JPH07507072A

JPH07507072A - 糖尿病の合併症を制御する置換ピリミジン類

Info

Publication number: JPH07507072A
Application number: JP6509004A
Authority: JP
Inventors: マイレリ，バナヴァラ　エル．; オーツ，ピーター　ジェイ．; シーゲル，トッド　ダブリュ．; ゼンブロウスキ，ウィリアム　ジェイ．
Original assignee: ファイザー・インク．
Priority date: 1992-09-28
Filing date: 1993-07-12
Publication date: 1995-08-03
Anticipated expiration: 2013-08-20
Also published as: CA2145640A1; NO306598B1; FI934224A; HU220669B1; IL107085A; EP0662962A1; FI934224A0; WO1994007867A1; HU9302734D0; AU4669793A; AU683620B2; NO951155D0; ZA937142B; IL107085A0; NO951155L; KR950703539A; NZ254550A; TW284759B; US5728704A; JP2789134B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】「ム　ａｌご・発皿Ω翌１本出願は、１９９２年９月２８日出願された米国特許出願番号０７／９５２゜２２２の一部継続出願である。

本発明は、新規なピリミジン誘導体並びに、ソルビトールデヒドロゲナーゼを阻害、フラクトース水準を低下または、哺乳類における、糖尿病性神経障害、糖尿病網膜症、糖尿病性腎障害、糖尿病性微小血管障害および糖尿病性神経障害のような糖尿病の合併症を治療もしくは予防するこのような誘導体および関連化合物の使用法に関する。また、本発明は、このようなピリミジン誘導体および関連化合物を含有する医薬組成物に関する。

Ｓ、Ａｏ等、　Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ　４０．７７−８７　（１９９りは、神経フラクトース水準が薬物学的に低下する場合、糖尿病ラットの神経において著しい機能の改善（神経伝導速度に基づ（）が起こること、このような改善は、神経ソルビトールの低下よりも神経フラクトースの低下とより密接に相関していることを示した。同様の結果がＮ、Ｅ。

ＣａｍｅｒｏｎよびＭ、　Ａ、　Ｃｏｔ＋ｅｒ、　猪的φ口±肋強チ８．５ｕｐｐ１．１．３５Ａ−３６Ａ　（１９９１）により報告された。これら両方のケースにおいて、神経フラクトースの低下は、フラクトースの前駆体であるソルビトールのアルドース還元酵素を介したグルコースからの形成を阻害する比較的多量のアルドース還元酵素阻害剤を用いて達成した。

本発明者等は、下記で定義するような一般式Ｉのピリミジン誘導体およびその薬学的に許される塩が、糖尿病により影響を受けた哺乳類の組織（例えば、神経、腎臓および網膜組織）におけるフラクトース水準を低下させ、上記の糖尿病の合併症の治療および予防に有用であることを見い出した。これらの化合物又はそれらのインビボにおける代謝物は、ソルビトールのフラクトースへの酸化を触媒する酵素ソルビトールデヒドロゲナーゼの阻害物質である。

発皿の抵翌また、本発明は、哺乳類における糖尿病の合併症を治療または予防する下記で定義するような一般式Ｉの置換ピリミジン類の使用法および、このようなどリミジン類を含有する医薬組成物に関する。

一般式Ｉの化合物は、下記一般式を有するものである式中、Ｒ１は、水素、ＣＦ３、（Ｃｌ−Ｃ６）　フルキル、（ＣＩ−Ｃ６）　アルキル−５−（ＣＩ−Ｃ６）　７／ｌ／キル、（ＣＩ−Ｃ６）　フルキル−３Ｏ−（ＣＩ−Ｃ６）フルキル、（Ｃ１−Ｃ６）　フルキ／ｌ／−５Ｏ２−（Ｃ１−Ｃ６）　フルキル、ヒドロキシ−（Ｃ，−Ｃ６）フルキル、ジヒドロキシ−（ＣＩ−Ｃ６）アルキル、（ＣＩ−Ｃ６）アルコキシ、（ＣＩ−Ｃ６）アルコキシカルボニル−（Ｃ，−Ｃ６）アルキル、フェニルおよびナフチルがら選ばれるアリール、アリール部分がフェニルおよびナフチルから選ばれるアリール−（Ｃ、−Ｃ６）アルキル、アリール部分がフェニルおよびナフチルから選ばれる（Ｃ，−Ｃ６）アルコキシカルボニルアリール、アリール部分がフェニルおよびナフチルから選ばれるアリール−ＣＣ、−Ｃ６）アルキル、アリール部分がフェニルおよびナフチルがら選ばれるアリール−（ＣＩ−Ｃ６）アルキロキシ、ピリジル、フリル、テトラヒドロフリル、チェニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサシリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、およびベンゾチェニルがら選ばれるヘテロアリール；ヘテロアリールが上記の通りに定義されるヘテロアリール−（ｃｌ−Ｃ６）アルキル、またはへテロアリールが」１記の通りに定義されるヘテロアリール（Ｃ、−Ｃ６）アルキロキンであり、このアリールおよびヘテロアリール基、このアリール−（ＣＩ−Ｃ６）アルキル、（ＣＩ−Ｃ６）アルコキシカルボニルアリールおよびアリール−（Ｃｌ−Ｃ６）アルキロキシのアリール部分ならびに、このヘテロアリール−（Ｃ１，Ｃ６）アルキルのヘテロアリール部分は、クロロ、ブロモ、（Ｃ，〜Ｃ６）アルキル、（ＣＩ−Ｃ６）　７／ｌ／：Ｉキシ、−３−（ＣＩ−Ｃ６）　フルキル、−Ｓ　Ｏ−（ＣＩ−Ｃ６）アルキル、 −５Ｏｒ　（ＣＩ−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよびｌ・リフルオロメチルから独立に選ばれる１個以上の置換基で任意に置換されるか。

またはＲ１は、下記一般式の基（ここで、点線は、任意の二重結合を表し、Ｗ、Ｑおよび２は、水素、（Ｃ，− Ｃ６）アルキルならびにトリフルオロメチル、フェニル、フリル、トリアゾリル、チアゾリルおよびチェニルから独立に選ばれ、このフェニル、フリル、トリアゾリル、チアゾリルおよびチェニルは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ（−Ｃ６ ’）アルコキシ、トリフルオロメチルおよびヒドロキシから独立に選ばれる１個以上の置換基で任意に置換されてもよい）であるか；　またはＲ１は、一般式− Ｃ（＝０）−Ｒ６の基にこで、Ｒ６は、水素、（Ｃ，−Ｃ６ンアルキル、フェニルおよびナフチルから選ばれるアリール、またはピリジル、フリル、チェニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサシリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、およびベンゾチェニルがら選ばれるヘテロアリールであり、このアリールおよびヘテロアリール基は、クロロ、ブロモ、ニトロ、トリフルオロメチル、（ＣＩ−Ｃ６）７／Ｌ／：Ｉキシ、−５−（Ｃ，−Ｃ６）フルキル、−５Ｏ−（ＣＩ−０６）アルキルおよび一５Ｏ２−（Ｃ，−Ｃ６）アルキルから独立に選ばれる１個以上の置換基で任意に置換されてもよい）であるか；またはＲ１は、下記一般式の基でありにこで、Ｒ７は、フェニルおよびナフチルから選ばれるアリール、またはピリジル、フリル、チェニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサシリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチェニルおよびキノリルから選ばれるヘテロアリールであり、このアリールおよびヘテロアリール基は、クロロ、ブロモ、（Ｃｌ−Ｃ６）アルキル、（（１−Ｃ６）アルコキシ、 −３−（Ｃｌ−Ｃ６）　フルキル、−３Ｏ−（ＣＩ−Ｃ６）　フルキル、−５Ｏ２−（ＣＩ−Ｃ６）フルキルおよびトリフルオロメチルから独立に選ばれる１個以上の置換基、好ましくはＯから２個の置換基で任意に置換されてもよく、Ｙは、水素、ベンジル、アセチル、ベンゾイル、フェニルおよびナフチルがら選ばれるアリール、またはフリル、チェニル、チアゾリルおよびオキサシリルから選ばれるヘテロアリールであり、このアリールおよびヘテロアリール基は、クロロ、ブロモ、ニトロ、トリフルオロメチル、（自−０６）　フルキル、（ＣＩ−Ｃ６）　フル）キシ、−３−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−５Ｏ−（Ｃ，−Ｃ６）アルキルおよび一５Ｏ２−（ＣＩ−Ｃ６）アルキルから独立に選ばれる１個以上の置換基で任意に置換されてもよい）。

Ｒ２およびＲ３は、水素、（ＣＩ−Ｃ６）アルキル、フェニルおよびフェニル− （Ｃ。

−０４）アルキルから独立に選ばれ、このフェニルおよびこのフェニル−（ＣＩ −Ｃ４）アルキルのフェニル部分は、（ＣＩ−Ｃ６）アルキル、（Ｃ，−Ｃ６）アルコキシ、クロロ、ブロモおよびトリフルオロメチルから独立に選ばれる１個以上の置換基で任意に置換されてもよく１またはＲ２およびＲ３は、それらが結合している窒素と共に、アセチジノ、ピロリジ人ピペリジノ、ピペラジノおよびモルホリノから選ばれる環式基を形成し、コノ環式基は、（Ｃ１−Ｃ６）フルキル、−ＣＯＮ　Ｈ２、−５ｏ２ＮＨ２、Ｎ −（ＣＩ−Ｃ４）アルキルスルファモイル、Ｎ、Ｎ−ジー（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルファモイル、（ＣＩ−Ｃ６）アルコキシカルボニル、Ｎ、Ｎ−ジー（ＣＩ −Ｃ４）アルキルカルバモイル、Ｎ−（ＣＩ−Ｃ４）アルキルカルバモイル、Ｎ −フェニルカルバモイル、（Ｃ，−Ｃ６）アルキルカルボニル、フェニルカルボニル、（ＣＩ−Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、フェニルスルホニル、ヘテロアリールスルホニルおよびヘテロアリールカルボニルから独立に選ばれるＯから２個の置換基で任意に置換されてもよく、このヘテロアリールカルボニルおよびヘテロアリールスルホニルのへテロアリール部分は、フリル、チェニル、チアゾリルおよびオキサシリルから選ばれ、このフェニルカルボニル、Ｎ−フェニルカルバモイル、フェニルカルボニルおよびフェニルスルホニルのフェニル部分は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ，−Ｃ４）アルコキシ、クロロ、ブロモ、ニトロ、アミノ、シアノおよびトリフルオロメチルから独立に選ばれる１個以上の置換基で任意に置換されてもよく：Ｒ４は、水素、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アミノ、（Ｃ，−Ｃ６）アルキル、（ＣＩ−Ｃ６）ヒドロキシアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、フェニル、ナフチルまたはフリルであり、このフェニル、ナフチルおよびフリルは、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、（Ｃ，−Ｃ６）アルキル、（Ｃ，− Ｃ６）アルコキシ、−３−（ＣＩ−Ｃ６）アルキル、−８〇−（Ｃ、−Ｃ６）アルキル、−５Ｏ２−（ＣＩ−Ｃ６）アルキルおよびヒドロキシから独立に選ばれる１個以上の置換基で任意に置換されてもよく、およびＲ５は、水素、（Ｃ，、Ｃ６）アルキル、（Ｃ，−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、（ＣＩ−Ｃ６）ヒドロキシアルキル、−３−（ＣＩ−Ｃ６）アルキル、−５Ｏ−（ＣＩ−Ｃ６）アルキル、−５Ｏ２〜（Ｃ，−Ｃ６）アルキル、フェニルまたはフリルであり、このフェニルおよびフリルは、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、（ＣＩ−０６）アルキル、（Ｃ，−Ｃ６）アルコキシ、−５Ｏ−（ＣＩ−Ｃ６）アルキル、−３Ｏ２−（ＣＩ−０６）アルキルおよびヒドロキシから独立に選ばれる１個以上の置換基で任意に置換されてもよい。

一般式１のいくつかの置換ピリミジン類およびそれらの調製方法については、１９９２年２月１２日に公開されたヨーロッパ特許出願４７０，６１６Ａ２および１９９０年８月２９日に公開されたヨーロッパ特許出願３８４，３７０ＡＩに記載されている。これらの参考文献は、参照によりその全部を本明細書に含めるものとする。

更に詳しくは、本発明は、ソルビトールデヒドロゲナーゼを阻害するのに効果的な量の一般式！の化合物または薬学的に許されるその塩および、薬学的に許される担体から成ることを特徴とする医薬組成物に関する。

また、本発明は、ヒトを含む哺乳類にソルビトールデヒドロゲナーゼを阻害するのに効果的な量の一般式Ｉの化合物または薬学的に許されるその塩を投与することを特徴とする、この哺乳類において酵素ソルビトールデヒドロゲナーゼを阻害する方法に関する。

また、本発明は、糖尿病に冒されているヒトを含む哺乳類の１つ以上の組織中のフラクトースの水準を低下させるのに効果的な量の一般式Ｉの化合物または薬学的に許されるその塩および、薬学的に許される担体から成る医薬組成物に関する。

また、本発明は、糖尿病に冒されているヒトを含む哺乳類にフラクトースを低下させるのにのに効果的な量の一般式Ｉの化合物または薬学的に許されるその塩を投与することから成る、この哺乳類の１つ以上の組織中のフラクトースの水準を低下させる方法に関する。

また、本発明は、ヒトを含む哺乳類における、糖尿病性神経障害、糖尿病網膜症、糖尿病性腎障害または、糖尿病性微小血管障害もしくは大血管障害のような糖尿病の合併症を治療もしくは予防するのに効果的な量の一般式Ｉの化合物または薬学的に許されるその塩および、薬学的に許される担体から成る医薬組成物に関する。

また、本発明は、糖尿病性神経障害、糖尿病網膜症、糖尿病性腎障害または、糖尿病性微小血管障害もしくは大血管障害のような糖尿病の合併症を治療もしくは予防するのに効果的な量の一般式■の化合物または薬学的に許されるその塩をヒトを含む哺乳類に投与することから成る、このような哺乳類におけるこのような合併症を治療もしくは予防する方法に関する。

また１本発明は、一般式Ｉの化合物に関する（ここで、Ｒ１は、（ＣＩ−Ｃ６）アルコキシカルボニル−（Ｃ、−Ｃ６）アルキル、（ＣＩ−Ｃ６）アルキル−３ −（ＣＩ−Ｃ６）アルキル、（ＣＩ−Ｃ６）アルキル−５Ｏ−（ＣＩ−Ｃ６）アルキル、（ＣＩ−Ｃ６）アルキル−５Ｏ２−（ＣＩ−Ｃ６）アルキル、ジヒドロキシ−（Ｃ，−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリール− （Ｃ，−Ｃ６）アルキル、アリール−（Ｃ，−Ｃ６）アルキル、（ＣＩ−Ｃ６）アルコキシカルボニルアリール、アリール−（ＣＩ−Ｃ６）アルキロキシまたはへテロアリール−（Ｃ，−Ｃ６）アルキロキシであり、このアリールならびにこのアリール−ｃｃｌ−Ｃ６）アルキル、（ＣＩ−Ｃ６）アルコキシカルボニルアリールおよびアリール−（Ｃ，−Ｃ６）アルキロキシのアリール部分がフェニルおよびナフチルから独立に選ばれ、このヘテロアリール並びにこのヘテロアリール−（ＣＩ−Ｃ６）アルキルおよびヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキロキシのへテロアリール部分は、アリール部分がフェニルおよびナフチルから選ばれるところの、ピリジル、フリル、テトラヒドロフリル、チェニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサシリルおよびベンゾチアゾリルから選ばれるヘテロアリールから独立に選ばれ、このアリールおよびヘテロアリールならびにこのヘテロアリール−（ＣドＣ６）アルキル、アリール−（Ｃ１ −Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−０６）アルコキシカルボニルアリール、アリール− （Ｃ，−Ｃ６）アルキロキシおよびヘテロアリール−（Ｃ，−Ｃ６）アルキロキシのアリールおよびヘテロアリール部分は、クロロ、ブロモ、（Ｃ，−Ｃ６）アルキル、（Ｃ，−Ｃ６）アルコキシ、−３−（ＣＩ−０６）アルキル、−５Ｏ− （Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−５Ｏ２−（ＣＩ−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ−（ＣＩ−Ｃ６）アルキルおよびトリフルオロメチルから独立に選ばれる１個以上の置換基、好ましくは１個または２個の置換基で任意に置換されてもよく；またはＲ１は、下記一般式の基：（ここで、点線は、任意の二重結合を表し、ＷｌＱおよびＺは、水素、（Ｃ，− Ｃ６）アルキルならびにトリフルオロメチル、フェニル、フリル、トリアゾリル、チアゾリルおよびチェニルから独立に選ばれ、このフェニル、フリル、トリアゾリル、チアゾリルおよびチェニルは、（ＣＩ−Ｃ６）アルキル、（ＣＩ−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチルおよびヒドロキシから独立に選ばれる１個以上の置換基、好ましくは０から２個の置換基で任意に置換されてもよい）であるか：またはＲ１は、一般式　−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ６の基（ここで、Ｒ６は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニルおよびナフチルから選ばれるアリール、またはピリジル、フリル、チェニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサシリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、およびベンゾチェニルから選ばれるヘテロアリールであり、このアリールおよびヘテロアリール基は、クロロ、ブロモ、ニトロ、トリフルオロメチル、　（ＣＨ−Ｃ６）アルコキシ、−５−（ＣＩ−０６）アルキル、−５Ｏ−（ＣＩ−Ｃ６）アルキルおよび −３０２−　（Ｃｌ−Ｃ６）アルキルから独立に選ばれる１個以−Ｌの置換基、好ましくはＯから２個の置換基で任意に置換されてもよい）であるか。

