DK169304B1 - Anvendelse af ponalrestat til fremstilling af et urinsyresænkende lægemiddel - Google Patents

Description

DK 169304 B1

Den foreliggende opfindelse angår anvendelsen af en terapeutisk forbindelse til fremstilling af et lægemiddel til at reducere urinsyremængden i blodet. Urinsyre er hovedproduktet af metabolismen i mennesket af purinderivater såsom nukleinsyrer.

5 Den normale plasmakoncentration af urinsyre er tæt ved opløse-lighedsgrænsen, ud over hvilken der er tilbøjelighed til at ske krystalaflejring i forskellige væv i legemet, hvilket fører til den sygdomstilstand, der kaldes podagra og gigtagtig artritis. De urinsyreholdige aflejringer (der også kaldes 10 tofi) ved sådanne tilstande kan forekomme i brusk, ben, slimsække, sener, bindevæv, der ligger over benagtige fremspring samt subkutant og i nyreområdet. Forhøjede mængder urinsyre i blodet (hyperurikæmi) kan forårsages af kostabsorption af urinsyre eller purinderivater og forekommer også i en række 15 sygdomstilstande. Sidstnævnte indbefatter f.eks. lungebetændelse, blodsygdomme, der indebærer en stor omsætning af purin-nukleotider (såsom myeloid leukæmi, myeloid dysplasi og pemi-ciøs anæmi) , psoriasis, diabetes mellitus og nyresygdomme. Desuden kan hyperurikæmi også forekomme efter cytotoksisk ke-20 moterapi eller radioterapi af neoplasmer efter administration af pyrazinamid eller forskellige hypotensive midler, der påvirker nyrefunktionen, eller som følge af for stor biosyntese, der skyldes en genetisk mangel.

Der kendes en række terapeutiske midler, som nedsætter urinsy-25 remængden i blodet (dvs. som har en hypourikæmisk virkning) . Sådanne midler indbefatter f.eks. probenecid, sulfinpyrazon og allopurinol og virker ved forskellige mekanismer såsom hæmning af urinsyredannelse (allopurinol) og forøget nyreudskillelse (probenecid). Der er imidlertid et fortsat behov for nye tera-30 peutiske midler, der udøver en hypourikæmisk virkning.

Det har nu overraskende vist sig, at det kendte terapeutiske middel ponalrestat (varemærke: "Statil", indehavet af Imperial Chemical Industries PLC, kemisk navn: 3-(4-brom-2-fluorben-zyl)-4-oxo-3H-phthalazin-l-yleddikesyre) udviser betydelige 2 DK 169304 B1 terapeutisk værdifulde hypourikæmiske virkninger i mennesker. Dette middel er tidligere blevet beskrevet i europæisk patent, offentliggørelses-nr. 2895B1, som en in vivo inhibitor af enzymet aldosereduktase, der har værdi til behandling af visse 5 perifere bivirkninger af diabetes mellitus og galaktosæmi såsom diabetisk grå stær, retinopati, neuropati og renal papil-lær nekrose. Midlet er også blevet beskrevet i samme europæiske patent som havende antiinflammatoriske/analgetiske egenskaber. Der har imidlertid ikke hidtil været nogen antydning 10 af, at midlet kunne have hypourikæmiske egenskaber.

Opfindelsen angår derfor anvendelsen af nævnte forbindelse med formlen I eller af et farmaceutisk acceptabelt salt deraf til fremstilling af et lægemiddel til frembringelse af en hypouri-kæmisk virkning.

15 Egnede farmaceutisk acceptable salte af forbindelsen med formlen I indbefatter f.eks. dem, der er beskrevet i europæisk patent, offentliggørelses-nr. 2895B1, f.eks. alkalimetal- og jordalkalimetalsalte (såsom natrium-, kalium-, calcium- eller magnesiumsalte), aluminium- og ammoniumsalte og salte med or-20 ganiske baser, der giver en farmaceutisk acceptabel kation, såsom salte med triethanolamin. Et foretrukket salt af forbindelsen med formlen I til brug som hypourikæmisk middel er f.eks. et natrium- eller kaliumsalt.

Forbindelsen med formlen I kan fås på en af de måder, der er 25 beskrevet i europæisk patent, offentliggørelses-nr. 2895B1, f.eks. den, der er beskrevet i eksempel 4 i denne offentliggørelse. Forbindelsen er tidligere omtalt som 2-(2-fluor-4-brom-benzyl)-1,2-dihydro-l-oxophthalazin-4-yleddikesyre, men det ovenfor anførte navn er nu det foretrukne.

