NO323563B1

NO323563B1 - Heterocykliske quinolonforbindelser med antibakteriell effekt, farmasoytisk sammensetning omfattende slike samt anvendelse av slike forbindelser for fremstilling av antimikrobielle medikamenter

Info

Publication number: NO323563B1
Application number: NO20001340A
Authority: NO
Inventors: Benoit Ledoussal; Ji-In Kim Almstead; Jeffrey Lyle Gray; Ziufeng Eric Hu
Original assignee: Procter & Gamble
Priority date: 1997-09-15
Filing date: 2000-03-15
Publication date: 2007-06-11
Also published as: ATE423776T1; EP1015445B1; CA2303389C; ES2321042T3; US7868021B2; US6329391B1; NZ503740A; JP4669607B2; IL135036A0; TR200001435T2; NO20001340D0; US20090111851A1; SK286420B6; EP1015445A1; WO1999014214A1; CN1278813A; NO20001340L; HUP0100051A3; TR200505120T2; AR013493A1

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører nye antimikrobielle quinolonforbindelser som angitt i krav 1, farmasøytiske sammensetninger omfattende slike som angitt i krav 9 samt deres anvendelse ved fremstilling av medikamenter som angitt i krav 10.

BAKGRUNN FOR OPPFINNELSEN

Den kjemiske og medisinske litteratur beskriver forbindelser som er antimikrobielle, dvs. er i stand til å ødelegge eller hemme veksten eller reproduksjonen av mikroorganismer så som bakterier. Slike antibakterielle og andre antimikrobielle midler beskrives f.eks. i Antibiotics, Chemo-therapeutics, and Antibacterial Agents for Disease Control (M. Grayson, utg., 1982), og E. Gale et al., The Molecular Basis of Antibiotic Action, 2. utg. (1981).

Virkningsmekanismen av disse antibakterielle midler varierer. Imidlertid tror man generelt at de virker på én eller flere av de følgende måter: ved å inhibere celleveggsyntese eller -reparasjon; ved å endre celleveggens permeabilitet; ved å inhibere proteinsyntese; eller ved å inhibere syntesen av nukleinsyrer. F.eks. virker antibakterielle beta-laktamforbindelser ved å inhibere de essensielle penicil-linbindende proteiner (PBP'er) i bakterier, hvilke proteiner er ansvarlige for celleveggsyntesen. Som et annet eksempel virker kinoloner i det minste til dels ved å inhibere syntesen av DNA, og hindrer dermed cellen fra å replikere seg.

De farmakologiske egenskaper av antimikrobielle midler, og deres egnethet for en gitt klinisk anvendelse, varierer. F.eks. kan klassene av antimikrobielle midler {og elementer innen en gitt klasse) variere med hensyn til 1) deres rela-tive effekt mot forskjellige typer mikroorganismer, 2) deres tilbøyelighet til utvikling av en mikrobiell resistens, og 3) deres farmakologiske egenskaper, så som deres biotil-gjengelighet og biofordeling. Følgelig krever et valg av et egnet antibakterielt (eller annet antimikrobielt) middel i en gitt klinisk situasjon, en analyse av flere faktorer, omfattende typen av organisme som er omfattet, den ønskede administrasjonsmåte, plasseringen av infeksjonen som skal behandles, og andre betraktninger.

Imidlertid har mange slike forsøk på å fremstille forbed-rede antimikrobielle midler gitt tvilsomme resultater. Faktisk blir det fremstilt få antimikrobielle midler som er virkelig klinisk akseptable med hensyn til deres spektrum av antimikrobiell aktivitet, unngåelse av mikrobiell resistens og farmakologi. Dermed finnes det et fortsatt behov for bredspektrede antimikrobielle midler som er virksomme mot resistente mikrober.

Noen 1,4-dihydrokinolon-, naftyridin- eller beslektede heterocykliske enheter er kjent innen faget for å ha antimikrobiell aktivitet, og beskrives i de følgende publikasjoner: R. Albrecht, Prog. Drug Research, vol. 21, s. 9

(1977); J. Wolfson et al., "The Fluoroquinolones: Struc-tures, Mechanisms of Action and Resistance, and Spectra of Activity In Vitro", Antimicrob. Agents and Chemother., vol. 28, s. 581 (1985); G. Klopman et al., Antimicrob. Agents and Chemother., vol. 31, s. 1831 (1987); M.P. Wentland et al., Ann. Rep. Med. Chem., vol. 20, s. 145 (1986); J.B. Cornett et al., Ann. Rep. Med. Chem., vol. 21, s. 139

(1986); P.B. Fernandes et al., Ann. Rep. Med. Chem., vol. 22, s. 117 (1987); A. Koga et al., "Strueture-Activity Relationships of Antibacterial 6,7- and 7,8-Disubstituted 1-alkyl-l,4-dihydro-4-oksoquinoline-3-carboxylic Acids", J. Med. Chem., vol. 23, s. 1358-1363 (1980); J.M. Domagala et al., J. Afed. Chem., vol. 31, s. 991 (1988); T. Rosen et al., J. Afed. Chem., vol. 31, s. 1586 (1988); T. Rosen et al., J. Med. Chem., vol. 31, s. 1598 (1988); B. Ledoussal et al., "Non 6-Fluoro Substituted Quinolone Antibacterials: Structure and Activity", J. Med. Chem., vol. 35, s. 198-200

(1992); J.M. Domagala et al., "Quinolone Antibacterials Containing the New 7-[3-(1-Aminoethyl)-1-pyrrolidinyl] Side Chain: The Effeets of the 1-Aminoethyl Moiety and Its Ste-reochemical Configurations on Potency and in Vivo Effi-cacy", J. Med. Chem., vol. 36, s. 871-882 (1993); Hagen et al., "Synthesis and Antibacterial Activity of New Quino-lones Containing a 7-[3-(1-Amino-l-methylethyl)-1-pyrrolidinyl] Moiety. Gram Positive Agents with Excellent Oral Activity and Low Side-Effect Potential", J. Med. Chem., vol. 37, s. 733-738 {1994}; V. Cecchetti et al., "Studies on 6-Aminoquinolines: Synthesis and Antibacterial Evalua-tion of 6-Amino-8-methylquinolones", J. Med. Chem., vol. 39, s. 436-445 (1996); V. Cecchetti et al., "Potent 6-Des-fluoro-8-methylquinolones as New Lead Compounds in Antibacterial Chemotherapy", J. Med. Chem., vol. 39, s. 4952-4957 (1996); Hong et al., "Novel 5-Amino-6-methylquinolone Antibacterials: a New Class of Non-6-fluoroquinolones", Bioorg. of Med. Chem. Let., vol. 7, s. 1875-1878 (1997); US-patent nr. 4.844.902, utstedet til Grohe den 4. juli 1989; US-patent nr. 5.072.001, utstedet til Hagen&Suto den 10. desember 1991; US-patent nr. 5.328.908, utstedet til Demuth&White den 12. juli 1994; US-patent nr. 5.457.104, utstedet til Bartel et al. den 10. oktober 1995; US-patent nr. 5.556.979, utstedet til Philipps et al. den 17. september 1996; Europa-patentsøknad 572.259, Ube Ind., publisert den 1. desember 1993; Europa-patentsøknad 775.702, Toyama Chem. Co., publisert den 28. mai 1997; Japansk patentpublikasjon 62/255.482, Kyorin Pharm. Co., publisert den 1. mars 1995.

Strukturaktivitetsforhold av kinolonene har vært gjenstand for en detaljert undersøkelse i over 10 år. Som et resultat av disse undersøkelser er det blitt bestemt av fagfolk at bestemte strukturer hvor bestemte posisjoner på kinolon-ringen er funksjonalisert, har tydelige fordeler sammenlignet med andre. F.eks. beskriver A. Koga et al., "Structure-Activity Relationships of Antibacterial 6,7- and 7,8-Disubstituted 1-alkyl-l,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic Acids", J. Med. Chem., vol. 23, s. 1358-1363 (1980) (Koga) ikke-ekvivalensen av kinolonylets 6- og 8-posisjoner og betydningen av substitusjonen i kinolonylets 6-posisjon. Koga demonstrerer ved eksempler at 6-fluor-, 8-hydrogen-substitusjon er overlegen over 6-hydrogen, 8-fluor eller 8-halogen. Eventuelt som et resultat av denne tidlige strukturaktivitetsundersøkelse i dette område, har teknik-ken fokusert seg på de 6-fluorerte strukturer for å tilveiebringe den neste generasjon av kinoloner. Til tross for arbeidet i dette område har de lovende aspekter av kinoloner som antibakterielle midler fortsatt ikke blitt fullstendig utnyttet.

Eksempler på bakterielle infeksjoner som er resistente mot antibiotisk terapi, er blitt beskrevet tidligere. De utgjør nå en betydelig fare for folkehelsen i den utviklede ver-den. Utviklingen av mikrobiell resistens (kanske som et resultat av den intense anvendelse av antibakterielle midler over lengre tidsrom) er et økende problem i medisin-vitenskapen. "Resistens" kan defineres som forekomsten av organismer innen en populasjon av en gitt mikrobiell art, som er mindre følsomme for innvirkningen av et gitt antimikrobielt middel. Denne resistens er av spesiell bekymring i miljøer så som sykehus og sykehjem, hvor det forekommer relativt høye infeksjonsrater, og en intens anvendelse av antibakterielle midler er vanlig. Jfr. f.eks. W. Sanders, Jr. et al., "Inducible Beta-lactamases: Clinical and Epide-miologic Implications for Use of Newer Cephalosporins", Reviews of Infectiovs Diseases, s. 830 (1988).

Patogene bakterier er kjent for å oppnå resistens ved flere adskilte mekanismer, omfattende inaktivering av det antibiotiske middel ved hjelp av bakterielle enzymer {f.eks. b-laktamaser som hydrolyserer penicillin og cefalosporiner), fjerning av det antibiotiske middel ved bruk av "efflux"-pumper; modifikasjon av målet for det antibiotiske middel ved mutasjon og genetisk rekombinasjon (f.eks. penicillin-resistens i Neiserria gonorrhoeae) og anskaffelse av et lett overførbart gen fra en ytre kilde for å danne et resistent mål (f.eks. meticillin-resistens i Staphylococcus aureus). Det finnes visse gram-positive patogener, så som vancoraycin-resistent Enterococcus faecium, som er resistente mot i det nærmeste alle handelstilgjengelige anti-biotika .

