JPH01287023A - 利尿剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は新規利尿剤に関する。

（従来技術） 利尿剤は主として腎尿細管に作用し、水分や電解質の再
吸収を抑制し、それらの排泄を促進させる薬剤である。

このような利尿剤としてはクロロサイアザイド、ヒドロ
クロロサイアザイドの如きサイアザイド系利尿剤、フロ
セミド、エタクリン酸の如きループ利尿剤等が知られて
いる。しかしながら、従来用いられてきた利尿剤は一般
に高尿酸血症を合併しやすく、この過剰な尿酸が体内の
組織中に沈着することによって間質性腎炎や痛風等の疾
患を招来することが少なくなかった。そのため水分や電
解質の排泄を促進すると共に、尿酸の排泄をも促進する
利尿剤の開発が望まれていた。

（発明の構成及び効果） 本発明は一般式（Ｉ）で示されるフェノキシ酢酸誘導体
及びその塩を有効成分とする利尿剤に関する。

（但し、Ｒ１は水素原子又は低級アルキル基、Ｒ１は水
素原子又は低級アルケニル基、Ｒ３は低級アルキル基、
低級アルコキシ置換低級アルキル基、フェニル低級アル
キル基又はシクロアルキル基、Ｘはハロゲン原子、Ｚは
酸素原子又はメチレン基を表す、） 本発明の有効成分であるフェノキシ酢酸誘導体又はその
塩はいずれも新規化合物であるとともに、優れた利尿作
用、電解質排泄促進作用及び尿酸排泄促進作用を有する
０例えば、−夜絶食させたラットに生理食塩水を経口投
与し、その１時間後に検体のカルボキシメチルセルロー
ス懸濁液を経口投与（投与量；　１００　ｍｇ／ｋｇ）
　して尿量及び尿酸排泄量を調べたところ、本発明の有
効成分である〔２，３−ジクロロ−４−（１−エトキシ
メチル−５−ピラゾリルカルボニル）フェノキシ〕酢酸
、〔２，３−ジクロロ−４−（１−メトキシメチル−５
−ピラゾリルカルボニル）フェノキシ〕酢酸、〔２，３
−ジクロロ−４−（ｌ−エチル−５−ピラゾリルカルボ
ニル）フェノキシ〕酢酸、〔２，３−ジクロロ−４−（
１−イソプロピル−５−ピラゾリルカルボニル）フェノ
キシ〕酢酸等を投与した群は検体非投与群に比べて２倍
以上の尿量増加を示し、また〔６−アリル−２，３−ジ
クロロ−４−（１−メチル−５−ピラゾリルカルボニル
）フェノキシ〕酢酸又は（２，３−ジクロロ−４−（１
−（１−メチル−５−ピラゾリル）ビニル〕フェノキシ
）酢酸等を投与した群は検体非投与群に比べて２倍以上
の尿酸排泄量の増加を示した。

本発明の有効成分であるフェノキシ酢酸誘導体の具体例
としては、一般式（１）において、低級アルキル基が０
１−、アルキル基であり、低級アルケニル基が０８−、
アルケニル基であり、低級アルコキシ基がＣＩ４アルコ
キシ基であり、シクロアルキル基が０３−、シクロアル
キル基である化合物があげられ、このうち好ましい化合
物は、Ｒ１が水素原子又はＣ８−、アルキル基、Ｒ２が
水素原子又はＣ１−４フルケニル基、Ｒ３がＣＩ−アル
キル基、フェニル−ＣＩ−３アルキル基又はＣ１−３ア
ルコキシＣＩ−３アルキル基の化合物である。

また、より好ましい化合物は、一般式（１）において、
Ｒ１が水素原子又はエチル基、Ｒ１が水素原子又はアリ
ル基（＝２−プロペニル＆’）　、Ｒ”がＣＩ−アルキ
ル基、ベンジル基、メトキシメチル基又はエトキシメチ
ル基、Ｘが塩素原子の化合物である。

さらに好ましい化合物としては、一般式（１）において
「が水素原子であり、Ｒ１が水素原子又はアリル基であ
り、Ｒ１がエチル基又はエトキシメチル基であり、Ｘが
塩素原子である化合物があげられる。

本発明の有効成分であるフェノキシ酢酸誘導体゛（■）
及びその薬理的に許容しうる塩は優れた利尿作用、電解
質排泄促進作用及び尿酸排泄促進作用を併せもつという
特徴を有するため、うっ血性心不全、種々の浮腫（例え
ば、肝臓性、腎炎性、心臓性、妊娠性、リンパ性又は薬
物性浮腫等）、肺水腫、腹水症、胸膜浸出、間質性腎炎
、痛風或いは高尿酸血症等の疾患の治療・予防に使用す
ることができる。

