HU220669B1 - Eljárás diabéteszes szövődmények kezelésére vagy megelőzésére szolgáló gyógyászati készítmények előállítására - Google Patents

Eljárás diabéteszes szövődmények kezelésére vagy megelőzésére szolgáló gyógyászati készítmények előállítására Download PDF

Info

Publication number
HU220669B1
HU220669B1 HU9302734A HU9302734A HU220669B1 HU 220669 B1 HU220669 B1 HU 220669B1 HU 9302734 A HU9302734 A HU 9302734A HU 9302734 A HU9302734 A HU 9302734A HU 220669 B1 HU220669 B1 HU 220669B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
piperazino
diabetic
sorbitol
formula
methylpyrimidine
Prior art date
Application number
HU9302734A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9302734D0 (en
HUT65531A (en
Inventor
Banavara Lakshmana Mylari
Peter J. Oates
Todd W. Siegel
William James Zembrowski
Original Assignee
Pfizer Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Inc. filed Critical Pfizer Inc.
Publication of HU9302734D0 publication Critical patent/HU9302734D0/hu
Publication of HUT65531A publication Critical patent/HUT65531A/hu
Publication of HU220669B1 publication Critical patent/HU220669B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

A találmány tárgya eljárás (I) általános képletű vegyületet4-{4-[N-(Alk)n-szulfamoil]-piperazino}-2R-pirimidin(I) – ahol Alk jelentése 1–4 szénatomos alkilcsoport; R jelentésemetilcsoport vagy hidroxi-metil-csoport; és n jelentése 0, 1 vagy 2 –hatóanyagként tartalmazó gyógyászati kompozíciók előállítására. Azeljárás szerint az ismert módon előállított, (I) általános képletűvegyületet gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagokkal kevervediabéteszes szövődmények kezelésére vagy megelőzésére szolgálógyógyászati kompozícióvá alakítják. ŕ