Derfor har eksisterende antibakterielle midler en begrenset evne til å overvinne den truende resistens. Det ville derfor være fordelaktig å tilveiebringe et kinolon med nyttige egenskaper som kan brukes kommersielt mot resistente mikrober.

Formål for oppfinnelsen

Det er et formål for foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe antimikrobielle kinolon- og kinolonylforbindelser som angitt i krav 1 som er nyttige mot et bredt spektrum av mikrober, og spesielt mot bakterier.

Det er et ytterligere formål for oppfinnelsen å tilveiebringe slike antimikrobielle midler som er virksomme mot kinolon-resistente mikrober.

SAMMENFATNING AV OPPFINNELSEN

Vi har funnet en ny rekke kinolon- og kinolonylforbindelser som er virksomme mot resistente mikrober og som tilveiebringer betydelige aktivitetsfordeler sammenlignet med kjente forbindelser. Videre har vi funnet at disse kinolon-og kinolonylforbindelser unndrar seg struktur-/aktivitets-forholdene som er akseptert innen faget.

Oppfinnelsen vedrører forbindelser med formel

hvor:

(a) X er valgt fra (b) RI er valgt fra C3- til Cs-cykloalkyl, Ci- til C2-alkanyl, rettkjedet C2- til C3-alkenyl, forgrenet C3- til C«-alkanyl eller alkenyl, hvor alle slike alkyl- eller cykloalkylenheter kan være usubstituert eller substituert med fra 1 til 3 fluoratomer; og fenyl, som kan være usubstituert eller substituert med fra 1 til 3 fluoratomer, eller med én hydroksygruppe i 4-posisjon; (c) R3 er hydroksy; (d) R5 er valgt fra hydrogen, hydroksy, amino, halogen, Cj- til C2-alkanyl, C2-alkenyl og metoksy, hvor alle alkyl- og metoksyenheter kan være usubstituert eller substituert med fra 1 til 3 fluoratomer; (e) R6 er valgt fra hydrogen og d-C2-alkyl; (f) R8 velges fra klor, brom, metoksy, Ci- til C2-alkanyl,

C2- til Ct-alkenyl hvor alle slike alkyl-, og metoksyenheter kan være usubstituert eller substituert med fra 1 til 3 fluoratomer;

(g) R7 er valgt fra

1) i) når X er piperidinyl, er R7 en aminogruppe som er forbundet med et ringkarbon av X som ikke er tilgrensende ringnitrogenet, hvor aminogruppen kan være usubstituert eller substituert med én eller to Ci til C3-alkanylgrupper

ii) når X er pyrrolidinylring, er R7 amino substituert med en eller to C3. til C3alkanylgrupper som er bundet til et ringkarbon av X som ikke er tilgrensende ringnitrogenet; eller

2} R7 er en aminoalkanyl som er bundet til et ringkarbon av X og er Citil C3alkanyl substituert med én aminogruppe, hvor aminogruppen kan være usubstituert eller substituert med én eller to Cx- til C3-alkanylgrupper; og

(h) hver R9 er uavhengig valgt fra hydrogen, Ct- til C4-alkanyl, C2- til Cs-alkenyl eller alkynyl, og en kondensert eller spirocyklisk C3- til Cs-alkylring, hvor alle slike alkylenheter kan være usubstituert eller substituert med fra 1 til 3 fluoratomer; og

(j) en R7-enhet som beskrevet i (g) og en R9-enhet som beskrevet i (h) valgfritt kan være forbundet og dermed danne en kondensert eller spirocyklisk ring med den N-holdige ring som vises i (a), hvor den kondenserte eller spirocykliske ring omfatter fra 2 til 5 ringkarboner og 0 eller 1 ringnitrogen, men hvis slike ringer

er kondensert, er R8 fortrinnsvis noe annet enn klor eller brom;

samt optisk isomere og diastereomere derav; et farmasøytisk akseptabelt salt eller hydrat derav.

Det er også blitt funnet at forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse og sammensetninger som inneholder disse forbindelser, er virksomme antimikrobielle midler mot et bredt utvalg av patogene mikroorganismer som har fordeler med hensyn til en lav tilbøyelighet til å føre til mikrobiell resistens, en nedsatt toksisitet og en forbedret farmakologi.

BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN

Foreliggende oppfinnelse omfatter visse forbindelser og doseringsformer hvor forbindelsene og sammensetningene må være farmasøytisk akseptable. Anvendt heri betyr en slik "farmasøytisk akseptabel" komponent at den må være egnet for bruk med mennesker og/eller dyr uten overdrevne ugunstige bivirkninger (så som toksisitet, irritasjon og allergisk respons) som står i et fornuftig fordel-/fare-forhold.

Begrepsforklaring

Hvis intet annet er nevnt, har de følgende begreper de an-gitte betydninger når de brukes i foreliggende beskrivelse.

"Alkanyl" er et usubstituert eller substituert, rettkjedet eller forgrenet, mettet hydrokarbonradikal som har fra 1 til 8 karbonatomer, fortrinnsvis fra 1 til 4 karbonatomer. Foretrukne alkanylgrupper omfatter (f.eks.) metyl, etyl, propyl, isopropyl og butyl.

"Alkenyl" er et usubstituert eller substituert, rettkjedet eller forgrenet hydrokarbonkjederadikal som har fra 2 til 8 karbonatomer, fortrinnsvis fra 2 til 4 karbonatomer, og som har minst én, fortrinnsvis kun én, karbon-karbon-dobbeltbinding.

"Alkynyl" er et usubstituert eller substituert, rettkjedet eller forgrenet hydrokarbonkjederadikal som har fra 2 til 8 karbonatomer, fortrinnsvis fra 2 til 4 karbonatomer, og som har minst én, fortrinnsvis kun én, karbon-karbon-trippel-binding.

"Alkyl" omfatter alkanyl, alkenyl og alkynyl som definert ovenfor, hvis det ikke er uttrykkelig begrenset til kun én eller to av dem, eller ved andre begrensninger. Alkyl beholder denne betydning når det brukes som en del av et

annet ord; eksempler bringes i det følgende (f.eks. alkylen, halogenalkyl). I slike ord kan alkyl erstattes med hvilket som helst av alkanyl, alkenyl eller alkynyl for å begrense betydningen av slike ord tilsvarende.

"Alkylen" er et hydrokarbondiradikal. Foretrukne alkylener omfatter etylen og metylen.

"Amino" er et usubstituert eller substituert -NH2.

"Halogenalkyl" er et alkyl som inneholder ett eller flere halogenatomer (fluor, klor, brom, jod) på alkylet. Dermed er fluoralkyl et eksempel på en undergruppe av halogen-alkyler.

"Heteroatom" er et nitrogen-, svovel- eller oksygenatom. Grupper som inneholder ett eller flere heteroatomer, kan inneholde forskjellige heteroatomer.

"Heteroalkyl" er et usubstituert eller substituert kjede-radikal som har fra 2 til 8 elementer omfattende karbonatomer og minst ett heteroatom.

"Karbocyklisk ring" er et usubstituert eller substituert, mettet, umettet eller aromatisk hydrokarbonringradikal. Karbocykliske ringer er monocykliske eller er kondenserte, broforsynte eller spiropolycykliske ringsystemer. Monocykliske ringer inneholder fra 3 til 9 karbonatomer, fortrinnsvis 3 til 6 karbonatomer. Polycykliske ringer inneholder fra 7 til 17 karbonatomer, fortrinnsvis fra 7 til 13 karbonatomer.

"Cykloalkyl" er et mettet eller umettet, men ikke aromatisk, karbocyklisk ringradikal. Foretrukne cykloalkylgrup-per er mettede og omfatter cyklopropyl, cyklobutyl og cyklopentyl, spesielt cyklopropyl.

En "heterocyklisk ring" er et usubstituert eller substituert, mettet, umettet eller aromatisk ringradikal satt sammen av karbonatomer og ett eller flere heteroatomer i ringen. Heterocykliske ringer er monocykliske eller er kondenserte, broforsynte eller spiropolycykliske ringsystemer. Monocykliske ringer inneholder fra 3 til 9 karbonatomer og heteroatomer, fortrinnsvis 3 til 6 karbonatomer og heteroatomer. Polycykliske ringer inneholder fra 7 til 17 karbonatomer og heteroatomer, fortrinnsvis fra 7 til 13 karbonatomer og heteroatomer.

Et "aryl" er et usubstituert eller substituert aromatisk karbocyklisk ringradikal. Foretrukne arylgrupper omfatter (f.eks.) fenyl, 2,4-difluorfenyl, 4-hydroksyfenyl, tolyl, xylyl, kumenyl og naftyl. Foretrukne substituenter for aryl omfatter fluor og hydroksy.

"Heteroaryl" er et usubstituert eller substituert aromatisk heterocyklisk ringradikal. Foretrukne heteroarylgrupper omfatter (f.eks.) tienyl, furyl, pyrrolyl, pyridinyl, pyra-zinyl, tiazolyl, kinolinyl, pyrimidinyl og tetrazolyl.

"Alkoksy" er et oksygenradikal som har en hydrokarbonkjede-substituent, hvor hydrokarbonkjeden er et alkyl (dvs. -0-alkyl eller -0-alkanyl). Foretrukne alkoksygrupper er mettede og omfatter f.eks. metoksy, etoksy, propoksy og allyl-oksy.

"Alkylamino" er et aminoradikal som har én eller to alkyl-substituenter (f.eks. -NH-alkyl). Alkylgruppene er fortrinnsvis mettede, og omfatter (f.eks.) metyl og etyl.

"Arylalkyl" er et alkylradikal som er substituert med en arylgruppe. Foretrukne arylalkylgrupper omfatter benzyl og fenyletyl.

"Arylamino" er et aminoradikal som er substituert med en arylgruppe (f.eks. -NH-fenyl).

"Aryloksy" er et oksygenradikal som har en arylsubstituent (f.eks. -0-fenyl).

"Acyl" eller "karbonyl" er et radikal som dannes ved fjerning av hydroksygruppen fra en karboksylsyre {f.eks. R-C(0)-). Foretrukne grupper omfatter (f.eks.) formyl og alkylacylenheter så som acetyl og propionyl.

"Acyloksy" er et oksygenradikal som har en acylsubstituent (dvs. -O-acyl); f.eks. -0-C(0)-alkyl.