.30 Ved brugen vil forbindelsen med formlen I i almindelighed blive administreret for dens hypourikæmiske virkninger i form af et sædvanligt farmaceutisk præparat, f.eks. således, som det er beskrevet i europæisk patent, offentliggørelses-nr. 2895B1, 4 DK 169304 B1 stemt ved hjælp af fysiske undersøgelser, målinger af vitale tegn, interviews om symptomatologi, elektrokardiogrammer og rutinemæssige kliniske laboratorieprøver (herunder urinsyrekoncentrationer i serum). Serumkemien blev udført på fastende 5 prøver fremkommet før den første og fjerde dosis i undersøgelsen. Laboratorieprøver blev også udført på fastende serumprøver, taget 24 og 48 timer efter den sjette dosis i undersøgelsen. Ponalrestaten tåltes godt, og der var ingen klinisk signifikante lægemiddelrelaterede abnormiteter ved kliniske labo-10 ratorieprøver eller elektrokardiogrammer. En betydelig reduktion i urinsyreniveauet i serumen blev imidlertid iagttaget som vist på fig. 1 nedenfor.

FIGUR 1.

Virkninger på urinsyreniveauet i serum af oralt administreret 15 ponalrestat i ikke-insulinafhængige mandlige diabetikere: Μ ti S >i * 0) to * ti ti - - ti -H * (U ti O p - * 24 tiner efter 24 timer efter 48 timer efter dosis 3 dosis 6 dosis 6

Gennemsnit af individuelle ændringer fra grundlinien i urinsyrekoncentrationer i serum efter 3 DK 169304 B1 og i almindelighed i en form egnet til oral administration (f.eks. som en tablet, kapsel, suspension eller opløsning) .

I almindelighed vil det terapeutiske middel blive administreret i en daglig dosis i intervallet f.eks. 0,5 - 30 mg/kg 5 oralt, således at der typisk pr. menneske modtages en total daglig dosis i intervallet f.eks. 25 - 600 mg (såsom i intervallet 50 - 400 mg) aktiv bestanddel. Det vil dog let forstås, at det kan være nødvendigt at variere dosen af terapeutisk middel, som administreres i overensstemmelse med velkendt me-10 dicinsk praksis for at tage hensyn til karakteren og alvoren af hyperurikæmien, der behandles, og alderen, vægten og kønnet af patienten, som modtager behandlingen.

I almindelighed begynder forbindelsen med formlen I og dens farmaceutisk acceptable salte at udvise betydelige og nyttige 15 hypourikæmiske virkninger i doser (f.eks. ca 50 mg pr. patient) , som er under de doser, der kræves til in vivo at frembringe hæmning af enzymet aldosereduktase, og betydeligt under de doser, der kræves til at frembringe antiinflammatoriske/-analgetiske virkninger.

20 Opfindelsen illustreres af følgende eksempler.

[Note: Henvisninger til ponalrestat i det følgende er til forbindelsen med formlen I, der er omtalt ovenfor, dvs. 3- (4-brom-2-fluorbenzyl)-4-oxo-3H-phthalazin-l-yleddikesyre].

EKSEMPEL 1.

25 I en dobbelt-blind klinisk undersøgelse med en parallel placebogruppe fik 24 ikke-insulinafhængige mænd, som var diabetikere, enten 50, 300 eller 600 mg ponalrestat eller placebo en gang daglig i 6 dage. I alt 6 individer blev undersøgt ved hvert doseringsniveau. Individerne fortsatte med deres væsent-30 lige diabetiske medikation under hele undersøgelsen og fik også en vægtvedligeholdende diabeteskost. Sikkerheden blev be- 5 DK 169304 B1 3 og 6 daglige orale doser af Hi placebo og ponalrestat påΙ82ζ&50 mg 300mg ocri I 600 mg..

* p <. 0,05, n = 6, undtagen for placebogruppe 24 timer efter dosis 6, hvor n = 5.

EKSEMPEL 2.