Description

A találmány tárgya eljárás diabéteszes szövődmények kezelésére vagy megelőzésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására.
A találmány szerinti eljárással előállított gyógyászati készítmények gátolják a szorbit-dehidrogenázt, 5 csökkentik a fruktózszinteket, és alkalmazásukkal meg lehet előzni, illetve gyógyítani lehet olyan diabéteszes szövődményeket, mint a cukorbeteg emlősök idegbetegsége, recehártya-bántalmai, vesebajai, valamint mikroés makroangiopátiája.
S. Ao és munkatársai kimutatták [Metabolism, 40. 77-87 (1991)], hogy diabéteszes patkányok idegműködése - az ingervezetési sebesség alapján megállapítva jelentős mértékben javul, ha az idegek fruktózszintjét gyógyszeresen csökkentik, valamint hogy az idegműkö- 15 dés javulása inkább hozható összefüggésbe az idegek fruktózszintjének csökkenésével, mint az idegek szorbitszintjének csökkenésével. Hasonló eredményekről számolt be N. E. Cameron és M. A. Cotter [Diabetic Medicine, 8. 1. melléklet, 35A-36A (1991)]. Az idegek fruktózszintjét mind a két esetben úgy csökkentették, hogy viszonylag nagy dózisban alkalmaztak aldóz-reduktáz-inhibitorokat, amelyek gátolják a fruktóz egyik elővegyületének, a szorbitnak a glükózból való képződését, amit az aldóz-reduktáz enzim segít elő.
Tapasztalataink szerint a továbbiakban definiált (I) általános képletű pirimidinszármazékok, valamint azok gyógyászati szempontból elfogadható sói csökkentik az emlősök diabétesz által érintett szöveteinek - így például ideg-, vese- és recehártyaszöveteinek - cukorszintjeit, és így fel lehet őket használni a diabétesz már említett szövődményeinek megelőzésére és kezelésére. Ezek a vegyületek vagy in vivő metabolitjaik a szorbitdehidrogenáz enzim inhibitorai, és minthogy a szorbitdehidrogenáz katalizálja a szorbit oxidálódását fruktózzá, a vegyületek csökkentik a fruktózszintet.
A fentiek alapján a találmány tárgya eljárás (I) általános képletű
4- {4-[N-(Alk)n-szulfamoil]-piperazino}-2R-pirimidint (I)
- ahol Alk jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport; R jelentése metilcsoport vagy hidroxi-metil-csoport; és n jelentése 0, 1 vagy 2 - hatóanyagként tartalmazó gyó- 25 gyászati kompozíciók előállítására. Az eljárás értelmében az ismert módon előállított, (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagokkal keverve diabéteszes szövődmények kezelésére vagy megelőzésére szolgáló gyógyászati kompozícióvá 30 alakítjuk.
A találmány szerinti eljárással előállított gyógyászati készítmények tehát gátolják a szorbit-dehidrogenáz enzimet és csökkentik a fruktózszintet.
Az (I) általános képletű pirimidinszármazékokhoz hasonló szerkezetű vegyületeket, valamint az előállításukra szolgáló eljárásokat ismertet az 1992. február 12én közzétett 470 616 A2. számú és az 1990. augusztus 29-én közzétett 384 370 Al. számú európai szabadalmi bejelentés. Ezeknek az anterioritásoknak az ismereté- 40 ben bejelentésünk tárgya meglepő, mert ezek a szabadalmi leírások a bennük ismertetett vegyületek egész más hatását, nevezetesen aldóz-reduktáz-gátló hatását ismertetik, szemben a találmány szerinti eljárással előállított készítmények diabéteszes szövődmények kezeié- 45 se vagy megelőzése terén kifejtett hatásával, amelyet a fruktózszintek csökkenésével érünk el. Az EP 384 370 számú irat éppen eltanácsol a találmány szerinti megoldástól, mert azt állítja, hogy vegyületei növelik a szorbitszinteket (1. oszlop, 47-50. sor). Ezenkívül azt is ál- 50 Htja (5. oszlop, 1-5. sor), hogy a vegyületek a diabéteszes neuropátiára jellemző funkcionális szimptómákat idéznek elő; a diabéteszes szövődmények előidézése viszont szakember számára azt valószínűsíti, hogy a vegyületek nem lehetnek hasznosak diabéteszes szövőd- 55 mények kezelésében, hiszen a kívánatos gyógyhatású anyagok csökkentik, nem pedig növelik a szövődményeket. Emellett egyik anterioritás sem említi a szorbitdehidrogenáz enzimet, és azt sem említik, hogy a fruktózszintek csökkentése kívánatos lenne. Ezért a fenti anterioritások ismeretében a találmány tárgya meglepő szakember számára, mert annak felismerése nélkül, hogy a szorbit-dehidrogenáz enzimet az (I) általános képletű vegyületek gátolják és a fruktózszinteket csökkentik, szakember nem tudhatta, hogy az (I) általános képletű vegyületek hasznosak lehetnek diabéteszes mellékhatások kezelésére.
A találmány tárgyát képező eljárással előállított gyógyászati készítményekben levő (I) általános képletű pirimidinszármazékok gátolják a szorbit-dehidrogenáz enzimet.
A találmány szerinti eljárással előállított gyógyásza35 ti készítmények alkalmasak emlősöknél a cukorbetegséggel összefüggésben jelentkező szövődmények - például a diabéteszes idegbetegség, a diabéteszes recehártya-bántalmak, a diabéteszes vesebaj, valamint a diabéteszes mikro- és makroangiopátia - megelőzésére vagy kezelésére.