"Acylamino" er et aminoradikal som har en acylsubstituent (f.eks. -NH-acyl); f.eks. -NH-C(0)-alkyl.

"Halogen" eller "halogenid" er et klor-, brom-, fluor-eller jodradikal.

Anvendt heri, er en "lavere" hydrokarbonenhet (f.eks. "lavere" alkyl) en hydrokarbonkjede omfattende 1 til 4, fortrinnsvis fra 1 til 2, karbonatomer.

Et "farmasøytisk akseptabelt salt" er et kationisk salt som dannes ved hvilken som helst sure (f.eks. karboksyl) gruppe, eller et anionisk salt som dannes ved hvilken som helst basiske (f.eks. amino, alkylamino, dialkylamino, mor-fylino og lignende) gruppe på forbindelsen ifølge oppfinnelsen. På grunn av at mange av forbindelsene ifølge oppfinnelsen er dobbeltioniske, er begge typer salt mulige og akseptable. Mange slike salter er kjent innen faget. Foretrukne kationiske salter omfatter alkalimetallsaltene (så som natrium- og kaliumsalt), alkalijordmetallsaltene (så som magnesium- og kalsiumsalt) og de organiske salter så som ammonio. Foretrukne anioniske salter omfatter haloge-nider, sulfonater, karboksylater, fosfater og lignende. Klart omfattet i slike salter er addisjonssalter som kan tilveiebringe et optisk senter hvor det tidligere ikke forelå noe. F.eks. kan et kiralt tartratsalt fremstilles av forbindelsene ifølge oppfinnelsen, og denne definisjon omfatter slike kirale salter. Salter som er aktuelle, er ikke-toksiske i de mengder som skal administreres til pasienten, være seg den er et dyr, pattedyr eller menneske.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er tilstrekkelig basiske for å danne syreaddisjonsalter. Forbindelsene er nyttige både i sin frie baseform og i form av syreaddisjonssalter, og begge former ligger innen rammen for oppfinnelsen. Syre-addisjonssaltene er i noen tilfeller en mer bekvem form for bruk. I praksis er anvendelse av saltformen i og for seg det samme som å anvende baseformen av den aktive forbindelse. Syrer som brukes for å fremstille syreaddisjonssalter, omfatter fortrinnsvis slike som når de kombineres med den frie base, danner medisinsk akseptable salter. Disse salter har anioner som er relativt uskadelige for dyreorga-nismen, så som et pattedyr, i medisinske doser av saltene, slik at den gunstige egenskap som foreligger i den frie base, ikke ødelegges av noen bivirkninger som kan tilskri-ves syrens anioner.

Eksempler på egnede syreaddisjonssalter omfatter, men er ikke begrenset til, hydroklorid, hydrobromid, hydrojodid, sulfat, hydrogensulfat, acetat, trifluoracetat, nitrat, eitrat, fumarat, formiat, stearat, suksinat, maleat, malo-nat, adipat, glutarat, laktat, propionat, butyrat, tartrat, metansulfonat, trifluormetansulfonat, p-toluensulfonat, dodekylsulfat, cykloheksansulfamat og lignende. Imidlertid er andre egnede medisinsk akseptable salter som ligger innen rammen for oppfinnelsen, slike som er avledet fra andre mineralsyrer og organiske salter. Syreaddisjons-saltene av de basiske forbindelser kan fremstilles på flere måter. F.eks. kan den frie base løses opp i en vandig alko-holoppløsning som inneholder den egnede syre, og saltet isoleres ved inndamping av oppløsningen. Alternativt kan de fremstilles ved å omsette den frie base med en syre i et organisk løsemiddel slik at saltet separeres direkte. Hvor en separasjon av saltet er vanskelig, kan det felles med et andre organisk løsemiddel, eller kan erholdes ved konsen-trasjon av oppløsningen.

Selv om medisinsk akseptable salter av de basiske forbindelser foretrekkes, ligger alle syreaddisjonssalter innen rammen for foreliggende oppfinnelse. Alle syreaddisjonssalter er nyttige som kilder for den frie baseform, selv om det bestemte salt i og for seg kun ønskes som et mellompro-dukt.

"Vert" er et substrat som har evnen til å opprettholde en mikrobe, og er fortrinnsvis en levende organisme, mer foretrukket et dyr, mer foretrukket et pattedyr og enda mer foretrukket et menneske.

"Biohydrolyserbare amider" er aminoacyl, acylamino eller andre amider, hvor amidet ikke forstyrrer vesentlig, og fortrinnsvis ikke aktiviteten av forbindelsen.

"Biohydrolyserbare imider" er imider av forbindelser hvor imidet ikke forstyrrer vesentlig, og fortrinnsvis ikke aktiviteten av forbindelsen. Foretrukne imider er hydroksyimider.

"Biohydrolyserbare estere" er estere av forbindelser, hvor esteren ikke forstyrrer vesentlig, og fortrinnsvis ikke den antimikrobielle aktivitet av forbindelsen. Mange slike estere er kjent innen faget, slik det beskrives i US-patent nr. 4.783.443, utstedet til Johnston og Mobashery den 8. november 1988. Slike estere omfatter lavere alkylestere, lavere acyloksyalkylestere (så som acetoksymetyl-, acetoksyetyl-, aminokarbonyloksymetyl-, pivaloyloksymetyl-og pivaloyloksyetylestere), laktonylestere (så som ftalidyl- og tioftalidylestere), lavere alkoksyacyl-oksyalkylestere (så som metoksykarbonyloksymetyl-, etoksy-karbonyloksyetyl- og isopropoksykarbonyloksyetylestere), alkoksyalkylestere, kolinestere og alkylacylaminoalkyl-estere {så som acetamidometylestere).

Illustrasjonen av bestemte beskyttede former og andre derivater av forbindelser med formel 1 er ikke ment å være begrensende. Anvendelsen av andre nyttige beskyttende grupper, saltformer osv. ligger innen evnen for en fagmann.

"Optisk isomer", "stereoisomer", "diastereomer" som anvendt heri har standardbetydningene som er anerkjent innen faget (jfr. Hawley' s Condensed Chemical Dictionary, 11. utg.).

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan ha ett eller flere kirale sentere. Som et resultat kan man selektivt fremstille én optisk isomer, omfattende diastereomer og enantiomer, foretrukket over en annen, f.eks. ved bruk av kirale utgangsstoffer, katalysatorer eller løsemidler, man kan fremstille begge stereoisomerer eller begge optiske isomerer, omfattende diastereomerer og enantiomerer, samtidig (en racemisk blanding). På grunn av at forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan foreligge i form av racemiske blandinger, blandinger av optiske isomerer, omfattende diastereomerer og enantiomerer, eller stereoisomerer, kan de adskilles ved bruk av kjente metoder, så som kiral spaltning, kiral kromatografi og lignende.

I tillegg er det anerkjent at én optisk isomer, omfattende diastereomer og enantiomer, eller stereoisomer kan ha mer gunstige egenskaper enn den andre. Når man derfor beskriver og krever oppfinnelsen beskyttet, er det når det beskrives en racemisk blanding, klart ment at begge optiske isomerer, omfattende diastereomerer og enantiomerer, eller stereoisomerer som i det vesentlige er fri for den andre, samtidig beskrives og kreves beskyttet.

Forbindelser ifølge oppfinnelsen

I formel 1 velges X fra

Foretrukne X omfatter den ovenfor viste pyrrolidinylring eller den ovenfor viste piperidinylring eller den ovenfor viste azetidinylring; mer foretrukket er pyrrolidinylringen.

I formel 1 omfatter RI bestemte alkyl-, cykloalkyl- og arylenheter. Rl-cykloalkylenheter omfatter fra 3 til 5 karbonatomer i ringen, fortrinnsvis 3 karbonatomer i ringen. Rl-cykloalkylenheter er fortrinnsvis mettet eller umettet med én dobbeltbinding; mer foretrukket er Rl-cykloalkyl mettet (cykloalkanyl). Rl-lineart alkanyl omfatter fra 1 til 2 karbonatomer; metyl og etyl er foretrukket, spesielt etyl. Rl-lineært alkenyl inneholder fra 2 til 3 karbonatomer; etenyl foretrekkes. Rl-forgrenet alkanyl og alkenyl inneholder fra 3 til 4 karbonatomer; forgrenet alkanyl foretrekkes; isopropyl, isopropenyl, isobutyl, isobutenyl og t-butyl foretrekkes også. Alle de ovennevnte alkylenheter (alkanyl, alkenyl og alkynyl) eller cykloalkylenheter i dette avsnitt er usubstituert eller substituert med fra 1 til 3 fluorenheter. Rl-arylenheter omfatter fenyl, usubstituert eller substituert med fra 1 til 3 fluoratomer, eller med én hydroksygruppe i 4-posisjon; substituert fenyl foretrekkes. Fortrinnsvis velges RI fra cyklopropyl, etyl, fenyl som er substituert med 1 til 3 fluoratomer, og 4-hydroksyfenyl; mer foretrukket er 2,4-difluorfenyl og spesielt cyklopropyl eller etyl.

I formel 1 betyr R3 hydroksy. Når R3 betyr hydroksy, er den og karbonylet som den er bundet til, en karbocyklisk syreenhet. Som sådan er den et potensielt punkt for dannelse av foreliggende forbindelsers farmasøytisk akseptable salter og biohydrolyserbare estere, aminoacyler og amider som beskrevet heri. Forbindelser som har noen slike variasjoner i R3-posisjon, omfattes i foreliggende oppfinnelse.

I formel 1 omfatter R5 hydrogen, amino, halogen, hydroksy, metoksy og visse alkylforbindelser. R5-alkanylenheter har fra 1 til 2 karbonatomer, fortrinnsvis 1 karbonatom. R5-alkenylenheter har fortrinnsvis 2 karbonatomer. Alle R5-alkyl- og metoksyenheter er usubstituert eller substituert med fra 1 til 3 fluorenheter. Fortrinnsvis velges R5 fra hydrogen, hydroksy, klor, brom, amino, metyl, monofluormetyl, difluormetyl og trifluormetyl. Mer foretrukket velges R5 fra hydrogen, hydroksy, amino og metyl, spesielt hydrogen.

I formel 1 omfatter R6 hydrogen, og visse alkylforbindelser. R6-alkylenheter har fra 1 til 2 karbonatomer; foretrukne er metyl og etyl; mer foretrukket er metyl. Fortrinnsvis velges R6 fra hydrogen, metyl.