Ved en dobbelt-blind undersøgelse med en parallel placebogruppe fik 24 ikke-gravide, sunde kvinder med intakt ovariefunktion enten ponalrestat i en mængde af 600 mg (12 individer) 5 eller placebo (12 individer) en gang daglig i 27 dage. Individerne måtte ikke indtage alkoholiske drikke eller spise kål, blomkål, rosenkål, broccoli eller røget kød eller kød stegt på trækul, men fik lov at indtage op til to kopper kaffe eller te om dagen eller en anden koffeinholdig drik. Sikkerheden blev 10 bestemt ved hjælp af fysiologisk undersøgelse, målinger af vitale tegn, interviews om symptomatologi, elektrokardiogrammer og rutinemæssige kliniske laboratorieprøver (herunder urinsyrekoncentrationer i serum) . Serumkemien blev udført på fastende prøver fremkommet før første, syvende, fjortende og enogty-15 vende dosis af den undersøgte medikation. Laboratorieprøver blev også udført på fastende serumprøver fremkommet 24 timer efter den syvogtyvende dosis af den undersøgte medikation. Po-nalrestaten blev tålt godt, og der var ingen klinisk signifikante lægemiddelrelaterede abnormiteter ved kliniske laborato-20 rieprøver eller elektrokardiogrammer. Ponalrestat bevirkede imidlertid et betydeligt fald i urinsyreniveauet i serum, og i mange individer til niveauer uden for det normale interval (ca. 2,5 - 7,5 mg/100 ml) . Urinsyreniveaueme i serum i placebogruppen forblev i det væsentlige uændret gennem hele under-25 søgelsen.

Når til sammenligning det kendte hypourikæmiske middel probenecid blev doseret oralt til 8 normale individer, nedsatte det den gennemsnitlige urinsyrekoncentration i serum fra 5,5 mg/-100 ml til 3,5 mg/100 ml 24 timer efter lægemidlet (Vlasses 6 DK 169304 B1 m.fl., Clin. Pharmacol. Ther. 1981, 29, 798 - 807).

EKSEMPEL 3.

I en enkelt-blind undersøgelse med flere doser blev der foretaget sammenligninger af virkningerne af ponalrestat, placebo 5 og probenecid på den renale clearance af urinsyre i normale mænd. Under anvendelse af en randomiseret parallelplan fik (1) 6 individer ponalrestat (600 mg p.o.) en gang om dagen i 3 dage, (2) 6 individer fik en oral placebodosis en gang daglig i 3 dage, og (3) 6 individer fik probenecid (250 mg p.o.) hver 10 tolvte time i 5 doser. Individerne indtog en standardiseret kost i 2 dage før modtagelsen af den undersøgte medikation og hver dag i undersøgelsen. Blodprøver og urinprøver blev udtaget periodisk til analyse af bl.a. urinsyre. Den totale urinproduktion pr. individ blev opsamlet i 12 timers portioner, 15 lagret under mineralolie og indstillet til pH > 8 for at sikre, at al urinsyre var i opløsning. Urinsyremængderne i serum og urin blev så bestemt ved urikasemetoden. De gennemsnitlige urinsyrekoncentrationer i serumen blev bestemt på midtpunktet af hver 12 timers urinopsamling. Ud fra disse 20 bestemmelser fandtes det, at ponalrestat frembragte en reduktion i serumur insyrekoncent rat ion svarende til den af probenecid. Til illustration: 24 timer urin- Urinsyre i syre i urin serum1 25 Middel_Dag_(mg)_(mg/100 ml)

Ponalrestat 0 633 5,35 " 1 1191 3,95

Probenecid 0 586 4,35 " 1 1071 3,60 30 Placebo 0 654 4,92 11_1_782_5.38

Serumurinsyreniverauer: Dag 0-tallet er 18 timer før 1. dosis

Dag 1-tallet er 18 timer efter 1. dosis

Claims (3)

1. Anvendelse af 3-(4-brom-2-fluorbenzyl)-4-oxo-3H-phthal-azin-l-yleddikesyre eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf til fremstilling af et lægemiddel med urinsyre sænkende virkning.

2. Anvendelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det farmaceutisk acceptable salt af syren er valgt blandt alkalimetal- og jordalkalimetalsalte, aluminium- og ammoniumsalte og salte med organiske baser, der giver en farmaceutisk acceptabel kation, såsom salte med triethanolamin.

3. Anvendelse ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at det farmaceutisk acceptable salt af syren er valgt blandt natrium- og kaliumsaltet af syren.