HU199684B - Process for producing pharmaceutical compositions containing 2-pyrimidinyl-1-piperazin derivatives against alcoholism - Google Patents

Description

A találmány tárgya eljárás alkoholizmus kezelésére alkalmas, 2-pirimidini l-1 -piperazin-származékokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.

A 0 129128. számú európai közrebocsátási irat 2-pirimidinit-1-piperazin-származékokat ismertet és leírja, hogy ezek lényegében anxiolitikus hatásúak. Ilyen típusú ismert hatóanyag például a 8-{4-[4-(2-pirimidinil)-1-piperazinil] -butil)-8-azaspiro[4,5] dekán-7,9-dion-hidroklorid (INN szerint: buspiron, Pharmacol. Biochem. Behav. 23, 687—694 (1985)), a 4,4-dimetil-1 -{4- [4-(2-pirimidinil)-1-piperazinil] - buti IJ-2,6-piperidindion-hidro klorid (INN szerint: gépírón, Nauyn-Schmiedeberg’s Arch. Pharmacol, 335, 454—464 (1987)) és a 2-{4-[4-(2-pirimidinil) -1-piperazinil] -butil}-1,2-benzoizotiazoI-3(2H) -on-1,1 -dioxid-hidroklorid (INN szerint: ipsapiron, Naunyn Schmiedeberg’s Arch. Pharmacol. 328, 467—470 (1985)).

A vegyületek antidepresszáns és anxiolitikus hatása ismert például a „Trends in Pharmacological Sciences 8, 432—437 (1987) irodalmi helyről. Ugyanitt írják le, hogy a három vegyület közül a buspiron antipszichotikus hatású is.

Az ipsapiron és gépírón előzőekben felsorolt hatásából a találmányunk szerint felismert alkohol-ellenes hatására nem lehet következtetni, mivel ha ez az összefüggés fennállna, akkor minden ilyen hatásirányú vegyületnek hatásosnak kellene lenni az alkoholizmus ellen, ugyanakkor számos olyan pszichofarmakon ismert, például a diazepám, a chlorpromazin és az amicryptilin, amelyek alkoholizmus esetén hatástalanok.

Az Alcohol 4 (1), 49—56 (1987) irodalmi helyről ismert, hogy az alkoholt kedvelő majmok buspironnal való kezelés során kevésbé részesítik az alkoholt előnyben.

Azt tapasztaltuk, hogy az (1) általános képletű 2-pirimidinil-1-piperazin-származékok — a képletben

R jelentése (a) vagy (b) képletű csoport —, és sóik alkalmasak az alkoholizmus kezelésére szolgáló gyógyászati készítmények előállítására.

A találmányunk tárgya tehát eljárás hatóanyagként (I) általános képletű vegyületeket és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóikat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására, amely szerint az ismert módon előállított hatóanyagot a gyógyszergyártásban szokásos hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverve alkoholizmus-ellenes gyógyászati készítménnyé alakítjuk. „Az ismert módon előállított kifejezés a technika állásából megismerhető eljárásokra vonatkozik.

A találmány szerinti 2-pirimidini 1-1 -piperazin-származékok meglepő módon jobb hatásúak az alkoholizmus kezelésében, mint a buspiron.

A sók gyógyászatilag elfogadható sók, így például, hidrokloridok.

A 2-pirimidinil-1-piperazin-származékok előállítása ismert (33 21 969. számú némeí szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási irat) és a vegyületek. előállíthatok például a megfelelő benzizotiazolból (piperazinil)-pirimidin-származékkal.

A találmány szerinti készítmények általában 1 — 15 tömeg%, előnyösen 5—10 tömeg% 2-pirimidinil-l-piperazin-származékot tartalmaznak.

A találmány szerinti eljárásban a hatóanyagok ismert módon alakíthatók a szokásos készítményekké, így tablettákká, drazsékká, pilulákká, granulátumokká, aeroszolokká, szirupokká, emulziókká, szuszpenziókká és oldatokká inért, nemtoxikus gyógyászatilag megfelelő hordozóanyaggal vagy oldószerrel.