I formel 1 omfatter R8 klor, brom, metoksy, og visse alkylforbindelser. R8-alkanylenheter har fra 1 til 2 karbonatomer; metyl foretrekkes. Alle R8-alkylenheter er usubstituert eller substituert med fra 1 til 3 fluorenheter. Fortrinnsvis velges R8 fra klor, metyl, metoksy, monofluormetyl, difluormetyl, trifluormetyl, monofluor-metoksy, difluormetoksy og trifluormetoksy. Mer foretrukket velges R8 fra metyl som er substituert med fra 1 til 3 fluoratomer, metoksy, og klor; spesielt enten metoksy eller klor.

I X av formel 1 omfatter R7 amino som er forbundet med et ringkarbon som ikke er naboliggende ringnitrogenet. En slik R7-amino er usubstituert eller substituert med én eller to alkanylgrupper som har fra 1 til 3 karbonatomer, fortrinnsvis metyl eller etyl, mer foretrukket metyl; fortrinnsvis er amino-R7 usubstituert eller substituert med én slik alkanylenhet. Når X er piperidinylringen, er R7 fortrinnvis en usubstituert eller substituert aminoenhet. Mer foretrukket betyr R7, spesielt når X er piperidinylringen, amino eller metylamino.

R7 omfatter også aminoalkanyl, hvor alkanylet har fra 1 til 3 karbonatomer, fortrinnsvis metyl, etyl eller isopropyl, hvor alkanylet kan være substituert med én aminogruppe, hvor denne aminogruppe kan være usubstituert eller substituert med 1 eller 2, fortrinnsvis 1, alkanylgruppe som har fra 1 til 3 karbonatomer, fortrinnsvis etyl eller spesielt metyl. Slike aminoalkanyler kan være forbundet med hvilket som helst karbon av ringen av X, og er fortrinnsvis bundet til et karbonatom som ikke er naboliggende ringnitrogenet. R7 er fortrinnsvis en slik aminoalkanylgruppe, spesielt hvis R8 er et usubstituert alkyl, og også spesielt hvis X er pyrrolidinylringen. Fortrinnsvis velges R7, spesielt når X er pyrrolidinylringen, fra aminometyl, metylaminometyl, 1-aminoetyl, 1-metylaminoetyl, 1-amino-1-metyletyl og 1-metylamino-l-metyletyl; mer foretrukket er R7 aminometyl, og spesielt 1-aminoetyl.

Aminoenheten av R7 er et potensielt punkt for dannelse av foreliggende forbindelsers farmasøytisk akseptable anioniske salter, og slike salter er omfattet i forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse. Foretrukne salter er syreaddisjonssalter med f.eks. HC1, CH3S03H, HCOOH eller

CF3COOH.

I X av formel 1 representerer R9 alle enheter unntatt R7 på ringkarbonene av piperidinyl-, pyrrolidinyl- og azetidinyl-ringen X vist ovenfor; slike enheter omfatter hydrogen eller visse alkylenheter. Ikke-hydrogenholdige R9 kan være mono- eller disubstituenter på hvert ringkarbon som R7 ikke er bundet til, eller monosubstituenter på ringkarbonet som R7 er bundet til (dvs. hvert ringkarbon av X har to hydro-gener, ett hydrogen og R7, ett hydrogen og ett alkyl, ett alkyl og R7, eller to alkyler bundet på seg). Fortrinnsvis har ikke flere enn to ringkarboner alkyl-R9-substituenter; mer foretrukket har kun ett ringkarbon alkyl-R9-substituenter, og også foretrukket er alle R9 hydrogen.

Alkyl-R9, spesielt dialkyl-R9, er fortrinnvis bundet til et karbon av ringen av X som er naboliggende ringnitrogenet, spesielt når X omfatter pyrrolidinylringen. Ikke-hydrogen-R9 omfatter rettkjedet, forgrenet eller cyklisk alkanyl, fortrinnsvis rettkjedet eller forgrenet, mer foretrukket rettkjedet, som har fra 1 til 4 karbonatomer; metyl og etyl foretrekkes; metyl er mer foretrukket. Ikke-hydrogen-R9 omfatter rettkjedet, forgrenet eller cyklisk alkenyl og alkynyl, fortrinnsvis rettkjedet eller forgrenet, mer foretrukket rettkjedet, som har fra 2 til 6 karbonatomer, fortrinnsvis fra 2 til 4 karbonatomer; etenyl foretrekkes.

To alkyl-R9-grupper kan være bundet sammen og dermed danne en kondensert eller spirocyklisk alkylring med den N-holdige ring av X, hvor den kondenserte eller spirocykliske ring har fra ca. 3 til 6 karbonatomer. Slike kondenserte eller spirocykliske alkylringer er fortrinnsvis mettet eller umettet med én dobbeltbinding, mer foretrukket mettet. En spirocyklopropylring er spesielt foretrukket.

Alle slike R9-alkylenheter er usubstituert eller substituert med fra 1 til 3 fluorenheter, fortrinnsvis usubstituert. Mer foretrukket velges R9 fra hydrogen, metyl, dimetyl, spirocyklopropyl og etyl; mer foretrukne er etyl, dimetyl og spirocyklopropyl; og spesielt hydrogen.

Valgfritt kan en R9 være bundet til R7 og dermed danne en kondensert eller spirocyklisk ring med den N-holdige ring

av X, hvor den kondenserte eller spirocykliske ring har fra 2 til 5 ringkarbonatomer og 0 eller 1 ringnitrogenatom (fra R7). En slik kondensert eller spirocyklisk ring kan være en hydrokarbonring med en amino- eller aminoalkylsubstituent,

hvor aminoet stammer fra R7; eller den kan valgfritt være en heterocyklisk ring hvor R7-aminonitrogenet er et ringnitrogen. En slik ring kan ha én eller to alkanylsub-stituenter. En slik kondensert eller spirocyklisk ring er fortrinnsvis mettet eller umettet med én dobbeltbinding; mer foretrukket er den mettet. Hvis en slik ring er kondensert, er R8 noe annet enn klor, fortrinnsvis noe annet enn klor eller brom, og mer foretrukket er R8 metoksy eller metyltio eller metyl, enda mer foretrukket metoksy eller metyltio, spesielt metoksy.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen som har R7- eller R9-spi-rocykluser, benevnes i henhold til det følgende nummere-ringssystem; nummereringen starter med den mindre ring og fullføres rundt den større ring som danner et spiroforbin-delsespunkt, f.eks. ved karbon 3 når den mindre ring er cyklopropyl, som i det følgende eksempel:

Aza-nomenklaturen som benyttes heri, følger den konvensjo-nelle nomenklatur, og er den posisjon hvor ringnitrogenet er forbundet med kinolonkjernen.

Anvendt heri velges alle radikaler uavhengig av hverandre hver gang de brukes (f.eks. trenger ikke RI og R5 være like i alle tilfeller som definerer en gitt forbindelse ifølge oppfinnelsen).

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan inneholde ett eller flere kirale sentre, og slike forbindelser omfatter og betyr dermed hver optiske isomer, diastereomer eller enantiomer derav, i renset eller i det vesentlige renset tilstand, og blandinger derav, omfattende racemiske blandinger.

De følgende eksempler på forbindelser fremstilles ved fremgangsmåtene som beskrives heri, og variasjoner derav som ligger innen rammen for fagmannens praksis. De følgende eksempler skal ikke begrense oppfinnelsen, men heller tjene til å illustrere noen av utførelsene av oppfinnelsen.

Foretrukne eksempler på kinolonene ifølge foreliggende oppfinnelse med strukturer i henhold til formel 2, vises i den følgende tabell:

I de følgende eksempler betyr RLcyklopropyl, R3betyr hydroksy, og z betyr den foretrukne kiralitet av R7-radikalets forbindelse på pyrrolidinringen, selv om andre kiraliteter også er avsett. I forbindelser hvor R7 betyr -CH (CH3) NH2, foretrekkes det at konfigurasjonen av dette radikal er R. Foretrukne eksempler på kinolonene ifølge foreliggende oppfinnelse med strukturer i henhold til formel 1, bringes i den følgende tabell.

I de følgende eksempler betyr R3 hydroksy, R5 og R6 betyr hver hydrogen, og z representerer den foretrukne kiralitet, hvis overhodet, av koblingen av R7-radikalet i forhold til den tilsvarende pyrrolidin- eller piperidinring, selv om andre kiraliteter også avses.

I tillegg er det anerkjent at for rensing, administrasjon og lignende, brukes ofte salter og andre derivater av de ovenfor viste forbindelser. Dermed anses et farmasøytisk akseptabelt salt eller hydrat derav å være en del av foreliggende oppfinnelse.

De ovennevnte forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse er også nyttige forløpere for forbindelser med formel Q-L-B, hvor Q er en forbindelse med formel 1, L er en kob-lingsenhet og B er en laktamholdig enhet. Denne formel omfatter optiske isomerer, diastereomerer eller enantiomerer derav, farmasøytisk akseptable salter, hydrater eller biohydrolyserbare estere, amider og imider derav. Disse forbindelser og deres anvendelse beskrives i US-patent 5.180.719, utstedet den 19. januar 1993; US-patent 5.387.748, utstedet den 7. februar 1995; US-patent 5.491.139, utstedet den 13. februar 1996; US-patent 5.530.116, utstedet den 25. juni 1996; og EPO-publikasjo-nene 0366189, publisert den 2. mai 1990, og 0366640, publisert den 2. mai 1990. For sammensetninger og anvendelses-metoder, er forbindelsene med formel Q-L-B nyttige på samme måte som forbindelsene med formel 1. I sammensetnings-eksemplene heri kan de dermed byttes ut mot hverandre.

Biologiske aktiviteter av forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan sammenlignes med ciprofloxacin og de andre kjente antimikrobielle kinolonforbindelser. Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse tilveiebringer bedre antibakterielle egenskaper mot visse kinolonresistente bakterier sammenlignet med ciprofloksacin og visse andre kjente forbindelser. Når de testes mot kinolon-resistente bakterier så som S. aureuSfS. saprophyticus, E. faecalis, S. pyogenes, S. pneumoniae, S. viridans, E. coli, P. aeruginosa, P. jniraJbi-lis, K. pneumoniae, E. cloacae, har visse forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse vist seg å ha MIC-verdier {p.g/ml) som er opptil ca. 500 ganger lavere enn for ciprofloksacin.