A találmány szerinti eljárással elő lehet állítani olyan gyógyászati készítményeket is, amelyek gyógyászati szempontból elfogadható hordozóanyagok mellett az emlősöknél - beleértve az embert is - a cukorbetegséggel összefüggésben jelentkező szövődmények - például a diabéteszes idegbetegség, a diabéteszes recehártyabántalmak, a diabéteszes vesebaj, valamint a diabéteszes mikro- és makroangiopátia - megelőzéséhez vagy kezeléséhez elegendő mennyiségben tartalmaznak hatóanyagként valamilyen (I) általános képletű pirimidinszármazékot. A találmány tehát lehetővé teszi a cukorbetegséggel összefüggő szövődmények megelőzését vagy kezelését olyan módon, hogy az adott emlős szervezetébe az említett szövődmények megelőzéséhez vagy kezeléséhez elegendő mennyiségben juttatunk be valamilyen (I) általános képletű pirimidinszármazékot, adott esetben valamelyik, gyógyászati szempontból elfogadható sója alakjában.
Előnyös találmány szerinti megoldások azok az elő60 állítási élj árás változatok, amelyek szerint a következő
HU 220 669 Bl (I) általános képletű pirimidinszármazékok valamelyikét alkalmazzuk:
- 4-[4-[N-(metil-szulfamoil)]-piperazino]-2-metilpirimidin;
- 4-[4-(N-szulfamoil)-piperazino]-2-metil-pirimidin;
- 4-[4-(N,N-dimetil-szulfamoil)-piperazino]-2-metil-pirimidin;
- 4-[4-(N-metil-szulfamoil)-piperazino]-2-(hidroxi-metil)-pirimidin;
- 4-[4-(N-szulfamoil)-piperazino]-2-(hidroxi-metil)-pirimidin; és
- 4-[4-(N,N-dimetil-szulfamoil)-piperazino]-2(hidroxi-metil)-pirimidin.
Az ábrák ismertetése
Az 1. ábrán bemutatjuk, hogy diabéteszes patkányok szervezetében milyen mértékben csökken a vörösvérsejtek fruktózszintje az alkalmazott 1. számú vegyület [a 4-[4-N,N-dimetil-szulfamoil)-piperazino]-2-metil-pirimidin] dózisának függvényében.
A 2. ábrán látható, hogy diabéteszes patkányok esetében milyen mértékben növekszik a vörösvérsejtek szorbitszintje az alkalmazott 4-[4-(N,N-dimetil-szulfamoil)-piperazino]-2-metil-pirimidin - vagyis a 2. ábrán szereplő 1. számú vegyület - dózisának függvényében.
A 3. ábra bemutatja, hogy diabéteszes patkányok esetében hogyan csökken az idegszövetek fruktózszintje a 3. ábrán szereplő 1. számú vegyület [a 4-[4(N,N-dimetil-szulfamoil)-piperazino]-2-metil-pirimidin] dózisának függvényében.
A 4. ábrán tanulmányozható, hogy diabéteszes patkányok esetében hogyan növekszik az idegszövetek szorbitszintje a 4. ábrán 1. számú vegyületként feltüntetett 4-[4-(N,N-dimetil-szulfamoil)-piperazino]-2-metilpirimidin dózisának függvényében.
Az 5. ábrán bemutatjuk, hogy milyen a szorbit-dehidrogenáz dózisfüggő in vitro gátlása olyan szérumok alkalmazása esetén, amelyek az 5. ábrán 1. számú vegyületként feltüntetett 4-[4-(N,N-dimetil-szulfamoil)piperazino]-2-metil-pirimidinnel kezelt patkányokból származnak.
A 6. ábrán bemutatjuk, hogy milyen a szorbit-dehidrogenáz dózisfüggő in vitro gátlása olyan vizelet alkalmazása esetén, amely a 6. ábrán 1. számú vegyületként szerepeltetett 4-[4-(N,N-dimetil-szulfamoil)-piperazino]-2-metil-pirimidinnel kezelt patkányokból származik.
Az (I) általános képletű pirimidinszármazékokat elő lehet állítani kereskedelmi forgalomban levő vagy legalábbis a szakirodalomból ismert kiindulási anyagokból az 1992. február 12-én közzétett 470 616 A2. számú és az 1990. augusztus 29-én közzétett 384 370 Al. számú európai szabadalmi bejelentésben ismertetett eljárások szerint.
A találmány szerinti eljárással előállított készítményeket a kezelést igénylők szervezetébe számos hagyományosan alkalmazott adagolási megoldással be lehet juttatni, például parenterális, szájon keresztüli vagy helyi alkalmazással. Ha orálisan vagy parenterálisan alkalmazzuk az (I) általános képletű pirimidinszármazékokat, a napi dózis általában mintegy 0,1-50 mg/kg, célszerűen mintegy 0,1-15 mg/kg a kezelt beteg testtömegére vonatkoztatva. (A napi dózist egyszerre vagy többszöri adagolással juttatjuk a beteg szervezetébe.) Ezzel kapcsolatban azonban meg kell említeni, hogy ezektől a dózisértékektől bizonyos mértékben szükségképpen el lehet térni a kezelendő beteg állapotától függően. Az adott beteg kezeléséért felelős személynek kell minden esetben meghatároznia a megfelelő dózist.
A találmány szerinti eljárással előállított készítményeket - akár egységdózis, akár többszörös dózis formájában kerülnek kiszerelésre - önmagukban vagy gyógyászati szempontból elfogadható hordozóanyagokkal kombinálva lehet alkalmazni. A gyógyászati szempontból megfelelő hordozóanyagok közé sorolhatók az inért szilárd hígítóanyagok vagy töltőanyagok, a steril vizes oldatok és a különböző szerves oldószerek. A találmány szerinti eljárással előállított gyógyászati készítményeket - amelyek gyógyászati szempontból elfogadható hordozóanyagokkal együtt tartalmazzák a már említett hatóanyagokat - a legkülönbözőbb kiszerelési formákban lehet adagolni. Példaként megemlítjük a tablettákat, a porokat, a pasztillákat, a szirupokat és az injektálható oldatokat. Ezek a gyógyászati készítmények - kívánt esetben - további komponenseket is tartalmazhatnak, például kötőanyagokat, tablettamasszát és ízanyagokat, így például az orális alkalmazásra szánt tabletták tartalmazhatnak különböző adalékanyagokat - így nátriumcitrátot, kalcium-karbonátot és kalcium-foszfátot -, szétesést elősegítő adalékanyagokat - így keményítőt, alginsavat és bizonyos komplex szilikátokat - és kötőanyagokat, például poli(vinil-pirrolidon)-t, szacharózt, zselatint és akácmézgát. Tartalmazhatnak még ezek a készítmények