本発明の有効成分であるフェノキシ酢酸誘導体（１）は
遊離型或いはその薬理的に許容しうる塩の形のいずれの
形でも医薬として使用することができ、化合物（’Ｉ）
の薬理的に許容しうる塩としては、例えばナトリウム塩
、カリウム塩の如きアルカリ金属塩、カルシウム塩の如
きアルカリ土類金属塩、塩酸塩、臭化水素酸塩の如き鉱
酸塩、メタンスルホン酸塩、シュウ酸塩の如き有機酸塩
等を好適にあげることができる。

本発明の利尿剤は、経口的にも非経口的にも投与するこ
とができる。経口的に投与する場合には、そのまま又は
経口投与に適した賦形剤、結合剤、崩壊剤、湿潤剤等の
医薬担体と共に医薬製剤として使用することができる。

このような医薬担体としては、例えば、デン粉、ラクト
ース、グルコース、ゼラチン、ソルビット、トラガント
、ポリビニルピロリドン、乳糖、砂糖、トウモロコシデ
ン粉、ポリエチレングリコール、タルク、リン酸カリウ
ム、ステアリン酸マグネシウム、その他通常の賦形剤、
結合剤、崩壊剤、湿潤剤等を好適に使用することができ
る。また、投与剤型は錠剤、カプセル剤、顆粒剤、マイ
クロカプセル剤、坐剤の如き固型剤であってもよく、溶
液、懸濁液、乳液、シロップ、エリキシル等の如き液剤
であってもよい、一方、非経口投与で用いる場合、本発
明の利尿剤は注射剤として使用するのが好ましく、この
ための溶剤としては、例えば、注射用蒸留水、植物油、
プロピレングリコール等を適宜用いることができる。さ
らには安全な溶解補助剤、緩衝剤、安定剤等を含んでい
てもよい。

本発明の有効成分である化合物（１）又はその薬理的に
許容しうる塩の投与量は、投与方法、患者の年齢、体重
、状態及び疾患の種類によっても異なるが、通常１日当
たり０．３〜２００■／ｋｇ、とりわけ１〜１００■／
ｋｇであるのが好ましい。

本発明の有効成分であるフェノキシ酢酸誘導体（１）は
例えば、一般式 （但し、Ｒ１、Ｒ３、Ｘ及び２は前記と同一意味を有す
る。） で示されるフェノール誘導体と一般式 ％式％） （但し、Ｙはハロゲン原子を表し、Ｒ１は前記と同一意
味を有する。） で示される酢酸化合物とを適当な溶媒中脱酸剤（例えば
、水酸化アルカリ金属等）の存在下室温〜加熱下に反応
させることにより製することができる。

また、化合物（１）のうちＲ１が水素原子である化合物
は、例えば一般式 （但し、Ｒ１１は低級アルキル基を表し、Ｒ１、Ｒ３、
Ｘ及びＺは前記と同一意味を有する。）で示されるフェ
ノキシ酢酸エステル誘導体を適当な溶媒中酸（例えば、
塩酸）又は塩基（例えば、水酸化アルカリ金属）で室温
〜加熱下に加水分解することによっても製することがで
きる。

尚、原料化合物（■）のうちＺが酸素原子である化合物
は、例えば一般式 （但し、Ｒ４は低級アルキル基を表し、Ｒ１、Ｒ３及び
Ｘは前記と同一意味を有する。） で示される化合物を常法により脱アルキル化処理して製
することができる。

また、原料化合物（ＩＩ）のうちＺがメチレン基である
化合物は、例えば一般式 （但し、Ｒ８、Ｒ３及びＸは前記と同一意味を有する。

）で示される化合物と式 ％式％（） で示されるイリド化合物とを反応させることによって製
゛することができる。

更に、Ｒ２が低級アルケニル基である原料化合物（ＩＩ
）は、例えば一般式 （但し、Ｒｆｆ、Ｘ及びＺは前記と同一意味を有する。

）で示される化合物を低級アルケニルハライドと反応さ
せた後、加熱処理して製することもできる。

実験例（１） （方法） 一夜絶食させたＳＤＩ性ラフラットャールスリバー）を
用い、体重１００ｇ当たり３ｄの生理食塩水を経口投与
した。生理食塩水投与１時間後に検体（投与量：　１０
０Ｉｌ１ｇ／ｋｇ）を０．２５％カルボキシメチルセル
ロース−生理食塩液に懸濁して、体重１００ｇ当たり３
Ｉ！Ｉｌの割合で経口投与し、検体非投与群には同量の
０．２５％カルボキシメチルセルロース−生理食塩液の
みを投与した。投与直後から５時間にわたって尿を採取
し、検体の効力は、検体投与群の尿量及び尿酸排泄量と
非投与群のそれとの比（効力比）を求め、下記基準で判
定した。