A készítményeket például úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyagokat oldószerekkel és/vagy hordozóanyagokkal keverjük össze, adott esetben emulgeálószerek és/vagy diszpergálószerek alkalmazásával és abban az esetben, ha például hígítószerként vizet alkalmazunk, adott esetben segédoldószerként szerves oldószert is alkalmazhatunk.

Segédanyagokként megemlítjük a következőket: víz, nemtoxikus, szerves oldószerek, így paraffinok (például ásványolaj-frakciók), növényi olajok (például földimogyoróolaj, szezámolaj), alkoholok (például etil-alkohol, glicerin), hordozóanyagok, így például természetes kőzetlisztek (például kaolinok, agyagok, talkum, kréta), szintetikus kőzetlisztek (például nagydiszperzitásfokú kovasav, szilikátok), cukrok (például nádcukor, tejcukor és szőlőcukor), emulgeálószerek (például polioxi-etilén-zsírsav-észterek, políoxi-etí lén-zsíralkohol-éterek, alkil-szulfonátok és aril-szulfonátok), diszpergálószerek (például lignin, szulfitszennylúgok, metil-cellulóz, keményítő és polivinil-pirrolidon) és sikosítóanyagok (például magnézium-sztearát, talkum, sztearinsav és nátrium-lauril-szulfát),

A készítményeket ismert módon, például orálisan, parenterálisan, perlingválisan vagy intravénásán alkalmazzuk. Orális alkalmazás esetén a tabletták magától értetődően az előzőekben felsorolt hordozóanyagokon kívül további adalékanyagokat, így nátrium-citrátot, kalcium-karbonátot és dikalcium-foszfátot, valamint különböző egyéb adalékanyagokat, így keményítőt, előnyösen burgonyakeményítőt, zselatint és hasonló anyagokat tartalmazhatnak. A sikosítószer, így a magnézium-sztearát, a nátrium-lauril-szulfát, a talkum alkalmazhatók a tablettázásnál. Vizes szuszpenzióknál a hatóanyag a felsorolt segédanyagokon kívül különböző ízjavító anyagokat és színezékeket tartalmazhat.

Parenterális alkalmazás esetén a hatóanyag oldatai megfelelő folyékony hordozóanyagot tartalmaznak. Általában előnyös, ha intravénás alkalmazásnál a hatóanyag meny-2HU 199684 Β nyisége mintegy 0,001 — 1 mg/kg, előnyösen mintegy 0,01—0,5 mg/kg testtömeg, a .kívánt hatás eléréséhez az orális alkalmazásnál az adagolási mennyiség mintegy 0,01—20 mg/kg előnyösen 0,1 —10 mg/kg testsúly.

Bizonyos esetekben az előzőekben megadott mennyiségektől el kell térni, mégpedig a beteg testtömegétől, az alkalmazás módjától, a betegnek a gyógyszerrel szembeni viselkedésétől, a készítmény formájától és az adagolás időpontjától, illetve intervallumától függően. így bizonyos esetekben az előzőekben megadott mennyiségnél kevesebb mennyiség is elegendő, míg más esetekben a felső határt át kell lépni. Nagyobb menynyiség alkalmazása esetén ezt a mennyiséget célszerűen napi több egységnyi adagra osztjuk.

Az alkoholizmus kezelésére használható készítmény nem ismert. Az enzimgátló anyagok, így a diszulfirám és a nitrefazol kellemetlen reakciókat hoznak létre, ha a kezelt alkoholista ismét iszik.

Az említett anyagokkal ellentétben a találmány szerinti 2-pirimidinil-1-piperazin-származékok gátolják az alkoholtól függő emberek szabad akaratból történő alkoholfogyasztását. A 2-pirimidinil-1-piperazinil-származékok alkalmazása különösen előnyös a visszaeső esetek elkerülése céljából.

