CN101679358B

CN101679358B - 作为p2y12拮抗剂的吡咯衍生物

Info

Publication number: CN101679358B
Application number: CN2008800208356A
Authority: CN
Inventors: O·克林勒; J·采奇; W·克泽齐迪斯基; T·魏斯; M·尤斯特
Original assignee: Sanofi Aventis SpA
Current assignee: Sanofi Aventis France; Sanofi Aventis SpA
Priority date: 2007-06-18
Filing date: 2008-06-04
Publication date: 2013-10-30
Anticipated expiration: 2028-06-04
Also published as: EP2167487B1; IL202758A; CN101679358A; JP2010530380A; CA2690243A1; AU2008266515A1; IL202758A0; AU2008266515B2; KR20100020478A; JP5371969B2; MX2009013431A; BRPI0812912A2; US20100226918A1; US7910576B2; EP2167487A1; HK1142593A1; WO2008155022A1; MY148901A

Abstract

本发明涉及式I化合物，其中R1；R2；R3；R4；R5；R6；R7；R8；R9；R10；R11；R12；R13；A；B，D和E具有权利要求中所示的含义。式I的化合物是有价值的药理学活性化合物。其表现出强的抗血小板聚集作用，因此具有抗血栓形成作用，适用于例如治疗和预防心血管病症如血栓栓塞性疾病或再狭窄。其是血小板ADP受体P2Y12的可逆性拮抗剂，并且通常可用于其中存在不希望的血小板ADP受体P2Y12活化的情况或用于治疗或预防希望抑制血小板ADP受体P2Y12的情况。本发明还涉及制备式I化合物的方法、其应用、特别是在药物中作为活性成分的应用以及包含其的药物制剂。

Description

作为P2Y12拮抗剂的吡咯衍生物

本发明涉及式I的化合物，

其中R1；R2；R3；R4；R5；R6；R7；R8；R9；R10；R11；R12；R13；A；B，D和E具有以下所示的含义。式I的化合物是有价值的药理学活性化合物。其表现出强的抗血小板聚集作用，因此具有抗血栓形成作用，适用于例如治疗和预防心血管病症如血栓栓塞性疾病或再狭窄。其是血小板ADP受体P2Y12的可逆性拮抗剂，并且通常可用于其中存在不希望的血小板ADP受体P2Y12活化的情况或用于治疗或预防希望抑制血小板ADP受体P2Y12的情况。本发明还涉及制备式I化合物的方法、其应用、特别是在药物中作为活性成分的应用以及包含其的药物制剂。

发明背景

在工业化国家，血栓形成并发症是死亡的主要原因之一。与病理性血栓形成有关的情况的实例包括深静脉血栓形成、静脉和动脉血栓栓塞、血栓性静脉炎、冠状动脉和脑动脉血栓形成、脑栓塞、肾栓塞和肺栓塞、弥散性血管内凝血、短暂性缺血发作、中风、急性心肌梗塞、不稳定型心绞痛、慢性稳定型心绞痛、外周血管性疾病、先兆子痫/子痫和血栓性血小板减少性紫癜。在侵入性操作期间或之后，也可能发生血栓形成和再狭窄并发症，所述操作包括血管内装置和假体的插入、颈动脉内膜剥离术、血管成形术、CABG(冠状动脉旁路移植)术、血管移植术和血管支架的放置。

血小板粘附和聚集在这些血管内血栓形成事件中起关键作用。血小板可以被循环细胞和内衬在血管中的受损的内皮细胞所释放的介质激活，或者被暴露的内皮下基质分子如胶原激活，或者被在凝血级联中形成的凝血酶激活。此外，血小板也可以在患病血管中的高剪切血流条件下被激活。在激活后，正常情况下可在血管系统中自由循环的血小板和其它细胞在血管损伤部位蓄积，从而形成血栓并募集更多的血小板来形成血栓。在这一过程中，血栓可生长至足以部分或完全阻断动脉血管的大小。

在静脉中，在壅滞或血流缓慢的区域中也可以形成血栓。由于这些静脉血栓很容易使其一部分脱离，所以这些静脉血栓可产生在循环系统中移动的栓子。这些移动的栓子可以阻塞其它血管，如肺或冠状动脉，其可导致上述病理性后果如肺或冠状动脉栓塞。

概括而言，对于静脉血栓而言，发病率和死亡率主要在血管栓塞形成或血管远端阻塞后上升，而动脉栓塞则通过局部阻塞造成严重的病理学情况。

许多研究已经证明，ADP(5′-二磷酸腺苷)是一种血小板活化和聚集的重要介质。因此，其在动脉血栓形成的开始和发展中起关键作用(Maffrand等人，Thromb.Haemostas.(1988)；59：225-230；Herbert等人，Arterioscl.Thromb.(1993)，13：1171-1179)。

在被各种物质如胶原和凝血酶激活时，ADP被脉管系统中的血小板以及受损的血细胞、内皮或组织释放。ADP通过与人血小板质膜上表达的两种特异性的G蛋白偶联受体：P2Y₁和P2Y₁₂结合来触发ADP-诱导的血小板聚集。ADP与这些受体的结合诱导了腺苷酸环化酶的抑制和细胞内信号途径的调节如细胞内Ca²⁺的流入和动员、磷酸肌醇-3激酶(PI3K)的活化、形状改变、其它介质的分泌和血小板聚集(Dangelmaier等人，Thromb.Haemost.(2001)，85：341-348)。由ADP造成的活化导致了更多血小板的募集和现存血小板聚集体的稳定。P2Y₁受体的活化导致了细胞内储备的钙动员、血小板形状改变和开始聚集。

由ADP引起的P2Y₁₂受体(也被称为HORK3、P2RY12、SP1999、P2TAC或P2YAC)的活化导致了腺苷酸环化酶的抑制和PI3K的活化。血小板分泌和血小板聚集体的稳定需要P2Y₁₂的活化(Gachet，Thromb.Haemost.(2001)，86，222-232；Andre等人，J.Clin.Invest.，(2003)，112，398-406)。

有一些有关直接或间接起作用的合成的ADP-依赖性血小板聚集抑制剂的报道，这些抑制剂表现出抗血栓形成活性。

口服有效的噻吩并吡啶类、噻氯匹定和氯吡格雷与P2Y₁₂受体共价反应并在体内导致不可逆的血小板抑制。其还抑制了放射标记的ADP受体激动剂5′-二磷酸2-甲基硫代腺苷与血小板的结合和其它ADP-依赖性事件(Savi等人，Thromb Haemost.(2000)，84：891-896)。

Bryant等人(WO 2002/098856和WO2004/052366)公开了一些通过抑制血小板ADP受体而可用作抗血栓形成剂的喹啉衍生物。Watanuki等人(WO2005/009971)和Koga等人(WO2006/077851)公开了作为P2Y12抑制剂的喹诺酮衍生物和4-喹诺酮-3-甲酰胺衍生物。

但是，除了是有效的P2Y12拮抗剂(其拮抗内源性ADP对其血小板ADP受体的作用)外，还希望该类拮抗剂还具有其它的有利性质，例如在血浆和肝中的稳定性以及对不希望被激活或拮抗的其它受体而言具有选择性。不断需要有效并具有上述优点的其它低分子量P2Y12拮抗剂。

本发明通过提供新的式I化合物而满足了上述需求，这些化合物表现出更好的P2Y12拮抗活性并且是具有高生物利用度的有利物质。

因此，本发明涉及其所有立体异构体形式及其任何比例的混合物形式的式I的化合物以及其生理学可耐受的盐：

其中

R1是1)氢原子，

2)-(C₁-C₈)-烷基，

3)-(C₀-C₄)-亚烷基-(C₃-C₈)-环烷基，其中环烷基未被取代或彼此独立地被卤素单-、二-或三取代，

4)-(C₀-C₄)-亚烷基-(C₆-C₁₄)-芳基，并且其中芳基未被取代或彼此独立地被R15单-、二-或三取代，或

5)-(C₀-C₄)-亚烷基-杂环基，其中杂环基是单或二环，含有3至15个环碳原子并且其中一个或多个环碳原子被1、2、3或4个选自氮、硫或氧的杂原子所代替，并且其中所述的杂环基未被取代或彼此独立地被R14单-、二-或三取代；

E是1)共价键，

2)-NH-C(O)-或

3)-O-C(O)-，

R2是1)氢原子或

2)-(C₁-C₈)-烷基，

R3是1)-(C₁-C₈)-烷基，

2)-CF₃或

3)-(C₁-C₈)-亚烷基-C(O)-O-R16，

R4是1)氢原子，

2)-(C₁-C₈)-烷基，

3)-(C₁-C₈)-亚烷基-C(O)-O-R16，

4)-(C₂-C₆)-亚链烯基-C(O)-O-R16，

5)-(C₃-C₈)-环烷基-C(O)-O-R16或

6)卤素，

A选自氧原子或N-OH，

B选自氮原子或CH，

D是1)共价键，

2)-C(O)-或

3)-CH₂-，

R5、R6、R7、R8和R9彼此独立地选自

1)氢原子，

2)-(C₁-C₈)-烷基，其中烷基未被取代或彼此独立地被卤素单-、二-或三取代，

3)-(C₀-C₄)-亚烷基-O-R16，

4)卤素，

5)-(C₀-C₄)-亚烷基-O-(C₁-C₈)-亚烷基-O-R16，

6)-NO₂，

7)-CN，

8)-(C₀-C₄)-亚烷基-N(R16)-R17，

9)-(C₀-C₄)-亚烷基-C(O)-R16，

10)-(C₀-C₄)-亚烷基-C(O)-O-R16，

11)-(C₀-C₄)-亚烷基-C(O)-N(R16)-R17，

12)-O-(C₀-C₄)-亚烷基-C(O)-O-R16，

13)-O-(C₀-C₄)-亚烷基-C(O)-N(R16)-R17，

14)-(C₀-C₄)-亚烷基-(C₃-C₁₅)-杂环基，其中杂环基未被取代或彼此独立地被R14单-、二-或三取代，或

15)-O-(C₀-C₄)-亚烷基-(C₃-C₁₅)-杂环基，其中杂环基未被取代或彼此独立地被R14单-、二-或三取代，或

R5和R6或R6和R7与它们所连接的原子一起形成5-、6-或7-元碳环，

其中所述的碳环是芳族、部分不饱和或饱和的，或其中5至7个环碳原子中的1、2或3个被杂原子例如氮、氧或硫所代替，并且其中所述的碳环未被取代或被R15取代1、2、3或4次，

R10、R11、R12和R13彼此独立地选自

1)氢原子，

2)-(C₁-C₈)-烷基，

3)＝O或

4)-OH，

R14是卤素、-OH、＝O、-(C₁-C₈)-烷基、-O-(C₁-C₈)-烷基、-CF₃、-O-CF₃、-NO₂、-CN或-NH₂，

R15是卤素、-OH、-(C₁-C₈)-烷基、-O-(C₁-C₈)-烷基、-CF₃、-O-CF₃、-NO₂、-CN、-C(O)OH、-C(O)O-(C₁-C₈)-烷基、-C(O)NH₂或-NH₂，

R16是氢原子、-(C₁-C₈)-烷基或-(C₀-C₄)-亚烷基-(C₃-C₈)-环烷基，

R17是氢原子或-(C₁-C₈)-烷基，或

R17和R16与它们所连接的氮原子一起形成5-、6-或7-元碳环，其中所述的碳环是不饱和或饱和的，或其中5至7个环碳原子中的1、2或3个被杂原子例如氮、氧或硫所代替，并且其中所述的碳环未被取代或被R15取代1、2、3或4次。

2)本发明还涉及其所有立体异构体形式及其任何比例的混合物形式的式I的化合物以及其生理学可耐受的盐，其中

R1是1)-(C₁-C₈)-烷基，

2)-(C₀-C₄)-亚烷基-(C₃-C₈)-环烷基，其中环烷基选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基并且未被取代或彼此独立地被卤素单-、二-或三取代，

3)-(C₀-C₄)-亚烷基-(C₆-C₁₄)-芳基，其中芳基选自苯基、萘基、联苯、茚满、蒽基或芴基并且未被取代或彼此独立地被R15单-、二-或三取代，或

4)-(C₀-C₄)-亚烷基-杂环基，其中杂环基选自吖啶基、8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基、氮杂吲哚(1H-吡咯并吡啶基)、氮杂苯并咪唑基、氮杂螺癸烷基、氮杂

基、氮杂环丁烷基、氮杂环丙烷基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、色满基、色烯基、噌啉基、十氢喹啉基、4，5-二氢噁唑啉基、二噁唑基、二噁嗪基、1，3-二氧戊环基、1，3-二氧杂环戊烯基、3，3-二氧代[1，3，4]噁噻嗪基、6H-1，5，2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2，3-b]-四氢呋喃基、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、二氢吲哚基、中氮茚基、吲哚基、3H-吲哚基、异苯并呋喃基、异色满基、异吲唑基、异二氢吲哚基、异吲哚基、异喹啉基(苯并咪唑基)、异噻唑基、异噻唑烷基、异噻唑啉基、异噁唑基、异噁唑啉基、异噁唑烷基、2-异噁唑啉基、酮基哌嗪基、吗啉基、萘啶基、八氢异喹啉基、噁二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2-氧硫杂环庚基、1，2-氧硫杂环戊基、1，4-氧氮杂环庚基、1，2-噁嗪基、1，3-噁嗪基、1，4-噁嗪基、噁唑烷基、噁唑啉基、噁唑基、氧杂环丁烷基、氧杂环辛烷基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、9，10-氧硫杂蒽基(phenoxathiinyl)、吩噁嗪基、2，3-二氮杂萘基、哌嗪基、哌啶基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢吡啶基、四氢噻吩基、四嗪基、四唑基、6H-1，2，5-噻二嗪基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻蒽基、1，2-噻嗪基、1，3-噻嗪基、1，4-噻嗪基、1，3-噻唑基、噻唑基、噻唑烷基、噻唑啉基、噻吩基、硫杂环丁烷基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、硫杂环丁烷基、硫代吗啉基、苯硫酚基、噻吩基、硫代吡喃基、1，2，3-三嗪基、1，2，4-三嗪基、1，3，5-三嗪基、1，2，3-三唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基和氧杂蒽基，并且未被取代或彼此独立地被R14单-、二-或三取代；

E是1)共价键，

2)-NH-C(O)-或

3)-O-C(O)-，

R2是1)氢原子或

2)-(C₁-C₈)-烷基，

R3是1)-(C₁-C₈)-烷基或

2)-(C₁-C₈)-亚烷基-C(O)-O-R16，

R4是1)氢原子，

2)-(C₂-C₆)-亚链烯基-C(O)-O-R16，

3)-(C₁-C₈)-烷基或

4)卤素，

A选自氧原子或N-OH，

B选自氮原子或CH，

D是1)共价键，

2)-C(O)-或

3)-CH₂-，

R5、R6、R7、R8和R9彼此独立地选自

1)氢原子，

2)-(C₁-C₈)-烷基，

3)-(C₀-C₄)-亚烷基-O-R16，

4)卤素，

5)-(C₀-C₄)-亚烷基-O-(C₁-C₈)-亚烷基-O-R16，

6)-NO₂，

7)-CN，

8)-(C₀-C₄)-亚烷基-N(R16)-R17，

9)-(C₀-C₄)-亚烷基-C(O)-R16，

10)-(C₀-C₄)-亚烷基-C(O)-O-R16，

11)-(C₀-C₄)-亚烷基-C(O)-N(R16)-R17，

12)-O-(C₀-C₄)-亚烷基-C(O)-O-R16，

13)-O-(C₀-C₄)-亚烷基-C(O)-N(R16)-R17，

14)-(C₀-C₄)-亚烷基-(C₃-C₁₅)-杂环基，其中杂环基如上所定义并且未被取代或彼此独立地被R14单-、二-或三取代，或

15)-O-(C₀-C₄)-亚烷基-(C₃-C₁₅)-杂环基，其中杂环基如上所定义并且未被取代或彼此独立地被R14单-、二-或三取代，或

R5和R6或R6和R7与它们所连接的原子一起形成5-、6-或7-元碳环，其选自：环戊基、环己基、环庚基、环戊烯基、环戊-1，3-二烯基、环己烯基、环己-1，3-二烯基、环己-1，4-二烯基、环庚烯基、环庚-1，3-二烯基、环庚-1，4-二烯基、环庚-1，3，5-三烯基、苯基、1，4-二氮杂环庚烷、1，2-二氮杂 1，3-二氮杂 1，4-二氮杂

二氮杂环丙烷、二氮杂环丙烯、二氢咪唑啉酮、二

唑、二

嗪、1，4-二氧杂环己二烯、间二氧杂环戊烯、1，3-二氧杂环戊烯、1，3-二氧戊环、呋喃、咪唑、咪唑啉、咪唑烷、咪唑烷酮、异噻唑、异噻唑烷、异噻唑啉、异

唑、异

唑啉、异

唑烷、吗啉、1，2-氧硫杂环庚烷、1，2-氧硫杂环戊烷、1，4-氧氮杂环庚烷、1，2-

嗪、1，3-

嗪、1，4-

嗪、

唑酮、

唑、[1，3，4]

噻嗪烷3，3-二氧化物、氧氮杂环丙烷、

唑烷酮、氧杂环丁烷、环氧乙烷、哌嗪、哌啶、吡喃、吡嗪、吡唑、吡唑啉、吡唑烷、哒嗪、吡啶、吡啶酮、嘧啶、嘧啶-2，4-二酮、吡咯、吡咯烷、吡咯烷酮、吡咯啉、四氢呋喃、四氢吡喃、四氢吡啶、噻二嗪、噻二唑、1，2-噻嗪、1，3-噻嗪、1，4-噻嗪、1，3-噻唑、噻唑、噻唑烷、噻唑啉、噻吩基、硫杂环丁烷、硫代吗啉、硫代吗啉1，1-二氧化物、硫代吡喃、1，2，3-三嗪、1，2，4-三嗪、1，3，5-三嗪、1，2，3-三唑或1，2，4-三唑，并且其中所述的碳环未被取代或被R15取代1、2、3或4次，

R10、R11、R12和R13彼此独立地选自

1)氢原子，

2)-(C₁-C₈)-烷基或

3)-OH，

R15是卤素、-OH、-(C₁-C₈)-烷基、-O-(C₁-C₈)-烷基、-CF₃、-O-CF₃、-NO₂、-CN或-NH₂，

R16是氢原子或-(C₁-C₈)-烷基，

R17是氢原子或-(C₁-C₈)-烷基。

3)本发明还涉及其所有立体异构体形式及其任何比例的混合物形式的式I的化合物以及其生理学可耐受的盐，其中

R1是1)-(C₁-C₄)-烷基，

2)-(C₀-C₂)-亚烷基-(C₃-C₆)-环烷基，其中环烷基选自环丙基、环丁基、环戊基或环己基，

3)-(C₀-C₂)-亚烷基-苯基或

4)-(C₀-C₂)-亚烷基-杂环基，其中杂环基选自呋喃基、吡啶基或四氢吡喃基，

E是1)共价键，

2)-NH-C(O)-或

3)-O-C(O)-，

R2是氢原子，

R3是1)-(C₁-C₄)-烷基或

2)-(C₁-C₄)-亚烷基-C(O)-O-R16，

R4是1)氢原子，

2)-亚乙烯基-C(O)-O-R16或

3)-(C₁-C₄)-烷基，

A选自氧原子或N-OH，

B选自氮原子或CH，

D是1)共价键，

2)-C(O)-或

3)-CH₂-，

R5、R6、R7、R8和R9彼此独立地选自

1)氢原子，

2)-(C₁-C₄)-烷基，

3)-O-R16，

4)氯，

5)氟，

6)-O-(C₁-C₄)-亚烷基-O-R16，

7)-NO₂，

8)-CN，

9)-NH₂，

10)-C(O)-R16，

11)-C(O)-O-R16，

12)-(C₀-C₄)-亚烷基-C(O)-N(R16)-R17，

13)-O-(C₁-C₄)-亚烷基-C(O)-O-R16，

14)-O-(C₁-C₄)-亚烷基-C(O)-N(R16)-R17或

15)-O-(C₁-C₄)-亚烷基-哌啶基，或

R5和R6或R6和R7与它们所连接的原子一起形成选自1，4-二氧杂环己二烯或吡咯的环，

R10、R11、R12和R13彼此独立地选自

1)氢原子或

2)-(C₁-C₄)-烷基，

R16是氢原子或-(C₁-C₄)-烷基，并且

R17是氢原子或-(C₁-C₄)-烷基。

4)本发明还涉及其所有立体异构体形式及其任何比例的混合物形式的式I的化合物以及其生理学可耐受的盐，其中

R1是苯基，

E是共价键，

R2是氢原子，

R3是1)-(C₁-C₄)-烷基或

2)-(C₁-C₄)-亚烷基-C(O)-O-R16，

R4是1)氢原子或

2)-亚乙烯基-C(O)-O-R16，

3)-(C₁-C₄)-烷基，

A是氧原子，

B是氮原子，

D是共价键，

R5、R6、R7、R8和R9彼此独立地选自

1)氢原子，

2)-(C₁-C₄)-烷基，

3)-O-R16，

4)氯，

5)氟，

6)-O-(C₁-C₄)-亚烷基-O-R16，

7)-NO₂，

8)-CN，

9)-NH₂，

10)-C(O)-R16，

11)-C(O)-O-R16，

12)-(C₀-C₄)-亚烷基-C(O)-N(R16)-R17，

13)-O-(C₁-C₄)-亚烷基-C(O)-O-R16，

14)-O-(C₁-C₄)-亚烷基-C(O)-N(R16)-R17或

15)-O-(C₁-C₄)-亚烷基-哌啶基，或

R10、R11、R12和R13都是氢原子，

R16是氢原子或-(C₁-C₄)-烷基，并且

R17是氢原子或-(C₁-C₄)-烷基。

本文所用的术语烷基是一种烃残基，其可以是线性例如直链的，或是支链的。“-(C₁-C₈)-烷基”或“-(C₁-C₈)-亚烷基”的实例是含有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基残基，有甲基、亚甲基、乙基、亚乙基、丙基、亚丙基、丁基、亚丁基、戊基、亚戊基、己基、亚乙基、庚基或辛基，所有这些残基的正异构体、异丙基、异丁基、1-甲基丁基、异戊基、新戊基、2，2-二甲基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、异己基、仲-丁基、叔-丁基或叔-戊基。术语“-(C₀-C₈)-烷基”或“-(C₀-C₈)-亚烷基”各自是含有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烃残基。术语“-C₀-烷基”或“-C₀-亚烷基”应被理解为是一种共价键。

术语“-(C₂-C₆)-亚链烯基”应理解成是含有1、2、3、4、5或6个碳原子和1或2个双键的烷基残基，诸如亚乙烯基(-CH＝CH-)、1-亚丙烯基、2-亚丙烯基(＝烯丙基)、2-亚丁烯基、3-亚丁烯基、2-甲基-2-亚丁烯基、3-甲基-2-亚丁烯基、5-亚己烯基或1，3-亚戊二烯基。

术语“-(C₃-C₈)-环烷基”应被理解为是指含有3、4、5、6、7或8个环碳原子的环烷基残基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基。

术语“6-至14-元芳基”或“-(C₆-C₁₄)-芳基”应被理解为是指在环中含有6至14个碳原子的单-或二环-芳族烃基。实例有苯基、萘基，例如1-萘基和2-萘基、联苯基，例如2-联苯基、3-联苯基和4-联苯基、茚满基、蒽基或芴基。联苯基、萘基并且特别是苯基是优选的芳基基团。

术语“单-或二环3-至15-元杂环基”或“-(C₃-C₁₅)-杂环基”是指杂环，其中3至15个环碳原子中的一个或多个被杂原子诸如氮、氧或硫所代替，例如吖啶基、8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基、氮杂吲哚(1H-吡咯并吡啶基)、氮杂苯并咪唑基、氮杂螺癸烷基、氮杂

、氮杂环丁烷基、氮杂环丙烷基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、色满基、色烯基、噌啉基、十氢喹啉基、4，5-二氢噁唑啉基、二噁唑基、二噁嗪基、1，3-二氧戊环基、1，3-二氧杂环戊烯基、3，3-二氧代[10，3，4]噁噻嗪基、6H-1，5，2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2，3-b]-四氢呋喃基、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、二氢吲哚基、中氮茚基、吲哚基、3H-吲哚基、异苯并呋喃基、异色满基、异吲唑基、异二氢吲哚基、异吲哚基、异喹啉基(苯并咪唑基)、异噻唑基、异噻唑烷基、异噻唑啉基、异噁唑基、异噁唑啉基、异噁唑烷基、2-异噁唑啉基、酮基哌嗪基、吗啉基、萘啶基、八氢异喹啉基、噁二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2-氧硫杂环庚基、1，2-氧硫杂环戊基、1，4-氧氮杂环庚基、1，2-噁嗪基、1，3-噁嗪基、1，4-噁嗪基、噁唑烷基、噁唑啉基、噁唑基、氧杂环丁烷基、氧杂环辛烷基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、9，10-氧硫杂蒽基、吩噁嗪基、2，3-二氮杂萘基、哌嗪基、哌啶基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢吡啶基、四氢噻吩基、四嗪基、四唑基、6H-1，2，5-噻二嗪基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻蒽基、1，2-噻嗪基、1，3-噻嗪基、1，4-噻嗪基、1，3-噻唑基、噻唑基、噻唑烷基、噻唑啉基、噻吩基、硫杂环丁烷基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、硫杂环丁烷基、硫代吗啉基、苯硫酚基、噻吩基、硫代吡喃基、1，2，3-三嗪基、1，2，4-三嗪基、1，3，5-三嗪基、1，2，3-三唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基和氧杂蒽基。

术语“＝O”是指残基如羰基(-C(O)-)或亚硝基(-N＝O)。

卤素是氟、氯、溴或碘，优选氟、氯或溴，特别优选氯或溴。

术语“R5和R6或R6和R7与它们所连接的原子一起形成5-、6-或7-元碳环，其中所述的碳环是芳族、部分不饱和或饱和的，或其中5至7个环碳原子中的1、2或3个被杂原子例如氮、氧或硫所代替”是指残基诸如环戊基、环己基、环庚基、环戊烯基、环戊-1，3-二烯基、环己烯基、环己-1，3-二烯基、环己-1，4-二烯基、环庚烯基、环庚-1，3-二烯基、环庚-1，4-二烯基、环庚-1，3，5-三烯基、苯基、1，4-二氮杂环庚烷、1，2-二氮杂

1，3-二氮杂

1，4-二氮杂二氮杂环丙烷、二氮杂环丙烯、二氢咪唑啉酮、二

唑、二

嗪、1，4-二氧杂环己二烯、间二氧杂环戊烯、1，3-二氧杂环戊烯、1，3-二氧戊环、呋喃、咪唑、咪唑啉、咪唑烷、咪唑烷酮、异噻唑、异噻唑烷、异噻唑啉、异唑、异唑啉、异

唑烷、吗啉、1，2-氧硫杂环庚烷、1，2-氧硫杂环戊烷、1，4-氧氮杂环庚烷、1，2- 嗪、1，3-

嗪、1，4-

嗪、

唑酮、

唑、[1，3，4]

噻嗪烷3，3-二氧化物、氧氮杂环丙烷、

唑烷酮、氧杂环丁烷、环氧乙烷、哌嗪、哌啶、吡喃、吡嗪、吡唑、吡唑啉、吡唑烷、哒嗪、吡啶、吡啶酮、嘧啶、嘧啶-2，4-二酮、吡咯、吡咯烷、吡咯烷酮、吡咯啉、四氢呋喃、四氢吡喃、四氢吡啶、噻二嗪、噻二唑、1，2-噻嗪、1，3-噻嗪、1，4-噻嗪、1，3-噻唑、噻唑、噻唑烷、噻唑啉、噻吩基、硫杂环丁烷、硫代吗啉、硫代吗啉1，1-二氧化物、硫代吡喃、1，2，3-三嗪、1，2，4-三嗪、1，3，5-三嗪、1，2，3-三唑或1，2，4-三唑。

式I化合物的生理学可耐受的盐是生理学可接受的无毒的盐，特别是可药用的盐。含有酸性基团，例如羧基COOH的式I化合物的该类盐有例如碱金属盐或碱土金属盐如钠盐、钾盐、镁盐和钙盐，以及与生理学可耐受的季铵离子如四甲基铵或四乙基铵的盐，和与氨和生理学可耐受的有机胺如甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、三乙胺、乙醇胺或三-(2-羟基乙基)胺形成的酸加成盐。包含在式I化合物中的碱性基团例如氨基或胍基可形成酸加成盐，例如与无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸或磷酸形成盐，或者与有机羧酸和磺酸如甲酸、乙酸、草酸、柠檬酸、乳酸、苹果酸、琥珀酸、丙二酸、苯甲酸、马来酸、富马酸、酒石酸、甲磺酸或对-甲苯磺酸形成盐。本发明还包括含有例如两个碱性基团的式I化合物与一或两个酸当量形成的酸加成盐。

式I化合物的盐可以用本领域技术人员已知的常规方法获得，例如通过将式I的化合物与无机或有机酸或碱在溶剂或稀释剂中混合来获得，或者由其它盐通过阳离子交换或阴离子交换来获得。本发明还包括因为生理学耐受性低，不直接适用于药物，但适宜作为例如用于进行式I化合物的进一步化学修饰的中间体或作为制备生理学可耐受盐的原料的式I化合物所有的盐。

可存在于式I化合物的酸加成盐中的上述酸的阴离子也是可存在于式I化合物中的阴离子的例子，如果它们含有一个或多个正电荷基团如三烷基铵取代基，即通过正电荷氮原子结合的式(烷基)₃N⁺的基团(代表R³)或杂环基中的季铵化的环氮原子的话。如果式I化合物含有一个或多个永久性的正电荷基团例如三烷基铵基的话，其通常含有一个或多个生理学可耐受的阴离子或阴离子等同物作为抗衡离子。

存在于式I化合物中的旋光性的碳原子可以彼此独立地具有R构型或S构型。式I的化合物可以以纯对映异构体或纯非对映异构体或对映异构体和/或非对映异构体的混合物形式，例如外消旋体形式存在。本发明涉及纯对映异构体和对映异构体混合物以及纯非对映异构体和非对映异构体混合物。本发明包括两种或两种以上式I化合物的立体异构体的混合物，并且其包括所有比例的立体异构体混合物。如果式I的化合物可以以E异构体或Z异构体(或顺式或反式异构体)形式存在，本发明既涉及纯的E异构体和纯的Z异构体，又涉及所有比例的E/Z混合物。本发明还包括式I化合物所有的互变异构形式。

包括E/Z异构体在内的非对映异构体可以被分离成单个异构体，例如用色谱法来进行分离。可以用常规方法将外消旋体分离成两种对映异构体，例如通过手性相色谱法或通过拆分来进行分离，例如通过将由旋光活性的酸或碱获得的非对映异构的盐进行结晶来进行分离。立体化学单一的式I 化合物也可以通过使用立体化学单一的原料获得或者可以通过使用立体有择反应获得。

本发明还涉及式I化合物的制备方法。式I化合物通常通过将两个或多个可从式I逆向合成得到的片段(或组件)进行连接来制备。在式I化合物的制备中，在合成过程中通常优选或需要在合成步骤中以随后可转化成所需官能团的前体形式引入可能产生不需要的反应或副反应的官能团。作为前体基团的例子，可以提到随后可转化成氨基的硝基。作为羟基、羧酸和氨基的保护基，可存在于官能团上的保护基(或保护基团)包括烯丙基、叔丁基、苄基、烯丙氧基羰基(Alloc)、叔丁氧基羰基(Boc)、苄氧基羰基(Z)和9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)。具体地讲，在式I化合物的制备中，将各组件通过进行一个或多个缩合反应和/或取代反应而连接，诸如通过酰胺偶联、即通过一个组件的羧酸基和另一个组件的氨基之间形成酰胺键，或一个组件的离去基团被另一个组件的亲核基团亲核取代、即通过一个组件的卤素被另一个组件的氨基取代进行连接。例如，式I化合物可通过将式II和III的组件进行连接或通过连接式IV和V的组件，

按照本领域已知的方式通过在式IV所述的羧酸基G1和式V所述的氨基G2之间或在式IV所述的羧酸基G1和式V所述的羟基G2之间形成酰胺键或酯键来制备。

在式I化合物的合成中为引入某些结构单元所用的式II、III、IV和V的起始化合物和其它化合物是商购的或易于从商购化合物通过或类似于以下所述的方法或本领域技术人员容易得到的文献中所述的方法制得，例如，式II的组件可通过I.K.Khanna等，J.Med.Chem.1997，40，1619-1633所述的方法制得。

根据取代模式的不同，式VII的吡咯

可从适当的式VI的1，4-二酮合成。式VI的1，4-二酮组件转化成式VII的吡咯可通过标准的Paal-Knorr方法完成。例如，环化成式VII的吡咯可通过将式VI的1，4-二酮和适当的氨基组件R₂-NH₂例如(C₁-C₈)-烷基-NH₂在醇中加热或通过将组件VI和氨例如铵盐加热来完成。反应可利用乙酸铵在乙酸中进行，或利用碳酸铵在不存在溶剂的条件下进行。1，4-二酮通过利用Stetter反应条件(H.Stetter，Angew.Chem.88(1976)695)用适当的式VIII和IX的组件作为原料来合成。

式II的组件可通过将式VII的组件与草酰氯在THF中反应或还可通过式VII的组件与乙酰氯的Friedel-Crafts酰化、然后氧化组件X来合成。例如，氧化可通过用SeO₂在吡啶中或用KMnO₄/KOH的水溶液或用过乙酸和RuCl₃在乙酸乙酯/水中来完成。

本发明的化合物是血小板ADP P2Y12受体拮抗剂，其可拮抗激活血小板ADP P2Y12受体所产生的血小板聚集效应。具体地讲，它们是高活性的P2Y12受体拮抗剂。因为它们基本上不抑制或促进其它不需要激活或抑制的受体的活性，因此它们是特异性的血小板ADP受体拮抗剂。例如，可以在下述实验中或在其它本领域技术人员已知的体外、离体或体内实验中测定式I的化合物的活性。例如，所述化合物与P2Y12受体结合的能力可通过与现有技术所述方法类似的方法以及下文所述的实验来进行测定。就P2Y12结合亲和力来说，本发明的一个优选的实施方案包括在用所述实验测定时对P2Y12结合亲和力IC50＜1mM的化合物，并且其优选地基本上不影响不希望其活性被抑制或激活(用相同浓度的拮抗剂)的参与血小板聚集和纤维蛋白溶解的其它受体的活性。所述化合物抑制ADP诱导的血小板聚集的能力可通过与现有技术所述那些方法类似的方法以及下文所述的方法来进行测定。所述化合物抑制体内或离体血栓形成的能力可通过与现有技术所述方法类似的方法来进行测定。这些测试结果清楚地表明本发明所述化合物为血小板二磷酸腺苷受体的功能性拮抗剂，并因此可用于抑制血小板聚集和血栓形成。

作为血小板ADP P2Y12受体拮抗剂，式I的化合物和/或其生理学可耐受的盐和/或其前体药物通常适用于治疗和预防其中血小板ADP P2Y12受体的活性起作用或达到了不希望的程度的情况或者可以通过抑制P2Y12受体或降低其活性而产生有利影响的情况，或用于预防、缓解或治疗血小板ADP P2Y12受体的抑制或活性的降低是医师所希望的情况。因为抑制血小板ADP P2Y12受体影响血小板激活、血小板聚集和血小板脱粒并促进血小板解聚，式I的化合物和/或其生理学可耐受的盐和/或其前体药物通常适用于减少血液血栓形成，或用于治疗和预防其中血小板聚集以及凝血系统的活性起作用或达到了不希望的程度的情况，或通过减少血栓形成可对其产生有利影响的情况，或用于预防、缓解或治疗血小板聚集系统活性降低是医生所希望的情况。因此，本发明一个特定的主题是通过给予有效量式I的化合物和/或其生理学可耐受的盐和/或其前体药物及其药物制剂来降低或抑制个体中的不需要的血栓形成。

本发明还涉及用作药物(或药品)的式I的化合物和/或其生理学可耐受的盐和/或其前体药物、式I的化合物和/或其生理学可耐受的盐和/或其前体药物用于制备抑制P2Y12受体或用于影响血小板活化、血小板聚集及血小板脱粒和促进血小板解聚、炎症响应的药物或用于治疗或预防上下文所述疾病的药物的应用，例如用于制备治疗和预防心血管病症、血栓栓塞性疾病或再狭窄的药物。本发明还涉及式I的化合物和/或其生理学可耐受的盐和/或其前体药物用于抑制P2Y12受体或用于影响血小板活化、血小板聚集及血小板脱粒和促进血小板解聚或用于治疗或预防上下文所述疾病的用途，例如用于治疗或预防心血管疾病、血栓栓塞性疾病或再狭窄，并且还涉及针对此类目的的治疗方法，包括用于所述治疗和预防的方法。本发明还涉及药物制剂(或药物组合物)，其除常规的可药用载体，即，一种或多种可药用载体物质或赋形剂和/或辅助物质或添加剂外，还包含有效量的至少一种式I化合物和/或其生理学可耐受的盐和/或其前体药物。

本发明还涉及一些疾病状态的治疗，例如异常的血栓形成、急性心肌梗塞、不稳定型心绞痛、血栓栓塞、与血栓溶解疗法或经皮冠状动脉腔内成形术(PTCA)有关的急性血管闭合、短暂性缺血发作、中风、间歇性跛行或冠状或外周动脉旁路移植术、血管腔变窄、冠状或静脉血管成形术后的再狭窄、长期血液透析患者血管通路通畅的维持、腹部、膝盖和髋部手术后下肢静脉中出现的病理性血栓形成、肺血栓栓塞的风险、或在败血症性休克、某些病毒感染或癌症期间发生于血管系统中的弥散性全身性血管内凝血病。

本发明的化合物还可用于减少炎症响应。可以用式I的化合物来治疗或预防的特定病症的实例有冠心病、心肌梗塞、心绞痛、血管再狭窄，例如血管成形术如PTCA后的再狭窄、成人呼吸窘迫综合征、多器官衰竭以及弥散性血管内凝血症。与手术有关的相关并发症的实例包括可能在手术后发生的血栓形成如深静脉和近端静脉血栓形成。

式I的化合物及其生理学可耐受的盐和其前体药物可以以药物的形式给药于动物、优选哺乳动物并且特别是人来进行治疗或预防。其可以以其自身形式单独给药，或者可以以相互之间的混合物的形式或以药物制剂的形式给药，可以进行肠内或胃肠外给药。

所述药物制剂可以以例如丸剂、片剂、漆片(lacquered tablets)、包衣片、颗粒剂、硬和软明胶胶囊、溶液、糖浆、乳剂、混悬剂或气雾合剂的形式口服给药。然而，也可以以例如栓剂的形式直肠给药，或以注射溶液或输入溶液、微囊、植入剂或棒剂的形式胃肠外给药，例如静脉内、肌内或皮下给药，或者以例如软膏、溶液或酊剂的形式经皮或局部给药，或者以其他方式例如以气雾剂或鼻喷雾的形式进行给药。

本发明的药物制剂是以本身已知和本领域技术人员熟悉的方式来进行制备的，除式I化合物和/或其生理学可耐受的盐和/或其前体药物外，还使用可药用的惰性无机和/或有机载体。就丸剂、片剂、包衣片和硬明胶胶囊的制备而言，可使用例如乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其盐等。用于软明胶胶囊和栓剂的载体有例如，脂类、蜡类、半固体及液体多元醇、天然或氢化油类等。用于制备溶液剂例如注射溶液、或乳剂或糖浆的适宜载体有例如水、盐水、醇类、甘油、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖、植物油等。用于微囊剂、植入剂或棒剂的适宜载体有例如羟基乙酸和乳酸的共聚物。所述药物制剂通常含有约0.5％至90％重量的式I化合物和/或其生理学可耐受的盐和/或其前体药物。式I的活性成分和/或其生理学可耐受的盐和/或其前体药物在该药物制剂中的量为约0.5mg至约1000mg，优选为约1mg至约500mg。

除式I的活性成分和/或其生理学可接受的盐和/或前体药物及载体物质外，所述的药物制剂还可包含添加剂，例如填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、润湿剂、稳定剂、乳化剂、防腐剂、甜味剂、着色剂、矫味剂、芳香剂、增稠剂、稀释剂、缓冲物质、溶剂、增溶剂、用于获得储库作用的物质、用于改变渗透压的盐、包衣剂或抗氧化剂。其还可含有两种或多种式I的化合物和/或其生理学可耐受的盐和/或其前体药物。在药物制剂含有两种或多种式I化合物的情况中，单个化合物的选择可针对该药物制剂具体的总药理特性来进行。例如，可以将作用时间较短的高效化合物与作用时间长的效力较低的化合物组合。在式I化合物的取代基选择方面所允许的灵活性使得可以对该化合物的生物学和物理化学特性进行很好的控制并且因此使得可以选择到所想要得到的化合物。此外，除至少一种式I的化合物和/或其生理学可耐受的盐和/或其前体药物外，该药物制剂还可包含一种或多种其它治疗或预防活性成分。

在本发明的一个实施方案中，式I化合物与纤维蛋白原-受体拮抗剂、凝血酶抑制剂、Xa因子抑制剂、肝素、低分子量肝素或阿斯匹林联合给药。例如，作为纤维蛋白原-受体-拮抗剂可使用临床上批准的GP IIb/IIIa单克隆抗体阿昔单抗(ReoPro)或依非巴特(Integrelin)或替罗非班(Aggrastat)。其它的纤维蛋白原-受体拮抗剂的例子是罗西非班、洛曲非班、奥波非班、西拉非班和塞米非班。凝血酶抑制剂的例子是希美加群、达比加群酯。作为适宜的Xa因子抑制剂可使用例如奥米沙班、利伐沙班或阿哌沙班。式I化合物还可与间接的Xa因子抑制剂如艾卓肝素或磺达肝癸钠联合给药。例如依诺肝素可用作低分子量肝素。

当使用式I的化合物时，如对于医师而言是常规和已知的那样，其剂量可在宽范围内变化，并且在每个个体病例中应与个体情况相适应。其取决于例如所用的具体化合物、所治疗疾病的性质和严重程度、给药方式和方案、以及是否正在进行急性或慢性病的治疗和是否进行了预防。可以使用医学领域众所周知的临床方法确定适宜的剂量。在约75kg体重的成人体内获得所需结果的日剂量通常为0.01mg/kg至100mg/kg，优选为0.1mg/kg至50mg/kg，特别是为0.1mg/kg至10mg/kg(在各种情况中，都为mg/kg体重)。所述的日剂量可被分为几个例如2、3或4个部分进行给药，在给药量相对较大的情况下尤其如此。通常，根据个体状况，可能需要向上或向下偏离所标示的日剂量。

式I的化合物还可有利地在体外用作抗聚剂。例如，可将有效量的本发明化合物与新采集的血样接触以防止血样聚集。此外，式I的化合物或其盐还可用于诊断目的，例如用于体外诊断中，以及在生化研究中作为辅助剂。例如，式I的化合物可用于用来鉴定是否存在P2Y12受体的试验中或用于以基本纯的形式分离包含P2Y12受体的组织。可以将本发明化合物用例如放射性同位素进行标记，然后用用于探测特定标记的常规方法来探测与P2Y12受体结合的进行了标记的化合物。因此，式I的化合物或其盐可作为用于体内、体外或离体检测P2Y12受体活性的位置或数量的探针。

此外，式I的化合物还可作为制备其它化合物，特别是其它药学活性成分的合成中间体，所述其它化合物例如可通过取代基的引入或官能团的修饰而从式I的化合物制得。

在下面给出的实施例中概述了用于制备本发明化合物的一般合成序列。在适当的情况下，描述了本发明各方面的解释和实际操作。下面的实施例仅仅是对本发明进行说明，并不是要对其范围或主旨进行限制。本领域技术人员很容易理解，可以用实施例所述的条件和方法的各种变型来合成本发明的化合物。

应当清楚的是，在本文所公开的本发明中，包括基本不影响本发明各种实施方案的活性的改变形式。因此，下面的实施例是用于说明而不是限制本发明的。

实施例

当在化合物合成的最后一步中使用酸如三氟乙酸或乙酸时，例如，当用三氟乙酸处理对酸敏感的保护基团(例如tBu基团)时，或当用使用包含该类酸的洗脱剂通过色谱法对化合物进行纯化时，在一些情况中，根据后处理操作，例如冷冻干燥过程的细节，所述化合物以部分或全部为所用酸的盐的形式获得，例如以乙酸盐、甲酸盐或三氟乙酸盐或盐酸盐的形式获得。同样，携带碱性中心例如碱性氮的起始材料或中间体也可以以游离碱或盐形式例如三氟乙酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐或盐酸盐的形式获得和使用。

所用缩写：

叔-丁基 tBu

2，2′-二(二苯基膦基-1，1′-联萘 Binap

二-(氧代-3-噁唑烷基)-磷酰氯 BOP-Cl

二亚苄基丙酮 dba

二氯甲烷 DCM

二环己基-碳二亚胺 DCC

氰基磷酸二乙酯 DEPC

二异丙基乙基胺 DIPEA

4-二甲基氨基吡啶 DMAP

N，N-二甲基甲酰胺 DMF

二甲基亚砜 DMSO

1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁 DPPF

O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-

四甲基脲-六氟磷酸盐 HATU

高效液相色谱 HPLC

N-溴琥珀酰亚胺 NBS

N-氯琥珀酰亚胺 NCS

N-碘琥珀酰亚胺 NIS

N-乙基吗啉 NEM

甲醇 MeOH

室温20℃至25℃ RT

饱和的 sat.

四氢呋喃 THF

三氟乙酸 TFA

O-((乙氧基羰基)氰基亚甲基氨基)-

N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸盐 TOTU

实施例1：1-(2-甲基-5-苯基-1H-吡咯-3-基)-2-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙烷-1，2-二酮

a)2-甲基-5-苯基-1H-吡咯：向5.00g(28.37mmol)1-苯基-1，4-戊二酮中加入6.815g(71mmol)碳酸铵。将混合物在100℃下加热4天。在此期间以1g/份补加6.815g碳酸铵。将反应混合物用水处理并用乙酸乙酯萃取。将分离出的有机层干燥(MgSO₄)并蒸发得到4.13g(93％)2-甲基-5-苯基-1H-吡咯。

b)(2-甲基-5-苯基-1H-吡咯-3-基)-氧代-乙酸：向搅拌着的14.32g(91mmol)2-甲基-5-苯基-1H-吡咯的50ml THF溶液中在0℃下缓慢加入11.56g(91mmol)草酰氯的10ml THF溶液。将溶液升温至室温并搅拌2小时。将反应混合物倒入水中，用Na₂CO₃处理并用乙酸乙酯萃取。将分离出的有机层干燥(MgSO₄)并蒸发得到10.5g(50％)(2-甲基-5-苯基-1H-吡咯-3-基)-氧代-乙酸。

c)1-(2-甲基-5-苯基-1H-吡咯-3-基)-2-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙烷-1，2-二酮：向1.00g(4.362mmol)(2-甲基-5-苯基-1H-吡咯-3-基)-氧代-乙酸的30ml DMF溶液中加入1.431g(4.362mmol)TOTU。在室温下30分钟后，加入1.004g(4.362mmol)1-(3-三氟甲基苯基)哌嗪和3.014g(26.17mmol)N-乙基吗啉。在室温下搅拌24小时后，将溶液蒸发并将残余物用饱和NaHCO₃水溶液处理。将水溶液用乙酸乙酯萃取。将分离出的有机层干燥(MgSO₄)并蒸发。将残余物通过HPLC纯化并冷冻干燥得到890mg(37％)标题化合物。MS 442.2(M+H)⁺。

下面表1中的化合物利用以上所述的方法合成：

表1：

实施例55：3，5-二甲基-4-{2-氧代-2-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酰基}-1H-吡咯-2-甲酸乙酯

a)3，5-二甲基-4-草酰基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯：向0.2g(0.956mmol)4-乙酰基-3，5-二甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯的3ml吡啶溶液中在氩气下加入0.318g(2.868mmol)SeO₂。将反应混合物在100℃下搅拌4小时。滤出混合物并将20ml NaOH(5％)加入到溶液中。将水相用二乙醚萃取，然后将水相用1N HCl酸化。将水溶液用乙酸乙酯萃取。然后将有机相用盐水洗涤并用无水硫酸镁干燥。蒸发溶剂得到180mg(79％)标题化合物。

b)3，5-二甲基-4-{2-氧代-2-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酰基}-1H-吡咯-2-甲酸乙酯：向0.15g(0.627mmol)3，5-二甲基-4-草酰基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯的3ml DMF溶液中加入0.205g(0.627mmol)TOTU。在室温下30分钟后加入0.144g(0.627mmol)1-(3-三氟甲基苯基)哌嗪和0.216g(1.881 mmol)N-乙基吗啉。在室温下搅拌24小时后，将溶液蒸发并将残余物用饱和NaHCO₃水溶液处理。将水溶液用乙酸乙酯萃取。将分离出的有机层干燥(MgSO₄)并蒸发。将残余物通过HPLC纯化并冷冻干燥得到120mg(28％)标题化合物。MS 452.17(M+H)⁺。

实施例56：3，5-二甲基-4-{2-氧代-2-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酰基}-1H-吡咯-2-甲酸

向0.100g(0.221mmol)3，5-二甲基-4-{2-氧代-2-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酰基}-1H-吡咯-2-甲酸乙酯的2ml乙醇和1ml水溶液中加入0.018g(0.443mmol)NaOH。将溶液在80℃下搅拌5小时。蒸发溶剂并将1N HCl加入到残余物中。滤出沉淀物并干燥得到80mg(85％)标题化合物。MS 424.15(M+H)⁺。

下面表2中的化合物利用实施例56作为原料利用以上所述的TOTU方法来合成：

表2：

实施例69：1-(4-溴-2-甲基-5-苯基-1H-吡咯-3-基)-2-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙烷-1，2-二酮

向970mg(2.197mmol)1-(2-甲基-5-苯基-1H-吡咯-3-基)-2-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙烷-1，2-二酮的10ml乙腈溶液中加入981mg(4.394mmol)Cu(II)Br₂。将混合物在室温下搅拌4小时后除去溶剂并将残余物用乙酸乙酯和NH₃水溶液在0℃下处理。将分离出的有机层干燥(MgSO₄)并蒸发得到840mg(73％)标题化合物。MS 519.08(M+H)⁺。

实施例70：(E)-3-(5-甲基-4-{2-氧代-2-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酰基}-2-苯基-1H-吡咯-3-基)-丙烯酸甲酯

向200mg(0.384mmol)1-(4-溴-2-甲基-5-苯基-1H-吡咯-3-基)-2-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙烷-1，2-二酮的4ml DMF溶液中加入453mg(5.266mmol)丙烯酸甲酯和1.5ml三乙胺。将溶液脱气并用氩气回充，然后加入38mg(0.053mmol)二(三苯基膦)二氯化钯(II)。将混合物在110℃下加热4小时。蒸发溶剂，将残余物用水处理并用乙酸乙酯萃取。将有机层干燥(MgSO₄)并蒸发。将残余物通过HPLC纯化并冷冻干燥得到88mg(44％)标题化合物。MS 526.20(M+H)⁺。

实施例71：(E)-3-(5-甲基-4-{2-氧代-2-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酰基}-2-苯基-1H-吡咯-3-基)-丙烯酸

向155mg(0.295mmol)(E)-3-(5-甲基-4-{2-氧代-2-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酰基}-2-苯基-1H-吡咯-3-基)-丙烯酸甲酯的2ml乙醇溶液中加入12mg((0.295mmol)氢氧化钠和0.5ml水。将混合物在室温下搅拌24小时。蒸发溶剂并将残余物用1N HCl处理。滤出沉淀物并干燥得到120mg(80％)标题化合物。MS 512.17(M+H)⁺。

药理学试验

人P2Y12重组细胞膜结合试验

在重组细胞膜结合试验中对试验化合物与P2Y12受体结合的能力进行了评估。在这种竞争性结合试验中，试验化合物与放射性标记的激动剂竞争地与细胞膜上表达的P2Y12受体进行结合。测量对标记材料结合的抑制并将其与化合物的量和效力关联起来。这种结合试验是Takasaki，J.等人，Mol.Pharmacol.，2001，第60卷，第432页所述操作的改进形式。

作为P2Y12的来源，根据标准操作由重组表达人P2Y12受体的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞制得膜制备物。

向96-孔微量滴定板中加入下面的物质：a)24μl试验缓冲液(10mMHEPES，138mM NaCl，2.9mN KCl，12mM NaHCO₃，1mM EDTA-Na，0.1％BSA，pH 7.4)；b)1μL位于DMSO中的化合物；c)50μL P2Y12CHO膜(20μg/ml)，在室温下15分钟后，加入d)25μL在试验缓冲液中制备的1.61nM 33P 2MeS-ADP(Perkin Elmer NEN委托合成，比活性约2100Ci/mmol)。

在将其在室温下培养20分钟后，将这些样品转移到96-孔微量滴定滤板(Millipore HTS GF/B)中，用300μL终止缓冲液(10mM HEPES，138mM NaCl pH 7.4)预浸湿20分钟，然后用微孔板真空装置充分过滤。接下来，在板真空装置上用400μl/孔终止缓冲液将各孔洗涤四次。将这些板拆下来并使其风干过夜，滤器侧面朝上。使这些滤板咬合到接装板上并向各孔中加入0.1ml Microscint 20闪烁液(Perkin Elmer#6013621)。将该滤板的顶端用塑料板盖密封。将这些密封了的滤板在室温下培养2小时。用Microbeta闪烁计数器来测量计数。化合物的结合被表达为特异性结合的抑制％的形式，所述特异性结合是通过减去1mM ADP的背景来确定的。

将化合物以10mM DMSO储备液的形式进行稀释并以四点、五倍稀释系列一式三份地进行试验，从10μM的终浓度开始。用四参数曲线拟合来对数据进行分析，将通过实验确定的固定的最小值和最大值作为各板的平均阳性和阴性对照。

结果如表3所示(抑制MeSADP结合P2Y12，IC50(μM))：

表3：

实施例	IC 50[μM]	实施例	IC 50[μM]
				1	0.5	51	0.71
10	0.7	52	0.52
				33	0.17	71	0.03

人血小板聚集的抑制

作为测量化合物与P2Y12受体结合能力的结合试验的替代方法，还测定了化合物对细胞功能的影响。在两种血小板聚集试验：96-孔板和使用单比色杯的“Born”法中对化合物的这种能力进行了评估。

96-孔试验：

用20ml含有2ml ACD-A(Aqua-Citrat-Dextrose-A，Fresenius)的注射器由健康志愿者收集全血。将进行了抗凝的全血转移到15ml聚丙烯圆锥形管(10ml/管)中。将这些管在室温下，在150xg下，在不使用离心机制动器的情况下离心15分钟。该操作产生了细胞组分的小团和血小板富集血浆(PRP)的上清液。由各管收集该PRP层并将各供者的PRP层合并。为了避免携带出离心后的细胞组分，在管中剩余大约5ml PRP。用库尔特计数器测定血小板浓度。

将含有细胞组分小团的15ml管在1940xg下再离心10分钟。其使得剩余的大部分粒状血液组分成团，剩下一层血小板贫乏的血浆(PPP)层。收集各供体的PPP。将之前留出的PRP层用PPP稀释至大约3xE8血小板/ml的终浓度。

该人血小板聚集试验是在96-孔板中用微量滴定板读数器(SpectraMaxPlus 384，装有Molecular Devices的SoftMax Pro软件)中进行的。

在该板中，将15μl位于NaCl中的10倍终浓度的试验化合物与120μl新鲜的PRP混合并将其培养5分钟。在该培养期过后，向该反应混合物中加入15μl 40μM的ADP。所述ADP的加入足以在不存在抑制剂的情况下诱导聚集。然后，将这些板转移到微量板读数器中并在20分钟内测量聚集。该仪器设置包括：在650nm下测量吸光度，运行时间为20分钟，以1分钟的间隔进行读数并在两次读数之间振摇50秒，均在37℃下进行。将试验结果表示为抑制％的形式，并且其是用20分钟内吸光度曲线下面积(AUC)来进行计算的。

“Born”-法：

用20ml含有2ml柠檬酸盐缓冲液的注射器由健康志愿者收集全血。将进行了抗凝的全血转移到15ml聚丙烯圆锥形管(10ml/管)中。将这些试管在室温下，在340xg下，在不使用离心机制动器的情况下离心15分钟。该操作产生了细胞组分的小团和血小板富集血浆(PRP)的上清液。由各管收集该PRP层并将各供者的PRP层合并。为了避免携带出离心后的细胞组分，在管中剩余大约5ml PRP。用库尔特计数器测定血小板浓度。

将含有细胞组分小团的15ml管在1940xg下再离心10分钟。其使得剩余的大部分粒状血液组分成团，剩下一种血小板贫乏的血浆(PPP)层。收集各供体的PPP。将之前留出的PRP层用PPP稀释至大约3xE8血小板/ml的终浓度。

该人血小板聚集试验是用血小板聚集分析仪(PAP-4或-8，Bio/Data公司)在一次性比色杯中进行的。

在试验比色杯中，将4μl试验化合物的DMSO溶液(100x终浓度)与392μl新鲜的PRP混合并将其在37℃下，在1200rpm搅拌的情况下培养2分钟。在该培养期后，向该反应混合物中加入4μl 250μM的ADP。所述ADP的加入足以在不存在抑制剂的情况下诱导聚集。然后，在37℃下，在1200rpm搅拌的情况下在6分钟内测量聚集。将试验结果表示为抑制％的形式，并且是用最大聚集(Tmax)或6分钟内吸光度的曲线下面积(AUC)来进行计算的。

Claims

1.式I的化合物以及其生理学可耐受的盐，

其中

R1是1)氢原子，

2)-(C₁-C₈)-烷基，

E是1)共价键，

2)-NH-C(O)-或

3)-O-C(O)-，

R2是1)氢原子或

2)-(C₁-C₈)-烷基，

R3是1)-(C₁-C₈)-烷基，

2)-CF₃或

3)-(C₁-C₈)-亚烷基-C(O)-O-R16，

R4是1)氢原子，

2)-(C₁-C₈)-烷基，

3)-(C₁-C₈)-亚烷基-C(O)-O-R16，

4)-(C₂-C₆)-亚链烯基-C(O)-O-R16，

5)-(C₃-C₈)-环烷基-C(O)-O-R16或

6)卤素，

A选自氧原子或N-OH，

B选自氮原子或CH，

D是1)共价键，

2)-C(O)-或

3)-CH₂-，

R5、R6、R7、R8和R9彼此独立地选自

1)氢原子，

3)-(C₀-C₄)-亚烷基-O-R16，

4)卤素，

5)-(C₀-C₄)-亚烷基-O-(C₁-C₈)-亚烷基-O-R16，

6)-NO₂，

7)-CN，

8)-(C₀-C₄)-亚烷基-N(R16)-R17，

9)-(C₀-C₄)-亚烷基-C(O)-R16，

10)-(C₀-C₄)-亚烷基-C(O)-O-R16，

11)-(C₀-C₄)-亚烷基-C(O)-N(R16)-R17，

12)-O-(C₀-C₄)-亚烷基-C(O)-O-R16，

13)-O-(C₀-C₄)-亚烷基-C(O)-N(R16)-R17，

R5和R6或R6和R7与它们所连接的原子一起形成5-、6-或7-元碳环，其中所述的碳环是芳族、部分不饱和或饱和的，或其中5至7个环碳原子中的1、2或3个被杂原子所代替，并且其中所述的碳环未被取代或被R15取代1、2、3或4次，

R10、R11、R12和R13彼此独立地选自

1)氢原子，

2)-(C₁-C₈)-烷基，

3)＝O或

4)-OH，

R17是氢原子或-(C₁-C₈)-烷基，或

R17和R16与它们所连接的氮原子一起形成5-、6-或7-元碳环，其中所述的碳环是不饱和或饱和的，或其中5至7个环碳原子中的1、2或3个被杂原子所代替，并且其中所述的碳环未被取代或被R15取代1、2、3或4次。

2.如权利要求1所述的式I化合物以及其生理学可耐受的盐，其中

R1是1)-(C₁-C₈)-烷基，

基、氮杂环丁烷基、氮杂环丙烷基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并噻吩基、苯并

唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异唑基、苯并异噻唑基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、色满基、色烯基、噌啉基、十氢喹啉基、4，5-氢

唑啉基、二

唑基、二

嗪基、1，3-二氧戊环基、1，3-二氧杂环戊烯基、3，3-二氧代[1，3，4]

噻嗪基、6H-1，5，2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2，3-b]-四氢呋喃基、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、二氢吲哚基、中氮茚基、吲哚基、3H-吲哚基、异苯并呋喃基、异色满基、异吲唑基、异二氢吲哚基、异吲哚基、异喹啉基(苯并咪唑基)、异噻唑基、异噻唑烷基、异噻唑啉基、异

唑基、异

唑啉基、异

唑烷基、2-异

唑啉基、酮基哌嗪基、吗啉基、萘啶基、八氢异喹啉基、

二唑基、1，2，3-

二唑基、1，2，4-

二唑基、1，2，5-

二唑基、1，3，4-

二唑基、1，2-氧硫杂环庚基、1，2-氧硫杂环戊基、1，4-氧氮杂环庚基、1，2-

嗪基、1，3-

嗪基、1，4-

嗪基、

唑烷基、

唑啉基、

唑基、氧杂环丁烷基、氧杂环辛烷基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、9，10_-氧硫杂蒽基、吩嗪基、2，3-二氮杂萘基、哌嗪基、哌啶基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并

唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢吡啶基、四氢噻吩基、四嗪基、四唑基、6H-1，2，5-噻二嗪基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻蒽基、1，2-噻嗪基、1，3-噻嗪基、1，4-噻嗪基、1，3-噻唑基、噻唑基、噻唑烷基、噻唑啉基、噻吩基、硫杂环丁烷基、噻吩并噻唑基、噻吩并

唑基、噻吩并咪唑基、硫杂环丁烷基、硫代吗啉基、苯硫酚基、噻吩基、硫代吡喃基、1，2，3-三嗪基、1，2，4-三嗪基、1，3，5-三嗪基、1，2，3-三唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基和氧杂蒽基，并且未被取代或彼此独立地被R14单-、二-或三取代；

E是1)共价键，

2)-NH-C(O)-或

3)-O-C(O)-，

R2是1)氢原子或

2)-(C₁-C₈)-烷基，

R3是1)-(C₁-C₈)-烷基或

2)-(C₁-C₈)-亚烷基-C(O)-O-R16，

R4是1)氢原子，

2)-(C₂-C₆)-亚链烯基-C(O)-O-R16，

3)-(C₁-C₈)-烷基或

4)卤素，

A选自氧原子或N-OH，

B选自氮原子或CH，

D是1)共价键，

2)-C(O)-或

3)-CH₂-，

R5、R6、R7、R8和R9彼此独立地选自

1)氢原子，

2)-(C₁-C₈)-烷基，

3)-(C₀-C₄)-亚烷基-O-R16，

4)卤素，

5)-(C₀-C₄)-亚烷基-O-(C₁-C₈)-亚烷基-O-R16，

6)-NO₂，

7)-CN，

8)-(C₀-C₄)-亚烷基-N(R16)-R17，

9)-(C₀-C₄)-亚烷基-C(O)-R16，

10)-(C₀-C₄)-亚烷基-C(O)-O-R16，

11)-(C₀-C₄)-亚烷基-C(O)-N(R16)-R17，

12)-O-(C₀-C₄)-亚烷基-C(O)-O-R16，

13)-O-(C₀-C₄)-亚烷基-C(O)-N(R16)-R17，

R5和R6或R6和R7与它们所连接的原子一起形成5-、6-或7-元碳环，其选自：环戊基、环己基、环庚基、环戊烯基、环戊-1，3-二烯基、环己烯基、环己-1，3-二烯基、环己-1，4-二烯基、环庚烯基、环庚-1，3-二烯基、环庚-1，4-二烯基、环庚-1，3，5-三烯基、苯基、1，4-二氮杂环庚烷、1，2-二氮杂

1，3-二氮杂1，4-二氮杂

二氮杂环丙烷、二氮杂环丙烯、二氢咪唑啉酮、二

唑、二嗪、1，4-二氧杂环己二烯、间二氧杂环戊烯、1，3-二氧杂环戊烯、1，3-二氧戊环、呋喃、咪唑、咪唑啉、咪唑烷、咪唑烷酮、异噻唑、异噻唑烷、异噻唑啉、异

唑、异

唑啉、异

嗪、1，3-

嗪、1，4-

嗪、

唑酮、

唑、[1，3，4]

噻嗪烷3，3-二氧化物、氧氮杂环丙烷、

R10、R11、R12和R13彼此独立地选自

1)氢原子，

2)-(C₁-C₈)-烷基或

3)-OH，

R16是氢原子或-(C₁-C₈)-烷基，

R17是氢原子或-(C₁-C₈)-烷基。

3.如权利要求1或2所述的式I化合物以及其生理学可耐受的盐，其中

R1是1)-(C₁-C₄)-烷基，

3)-(C₀-C₂)-亚烷基-苯基或

E是1)共价键，

2)-NH-C(O)-或

3)-O-C(O)-，

R2是氢原子，

R3是1)-(C₁-C₄)-烷基或

2)-(C₁-C₄)-亚烷基-C(O)-O-R16，

R4是1)氢原子，

2)-亚乙烯基-C(O)-O-R16或

3)-(C₁-C₄)-烷基，

A选自氧原子或N-OH，

B选自氮原子或CH，

D是1)共价键，

2)-C(O)-或

3)-CH₂-，

R5、R6、R7、R8和R9彼此独立地选自

1)氢原子，

2)-(C₁-C₄)-烷基，

3)-O-R16，

4)氯，

5)氟，

6)-O-(C₁-C₄)-亚烷基-O-R16，

7)-NO₂，

8)-CN，

9)-NH₂，

10)-C(O)-R16，

11)-C(O)-O-R16，

12)-(C₀-C₄)-亚烷基-C(O)-N(R16)-R17，

13)-O-(C₁-C₄)-亚烷基-C(O)-O-R16，

14)-O-(C₁-C₄)-亚烷基-C(O)-N(R16)-R17或

15)-O-(C₁-C₄)-亚烷基-哌啶基，或

R10、R11、R12和R13彼此独立地选自

1)氢原子或

2)-(C₁-C₄)-烷基，

R16是氢原子或-(C₁-C₄)-烷基，并且

R17是氢原子或-(C₁-C₄)-烷基。

4.如权利要求1-3中任一项所述的式I化合物以及其生理学可耐受的盐，其中

R1是苯基，

E是共价键，

R2是氢原子，

R3是1)-(C₁-C₄)-烷基或

2)-(C₁-C₄)-亚烷基-C(O)-O-R16，

R4是1)氢原子或

2)-亚乙烯基-C(O)-O-R16，

3)-(C₁-C₄)-烷基，

A是氧原子，

B是氮原子，

D是共价键，

R5、R6、R7、R8和R9彼此独立地选自

1)氢原子，

2)-(C₁-C₄)-烷基，

3)-O-R16，

4)氯，

5)氟，

6)-O-(C₁-C₄)-亚烷基-O-R16，

7)-NO₂，

8)-CN，

9)-NH₂，

10)-C(O)-R16，

11)-C(O)-O-R16，

12)-(C₀-C₄)-亚烷基-C(O)-N(R16)-R17，

13)-O-(C₁-C₄)-亚烷基-C(O)-O-R16，

14)-O-(C₁-C₄)-亚烷基-C(O)-N(R16)-R17或

15)-O-(C₁-C₄)-亚烷基-哌啶基，或

R10、R11、R12和R13都是氢原子，

R16是氢原子或-(C₁-C₄)-烷基，并且

R17是氢原子或-(C₁-C₄)-烷基。

5.如权利要求1-4中任一项所述的式I化合物，其中式I化合物是

1-(2-甲基-5-苯基-1H-吡咯-3-基)-2-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙烷-1，2-二酮，

1-(2-甲基-5-苯基-1H-吡咯-3-基)-2-(4-苯基-哌嗪-1-基)-乙烷-1，2-二酮，

1-[4-(3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(2-甲基-5-苯基-1H-吡咯-3-基)-乙烷-1，2-二酮，

1-[4-(3-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(2-甲基-5-苯基-1H-吡咯-3-基)-乙烷-1，2-二酮，

1-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(2-甲基-5-苯基-1H-吡咯-3-基)-乙烷-1，2-二酮，

1-[4-(3-甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(2-甲基-5-苯基-1H-吡咯-3-基)-乙烷-1，2-二酮，

1-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(2-甲基-5-苯基-1H-吡咯-3-基)-乙烷-1，2-二酮，

1-[4-(4-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(2-甲基-5-苯基-1H-吡咯-3-基)-乙烷-1，2-二酮，

1-[4-(4-乙酰基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(2-甲基-5-苯基-1H-吡咯-3-基)-乙烷-1，2-二酮，

1-[4-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(2-甲基-5-苯基-1H-吡咯-3-基)-乙烷-1，2-二酮，

1-[4-(3，4-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(2-甲基-5-苯基-1H-吡咯-3-基)-乙烷-1，2-二酮，

1-[4-(3，5-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(2-甲基-5-苯基-1H-吡咯-3-基)-乙烷-1，2-二酮，

1-[4-(3-羟基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(2-甲基-5-苯基-1H-吡咯-3-基)-乙烷-1，2-二酮，

1-(2-甲基-5-苯基-1H-吡咯-3-基)-2-(3-甲基-4-间甲苯基-哌嗪-1-基)-乙烷-1，2-二酮，

1-[4-(1H-吲哚-4-基)-哌嗪-1-基]-2-(2-甲基-5-苯基-1H-吡咯-3-基)-乙烷-1，2-二酮，

4-{4-[2-(2-甲基-5-苯基-1H-吡咯-3-基)-2-氧代-乙酰基]-哌嗪-1-基}-苄腈，

1-[4-(3，5-二甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(2-甲基-5-苯基-1H-吡咯-3-基)-乙烷-1，2-二酮，

1-[4-(3-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(2-甲基-5-苯基-1H-吡咯-3-基)-乙烷-1，2-二酮，

1-[4-(3-溴-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(2-甲基-5-苯基-1H-吡咯-3-基)-乙烷-1，2-二酮，

1-[4-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(2-甲基-5-苯基-1H-吡咯-3-基)-乙烷-1，2-二酮，

1-[4-(3，4-二氟-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(2-甲基-5-苯基-1H-吡咯-3-基)-乙烷-1，2-二酮，

1-(2，5-二甲基-1H-吡咯-3-基)-2-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙烷-1，2-二酮，

1-(2-甲基-5-苯基-1H-吡咯-3-基)-2-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙烷-1，2-二酮1-肟，

1-(2-甲基-5-苯基-1H-吡咯-3-基)-2-[4-(4-硝基-3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙烷-1，2-二酮，

1-[4-(3-氯-4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(2-甲基-5-苯基-1H-吡咯-3-基)-乙烷-1，2-二酮，

1-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己二烯-6-基)-哌嗪-1-基]-2-(2-甲基-5-苯基-1H-吡咯-3-基)-乙烷-1，2-二酮，

3-(3-{2-氧代-2-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酰基}-5-苯基-1H-吡咯-2-基)-丙酸，

2-(3-{4-[2-(2-甲基-5-苯基-1H-吡咯-3-基)-2-氧代-乙酰基]-哌嗪-1-基}-苯氧基)-乙酰胺，

(3-{4-[2-(2-甲基-5-苯基-1H-吡咯-3-基)-2-氧代-乙酰基]-哌嗪-1-基}-苯氧基)-乙酸乙酯，

1-(2-甲基-5-苯基-1H-吡咯-3-基)-2-{4-[3-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-哌嗪-1-基}-乙烷-1，2-二酮，

1-{4-[3-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-哌嗪-1-基}-2-(2-甲基-5-苯基-1H-吡咯-3-基)-乙烷-1，2-二酮，

1-[2-甲基-5-(四氢-吡喃-4-基)-1H-吡咯-3-基]-2-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙烷-1，2-二酮，