またはＲ１は、下記一般式の基であるにこで、Ｒ７は、フェニルおよびナフチルから選ばれるアリール、またはピリジル、フリル、チェニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサシリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチェニルおよびキノリルから選ばれるヘテロアリールであり、このアリールおよびヘテロアリール基は、クロロ、ブロモ、（ＣＩ−Ｃ６）アルキル、、（ＣＩ−Ｃ６）アルコキシ、−３−（Ｃ１−Ｃ６）　フルキル、−５Ｏ−（ＣＩ−Ｃ６）　７にキル、−３０２−（ＣＩ　−Ｃ６）　フルキルおよびトリフルオロメチルから独立に選ばれる１個以上の置換基、好ましくはＯから２個の置換基で任意に置換されてもよ（、Ｙは、水素、ベンジル、アセチル、ベンゾイル、フェニルおよびナフチルから選ばれるアリール、フリル、チェニル、チアゾリルおよびオキサシリルから選ばれるヘテロアリールであり、このアリールおよびヘテロアリール基は、クロロ、ブロモ、ニトロ、トリフルオロメチル、（Ｃｌ−Ｃ６）アルキル、（Ｃ，−Ｃ６）アルコキシ、−３−（ＣＩ−Ｃ６）アルキル、−５Ｏ−（ＣＩ−Ｃ６）アルキルおよび−３０２−　（Ｃｌ−Ｃ６）アルキルから独立に選ばれる１個以上の置換基、好ましくはＯから２個の置換基で任意に置換されてもよい））。

これらの新規な化合物を、以後、集合的に一般式ＩＡの化合物と称する。本発明は、また、薬学的に許される一般式ＩＡの新規な化合物の酸付加塩および塩基塩に関する。

本発明は、また、一般式Ｉの化合物とアルドース還元酵素阻害化合物との共通のプロドラッグに関する。

また、本発明は、下記一般式の化合物およびこのような化合物の薬学的に許される塩に関するＹ３−Ｃ（＝Ｏ）　−０−Ｙ２−　または、０２ＮＨ２ＣＯ２Ｓ−Ｒ２６−ＨＮＣ（＝Ｏ）Ｏ−であり、Ｒ２６は、フェニルおよびナフチルから選ばれるアリールであり、このアリールは、クロロ、ブロモ、（ＣＩ−Ｃ６）アルキル、（ＣＩ −Ｃ６）アルコキシ、−３−（ＣＩ−Ｃ６）アルキル、−５Ｏ−（ＣＩ−Ｃ６）アルキル、−５Ｏ２−（ＣＩ−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ−（ＣＩ−Ｃ６）アルキルおよびトリフルオロメチルから独立に選ばれる１個以上の置換基、好ましくは１個または２個の置換基で任意に置換されてもよく。

Ｒ２およびＲ３は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニルおよびフェニル− （ＣＩ−Ｃ４）アルキルから独立に選ばれ、このフェニルおよびこのフェニル− （ＣＩ−Ｃ４）アルキルのフェニル部分は、（Ｃ，−Ｃ６）アルキル、（Ｃ，− Ｃ６）アルコキシ、クロロ、ブロモおよびトリフルオロメチルから独立に選ばれる１個以上の置換基、好ましくは０から２個の置換基で任意に置換されてもよく；またはＲ２およびＲ３は、それらが結合している窒素と共に、アゼチジン、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノおよびモルホリノから選ばれる環式基を形成し、このｉ式基は、（Ｃ，−Ｃ６）アルキル、−ＣＯＮＨ２、−５Ｏ２ＮＨ２、Ｎ−（Ｃ，−Ｃ４）アルキルスルファモイル、Ｎ、Ｎ−ジー（ＣＩ−Ｃ４）アルキルスルファモイル、（Ｃ，−Ｃ６）アルコキシカルボニル、Ｎ、Ｎ−ジー（ＣＩ−Ｃ４）アルキルカルバモイル、Ｎ−（ＣＩ−Ｃ４）アルキルカルバモイル、Ｎ−フェニルカルバモイル、（ＣＩ−Ｃ６）アルキルカルボニル、フェニルカルボニル、（ＣＩ−Ｃ６）アルキルスルホニル、（ＣＩ−Ｃ６）アルキルスルフィニル、フェニルスルホニル、ヘテロアリールスルホニルおよびヘテロアリールカルボニルから独立に選ばれる０から２個の置換基で任意に置換されてもよく、このヘテロアリールカルボニルおよびヘテロアリールスルホニルのへテロアリール部分は、フリル、チェニル、チアゾリルおよびオキサシリルから選ばれ、このフェニルカルボニル、Ｎ−フェニルカルバモイル、フェニルカルボニルおよびフェニルスルホニルのフェニル部分は、（ＣＩ−Ｃ４）アルキル、（Ｃ，−Ｃ４）アルコキシ、クロロ、ブロモ、ニトロ、アミノ、シアノおよび）・リフルオロメチルから独立に選ばれる】個以上の置換基、好ましくは０から２個の置換基で任意に置換されてもよく：Ｒ４は、水素、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アミノ、（ＣＩ−Ｃ６）アルキル、（ＣＩ−Ｃ６，）ヒドロキシアルキル、（ＣＩ−Ｃ６）アルコキン、フェニル、ナフチルまたはフリルであり、このフェニル、ナフチルおよびフリルは、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、（ＣＩ−Ｃ６）アルキル、（Ｃ，−Ｃ６）アルコキシ、−３−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｓ　Ｏ −（Ｃ＋−Ｃａ）アルキル、−５Ｏ２−（Ｃｌ−Ｃ６）アルキルおよびヒドロキシから独立に選ばれる１個以上の置換基、好ましくはＯから２個の置換基で任意に置換されてもよく：Ｒ５は、水素、（ＣＩ−Ｃ６）アルキル、（ＣＩ−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、（Ｃ，−Ｃ６）ヒドロキシアルキル、−３− （Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−５ｏ−（ｃ、：ｃ６）アルキル、−５Ｏ２−（ＣＩ −Ｃ６）アルキル、フェニルまたはフリルであり、このフェニルおよびフリルは、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、（Ｃ，−Ｃ６）アルキル、（ＣＩ−Ｃ６）　７／ｌ／コキシ、−３−（Ｃ１−Ｃ６）　フルキル、−５Ｏ−（ＣＩ−Ｃ６）　フルキル、−５Ｏ２−（ＣＩ−Ｃ６）アルキルおよびヒドロキシから独立に選ばれる１個以上の置換基、好ましくはＯから２個の置換基で任意に置換されてもよく。

Ｒ８は、水素またはＲ７であり；Ｒ７は、フェニルおよびナフチルから選ばれるアリール、またはピリジル、フリル、チェニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサシリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチェニルおよびキノリルから選ばれるヘテロアリールであり、このアリールおよびヘテロアリール基は、クロ咀ブロモ、（Ｃｌ−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−８−（ＣＩ−Ｃ６）アルキル、−Ｓ　Ｏ−（Ｃｌ−Ｃ６）アルキル、−５ｏ２−　（ｃ、 −ｃ６）アルキルおよびトリフルオロメチルから独立に選ばれる１個以上の置換基、好ましくは０から２個の置換基で任意に置換されてもよ（、Ｙは、水素、ベンジル、アセチル、ベンゾイル、フェニルおよびナフチルから選ばれるアリール、またはフリル、チェニル、チアゾリルおよびオキサシリルから選ばれるヘテロアリールであり、このアリールおよびヘテロアリール基は、クロロ、ブロモ、ニトロ、トリフルオロメチル、（Ｃ、−Ｃ６）アルキル、（Ｃ４−Ｃ６）アルコキシ、−３−（ＣＩ−Ｃ６）アルキル、−５ｏ−（ＣＩ−Ｃ６）アルキルおよび− ３０２−（Ｃｌ−Ｃ６）アルキルから独立に選ばれる１個以上の置換基、好ましくは０から２個の置換基で任意に置換されてもよく：Ｙ２は、−Ｃ（＝Ｏ）　− ０−１−Ｃ（−Ｙ４）　ＨＣ（＝Ｏ）　−０−またはＹ２は存在せず（即ち、Ｒ８が結合している炭素が直接　Ｙ３−Ｃ（＝Ｏ）　−０−に結合している）。

Ｙ４は、水素または（Ｃ，−Ｃ５）アルキルであり、およびＹ３は、下記の基から選ばれるの基を形成しくここで、ｐは、１または２であり：ＤおよびＥは両方が酸素であってはならず、両方が硫黄であってはならないことを除いては、ＤおよびＥは− ＣＨ２−１酸素および硫黄から独立に選ばれ：Ｒ】２およびＲＩ３は、水素、フッ素、塩素、臭素、（Ｃ，−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ、（Ｃ，−Ｃ４）アルコキシおよびトリフルオロメチルから独立に選ばれ；ＦおよびＧは、−ＣＨ−および窒素から独立に選ばれる）；ＲＩ２およびＲ１３は、水素、フッ素、塩素、臭素、（ＣＩ−Ｃ４）アルキル、（Ｃ。

−０４）アルキルチオ、（ＣＩ−Ｃ４）アルコキシおよびトリフルオロメチルから独立に選ばれ；には、酸素、硫黄、ＳＯまたはＳＯ２であり；ＲＩ４は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、ニトロ、シアノ、メタンスルホニルまたはベンゾイルであり；ＲＩ５は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、カルボキシ、（ＣＩ−Ｃ３）アルキル、（ＣＩ−Ｃ３）アルコキシまたはベンジロキシであり；ＲＩ６は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモまたは（ＣＩ−Ｃ３）アルキルであり：またはＲ＋５およびＲ１６は、それらが結合している炭素原子と共に７．８−ベンゾ環を形成し。

Ｒ１フは、（Ｃ，−Ｃ４）アルキル、トリフルオロメチルまたは（ＣＨ２）　ｎＡｒであり（ここで、ｎは、０．１または２であり、Ａｒは、メトキシ、フルオロ、クロロおよびブロモから独立に選ばれる１個または２個の置換基で任意に置換されるフェニルである）：Ｒ１８は、水素、メチルまたはエチルであり：またはＲＩ７およびＲｌｇは、それらが結合している炭素原子と共に飽和した４もしくは５員の炭素環式スピロ環を形成し、およびＲＩ９は、水素またはメチルであり。

但し、（ａ）Ｋが酸素以外である場合、Ｒ＋４は、フルオロ、クロロ、シアノまたはニトロであり、かつＲ＋５およびＲＩ６は、７．８−ベンゾ環を形成せず：　（ｂ）Ｋが酸素以外であるか又はＲ＋７がメチル、エチルまたはトリフルオロメチル以外である場合、ＲｌｇおよびＲＩ９は、両方とも水素であり；（ｃ）Ｙ３が一般式ＸＩＶＡの基である場合、Ｒ９は、ベンゾチアゾール−２−イルまたは置換ベンゾチアゾール−２−イルである）。

一般式　Ｙ３−Ｃ（＝Ｏ）　−ＯＨノ化合物（ココテ、Ｙ３は、上記の基ＶＩＩからＸＩＶの１つである）は、公知のアルドース還元酵素阻害物質である。一般式ＶＩ１７１化合物（ココテ、Ｒ２ｊ　は、Ｙ３−Ｃ（＝Ｏ）　−０−Ｙ２−　Ｔある）は、共役物であり、このようなアルドース還元酵素阻害物質の共通のプロドラッグであり、Ｒ１が、−ＣＨ２ＯＨ，−ＣＨＲ７ＯＨまたはヒドロキシ− （ＣＩ−Ｃ６）アルキルである一般式Ｉの薬学的に活性な化合物である。これらは、共通のプロドラッグとして、両方の薬学的に活性な薬剤、即ち、Ｒ１が、− ＣＨ２ＯＨ，−ＣＨＲ７ＯＨまたはヒドロキシ−（ＣＩ−Ｃ６）アルキルである一般式Ｉの化合物および、一般式　Ｙ３−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨのアルドース還元酵素阻害物質をインビボで放出することが期待される。

一般式０２Ｎ−ＣＨ２−３Ｑ２−Ｒ２６−ＮＲ２の化合物（ここで、Ｒ２６は、上記の通りに定義される）も、また公知のアルドース還元酵素阻害物質である。

一般式Ｖｌの化合物（ここで、Ｒ２５は、０２ＮＨ２ＣＯ２Ｓ−Ｒ”−ＨＮ−Ｃ（＝Ｏ）−である）は、共役物であり、このようなアルドース還元酵素阻害物質の共通のプロドラッグであり、Ｒ１が、−ＣＨ２ＯＨ，−ＣＨＲ７ＯＨまたはヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである一般式Ｉの薬学的に活性な化合物である。これらは、共通のプロドラッグとして、両方の薬学的に活性な薬剤、即ち、Ｒ１が、−ＣＨ２ＯＨ，−ＣＨＲ’ＯＨまたはヒドロキシ−（ＣＩ−Ｃ６）アルキルである一般式Ｉの化合物および、一般式　０２Ｎ−ＣＲ２−Ｓ　０２−Ｒ２６−Ｎ　Ｒ２のアルドース還元酵素阻害物質をインビボで放出することが期待される。

本発明の好ましい態様としては、一般式ＶＩの化合物および薬学的に許されるその塩が挙げられる（ココテ、Ｒ２５は、Ｙ３−Ｃ（＝Ｏ）　−０−Ｙ２　ｒあり、Ｙ２が存在するとき、（ａ）Ｙ３は、一般式Ｖｌｌの基であり、Ｒ９は、フェニル、置換フェニル、ベンゾチアゾール−２−イルまたはベンゾキサゾール−２ −イルであり、Ａは、−ＣＨ２−であり、ＲＩＯおよびＲ１１は、両方ともメチルであるか又はそれらが結合している炭素と共に一般式の基を形成するかのいずれかであり；（ｂ）ｙ３は、一般式ＶＩＩＩの基であり、Ｒ９は、フェニル、置換フェニル、ベンゾチアゾール−２−イルまたはベンゾキサゾール−２−イルであり、Ａは、−ＣＲ２−であり、Ｒ＋２およびＲ＋３は、ブロモおよびクロロから独立に選ばれ；（ｃ）Ｙ３は、一般式ＩＸの基であり、各ＲＩ２およびＲ１３は、水素であり；（ｄ）Ｙ３は、一般式Ｘの基であり、Ｒ＋２およびＲ＋３は、（Ｃ。

−Ｃ６）アルコキシおよびトリフルオロメチルから独立に選ばれ；（ｅ）Ｙ３は、一般式ＸＩの基であり、Ｒ１２およびＲ１３は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから独立に選ばｔＬ；（ｆ）Ｙ３は、一般式Ｘｌｌの基であり、Ｒ９は、フェニル、置換フェニルまたはベンゾチアゾール−２−イルであり、Ａは、−ＣＨ２−であり、Ｒ＋２およびＲ＋３は、クロロおよびブロモから独立に選ばれ；または（ｇ）Ｙ３は、一般式Ｘ１ｌｌの基であり、各Ｒ１４およびＲ１９は、水素であり、各Ｒ１７およびＲｌｇは、メチルであり、Ｒ１５は、６−クロロまたは６−フルオロであり、Ｒ１６は、７−クロロまたは７−フルオロである）。

本発明の好ましい態様としては、また、一般式１の化合物および一般式Ｙ３−Ｃ（＝Ｏ）　−ＯＨのアルドース還元酵素阻害物質の共通のプロドラッグである一般式Ｖｌの化合物も挙げられ、このようなアルドース還元酵素阻害物質は、下記から選ばれる：３．４−ジヒドロ−４−オキソ−３−［［（５−トリフルオロメチル）−２−ベンゾチアゾリル］−メチル］−１−フタラジン酢酸；３．４−ジヒドロ−４−オキソ−３−［［（５，７−ジフルオロ）−２−ベンゾチアジンルメチルチルコ− １−フタラジン酢酸；３．４−ジヒドロ−４−オキソ−３−［［（５，７−ジクロロ）−２−ベンゾチアゾリル］−メチル］−１−フタラジン酢酸。

２−［４−（４，５，７−）リフルオロベンゾチアゾール−２−イル）メチル］ −３゜４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ｌ、４−ベンゾチアジン−２−イル］ −酢酸：［４，５−ジメチル−６−オキソ−１−（３−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾリルメチル）−１，６−ジヒドロ−ピリダジンー３−イル］−酢酸；［４，５−ジメチル−６−オキソ−１−（３，７−シフルオローベンゾチアジンルメチル）−１，６−ジヒドロ−ピリダジンー３−イルコー酢酸；［４，５−ジメチル−６−オキソ−１−（３，７−シクロロペンゾチアゾールー２−イルメチル）−１，６−ジヒドロ−ピリダジンー３−イル］−酢酸：４−オキソ−３［［（５−トリフルオロメチル）−ベンゾチアゾール−２−イルメチル］　３．　４．　５．　６．　７．　８−ヘキサヒドロ−フタラジン−１−イル］−酢酸：４ −オキソ−３［［（５，７−ジフルオロ）−ベンゾチアゾール−２−イルメチル］−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−フタラジン−１−イル］−酢酸；４−オキソ−３［［（５，７−ジクロロ）−ベンゾチアゾール−２−イルメチル］−３゜４、　５．　６．　７．　８−ヘキサヒドロ−フタラジン−１−イル］ −酢酸：Ｎ　［［５−トリフルオロメチル）−６−メドキシー１−ナフタレニル］チオキソメチル］−Ｎ−メチルグリシン：３．４−ジヒドロ−４−オキソ−５−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）− １−フタラジン酢酸。

（Ｚ）−３−（カルボキシメチル−［（２Ｅ）−メチルフェニルプロペニリデンコーロダニン：２−　［３−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）−７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソ−１−キナゾリニル］−酢酸：２Ｒ，４Ｒ−６，７−ジクロロ−４−ヒドロキシ−２−メチルクロマン−４−酢酸；２Ｒ，４Ｒ−７−クロロ−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−メチルクロマン−４ −酢酸；および３．４−ジヒドロ−２，８−ジイソプロピル−３−オキソ−２８−１，４−ベンゾキサジン−４−酢酸。