Fremgangsmåter ved fremstilling av forbindelsene

Ved fremstilling av forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan rekkefølgen av de syntetiske trinn varieres for å heve utbyttet av det ønskede produkt. I tillegg vil fagmannen også forstå at et veloverveid valg av reagensmidler, løse-midler og temperaturer er en viktig komponent av en frem-gangsrik syntese. Selv om bestemmelsen av de optimale betingelser osv. er rutinemessig, vil det forstås at diverse forbindelser kan genereres på lignende måte ved bruk av veiledningen som gis i de følgende skjemaer.

Utgangsstoffene som brukes ved fremstilling av forbindelsene ifølge oppfinnelsen, er kjente, fremstilles ved kjente metoder eller er handelstilgjengelige som utgangsmateriale.

Det forstås at en fagmann innen faget organisk kjemi lett kan utføre standardmanipulasjoner av organiske forbindelser uten ytterligere veiledning, dvs. det ligger vel innenfor kunnskapsfeltet og praksisen av fagmannen å utføre slike manipulasjoner. Disse omfatter, men er ikke begrenset til, reduksjon av karbonylforbindelser til deres tilsvarende alkoholer, oksidasjoner, acylasjoner, aromatiske substitusjoner, både elektrofile og nukleofile, foretringer, forestringer og forsåpninger og lignende. Eksempler på disse manipulasjoner beskrives i standardtekster så som March, Advanced Organic Chemistry (Wiley), Carey og Sund-berg, Advanced Organic Chemistry (vol. 2), Fieser & Feiser, Reagents for Organic Synthesis (16 volumer), L. Paquette, Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis (8 volumer), Frost&Fleming, Comprehensive Organic Synthesis {9 volumer) og lignende.

Fagmannen vil lett forstå at visse omsetninger helst bør utføres når andre funksjonaliteter er maskert eller beskyttet i molekylet, hvorved man unngår uønskede sidereaksjoner og/eller kan heve utbyttet av omsetningen. Ofte benytter fagmannen seg av beskyttende grupper for å oppnå slike hevede utbytter eller for å unngå de uønskede reaksjoner. Disse omsetninger finnes i litteraturen og ligger også godt innen kunnskapsområdet av en fagmann. Eksempler på mange av disse manipulasjoner finnes f.eks. i T. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis. Aminosyrer som brukes som utgangsstoffer med reaktive sidekjeder, blokkeres så klart for å forhindre uønskede sidereaksjoner.

Generelle prosedyrer for fremstilling av kinolonenheter som er nyttige ved fremstilling av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse, beskrives i de følgende litteratur-henvisninger, som alle innlemmes heri ifølge henvisning (omfattende artikler som oppføres i disse publikasjoner): Progress in Drug Research, vol. 21, s. 9-104 (1977); J. Med. Chem., vol. 23, 1358-1363 (1980); J. Afed. Chem., vol. 29, s. 2363-2369 (1986); J. Afed. Chem., vol. 31, s. 503

(1988); J. Med. Chem., vol. 31, s. 503-506 (1988); J. Med. Chem., vol. 31, s. 983-991 (1988); J. Afed. Chem., vol. 31, s. 991-1001 (1988); J. Med. Chem., vol. 31, s. 1586-1590

(1988) ; J. Afed. Chem., vol. 31, s. 1598-1611 (1988); J. Med. Chem., vol. 32, s. 537-542 (1989); J. Afed. Chem., vol. 32, s. 1313 (1989); J. Med. Chem., vol. 32, s. 1313-1318

(1989) ; Drugs Exptl. Clin. Res., vol. 14, s. 379-383

(1988); J. Pharm. Sei., vol. 78, s. 585-588 (1989); J. Het. Chem., vol. 24, s. 181-185 (1987); J. Het. Chem., vol. 25, s. 479-485 (1988); Chem. Pharm. Bull., vol. 35, s. 2281-2285 (1987); Chem. Pharm. Bull., vol. 36, s. 1223-1228

(1988); US-patent nr. 4.594.347, 10. juni 1986; US-patent nr. 4.599.334, 8. juli 1986; US-patent nr. 4.687.770, 1. august 1987; US-patent nr. 4.689.325, 25. august 1987; US-patent nr. 4.767.762, 30. august 1988; US-patent nr. 4.771.055, 13. september 1988; US-patent nr. 4.795.751, 3. januar 1989; US-patent nr. 4.822.801, 18. april 1989; US-patent nr. 4.839.355, 13. juni 1989; US-patent nr. 4.851.418, 25. juli 1989; US-patent nr. 4.886.810, 12. desember 1989; US-patent nr. 4.920.120, 24. april 1990; US-patent nr. 4.923.879, 8. mai 1990; US-patent nr. 4.954.507, 4. september 1990; US-patent nr. 4.956.465, 11. september 1990; US-patent nr. 4.977.154, 11. desember 1990; US-patent nr. 4.980.470, 25. desember 1990; US-patent nr. 5.013.841, 7. mai 1991; US-patent nr. 5.045.549, 3. september 1991; US-patent nr. 5.290.934, 1. mars 1994; US-patent nr. 5.328.908, 12. juli 1994; US-patent nr. 5.430.152, 4. juli 1995; Europa-patentpublikasjon 172.651, 26. februar 1986; Europa-patentpublikasjon 230.053, 29. juli 1987; Europa-patentpublikasjon 230.946, 5. august 1987; Europa-patentpublikasjon 247.464, 2. desember 1987; Europa-patentpublikasjon 284.935, 5. oktober 1988; Europa-patentpublikasjon 309.789, 5. april 1989; Europa-patentpublikasjon 332.033, 13. september 1989; Europa-patentpublikasjon 342.649, 23. november 1989; og den japanske patentpublikasjon 09/67.304

(1997).

Forbindelsene fremstilles generelt ved fremgangsmåter som omfatter dem som beskrives i de ovennevnte publikasjoner. En foretrukket fremgangsmåte er å fremstille kinolonenheten med en egnet avgående gruppe i 7-posisjon, og å få denne avgående gruppe forflyttet av heterocyklusen X som et siste trinn. Eksempler på disse metoder følger.

Kinolonforbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan fremstilles på flere måter. Fleksible metoder for å tilveiebringe forbindelsene ifølge oppfinnelsen vises i det følgende skjema I:

I skjema I kan Y bety brom, jod, nitro, amino, acetyl eller lignende enheter som er kjent for kjemikeren; Y betyr fortrinnsvis brom eller nitro.

Alternativt kan den generelle metodologi i skjema II brukes for å fremstille visse forbindelser ifølge oppfinnelsen.

En foretrukket fremgangsmåte ved fremstilling av benzoe-syreforløperne på skjema I og II beskrives og eksemplifise-res i det følgende. Disse benzoesyrederivater har formel:

I denne fremgangsmåte behandles 2,4-difluorbrombenzen:

med en sterk, ikke-nukleofil base. Denne base kan være hvilken som helst base som er nyttig i permutasjonell hydrogen-metall-skifting. Foretrukne baser omfatter litium-diisopropylamid (LDA), litium-2, 2,6,6-tetrametylpiperidin (LiTMP), litium-bis(trimetylsilyl)amid (LTSA), t-butoksid eller andre kjente baser for dette formål. Egnede baser er kjent i litteraturen, og kan finnes i vanlige referansetekster som ikke-nukleofile baser. Mest foretrukket er LDA, som danner mellomprodukter som er nokså stabile over et tids- og temperaturområde. Det foretrekkes at temperaturen for denne omsetning er fra -80 °C opptil ca. 40 °C, mer foretrukket opptil ca. romtemperatur, mest foretrukket til ca. -40 °C. Temperaturen kan variere med hvilken base som benyttes, f.eks. er den mest foretrukne reaksjonstemperatur ca. -65 °C med LDA. Reaksjonsvarigheten kan være opptil ca. 24 timer, fortrinnsvis ca. 2 timer, mest foretrukket videreføres prosessen så snart det er åpenbart at det dannede benzenderivat kan videreføres til det følgende trinn i prosessen. Det foretrekkes også at denne omsetning finner sted under en inert atmosfære.

Etter at basen har reagert med l-brom-2,4-fluorbenzenet, tilveiebringer et elektrofilt reagensmiddel den ønskede R8-substituent eller en funksjonell gruppe som kan omdannes til den ønskede R8-substituent, hvorved det dannes en forbindelse med formel:

Løsemidler som er egnet for denne omsetning, er vanligvis aprotiske. Fortrinnsvis er disse løsemidler kompatible med basene som ble brukt i trinnet ovenfor. Mer foretrukne løsemidler omfatter etere og glymer, mest foretrukket tetrahydrofuran (THF). Slike løsemidler er kjent i faget, og egnede substitusjoner utføres avhengig av basen, elek-trofilen og polaritets- og løselighetskjennetegnene av rea-gensmidlene og den dannede forbindelse.

Denne 3-R8-2,4-difluorbenzenbromforbindelse er nyttig ved fremstilling av den tilsvarende benzoesyre og beslektede mellomprodukter for den følgende syntese av kinolonene eller kinolonderivatene ifølge foreliggende oppfinnelse. Denne benzoesyre fremstilles ved å behandle den ovennevnte R8-benzenforbindelse med en ekvivalent av et reagensmiddel som er nyttig i permutasjonell halogen-metall-skifting. Foretrukne reagenser omfatter n-butyllitium, magnesium, litium eller andre kjente reagenser for dette formål. Egnede reagenser er kjent innen litteraturen, og kan finnes i vanlige referansetekster. Den mest foretrukne base er n-butyllitium, som danner mellomprodukter som er nokså stabile over et tids- og temperaturområde. Det foretrekkes at temperaturen for denne omsetning er minst -80 °C opptil ca. 40 °C, mer foretrukket opptil ca. romtemperatur, mest foretrukket opptil ca. -40 °C. Temperaturen kan variere med basen som brukes, f.eks. er den mest foretrukne reaksjonstemperatur ca. -70 °C med n-butyllitium. Reaksjonsvarigheten kan vare opptil ca. 24 timer, fortrinnsvis ca. 15 minutter, og mest foretrukket videreføres prosessen så snart det er åpenbart at det dannede mellomproduktderivat kan videreføres til det følgende trinn i prosessen. Det foretrekkes også at denne omsetning utføres i en inert atmosfære.