csúsztatóanyagokat, például magnéziumsztearátot, nátrium-lauril-szulfátot és talkumot, amelyek alkalmazása gyakran bizonyul hasznosnak tablettázáskor. Hasonló összetételű szilárd készítményeket lágy- vagy keményzselatin kapszulákba töltve is ki lehet szerelni. Az ilyen célra előnyösen használható anyagok közül megemlítjük a laktózt vagy a tejcukrot és a nagy molekulasúlyú polietilénglikolokat. Abban az esetben, ha orális alkalmazáshoz vizes szuszpenziókra vagy elixírekre van szükség, az esszenciális hatóanyagot kombinálni lehet különböző édesítő- vagy ízesítőanyagokkal, színezőanyagokkal vagy színezékekkel és - kívánt esetben - emulgeáló- vagy szuszpendálószerekkel, továbbá hígítóanyagokkal, például vízzel, etanollal, propilénglikollal, glicerinnel, valamint ezeknek az anyagoknak valamilyen elegyével.
Parenterális adagolás esetén a találmány szerinti eljárással előállított gyógyászati készítményeket földimogyoró- vagy szezámolajban vagy vizes propilénglikolban oldva vagy steril, vizes oldat formájában lehet alkalmazni. Szükség esetén ezeket a vizes oldatokat megfelelően pufferolni kell, és a cseppfolyós hígítószert először elegendő mennyiségű konyhasóval vagy glükózzal izotóniássá kell tenni. Az így elkészített különleges vizes oldatok különösen intravénás, intramuszkuláris, szubkután és intraperitoneális injektáláshoz alkalmasak. Ezzel összefüggésben megemlítjük, hogy a felhasz3
HU 220 669 Bl nálásra kerülő steril, vizes közegek bármilyen, a szakemberek által jól ismert, szokásosan használt módon előállíthatók.
A találmány szerinti eljárással előállítható készítményeknek még speciálisabb felhasználásával szemgyógyászati oldatokat is lehet készíteni, amelyeket helyileg alkalmazva elsősorban a diabéteszes szürkehályog kezelésére lehet alkalmazni. A diabéteszes szürkehályog kezelésekor a találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagokat és gyógyászati készítményeket a szokásos farmakológiai gyakorlattal összhangban lehet szemgyógyászati készítmények formájában a szemre alkalmazni. A szemgyógyászati készítmények farmakológiai szempontból elfogadható oldat, szuszpenzió vagy kenőcs formájában mintegy 0,01-1 m%-ot, előnyösen mintegy 0,05-0,5 m%-ot tartalmaznak az (I) általános képletű pirimidinszármazékokból.
Példák
Általános kísérleti módszer
A kísérletekhez 350-400 g-os Sprague-Dawleypatkányok hím példányait használtuk fel. A patkányok egy részét cukorbeteggé tettük olyan módon, hogy a farokvénájukba 85 mg/kg dózisban sztreptozocint injektáltunk. A diabéteszes patkányok négy csoportjának 24 óra elteltével egyetlen adagban 10, 50, 100, illetve 300 mg/kg 4-[4-(N,N-dimetil-szulfamoil)-piperazino]2-metil-pirimidint adagoltunk mesterséges táplálással, majd 4-6 óra elteltével az állatokat megöltük, összegyűjtöttük a vérüket, és kivettük az ülőidegeiket. A szöveteket és a sejteket ezután 6%-os perklórsavval extraháltuk.
R. S. Clements és munkatársai [Science, 166. 1007-1008 (1969)] módosított módszerével mértük a vörösvérsejtekben és az idegszövetekben a szorbitkoncentrációt. A szövetextraktumok kipipettázott mennyiségeit hozzáadtuk egy olyan vizsgálóelegyhez, amelynek összetétele olyan volt, hogy a végső, 9,4-es pH-jú elegy 1 ml-e 0,033 mól glicint, 0,8 pmol béta-nikotinadenin-dinukleotidot és 4 egység szorbit-dehidrogenázt tartalmazott. A környezet hőmérsékletén 30 percen át végzett inkubálást követően fluoreszcencia-spektrofotométerrel meghatároztuk a minta fluoreszcenciáját (geqesztés 366 nm-en, emisszió 452 nm-en). A megfelelő vakpróbaértékek kivonása után lineáris regresszióval határoztuk meg minden egyes mintában a szorbit mennyiségét azoknak a szorbitmintáknak a segítségével, amelyeket ugyanúgy kezeltünk, mint a szövetextraktumokat.
M. Ameyama [Methods in Enzymology, 89. 20-25 (1982)] módosított módszerével határoztuk meg mennyiségileg a ffuktózt. Rezazurint - vagyis 7-hidroxi-3Hfenoxazin-3-on-10-oxidot - alkalmaztunk ferri-cianid helyett. Olyan vizsgálóelegyhez adtuk hozzá a szövetextraktumok kipipettázott mennyiségeit, hogy a belőle keletkezett, 4,5-ös pH-jú elegy citromsavra nézve 1,2 mólos, rezazurinra nézve pedig 13 pmol-os volt, 0,068 m% Triton Χ-100-at és milliliterenként 3,3 egység fruktóz-dehidrogenázt tartalmazott. A környezet hőmérsékletén való 60 perces inkubálást követően fluoreszcencia-spektrofotométerrel meghatároztuk a minta fluoreszcenciáját (gerjesztés: 560 nm-en, emisszió: 580 nm-en). A megfelelő vakpróbaértékek kivonása után lineáris regresszióval határoztuk meg minden egyes mintában a fruktóz mennyiségét azoknak a szorbitmintáknak a segítségével, amelyeket ugyanúgy kezeltünk, mint a szövetextraktumokat.
U. Gerlach [Methodology of Enzymatic Analyses (H. U. Bergmeyer kiadásában), 3. 112-117 (1983)] módosított módszerével mértük a szorbit-dehidrogenáz (SDH) aktivitását. Vérszérum vagy vizelet kipipettázott mennyiségeit adtuk hozzá egy olyan vizsgálóelegyhez, amely olyan összetételű volt, hogy a keletkezett, 7,4-es pH-jú elegy a kálium-foszfát pufferanyagra nézve 0,1 mólos, a NAD-ra 5 mmólos, a szorbitra nézve pedig 20 mmólos volt, és az elegy 1 ml-e 0,7 egység szorbit-dehidrogenázt tartalmazott. A környezet hőmérsékletén végzett 10 perces inkubálást követően 340 nm-en meghatároztuk a minta abszorbenciájának átlagos változását. Az SDH-aktivitást milliOD340 egység/percben fejeztük ki, ahol OD340 a 340 nm-en mért optikai sűrűség.