また、本発明は、（ａ）糖尿病に冒されているヒトを含む哺乳類の１つ以上の組織中のフラクトースの水準を低下させるのに効果的な量の一般式Ｉの化合物とアルドース還元酵素を阻害する化合物との共通のプロドラッグまたは薬学的に許されるこのようなプロドラッグの塩および、（ｂ）薬学的に許される担体から成る医薬組成物に関する。

また、本発明は、ヒトを含む哺乳類にフラクトースを低下させるのに効果的な量の一般式Ｉの化合物とアルドース還元酵素を阻害する化合物との共通のプロドラッグ、または薬学的に許されるこのようなプロドラッグの塩を投与することから成る、この哺乳類の１つ以上の組織中のフラクトースの水準を低下させる方法に関する。

また、本発明は、（ａ）ヒトを含む哺乳類における糖尿病性神経障害、糖尿病網膜症、糖尿病性腎障害、または糖尿病性微小血管障害もしくは大血管障害のような糖尿病の合併症を治療もしくは予防するのに効果的な量の一般式Ｉの化合物とアルドース還元酵素を阻害する化合物との共通のプロドラッグまたは薬学的に許されるこのようなプロドラッグの塩および、（ｂ）薬学的に許される担体から成る医薬組成物に関する。

また、本発明は、ヒトを含む哺乳類に、この哺乳類における糖尿病性神経障害、糖尿病網膜症、糖尿病性腎障害、または糖尿病性微小血管障害もしくは大血管障害のような糖尿病の合併症を治療もしくは予防するのに効果的な量の一般式Ｉの化合物とアルドース還元酵素を阻害する化合物との共通のプロドラッグ、または薬学的に許されるこのようなプロドラッグの塩を投与することから成る、このような合併症を治療または予防する方法に関する。

また、本発明は、糖尿病に冒されているヒトを含む哺乳類の１つ以上の組織中のフラクトースの水準を低下させるのに効果的な量の一般式Ｖｌの化合物または薬学的に許されるその塩および、薬学的に許される担体から成る医薬組成物に関する。

また、本発明は、糖尿病に冒されているヒトを含む哺乳類に、フラクトースを低下させるのに効果的な量の一般式Ｖｌの化合物または薬学的に許されるその塩を投与することから成る、この哺乳類の１つ以上の組織中のフラクトースの水準を低下させる方法に関する。

また、本発明は、ヒトを含む哺乳類における糖尿病性神経障害、糖尿病網膜症、糖尿病性腎障害、または糖尿病性微小血管障害もしくは大血管障害のような糖尿病の合併症を治療もしくは予防するのに効果的な量の一般式Ｖｌの化合物また（よ薬学的に許されるその塩および、薬学的に許される担体から成る医薬組成物に関する。

また、本発明は、ヒトを含む哺乳類に、この哺乳類における糖尿病性神経障害、糖尿病網膜症、糖尿病性腎障害、または糖尿病性微小血管障害もしくは大血管障害のような糖尿病の合併症を治療もしくは予防するのに効果的な量の一般式Ｖｌの化合物または薬学的に許されるその塩を投与することから成る、このような合併症を治療または予防する方法に関する。

下記で定義される一般式ＸＶ−ＸＩＸの化合物及びそれらの薬学的に許される塩も、またアルドース還元酵素阻害物質としての活性を示す公知の化合物である。

これらの化合物は、以下の構造を有する：ＸＶＩＩ　ＸＶＩＩ＋およびＭＳＯ□ＣＨ２ＮＯ２ＩＸ（ここで、Ｌは、酸素、ＣＨ２、硫黄または−Ｃ（＝０）−であり：Ｊは、水素、メチルまたは−ＣＮＨ２であり。

Ｇは、ＣＨまたはＮであり；Ｒ２０およびＲ２１は、水素、フッ素、塩素、（Ｃ，−Ｃ６）アルキル、（Ｃ， −Ｃ６）アルコキシ、−Ｓ−（Ｃｌ−Ｃ６）アルキル、−５Ｏ−（ＣＩ−Ｃ６）アルキルまたは−８０２−（ＣＩ−Ｃ６）アルキルから独立に選ばれ。

Ｍは、フェニル、ナフチルまたは、フラン、モルホリン、ピロリジン、テトラヒドロイソキノリン、チオフェン、チアゾール、オキサゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾチアゾール、ベンゾキサゾールおよびインドールから選ばれるヘテロアリール基であり、このフェニル、ナフチルおよびヘテロアリール基は、クロロ、フルオロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ（Ｃ，−Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ，−Ｃ６）ジアルキルアミノ、（Ｃ，−Ｃ６）アルカノイルアミノ、（ＣＩ−Ｃ６）アルカノイル、（ＣＩ−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ６）アルケニロキシ、フルオロ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（ＣＩ−Ｃ６）アルコキシ、フルオロ−（Ｃ，− Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ，−Ｃ６）ヒドロキシアルキル、カルバモイル、（Ｃ， −Ｃ，）アルキルカルバモイル、（ＣＩ−Ｃ７）ジアルキルカルバモイル、スルファモイル、（ＣＩ−Ｃ６）アルキルスルファモイル、（ＣＩ−Ｃ６）ジアルキルスルファモイル、（ＣＩ−Ｃ６）アルコキシカルボニル、（ＣＩ−Ｃ４）アルキレンジオキシ、（ＣＩ−Ｃ６）アルカンスルホンアミド、−８−（ＣＩ−Ｃ６）アルキル、−５Ｏ−（ＣＩ−Ｃ６）アルキル、−３０２−（ＣＩ−Ｃ６）アルキル、フェニル、フェノキシ、ペンシロキン、ベンジロキシカルボニルベンゼンスルホンアミドから独立に選ばれる３個までの置換基で任意に置換されてもよく、このフェニルおよび、このフェノキシ、ベンシロキン、ベンジロキシカルボニル、ベンズアミド、およびベンゼンスルホンアミドのフェニル部分は、塩素、フッ素、（ＣＩ−Ｃ４）アルキル（ＣＩ−Ｃ４）アルコキシおよび下記一般式の基から選ばれる置換基で任意に置換されてもよ（（ここで、Ｙｓは、酸素または硫黄であるか又は、Ｙｓは存在せず（即ち、フェニル環は、Ｒ２２およびＲ２３が結合している炭素に結合している）、Ｒ２２およびＲ２３は、水素および（ＣＩ −Ｃ４）アルキルから独立に選ばれ、−ＮＨＣＯＣ　（Ｒ２２）　（Ｒ２３）− Ｙｓ−側鎖が結合しているフェニル部分は、水素、ハロ、トリフルオロメチル、ニトロ、シアノ、（ＣＩ−Ｃ４）アルキル、（Ｃｌ−Ｃ４）アルコキシおよび（Ｃ。

−０４）アルカノイルから独立に選ばれる１個から３個の置換基で任意に置換されてもよいし又は、隣接する対の置換基は、それらが結合している炭素と共に、ノ１０、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび（ＣＩ−Ｃ４）アルコキシから独立に選ばれる置換基で任意に置換されてもよいベンゾ環を形成してもよい）：但し、（ａ）Ｊが一Ｃ　（＝Ｏ）ＮＨ２である場合、ＧはＣＨであり、Ｌは酸素であり；（ｂ）Ｍは２−カルボキシフェニルではない）。

また、本発明は、（ａ）糖尿病に冒されているヒトを含む哺乳類の１つ以上の組織中のフラクトースの水準を低下させるのに効果的である量の一般式Ｉの化合物または薬学的に許されるその塩；　（ｂ）糖尿病に冒されているヒトを含む哺乳類の１つ以上の組織中のフラクトースの水準を低下させるのに効果的である量のアルドース還元酵素阻害化合物または薬学的に許されるその塩および（ｃ）薬学的に許される担体から成る医薬組成物に関する。

また、本発明は、糖尿病に冒されているヒトを含む哺乳類に、フラクトースの水準を低下させるのに効果的な量の一般式Ｉの化合物または薬学的に許されるその塩を、フラクトースを低下させるのに効果的な量のアルドース還元酵素阻害化合物または薬学的に許されるその塩と組み合わせて投与することから成る、このような哺乳類の１つ以上の組織中のフラクトースの水準を低下させる方法に関すまた、本発明は、（ａ）ヒトを含む哺乳類における、糖尿病性神経障害、糖尿病網膜症、糖尿病性腎障害、または糖尿病性微小血管障害もしくは大血管障害のような糖尿病の合併症を治療もしくは予防するのに効果的な量の一般式Ｉの化合物または薬学的に許されるその塩：　（ｂ）ヒトを含む哺乳類における、糖尿病性神経障害、糖尿病網膜症、糖尿病性腎障害、または糖尿病性微小血管障害もしくは大血管障害のような糖尿病の合併症を治療もしくは予防するのに効果的な量のアルドース還元酵素阻害化合物または薬学的に許されるその塩；および（ｃ）薬学的に許される担体から成る医薬組成物に関する。

また、本発明は、ヒトを含む哺乳類に、糖尿病性神経障害、糖尿病網膜症、糖尿病性腎障害、または糖尿病性微小血管障害もしくは大血管障害のような糖尿病の合併症を治療もしくは予防するのに効果的な量の一般式Ｉの化合物または薬学的に許されるその塩を、このような合併症を治療または予防するのに効果的な量のアルドース還元酵素阻害化合物または薬学的に許されるその塩と組み合わせて投与することから成る、このような哺乳類におけるこのような合併症を治療または予防する方法に関する。

また、本発明は、（ａ）糖尿病に冒されているヒトを含む哺乳類の１つ以上の組織中のフラクトースの水準を低下させるのに効果的である量の一般式Ｉの化合物または薬学的に許されるその塩；　（ｂ）糖尿病に冒されているヒトを含む哺乳類の１つ以上の組構中のフラクトースの水準を低下させるのに効果的である量の一般式ＸＶ、ＸＶＩ、ＸＶＩ　Ｉ、ＸＶＩ　Ｉ　ＩもしくはＸＩＸ（７）化合物または薬学的に許されるその塩および（ｃ）薬学的に許される担体から成る医薬組成物に関する。

また、本発明は、糖尿病に冒されているヒトを含む哺乳類に、フラクトースを低下させるのに効果的な量の一般式Ｉの化合物または薬学的に許されるその塩を、フラクトースを低下させるのに効果的な量の一般式ＸＶ、ＸＶＩ。

ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩＩもしくはＸＩＸの化合物または薬学的に許されるその塩と組み合わせて投与することから成る、このような哺乳類の１つ以上の組織中のフラクトースの水準を低下させる方法に関する。

また、本発明は、（ａ）ヒトを含む哺乳類における、糖尿病性神経障害、糖尿病網膜症、糖尿病性腎障害、または糖尿病性微小血管障害もしくは大血管障害のような糖尿病の合併症を治療もしくは予防するのに効果的な量の一般式ｌの化合物または薬学的に許されるその塩：　（ｂ）ヒトを含む哺乳類における、糖尿病性神経障害、糖尿病網膜症、糖尿病性腎障害、または糖尿病性微小血管障害もしくは大血管障害のような糖尿病の合併症を治療もしくは予防するのに効果的な量の一般式ＸＶ、ＸＶＩ、ＸＶＩ　Ｉ、ＸＶＩ　Ｉ　ＩもしくはｘＩＸの化合物または薬学的に許されるその塩；および（Ｃ）薬学的に許される担体から成る医薬組成物に関する。

また、本発明は、ヒトを含む哺乳類に、糖尿病性神経障害、糖尿病網膜症、糖尿病性腎障害、または糖尿病性微小血管障害もしくは大血管障害のような糖尿病の合併症を治療もしくは予防するのに効果的な量の一般式ｌの化合物または薬学的に許されるその塩を、このような合併症を治療または予防するのに効果的な量の一般式ＸＶ、ＸＶ１１ＸＶＩ　Ｉ、ＸＶＩ　Ｉ　ＩもしくはＸＩＸの化合物マタハ薬学的に許されるその塩と組み合わせて投与することから成る、このような哺乳類におけるこのような合併症を治療または予防する方法に関する。

本発明の好ましい態様には、用いる一般式Ｉの化合物または薬学的に許されるその塩が、Ｒ】は、（ＣＩ−Ｃ６）ヒドロキシアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、イミダゾリル、フリル、ビラロゾリル、テトラヒドロフリル、チェニルもしくはトリアゾリルであるか又は、Ｒ１は、Ｙ−０−ＣＨ−Ｒ７（ここで、Ｒ７は、ベンゾチアゾリル、フリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チェニル、トリアゾリル、（Ｃ，−Ｃ６）アルキルまたはトリフルオロメチルであり、Ｙは水素または（ＣＩ−Ｃ６）アルキルである）であり、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している窒素と共に下記一般式の基：にこで、Ｘは、炭素または一３Ｏ−であり、Ｒ２４は、アミノ、（ＣＩ−Ｃ６）アルキルアミノ、ジー（ＣＩ−Ｃ６）アルキルアミノまたはピリジルである）を形成する化合物であるところの上記で示した医薬組成物および方法が含まれる。

本発明の特に好ましい態様は、用いる一般式Ｉの化合物または薬学的に許されるその塩が、Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（ＣＩ−Ｃ６）ヒドロキシアルキル、（Ｃ，−Ｃ６）アルコキシ、フリル、トリアゾリル、もしくはテトラヒドロフリルであるか又は、Ｒ１は、（ここで、Ｒ）は、ベンゾチアゾリル、フリル、チアゾリル、チェニルまたはトリフルオロメチルであり、Ｙは水素または（ＣＩ−Ｃ６）アルキルである）であり、各Ｒ４およびＲ５は、水素であり、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している窒素と共に下記一般式の基：（ここで、Ｒ２７およびＲ２１１は、独立にメチルまたはエチルである）を形成する化合物であるところの上記で示した医薬組成物および方法である。

本発明の他の特に好ましい態様は、用いる一般式Ｉの化合物または薬学的に許されるその塩が、Ｒ１は、（ＣＩ−Ｃ６）ヒドロキシアルキル、フリルもしくはトリアゾリルであるか又は、Ｒ１は、（ここで、Ｒ７は、フリル、チェニルまたはトリフルオロメチルであり、Ｙは水素である）であり、各Ｒ４およびＲ５は、水素であり、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している窒素と共に下記一般式の基：（ここで、Ｒ２７およびＲＺＢは、独立に水素、メチルまたはエチルである）を形成する化合物であるところの上記で示した医薬組成物および方法である。

また、本発明の好ましい態様には、用いる一般式Ｉの化合物または薬学的に許されるその塩が４−　［４−（Ｎ−メチルスルファモイル）−ピペラジノコ−２−メチルピリミジン：４−　［４−（Ｎ−スルファモイル）−ピペラジノコ−２−メチルピリミジン：４−　［４−（Ｎ、Ｎ−ジメチルスルファモイル）−ピペラジノコ−２− メチルピリミジン；４−　［４−（Ｎ−メチルスルファモイル）−ピペリジノコ−２化ドロキシメすルピリミジン；４−　［４−（Ｎ−スルファモイル）−ピペリジノコ−２化ドロキシメすルピリミジン：および４−　［４−（Ｎ、Ｎ−ジメチルスルファモイル）−ピペリジノコ−２セドロキシメチルピリミジンから選ばれるところの上記で示した医薬組成物および方法も含まれる。

また、本発明の好ましい態様には、（４−アミノ−２，６−シメチルフイルスルホニル）ニトロメタン；Ｎ、　Ｎ− ジイソプロピル−Ｎ−［３，５−ジメチル−４−（ニトロメチルスルホニル）フェニル］オキサミド；Ｎ−［３，５−ジメチル−４−（ニトロメチルスルホニル）フェニル］　−２− （ピペリジノ）グリオキサミド；［２，６−シメチルー４−（フェニルアセトアミド）フェニルスルホニルコニトロメタン：［２，６−シメチルー４−（２−フェノキシアセトアミド）フェニルスルホニル〕ニトロメタン；［２，６−シメチルー４−　（２−（３−メチルフェノキシアセトアミド）フェニル）スルホニルコニトロメタン。

［２，６−シメチルー４−　（２−（３−クロロフェノキシアセトアミド）フェニル）スルホニルコニトロメタン。

〔２，６−ジメヂルー１−　（（２，４，６−ドリメチルフエニル）アセトアミド）フェニルスルホニルコニトロメタン；２．６−シメチルー４−（（２−メチルフェニル）アセトアミド）フェニルスルホニルニトロメタン。

２．６−シメチルー４−　（（２−フルオロフェニル）アセトアミド）フェニルスルホニルニトロメタン。

２−（ニトロメチルスルホニル）チオフェン；２−クロロ−５−にトロメチルスルホニル）チオフェン：Ｎ−にトロメチルスルホニル）モルホリン。

Ｎ−にトロメチルスルホニル）ピペリジン：Ｎ−にトロメチルスルホニル）インドリン；ｄ−６−フルオロ−スピロ（クロマン−４４′−イミダゾリジン）−２ ’、５−−ジオン。