1. példa

2-{4- [4-(2-Pirimidinil) -1 -piperazinil] -butil}-l ,2-benzoizotiazol-3(2H)-on-l ,1 - dioxid [(1) képletű vegyület/ előállítása 0,02 mól 2-(4-bróm-butil)-l,2-benzoizotiazol-3(2H) -on-1,1 -dioxidot és 0,02 mól 1 -(2-pirimidii)-piperazint-0,02 mó! kálium-karbonáttal i50 ml abszolút dimetil-formamidban (DMF) egy órán át 100“C hőmérsékleten . t π b 1 á z a t

Hat hírn. etanolt előnyben részesítő patká keverünk. A kapott reakcióelegyet bepároljuk, vízzel elegyítjük és a szerves fázist felvesszük metilén-kloridban (CH₂C1₂). A szárított metilén-kloridos fázist kovasavgél-oszlopra visz5 szűk és metilén-klorid/metanol (95:5) ele gyével eluáljuk.

Kitermelés 34%, op.: 138—I39°C.

2. példa

A hatásosság vizsgálata

Etanolt kedvelő patkányokat standard körülmények között (12 órás világos-sötét-ritmus, 23±1°C) egyenként makrolon-ketrecekben tartottunk. Az állatoknak takarmány ivóvíz és 10 tömeg%-os etanol állt korlátlan mennyiségben a rendelkezésére, de csak a 20,00 órától 08,00 óráig tartó sötét fázis alatt. A vizsgálandó anyagokat vizes oldat formájában egyszer adagoltuk orálisan (2 ml/kg, szájszonda), mégpedig 20—30 perccel a sö tét fázis megkezdése előtt. A takarmány-edényeket és az ivóedényeket minden reggel lemértük és az elhasznált mennyisége! meg állapítottuk. Az alkohol iránti prete<\.itciá nak a mértékeként a teljes elfogvaszlott íolyadékmennyiséghez viszonyított megixott alkoholmennyiség (10 tömeg%-os) szolgált. A vizsgálati anyag adagolása után mért [elhasználást a három előző napon mért fel3q használás átlagával (előperiódus) hasonlí tottuk össze. Az 1. táblázatban megadjuk az összes íolyadékfogyasztás változását és a relatív alkoholfogyasztás (10 tömeg%-os etanol) változását a háromnapos előperió₃₅ dús alatt kapott átlagérték százalékában. A statisztikai számításokat a Student-féle t-vizsgálatta 1 páros értékekre számítottuk. Az 1. ábra ipsapiron-HCI alkalmazása előtt, illetve egyszeri orális alkalmazása után mutatja az alkohol-preferenciát.

táplálékfelvétele

A hatóanyag Az'adagol (mg/kg p.o

Az összes folyadékfelvétel mennyiségének a változása (%)

A relatív alkoholfogyasztás változása (¾) *· + 30,?

+ 15,3 + 1,6 n 5

XX*

9,8 *** 1,6 ns

-x* p < 0,01 P < 0,001 ns: nem szignifikáns

-3HU 199684 Β

Az adatok szerint az ipsapiron és gépírón esetén lényegesen megnő az összes folyadékfelvétel, ez azonban erős, rendkívül jelentős alkoholfogyasztás-csökkenéssel jár. így tehát az ipsapiron vagy a gépírón beadagolása után nagymértékben lecsökken a patkányoknak az alkoholt kedvelő viselkedése. A buspiron nem mutatott lényeges hatást.

Claims (4)

1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK

   1. Eljárás hatóanyagként (I) általános képletű 2-pir imid inil-1-piperazin-származékokat és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóikat — a képletben

   R jelentése (a) vagy (b) képletű csoport — tartalmazó gyógyászati készítmények előál6 lítására, azzal jellemezve, hogy az ismer módon előállított hatóanyagot a gyógyszergyártásban szokásos hordozó és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverve alkoholizmus5 -ellenes gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként 2-{4- [4- (2-pir imid inil) -1 -piperazinil] -butil)-l ,2-benzotiazol-3(2H)-on-l,l-dioxid-hidrokloridot (ip10 sapiront) alkalmazunk.
3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként 4,4-dibuti 1-l-{4- [4- (2-pirimidinil)-1 -piperazinil] -butil}-2, 6-piperidindion-hidrokloridot (gepiront) alkalmazunk.
4. 4. Az 1—3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 1 —15 tömeg% 2-pirimidinil-1-piperazin-származékot alkalmazunk.