Eredmények
Az 1. ábrából kitűnik, hogy a 4-[4-(N,N-dimetilszulfamoil)-piperazino]-2-metil-pirimidin (1. számú vegyület) dózisfuggően csökkenti a vörösvérsejtek (red blood cell - „RBC”) fruktózszintjét diabéteszes patkányokban.
A 2. ábra szerint az előző bekezdés szerinti pirimidinszármazék növeli a diabéteszes patkányok vörösvérsejtjeinek szorbitszintjét.
A 3. és a 4. ábrán látható, hogy a fruktózszint hasonló csökkenése és a szorbitszint hasonló megnövekedése figyelhető meg a cukorbeteg patkányok ülőidegeiben is.
A fruktózszintnek erre a szorbitszint növekedésével párosuló csökkenésére egy szorbit-dehidrogenázinhibitor (SDH-inhibitor) jelenlétében számítani lehetett, hiszen a szorbit-dehidrogenáz enzim alakítja át a szorbitot fruktózzá. Ezzel kapcsolatban azonban meg kell jegyeznünk, hogy amennyiben a szorbit-dehidrogenázt közvetlenül vizsgáljuk in vitro körülmények között, a 4-[4-(N,N-dimetil-szulfamoil)-piperazino]-2-metil-pirimidin 0,5 mmólos IC50-értéket mutat. Másfelől rájöttünk arra, hogy a 4-[4-(N,N-dimetil-szulfamoil)-piperazino]-2-metil-pirimidinneI kezelt patkányokból származó szérum dózisfüggő módon potenciálisan gátolja a szorbit-dehidrogenáz enzim működését in vitro körülmények között (5. ábra).
A 4-[4-(N,N-dimetil-szulfamoil)-piperazino]-2metil-pirimidinnel kezelt állatok vizelete is dózisfüggő módon gátolja potenciálisan a szorbit-dehidrogenáz enzim működését in vitro körülmények között (6. ábra). Ha a 6. ábra szerinti eredményeket összehasonlítjuk a szérumra kapott eredményekkel (5. ábra), megállapítható, hogy a vizelet még a szérumnál is hatásosabb forrás az SDH aktivitásának gátlására: a vizelet már mindössze 0,5 μΐ-nyi mennyiségben is erősen gátolja a tapasztalat szerint a szorbit-dehidrogenáz enzim működését.
HU 220 669 Β1
1., 2. és 3. példa
1. példa
4-[4-(N-Metil-szulfamoil)-piperazino]-2-metilpirimidin előállítása
2. példa
4-[4-(N-Metil-szulfamoil)-piperazino]-2-(hidroximetil)-pirimidin előállítása
3. példa
4-[4-(N-Szulfamoil)-piperazino]-2-metil-pirimidin előállítása
4-[4-(N,N-Dimetil-szulfamoil)-piperazino]-2-metil-pirimidinből (az 1. számú vegyületből) vizes szusz- 15 penziót készítettünk a 384 370 Al. számú európai szabadalmi bejelentésben leírt módon. Az elkészített szuszpenziót orális kényszeretetéssel juttattuk be 350-430 g testtömegű hím CD-patkányok szervezetébe 100 mg/kg testtömegdózisban. A patkányokat ezt 20 követően megfelelő ketrecekben tartottuk, és egy éjszakán át összegyűjtöttük a vizeletüket (220 ml). Az összegyűjtött vizeletet 75 ml etil-acetáttal extraháltuk, a keletkezett emulziót szuperceltölteten átszűrtük, és a szűrletet összegyűjtöttük. Az etil-acetát-réteget elválasztot- 25 tűk, és a vizes fázist háromszor 75 ml etil-acetáttal ismét extraháltuk. Az etil-acetátos extraktumokat összegyűjtöttük és vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk. Bepárlás után 0,8 g olajszerű nyerstermék maradt vissza, amelyet metilén-klorid és etanol 9:1 térfogatará- 30 nyú elegyében (10 ml) feloldottunk, majd chromatotron alkalmazásával kromatografáltunk. A chromatotronlemezt metilén-klorid és etanol 19:1 térfogatarányú elegyével eluáltuk, és az egyes frakciókat 5 ml-enként gyűjtöttük össze. Az első húsz 5 ml-es frakció Lepárlásával 6,9 mg mennyiségben jutottunk hozzá az 1. példa cím szerinti termékéhez.
H-NMR (DMSO, 500 MHz):
δ= 2,37 (s, 3H), 2,55 (d, J=7 Hz, 3H), 3,13 (m, 4H), 3,7 (m, 4H), 6,68 (d, J=8 Hz, 1H), 7,72 (m, 1H), 8,13 (d, J=8Hz, 1H).
A következő húsz 5 ml-es frakcióból kaptuk meg a 2. példa cím szerinti termékét 24 mg mennyiségben.
Ή-NMR (DMSO, 500 MHz):
δ= 2,48 (d, J=7 Hz, 3H), 3,1 (m, 4H), 3,58 (m, 4H), 4,36 (s, 2H), 6,1 (s, 1H), 6,33 (d, J=8 Hz, 1H), 6,5 (m, 1H), 8,03 (d, J=8 Hz, 1H).
Az utolsó húsz 5 ml-es frakció szolgáltatta a 3. példa cím szerinti termékét 15 mg mennyiségben.
Ή-NMR (DMSO, 500 MHz): δ=2,34 (s, 3H), 3,04 (m, 4H), 3,65 (m, 4H), 6,35 (d, J=8 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 8 Hz, 1H).
4. példa
4-[4-(N,N-Dimetil-szulfamoil)-piperazino]-2-(hidroxi-metil)-pirimidin előállítása A cím szerinti terméket azzal az eljárással állítottuk elő, amelyet az 1992. február 12-én közzétett 470 616 A2. számú európai szabadalmi bejelentésben ismertetnek.
A 4-[4-(N,N-dimetil-szulfamoil)-piperazino]-2metil-pirimidinre és az 1 -4. példák cím szerinti termékeire vonatkozóan az 1. táblázatban adjuk meg az IC50értékeket, valamint a szerkezeti képleteikre utaló hivatkozási jeleket. Az IC50-értékek azokat a koncentrációértékeket adják meg, amelyeknél in vitro körülmények között a szorbit-dehidrogenáz enzim aktivitásának 50%-os gátlását lehetett tapasztalni.
1. táblázat IC50-értékek (μΜ)
1. számú vegyület* Az 1. példa szerinti vegyület A 2. példa szerinti vegyület A 3. példa szerinti vegyület A 4. példa szerinti vegyület
Szerkezeti képlet (1) (m) (n) (o) (p)
IC50(gM) 480 5 1 12 0,14
*4-[4-(N,N-dimetil-szulfamoil)-piperazino]-2-metil-pirimidin

