JP2618449B2 - アルコール中毒治療用薬剤 - Google Patents
アルコール中毒治療用薬剤Info
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- JP2618449B2 JP2618449B2 JP63204834A JP20483488A JP2618449B2 JP 2618449 B2 JP2618449 B2 JP 2618449B2 JP 63204834 A JP63204834 A JP 63204834A JP 20483488 A JP20483488 A JP 20483488A JP 2618449 B2 JP2618449 B2 JP 2618449B2
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- pyrimidinyl
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- treatment
- alcohol
- drugs
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明はアルコール中毒症（aleoholism）の治療用の
薬剤の製造に対する２−ピリミジニル−１−ピペラジン
誘導体の使用、及び対応する薬剤に関するものである。
薬剤の製造に対する２−ピリミジニル−１−ピペラジン
誘導体の使用、及び対応する薬剤に関するものである。
ヨーロッパ特許出願第A0,129,128号に本質的には抗不
安神経剤（anxiolytic）である２−ピリミジニル−１−
ピペラジン誘導体及びその作用が開示されている。この
群の物質からの公知の活性化合物には８−［４−Ｎ−
［４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジニル］−ブ
チル］−８−アザスピロ［4,5］−デカン−7,9−ジオン
塩酸塩（通称ブスピロン）［INN:Buspirone Pharmacol.
Brochel.Behav.23,687〜694（1985）による］、4,4−ジ
メチル−１−［４−［４−（２−ピリミジニル）−１−
ピペラジニル］ブチル］−2,6−ピペリジンジオン塩酸
塩（通称ゲピロン）［INN:Gepirone Naunyn-Schmiedebe
rg's Arch.Pharmacol.335,454〜464（1987）による］及
び２−［４−［４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラ
ジニル］−ブチル］−1,2−ベンゾイソチアゾル−３（2
H）−オン−1,1−ジオキシド塩酸塩（通称イプサピロ
ン）［INN:Ipsapirone Naunyn-Schmiedeberg's Arch.Ph
armacol.328,467〜470（1985）］がある。
安神経剤（anxiolytic）である２−ピリミジニル−１−
ピペラジン誘導体及びその作用が開示されている。この
群の物質からの公知の活性化合物には８−［４−Ｎ−
［４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジニル］−ブ
チル］−８−アザスピロ［4,5］−デカン−7,9−ジオン
塩酸塩（通称ブスピロン）［INN:Buspirone Pharmacol.
Brochel.Behav.23,687〜694（1985）による］、4,4−ジ
メチル−１−［４−［４−（２−ピリミジニル）−１−
ピペラジニル］ブチル］−2,6−ピペリジンジオン塩酸
塩（通称ゲピロン）［INN:Gepirone Naunyn-Schmiedebe
rg's Arch.Pharmacol.335,454〜464（1987）による］及
び２−［４−［４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラ
ジニル］−ブチル］−1,2−ベンゾイソチアゾル−３（2
H）−オン−1,1−ジオキシド塩酸塩（通称イプサピロ
ン）［INN:Ipsapirone Naunyn-Schmiedeberg's Arch.Ph
armacol.328,467〜470（1985）］がある。
アルコール（Alcohol）４（１）,49〜56（1987）にア
ルコールを好むサルがブスピロンで治療している期間に
アルコールに対する好みの低下を示すことが開示されて
いる。
ルコールを好むサルがブスピロンで治療している期間に
アルコールに対する好みの低下を示すことが開示されて
いる。
アルコール中毒症の治療用の薬剤の製造に対する式 式中、ｎは2,3,4,5または６の数の１つを表わし、そし
