DE3874978T2 - Ponalrestat enthaltendes hyperurikaemie-mittel. - Google Patents
Ponalrestat enthaltendes hyperurikaemie-mittel.Info
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Arzneimittel, insbesondere ein neues Pharmazeutikum zur Senkung des Harnsäure-Blutspiegels im menschlichen Körper, d.h. einen neuen pharmazeutischen Wirkstoff gegen Hyperurikämie. Die Erfindung bezieht sich auch auf die Verwendung des Wirkstoffs zur Herstellung eines neuen Medikaments zur Senkung des Harnsäure- Blutspiegels sowie auf eine medizinische Behandlungsmethode bzw. eine Prophylaxe, bei welcher der Harnsäurespiegel im menschlichen Blut durch Verabreichung des erfindungsgemäßen Wirkstoffs abgesenkt wird. Harnsäure ist das Hauptprodukt des Metabolismus' von Purinderivaten, z.B. von Nucleinsäuren, im menschlichen Körper.
- Die normale Harnsäure-Plasmakonzentration liegt nahe an der Löslichkeitsgrenze, wobei bei deren Überschreitung eine Neigung zum Ausfallen von Kristallen in den verschiedenen Körpergeweben besteht, was zu Krankheiten, wie z.B. Arthritis urica, führen kann. Die harnsäurehaltigen Ablagerungen (auch Tophi genannt) bei diesen Krankheitsbildern können im Knorpel, in den Knochen, in Schleimbeuteln, an Sehnen, an Knochenprotuberantien überlagerndem Bindegewebe sowie subkutan und im Nierenbereich auftreten. Ein erhöhter Harnsäure-Blutspiegel (Hyperurikämie) kann durch Aufnahme von Harnsäure oder Purin- Derivaten über die Nahrung entstehen und auch bei einer Reihe von Krankheiten auftreten, z.B. bei Pneumonie, bei Blutkrankheiten, bei denen ein hoher Umsatz von Purinnucleotiden erfolgt (z.B. bei myeloischer Leukämie, myeloischer Dysplasie und perniziöser Anämie), bei Psoriasis, bei Diabetes mellitus sowie bei Nierenkrankheiten. Überdies kann Hyperurikämie auch als Folge einer zytotoxischen Chemotherapie oder einer Strahlentherapie von Neoplasmen, nach der Verabreichung von Pyrazinamid, einer Reihe von die Nierenfunktion beeinträchtigenden blutdrucksenkenden Mitteln oder als Folge einer übermäßiges Biosynthese aufgrund eines genetischen Defekts auftreten.
- Es sind bereits eine Reihe von Wirkstoffen bekannt, die den Harnsäure-Blutspiegel abzusenken vermögen (d.h., die einen hypourikämischen Effekt aufweisen). Solche Mittel umfassen z.B. Probenecid, Sulfinpyrazon sowie Allopurinol, wobei diese aufgrund unterschiedlicher Mechanismen, z.B. durch Inhibierung der Harnsäuresynthese (Allopurinol) bzw. durch Steigerung der Ausscheidung über die Niere (Probenecid), wirken. Jedoch besteht ein ständiger Bedarf an neuen Pharmazeutika mit hypourikämischer Wirkung.
- Wir haben nun überraschenderweise gefunden, daß das bekannte Pharmazeutikum Ponalrestat (Warenzeichen "Statil", Inhaber: Imperial Chemical Industries PLC, chemischer Name: 3-(4- Brom-2-fluorbenzyl)-4-oxo-3H-phthalazin-1-yl-essigsäure) eine bedeutende, therapeutisch wertvolle hypourikämische Wirkung im menschlichen Körper entfaltet. Dieser Wirkstoff ist in der europäischen Patentschrift EP 2895 B1 beschrieben als ein In-vivo-Inhibitor des Enzyms Aldosereductase, das bei der Behandlung gewisser peripherer Nebenwirkgen des Diabetes mellitus sowie der Galactosämie, wie z.B Cataracta diabetica, Retinopathie, Neuropathie oder Papillennekrose, von Bedeutung ist. In dem selben europäischen Patent ist auch dargelegt, daß dieser Wirkstoff entzündungshemmende bzw. schmerzlindernde Wirkungen entfaltet. Jedoch wurde bisher noch nicht vorgeschlagen, diesen Wirkstoff gegen Hyperurikämie einzusetzen.