Claims (1)

  1. Eljárás (I) általános képletű vegyületet
    4- {4-[N-(Alk)n-szulfamoil]-piperazino} -2R-pirimidin (I)
    - ahol Alk jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport; R jelentése metilcsoport vagy hidroxi-metil-csoport; és n jelentése 0, 1 vagy 2 - hatóanyagként tartalmazó gyógyászati kompozíciók előállítására, azzal jellemezve, hogy az ismert módon előállított, (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagokkal keverve diabéteszes szövődmények kezelésére vagy megelőzésére szolgáló gyógyászati kompozícióvá alakítjuk.
HU9302734A 1992-09-28 1993-09-27 Eljárás diabéteszes szövődmények kezelésére vagy megelőzésére szolgáló gyógyászati készítmények előállítására HU220669B1 (hu)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US95222292A 1992-09-28 1992-09-28

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9302734D0 HU9302734D0 (en) 1993-12-28
HUT65531A HUT65531A (en) 1994-06-28
HU220669B1 true HU220669B1 (hu) 2002-04-29

Family

ID=25492671

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9302734A HU220669B1 (hu) 1992-09-28 1993-09-27 Eljárás diabéteszes szövődmények kezelésére vagy megelőzésére szolgáló gyógyászati készítmények előállítására

Country Status (15)