Mellomproduktet som dannes i den sistnevnte omsetning, behandles med kulldioksid eller N,N-dimetylformamid (DMF), mest foretrukket kulldioksid. Ofte er disse reaksjoner eksoterme, og derfor foretrekkes det at temperaturen holdes ved å kjøle reaksjonsblandingen, for å forhindre sidereaksjoner og lignende. Hvis det brukes kulldioksid, er den dannede benzoesyreforbindelse nyttig uten ytterligere rensing etter en typisk opparbeidelse:

Hvis DMF eller en lignende formyleringsforbindelse benyttes, oksideres den dannede benzaldehydforbindelse til den tilsvarende benzoesyre ved oksidasjon. Denne omsetning kan finne sted i nærvær av luft, eller ved bruk av hvilket som helst annet kjent oksidasjonsreagensmiddel. Den samme dannede benzoesyreforbindelse er nyttig uten ytterligere rensing etter en typisk opparbeidelse.

Benzoesyreforbindelsen som er blitt fremstilt ved den ovenfor beskrevne fremgangsmåte, er mottakelig for derivatise-ring av R6-posisjonen, også. Hvis det ønskes en derivatise-ring av denne posisjon, er reaksjonene som velges, avhengig av den ønskede funksjonalitet, f.eks.

Halogenering:

hvor Z er et halogenid, fortrinnsvis brom. Denne omsetning kan utføres under sure betingelser, så som i eddiksyre, fortrinnsvis med et halogenidaktiverende reagensmiddel, så som et sølvreagensmiddel (f.eks. AgN03) .

Nitrering:

Nitrering finner sted ved behandling med aktivert salpetersyre, så som i en blanding av salpetersyre og svovelsyre. En reduksjon av nitroforbindelsen til det tilsvarende amin kan utføres ved hvilken som helst egnet reduksjonsprosess.

Acylering:

Fremstilling av acylforbindelser utføres ved å innføre et acyleringsreagensmiddel, f.eks. R'C0C1 (hvor R' er alkyl eller aryl), fortrinnsvis i nærvær av en Lewis-syre, f.eks. AICI3. Forbindelsen som dannes, er mottakelig for Baeyer-Villiger-kjemi for å danne en R6-hydroksyl, som valgfritt kan foretres.

R5 kan derivatiseres ved lignende fremgangsmåter som hva som ble beskrevet for R6.

Forløpereksempel A

3- Klor- 2, 4- difluorbrombenzen

Til en oppløsning av 19 ml {0,135 mol) diisopropylamin i 125 ml tetrahydrofuran (THF), avkjølt til -20 °C, settes 80 ml n-butyllitium (1,6M i heksan). Temperaturen heves til 0 °C i 5 minutter og senkes til -78 °C. Deretter settes 25 g (0,129 mol) 2,4-difluorbrombenzen til, og reaksjonsblandingen omrøres ved -65 °C i 2 timer. Deretter settes 25 ml (0,164 mol) heksakloraceton til, og oppløsningen oppvarmes til romtemperatur. Etter fordampning av løsemidlet destil-leres residuet under vakuum for å gi det ønskede produkt.

3- Klor- 2, 4- difluorbenzoesyre

Til en oppløsning av 21,5 g (0,0945 mol) 3-klor-2,4-difluorbrombenzen i 220 ml eter ved -78 °C settes 59 ml 1,6M n-butyllitium som er fortynnet i 60 ml eter, idet man holder temperaturen under -70 °C. Etter 15 minutter bobles C02i reaksjonsblandingen mens man holder temperaturen under -70 °C. Etter oppvarming- til romtemperatur, settes vann og saltsyre til, og den organiske fase separeres og tørkes. Fjerning av løsemidlet gir det ønskede produkt.

Forløpereksempel B

3- Metyl- 2, 4- difluorbrombenzen

Diisopropylamin (11,9 ml; 85 mmol) løses opp i 50 ml vannfritt THF og kjøles i et tørris/aceton-bad. n-Butyllitium (34 ml av en 2,5M oppløsning i heksan, 85 mmol) settes dråpevis til. Etter 15 minutter settes en oppløsning av 1-brom-2,4-difluorbenzen (16 g; 83 mmol) i 8 ml THF til med en hastighet hvor det er mulig å holde temperaturen under - 65 °C. Reaksjonsblandingen omrøres i 2,5 timer, og deretter settes en oppløsning av jodmetan (10,3 ml; 166 mmol) i 8 ml THF til reaksjonsblandingen. Isbadet fjernes, og reaksjons blandingen får oppvarmes til romtemperatur. Etter 2 timer stanses reaksjonen med vann og IN HC1. Det vandige sjikt ekstraheres to ganger med eter. De sammenslåtte organiske stoffer vaskes med saltvann og tørkes over NajSCv Fjerning av løsemidlet gir det ønskede produkt.

3- Metyl- 2, 4- difluorbenzoesyre

3-Metyl-2,4-difluorbrombenzen (16,07 g; 77,6 mmol) løses opp i 120 ml vannfri eter og kjøles i et tørris/aceton-bad. En oppløsning av butyllitum (20,5 ml av en 2,5M oppløsning i heksan, 76,2 mmol) i 15 ml eter settes dråpevis til med en hastighet som gjør det mulig å holde temperaturen under -65<*>C. Etter 45 minutter bobles C02gjennom oppløsningen idet temperaturen holdes ved under -65°C. Etter at temperaturen har stabilisert seg, fortsettes C02-boblingen idet reaksjonsblandingen får oppvarmes til romtemperatur. Blandingen gjøres inaktiv med 30 ml vann, og surgjøres til pH 2 med IN HC1. Sjiktene separeres, og det vandige sjikt ekstraheres med eter. De sammenslåtte organiske sjikt vaskes med saltvann og mettet natriumbikarbonat. Bikarbonatsjiktet surgjøres deretter med IN HC1 til pH 3. Det dannede faste stoff filtreres, vaskes med vann og tørkes under vakuum.

Forløpereksempel C

3- Hydroksy- 2, 4- difluorbrombenzen

En mengde på 40,2 ml 2,OM litiumdiisopropylamin (LDA) løses opp i 80 ml THF ved -78 °C, og 15,4 g 2,4-difluorbrombenzen settes til mens man holder temperaturen under -65 °C. Reaksjonsblandingen omrøres ved -65 °C i 2 timer, og 6,6 ml 6M vannfritt t-butylhydroperoksid settes til. Etter oppvarming til romtemperatur settes 100 ml vann til, og blandingen surgjøres. Løsemidlet fjernes ved inndamping, og det vandige sjikt ekstraheres med eter. Ekstraktene tørkes og inndampes deretter for å gi det ønskede produkt.

3- Metoksy- 2, 4- difluorbrombenzen

En mengde på 3,7 g 3-hydroksy-2,4-difluorbrombenzen løses opp i 25 ml aceton, og 2,5 g kaliumkarbonat settes til, fulgt av 2,2 ml metyljodid. Blandingen omrøres ved 20 °C i 6 timer, og løsemidlet inndampes. Etter tilsetning av diklormetan, filtreres suspensjonen. Inndamping av løse-midlet gir det ønskede produkt.

3- Metoksy- 2, 4- difluorbenzoesyre

En fremgangsmåte som er analog med fremstillingen av 3-klor-2,4-difluorbenzoesyren, brukes utgående fra 3-metoksy-2,4-difluorbrombenzen.

Forløpereksempel D

5- Brom- 3- klor- 2, 4- difluorbenzoesyre

I en blanding av 50 ml eddiksyre, 10 ml vann og 13 ml salpetersyre løser man opp 2 g (0,014 mol) 3-klor-2,4-difluorbenzoesyre og 3,64 ml (0,028 mol) brom. En oppløsning av

3,52 g (0,0208 mol) sølvnitrat i 10 ml vann settes deretter langsomt til. Etter 14 timer ved 20 "C, filtreres feiningen og skylles med eter. Den organiske fase vaskes med natrium-bisulfitt og deretter med vann, og tørkes. Fjerning av

løsemidlet gir det ønskede produkt.

Forløpereksempel E

5- Hitro- 3- klor- 2, 4- difluorbenzoesyre

En mengde på 1 g 3-klor-2,4-difluorbenzoesyre settes til en blanding av 1 ml rykende salpetersyre og 1,3 ml svovelsyre ved 0 °C. Suspensjonen omrøres deretter ved romtemperatur i 30 minutter, og helles på is. Filtrering gir det ønskede produkt.

Det følgende er et eksempel på funksjonalisering av et kinolon som avbildet i skjema I ovenfor.

Forløpereksempel F

5- Brom- 3- klor- 2, 4- difluorbenzoylklorid

En mengde på 5,2 g 5-brom-3-klor-2,4-difluorbenzoesyre suspenderes i 30 ml diklormetan; deretter settes 2,92 g oksalylklorid til, og 3 dråper tørt DMF settes til. Blandingen omrøres ved romtemperatur i 3 timer, og den ønskede forbindelse isoleres etter inndamping av løsemidlet.

Etvl- 5- brom- 2, 4- difluor- 3- klorbenzoylacetat

En mengde på 0,475 g magnesium suspenderes i 1,5 ml etanol, og 0,16 ml karbontetraklorid settes til. En oppløsning av 3 ml dietylmalonat i 15 ml etanol settes dråpevis til, og blandingen omrøres ved 60 °C inntil magnesiumet er fullstendig oppløst. Blandingen avkjøles ved -5 °C, og 5,5 g 5-brom-3-klor-2,4-difluorbenzoylklorid settes dråpevis til. Blandingen omrøres ved romtemperatur i 1 time, og 50 ml dietyleter, 20 ml vann settes til, og deretter surgjøres blandingen med konsentrert saltsyre. Etter separasjon av den organiske fase og fjerning av løsemidlet, suspenderes residuet i 40 ml vann, og 0,1 g PTSA settes til. Suspensjonen oppvarmes under tilbakeløp i 2 timer, avkjøles til romtemperatur og ekstraheres med dietyleter. Det ønskede produkt erholdes etter fordampning av løsemidlet.

Etyl- 3- cyklopropylamino- 2-( 5- brom- 2, 4- difluor- 3- klorbenzoyl) akrylat

En mengde på 6,2 g etyl-5-brom-2,4-difluor-3-klorbenzoyl)-acetat løses opp i en blanding av 4,4 ml eddiksyreanhydrid og 4,5 ml trietylortoformiat. Etter 2 timers oppvarming under tilbakeløp, fjernes overflødig reagensmiddel, residuet løses opp i 20 ml etanol, og den dannede oppløsning avkjøles til 0 "C. Et volum på 2 ml cyklopropylamin settes til, og etter 30 minutter isoleres det ønskede produkt ved filtrering og lufttørkes.

Etvl- 6- brom- l- cyklopropyl- l, 4- dihydro- 7- fluor- 8- klor- 4-oksokinolin- 3- karboksylat

En mengde på 2,48 g .etyl-3-cyklopropylamino-2-(5-brom-2,4-difluor-3-klorbenzoyl)akrylat løses opp i 15 ml THF, og 0,27 g 60 % natriumhydrid settes til porsjonsvis. Etter 1 time ved romtemperatur, helles suspensjonen i 100 ml vann, og det ønskede produkt isoleres ved filtrering og lufttør-kes.

Etyl- l- cyklopropyl- 1, 4- dihydro- 7- fluor- 8- klor- 6- metyl- 4-oksokinolin- 3- karboksylat

6-Brom-8-klor-l-cyklopropyl-7-fluor-l,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylat {100 mg; 0,26 mmol), litiumklorid (0,033 g; 0,77 mmol), tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0)

(0,024 g; 0,026 mmol), tetrametyltinn (0,093 g; 0,52 mmol)

og 5 mg butylert hydroksytoluen {2,6-di-tert-butyl-4-metyl-fenol-BHT) slås sammen i 8 ml dimetylformamid (DMF) og oppvarmes til 70-75 °C i 18 timer. Løsemidlet fjernes deretter under vakuum. Residuet tritureres med heksan og kromatogra-feres deretter med 1 % metanol i kloroform på kiselgel for å gi det ønskede produkt.

Det følgende er eksempler på en typisk syntese av en 8-metoksy- og en 8-klorkinolon ifølge foreliggende oppfinnelse, som avbildet i skjema II. De siste to trinn tillater varia-sjon av R7 ved bruk av et annet amin.

Eksempel G

Fremstilling av:

3- Metoksy- 2, 4- difluorbenzoylklorid

En mengde på 43/9 g 3-metoksy-2,4-difluorbenzoesyre suspenderes i 300 ml diklormetan, og 25 ml oksalylklorid settes til, fulgt av 4 dråper tørt DMF. Blandingen omrøres ved romtemperatur i 6 timer, og løsemidlet fjernes ved inndamping for å gi det ønskede produkt.

Etyl- 2, 4- difluor- 3- metoksybenzoylacetat

En mengde på 26,4 g monoetylmalonat løses opp i 700 ml THF. Oppløsningen avkjøles ved -50 "C, og 160 ml 2,5M n-butyllitum settes til mens temperaturen holdes under -50 °C. Temperaturen heves først til 0 °C og senkes igjen til -50 °C. En mengde på 20,6 g 3-metoksy-2,4-difluorbenzoylklorid settes til mens man holder temperaturen ved -50 °C, og deretter oppvarmes reaksjonsblandingen til romtemperatur. Saltsyre settes til inntil pH-verdien blir sur. Den organiske fase vaskes med natriumbikarbonat og tørkes, og fordampning av løsemidlet gir det ønskede produkt.

Etyl- 3- cyklopropylamino- 2-( 2, 4- difluor- 3- metoksybenzoyl)-akrylat

Til en blanding av 50 ml eddiksyreanhydrid og 50 ml trietylortoformiat settes 52,94 g etyl-2,4-difluor-3-metoksybenzoylacetat. Blandingen oppvarmes under tilbakeløp i 2 timer og avkjøles deretter til romtemperatur. Overflødig reagensmiddel fjernes ved inndamping for å gi en tykk olje, som løses opp i 150 ml etanol. En mengde på 17,1 g cyklopropylamin settes deretter til mens man holder temperaturen ved omtrent 20 °C. Det ønskede produkt isoleres ved filtrering og lufttørkes.

Etyl- l- cyklopropyl- 1, 4- dihydro- 7- fluor- 8- metoksy- 4- oksokinolin- 3- karboksylat

En mengde på 30,3 g etyl-3-cyklopropylamino-2-(2,4-difluor-3-metoksybenzoyl)akrylat settes til 230 ml tørt THF. En mengde på 4,1 g 60 % natriumhydrid i olje settes porsjonsvis til mens man holder temperaturen under 40 °C. Oppløs-ningen omrøres ved romtemperatur i 2 timer og helles deretter i 1,5 1 vann. Det ønskede produkt isoleres ved filtrering og lufttørkes.

1- Cyklopropyl- l, 4- dihydro- 7- fluor- 8- metoksy- 4- oksokinolin-3- karboksylsyre

En mengde på 28,6 g etyl-l-cyklopropyl-1,4-dihydro-7-fluor-8-metoksy-4-oksokinolin-3-karboksylat og 300 ml av en blanding av eddiksyre, vann og svovelsyre (8/6/1) oppvarmes under tilbakeløp i 2 timer. Reaksjonsblandingen avkjøles til 0 °C, og det ønskede produkt samles ved filtrering.

1- Cyklopropyl- l, 4- dihydro- 7- fluor- 8- metoksy- 4- oksokinolin-3- karboksylsyre/ bordifluorid- kompleks

En mengde på 1,0 g 1-cyklopropyl-l,4-dihydro-7-fluor-8-metoksy-4-oksokinolin-3-karboksylsyre løses opp i 10 ml THF, og 1,76 ml bortrifluorideterat settes til. Blandingen omrø-res ved 60 °C i 2 timer og kjøles deretter til romtemperatur. Det ønskede produkt samles ved filtrering og lufttør-kes .

7-[( 3R)-( lS- tert- Butoksykarbonylaminoetyl)- 1- pyrrolidinyll-l- cyklopropyl- 8- metoksv- l, 4- dihydro- 4- oksokinolin- 3- karboksylsyre

En mengde på 0,1 g 1-cyklopropyl-l,4-dihydro-7-fluor-8-metoksy-4-oksokinolin-3-karboksylsyre/bordifluorid-kompleks løses opp i 2 ml acetonitril, og deretter settes 0,16 ml diisopropyletylamin og 0,08 g 3R-{lS-tert-butoksykarbonyl-aminoetyDpyrrolidin til. Blandingen omrøres ved 60 °C i 24 timer, og deretter fjernes løsemidlet ved fordampning. Residuet løses opp i 5 ml etanol og 2 ml trietylamin. Opp-løsningen omrøres ved 80 °C i 4 timer og inndampes deretter til tørrhet. Den ønskede forbindelse isoleres ved kolonne-kromatografi.

7- f( 3R)-( lS- Aminoetvl)- 1- pvrrolidinyl]- l- cyklopropyl- 8- metoksy- 1, 4- dihydro- 4- oksokinolin- 3- karboksylsyrehydroklorid

En mengde på 54 mg 7-[(3R)-(lS-tert-butoksykarbonylamino-etyl) -1-pyrrolidinyl] -l-cyklopropyl-8-metoksy-l, 4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre løses opp i 2 ml etanol og 0,5 ml konsentrert saltsyre. Etter en halv time ved romtemperatur, samles den ønskede forbindelse ved filtrering etter avkjøling av blandingen i et isbad.

Eksempel H

Fremstilling av:

3- Klor- 2, 4- difluorbenzoylklorid

En mengde på 6,0 g 3-klor-2,4-difluorbenzoesyre suspenderes 1 20 ml diklormetan. En mengde på 2,99 ml oksalylklorid og 2 dråper DMF settes deretter til. Suspensjonen omrøres ved romtemperatur over natten, og det ønskede produkt samles etter fordampning av løsemidlet.

Etyl- 2, 4- difluor- 3- klorbenzoylacetat

En mengde på 0,728 g magnesium suspenderes i 5 ml etanol, og 0,1 ml karbontetraklorid settes til. En oppløsning av 4,6 ml dietylmalonat i 20 ml etanol settes til, og reaksjonsblandingen omrøres ved 60<*>C inntil magnesiumet er fullstendig oppløst. Deretter settes 6,1 g 3-klor-2,4-difluorbenzoylklorid til, og reaksjonsblandingen omrøres over natten. Etter fordampning av løsemidlet, behandles residuet med saltsyre, og det organiske sjikt ekstraheres med etylacetat. Etter fordampning av løsemidlet, suspenderes residuet i 50 ml vann, og 100 mg PTSA settes til. Suspensjonen oppvarmes under tilbakeløp i 4 timer og avkjøles deretter til romtemperatur. Den ønskede forbindelse ekstraheres med etylacetat og isoleres ved fordampning av løsemidlet.

Etyl- 3- cyklopropylamino- 2-( 2, 4- difluor- 3- klorbenzoyl) akry-lat

Til en blanding av 7,03 ml trietylortoformiat og 6,65 ml eddiksyreanhydrid settes 7,6 g etyl-2,4-difluor-3-klorbenzoylacetat. Oppløsningen oppvarmes under tilbakeløp i 4 timer, og overflødig reagensmiddel fjernes ved fordampning. Den gjenværende tykke olje løses opp i en blanding av 10 ml etanol og 2 ml dietyleter, og avkjøles i et isbad. Cyklopropylamin (1,3 ml) settes deretter til. Etter 30 minutter ved romtemperatur isoleres det ønskede produkt ved filtrering.

Etyl- l- cyklopropyl- 1, 4- dihydrc— 7- f luor- 8- klor- 4- oksokinolin- 3- karboksylat

En mengde på 2,8 g etyl-3-cyklopropylamino-2-(2,4-difluor-3-klorbenzoyl)akrylat løses opp i 25 ml THF, og 0,37 g 60 % natriumhydrid settes til porsjonsvis. Etter 30 minutter fordampes løsemidlet; residuet gjenoppløses i etylacetat og vaskes med vann. Det ønskede produkt samles ved fjerning av løsemidlet.

1- Cyklopropyl- l, 4- dihydro- 7- fluor- 8- klor- 4- oksokinolin- 3-karboksylsyre

En mengde på 1,93 g etyl-l-cyklopropyl-1,4-dihydro-7-fluor-8-klor-4-oksokinolin-3-karboksylat løses opp i 30 ml av en blanding av eddiksyre, vann og svovelsyre (8/6/1). Blandingen oppvarmes under tilbakeløp i 3 timer og avkjøles til romtemperatur. Den ønskede forbindelse samles ved filtrering og lufttørkes.