- Das Wesen der vorliegenden Erfindung besteht demgemäß in der Verwendung von 3-(4-Brom-2-fluorbenzyl)-4-oxo-3H-phthalazin-1-yl-essigsäure gemäß Formel I bzw. von pharmazeutisch geeigneten Salzen derselben zur Herstellung eines neuen Arzneimittels zum Absenken des Harnsäure-Blutspiegels (d.h. als hypourikamischer Wirkstoff).
- Pharmazeutisch geeignete Salze der Verbindung gemäß Formel I umfassen z.B. die in EP 2895 B1 beschriebenen, z.B. die Alkali- und Erdalkalisalze (wie z.B. Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Magnesiumsalze), Aluminium- und Ammoniumsalze sowie Salze organischer Basen, die ein pharmazeutisch geeignetes Kation liefern, wie z.B. Triethanolaminsalze. Ein für die Verwendung als hypourikämischer Wirkstoff bevorzugtes Salz der Verbindung gemäß Formel I ist das Kalium- oder Natriumsalz.
- Die Verbindung gemäß Formel I kann durch eines der in EP 2895 B1 beschriebenen Verfahren, z.B. durch das in Beispiel 4 angegebene, erhalten werden. Diese Verbindung wurde früher als 2-(2-Fluor-4-brombenzyl)-1,2-dihydro-1-oxophthalazin- 4-yl-essigsäure bezeichnet, jedoch wird jetzt die oben angeführte Bezeichnung bevorzugt.
- Die Verbindung gemäß Formel I wird als hypourikämischer Wirkstoff im allgemeinen in Form einer gebräuchlichen pharmazeutischen Zusammensetzung, wie sie z.B. in EP 2895 B1 aufgeführt sind, und generell in einer zur oralen Verabreichung geeigneten Form (z.B. als Tablette, Kapsel, Suspension oder Lösung) angewendet.
- Im allgemeinen wird der pharmazeutische Wirkstoff in einer oralen Tagesdosis im Bereich zwischen 0.5 und 30 mg/kg verabreicht, so daß typischerweise die tägliche Gesamtdosis an aktivem Wirkstoff im Bereich zwischen 25 und 600 mg (z.B. im Bereich zwischen 50 und 400 mg) pro Patient liegt. Jedoch versteht es sich von selbst, daß die zu verabreichende Wirkstoffdosis in Übereinstimmung mit der ständigen medizinischen Praxis in Abhängigkeit von der Natur und dem Grad der zu behandelnden Hyperurikämie sowie dem Alter, dem Gewicht und dem Geschlecht des zu behandelnden Patienten möglicherweise variiert werden muß.
- Im allgemeinen beginnen die Verbindung gemäß Formel I und deren pharmazeutisch geeigneten Salze eine merkliche und brauchbare hypourikämische Wirkung bei einer Dosis (ca. 50 mg pro Patient) zu entfalten, die unter derjenigen liegt, die für eine In-vivo-Inhibierung des Enzyms Aldose-Reductase benötigt wird, und die beträchtlich unter derjenigen liegt, die zur Auslösung der entzündungshemmenden bzw. schmerzstillenden Wirkung benötigt wird.
- Die Erfindung wird nun anhand nachstehender Ausführungsbeispiele näher erläutert:
- [Es wird hier angemerkt, daß im nachfolgenden die Bezeichnung "Ponalrestat" für die Verbindung gemäß Formel I, d.h. für 3-(4-Brom-2-fluorbenzyl)-4-oxo-3H-phthalazin-1-yl-essigsäure, steht.]