Country Link
US (2) US5728704A (hu)
EP (1) EP0662962A1 (hu)
JP (1) JP2789134B2 (hu)
KR (1) KR950703539A (hu)
AU (1) AU683620B2 (hu)
CA (1) CA2145640C (hu)
FI (1) FI934224A (hu)
HU (1) HU220669B1 (hu)
IL (1) IL107085A (hu)
MY (1) MY115288A (hu)
NO (1) NO306598B1 (hu)
NZ (1) NZ254550A (hu)
TW (1) TW284759B (hu)
WO (1) WO1994007867A1 (hu)
ZA (1) ZA937142B (hu)

Families Citing this family (68)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU683620B2 (en) * 1992-09-28 1997-11-20 Pfizer Inc. Substituted pyrimidines for control of diabetic complications
DK0640599T3 (da) * 1993-08-26 1998-09-28 Ono Pharmaceutical Co 4-Aminopyrimidin-derivater
GB9325217D0 (en) * 1993-12-09 1994-02-09 Zeneca Ltd Pyrimidine derivatives
EP0791355B1 (en) * 1996-02-29 2002-04-17 Pfizer Inc. Method of reducing tissue damage associated with ischemia
WO1998039344A1 (en) * 1997-03-07 1998-09-11 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel purine inhibitors of fructose-1,6-bisphosphatase
AU6691798A (en) 1997-03-07 1998-09-22 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel indole and azaindole inhibitors of fructose-1,6-bisphosphatase
EP1402895A1 (en) * 1997-03-07 2004-03-31 Metabasis Therapeutics, Inc. Benzimidazole inhibitors of fructose 1,6-biphosphatase
ES2210728T3 (es) 1997-03-07 2004-07-01 Metabasis Therapeutics, Inc. Nuevos inhibidores bencimidazol de la fructosa-1, 6-bifosfatasa.
DE19710435A1 (de) * 1997-03-13 1998-09-17 Hoechst Ag Verwendung von Pyrimidinderivaten zur Prävention von Krebs allein oder in Kombination mit anderen therapeutischen Maßnahmen
WO1998046243A2 (en) * 1997-04-15 1998-10-22 Csir Pharmaceutical compositions having appetite suppressant activity
IL124236A (en) * 1997-05-05 2003-01-12 Pfizer Pharmaceutical composition for treating or reversing diabetic cardiomyopathy comprising aldose reductase inhibitor
DK1112275T3 (da) * 1998-09-09 2003-11-24 Metabasis Therapeutics Inc Hidtil ukendte heteroaromatiske inhibitorer for fructose-1,6-bisphosphatase
RU2327700C2 (ru) * 1998-09-09 2008-06-27 Метабэйзис Терапьютикс, Инк. Новые гетероароматические ингибиторы фруктозо-1,6-бисфосфатазы, содержащие их фармацевтические композиции и способ ингибирования фруктозо-1,6-бисфосфатазы
AU2003242500B2 (en) * 1998-09-09 2006-11-02 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel Heteroaromatic Inhibitors of Fructose 1,6-bisphosphatase
US6756360B1 (en) * 1998-12-24 2004-06-29 Metabasis Therapeutics, Inc. Combination of FBPase inhibitors and insulin sensitizers for the treatment of diabetes
DE60009777T2 (de) * 1999-04-01 2004-08-19 Pfizer Products Inc., Groton Verbindung für Behandlung und Vorsorge bei Diabetes
KR20020005653A (ko) 1999-04-01 2002-01-17 실버스타인 아써 에이. 소르비톨 디하이드로게나제 저해제로서의 아미노피리미딘
GB2355657B (en) * 1999-10-27 2004-07-28 Phytopharm Plc Inhibitors Of Gastric Acid Secretion
US6380200B1 (en) * 1999-12-07 2002-04-30 Pfizer, Inc. Combination of aldose reductase inhibitors and selective serotonin reuptake inhibitors for the treatment of diabetic complications
IL149887A0 (en) * 1999-12-22 2002-11-10 Metabasis Therapeutics Inc Novel bisamidate phosphonate prodrugs
IL151248A0 (en) * 2000-03-08 2003-04-10 Metabasis Therapeutics Inc Novel aryl fructose-1,6-bisphosphatase inhibitors
US7563774B2 (en) * 2000-06-29 2009-07-21 Metabasis Therapeutics, Inc. Combination of FBPase inhibitors and antidiabetic agents useful for the treatment of diabetes
GB2363985B (en) 2000-06-30 2004-09-29 Phytopharm Plc Extracts,compounds & pharmaceutical compositions having anti-diabetic activity and their use
JP2004524279A (ja) * 2000-11-10 2004-08-12 エフ．ホフマン−ラ　ロシュ　アーゲー ピリミジン誘導体、及びニューロペプチドｙ受容体リガンドとしてのその使用
WO2002043762A2 (en) * 2000-11-30 2002-06-06 Pfizer Products Inc. Combination of gaba agonists and sorbitol dehydrogenase inhibitors
EP1337272A2 (en) * 2000-11-30 2003-08-27 Pfizer Products Inc. Combination of gaba agonists and aldose reductase inhibitors
US6555573B2 (en) * 2000-12-21 2003-04-29 The Quigley Corporation Method and composition for the topical treatment of diabetic neuropathy
US7081470B2 (en) 2001-01-31 2006-07-25 H. Lundbeck A/S Use of GALR3 receptor antagonists for the treatment of depression and/or anxiety and compounds useful in such methods
US20040127502A1 (en) * 2001-01-31 2004-07-01 Synaptic Pharmaceutical Corporation Use of GAL3 antagonist for treatment of depression
EP1247809A3 (en) * 2001-03-30 2003-12-17 Pfizer Products Inc. Triazine compounds useful as sorbitol dehydrogenase inhibitors
US6825198B2 (en) * 2001-06-21 2004-11-30 Pfizer Inc 5-HT receptor ligands and uses thereof
WO2003033643A2 (en) * 2001-10-15 2003-04-24 Pfizer Products Inc. Three dimensional crystal structure of human sorbitol dehydrogenase and uses thereof
US20030105027A1 (en) * 2001-11-06 2003-06-05 Rosenbloom Richard A. Nutritional supplements and methods for prevention, reduction and treatment of radiation injury
US7435725B2 (en) * 2001-11-06 2008-10-14 The Quigly Corporation Oral compositions and methods for prevention, reduction and treatment of radiation injury
AU2003209321A1 (en) * 2002-01-18 2003-07-30 Pharmacia Corporation Substituted pyridazinones as inhibitors of p38
CA2479036A1 (en) 2002-03-13 2003-09-18 Euro-Celtique S.A. Aryl substituted pyrimidines and the use thereof
US20040082627A1 (en) * 2002-06-21 2004-04-29 Darrow James W. Certain aromatic monocycles as kinase modulators
US7015227B2 (en) * 2002-06-21 2006-03-21 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Certain amino-substituted monocycles as kinase modulators
US7083813B2 (en) * 2002-11-06 2006-08-01 The Quigley Corporation Methods for the treatment of peripheral neural and vascular ailments
US7262318B2 (en) * 2004-03-10 2007-08-28 Pfizer, Inc. Substituted heteroaryl- and phenylsulfamoyl compounds
US20050261292A1 (en) * 2004-05-19 2005-11-24 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Pharmaceutical composition containing N-sulfamoyl-N'-arylpiperazines for the treatment or inhibition of obesity and related conditions
BRPI0510137A (pt) * 2004-05-19 2007-10-02 Solvay Pharm Gmbh medicamentos contendo n-sulfamoil-n'-arilpiperazinas para a profilaxia ou tratamento da obesidade e condições relacionadas
US20050288340A1 (en) * 2004-06-29 2005-12-29 Pfizer Inc Substituted heteroaryl- and phenylsulfamoyl compounds
GB0415364D0 (en) 2004-07-09 2004-08-11 Astrazeneca Ab Pyrimidine derivatives
BRPI0514372A (pt) * 2004-08-18 2008-06-10 Metabasis Therapeutics Inc inibidores de tiazol de frutose 1, 6-bisfosfatase
RU2007110731A (ru) * 2004-09-23 2008-10-27 Редди Юс Терапевтикс Новые соединения пиримидина, способ их получения и содержащие их композиции
KR20070084455A (ko) * 2004-11-23 2007-08-24 워너-램버트 캄파니 엘엘씨 지질혈증 치료용 ｈｍｇ ｃｏ-ａ 환원효소 억제제로서의7-(2ｈ-피라졸-3-일)-3,5-디히드록시-헵탄산 유도체
MX2007007103A (es) * 2004-12-13 2008-03-10 Lilly Co Eli Derivados espiro como inhibidores de lipoxigenasa.
US7741317B2 (en) 2005-10-21 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company LXR modulators
US7888376B2 (en) 2005-11-23 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors
BRPI0621226A2 (pt) * 2006-01-19 2012-07-10 Orchid Reseach Lab Ltd compostos heterociclos
US7863446B2 (en) * 2006-01-19 2011-01-04 Orchid Research Laboratories Limited Heterocycles
US8158667B2 (en) * 2006-08-21 2012-04-17 Kador Peter F Topical treatment of cataracts in dogs
JP5498168B2 (ja) 2006-12-01 2014-05-21 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー アテローム性動脈硬化および循環器疾患の治療のためのｃｅｔｐ阻害剤としてのｎ−（（３−ベンジル）−２，２−（ビス−フェニル）−プロパン−１−アミン誘導体
US20090018151A1 (en) * 2007-02-23 2009-01-15 Ezekiel Fink Topical Treatment of Peripheral diabetic complications
ES2371393T3 (es) 2007-03-12 2011-12-30 Zadec Aps Extracto antidiabético de rooibos.
CA2833209C (en) 2007-04-27 2016-06-28 Purdue Pharma L.P. Piperidine and piperazine compounds as trpv1 antagonists
BRPI0912029A2 (pt) 2008-02-01 2020-06-30 Orchid Research Laboratories Limited novos heterociclos
WO2011145022A1 (en) 2010-05-21 2011-11-24 Pfizer Inc. 2-phenyl benzoylamides
US8916563B2 (en) 2010-07-16 2014-12-23 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Aldose reductase inhibitors and uses thereof
US20130345392A1 (en) 2011-03-04 2013-12-26 Pfizer Inc Edn3-like peptides and uses thereof
AR086709A1 (es) 2011-06-22 2014-01-15 Purdue Pharma Lp Antagonistas trpv1 que incluyen sustituyentes dihidroxi y sus usos
JP2016516804A (ja) 2013-04-17 2016-06-09 ファイザー・インク 心血管疾患を治療するためのｎ−ピペリジン−３−イルベンズアミド誘導体
WO2016055901A1 (en) 2014-10-08 2016-04-14 Pfizer Inc. Substituted amide compounds
DK3757107T3 (da) 2016-06-21 2023-11-27 Univ Columbia 4-oxo-3,4-dihydrothieno[3,4-d]pyridazinforbindelser som aldosereduktasehæmmere og metoder til anvendelse deraf
CA3071114A1 (en) 2017-07-28 2019-01-31 Applied Therapeutics Inc. Compositions and methods for treating galactosemia
CN108101883B (zh) * 2018-01-31 2018-11-13 佳木斯大学附属第一医院 一种用于防治糖尿病视网膜病变的药物及其制备方法
JOP20210193A1 (ar) 2019-01-18 2023-01-30 Astrazeneca Ab مثبطات pcsk9 وطرق استخدامها