て Ｒは基 の１つを表わし、ここに R1、R2及びR3は同一もしくは相異なるものであり、且つ
水素または低級アルキルを表わす、 の２−ピリミジニル−１−ピペラジン誘導体及び／また
はその塩の使用が見い出された。
て Ｒは基 の１つを表わし、ここに R1、R2及びR3は同一もしくは相異なるものであり、且つ
水素または低級アルキルを表わす、 の２−ピリミジニル−１−ピペラジン誘導体及び／また
はその塩の使用が見い出された。
対応する薬剤は式 式中、ｎは2,3,4,5または６の数の１つを表わし、そし
て Ｒは基 の１つを表わし、ここに R1、R2及びR3は同一もしくは相異なるものであり、且つ
水素または低級アルキルを表わす、 の２−ピリミジニル−１−ピペラジン誘導体及び／また
はその塩を含むことを特徴とする。
て Ｒは基 の１つを表わし、ここに R1、R2及びR3は同一もしくは相異なるものであり、且つ
水素または低級アルキルを表わす、 の２−ピリミジニル−１−ピペラジン誘導体及び／また
はその塩を含むことを特徴とする。
驚くべきことに、アルコール中毒症の治療における本
発明による２−ピリミジニル−１−ピペラジン誘導体の
効果はブスピロンより優れている。
発明による２−ピリミジニル−１−ピペラジン誘導体の
効果はブスピロンより優れている。
式（Ｉ）の範囲内で、低級アルキルは一般に例えば炭
素原子１〜６個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状の炭化
水素基を表わす。挙げ得る例にはメチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、
イソペンチル、ヘキシル及びイソヘキシルがある。メチ
ル及びエチルが好ましい。
素原子１〜６個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状の炭化
水素基を表わす。挙げ得る例にはメチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、
イソペンチル、ヘキシル及びイソヘキシルがある。メチ
ル及びエチルが好ましい。
好適な式（Ｉ）の２−ピリミジニル−１−ピペラジン
誘導体はｎが３または４の数の１つを表わし、そして
R1、R2及びR3が水素またはメチルを表わすものである。
誘導体はｎが３または４の数の１つを表わし、そして
R1、R2及びR3が水素またはメチルを表わすものである。
挙げ得る塩には薬理学的に許容し得る塩例えば塩酸塩
がある。
がある。
殊に好適なものはイプサピロン（ipsapirone）及びゲ
ピロン（gepirone）である。
ピロン（gepirone）である。
２−ピリミジニル−１−ピペラジン誘導体の製造はそ
れ自体公知であり（ドイツ国特許出願第A3,321,969
号）、として例えば適当なベンゾイソチアゾールと（ピ
ペラジニル）−ピリミジンとの反応により行い得る。
れ自体公知であり（ドイツ国特許出願第A3,321,969
号）、として例えば適当なベンゾイソチアゾールと（ピ
ペラジニル）−ピリミジンとの反応により行い得る。
本発明による薬剤は一般に１〜15重量％、好ましくは
５〜10重量％の２−ピリミジニル−１−ピペラジン誘導
体を含む。
５〜10重量％の２−ピリミジニル−１−ピペラジン誘導
体を含む。
勿論、本発明による薬剤にそれ自体公知である活性化
合物を更に含めることもできる。
合物を更に含めることもできる。
本発明による薬剤は不活性で、無毒で、製薬学的に適
する賦形剤または溶媒を用いて公知の方法で通常の調製
物例えば錠剤、被覆された錠剤、丸剤、顆粒、エアロゾ
ル、シロツプ、乳剤、懸濁剤及び液剤に転化することが
できる。
する賦形剤または溶媒を用いて公知の方法で通常の調製
物例えば錠剤、被覆された錠剤、丸剤、顆粒、エアロゾ
ル、シロツプ、乳剤、懸濁剤及び液剤に転化することが
できる。
調製物は例えば活性化合物を溶媒及び／または賦形剤
で、随時乳化剤及び／または分散剤を用いて増量するこ
とにより調製し、そして例えば希釈剤として水を用いる
場合、補助溶媒として随時有機溶媒を用いることができ
る。
で、随時乳化剤及び／または分散剤を用いて増量するこ
とにより調製し、そして例えば希釈剤として水を用いる
場合、補助溶媒として随時有機溶媒を用いることができ
る。
挙げ得る補助剤の例には次のものがある：水、無毒性
の有機溶媒例えばパラフイン（例えば石油留分）、植物
油（例えば落花生／ごま油）、アルコール（例えばエタ
ノールまたはグリコール）、賦形剤例えば天然岩石粉末
（例えばカオリン、アルミナ、タルク及びチヨーク）、
合成岩石粉末（例えば高度に分散したシリカ及びシリケ
ート）、糖（例えばシヨ糖、ラクトース及びグルコー
ス）、乳化剤（例えばポリオキシエチレン脂肪酸エステ