２−フルオロ−スピロ（９Ｈ−フルオレン−９，４′−イミダゾリジン）　−２ −。

５′−ジオン。

２．７−シフルオロースピロ（９Ｈ−フルオレン−９，４−−イミダゾリジン） −２−，５’−ジオン。

２．７′−ジフルオロ−５−メトキシ−スピロ（９Ｈ−フルオレン−９，４′〜イミダゾリジン）−２’、５’−ジオン。

７−フルオロ−スピロ（５Ｈ−インダノール［１，２−ｂ］　ピリジン−５，３ ′−ピロリジン）２．５−　ジオン。

ｄ−シス−６′−クロロー２’、３’−ジヒドロ−２′−メチル−スピロ−（イミダゾリジン−４，４−４−Ｈ−ピラノ（２，３−ｂ）ピリジン）−２，５−′ ）オン：スピロ［イミダゾリジン−４，５−（６Ｈ）−キノリノコ２，５−ジオンー３′−クロロ−７−、Ｆ−ジヒドロ−７′−メチル−（５′Ｓ−シス）；および（２Ｓ、４Ｓ）−６−フルオロ−１，５−−ジオキシスピロ（クロマン−４゜４′−イミダゾリジン）−２−カルボキサミドから選ばれるアルドース還元酵素阻害物質から成る組成物から成るまたは用いるところの上記で示した医薬組成物および方法も含まれる。

本明細書で用いＩこ′ソルビトールデヒドロゲナーゼを阻害するのに効果的な量の一般式Ｉの化合物または薬学的に許されるその塩′とは、ソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害活性を示す量の一般式Ｉの化合物もしくは薬学的に許されるその塩、またはソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害活性を示すインビボ代謝物を得る量のこのような化合物もしくはその塩をいう。

本明細書で用いた′アルキル′には、特に断わらない限り、直鎖、分枝鎖または環式部分またはそれらの組み合わせを有する飽和した一価の炭化水素基が含まれる。

本明細書で用いた′アルコキシ′には、′アルキル′が上記の通りに定義される０−アルキル基が含まれる。

本明細書で用いた１１個以上の置換基′には、１個から、利用可能な結合部位数に基づき可能な最大数の置換基が含まれる。

事実上塩基性である一般式ＩおよびＶｌの化合物の薬学的に許される酸付加塩を調製するのに用いることのできる酸は、非毒性の酸付加塩、即ち、塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、燐酸塩、酸燐酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酸クエン酸塩、酒石酸、重酒石酸、コノ１り酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、サッカラード、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼン−スルホン酸塩、ｐ−）ルエンスルホン酸塩およびパモエート［即ち、１．１′−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−大フトエート）コ塩のような薬学的に許される陰イオンを含有する塩を形成するものである。事実上酸性である一般式ＩおよびＶｌの化合物の薬学的に許される塩基塩を調製する試薬として用いることのできる化学塩基は、このような化合物と非毒性の塩基塩を形成するものである。このような非毒性の塩基塩としては、アルカリ金属陽イオン（例えば、カリウムおよびナトリウム）およびアルカリ土類金属陽イオン（例えば、カルシウムおよびマグネシウム）のような薬学的に許される陽イオン、アンモニウム付加塩もしくはＮ−メチルグルカミン− （メグルミン）のような水溶性アミン付加塩、ならびに低級アルカノールアンモニウム塩および薬学的に許される有機アミン類の他の塩基塩から誘導されるものが挙げられるが、これらに限定されるわけではない。

区血の脱型図１は、糖尿病のラットにおける４−［４−（Ｎ、　Ｎ−ジメチルスルファモイル）ピペリジノコ−２−メチルピリミジン（図１で′化合物１′と称した）による赤血球フラクト−スの投与量に依存した低下を具体的に示している。

図２は、糖尿病のラットにおりる４−［４−（Ｎ、Ｎ−ジメチルスルファモイル）ピペリジノコ−２−メチルピリミジン（図２で′化合物１′と称した）による赤血球ソルビトールの投与量に依存した上昇を具体的に示している。

図３は、糖尿病のラットにおりる４−［４−（Ｎ、Ｎ−ジメチルスルファモイル）ピペリジノコ−２−メチルピリミジン（図３で′化合物１′と称した）による神経フラクトースの投ｈｉに依存した低下を具体的に示している。

図４は、糖尿病のラットにおける４−［４−（Ｎ、　Ｎ−ジメチルスルファモイル）ピペリジット２−メチルピリミジ２４図４で′化合物１′と称した）による神経ソルビトールの投与量に依存した上昇を具体的に示している。

図５は、４−　［４−（Ｎ、Ｎ−ジメチルスルファモイル）ピペリジノコ−２− メチルピリミジン（図５で′化合物１′と称した）を投与したラットから得た血清によるソルビトールデヒドロゲナーゼの投ＪＲに依存したインビトロ阻害を具体的に示している。

図６は、４−　［４−（Ｎ、　Ｎ−ジメチルスルファモイル）ピペリジット２− メチルピリミジン（図６て′化合物］′と称した）を投与したラットから得た尿によるソルビトールデヒドロゲナーゼの投与量に依存したインビトロ阻害を具体的に示している。

溌畏邑ｌｌ釘−凹用一般式Ｉの多数の置換ピリミジン類は、公知の化合物である。これらは、１９９２年２月１２日に公開されたヨーロッパ特許出願４７０６１６Ａ２および１９９０年８月２９８１こ公開されたヨーロッパ特許出願３８４，３７０Ａ１に記載の手法により、市販的に入手可能であるか又は公知の出発材料から調製することができる。

一般式ＸＶの化合物は、１９７８年１２月１９田こＲｅ１ｎｈａｒｄ　Ｓａｒｇｅｓに発行された米国特許４，１３０，７１４．１９９１年１１月１．９ＢｌこＣ１ｙｉｑｌｏｐｈｅｒ　Ａ　１４＋１ｎｓｋｉに発行された米国特許５，０６６．６５９．１９８５年１２月３Ｂ！こＣｈｒｉｓｔｏｐｈｅｒ入しｐｉｎｓｋ目こ発行された米国特許４．　５６６．　６７０．１９９０年１２月２５１」Ｇｏｌｄｓ！ｅｉｎ等に発行された米国特許４，９８０，３５７．１９８５年９月１０　ｒ、］にＩＪｅｄａ等に発行された米国特許４，５４０，７０４、および１９９１年ｊ月１５８にＫｕｒｏｎｏ等に発行された米国特許４，９８５，５７３に記載された通りに調製することができる。一般式ＸＶＩの化合物は、それぞれ１９８４年３月１３日および１９８４年３月２０日ニＢ１１１ｉｅ　Ｍ、　Ｙｏｒｋ、　Ｊｒ、に発行された米国特許４．４３６゜７４５および４，４３８，２７２に記載された通りに調製することができる。前述の文献すべては、その全部を参照により本明細書に含めるものとする。

一般式Ｖ１１およびＶｌｌｌの化合物は、１９９１年８月］り日にＥｇｇｌｅ４１．−発行された米国特許５．０３９，６７２に記載された通りに調製することができる。一般式ｘＩＸの化合物は、それぞれ１９８９年２月２２Ｅ］、１９９１年１月２３日、１９９１年１月３０日、１９９２年２月５日および１９９２年２月５日に発行されたヨーロッパ特許出願ＥＰ３０４１９０、ＥＰ４０８７１３、ＥＰ４０９４４９、ＥＰ４６９８８７およびＥＰ４６９８８８．１９９２年５月５日にＢｒ１ｔＬａｉｎ　等に発行された米国特許５，１１０，８０８．１９９２年４月７日にＢｒｏｗｎ等に発行された米国特許５，１０２，９０５ならびに１９９２年３月１７田こＫｅｉｔｈ　Ｂ、　Ｍａｌｌｉｏｎ等に発行された米国特許５，０９６，９１８に記載された通りに調製することができる。前述の文献すべては、その全部を参照により本明細書に含めるものとする。

上記で定義した通りの一般式Ｙ３−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨの化合物（ここで、Ｙ３は、一般式Ｖ１１の基である）は、１９８１年２月１７Ｂ１こＢｒ１ＩｉａＩｒ１等に発行された米国特許４，２５１．５２８．１９９１年２月２６ＢｌこＭｙｌａｒｉ　等に発行された米国特許４，９９６，２０４．１９９０年７月３８１こ１Ｊｓｅｎ等に発行された米国特許４．９３９，１４０．１９９２年３月９田こ出願されたＰＣＴ特許出願ＰＣＴ／ＵＳ　９２１０１６０３．１９９１年７月ｌＯ日に公開されたヨーロッパ特許出願ＥＰ４３６３０７および１９９０年１２月７日に公開されたフランス特許出願ＦＲ２６４７６７６Ａ１に記載された通りに調製することができる。上記で定義した通りの一般式Ｙ３−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨの化合物（ここで、Ｙ３は、一般式ＩＸの基である）は、それぞれ１９８４年８月７日、１９８８年１２月１３日および１９８９年５月１６日にＴａｎｏｕｃｈｉ等に発行された米国特許４，４６４，３８２、米国特許４７９１．１２６および米国特許４，８３１，０４５に記載された通りに調製することができる。前述の文献すべては、その全部を参照により本明細書に含めるものとする。

上記で定義した通りの一般式Ｙ３−ＣＣ＝Ｏ）−ＯＨの化合物（ここで、Ｙ３は、一般式Ｘの基である）は、１９８３年７月５田こＢｅｕｉｎｉ　等に発行された米国特許４．３９１，８２５、ならびに各々１９８６年２月４日、１９８６年７月１５日および１９８７年１１月１０日にＳｅｓ＋ａｎｊ等に発行された米国特許４．　５６８．　６９３、米国特許４，６００，７２４および米国特許４，７０５，８８２に記載された通りに調製することができる。上記で定義した通りの一般式　Ｙ３−Ｃ（−〇）−ＯＨの化合物（ここで、Ｙ３は、一般式ＸＩの基である）は、１９８８年９月１３８１：Ｍｅｇｕｒｏ等に発行された米国特許４，７７１，０５０に記載された通りに調製することができる。

上記で定義した通りの一般式Ｙ３−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨの化合物（ここで、Ｙ３は、一般式Ｘｌｌの基である）は、Ｂ１１ｏｎ等、　Ｅｕｒ、　Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、　１５，１２１（１９９０）に記載された通りに調製することができる。前述の文献すべては、その全部を参照により本明細書に含めるものとする。

上記で定義した通りの一般式　Ｙ３−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨの化合物（ここで、Ｙ３は、一般式Ｘｌ１１の基である）は、１９８９年８月１日ＣｉめｐｈσＡムｐ廊石に発行された米国特許４，８８３，４１０に記載された通りに調製することができる。上記で定義した通りの一般式Ｙ３−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨの化合物（ここで、Ｙ３は、一般式ＸＩＶの基である）は、１９８９年７月２６日に発行されたヨーロッパ特許出願３２５３７５に記載された通りに調製することができる。上記で定義した通りの一般式　Ｙ　３−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨの化合物（ここで、Ｙ３は、一般式ＸＩＶＡの基である）は、１９９２年７月１日に発行されたヨーロッパ特許出願４９２６６７Ａ１に記載された通りに調製することができる。前述の文献すべては、その全部を参照により本明細書に含めるものとする。

本発明の種々の化合物および組成物を調製する方法を以下に述べる。以下の反応手順および考察において、Ｒ１からＲ２８、Ｑ、Ｗ、ＹＳＹ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、ＡｌＢ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｊ、ＬおよびＭは、上記の通りに定義する。

下記の反応手順１−３は、一般式ＩＡの新規な化合物の調製方法を具体的に説明している。

上皿よ土版ｌ土厘主ｖｌ（Ｒ１＝、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、ジヒドロキシ−（Ｃ，−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−３−（Ｃ，−Ｃ６）アルキル、アリール部分が任意に置換されるアリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキロキシ、アリール部分が任意に置換されるアリール−（Ｃ１−０６）アルキル、またはへテロアリール部分が任意に置換されるヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。）手順１に言及すると、一般式ＩＡの化合物　（ここで、Ｒ１は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６であり、Ｒ６は、水素である）は、相当する化合物にこて、Ｒ１は、ヒドロキシメチル（−ＣＨ２０Ｈ）である）を酸化することにより調製することができる。

用いることのできる酸化剤としては、クロム酸、酸化銀および活性化二酸化マンガンが挙げられ、活性化二酸化マンガンが好ましい。クロム酸を用いる場合、好ましい溶媒は、水または水性（Ｃ３−ｃ　６）アルキルケトン（例えばアセトン）であり、反応温度は、約−７８℃から約２５℃の範囲であってもよいが好ましくは約−１０℃から約０℃である。酸化銀または活性化二酸化マンガンを用いる場合、溶媒は、好ましくはクロロホルムまたは塩化メチレンのようなハロ炭素溶媒であり、反応温度は、約Ｏ℃から約１００℃の範囲であってもよいが好ましくは約２０℃から溶媒の還流温度である。

一般式ＩＡの化合物　（ここで、Ｒ１は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６であり、Ｒ６は、水素以外である）は、相当する化合物（ここで、Ｒ＋は、ホルミル（ＣＨＯ）である）と一般式Ｒ６Ｌｉの有機リチウム試薬または一般式Ｒ６ＭｇＸの適切なグリニヤール試薬（ここで、Ｘは、クロロ、ブロモまたはヨードである）とを初めに反応させ、次いで反応生成物を酸化することにより調製することができる。グリニヤールまたは有機リチウム試薬を用いた初めの反応は、通常、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサンまたはｎ−へブタンのような炭化水素溶媒中で、約−７０℃から約０℃、好ましくは約−７０℃から約−２０℃の温度で行う。次の酸化工程は、Ｒ１がヒドロキシメチルである化合物の酸化について上記した通りに行うことができる。

一般式ＩＡの化合物（ここで、Ｒ１は、Ｙ−０−ＣＨ−Ｒ７であり、Ｙは、水素である）は、相当する化合物（ここで、Ｒ１は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｉ］である）と一般式Ｒ７Ｌｉの有機リチウム試薬または一般式Ｒ７ＭｇＸの適切なグリニヤール試薬とを、一般式Ｉの化合物（ここで、Ｒ１は、−Ｃ（＝０）Ｒ６てあり、Ｒ６は、水素以外である）を調製する上記方法で反応さぜることにより調製することができる。その結果できた化合物を、強塩基の存在下、一般式Ｙ−Ｌ（ここで、Ｙは、水素以外であり、Ｌは、脱離基である）の適切な試薬で処理することにより、相当する化合物（ここで、Ｒ１は、であり、Ｙは、水素以外である）を得る。用いることのできる塩基の例としては、ジメチルホルムアミド中の水素化ナトリウムおよび炭化水素溶媒（例えば、計ペンタンまたはｎ− ヘキサン）中の（Ｃ１−Ｃ６）アルキルリチウムがある。適切な脱離基としては、クロロ、ブロモ、ヨードおよび０３Ｏ２−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルが挙げられる。反応温度は、約−２０℃から約１００℃であってもよく、好ましくは約Ｏ ℃から約６０℃である。

手順２は、一般式ＩＡの化合物（ここで、Ｒ１は、一般式の基である）の調製を具体的に説明している。手順２に言及すると、このような化合物は、相当する化合物（ここで、Ｒ１は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｗである）と一般式（Ｃ６Ｈ５）３Ｐ　（Ｑ）　−〇−Ｚのウィチヒ試薬とを反応させることにより調製することができる。代表的には、この反応は、ジメチルホルムアミドまたは（Ｃ４−Ｃ６）アルキルエーテルのような非プロトン溶媒、好ましくはテトラヒドロフラン中で、約０℃から約１００℃、好ましくは約２５℃から約１．００℃の温度で行う。

リアクタントにこて、Ｒ１は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｗである）は、Ｒ１が−ＣＨ０ＨＲ，６である化合物の酸化について上記したような、相当する化合物にこて、Ｒ１は、−ＣＨｏＨＷである）の酸化により得ることができる。同様に、Ｒ１が− ＣＨ０ＨＷである化合物は、Ｒ＋が−ＣＨ０ＨＲ６まｌ：は−ＣＨ０ＨＲ７である類似の化合物を調製するために上記した又は手順１に示した手法により得ることができる。

Ｒ＋が一般式の基であるところの一般式ＩＡの化合物は、触媒を含有する金属の存在下、相当する化合物（ここで、Ｒ，１は、である）の水素化により形成することができる。適切な水素化触媒としては、パラジウム、白金、ニッケル、酸化白金およびロジウムが挙げられる。水素化に好ましい触媒は、炭素に担持した白金である。反応温度は、約１０℃から約５０℃ の範囲であってもよいが、約２５℃が好ましい。水素化は、通常、化学型論量の塩化水素の存在下、酢酸または低級アルコールのような適切な不活性溶媒、好ましくはメタノール中で、約１．５から約４気圧、好ましくは約３．　０気圧の圧力で行う。

一般式ＩＡの化合物（ここで、Ｒ１は、任意に置換したアリール、任意に置換したヘテロアリール、ジヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ，−Ｃ６）アルキル−３−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである）は、具体的に説明した反応列および手順３により調製することができる。この反応列は、一般式ＲＩＣ＝ＮＨＮＨ２にこで、Ｒ１は、上記の通りに定義される）の化合物を出発材料として用いることを除いては上記のヨーロッパ特許出願４７０６１６Ａ２および３８４３７０Ａ１に記載のものと同じである。手順３の反応に用いる、条件、試薬および触媒は、上記のように前述の特許出願文献に詳細に示されており、参照によりその全部を本明細書に含めるものとする。

手順３に言及すると、一般式Ｉ！の化合物またはその酸付加塩を一般式ＩＩＩの化合物と反応させて一般式ＩＶの化合物を得る。反応は、通常、メタノール、エタノールまたはｔｅｒｔ−ブタノールのようなアルコール性溶媒中で、約２５℃ から約１００℃、好ましくは約２５℃から約５０℃の温度で行う。一般式ｊＩの化合物の酸付加塩を用いる場合、反応は、通常、水酸化アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属（例えば、水酸化ナトリウム、カリウムもしくはカルシウム）またはアルカリ金属アルコキサイド（例えば、ナトリウムもしくはカリウムエトキシドまたはｔｅｒｔ−ブトキシド）の存在下、約１０℃から約８０℃の範囲の温度で、好ましくは３０℃から６０℃の温度で、上記の通りに行う。