- In einem klinisöhen Doppel-Blindversuch mit einer parallelen Placebogruppe wurden 24 nicht-insulinabhängigen männlichen Diabetikern entweder 50, 300 oder 600 mg Ponalrestat oder ein Placebo innerhalb eines Zeitraums von 6 Tagen einmal täglich verabreicht. Die Probanden wurden während des Doppel- Blindversuchs ihrer eigentlichen diabetischen Medikation weiter unterzogen und erhielten außerdem eine gewichtsstabilisierende diabetische Diät. Die Sicherheit der Probanden war gewährleistet durch deren Leibesuntersuchung, Bestimmung der lebenswichtigen Funktionen, Befragung nach dem persönlichen Wohlbefinden, Aufnahme des Elektrokardiogramms (EKG) sowie durch klinische Routine-Laboruntersuchungen (einschließlich der Bestimmung des Harnsäure-Serumspiegels). Die Serumbestimmungen wurden an Proben von nüchternen Probanden durchgeführt, die vor Verabreichung der 1. und 4. Dosis des erfindungsgemäßen Wirkstoffs gezogen worden waren. Außerdem wurden Laboruntersuchungen an Serumproben von nüchternen Probanden, die 24 bzw. 48 Stunden nach Verabreichung der 6. Dosis des erfindungsgemäßen Wirkstoffs gezogen worden waren, durchgeführt. Das Ponalrestat war gut verträglich, und es traten keine klinisch relevanten, durch den erfindungsgemäßen Wirkstoff hervorgerufenen Anomalien bei den klinischen Laboruntersuchungen bzw. bei den EKG-Messungen auf. Jedoch wurde eine merkliche Absenkung des Harnsäure-Serumspiegels beobachtet, wie aus der nachfolgenden Figur 1 ersichtlich ist: Figur 1 Auswirkung auf den Harnsäure-Serumspiegel von männlichen nicht-insulinabhängigen Diabetikern nach der oralen Verabreichung von Ponalrestat Mittelwerte der Veränderungen der Serum-Harnsäure (mg/100 ml) 24 h nach der 3. dosis Mittelwerte der jeweiligen Veränderungen, bezogen auf die Grundlinie des Harnsäure-Serumspiegels, nach 3 bzw. 6 oralen Tagesdosen Placebo bzw. Ponalrestat, Dosis 50 mg; 300 mg; und 600 mg. * p 0.05, n=6, ausgenommen für die Placebogruppe 24 h nach der 6. Dosis: n=5.
- In einem Doppel-Blindversuch mit einer parallelen Placebogruppe erhielten 24 nicht-schwangere, gesunde weibliche Probanden mit intakter Eierstockfunktion entweder Ponalrestat in einer Dosis von 600 mg (12 Probanden) oder ein Placebo (12 Probanden) einmal täglich in einem Zeitraum von 27 Tagen. Die Probanden waren angehalten, weder alkoholische Getränke noch Weißkohl, Blumenkohl, Rosenkohl, Brokkoli, geräuchertes oder über Holzkohle gegrilltes Fleisch zu konsumieren, wobei ihnen jedoch gestattet war, pro Tag bis zu zwei Tassen Kaffee, Tee oder ein anderes coffeinhaltiges Getränk zu sich zu nehmen. Die Sicherheit der Probanden war gewährleistet durch deren Leibesuntersuchung, Bestimmung der lebenswichtigen Funktionen, Befragung nach dem persönlichen Wohlbefinden, Aufnahme des EKG sowie durch klinische Routine-Laboruntersuchungen (einschließlich der Bestimmung des Harnsäure-Serumspiegels).
- Die Serumspiegelbestimmungen wurden an Proben von nüchternen Probanden durchgeführt, die vor der Verabreichung der 1., 7., 14. bzw. 21. Dosis des erfindungsgemäßen Wirkstoffs gezogen worden waren. Außerdem wurden Laboruntersuchungen an Serumproben von nüchternen Probanden, die 24 Stunden nach Verabreichung der 27. Dosis des erfindungsgemäßen Wirkstoffs gezogen worden waren, durchgeführt. Das Ponalrestat war gut verträglich, und es traten keine klinisch relevanten, durch den erfindungsgemäßen Wirkstoff hervorgerufenen Anomalien bei den klinischen Laboruntersuchungen bzw. bei den EKG-Messungen auf. Jedoch bewirkte Ponalrestat eine merkliche Absenkung des Harnsäure-Serumspiegels, bei vielen Probanden auf einen außerhalb des Normalbereichs (ca. 2.5 - 7.5 mg/100 ml liegende Wert. Der Harnsäure-Serumspiegel blieb bei der Placebogruppe während des Doppel-Blindversuchs im wesentlichen unverändert.