ル、ポリオキシエチレン脂肪アルコールエーテル、アル
キルスルホネート及びアリールスルホネート）、分散剤
（例えばリグニン、亜硫酸廃液、メチルセルロース、殿
粉及びポリビニルピロリドン）並びに潤滑剤（例えばス
テアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸及びラ
ウリル硫酸ナトリウム）。
の有機溶媒例えばパラフイン（例えば石油留分）、植物
油（例えば落花生／ごま油）、アルコール（例えばエタ
ノールまたはグリコール）、賦形剤例えば天然岩石粉末
（例えばカオリン、アルミナ、タルク及びチヨーク）、
合成岩石粉末（例えば高度に分散したシリカ及びシリケ
ート）、糖（例えばシヨ糖、ラクトース及びグルコー
ス）、乳化剤（例えばポリオキシエチレン脂肪酸エステ
ル、ポリオキシエチレン脂肪アルコールエーテル、アル
キルスルホネート及びアリールスルホネート）、分散剤
（例えばリグニン、亜硫酸廃液、メチルセルロース、殿
粉及びポリビニルピロリドン）並びに潤滑剤（例えばス
テアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸及びラ
ウリル硫酸ナトリウム）。
投与は通常の方法で、好ましくは経口的、非経口的、
舌下または静脈内で行われる。経口投与の場合、錠剤は
勿論また、上記の賦形剤に加えて添加剤例えばクエン酸
ナトリウム、炭酸カルシウム及びリン酸二カルシウムを
種々の追加の物質例えば殿粉、好ましくはジヤガイモ殿
粉、ゼラチンなどと一緒に含有し得る。更にまた、錠剤
を製造する場合に潤滑剤例えばステアリン酸マグネシウ
ム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクを使用し得る。
水性懸濁剤の場合、活性化合物は上記の補助剤に加えて
種々の芳香改良剤または着色剤と混合し得る。
舌下または静脈内で行われる。経口投与の場合、錠剤は
勿論また、上記の賦形剤に加えて添加剤例えばクエン酸
ナトリウム、炭酸カルシウム及びリン酸二カルシウムを
種々の追加の物質例えば殿粉、好ましくはジヤガイモ殿
粉、ゼラチンなどと一緒に含有し得る。更にまた、錠剤
を製造する場合に潤滑剤例えばステアリン酸マグネシウ
ム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクを使用し得る。
水性懸濁剤の場合、活性化合物は上記の補助剤に加えて
種々の芳香改良剤または着色剤と混合し得る。
非経口的投与の場合、適当な液体賦形剤を用いる活性
化合物の液剤を使用し得る。一般に、静脈内投与の場合
に効果的な結果を達成させるために体重1kg当り約0.001
〜1mg、好ましくは約0.01〜0.5mgの量を投与することが
有利であることが分り、そして経口投与の場合は投与量
は体重1kg当り約0.01〜20mg、好ましくは0.1〜10mgであ
る。
化合物の液剤を使用し得る。一般に、静脈内投与の場合
に効果的な結果を達成させるために体重1kg当り約0.001
〜1mg、好ましくは約0.01〜0.5mgの量を投与することが
有利であることが分り、そして経口投与の場合は投与量
は体重1kg当り約0.01〜20mg、好ましくは0.1〜10mgであ
る。
それにもかかわらず、上記の量とは異なり、そして殊
に体重或いは投与方法の特性、薬剤に対する個々の挙
動、その調製物の特性及び投与が行われる回数または間
隔の関数としてその様にすることがしばしば必要であ
る。かくて、ある場合には上記の最少量より少ない量で
十分であり得るが、一方他の場合には該上限を超えなけ
ればならない。比較的大量に投与する場合、これらのも
のを１日にわたって数回の個々の投与に分割することが
推奨され得る。
に体重或いは投与方法の特性、薬剤に対する個々の挙
動、その調製物の特性及び投与が行われる回数または間
隔の関数としてその様にすることがしばしば必要であ
る。かくて、ある場合には上記の最少量より少ない量で
十分であり得るが、一方他の場合には該上限を超えなけ
ればならない。比較的大量に投与する場合、これらのも
のを１日にわたって数回の個々の投与に分割することが
推奨され得る。
アルコール中毒症の薬剤的治療に有用な薬剤は開示さ
れていない。酵素阻害剤ジスルフイラム及びニトレフア
ゾールはこれらのもので治療されたアルコール中毒患者
が禁酒を破って飲酒した場合に不快な反応を生じさせ
る。
れていない。酵素阻害剤ジスルフイラム及びニトレフア
ゾールはこれらのもので治療されたアルコール中毒患者
が禁酒を破って飲酒した場合に不快な反応を生じさせ
る。
後者の物質に対して、本発明による２−ピリミジニル
−１−ピペラジン誘導体はアルコールに依存する者の自
発的なアルコール消費を妨害する。殊に、２−ピリミジ