第　　１　　表 〔判定基準〕 （結果） 結果は下記第２表及び第３表の通りである。

第　　２　　表 第３表 実験例（２） （方法） ベンドパルビタール麻酔下で、尿酸を静脈内持続注入し
て血漿尿酸濃度を上昇させた雑種成人に、等モルのトリ
ス−塩酸緩衝液を加え５％グルコース水溶液に溶解した
検体を静脈内投与（投与量：　５　ｍｇ／　ｋｇ）　Ｌ
、た。投与前後に３回ずつ１０分間の採尿及び中間点で
の採血を行い、尿酸及びクレアチヱンクリアランスから
尿酸排泄率を求めた。

検体の効力は投与前後３０分間の尿量及び尿酸排泄率の
比（効力比）を求め、いずれも下記基準で判定した。

第４表 〔判定基準〕 （結果） 結果は下記第５表及び第６表の通りである。

第５表 第６表 製造例１ ２．３−ジクロロ−４−（１−エトキシメチル−５−ピ
ラゾリルカルボニル）フェノール１．６７ｇ、ブロモ酢
酸エチル１．１５　ｇ及び炭酸カリウム１．６８ｇをア
セトン６０ｍ１！に加え、１時間還流する０反応液をろ
過し、ろ液から溶媒を留去する。

残香をベンゼンに溶解し、活性炭処理後、溶媒を留去す
る。残香をイソプロピルエーテルから結晶化することに
より、〔２，３−ジクロロ−４−（ｌ−エトキシメチル
−５−ピラゾリルカルボニル）フェノキシ〕酢酸エチル
エステル１．８９ｇを結晶として得る。

ｍ、ｐ、９２〜９４°Ｃ Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：　４　０　０　　（Ｍ”　　）製
造例２ ２．３−ジクロロ−４−（１−エトキシメチル−５−ピ
ラゾリルカルボニル）フェノール０．６３ｇ、ブロモ酢
酸０．５８ｇ及び炭酸カリウム１．１１ｇをアセトン４
０ｄに加え、４８時間還流する。反応液を濃縮し、残香
に水を加え酢酸エチルで洗浄した後、１０％塩酸で酸性
として酢酸エチルで抽出する。抽出液を飽和食塩水で洗
浄し、乾燥後、溶媒を留去する。残香を水から結晶化し
、得られた結晶を水、イソプロピルエーテルで順次洗浄
後、乾燥することにより〔２，３−ジクロロ−４−（ｌ
−エトキシメチル−５−ピラゾリルカルボニル）フェノ
キシ〕酢酸の結晶０．４２ｇを得る。

ｍ、　　ｐ、　　１４８〜１４９°Ｃ Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：　３７２　　（Ｍ’　）氷晶のナ
トリウム塩・１水和物 ｍ、ｐ、１９４〜１９６．５°Ｃ 製造例３〜９ 対応するフェノール誘導体とブロモ酢酸エステル誘導体
とを製造例１と同様に処理することにより下記第７表記
載の化合物を得る。

製造例１０ ６−アリル−２，３−ジクロロ−４−（１−メチル−５
−ピラゾリルカルボニル）フェノール１゜１３ｇとブロ
モ酢酸エチルエステル０．６７　ｇとを製造例１と同様
に処理して〔６−アリル−２，３−ジクロロ−４−（１
−メチル−５−ピラゾリルカルボニル）フェノキシ〕酢
酸エチルエステルの油状物１．４４ｇを得る。

ＩＲνｔａｌＩＸ（ｃｍ−’）　　：　　１７５５＋　
　１７３５＋　　１６６５＋　　１６４０＋１５８５．
１５５０ Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）　　：　３９６　　（Ｍ”　　）製
造例１１〜１３ 対応するフェノール誘導体とブロモ酢酸エチルエステル
を製造例１と同様に処理することによって、下記第８表
記載の化合物を得る。

製造例１４ 〔２，３−ジクロロ−４−（ｌ−エトキシメチル−５−
ピラゾリルカルボニル）フェノキシ〕酢酸エチルエステ
ル０．９ｇのエタノール２０Ｉ１１懸濁液に１０％水酸
化ナトリウム水溶液１０ｄを加え、室温にて１時間撹拌
する０反応液からエタノールを留去し、１０％塩酸でｐ
Ｈ１〜２に調製し、析出晶をろ取する。該結晶を水及び
イソプロピルエーテルで順次洗浄後、乾燥することによ
り、〔２，３−ジクロロ−４−（１−エトキシメチル−
５−ピラゾリルカルボニル）フェノキシ酢酸０．８２　
ｇを結晶として得る。