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1063014A (fr) * 1950-06-14 1954-04-29 Wellcome Found Dérivés de pyrimidine et leur préparation
GB959699A (en) * 1961-06-09 1964-06-03 May & Baker Ltd New pyrimidine derivatives
US4130714A (en) * 1977-05-23 1978-12-19 Pfizer Inc. Hydantoin therapeutic agents
IE47592B1 (en) * 1977-12-29 1984-05-02 Ici Ltd Enzyme inhibitory phthalazin-4-ylacetic acid derivatives, pharmaceutical compositions thereof,and process for their manufacture
FR2489141A1 (fr) * 1980-09-03 1982-03-05 Sevifra Appareil chirurgical pour la decoupe precise de la cornee
DOP1981004033A (es) * 1980-12-23 1990-12-29 Ciba Geigy Ag Procedimiento para proteger plantas de cultivo de la accion fitotoxica de herbicidas.
CA1176269A (en) * 1981-03-02 1984-10-16 Kazimir Sestanj N-naphthoylglycine derivatives
US4864028A (en) * 1983-09-14 1989-09-05 Alcon Laboratories, Inc. Spiro-tricyclicaromatic succinimide derivatives
US5066659A (en) * 1984-10-30 1991-11-19 Pfizer Inc. Spiro-heteroazalones for treatment of diabetic complications
US5102908A (en) * 1985-03-15 1992-04-07 Michael Albeck Method of treating Acquired Immunedeficiency Syndrome (AIDS) using organic tellurium and selenium derivatives
GB8524663D0 (en) * 1985-10-07 1985-11-13 Fujisawa Pharmaceutical Co Quinazoline derivatives
JPH0637473B2 (ja) * 1985-10-11 1994-05-18 三共株式会社 ラクタム化合物
US4939140A (en) * 1985-11-07 1990-07-03 Pfizer Inc. Heterocyclic oxophthalazinyl acetic acids
US4835410A (en) * 1988-02-26 1989-05-30 Black & Decker Inc. Dual-mode corded/cordless system for power-operated devices
GB8810203D0 (en) * 1988-04-29 1988-06-02 Ici Plc Heterocyclic compounds
GB8902405D0 (en) * 1989-02-03 1989-03-22 Ici Plc Heterocyclic compounds
DE3905364A1 (de) * 1989-02-22 1990-08-23 Hoechst Ag Substituierte pyrimidin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als tool
US4996204A (en) * 1989-05-11 1991-02-26 Pfizer Inc. Pyrido[2,3-d]pyridazinones as aldose reductase inhibitors
US5039672A (en) * 1990-04-05 1991-08-13 Pfizer Inc. Heterocyclic compounds as aldose reductase inhibitors
US5098904A (en) * 1990-06-27 1992-03-24 Bristol-Myers Squibb Company Cerebral function enhancing pyrimidinyl derivatives
GB9016984D0 (en) * 1990-08-02 1990-09-19 Ici Plc Aniline derivatives
DE4025387A1 (de) * 1990-08-10 1992-02-13 Hoechst Ag Substituierte pyrimidin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als reagenzien
WO1992004333A1 (en) * 1990-08-31 1992-03-19 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Pyrimidine derivative and medicine
AU683620B2 (en) * 1992-09-28 1997-11-20 Pfizer Inc. Substituted pyrimidines for control of diabetic complications

Also Published As

Publication number Publication date
CA2145640C (en) 2001-01-30
NZ254550A (en) 1997-08-22
NO951155L (no) 1995-05-26
FI934224A (fi) 1994-03-29
US5866578A (en) 1999-02-02
MY115288A (en) 2003-05-31
IL107085A0 (en) 1993-12-28
JPH07507072A (ja) 1995-08-03
NO951155D0 (no) 1995-03-27
HU9302734D0 (en) 1993-12-28
AU683620B2 (en) 1997-11-20
FI934224A0 (fi) 1993-09-27
JP2789134B2 (ja) 1998-08-20
TW284759B (hu) 1996-09-01
AU4669793A (en) 1994-04-26
HUT65531A (en) 1994-06-28
US5728704A (en) 1998-03-17
NO306598B1 (no) 1999-11-29
CA2145640A1 (en) 1994-04-14
WO1994007867A1 (en) 1994-04-14
EP0662962A1 (en) 1995-07-19
IL107085A (en) 2001-01-11
KR950703539A (ko) 1995-09-20
ZA937142B (en) 1995-03-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU220669B1 (hu) Eljárás diabéteszes szövődmények kezelésére vagy megelőzésére szolgáló gyógyászati készítmények előállítására
US5798375A (en) Treatment of arteriosclerosis and xanthoma
EP0792643B1 (en) Use of an aldose reductase inhibitor for reducing non-cardiac tissue damage
EP1377278B1 (en) Treatment of type 2 diabetes with inhibitors of dipeptidyl peptidase iv
EP0610519B1 (en) Anti-hiv drug
EP0880964B1 (en) Aldose reductase inhibition in preventing or reversing diabetic cardiomyopathy
HU199684B (en) Process for producing pharmaceutical compositions containing 2-pyrimidinyl-1-piperazin derivatives against alcoholism
AU604176B2 (en) Dl-5-{2-benzyl-3,4-dihydro-2h-benzopyran-6-yl}methyl} thiazolidine-2,4-dione as an anti-atherosclerosis agent
AU657444B2 (en) Method of lowering blood lipid levels
US5712282A (en) Method for therapeutically treating tardive dyskinesia and uses thereof
EP0469837B1 (en) Use of a compound in the manufactur of a medicament for lowering of blood uric acid levels
AU714038B2 (en) Method of reducing tissue damage associated with ischemia
EP0615755B1 (fr) Utilisation de dérivés de la tétrahydropyridine pour la préparation de médicaments cardioprotecteurs
EP0555302A1 (en) Method of treating demyelinating disease
JPS62135426A (ja) 低酸素症改善剤
FR2649320A1 (fr) Nouvelle association medicamenteuse

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees