CN1778801A - 喹诺酮7－((4－((z)－2－(2－氨基－4－噻唑基)－2－甲氧亚胺乙酰基)－1－哌嗪基)化合物及其制备方法 - Google Patents

喹诺酮7－((4－((z)－2－(2－氨基－4－噻唑基)－2－甲氧亚胺乙酰基)－1－哌嗪基)化合物及其制备方法 Download PDF

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李剑勇
鲁润华
张继瑜
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Abstract

本发明公开一种喹诺酮7－((4－((Z)－2－(2－氨基－4－噻唑基)－2－甲氧亚胺乙酰基)－1－哌嗪基)的化合物，其中X代表N、C－R1；Y代表C－R2，N或与1位相连的环状结构；R代表烷基，芳香基或与1位相连的环状结构。本发明还涉及该化合物的制备方法。该化合物在药学上为认可的盐，可生物水解的酯，可生物水解的酰胺或溶剂化物，可以广泛应用于临床的广谱、高效、低毒的抗感染药物。

Description

喹诺酮7-((4-((Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-甲氧亚胺乙酰基)-1- 哌嗪基)化合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种杂环化合物，尤其是一种喹诺酮7-((4-((Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-甲氧亚胺乙酰基)-1-哌嗪基)化合物及其制备方法。
背景技术
氟喹诺酮类化合物是广泛应用于临床的广谱、高效、低毒的抗感染药物，是新型抗菌药物研究中的活跃领域之一。但其对革兰阳性菌、厌氧菌、支原体等活性相对较低，一些品种具有光毒性，如何克服这些缺点，有待进一步研究。对已有品种进行结构修饰是寻找新的抗菌氟喹诺酮类化合物的方法之一。药物化学杂志[J Med Chem，31：221-227(1998)]和药物杂志[Drugs，49(Supl2)：16-18(1995)]分别报道氟喹诺酮类抗菌药的7位取代基对该类化合物的抗菌活性有很大影响，它与药物对细菌细胞膜的渗透能力及对DNA的亲和力有关，改变7-位取代基有可能获得抗菌性更理想的药物。
发明内容
鉴于上述，本发明经多年的试验，改变7-位取代基的氟喹诺酮类化合物，研制一种喹诺酮7-((4-((Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-甲氧亚胺乙酰基)-1-哌嗪基)的化合物及这种化合物的制备方法。
本发明的目的是通过以下技术方案来实现：
通式(I)化合物用以下列化学反应式表示：
Figure A20041007333100041
试剂和条件是：(1)95％乙醇，三乙胺，4h，(2)盐酸(PH＝2-3)，(3)DMF(重结晶)
其中，式中X代表N、C-R1；Y代表C-R2，N或与1位相连的环状结构；R代表烷基，芳香基或与1位相连的环状结构；
其中C-R1代表C-H或C-F；
其中，式中Y代表与1位相连的一甲基取代的六环状结构；
其中R2代表F、H、Cl、硝基或C1～4的烷氧基；
其中R2代表甲氧基；
其中，式中R代表C1～4的烷基，取代苯环基或与一甲基取代的六环状结构；
其中R代表乙基、环丙基、4-氟取代苯环基。
喹诺酮7-((4-((Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-甲氧亚胺乙酰基)-1-哌嗪基)的制备方法是在搅拌下将2-硫代-苯并噻唑-2-(Z)-(2-氨基噻唑基-4)-2-甲氧亚胺乙酸酯(MAEM)1.97g(0.0055mol)和喹诺酮(0.005mol)加入到80mL 95％乙醇250mL烧瓶中，在加入三乙胺1.01g(0.01mol，1.5mL)后，维持反应温度在20～25℃，反应混合物继续搅拌3～5小时。然后加入10mL95％乙醇稀释的浓盐酸0.8g(0.7mL)，混合物强烈搅拌约1.0h。过滤，95％乙醇洗，稀盐酸洗，水洗至PH＝6.5～7.5，95％乙醇洗，干燥。以DMF重结晶，结晶以丙酮洗，干燥，得白色结晶纯品。
本发明具有的特点和产生的有益效果是：
结构式(I)所示结构的化合物，其药学上认可的盐，可生物水解的酯，可生物水解的酰胺或溶剂化物，可以广泛应用于临床的广谱、高效、低毒的抗感染药物。
本发明熔点采用XT-4双目显微熔点仪测定(北京泰克仪器有限公司)，温度未校正；核磁共振谱用Varian INOVA 400定，TMS为内标，CDCl3，SO(CD3)，为溶剂；红外光谱用Thermo Nicolet Nexus FTIR-470红外光谱仪测定，KBr压片；质谱用ZAB-HS质谱仪；紫外光谱用UV-240分光光度仪(shimadzu)来表征化合物。
具体实施方式
实施例1：
化合物1：1-乙基-6-氟-7-[4-((2-氨基-4-噻唑基)-2-甲氧亚胺乙酰基)-1-哌嗪基]-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸(1)(如(I)所示结构，化合物1为X代表C-F；Y代表C-H；R代表乙基)
在搅拌下将2-硫代-苯并噻唑-2-(Z)-(2-氨基噻唑基-4)-2-甲氧亚胺乙酸酯(MAEM)1.97g(0.0055mol)和1-乙基-6-氟-7-(1-哌嗪基)-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸1.60g(0.005mol)加入到95％乙醇30mL和无水乙醇10mL的150mL烧瓶中，在加入三乙胺1.01g(0.01mol，1.5mL)后，维持反应温度在20℃，反应混合物继续搅拌4小时。然后加入10mL95％乙醇稀释的浓盐酸0.8g(0.7mL)，混合物强烈搅拌0.5h。过滤，95％乙醇洗，稀盐酸洗，水洗至PH＝7，95％乙醇洗，干燥。以DMF-H2O重结晶，结晶以丙酮洗，干燥，得白色结晶纯品2.45g(0.00488mol)，收率97.6％。m.p.：290-292℃；λmax(DMF)/nm：261，283，315，330；υmax(KBr)/cm-1：705，746，806，1004，1050，1205，1254，1384，1439，1478，1622，1665，1711，1720；δH(DMSO-d6)：1.400(3H，t，CH3 of NCH2CH3)，3.271-3..771(8H，m，4×CH2 of piperizinyl)，3.867(3H，s，OCH3)，4.580(2H，br，q，CH2 of NCH2CH3)，6.875(1H，s，S-CH＝C of thiazolyl)，7.205(1H，d，J＝7.2Hz，Ar)，7.243(2H，br，s，NH2)，7.927(1H，d，J＝13.2Hz，Ar)，8.952(1H，s，C2-H)，15.314(1H，s，COOH)；FAB-MS：503.2(M+1)。
实施例2：
化合物2：1-环丙基-6-氟-7-[4-((2-氨基-4-噻唑基)-2-甲氧亚胺乙酰基)-1-哌嗪基]-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸(2)(如(I)所示结构，化合物2为X代表C-F；Y代表C-H；R代表环丙基)
在搅拌下将2-硫代-苯并噻唑-2-(Z)-(2-氨基噻唑基-4)-2-甲氧亚胺乙酸酯(MAEM)3.93g(0.011mol)和1-环丙基-6-氟-7-(1-哌嗪基)-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸3.29g(0.01mol)加入到95％乙醇40mL的100mL烧瓶中，在加入三乙胺2.03g(0.02mol，3.0mL)后，维持反应温度在20℃，反应混合物继续搅拌2小时。然后加入20mL95％乙醇稀释的浓盐酸1.5g(1.3mL)，混合物强烈搅拌0.8h。过滤，95％乙醇洗，稀盐酸洗，水洗至PH＝7.1，95％乙醇洗，干燥。以DMF-H2O重结晶，结晶以丙酮洗，干燥，得白色结晶纯品4.50g(0.00875mol)，收率87.5％。m.p.：308-309℃；λmax(DMF)/nm：261，283，315，330；υmax(KBr)/cm-1：624，709，746，804，832，938，1004，1047，1179，1253，1443，1337，1381，1467，1494，1545，1630，1658，1722，3420；δH(DMSO-d6)：1.173-1.320(4H，2×m，2×CH2 of cyclopropyl)，3.284-3..868(9H，2×m，4×CH2 of piperizinyl and CH of cyclopropyl)，3.871(3H，s，OCH3)，6.883(1H，s，S-CH＝C of thiazolyl)，7.239(2H，br，s，NH2)，7.578(1H，d，J＝7.2Hz，Ar)，7.929(1H，d，J＝13.2Hz，Ar)，8.659(1H，s，C2-H)，15.176(1H，s，COOH)；FAB-MS：515.1(M+1)。
实施例3：
化合物3：1-(4-氟-1-苯基)-6-氟-7-[4-((2-氨基-4-噻唑基)-2-甲氧亚胺乙酰基)-1-哌嗪基]-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸(3)(如(I)所示结构，化合物3为X代表C-F；Y代表C-H；R代表4-氟取代苯环基)
在搅拌下将2-硫代-苯并噻唑-2-(Z)-(2-氨基噻唑基-4)-2-甲氧亚胺乙酸酯(MAEM)0.99g(0.00275mol)和1-(4-氟-1-苯基)-6-氟-7-(1-哌嗪基)-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸0.959g(0.0025mol)加入到95％乙醇20mL和无水乙醇10mL的100mL烧瓶中，在加入三乙胺0.55g(0.005mol，0.8mL)后，维持反应温度在20℃，反应混合物继续搅拌5小时。然后加入8M盐酸至PH＝2-3，混合物强烈搅拌0.5h。过滤，95％乙醇洗，水洗至PH＝6.9，95％乙醇洗，干燥。以DMF重结晶，结晶以丙酮洗，干燥，得白色结晶纯品0.70g(0.00123mol)，收率49.2％。m.p.：275-276℃；λmax(DMF)/nm：261，285，317，330；υmax(KBr)/cm-1：539，805，1005，1049，1218，1253，1329，1380，1461，1499，1622，1661，1727，2932，3060，3364；δH(DMSO-d6)：3.047-3.713(8H，m，4×CH2 of piperizinyl)，3.808(3H，s，OCH3)，6.406(1H，d，J＝7.2Hz，Ar-H)，6.835(1H，s，S-CH＝C of thiazolyl)，7.212(2H，br，s，NH2)，7.528(2H，t，Ar-H)，7.780(2H，q，Ar-H)，8.065(1H，d，J＝12.8Hz，Ar-H)，8.650(1H，s，C2-H)，15.095(1H，s，COOH)；FAB-MS：569.1(M+1)。

Claims (8)

1、下述通式(I)化合物：
其中，X代表N、C-R1；Y代表C-R2，N或与1位相连的环状结构；R代表烷基，芳香基或与1位相连的环状结构；
2、按照权利要求1所述的化合物，其中C-R1代表C-H或C-F；
3、按照权利要求1所述的化合物，其中Y代表与1位相连的一甲基取代的六环状结构；
4、按照权利要求1或3所述的化合物，其中R2代表F、H、Cl、硝基或C1～4的烷氧基；
5、按照权利要求4所述的化合物，其中C1～4的烷氧基代表甲氧基；
6、按照权利要求1所述的化合物，其中R代表C1～4的烷基，取代苯环基或与一甲基取代的六环状结构；
7、按照权利要求1或6所述的化合物，其中R代表乙基、环丙基、4-氟取代苯环基；
8、如权利要求1所述的喹诺酮7-((4-((Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-甲氧亚胺乙酰基)-1-哌嗪基)的制备方法，其特征是在搅拌下将2-硫代-苯并噻唑-2-(Z)-(2-氨基噻唑基-4)-2-甲氧亚胺乙酸酯(MAEM)1.97g(0.0055mol)和喹诺酮(0.005mol)加入到80mL 95％乙醇250mL烧瓶中，在加入三乙胺1.01g(0.01mol，1.5mL)后，维持反应温度在20～25℃，反应混合物继续搅拌3～5小时。然后加入10mL95％乙醇稀释的浓盐酸0.8g(0.7mL)，混合物强烈搅拌约1.0h。过滤，95％乙醇洗，稀盐酸洗，水洗至PH＝6.5～7.5，95％乙醇洗，干燥。以DMF重结晶，结晶以丙酮洗，干燥，得白色结晶纯品。
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