ニル−１−ピペラジン誘導体の使用により再犯を防止し
得る。
−１−ピペラジン誘導体はアルコールに依存する者の自
発的なアルコール消費を妨害する。殊に、２−ピリミジ
ニル−１−ピペラジン誘導体の使用により再犯を防止し
得る。
実施例１ ２−［４−［４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラ
ジニル］−ブチル］−1,2−ベンゾイソチアゾール−３
（2H）−オン−1,1−ジオキシドの製造 ２−（４−ブロモブチル）−1,2−ベンゾイソチアゾ
ル−３−（2H）−オン−1,1−ジオキシド0.02モル及び
１−（２−ピリミジル）−ピペラジン0.02モルを無水ジ
メチルホルムアミド（DMF）150ml中のK2CO30.02モルと1
00℃で１時間撹拌した。次に混合物を濃縮した。水を加
え、そして有機物質を塩化メチレン（CH2Cl2）中に採取
した。乾燥したCH2Cl2相をシリカゲルカラムにかけ、そ
してCH2Cl2／CH3OH（95:5）で溶出させた。
ジニル］−ブチル］−1,2−ベンゾイソチアゾール−３
（2H）−オン−1,1−ジオキシドの製造 ２−（４−ブロモブチル）−1,2−ベンゾイソチアゾ
ル−３−（2H）−オン−1,1−ジオキシド0.02モル及び
１−（２−ピリミジル）−ピペラジン0.02モルを無水ジ
メチルホルムアミド（DMF）150ml中のK2CO30.02モルと1
00℃で１時間撹拌した。次に混合物を濃縮した。水を加
え、そして有機物質を塩化メチレン（CH2Cl2）中に採取
した。乾燥したCH2Cl2相をシリカゲルカラムにかけ、そ
してCH2Cl2／CH3OH（95:5）で溶出させた。
収率：理論値の34％；融点:138〜139℃。
実施例２ 活性の測定 エタノールを好むラツトを大きなマクロロン（Makrol
on）ケージ中にて標準条件下（12時間明／暗リズム、23
±１℃）で単独で飼育した。飼料、水及び10容量％のエ
タノールは20.00〜08.00時の暗い期間中にのみ限定され
ない量で動物に与えた。検討する物質を特に暗期間の開
始前30〜20分に１回経口投与した（2ml/kg、胃チユー
ブ）。食料容器及び飲料瓶を毎朝秤量し、そして消費量
を測定した。嗜好性の尺度は、飲まれたアルコール（10
容量％エタノール）の量の液体全摂取量に対するパーセ
ントである。試験物質の投与後に測定された消費量を３
日前（準備期間）の平均消費量と比較した。第１表は、
各々の場合について３日の準備期間中に測定された平均
値に対するパーセントとしての、液体全摂取量の変化及
びアルコール（10容量％エタノール）の相対消費量を示
す。対の値に対するスチューデンツ（Student's）ｔ試
験を、有意性（危険率ｐ）の統計的計算を用いた。
on）ケージ中にて標準条件下（12時間明／暗リズム、23
±１℃）で単独で飼育した。飼料、水及び10容量％のエ
タノールは20.00〜08.00時の暗い期間中にのみ限定され
ない量で動物に与えた。検討する物質を特に暗期間の開
始前30〜20分に１回経口投与した（2ml/kg、胃チユー
ブ）。食料容器及び飲料瓶を毎朝秤量し、そして消費量
を測定した。嗜好性の尺度は、飲まれたアルコール（10
容量％エタノール）の量の液体全摂取量に対するパーセ
ントである。試験物質の投与後に測定された消費量を３
日前（準備期間）の平均消費量と比較した。第１表は、
各々の場合について３日の準備期間中に測定された平均
値に対するパーセントとしての、液体全摂取量の変化及
びアルコール（10容量％エタノール）の相対消費量を示
す。対の値に対するスチューデンツ（Student's）ｔ試
験を、有意性（危険率ｐ）の統計的計算を用いた。
データはイプサピロン及びゲピロンに対する液体の全
摂取量の顕著な増加を示すが、相対アルコール消費量は
かなり多大に、且つ高度に減少する。従って、イプサピ
ロンまたはゲピロンの投与後にアルコールに対するラツ
トの好みが大きく減少する。ブスピロンは有意性のある
効果を示さない。
摂取量の顕著な増加を示すが、相対アルコール消費量は
かなり多大に、且つ高度に減少する。従って、イプサピ
ロンまたはゲピロンの投与後にアルコールに対するラツ
トの好みが大きく減少する。ブスピロンは有意性のある
効果を示さない。
本発明の主なる特徴及び態様は以下のとおりである。
1.アルコール中毒症の治療用の薬剤の製造に対する式 式中、ｎは2,3,4,5または６の数の１つを表わし、そし
て Ｒは基 の１つを表わし、ここに R1、R2及びR3は同一もしくは相異なるものであり、且つ
水素または低級アルキルを表わす、 の２−ピリミジニル−１−ピペラジン誘導体及び／また
はその塩の使用。
て Ｒは基 の１つを表わし、ここに R1、R2及びR3は同一もしくは相異なるものであり、且つ