一般式ＩＶの化合物は、これと無機酸塩化物、例えば、オキシ塩化燐、塩化チェニル、五塩化燐または三塩化燐とを反応させることにより一般式Ｖのピリミジン誘導体に変換する。この反応は、通常、芳香族炭化水素溶媒、例えば、ベンゼン、トルエンまたはキシレン中で、約３０℃から約１００℃の温度で行う。好ましい温度範囲は、３０℃から６０℃である。

一般式Ｖの化合物と一般式ＮＨＲ２Ｒ３の適切な化合物との反応により一般式ＩＡの化合物を得る。この反応に適した溶媒としては、エチルエーテル、テトラヒドロフランもしくはジオキサンのようなエーテル溶媒ならびに塩化メチレンもしくはクロロホルムのようなハロ炭素溶媒が挙げられる。反応温度は、約Ｏ℃から約８０℃の範囲であってもよい。好ましくは、溶媒は、ハロ炭素溶媒であり、温度は、０℃から５０℃である。

一般式ＩＡの化合物（ここで、Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル− （Ｃ１−Ｃ６）アルキルである）は、有機塩基の存在下、相当する化合物（ここで、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである）と適切な（ＣＩ　Ｃ５）アルカン酸塩化物とを反応させることにより調製することができる。適切な有機塩基の例としては、（Ｃ４−Ｃ１ｏ）アルキルアミン類およびジアルキルアミン類、ピリジン、キノリンならびにイソキノリンがある。通常、この反応は、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）　、塩化メチレンもしくはクロロホルム等の別の溶媒またはハロ炭素溶媒中で、約Ｏ℃から約５０℃の温度で、好ましくは約０℃から約室温で行う。

一般式ＩＡの化合物（ここで、Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルアリールである）は、（ＣＩ　Ｃ５）アルカン酸塩化物の代りに適切な塩化アロイルを用い、同様の方法で調製することができる。

一般式ＩＡの化合物（ここで、Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−５Ｏ−（Ｃ， −Ｃ６）アルキルである）は、当業者等に周知の方法を用い、相当する化合物（ここで、Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−５−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである）の酸化により調製することができる。例えば、これらの酸化は、酸化剤としてｍ−クロロ過安息香酸を用い、塩化メチレンまたはクロロホルムのようなハロ炭素溶媒中で、約−１０℃から約１０℃、好ましくは約０℃の温度で行うことができる。同様に、一般式ＩＡの化合物（ここで、Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル −５ｏ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである）は、当業者に公知の方法を用い、相当する化合物（ここで、Ｒ１は、（Ｃ，−Ｃ６）アルキル−５Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである）の酸化により調製することができる。このような酸化は、例えば、約室温から約６０℃の範囲の温度、好ましくは溶媒の約還流温度であることを除いては、上記で明示した方法で行うことができる。

一般式Ｖｌの化合物は、ペプチド化学で周知である方法を用いて調製することができる。これらの手法のいくつかを以下に述べる。

一般式Ｖｌの化合物（ここで、Ｒ２５は、　Ｙ３−Ｃ（＝Ｏ）−０−Ｙ２−であり、Ｙ２は、存在しない）は、以下の通りに調製することができる。一般式　Ｙ３−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨの化合物は、まず、適切な芳香族またはハロ炭素溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、塩化メチレンまたはクロロホルム）中で約Ｏ℃から約１３０℃、好ましくは約２０℃から約１００℃の温度で、これと塩化チェニルとを反応させることによりその相当する酸塩化物、Ｙ３−Ｃ（＝Ｏ）　−ＣＩに変換する。酸塩化物は、次いで、以下の一般式を有する化合物と反応して、相当する一般式Ｖｌの化合物（ここで、Ｙ２は、存在しない）を生成する。この反応は、通常、ハロ炭素、芳香族炭化水素またはエーテル溶媒中で約０℃ から約１５０℃、好ましくは約０℃から約１００℃の温度で行う。好ましい溶媒としては、ベンゼン、トルエン、キシレン、塩化メチレン、クロロホルム、エーテル、テトラヒドロフランおよびジオキサンが挙げられる。

あるいは、一般式ＶＩの化合物（ここで、Ｙ２は存在しない）は、いずれかの有機塩基の存在下、一般式　Ｙ３−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨの化合物と（Ｃ４−０８）アルキルクロロホルメートとを反応させ、次いで、上記で定義した通りの一般式ＸＸの化合物を反応混合物に加えることにより調製することができる。用いることのできる塩基の例としては、（Ｃ３−Ｃ６）アルキルアミン類およびピリジン、キノリンまたはイソキノリンのような芳香族アミン類がある。この反応は、代表的には、ハロ炭素溶媒、好ましくは塩化メチレンまたはクロロホルム中で、約− ７０℃から約５０℃、好ましくは約−７０℃から約２０℃の温度で行う。

一般式ＸＸの化合物の添加は、代表的には、約−７０℃から約５０℃、好ましくは約−７０℃から約３０℃の範囲の温度で行う。

一般式ＶＩ（７）化合物にコテ、Ｒ２５は、Ｙ３−Ｃ（＝Ｏ）−０−Ｙ２−であり、Ｙ２は、−Ｃ（０）−０−である）は、以下の手法により調製することができる。上記で定義した通りの一般式ＸＸの化合物は、ホスゲンと反応させて一般式の化合物を得る。この反応は、塩基（例えば、（Ｃ３−ＣＩＯ）アルキルアミンまたはピリジン、キノリンもしくはインキノリンのような芳香族アミン）の存在下、約−７０℃から約Ｏ℃、好ましくは約−３０℃から約０℃の温度で行う。

好適な溶媒としては、エーテル性、ハロ炭素および（Ｃ５’ＩＯ）炭化水素溶媒が挙げられる。エーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ペンタン、ヘキサン、塩化メチレンおよびクロロホルムが好ましい。上記で形成した一般式ＸＸＩの化合物は、次いで、塩基（たとえば、（Ｃ３−ＣＩＯ）アルキルアミンまたはピリジン、キノリンもしくはイソキノリンのような芳香族アミン）の存在下、一般式Ｙ３−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨの化合物と反応させる。この反応は、通常、ハロ炭素またはエーテル溶媒、好ましくは塩化メチレンまたはクロロホルム中で、約− ２０℃から約室温、好ましくは約−１Ｏ℃から約室温の範囲の温度で行う。

一般式ＶＩ（７）化合物（ココテ、Ｒ２５は、Ｙ３−Ｃ（＝Ｏ）−０−Ｙ２Ｔあり、Ｙ２は　−Ｃ（Ｙ４）Ｒ２−Ｃ（＝Ｏ）−０−である）は、以下の手法により調製することができる。初めに、一般式Ｙ３−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨの化合物を、水酸化物の形で四級アンモニウム基を含有するＡｍｅｂｅｒｌｉｔｅ　（登録商標）ＩＲＡ−９０４樹脂と接触させて一般式Ｙ３−Ｃ（＝Ｏ）−０→Ｎ（樹脂）（ＣＨｓ）ａの塩（以後、一般式ＸＸＩＩの塩と称する）を得る。通常、一般式Ｙ３−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨの化合物は、エタノール、ジエチルエーテルまたはヘキサンのような低級アルコールまたは炭化水素溶媒に溶解し、反応は、約１０℃から約５０℃の温度で、好ましくは約室温で行う。次いで、Ｒ２５がヒドロキシ基により置換されることを除いては一般式Ｖｌと同じ一般式を有する化合物を、有機塩基の存在下、一般式ＣＩ−Ｃ（Ｙ４）　１（−ＣＯＣＩまたはＢ　ｒ−Ｃ（Ｙ４）　ＨＣＯＣＩの化合物にこで、Ｙ４は、水素または（ＣＩ−Ｃ５）アルキルである）と反応させる。用いることのできる塩基としては、（Ｃ４−Ｃ１ｏ）アルキルアミン類ならびにジアルキルアミン類、ピリジン、キノリンおよびインキノリンが挙げられる。

好適な溶媒としては、ジエチルエーテル、塩化メチレン、テトラヒドロフランおよびクロロホルムのようなエーテルおよび炭化水素溶媒が挙げられる。反応温度は、約０℃から約５０℃の範囲であってもよく、好ましくは約Ｏ℃から約室温である。

前述の反応により、一般式Ｖｌの化合物（ここで、Ｒ２５は、−０−ＣＣ＝０’ ）　−Ｃ（Ｙ　４）　Ｈ−ＣＩまたは一〇−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（Ｙ４）Ｈ−Ｂｒである）を生成し、次いで、これを一般式ＸＸＩＩの化合物の塩と反応させて一般式Ｖｌの所望の化合物を生成させる。この反応は、通常、エーテル、ハロ炭素または炭化水素溶媒（例えば、ジエチルエーテル、ヘキサン、塩化メチレンまたはクロロホルム）中で、約室温から約６０℃の温度で、好ましくは約室温で行う。

一般式ｖＩの化合物（ココテ、Ｒ２５は、０２ＮＨ２Ｃｏ２Ｓ−Ｒ２６−ＨＮ− Ｃ（＝０）−〇−である）は、一般式の化合物と一般式０２ＮＣＨ２Ｓｏ２−Ｒ２６−ＮＨ２の化合物とを反応させる、二とにより調製することができる。

代表的には、この反応は、エーテル、ハロ炭素または炭化水素溶媒中で、約−７０℃から約Ｏ℃の温度で行う。好ましくは、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ヘキサン、ペンタン、塩化メチレンまたはクロロホルム中で、約−３０℃から約０℃の温度で行う。

あるいは、このような化合物は、一般式のイソシアネートと上記で定義した通りの一般式ＸＸの化合物とを反応させることにより調製することができる。この反応に適した好ましい溶媒は、前述の反応のところで明示したものと同じである。

この反応は、通常、約室温から約１５０℃、好ましくは約室温から約１００℃の範囲の温度で行う。

一般式ＸＸＩＩＩの出発材料は、科学文献に記載された標準の方法を用い、の化合物から調製することができる。

上記で考察または具体的に説明した各反応における圧力は、特に指示しない限り厳密ではない。約０．　５気圧から約５，０気圧の圧力は、通常、許され、常圧、即ち、約１気圧が便宜上好ましい。反応時間も特に指示しない限り厳密ではない。約０５時間から約３時間の反応時間は、通常許されるが、より長い反応時間（例えば２４または４８時間）を便宜的に用いてもよい。反応時間は、薄層クロマトグラフィーによりモニターされる。

事実上塩基性である一般式ＩおよびＶｌの化合物の薬学的に許される酸付加塩は、一般式ｌまたはＶｌの遊離の塩基の溶液または懸濁液を約１化学当量の薬学的に許される酸で処理することにより従来の方法で調製することができる。塩の単離には、従来の濃縮および再結晶技法を用いる。

事実上酸性である一般式ＩおよびｖＩの化合物の薬学的に許される塩基付加塩は、従来の方法により薬学的に許される陽イオンを用いて形成することができる。

従って、これらの塩は、一般式ＩまたはＶｌの化合物を、所望の薬学的に許される陽イオンの水溶液で処理し、その結果できた溶液を好ましくは減圧下で蒸発乾固することにより容易に調製することができる。あるいは、一般式ｌまたはＶｌの化合物の低級アルコール溶液を、所望の金属のアルコギサイドと混合し、この溶液を、次いで蒸発乾固することができる。

−＝一般式１の化合物、このような化合物の薬学的に許される塩、このような化合物とアルドース還元酵素阻害物質の共通のプロドラッグ（一般式Ｖｌの共通のプロドラッグを含む）、このような共通のプロドラッグの薬学的に許される塩、一般式Ｉの化合物もしくは薬学的に許されるその塩およびアルドース還元酵素阻害物質もしくは薬学的に許されるその塩から成る組成物（一般式Ｉの化合物および一般式ＸＶ１ＸＶＩＳＸＶＩ　ｌ５ＸＶＩ　Ｉ　Ｉもしく　ｉ；！Ｘ　Ｉ　Ｘ）化合物を含有する組成物を含む）を、以後、集合的に′本発明の活性化合物および組成物′と称する。

本発明の活性化合物および組成物は、治療を必要とする患者に、経口的、非電［１的および局所的を含む従来の種々の投与経路により投与することができる。一般に、一般式■の塩およびその薬学的に許される塩は、１日当たり約０１から約５０ｍｇ／治療しようとする患者の体重ｋｇ、好ましくは約０１からｌ　５ｍｇ／ｋｇの投与量で、１回量または分割した量で経口的にまたは非経口的に投与する。一般式Ｉの化合物とアルドース還元酵素阻害物質との共通のプロドラッグは、通常、１日当たり約５から約１００ｍｇ／治療しようとする患者の体重ｋｇ、好ましくは約５から２５ｍｇ／ｋｇの投与量で、１回量または分割量で経口的にまたは非経口的に投与する。一般式Ｉの化合物とアルドース還元酵素阻害物質の両方を含有する組成物は、通常、ＩＢｉごつき治療しようとする患者の体重ｋｇ当たり約１から約１００ｍｇの各有効成分（即ち、一般式１の化合物とアルドース還元酵素阻害物質）、好ましくは約１から２５ｍｇ／ｋｇの投与量で、経口的にまたは非経口的に投与する。しかしながら、治療しようとする患者の症状に依存して、投与量における一定の変形は、必然的に生じる。いずれにしろ投与責任者が、個々の患者に適切な投与量を決定する。

本発明の活性化合物および組成物は、単独でまたは薬学的に許される担体と組み合わせて１回量または複数回量のいずれかで投与することができる。好適な薬学的担体どしでは、不活性固形希釈剤または賦形剤、滅菌水溶液および種々の有機溶媒が挙げられる。本発明の活性化合物と薬学的に許される担体を合わせることにより形成した医薬組成物は、次いで、錠剤、散剤、トローチ剤、シロップ剤、注射液剤等のような種々の列形で容易に投与される。これらの医薬組成物は、所望であれば、着香剤、結合剤、医薬品添加物等のような更なる成分を含有することができる。従って、経口投惇目的には、ケイ酸ナトリウム、炭酸カルシウムおよび燐酸カルシウムのような種々の医薬品添加物を含有する錠剤は、ポリビニルピロリドン、蔗糖、ゼラチンおよびアラビアゴムのような結合剤と共にデンプン、アルギン酸および特定の複合ケイ酸塩のような種々の崩壊剤を併せて用いることができる。更に、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクのような滑沢剤は、錠剤目的にはしばしば有用である。同様の型の固形組成物は、軟および硬ゼラチンカプセル剤に充填する賦形剤としても用いることができる。このために好ましい材料としては、乳糖および高分子量ポリエチレングリコール類が挙げられる。経口投与に水性懸濁剤またはエリキシル剤を所望である場合、その中の必須の有効成分を、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリンおよびそれらの組み合わせのような希釈剤と共に、種々の甘味剤もしくは着香剤、着色剤もしくは染料および、所望であれば乳化剤もしくは懸濁化剤と組み合わせることができる。

非経口投与には、ゴマもしくは落花生油、水性プロピレングリコールまたは滅菌水溶液中の本発明の活性化合物および組成物溶液を用いることができる。このような水溶液は、必要に応じ、適切に緩衝化すべきであり、まず、液体希釈剤を十分な食塩水またはブドウ糖で等張にすべきである。これらの特殊な水溶液は、静脈内、筋肉内、皮下および腹腔内投与に特に適している。ついでながら、用いる滅菌水媒体は、全て、当業者等に公知の標準技法により容易に入手可能である。

本発明の活性化合物および組成物は、特に、眼科用液剤の調製に用いることができる。このような液剤は、局所投与による糖尿病性白内障の治療が主目的である。糖尿病性白内障の治療には、本発明の活性化合物および組成物を従来の製薬慣習に従って調製した眼科用製剤の形態で目に投与する。眼科用製剤は、薬学的に許される溶液、懸濁液または軟膏中に一般式Ｉの化合物、一般式Ｉの化合物とアルドース還元酵素阻害物質との共通のプロドラッグ、またはこのような一般式Ｉの化合物もしくはプロドラッグの薬学的に許される塩を、約０．０１から約１重量％、好ましくは約０．０５から約０．５重量％の濃度で含有する。一般の化合物とアルドース還元酵素阻害物質との組み合わせを含有する眼科製剤において、各有効成分は、薬学的に許される溶液、懸濁液または軟膏中に約０．００５から約１重量％、好ましくは約０．００５から約０．２５％の量で存在する。

実施医総合的塞鯰方法これらの実験にオスのＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ　ラット（３５０−４００ｇ）を用いた。ストレプトゾシン８５ｍｇ／ｋｇの尾部静脈注射により何匹かのラットに糖尿病を誘導した。２４時間後、４群の糖尿病ラットに、１回量の４− 　［４−（Ｎ、　Ｎ−ジメチルスルファモイル）−ピペラジノコ−２−メチルピリミジン（１０，５０，１００または３００ｍｇ／ｋｇ）を経口による強制飼養により与えた。投与後４−６時間の動物を犠牲にし、血液および坐骨神経を回収した。組織および細胞を過塩素酸で抽出した。

赤血球および神経中のソルビトールを、Ｒ，Ｓ、　Ｃｌｅｍｅｎｔｓ等（Ｓｃｉｅｎｃｅ、　１６６：　１００７−８゜１９６９）の方法の変法により測定した。組織抽出物の一部を、最終試薬濃度で０．０３３ＭのグリシンｐＨ９，４，８００ＭＭのβ−ニコチンアデニンジヌクレオチド、および４単位／ｍ＋のソルビトールデヒドロゲナーゼを有するアッセイシステムに加えた。室温で３０分間のインキュベーション後、試料の蛍光を、蛍光分光光度測定器上で３６６ｎｍで励起、４５２ｎｍで発光を測定した。適切なブランクを控除した後、各試料中のソルビトールの量を、組織抽出物と同じ方法で処理したソルビトール標準の線形回帰から決定した。