- Zum Vergleich Der bekannte hypourikämische Wirkstoff Probenecid senkte bei oraler Verabreichung an acht normale Probanden den mittleren Harnsäure-Serumspiegel 24 Stunden nach der Einnahme von 5.5 mg/100 ml auf 3.5 mg/100 ml (Vlasses et alia, Clin. Pharmacol. Ther.,1981, 29, 798-807).
- In einem Blindversuch mit Unterschiedlicher Dosierung wurde die Wirkung von Ponalrestat, einem Placebo sowie von Probenecid auf die Ausscheidung von Harnsäure über die Niere bei normalen männlichen Probanden verglichen. Unter Anwendung einer Parallel-Stichproben-Versuchsanordnung erhielten (1) sechs Probanden Ponalrestat (600 mg peroral) einmal täglich in einem Zeitraum von 3 Tagen, (2) sechs Probanden einmal täglich eine orale Placebo-Dosis in einem Zeitraum von 3 Tagen bzw. (3) sechs Probanden Probenecid (250 mg peroral) fünf Dosen alle 12 Stunden. Die Probanden konsumierten eine Standarddiät an den beiden Tagen vor der Verabreichung der Versuchswirkstoffe und an jedem Tag des Versuchs. Blut- und Urinproben wurden regelmäßig zur Bestimmung inter alia der Harnsäure gezogen. Die Gesamturinmenge pro Proband wurde in 12-Stunden-Portionen gesammelt, unter Paraffinöl aufbewahrt und auf einen pH-Wert> 8 eingestellt, um zu gewährleisten, daß die gesamte Harnsäure gelöst blieb. Der Harnsäurespiegel im Serum bzw. Urin wurde sodann mittels der Uricase-Methode bestimmt. Die mittleren Harnsäure-Serumspiegelwerte wurden am Mittelpunkt jeder 12-Stunden-Urinsammlung bestimmt. Aus all diesen Untersuchungen folgt, daß Ponalrestat eine ähnlich große Absenkung des Harnsäure- Serumspiegels wie Probenecid bewirkt. Zur Veranschaulichung dieses Ergebnisses dient die nachfolgende Tabelle: Wirkstoff Tag Harnsäure im 24 h-Urin (mg) Serum-Harnsäure* (mg/100 ml) Ponalrestat Probenecid Placebo [*Harnsäure-Serumspiegelwerte: Der Tag 0-Wert wurde 18 h vor Verabreichung der 1. Dosis, der Tag 1-Wert wurde 18 h nach Verabreichung der 1. Dosis bestimmt).]
- Im obigen Versuch wurden keine toxischen bzw. andere ungünstige Auswirkungen bemerkt. Formel I (Ponalrestat):
Claims (3)
1. Verwendung von 3-(4-Brom-2-fluorbenzyl)-4-oxo-3H-
phthalazin-1-yl-essigsäure oder eines deren pharmazeutisch
geeigneten Salze zur Herstellung eines Arzneimittels zur
Absenkung des Blut-Harnsäurespiegels in Wamblütern.
2. Verwendung nach Anspruch 1,
wobei das pharmazeutisch geeignete Salz der Säure ausgewählt
ist unter Alkalimetall- und Erdalkalimetallsalzen, Aluminium-
und Ammoniumsalzen sowie unter Salzen organischer Basen,
die ein pharmazeutisch geeignetes Kation, wie z.B. die Salze
des Triethanolamins, liefern.
3. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2,
wobei das Salz das Natrium- oder Kaliumsalz ist.
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