3-{4-[2-(2-甲基-5-苯基-1H-吡咯-3-基)-2-氧代-乙酰基]-哌嗪-1-基}-苯甲酸乙酯，

1-(2-甲基-5-苯基-1H-吡咯-3-基)-2-(4-间甲苯基-哌啶-1-基)-乙烷-1，2-二酮，

1-(2-甲基-5-苯基-1H-吡咯-3-基)-2-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌啶-1-基]-乙烷-1，2-二酮，

1-(2-甲基-5-苯基-1H-吡咯-3-基)-2-[4-(3-甲氧基-苯基)-哌啶-1-基]-乙烷-1，2-二酮，

1-[4-(3-氨基-苯基)-哌啶-1-基]-2-(2-甲基-5-苯基-1H-吡咯-3-基)-乙烷-1，2-二酮，

3-{1-[2-(2-甲基-5-苯基-1H-吡咯-3-基)-2-氧代-乙酰基]-哌啶-4-基}-苄腈，

3-{1-[2-(2-甲基-5-苯基-1H-吡咯-3-基)-2-氧代-乙酰基]-哌啶-4-基}-苯甲酸甲酯，

1-[4-(3-溴-苯基)-哌啶-1-基]-2-(2-甲基-5-苯基-1H-吡咯-3-基)-乙烷-1，2-二酮，

1-[4-(4-氟-3-硝基-苯基)-哌啶-1-基]-2-(2-甲基-5-苯基-1H-吡咯-3-基)-乙烷-1，2-二酮，

3-{1-[2-(2-甲基-5-苯基-1H-吡咯-3-基)-2-氧代-乙酰基]-哌啶-4-基}-苯甲酸，

1-[4-(4-甲氧基-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-2-(2-甲基-5-苯基-1H-吡咯-3-基)-乙烷-1，2-二酮，

1-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-2-(2-甲基-5-苯基-1H-吡咯-3-基)-乙烷-1，2-二酮，

1-[4-(2，4-二氯-苄基)-哌嗪-1-基]-2-(2-甲基-5-苯基-1H-吡咯-3-基)-乙烷-1，2-二酮，

1-[4-(4-氯-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-2-(2-甲基-5-苯基-1H-吡咯-3-基)-乙烷-1，2-二酮，

1-[4-(4-甲基-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-2-(2-甲基-5-苯基-1H-吡咯-3-基)-乙烷-1，2-二酮，

1-[4-(3-甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-2-(2-甲基-5-苯基-1H-吡咯-3-基)-乙烷-1，2-二酮，

1-(2-甲基-5-苯基-1H-吡咯-3-基)-2-[4-(4-三氟甲基-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-乙烷-1，2-二酮，

1-[4-(3-甲基-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-2-(2-甲基-5-苯基-1H-吡咯-3-基)-乙烷-1，2-二酮，

1-[4-(4-溴-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-2-(2-甲基-5-苯基-1H-吡咯-3-基)-乙烷-1，2-二酮，

1-[4-(3-氯-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-2-(2-甲基-5-苯基-1H-吡咯-3-基)-乙烷-1，2-二酮，

1-(2-甲基-5-吡啶-2-基-1H-吡咯-3-基)-2-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙烷-1，2-二酮，

1-(2-甲基-5-吡啶-3-基-1H-吡咯-3-基)-2-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙烷-1，2-二酮，

3，5-二甲基-4-{2-氧代-2-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酰基}-1H-吡咯-2-甲酸乙酯，

3，5-二甲基-4-{2-氧代-2-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酰基}-1H-吡咯-2-甲酸，

[(3，5-二甲基-4-{2-氧代-2-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酰基}-1H-吡咯-2-羰基)-氨基]-乙酸乙酯，

4-{2-[4-(3-氯-4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙酰基}-3，5-二甲基-1H-吡咯-2-甲酸(呋喃-2-基甲基)-酰胺，

4-{2-[4-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙酰基}-3，5-二甲基-1H-吡咯-2-甲酸(呋喃-2-基甲基)-酰胺，

4-{2-[4-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙酰基}-3，5-二甲基-1H-吡咯-2-甲酸环丙基甲基-酰胺，

4-{2-[4-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙酰基}-3，5-二甲基-1H-吡咯-2-甲酸丙基酰胺，

4-{2-[4-(3-氯-4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙酰基}-3，5-二甲基-1H-吡咯-2-甲酸环丙基甲基-酰胺，

4-{2-[4-(3-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙酰基}-3，5-二甲基-1H-吡咯-2-甲酸环丙基酰胺，

4-{2-[4-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙酰基}-3，5-二甲基-1H-吡咯-2-甲酸(吡啶-3-基甲基)-酰胺，

3，5-二甲基-4-{2-氧代-2-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酰基}-1H-吡咯-2-甲酸丙基酰胺，

3，5-二甲基-4-{2-氧代-2-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酰基}-1H-吡咯-2-甲酸(呋喃-2-基甲基)-酰胺，

4-{2-[4-(3-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙酰基}-3，5-二甲基-1H-吡咯-2-甲酸(呋喃-2-基甲基)-酰胺，

4-{2-[4-(3-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙酰基}-3，5-二甲基-1H-吡咯-2-甲酸环丙基甲基-酰胺，

1-(4-溴-2-甲基-5-苯基-1H-吡咯-3-基)-2-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙烷-1，2-二酮，

(E)-3-(5-甲基-4-{2-氧代-2-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酰基}-2-苯基-1H-吡咯-3-基)-丙烯酸甲酯，或

(E)-3-(5-甲基-4-{2-氧代-2-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酰基}-2-苯基-1H-吡咯-3-基)-丙烯酸。

6.一种制备如权利要求1至5中任一项所述的式I化合物的方法，其包括将式II化合物与式III化合物反应，从而得到式I化合物，

其中残基R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、A、B、D和E具有如权利要求1至5中任一项的式I所示的含义，

或

将式IV化合物与式V化合物反应以得到式I化合物

其中残基R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、A、B和D具有如权利要求1至5中任一项的式I所示的含义，G1是羧酸基且G2是氨基或羟基。

7.由如权利要求1至5中任一项所述的式I化合物、可药用的载体和下面的物质组成的联合制剂：

纤维蛋白原-受体拮抗剂，

凝血酶抑制剂，

Xa因子抑制剂，

肝素，

低分子量肝素，或

阿斯匹林。

8.式I化合物或其生理学可耐受的盐在制备用于以下目的的药物中的应用：治疗异常的血栓形成、急性心肌梗塞、不稳定型心绞痛、血栓栓塞、与血栓溶解疗法或经皮冠状动脉腔内成形术有关的急性血管闭合、短暂性缺血发作、中风、间歇性跛行或冠状或外周动脉的旁路移植术、血管腔变窄、冠状动脉或静脉血管成形术后的再狭窄、长期血液透析患者血管通路通畅的维持、腹部、膝盖或髋部手术后下肢静脉中出现的病理性血栓形成、腹部、膝盖或髋部手术后下肢静脉中出现的病理性血栓形成、肺血栓栓塞的风险、或在败血症性休克、某些病毒感染或癌症期间发生于血管系统中的弥散性全身性血管内凝血病；或用于治疗或预防冠心病、心肌梗塞、心绞痛、血管再狭窄、血管成形术后的再狭窄、成人呼吸窘迫综合征、多器官衰竭和弥散性血管内凝血症，或用于治疗或预防手术后可能发生的深静脉和近端静脉血栓形成，其中，

R1是1)氢原子，

2)-(C₁-C₈)-烷基，

4)-(C₀-C₄)-亚烷基-(C₆-C₁₄)-芳基，其中芳基未被取代或彼此独立地被R15单-、二-或三取代，或

E是1)共价键，

2)-NH-C(O)-或

3)-O-C(O)-，

R2是1)氢原子或

2)-(C₁-C₈)-烷基，

R3是1)-(C₁-C₈)-烷基，

2)-CF₃或

3)-(C₁-C₈)-亚烷基-C(O)-O-R16，

R4是1)氢原子，

2)-(C₁-C₈)-烷基，

3)-(C₁-C₈)-亚烷基-C(O)-O-R16，

4)-(C₂-C₆)-亚链烯基-C(O)-O-R16，

5)-(C₃-C₈)-环烷基-C(O)-O-R16，或

6)卤素，

A选自氧原子或N-OH，

B选自氮原子或CH，

D是1)共价键，

2)-C(O)-或

3)-CH₂-，

R5、R6、R7、R8和R9彼此独立地选自

1)氢原子，

3)-(C₀-C₄)-亚烷基-O-R16，

4)卤素，

5)-(C₀-C₄)-亚烷基-O-(C₁-C₈)-亚烷基-O-R16，

6)-NO₂，

7)-CN，

8)-(C₀-C₄)-亚烷基-N(R16)-R17，

9)-(C₀-C₄)-亚烷基-C(O)-R16，

10)-(C₀-C₄)-亚烷基-C(O)-O-R16，

11)-(C₀-C₄)-亚烷基-C(O)-N(R16)-R17，

12)-O-(C₀-C₄)-亚烷基-C(O)-O-R16，

13)-O-(C₀-C₄)-亚烷基-C(O)-N(R16)-R17

14)-(C₀-C₄)-亚烷基-(C₃-C₁₅)-杂环基，其中杂环基未被取代或彼此独立地被R14单-、二-或三取代、或

15)-O-(C₀-C₄)-亚烷基-(C₃-C₁₅)-杂环基，其中杂环基未被取代或彼此独立地被R14单-、二-或三取代、或

R10、R11、R12和R13彼此独立地选自

1)氢原子，

2)-(C₁-C₈)-烷基，

3)＝O或

4)-OH，

R17是氢原子或-(C₁-C₈)-烷基，或

9.权利要求8所述的式I化合物的应用，其中

R1是1)-(C_1-C₈)-烷基，

2)-(C₀-C₄)-亚烷基-(C₃-C₈)-环烷基，其中环烷基选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基并且未被取代或彼此独立地被卤素单-、二或三取代，

唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异唑基、苯并异噻唑基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、色满基、色烯基、噌啉基、十氢喹啉基、4，5-二氢唑啉基、二

唑基、二

嗪基、1，3-二氧戊环基、1，3-二氧杂环戊烯基、3，3-二氧代[1，3，4]噻嗪基、6H-1，5，2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2，3-b]-四氢呋喃基、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、二氢吲哚基、中氮茚基、吲哚基、3H-吲哚基、异苯并呋喃基、异色满基、异吲唑基、异二氢吲哚基、异吲哚基、异喹啉基(苯并咪唑基)、异噻唑基、异噻唑烷基、异噻唑啉基、异