フラクトースを、Ｍ、Ａｍｅｙａｍａ、Ｍｅｔｈｏｄｓｉｎ　ｍｏｌｏ　８９：２Ｏ−２５（１９８２）によって記載された方法の変法により測定した。フェリシアニド（ｆｅｒｒｉｃｙａｎｉｄｅ）をレザルリン（ｒｅｓａｒｕｒｉｎ）に代えた。組織抽出物の一部を、最終試薬濃度で１．２Ｍのクエン酸ｐＨ４，５，１３μＭのレザルリン、３３単位／ｍｌのフラクトースデヒドロゲナーゼおよび０．０６８％のトリトンＸ−１００を有するアッセイシステムに加えた。室温で６０分間のインキュベーション後、試料の蛍光を、蛍光分光光度測定器上で５６０ｎｍで興奮、５８０ｎｍで発光を測定した。適切なブランクを控除した後、各試料中のフラクトースの量を、組織抽出物と同じ方法で処理したフラクトース標準の線形回帰から決定した。

ＳＤＩ活性を、Ｕ、　Ｇｅｒｌａｃｈにより著述されＨ，Ｕ、　Ｂｅｒｇｍｅｙｅｒにより編集された、ｙ由区剋里臼」≧困匹匹Δ−亘胆、Δ１１２−１１７（１９８３）に記載の方法の変法により測定した。血清または尿の一部を、最終試薬濃度でＯ，ＬＭの燐酸カリウム緩衝液ｐＨ７，４，５ｍＭのＮＡＤ１２０ｍＭのソルビトール、および０．７単位／ｍ１のソルビトールデヒドロゲナーゼを有するアッセイシステムに加えた。室温で１０分間のインキュベーション後、試料の吸光度における変化の平均を、３４０ｎｍで測定した。ＳＤＨ活性をミリ０Ｄ３４０単位／分（ＯＤ３４０＝３４０ｎｍにおける光学密度）として示した。

結果図１に示すように、４−　［４−（Ｎ、Ｎ−ジメチルスルファモイル）−ピペラジノコ−２−メチルピリミジン（′化合物１′）の投与量に依存して糖尿病のラットの赤血球（’　ＲＢＣ’　）のフラクトースが低下した。これの投与量に依存して糖尿病ラットの赤血球ソルビトールが上昇した（図２）。同様の７ラクトースの低下およびソルビトールの増加が、糖尿病ラットの坐骨神経において観察された（図３および４）。

フラクトースの低下とソルビトールの上昇が重なるこのパターンは、ソルビトールをフラクトースに変換する酵素であるソルビトールデヒドロゲナーゼ（ＳＤＨ）の阻害物質に期待されるものと一致する。しかしながら、ソルビトールデヒドロゲナーゼに関しインビトロで直接試験した場合、４−　［４−（Ｎ、　Ｎ−ジメチルスルファモイル）−ピペラジノコ−２−メチルピリミジンは、０．５ｍＭのＩＣ５ｏ値を示した。他方、本研究者等は、４−　［４−（Ｎ、　Ｎ−ジメチルスルファモイル）−ピペラジノコ−２−メチルピリミジンを投与したラットから得た血清が、投与量に依存した様式でインビトロで有効にＳＤＨを阻害することを見い出した（図５）。

また、４−　［４−（Ｎ、　Ｎ−ジメチルスルファモイル）−ピペラジノコ−２ −メチルピリミジンを投与した動物の尿も、投与量に依存した様式でインビトロで有効にＳＤＨを阻害した（図６）。血清の結果（図５）との比較は、尿が、０．５μｌと同じ位少量の尿を用いて強いＳＤＨ阻害が観察された更に有効なＳＤＨ阻害活性源であることを示す。

コロシ目二り辷２２実施例３：　−−−し　−６ペー：−−＠　＋　：　パ−ヨーロッパ特許出願３８４，３７０ＡＩに記載の通りに調製した４−［４−（Ｎ、　Ｎ−ジメチルスルファモイル）−ピペラジノコ−２−メチルピリミジン（′化合物１′）の水性懸濁液を、オスのＣＤラット（３５０−４３０体重ｇ）に１００ｍｇ／ｋｇの投与量で経口による強制飼養により投与した。ラットをかごに入れ、その尿（２２０ｍｌ）を−晩集めた。尿を酢酸エチル（７５ｍｌ）で抽出し、その結果できたエマルジョンを５ｕｐｅｒｃｅｌパツドを介して濾過し、濾液を集めた。酢酸エチル層を分離し、水層を再度抽出した（３　ｘ　７５ｍ　ｌ　）。酢酸エチル抽出物を合わせ、無水硫酸マグネシウム上で乾燥して粗油状残分（０，８ｇ）を得た。この残分を塩化メチレンとエタノール９・１の混合物１０ｍ１に溶解し、クロマトトロン（Ｃｈｒｏｍａｔｏｔｒｏｎ　）を用いてクロマトグラフィーにかけた。クロマトトロンプレートを、塩化メチレンとエタノール１９：１の混合物で溶出し、画分を５ｍｌずつ集めた。初めの２０ｘ５ｍ１部分を蒸発させることにより実施例１の標記化合物（６，９ｍｇ）を得た：　ＩＨＮＭＲ（ＤＭＳｏ、　５００ＭＨｚ）δ２．３７　（ｓ、　３Ｈ）。

２．５５　（ｄ、　Ｊ　＝　７Ｈｚ、　３Ｈ）、　３．１３　（ｍ、　４Ｈ）、　３．７　（ｍ、　４Ｈ）、　６．６８　（ｄ、　Ｊ　＝　WＨｚ、　ＩＨ）、　７．７２　（ｍ、　ＩＨ）、　８．１３　（ｄ、　Ｊ　＝　８Ｈｚ、　ＩＨ）、次の２０ｘ５ｍ１部分により実施例２の標記化合物（２４ｍｇ）を得た：　Ｉ　ＨＮ　ＭＲ（ＤＭＳｏ、　５００ＭＨｚ）δ２．４８　（ｄ、　Ｊ　＝　７Ｈｚ、　３Ｈ）、　３．１　（ｍ、　４g）。

３．５８　（ｍ、　４Ｈ）、　４．３６　（ｓ、　２Ｈ）、　６．１　（ｓ、　ＬＨ）、　６．３３　（ｄ、　Ｊ　＝　８Ｈｚ、　ＩＨ）、@６．５　（ｍ、　ＬＨ）、　８．０３　（ｄ、　Ｊ＝　８Ｈｚ、　ＬＨ）、最後の２０ｘ５ｍ１部分により実施例３の標記化合物（１５ｍｇ）を得た＋　ＩＨＮＭＲ（ＤＭ５０．５００ＭＨｚ）６２．３４　（ｓ、　３Ｈ）、　３．０４　（ｍ、　４Ｈ）、　３．６５　（ｍ、　４Ｈj。

６．３５　（ｄ、　Ｊ　＝　８ｌ−１ｘ、　ＬＨ）、　７．９３　（ｄ、　Ｊ　＝　８Ｈｚ、　ＩＨ）。

塞施侭土一−：＃　し、ベト＄　−−＃　、。

ル旦ユＬ２２標記化合物を、１９９２年２月１２８ｊこ公開されたヨーロッパ特許出願４７０．６１６Ａ２に記載のとおりに調製した。

４−　［４−（Ｎ、　Ｎ−ジメチルスルファモイル）−ピペラジノコ−２−メチルピリミジンおよび実施例１−４の標記化合物の構造および１Ｃ５ｏ値を以下の表１に示す。

ＩＣ５ｏ値は、ソルビトールデヒドロゲナーゼのインビトロの５０パーセント阻害が観察された濃度を指す。

実施且ｉ −−ご　し　し　”ぺ１　ご　０１　ｚ　ご゛　−−シー−２゛′ロー−”−− −１し　−　−べ゛　１　−　し　−−−″′−− トリエチルアミン（０，２８ｍＬ　２ミリモル）を含有する塩化メチレン（１０ｍｌ）に溶解した３、４−ジヒドロ−４−オキソ−３−［［（５−トリフルオロメチル）−２−ベンゾチアゾリル］−メチル］−１−フタラジン酢酸（８３９ｍｇ、２ミリモル）溶液を、−７８℃から一６５℃の温度で、塩化メチレン（１０ｍｌ）に溶解したイソブチルクロロホルメート（０，２ｍｌ、２ミリモル）溶液に加えた。

３０分後、塩化メチレン（５ｍｌ）に溶解した４　［４−（Ｎ、Ｎ−ジメチルスルファモイル）−ピペリジノコ−２−ヒドロキシメチルピリミジン溶液を、反応混合物に加えた。反応物を室温に温め、２時間撹拌し、次いで、水（２０ｍｌ）で反応停止させた。塩化メチレン層を集め、５％重炭酸ナトリウム溶液および水で連続的に洗浄した。有機層を乾燥し、蒸発させ、残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけた。メタノールに溶解した塩化メチレン（９５：５）溶液を用いた溶出および、溶出液の蒸発によりＭ、Ｐ、９７−９９℃の標記化合物（０，３５ｇ）を得た。

図１図２図３図４血清（μｍ）図５０．０　０．２　０．４　０．６　０．８　１．０　１．２尿（μｍ）図６フロントページの続き（７２）発明者　シーゲル、トッド　ダブリュ。