水素または低級アルキルを表わす、 の２−ピリミジニル−１−ピペラジン誘導体及び／また
はその塩の使用。
2.2−ピリミジニル−１−ピペラジン誘導体としてイプ
サピロンを用いることを特徴とする、上記１に記載の使
用。
サピロンを用いることを特徴とする、上記１に記載の使
用。
3.2−ピリミジニル−１−ピペラジン誘導体としてゲピ
ロンを用いることを特徴とする、上記１に記載の使用。
ロンを用いることを特徴とする、上記１に記載の使用。
4.薬剤は１〜15重量％の２−ピリミジニル−１−ピペラ
ジン誘導体を含むことを特徴とする、上記１〜３のいず
れかに記載の使用。
ジン誘導体を含むことを特徴とする、上記１〜３のいず
れかに記載の使用。
5.式 式中、ｎは2,3,4,5または６の数の１つを表わし、そし
て Ｒは基 の１つを表わし、ここに R1、R2及びR3は同一もしくは相異なるものであり、且つ
水素または低級アルキルを表わす、 の２−ピリミジニル−１−ピペラジン誘導体及び／また
はその塩を含む、アルコール中毒の治療に対する薬剤。
て Ｒは基 の１つを表わし、ここに R1、R2及びR3は同一もしくは相異なるものであり、且つ
水素または低級アルキルを表わす、 の２−ピリミジニル−１−ピペラジン誘導体及び／また
はその塩を含む、アルコール中毒の治療に対する薬剤。
6.2−ピリミジニル−１−ピペラジン誘導体としてイプ
サピロンを含む、上記５に記載の薬剤。
サピロンを含む、上記５に記載の薬剤。
7.2−ピリミジニル−１−ピペラジン誘導体としてゲピ
ロンを含む、上記５に記載の薬剤。
ロンを含む、上記５に記載の薬剤。
8.1〜15重量％の２−ピリミジニル−１−ピペラジン誘
導体を含む、上記５〜７のいずれかに記載の薬剤。
導体を含む、上記５〜７のいずれかに記載の薬剤。
第１図はイプサピロン・HClの１回の経口投与前後のエ
タノール嗜好性を示す。
タノール嗜好性を示す。
Claims (1)
- 【請求項１】式 式中、ｎは2,3,4,5または６の数の１つを表わし、そし
て Ｒは基 の１つを表わし、ここに R1、R2及びR3は同一もしくは相異なるものであり、且つ
水素または低級アルキルを表わす、 の２−ピリミジニル−１−ピペラジン誘導体及び／また
はその塩を含む、アルコール中毒の治療用薬剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3727879.7 | 1987-08-21 | ||
| DE19873727879 DE3727879A1 (de) | 1987-08-21 | 1987-08-21 | Verwendung von 2-pyrimidinyl-1-piperazin-derivaten |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6468368A JPS6468368A (en) | 1989-03-14 |
| JP2618449B2 true JP2618449B2 (ja) | 1997-06-11 |
Family
ID=6334172
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63204834A Expired - Lifetime JP2618449B2 (ja) | 1987-08-21 | 1988-08-19 | アルコール中毒治療用薬剤 |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4895848A (ja) |
| EP (1) | EP0303951B1 (ja) |
| JP (1) | JP2618449B2 (ja) |
| KR (1) | KR960007526B1 (ja) |
| AT (1) | ATE81976T1 (ja) |
| AU (1) | AU600852B2 (ja) |
| CA (1) | CA1313499C (ja) |
| DE (2) | DE3727879A1 (ja) |
| DK (1) | DK467988A (ja) |
| ES (1) | ES2052650T3 (ja) |
| FI (1) | FI883867A (ja) |
| GR (1) | GR3006293T3 (ja) |
| HU (1) | HU199684B (ja) |
| IE (1) | IE62077B1 (ja) |
| IL (1) | IL87490A0 (ja) |
| PH (1) | PH26797A (ja) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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