尚、氷晶の物理恒数は製造例２で得られた化合物のそれ
と一致した。

製造例１５〜２２ 対応するフェノキシ酢酸エステル誘導体を製造例１４と
同様に処理することにより下記第９表記載の化合物を得
る。

製造例２３ 〔６−アリル−２，３−ジクロロ−４−（１−メチル−
５−ピラゾリルカルボニル）フェノキシ〕酢酸エチルエ
ステル１．４４　ｇを製造例１４と同様に処理（但し、
エーテル−ヘキサンから結晶化）することにより〔６−
アリル−２，３−ジクロロ−４−（ｌ−メチル−５−ピ
ラゾリルカルボニル）フェノキシ〕酢酸の結晶１．１９
ｇを得る。

ｍ、ｐ、１１１〜１１３°Ｃ Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）　　　：　　３　６　　Ｂ　　（Ｍ
”）製造例２４〜２７ 対応するフェノキシ酢酸エステル誘導体を製造例１４と
同様に処理することにより下記第１０表記載の化合物を
得る。

製造例２日 〔２，３−ジクロロ−４−（１−（１−エトキシメチル
−５−ピラゾリルカルボニル）フェノキシ〕酢酸エチル
エステル１．０３　ｇのエタノール２５戚溶液に濃塩酸
を加え、６０〜６５°Ｃで３．５時間撹拌する９反応液
に水冷上飽和炭酸ナトリウム水溶液を加えてｐＨＢ〜９
とした後、酢酸エチルで抽出する。抽出液を飽和炭酸ナ
トリウム水溶液及び水で順次洗浄し、乾燥後、溶媒を留
去する。残香をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（
溶媒；ベンゼン−酢酸エチル）で精製したのち、ベンゼ
ン−クロロホルムから結晶化することにより〔２，３−
ジクロロ−４−（５−ピラゾリルカルボニル）フェノキ
シ〕酢酸エチルエステルの結晶０．５４ｇを得る。

ｍ、Ｐ、１４７〜１４９°Ｃ Ｍａｓｓ　（＋ｗ／ｅ）　：　３４２　（Ｍ’　）製造
例２９ （２，３−ジクロロ−４−（１−（１−エトキシメチル
−５−ピラゾリル）ビニルラフエノキシ）酢酸エチルエ
ステル１．１０ｇを製造例２８と同様に処理（但し、イ
ソプロピルエーテルから結晶化）することによって、（
２，３−ジクロロ−４−（１−（５−ピラゾリル）ビニ
ルラフエノキシ）酢酸エチルエステルの結晶０．８１ｇ
を得る。

ｍ、ｐ、１１０〜１１２°Ｃ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （但し、Ｒ＾１は水素原子又は低級アルキル基、Ｒ＾２
   は水素原子又は低級アルケニル基、Ｒ＾３は水素原子、
   低級アルキル基、低級アルコキシ置換低級アルキル基、
   フェニル低級アルキル基又はシクロアルキル基、Ｘはハ
   ロゲン原子、Ｚは酸素原子又はメチレン基を表す。） で示されるフェノキシ酢酸誘導体又はその薬理的に許容
   しうる塩を有効成分とする利尿剤。 ２、一般式（ I ）において、Ｘが塩素原子である化合
   物又はその薬理的に許容しうる塩を有効成分とする請求
   項１記載の利尿剤。 ３、一般式（ I ）において、Ｒ＾２が水素原子又はア
   リル基、Ｒ＾３が炭素数１〜６のアルキル基、ベンジル
   基、メトキシメチル基又はエトキシメチル基、Ｘが塩素
   原子である化合物又はその薬理的に許容しうる塩を有効
   成分とする請求項１記載の利尿剤。 ４、有効成分が｛２，３−ジクロロ−４−〔１−（１−
   エトキシメチル−５−ピラゾリル）ビニル〕フェノキシ
   ｝酢酸又はその薬理的に許容しうる塩である請求項１記
   載の利尿剤。 ５、有効成分が〔２，３−ジクロロ−４−（１−エチル
   −５−ピラゾリルカルボニル）フェノキシ酢酸又はその
   薬理的に許容しうる塩である請求項１記載の利尿剤。 ６、有効成分が｛２，３−ジクロロ−４−〔１−（１−
   メチル−５−ピラゾリル）ビニル〕フェノキシ｝酢酸又
   はその薬理的に許容しうる塩である請求項１記載の利尿
   剤。 ７、尿酸排泄促進剤及び／又は電解質排泄促進剤である
   請求項１〜６記載の利尿剤。 ８、うっ血性心不全、浮腫、肺水腫、胸膜浸出、間質性
   腎炎、痛風又は高尿酸血症の治療・予防剤である請求項
   １〜７記載の利尿剤。 ９、浮腫が肝臓性、腎炎性、心臓性、妊娠性、リンパ性
   又は薬物性浮腫である請求項８記載の利尿剤。