アメリカ合衆国コネティカット州りリントン市ロッホボーネ・ドライブ　２７（７２）発明者　ゼンブロウスキ、ウィリアム　ジエイ。

アメリカ合衆国コネティカット州オークゾール市ルート　１６３　１３１５

Claims

【特許請求の範囲】

１．−般式ＩＡの化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼ またはこのような化合物の薬学的に許される塩（ここで、Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル− Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ジヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリール −（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルアリール、アリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキロキシまたはヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキロキシであり、該アリールならびに該アリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルアリールおよびアリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキロキシのアリール部分がフェニルおよびナフチルから独立に選ばれ、該ヘテロアリール並びに該ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよびヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキロキシのヘテロアリール部分は、アリール部分がフェニルおよびナフチルから選ばれるところの、ピリジル、フリル、テトラヒドロフリル、チエニル、イミダノリル、ピラぜゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリルおよびベンゾチアゾリルから選ばれるヘテロアリールから独立に選ばれ、該アリールおよびヘテロアリールならびに該ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルアリール、アリール−（Ｃ１ −Ｃ６）アルキロキシおよびヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキロキシのアリールおよびヘテロアリール部分は、クロロ、ブロモ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ−（Ｃ１ −Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１− Ｃ６）アルキルおよびトリフルオロメチルから独立に選ばれる１個以上の置換基で任意に置換されてもよく；またはＲ１は、下記一般式の基： ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、点線は、任意の二重結合を表し、Ｗ、ＱおよびＺは、水素、（Ｃ１− Ｃ６）アルキルならびにトリフルオロメチル、フェニル、フリル、トリァゾリル、チアゾリルおよびチエニルから独立に選ばれ、該フェニル、フリル、トリアゾリル、チアゾリルおよびチエニルは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチルおよびヒドロキシから独立に選ばれる１個以上の置換基、好ましくは０から２個の置換基で任意に置換されてもよい）であるか；またはＲ１は、一般式−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ６の基（ここで、Ｒ６は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニルおよびナフチルから選ばれるアリール、またはピリジル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、およびベンゾチエニルから選ばれるヘテロアリールであり、該アリールおよびヘテロアリール基は、クロロ、ブロモ、ニトロ、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、− Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび−ＳＯ２ −（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから独立に選ばれる１個以上の置換基、好ましくは０から２個の置換基で任意に置換されてもよい）であるか；またはＲ１は、下記一般式の基であり：▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、Ｒ７は、フェニルおよびナフチルから選ばれるアリール、またはピリジル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニルおよびキノリルから選ばれるヘテロアリールであり、該アリールおよびヘテロアリール碁は、クロロ、ブロモ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、 −Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２− （Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよびトリフルオロメチルから独立に選ばれる１個以上の置換基、好ましくは０から２個の置換で任意に置換されてもよく、Ｙは、水素、ベンジル、アセチル、ベンゾイル、フェニルおよびナフチルから選ばれるアリール、フリル、チエニル、チアゾリルおよびオキサゾリルから選ばれるヘテロアリールであり、該アリールおよびヘテロアリール基は、クロロ、ブロモ、ニトロ、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、 −Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから独立に選ばれる１個以上の置換基、好ましくは０から２個の置換基で任意に置換されてもよい）；Ｒ２およびＲ３は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニルおよびフェニル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立に選ばれ、該フェニルおよび該フェニル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルのフェニル部分は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、クロロ、ブロモおよびトリフルオロメチルから独立に選ばれる１個以上の置換基で任意に置換されてもよく；またはＲ２およびＲ３は、それらが結合している窒素と共に、アゼチジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノおよびモルホリノから選ばれる環式基を形成し、該環式基は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ２、Ｎ− （Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルファモイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１− Ｃ４）アルキルカルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルバモイル、Ｎ− フェニルカノレバモイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル、フェニルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、フェニルスルホニル、ヘテロアリールスルホニルおよびヘテロアリールカルボニルから独立に選ばれる０から２個の置換基で任意に置換されてもよく、該ヘテロアリールカルボニルおよびヘテロアリールスルホニルのヘテロアリール部分は、フリル、チエニル、チァゾリルおよびオキサゾリルから選ばれ、該フェニルカルボニル、Ｎ−フェニルカルバモイル、フェニルカルボニルおよびフェニルスルホニルのフェニル部分は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、クロロ、ブロモ、ニトロ、アミノ、シアノおよびトリフルオロメチルから独立に選ばれる１個以上の置換基で任意に置換されてもよく；Ｒ４は、水素、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ヒドロキシアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、フェニル、ナフチルまたはフリルであり、該フェニル、ナフチルおよびフリルは、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよびヒドロキシから独立に選ばれる１個以上の置換基で任意に置換されてもよく；およびＲ５は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ６）ヒドロキシアルキル、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニルまたはフリルであり、該フェニルおよびフリルは、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−ＳＯ −（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよびヒドロキシから独立に選ばれる１個以上の置換基で任意に置換されてもよい）。
２．薬学的に許される担体ならびに、（ａ）酵素ソルビトールデヒドロゲナーゼを阻害する、（ｂ）糖尿病に冒されている哺乳類の一つ以上の組織中のフラクトースの水準を低下させる、または（ｃ）哺乳類における糖尿病合併症を治療もしくは予防するのに効果的な流量の下記一般式の化合物または薬学的に許されるその塩から成ることを特徴とする医薬組成物：▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ１は、水素、ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル・Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル・ＳＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（ＣドＣ６）アルキル・ＳＯτ（ＣＩ−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ジヒドロキシ・（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル・（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニルおよびナフチルから選ばれるアリール、アリール部分がフェニルおよびナフチルから選ばれるアリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール部分がフェニルおよびナフチルから選ばれる（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルアリール、アリール部分がフェニルおよびナフチルから選ばれるアリール・（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール部分がフェニルおよびナフチルから選ばれるアリール・（Ｃ１−Ｃ６）アルキロキシ、ピリジル、フリル、テトラヒドロフリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、およびベンゾチエニルから選ばれるヘテロアリール；ヘテロアリールが上記の通りに定着されるヘテロアリール・（Ｃ−・Ｃ６）アルキル、またはヘテロアリールが上記の通りに定義されるヘテロアリｒルー（Ｃ１−Ｃ６）アルキロキシであり、該アリールおよびヘテロアリール基、該アリールー（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ−・Ｃ６）アルコキシカルボニルアリールおよびアリール・（Ｃ１−Ｃ６）アルキロキシのアリール部分ならびに、該ヘテロアリールー（Ｃ１．Ｃ６）アルキルのヘテロアリール部分は、クロロ、ブロモ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−Ｓ・（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ−（ＣドＣ６）アルキル、−Ｓ°τ（ＣドＣ６）アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよびトリフルオロメチルから独立に選ばれる１個以上の置換基で任意に置換されてもよく；またはＲ１は、下記−般式の基：ＷＺさ。（ここで、点線は、任意の二重結合を表し、Ｗ、ＱおよびＺは、水素、（Ｃ１− Ｃ６）アルキルならびにトリフルオロメチル、フェニル、フリル、トリアゾリル、チアゾリルおよびチエニルから独立に選ばれ、該フェニル、フリル、トリアゾリル、チアゾリルおよびチエニルは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチルおよびヒドロキシから独立に選ばれる１個以上の置換基で任意に置換されてもよい）であるか；またはＲ１は、一般式−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ６の基（ここで、Ｒ６は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニルおよびナフチルから選ばれるアリール、またはピリジル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、およびベンゾチエニルから選はれるヘテロアリールであり、該アリールおよびヘテロアリール基は、クロロ、ブロモ、ニトロ、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、− ＳＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから独立に選ばれる１個以上の置換基で任意に置換されてもよい）であるか；またはＲ１は、下記一般式の基であり：▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、Ｒ７は、フェニルおよびナフチルから選ばれるアリール、またはピリジル、フリル、テニル、イミダノリル、ピラノリル、トリアノリル、チアノリル、オキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニルおよびキノリルから選ばれるヘテロアリールであり、該アリールおよびヘテロアリール基は、クロロ、ブロモ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、− Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよびトリフルオロメチルから独立に選ばれる１個以上の置換基、好ましくは０から２個の置換基で任意に置換されてもよく、Ｙは、水素、ベンジル、アセチル、ベンノイル、フェニルおよびナフチルから選ばれるアリール、フリル、チユール、チァゾリルおよびオキサゾリルから選ばれるヘテロアリールであり、該アリールおよびヘテロアリール基は、クロロ、ブロモ、ニトロ、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、 −Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから独立に選ばれる１個以上の置換基で任意に置換されてもよい）；Ｒ２およびＲ３は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニルおよびフェニル− （Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立に選ばれ、該フェニルおよび該フェニル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルのフェニル部分は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、クロロ、ブロモおよびトリフルオロメチルから独立に選ばれる１個以上の置換基で任意に置換されてもよく；またはＲ２およびＲ３は、それらが結合している窒素と共に、アゼチジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノおよびモルホリノから選ばれる環式基を形成し、該環式基は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ２、Ｎ− （Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルファモイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１− Ｃ４）アルキルカルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルバモイル、Ｎ− フェニルカルバモイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル、フェニルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、フェニルスルホニル、ヘテロアリールスルホニルおよびヘテロアリールカルボニルから独立に選ばれる０から２個の置換基で任意に置換されてもよく、該ヘテロアリールカルボニルおよびヘテロアリールスルホニルのヘテロアリール部分は、フリル、チエニル、チアゾリルおよびオキサゾリルから選ばれ、該フェニルカルボニル、Ｎ−フェニルカルバモイル、フェニルカルボニルおよびフェニルスルホニルのフェニル部分は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、クロロ、ブロモ、ニトロ、アミノ、シアノおよびトリフルオロメチルから独立に選ばれる１個以上の置換基で任意に置換されてもよく；Ｒ４は、水素、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ヒドロキシアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、フェニル、ナフチルまたはフリルであり、該フェニル、ナフチルおよびフリルは、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、 −ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよびヒドロキシから独立に選ばれる１個以上の置換基で任意に置換されてもよく；およびＲ５は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ６）ヒドロキシアルキル、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニルまたはフリルであり、該フェニルおよびフリルは、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−ＳＯ −（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよびヒドロキシから独立に選ばれる１個以上の置換基で任意に置換されてもよい。
３．請求項２に記載の医薬組成物であって、一般式Ｉの化合物が、化合物（ここで、Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−（Ｃ１ −Ｃ６）アルキル、ジヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルアリール、アリール−（Ｃ１ −Ｃ６）アルキロキシまたはヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキロキシであり、該アリールならびに該アリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルアリールおよびアリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキロキシのアリール部分がフェニルおよびナフチルから独立に選ばれ、該ヘテロアリール並びに該ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよびヘテロアリール−（Ｃ１ −Ｃ６）アルキロキシのヘテロアリール部分は、アリール部分がフエニルおよびナフチルから選ばれるところの、ピリソル、フリル、テトラヒドロフリル、チユール、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、チァゾリル、オキサゾリルおよびベンゾチアゾリルから選ばれるヘテロアリールから独立に選ばれ、該アリールおよびヘテロアリールならびに該ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルアリール、アリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキロキシおよびヘテロアリール−（Ｃ１− Ｃ６）アルキロキシのアリールおよびヘテロアリール部分は、クロロ、ブロモ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよびトリフルオロメチルから独立に選ばれる１個以上の置換基で任意に置換されてもよい）であるところの前記組成物。
４．酵素ソルビトールデヒドロゲナーゼを阻害するのに効果的な量の一般式Ｉの該化合物から成る、請求項２に記載の医薬組成物。
５．糖尿病に冒されている哺乳類の一つ以上の組織中のフラクトースの水準を低下させるのに効果的な量の一般式Ｉの該化合物から成る、請求項２に記載の医薬組成物。
６．哺乳類における糖尿病合併症を治療または予防するのに効果的な量の一段式Ｉの該化合物から成る、請求項２に記載の医薬組成物。
７．該糖尿病合併症が、糖尿病性神経障害、糖尿病網膜症、糖尿病性腎障害、糖尿病性微小血管障害または糖尿病性大血管障害であるところの請求項６に記載の医薬組成物。
８．（ａ）酵素ソルビトールデヒドロゲナーゼを阻害する、（ｂ）糖尿病に胃されている哺乳類の一つ以上の組織中のフラクトースの水準を低下させる、または（ｃ）哺乳類における糖尿病合併症を治療もしくは予防する方法であって、各々（ａ）酵素ソルビトールデヒドロゲナーゼを阻害する、（ｂ）糖尿病に冒されている哺乳類の一つ以上の組織中のフラクトースの水準を低下させる、または（ｃ）糖尿病合併症を治療もしくは予防するのに効果的な量の下記一般式の化合物または薬学的に許されるその塩を該哺乳類に投与することを特徴とする前記方法： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ１は、水素、ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ−（Ｃ１− Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ジヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル−（Ｃ１− Ｃ６）アルキル、フェニルおよびナフチルから選ばれるアリール、アリール部分がフェニルおよびナフチルから選ばれるアリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール部分がフェニルおよびナフチルから選ばれる（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルアリール、アリール部分がフェニルおよびナフチルから選ばれるアリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール部分かフェニルおよびナフチルから選ばれるアリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキロキシ、ピリジル、フリル、テトラヒドロフリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、およびベンゾチエニルから選ばれるヘテロアリール；ヘテロアリールが上記の通りに定義されるヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、またはヘテロアリールが上記の通りに定義されるヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキロキシであり、該アリールおよびヘテロアリール基、該アリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルアリールおよびアリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキロキシのアリール部分ならびに、該ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルのヘテロアリール部分は、クロロ、ブロモ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、− Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよびトリフルオロメチルから独立に選ばれる１個以上の置換基で任意に置換されてもよく；またはＲ１は、下記一般式の基： ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、点線は、任意の二重結合を表し、Ｗ、ＱおよびＺは、水素、（Ｃ１− Ｃ６）アルキルならびにトリフルオロメチル、フェニル、フリル、トリアゾリル、チアゾリルおよびチエニルから独立に選ばれ、該フェニル、フリル、トリアゾリル、チアゾリル、チアゾリルおよびチエニルは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチルおよびヒドロキシから独立に選ばれる１個以上の置換基で任意に置換されてもよい）であるか；またはＲ１は、一般式−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ６の基（ここで、Ｒ６は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニルおよびナフチルから選ばれるアリール、またはピリジル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、およびベンゾチエニルから選ばれるヘテロアリ−ルであり、該アリールおよびヘテロアリール基は、クロロ、ブロモ、ニトロ、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから独立に選ばれる１個以上の置換基で任意に置換されてもよい）であるか；またはＲ１は、下記一般式の基であり：▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、Ｒ７は、フェニルおよびナフチルから選ばれるアリール、またはピリジル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチェニルおよびキノリルから選ばれるヘテロアリールであり、該アリールおよびヘテロアリール基は、クロロ、ブロモ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、 −Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２− （Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよびトリフルオロメチルから独立に選ばれる１個以上の置換基で任意に置換されてもよく、Ｙは、水素、ベンジル、アセチル、ベンゾイル、フェニルおよびナフチルから選ばれるアリール、フリル、チエニル、チアゾリルおよびオキサゾリルから選ばれるヘテロアリールであり、該アリールおよびヘテロアリール基は、クロロ、ブロモ、ニトロ、トリフルオロメチル、（Ｃ１ −Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから独立に選ばれる１個以上の置換基で任意に置換されてもよい）；Ｒ２およびＲ３は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニルおよびフェニル− （Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立に選ばれ、該フェニルおよび該フェニル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルのフェニル部分は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、クロロ、ブロモおよびトリフルオロメチルから独立に選ばれる１個以上の置換基で任意に置換されてもよく；またはＲ２およびＲ３は、それらが結合している窒素と共に、アゼチジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノおよびモルホリノから選ばれる環式基を形成し、該環式基は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ２、Ｎ− （Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルファモイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１− Ｃ４）アルキルカルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルバモイル、Ｎ− フェニルカルバモイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル、フェニルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、フェニルスルホニル、ヘテロアリールスルホニルおよびヘテロアリールカルボニルから独立に選ばれる０から２個の置換基で任意に置換されてもよく、該ヘテロアリールカルボニルおよびヘテロアリールスルホニルのヘテロアリール部分は、フリル、チエニル、チアゾリルおよびオキサゾリルから選ばれ、該フェニルカルボニル、Ｎ−フェニルカルバモイル、フェニルカルボニルおよびフェニルスルホニルのフェニル部分は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、クロロ、ブロモ、ニトロ、アミノ、シアノおよびトリフルオロメチルから独立に選ばれる１個以上の置換基で任意に置換されてもよく；Ｒ４は、水素、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ヒドロキシアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、フェニル、ナフチルまたはフリルであり、該フェニル、ナフチルおよびフリルは、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、 −ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよびヒドロキシから独立に選ばれる１個以上の置換基で任意に置換されてもよく；およびＲ５は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ６）ヒドロキシアルキル、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニルまたはフリルであり、該フェニルおよびフリルは、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−ＳＯ −（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよびヒドロキシから独立に選ばれる１個以上の置換基で任意に置換されてもよい）。
９．請求項８に記載の方法であって、用いる一般式Ｉの化合物が、化合物（ここで、Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−（Ｃ１ −Ｃ６）アルキル、ジヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルアリール、アリール−（Ｃ１ −Ｃ６）アルキロキシまたはヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキロキシであり、該アリールならびに該アリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルアリールおよびアリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキロキシのアリール部分がフェニルおよびナフチルから独立に選ばれ、該ヘテロアリール並びに該ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよびヘテロアリール−（Ｃ１ −Ｃ６）アルキロキシのヘテロアリール部分は、アリール部分がフェニルおよびナフチルから選ばれるところの、ピリジル、フリル、テトラヒドロフリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリルおよびベンゾチアゾリルから選ばれるヘテロアリールから独立に選はれ、該アリールおよびヘテロアリールならびに該ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルアリール、アリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキロキシおよびヘテロアリール−（Ｃ１− Ｃ６）アルキロキシのアリールおよびヘテロアリール部分は、クロロ、ブロモ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよびトリフルオロメチルから独立に選ばれる１個以上の置換基で任意に置換されてもよい）であるところの前記方法。
１０．哺乳類におけるソルビトールデヒドロゲナーゼを阻害する、請求項８に記載の方法。
１１．糖尿病に冒されている哺乳類の一つ以上の組織中のフラクトースの水準を低下させる、請求項８に記載の方法。
１２．哺乳類における糖尿病合併症を治療または予防する、請求項８に記載の方法。
１３．該糖尿病合併症が、糖尿病性神経障害、糖尿病性血管疾患、微小血管障害または糖尿病性大血管障害であるところの請求項１２に記載の方法。
１４．単位剤形であるところの請求項２に記載の医薬組成物。
１５．経口投与に好適な錠剤形態の請求項２に記載の医薬組成物。
１６．非経口投与に好適な液剤形態の請求項２に記載の医薬組成物。
１７．眼投与に好適な液剤形態の請求項２に記載の医薬組成物。
１８．請求項１に記載の化合物とアルドース還元酵素阻害化合物との共通のプロドラッグ。
１９．請求項２で定義した通りの一般式Ｉの化合物または薬学的に許されるその塩とアルドース還元酵素阻害化合物との共通のプロドラッグ。
２０．下記一般式の化合物およびこのような化合物の薬学的に許される塩：▲数式、化学式、表等があります▼ＶＩ式中、Ｒ２５は、Ｙ３−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｙ２−またはＯ２ＮＨ２ＣＯ２Ｓ−Ｒ２６−ＨＮＣ（＝Ｏ）Ｏ−であり、Ｒ２６は、フェニルおよびナフチルから選ばれるアリールであり、該アリーノレは、クロロ、ブロモ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよびトリフルオロメチルから独立に選ばれる１個以上の置換基で任意に置換されてもよく；Ｒ２およびＲ３は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニルおよびフェニル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立に選ばれ、該フェニルおよび該フェニル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルのフェニル部分は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、クロロ、ブロモおよびトリフルオロメチルから独立に選ばれる１個以上の置換基で任意に置換されてもよく；またはＲ２およびＲ３は、それらが結合している窒素と共に、アゼチジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノおよびモルホリノから選ばれる環式基を形成し、該環式基は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ２、Ｎ− （Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルフアモイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１− Ｃ４）アルキルカルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルバモイル、Ｎ− フェニルカルバモイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル、フェニルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、フェニルスルホニル、ヘテロアリールスルホニルおよびヘテロアリールカルボニルから独立に選ばれる０から２個の置換基で任意に置換されてもよく、該ヘテロアリールカルボニルおよびヘテロアリールスルホニルのヘテロアリール部分は、フリル、チエニル、チアゾリルおよびオキサゾリルから選ばれ、該フェニルカルボニル、Ｎ−フェニルカルバモイル、フェニルカルボニルおよびフェニルスルホニルのフェニル部分は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、クロロ、ブロモ、ニトロ、アミノ、シアノおよびトリフルオロメチルから独立に選ばれる１個以上の置換基で任意に置換されてもよく；Ｒ４は、水素、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ヒドロキシアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、フェニル、ナフチルまたはフリルであり、該フェニル、ナフチルおよびフリルは、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、 −ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよびヒドロキシから独立に選ばれる１個以上の置換基で任意に置換されてもよく；Ｒ５は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ６）ヒドロキシアルキル、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニルまたはフリルであり、該フェニルおよびフリルは、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−Ｓ− （Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２−（Ｃ１ −Ｃ６）アルキルおよびヒドロキシから独立に選ばれる１個以上の置換基で任意に置換されてもよく；Ｒ８は、水素またはＲ７であり；Ｒ７は、フェニルおよびナフチルから選ばれるアリール、またはピリジル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニルおよびキノリルから選ばれるヘテロアリールであり、該アリールおよびヘテロアリール基は、クロロ、ブロモ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃｌ−Ｃ６）アルコキシ、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよびトリフルオロメチルから独立に選ばれる１個以上の置換基で任意に置換されてもよく、Ｙは、水素、ベンジル、アセチル、ベンゾイル、フェニルおよびナフチルから選ばれるアリール、またはフリル、チエニル、チアゾリルおよびオキサゾリルから選ばれるヘテロアリールであり、該アリールおよびヘテロアリール基は、クロロ、ブロモ、ニトロ、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、− ＳＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから独立に選ばれる１個以上の置換基で任意に置換されてもよく；Ｙ２は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｙ４）Ｈ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−またはＹ２は存在せず（即ち、Ｒ８が結合している炭素が直接Ｙ３−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−に結合している）；Ｙ４は、水素または（Ｃ１−Ｃ５）アルキルであり；およびＹ３は、下記の基から選ばれる： ▲数式、化学式、表等があります▼ＶＩＩ▲数式、化学式、表等があります▼ＶＩＩＩ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＸ▲数式、化学式、表等があります ▼Ｘ▲数式、化学式、表等があります▼ＸＩ▲数式、化学式、表等があります▼ ＸＩＩ▲数式、化学式、表等があります▼ＸＩＩＩ▲数式、化学式、表等があります▼ＸＩＶおよび▲数式、化学式、表等があります▼ＸＩＶＡ（ここで、Ａは、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）またはＣＨ２−Ｃ（Ｂ）−ＮＨであり；Ｂは、酸素または硫黄であり；Ｒ９は、フェニル、ベンゾチアゾール−２−イル、ベンゾキサゾール−２−イル、ベンゾフラン−２−イル、ベンゾチオフェン−２−イル、チアゾロピリジン− ２−イル、オキサゾロピリジン−２−イル、３ワェニル−１，２，４−オキサジァゾール−５−イルおよび５−フェニル−１，２，４−オキサジァゾール−３− イルから選ばれ、Ｒ９は、フッ素、塩素、臭素、メチル、メチルチオ、メトキシ、ヒドロキシおよびトリフルオロメチルから独立に選ばれる１個から３個の置換基で任意に置換されてもよく；Ｒ１０およびＲ１１は、水素、フッ素、塩素、臭素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシおよびトリフルオロメチルから独立に選ばれ；またはＲ１０およびＲ１１は、それらが結合している炭素と共に、一般式▲数式、化学式、表等があります▼ の基を形成し（ここで、ｐは、１または２であり；ＤおよびＥは両方が酸素であってはならず、両方が硫黄であってはならないことを除いては、ＤおよびＥは− ＣＨ２−、酸素および硫黄から独立に選ばれ；Ｒ１およびＲ１３は、水素、フッ素、塩素、臭素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシおよびトリフルオロメチルから独立に選ばれ；ＦおよびＧは、−ＣＨ−および窒素から独立に選ばれる）；Ｒ１２およびＲ１３は、水素、フッ素、塩素、臭素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシおよびトリフルオロメチルから独立に選ばれ；Ｋは、酸素、硫黄、ＳＯまたはＳＯ２であり；Ｒ１４は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、ニトロ、シアノ、メタンスルホニルまたはベンゾイルであり；Ｒ１５は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシまたはベンジロキシであり；Ｒ１６は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；またはＲ１５およびＲ１６は、それらが結合している炭素原子と共に７，８−ベンゾ環を形成し；Ｒ１７は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、トリフルオロメチルまたは（ＣＨ２）ｎＡｒであり（ここで、ｎは、０、１または２であり、Ａｒは、メトキシ、フルオロ、クロロおよびブロモから独立に選ばれる１個または２個の置換基で任意に置換されるフェニルである）；Ｒ１８は、水素、メチルまたはエチルであり；またはＲ１７およびＲ１８は、それらが結合している炭素原子と共に飽和した４もしくは５員の炭素環式スピロ環を形成し；およびＲ１９は、水素またはメチルであり；但し、（ａ）Ｋか酸素以外である場合、Ｒ１４は、フルオロ、クロロ、シアノまたはニトロであり、かつＲ１５およびＲ１６は、７，８−ベンゾ環を形成せず；（Ｂ）Ｋか酸素以外であるか又はＲ１７がメチル、エチルまたはトリフルオロメチル以外である場合、Ｒ１８およびＲ１９は、両方とも水素であり；（ｃ）Ｙ３が一般式ＸＩＶＡの基である場合、Ｒ９は、ベンゾチアゾール−２−イルまたは置換ベンゾチァゾール−２−イルである）。
２１．請求項２０に記載の化合物（ここで、Ｒ２５は、Ｙ３Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｙ２であり、Ｙ２は、存在せず、（ａ）Ｙ３は、一般式ＶＩＩの基であり、Ｒ９は、フェニル、置換フェニル、ベンゾチアゾール−２−イルまたはベンゾキサゾール−２−イルであり、Ａは、−ＣＨ２−であり、Ｒ１０およびＲ１１は、両方ともメチルであるか又はそれらが結合している炭素と共に一般式▲数式、化学式、表等があります▼ または ▲数式、化学式、表等があります▼ の基を形成するかのいずれかであり；（ｂ）Ｙ３は、一般式ＶＩＩＩの基であり、Ｒ９は、フェニル、置換フェニル、ベンゾチアゾール−２−イルまたはベンゾキサゾール−２−イルであり、Ａは、−ＣＨ２−であり、Ｒ１２およびＲ１３は、ブロモおよびクロロから独立に選はれ；（ｃ）Ｙ３は、一般式ＩＸの基であり、各Ｒ１２およびＲ１３は、水素であり；（ｄ）Ｙ３は、一般式Ｘの基であり、Ｒ１２およびＲ１３は、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシおよびトリフルオロメチルから独立に選はれ；（ｅ）Ｙ３は、−般式ＸＩの基であり、Ｒ１２およびＲ１３は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから独立に選ばれ；（ｆ）Ｙ３は、一般式ＸＩＩの基であり、Ｒ９は、フェニル、置換フェニルまたはベンゾチァゾール−２−イルであり、Ａは、−ＣＨ２−であり、Ｒ１２およびＲ１３は、クロロおよびブロモから独立に選ばれ；または（ｇ）Ｙ３は、一般式ＸＩＩＩの基であり、各Ｒ１４およびＲ１９は、水素であり、各Ｒ１７およびＲ１８は、メチルであり、Ｒ１５は、６−クロロまたは６−フルオロであり、Ｒ１６は、７−クロロまたは７−フルオロである）。
２２．薬学的に許される担体ならびに、（ａ）酵素ソルビトールデヒドロゲナーゼを阻害する、（ｂ）糖尿病に冒されている哺乳類の一つ以上の組機中のフラクトースの水準を低下させる、または（ｃ）哺乳類における糖尿病合併症を治療もしくは予防するのに効果的な量の、請求項１に記載の化合物とアルドース還元酵素阻害化合物との共通のプロドラッグ又はこのようなプロドラッグの薬学的に許される塩から成る医薬組成物。
２３．（ａ）哺乳類における酵素ソルビトールデヒドロゲナーゼを阻害する、（ｂ）糖尿病に冒されている哺乳類の一つ以上の組機中のフラクトースの水準を低下させる、または（ｃ）哺乳類における糖尿病合併症を治療もしくは予防する方法であって、該哺乳類に、各々（ａ）酵素ソルビトールデヒドロゲナーゼを阻害する、（ｂ）糖尿病に冒されている哺乳類の一つ以上の組織中のフラクトースの水準を低下させる、または（ｃ）哺乳類における糖尿病合併症を治療もしくは予防するのに効果的な量の、請求項１に記載の化合物とアルドース還元酵素阻害化合物との共通のプロドラッグ又はこのようなプロドラッグの薬学的に許される塩を投与することから成る前記方法。
２４．薬学的に許される担体ならびに、（ａ）酵素ソルビトールデヒドロゲナーゼを阻害する、（ｂ）糖尿病に冒されている哺乳類の一つ以上の組織中のフラクトースの水準を低下させる、または（ｃ）哺乳類における糖尿病合併症を治療もしくは予防するのに効果的な量の、アルドース還元酵素阻害化合物と請求項２で定義した通りの一般式Ｉの化合物との共通のプロドラッグ又はこのようなプロドラッグの薬学的に許される塩から成る医薬組成物。
２５．（ａ）哺乳類における酵素ソルビトールデヒドロゲナーゼを阻害する、（ｂ）糖尿病に冒されている哺乳類の一つ以上の組織中のフラクトースの水準を低下させる、または（ｃ）哺乳類における糖尿病合併症を治療もしくは予防する方法であって、該哺乳類に、各々（ａ）酵素ソルビトールデヒドロゲナーゼを阻害する、（ｂ）糖尿病に冒されている哺乳類の一つ以上の組織中のフラクトースの水準を低下させる、または（ｃ）哺乳類における糖尿病合併症を治療もしくは予防するのに効果的な量の、アルドース還元酵素阻害化合物と請求項２で定義した通りの一般式Ｉの化合物との共通のプロドラッグ又はこのようなプロドラッグの薬学的に許される塩を投与することから成る前記方法。
２６．（ａ）糖尿病に冒されている哺乳類の一つ以上の組織中のフラクトースの水準を低下させるのに効果的な量の、請求項２で定義した通りの一般式Ｉの化合物または薬学的に許されるその塩；（ｂ）糖尿病に冒されている哺乳類の一つ以上の組織中のフラクトースの水準を低下させるのに効果的な量の、アルドース還元酵素阻害化合物または薬学的に許されるその塩；および（ｃ）藥学的に許される担体から成る医薬組成物。
２７．糖尿病に冒されている哺乳類の一つ以上の組織中のフラクトースの水準を低下させる方法であって、該哺乳類に、フラクトースを低下させるのに効果的な量のアルドース還元酵素阻害化合物または薬学的に許されるその塩と組み合わせて、フラクトースを低下させるのに効果的な量の請求項２で定義した通りの一般式Ｉの化合物または薬学的に許されるその塩を投与することから成る前記方法。
２８．医薬組成物であって、（ａ）哺乳類における、糖尿病性神経障害、糖尿病網膜症、糖尿病性腎障害、または糖尿病性微小血管障害もしくは糖尿病性大血管障害のような糖尿病の合併症を治療もしくは予防するのに効果的な量の、請求項２で定義した通りの一般式Ｉの化合物または薬学的に許されるその塩；（ｂ）哺乳類における、糖尿病性神経障害、糖尿病網膜症、糖尿病性腎障害または糖尿病性微小血管障害もしくは糖尿病性大血管障害のような糖尿病の合併症を治療もしくは予防するのに効果的な量の、アルドース還元酵素阻害化合物または薬学的に許されるその塩；および（ｃ）薬学的に許される担体から成る前記組成物。
２９．哺乳類における、糖尿病性神経障害、糖尿病網膜症、糖尿病性腎障害、または糖尿病性微小血管障害もしくは糖尿病性大血管障害のような糖尿病の合併症を治療もしくは予防する方法であって、このような合併症を治療もしくは予防するのに効果的な量の、請求項２で定義した通りの一般式Ｉの化合物または薬学的に許されるその塩を、このような合併症を治療もしくは予防するのに効果的な量のアルドース還元酵素阻害化合物または薬学的に許されるその塩と組み合わせて、該哺乳類に投与することから成る前記方法。
３０．（ａ）糖尿病に冒されている哺乳類の一つ以上の組織中のフラクトースの水準を低下させるのに効果的な量の、請求項２で定義した通りの一般式Ｉの化合物または薬学的に許されるその塩；（ｂ）糖尿病に冒されている哺乳類の一つ以上の組織中のフラクトースの水準を低下させるのに効果的な量の、下記一般式の化合物または薬学的に許されるその塩；および（ｃ）薬学的に許される担体から成る医薬組成物：（ここで、Ｌは、酸素、ＣＨ２、硫黄または−Ｃ（＝Ｏ）−であり；Ｊは、水素、メチルまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２であり；Ｇは、ＣＨまたはＮであり；Ｒ２０およびＲ２１は、水素、フッ素、塩素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１ −Ｃ６）アルコキシ、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから独立に選ばれ；Ｍは、フェニル、ナフチルまたは、フラン、モルホリン、ピロリジン、テトラヒドロイソキノリン、チオフェン、チアゾール、オキサゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾチアゾール、ベンゾキサゾールおよびインドールから選ばれるヘテロアリール基であり、該フェニル、ナフチルおよびヘテロアリール基は、クロロ、フルオロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ（Ｃ１ −Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）ジアルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ６）アルケニロキシ、フルオロ−（Ｃ１− Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、フルオロ−（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）ヒドロキシァルキル、カルバモイル、（Ｃ１−Ｃ７）アルキルカルバモイル、（Ｃ１−Ｃ７）ジアルキルカルバモイル、スルファモイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルファモイル、（Ｃ１−Ｃ６）ジアルキルスルファモイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンジオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルホンアミド、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、 −ＳＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニル、フェノキシ、ベンジロキシ、ベンジロキシカルボニル、ベンズアミドおよびベンゼンスルホンアミドから独立に選ばれる３個までの置換基で任意に置換されてもよく、該フェニルおよび、該フェノキシ、ベンジロキシ、ベンジロキシカルボニル、ベンズアミド、およびベンゼンスルホンアミドのフェニル部分は、塩素、フッ素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシおよび下記一般式の基から選ばれる置換基で任意に置換されてもよく ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、Ｙ５は、酸素または硫黄であるか又は、Ｙ５は存在せず（即ち、フェニル環は、Ｒ２２およびＲ２３が結合している炭素に結合している）、Ｒ２２およびＲ２３は、水素および（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立に選ばれ、−ＮＨＣＯＣ（Ｒ２２）（Ｒ２３）−Ｙ５−側鎖が結合しているフェニル部分は、水素、ハロ、トリフルオロメチル、ニトロ、シアノ、Ｍは、フェニル、ナフチルまたは、フラン、モルホリン、ピロリジン、テトラヒドロイソキノリン、チオフェン、チアゾール、オキサゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾチアゾール、ベンゾキサゾールおよびインドールから選ばれるヘテロアリール基であり、該フェニル、ナフチルおよびヘテロアリール基は、クロロ、フルオロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）ジアルキルアミノ、（Ｃ１ −Ｃ６）アルカノイルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ６）アルケニロキシ、フルオロ −（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−−Ｃ６）アルコキシ、フルオロ−（Ｃ１− Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）ヒドロキシアルキル、カルバモイル、（Ｃ１ −Ｃ７）アルキルカルバモイル、（Ｃ１−Ｃ７）ジアルキルカルバモイル、スルファモイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルファモイル、（Ｃ１−Ｃ６）ジアルキルスルファモイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンジオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルホンアミド、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フエニル、フェノキシ、ベンジロキシ、ベンジロキシカルボニル、ベンズァミドおよびベンゼンスルホンアミドから独立に選ばれる３個までの置換基で任意に置換されてもよく、該フェニルおよび、該フェノキシ、ベンジロキシ、ベンジロキシカルボニル、ベンズアミド、およびベンゼンスルホンアミドのフエニル部分は、塩素、フッ素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシおよび下記一般式の基から選ばれる置換基で任意に置換されてもよく ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、Ｙ５は、酸素または硫黄であるか又は、Ｙ５は存在せず（即ち、フェニル環は、Ｒ２２およびＲ２３が結合している炭素に結合している）、Ｒ２２およびＲ２３は、水素および（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立に選ばれ、−ＮＨＣＯＣ（Ｒ２２）（Ｒ２３）−Ｙ５側鎖が結合しているフェニル部分は、水素、ハロ、トリフルオロメチル、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１− Ｃ４）アルコキシおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルカノイルから独立に選ばれる１個から３個の置換基で任意に置換されてもよいし又は、隣接する対の置換基は、それらが結合している炭素と共に、ハロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシから独立に選ばれる置換基で任意に置換されてもよいベンゾ環を形成してもよい）；但し、（ａ）Ｊが−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２である場合、ＧはＣＨであり、Ｌは酸素であり；（Ｂ）Ｍは２−カルボキシフェニルではない）。
３１．糖尿病に冒されている哺乳類の１つ以上の組織中のフラクトースの水準を低下させる方法であって、フラクトースを低下させるのに効果的な量の請求項２で定義した通りの一般式Ｉの化合物または薬学的に許されるその塩を、フラクトースを低下させるのに効果的な量の請求項３０で定義した通りの一般式ＸＶ、ＸＶＩ、ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩＩもしくはＸＩＸの化合物または薬学的に許されるその塩と組み合わせて該哺乳類に投与することから成る前記方法。
３２．医薬組成物であって、（ａ）哺乳類における、糖尿病性神経障害、糖尿病網膜症、糖尿病性腎障害、または糖尿病性微小血管障害もしくは大血管障害のような糖尿病の合併症を治療もしくは予防するのに効果的な量の請求項２で定数した通りの一般式Ｉの化合物または薬学的に許されるその塩；（ｂ）哺乳類における、糖尿病性神経障害、糖尿病網膜症、糖尿病性腎障害、または糖尿病性微小血管障害もしくは大血管障害のような糖尿病の合併症を治療もしくは予防するのに効果的な量の請求項３０で定義した通りの一般式ＸＶ、ＸＶＩ、ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩＩもしくはＸＩＸの化合物または薬学的に許されるその塩；および（ｃ）薬学的に許される担体から成る前記組成物。
３３．哺乳類における、糖尿病性神経障害、糖尿病網膜症、糖尿病性腎障害、または糖尿病性微小血管障害もしくは大血管障害のような糖尿病の合併症を治療もしくは予防する方法であって、このような合併症を治療もしくは予防するのに効果的な量の請求項２で定義した通りの一般式Ｉの化合物または薬学的に許されるその塩を、このような合併症を治療または予防するのに効果的な量の請求項３０で定義した通りの一段式ＸＶ、ＸＶＩ、ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩＩもしくはＸＩＸの化合物または薬学的に許されるその塩と組み合わせて、該哺乳類に投与することから成る前記方法。
３４．請求項３０に記載の医薬組成物であって、用いる一般式Ｉの化合物または薬学的に許されるその塩が、化合物（ここで、Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｓ−（Ｃ１ −Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ジヒドロキシ−（Ｃ１ −Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルアリール、アリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキロキシまたはヘテロアリールイ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキロキシであり、該アリールならびに該アリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルアリールおよびアリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキロキシのアリール部分はフェニルおよびナフチルから独立に選ばれ、該ヘテロアリール並びに該ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよびヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキロキシのヘテロアリール部分は、アリール部分がフェニルおよびナフチルから選ばれるところの、ピリジル、フリル、テトラヒドロフリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリルおよびベンゾチアゾリルから選ばれるヘテロアリールから独立に選ばれ、該アリールおよびヘテロアリールならびに該ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルアリール、アリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキロキシおよびヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキロキシのアリールおよびヘテロアリール部分は、クロロ、ブロモ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよびトリフルオロメチルから独立に選ばれる１個以上の置換基で任意に置換されてもよい）であるところの前記組成物。
３５．請求項３１に記載の方法であって、用いる一般式Ｉの化合物または薬学的に許されるその塩が、化合物（ここで、Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１ −Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ジヒドロキシ−（Ｃ１− Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルアリール、アリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキロキシまたはヘテロアリ−ル −（Ｃ１−Ｃ６）アルキロキシであり、該アリールならびに該アリール−（Ｃ１ −Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルアリールおよびアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキロキシのアリール部分はフェニルおよびナフチルから独立に選ばれ、該ヘテロアリール並びに該ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよびへテロアリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキロキシのヘテロアリール部分は、アリール部分がフェニルおよびナフチルから選ばれるところの、ピリジル、フリル、テトラヒドロフリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリルおよびベンゾチアゾリルから選ばれるヘテロアリールから独立に選ばれ、該アリールおよびヘテロアリールならびに該ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１− Ｃ６）アルコキシカルボニルァリール、アリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキロキシおよびヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキロキシのアリールおよびヘテロアリール部分は、クロロ、ブロモ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、− ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよびトリフルオロメチルから独立に選ばれる１個以上の置換基で任意に置換されてもよい）であるところの前記方法。
３６．請求項３２に記載の医薬組成物であって、用いる一般式Ｉの化合物または薬学的に許されるその塩が、化合物（ここで、Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｓ−（Ｃ１ −Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ジヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（Ｃ１− Ｃ６）アルキル、アリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルアリール、アリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキロキシまたはヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキロキシであり、該アリールならびに該アリール− （Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルアリールおよびアリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキロキシのアリール部分はフェニルおよびナフチルから独立に選ばれ、該ヘテロアリール並びに該ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよびヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキロキシのヘテロアリール部分は、アリール部分がフェニルおよびナフチルから選ばれるところの、ピリジル、フリル、テトラヒドロフリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリルおよびベンゾチアゾリルから選ばれるヘテロアリールから独立に選ばれ、該アリールおよびヘテロアリールならびに該ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルアリール、アリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキロキシおよびヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキロキシのアリールおよびヘテロアリール部分は、クロロ、ブロモ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよびトリフルオロメチルから独立に選ばれる１個以上の置換基で任意に置換されてもよい）であるところの前記組成物。
３７．請求項３３に記載の方法であって、用いる一般式Ｉの化合物または薬学的に許されるその塩が、化合物（ここで、Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１ −Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ジヒドロキシ−（Ｃ１− Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルアリール、アリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキロキシまたはヘテロアリール −（Ｃ１−Ｃ６）アルキロキシであり、該アリールならびに該アリール−（Ｃ１ −Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルアリールおよびアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキロキシのアリール部分はフェニルおよびナフチルから独立に選ばれ、該ヘテロアリール並びに該ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよびヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキロキシのヘテロアリール部分は、アリール部分がフェニルおよびナフチルから選ばれるところの、ピリジル、フリル、テトラヒドロフリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリルおよびベンゾチアゾリルから選ばれるヘテロアリールから独立に選ばれ、該アリールおよびヘテロアリールならびに該ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１− Ｃ６）アルコキシカルボニルアリール、アリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキロキシおよびヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキロキシのアリールおよびヘテロアリール部分は、クロロ、ブロモ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、− ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよびトリフルオロメチルから独立に選ばれる１個以上の置換基で任意に置換されてもよい）であるところの前記方法。