7- t( 3R)-( lS- tert- Butoksykarbonylaminoetyl)- 1- pyrrolidinyl]-l- cyklopropyl- 8- metoksy- l, 4- dihydro- 4- oksokinolin- 3- karboksylsyre

En mengde på 0,1 g 1-cyklopropyl-l,4-dihydro-7-fluor-8-metoksy-4-oksokinolin-3-karboksylsyre/bordifluorid-kompleks løses opp i 2 ml acetonitril, og deretter settes 0,16 ml diisopropyletylamin og 0,08 g 3R-(lS-tert-butoksykarbonyl-aminoetyl)pyrrolidin til. Blandingen omrøres ved 60 °C i 24 timer, og deretter fjernes løsemidlet ved fordampning. Residuet løses opp i 5 ml etanol og 2 ml trietylamin. Opp-løsningen omrøres ved 80<*>C i 4 timer og inndampes deretter til tørrhet. Den ønskede forbindelse isoleres ved kolonne-kromatografi.

7-[( 3R)-( lS- Aminoetyl)- 1- pyrrolidinyl 1- l- cyklopropyl- 8- metoksy- 1, 4- dihvdro- 4- oksokinolin- 3- karboksvlsyrehydroklorid

En mengde på 54 mg 7-[ (3R) - (lS-tert-butoksykarbonylami.no-etyl)-1-pyrrolidinyl]-l-cyklopropyl-8-metoksy-l,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre løses opp i 2 ml etanol og 0,5 ml konsentrert saltsyre. Etter en halv time ved romtemperatur, avkjøles blandingen i et isbad, og den ønskede forbindelse samles ved filtrering.

Eksempel J

Fremstilling av:

7-[ 3R-( lS- Metylaminoetyl)- 1- pyrrolidinyl1- l- cyklopropyl- 8-metoksy- 1, 4- dihydro- 4- oksokinolin- 3- karboksylsyremetan-sulfonat

En mengde på 1,775 g 1-cyklopropyl-l,4-dihydro-7-fluor-8-metoksy-4-oksokinolin-3-karboksylsyrebordifluoridester løses opp i 12 ml dimetylformamid; deretter settes 3,35 ml trietylamin og 1,050 g 3R-(lS-metylaminoetyl)-1-pyrrolidin til. Blandingen omrøres ved 50 °C i 18 timer, og løsemidlet fjernes ved inndamping. Residuet gjenoppløses i 20 ml etanol og 7 ml trietylamin. Oppløsningen oppvarmes under til-bakeløp ved 80 °C i 24 timer og inndampes deretter til tørrhet. Det ønskede materiale isoleres ved gjenkrystallisasjon fra isopropanol og metanol. Dette materiale suspenderes i 15 ml etanol og oppvarmes svakt. Suspensjonen behandles med 0,3 ml metansulfonsyre og omrøres i 2 timer ved romtemperatur. Blandingen avkjøles i et isbad, og den ønskede forbindelse samles ved filtrering.

Eksempel K

Fremstilling av:

1- Benzyl- 4R-( lS- tert- butoksykarbonylaminoetyl)- 2- pyrrolidinon

Natriumhydrid (60 % dispersjon i mineralolje; 1,06 g; 26,4 mmol) suspenderes i DMF. 4R-(lS-tert-Butoksykarbonylamino-etyl) -2-pyrrolidinon (5,04 g; 22,0 mmol) settes til i form av en oppløsning i DMF i løpet av fem minutter. Oppløsnin-gen omrøres i én time, hvoretter benzylbromid (3,76 g; 22,0 mmol) settes til, og oppløsningen omrøres over natten. DMF'et fjernes under redusert trykk, og det gjenværende faste stoff fordeles mellom vann og etylacetat. Det organiske sjikt fjernes, og vannsjiktet ekstraheres to ganger med etylacetat. De sammenslåtte organiske sjikt vaskes én gang med saltvann, tørkes over natriumsulfat og inndampes for å gi et hvitt fast stoff.

1- Benzyl- 4R-( lS- aminoetyl)- 2- pyrrolidinon

1-Benzyl-4R-(lS-tert-butoksykarbonylaminoetyl)-2-pyrrolidinon (6,57 g; 20,6 mmol) løses opp i 40 ml absolutt etanol, og 10 ml 12N HC1 settes til under omrøring. Oppløsningen omrøres i 2 timer, hvoretter oppløsningen justeres til en pH-verdi over 12 ved tilsetning av ammoniumhydroksid. Opp-løsningen ekstraheres tre ganger med 300 ml diklormetan. De organiske partier tørkes over natriumsulfat og inndampes for å gi en ravgul olje.

l- Benzyl- 4-( 2', 2', 5', 51- tetrametvl- 2', 5'- disila- 11- aza-cyklopentyl) etyl- 2- pyrrolidinon

1-Benzyl-4R-(lS-aminoetyl)-2-pyrrolidinon (2,47 g; 11,3 mmol) løses opp i 25 ml diklormetan og 12 ml diisopropyletylamin. Bis(klordimetylsilyl)etan (4,88 g; 22,6 mmol) settes til, og reaksjonsblandingen omrøres under argon i tre timer. Reaksjonsblandingen inaktiveres ved tilsetning av mettet ammoniumklorid og vaskes to ganger med vann. Diklormetanet fjernes, og residuet gjenoppløses i eter, og eventuelt fast stoff avfiltreres. Eteren fjernes under vakuum for å gi en rødaktig olje.

4- Benzyl- 6-( 2', 2', 5', 51- tetrametvl- 2', 5'- disila- 1'- aza-cyklopentyl) etyl- 4- azaspiro[ 2, 41heptan

En blanding av 160 ml THF og 38 ml IM etylmagnesiumbromid i THF (38,0 mmol) bringes til -70 °C. Titanisopropoksid (4,85 g; 17,1 mmol) settes raskt til, og oppløsningen blir lyse-oransje. Etter to minutter settes l-benzyl-4-(2',2',5 *,51 - tetrametyl-2',5'-disila-1•-azacyklopentyl)etyl-2-pyrrolidinon (3,85 g; 10,7 mmol) i THF dråpevis til. Den dannede blanding omrøres i 15 minutter ved -70 °C og får deretter oppvarmes til romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen inaktiveres ved tilsetning av 200 ml halvmettet ammoniumklorid; den dannede oppslemming filtreres. Filtratet ekstraheres tre ganger med 150 ml eter. De sammenslåtte organiske sjikter vaskes med saltvann, tørkes over natriumsulfat og inndampes for å gi en lysegul olje.

4- Benzyl- 6R-( lS- t- butoksykarbonylaminoetyl)- 4- azaspiro-[ 2, 4] heptan

4-Benzyl-6-(2',2',5',5<*->tetrametyl-2',5<1->disila-1'-aza-cyklopentyl) etyl-4-azaspiro [2, 4] heptan (0,89 g; 2,4 mmol) løses opp i 10 ml absolutt etanol og 5 ml iseddik. Etter omrøring i én time, fjernes løsemidlet under vakuum, og prøven gjenoppløses i etanol og behandles med di-tert-

butyldikarbonat (1,05 g; 4,8 mmol) og trietylamin (0,49 g; 4,8 mmol). Blandingen omrøres over natten. Løsemidlet og overflødig trietylamin fordampes, og residuet underkastes flash-kromatografi (3:2 heksan/etylacetat vol/vol) for å gi den ønskede forbindelse.

3R-( lS- tert- Butoksykarbonylaminoetyl)- 5- etylpyrrolidin

4-Benzyl-6R-{lS-t-butoksykarbonylaminoetyl)-4-azaspiro-[2,4]heptan (0,31 g; 0,9 mmol) løses opp i 5 ml metanol og blandes med palladiumhydroksid på karbon (0,10 g) og palla-dium på aktivert karbon (0,05 g). Blandingen plasseres under en hydrogena tmos f ære ved 3,1 kg/cm<2>og rystes over natten. Oppløsningen filtreres deretter for å fjerne kataly-satoren, og filtratet inndampes for å gi 3-tert-butoksy-karbonylaminoetyl-5-etylpyrrolidin i form av en klar olje.

7-[ 3R-( IS- tert- Butoksykarbonylaminoetyl)- 5- etyl- l- pyrrolidinyl]- 1- cyklopropyl- l, 4- dihydro- 8- metoksy- 4- okso- 3- kino-linkarboksylsyrebordifluoridester

3R-(lS-tert-Butoksykarbonylarainoetyl)-5-etylpyrrolidin (0,17 g; 0,7 mmol) løses opp i DMF og omrøres i nærvær av l-cyklopropyl-7-fluor-1,4-dihydro-8-metoksy-4-okso-3-kino-linkarboksylsyrebordifluoridester (0,13 g; 0,4 mmol) og trietylamin ved 40 °C i flere timer inntil reaksjonen er fullført. Løsemidlet fjernes under vakuum, og residuet tritureres med vann for å gi den tilsiktede forbindelse i form av et fast stoff.

7-[ 3R-( lS- tert- Butoksykarbonylaminoetyl)- 5- etyl- l- pyrrolidinyl]- 1- cyklopropyl- l, 4- dihvdro- 8- metoksy- 4- okso- 3- kino-linkarboksylsyre

7-[3R-(lS-tert-Butoksykarbonylaminoetyl)-5-etyl-l-pyrroli-dinylj-1-cyklopropyl-l,4-dihydro-8-metoksy-4-okso-3-kino-linkarboksylsyrebordifluoridester (0,20 g; 0,4 mmol) omrø-res i en oppløsning av 1:1 etanol/trietylamin i flere timer

inntil fjerningen av boronatesteren er fullført. Løsemidlet fordampes under vakuum, og residuet tritureres med vann for å gi det ønskede produkt.

7-[ 3R-( lS- Aminoetyl)- S- etvl- l- pyrrolidinyll- 1- cyklopropyl-1, 4- dihvdro- 8- metoksy- 4- okso- 3- kinolinkarboksylsyrehydro-klorid

7-[3R-(lS-tert-Butoksykarbonylaminoetyl)-5-etyl-l-pyrrolidinyl]-1-cyklopropyl-l,4-dihydro-8-metoksy-4-okso-3-kino-linkarboksylsyre (0,18 g; 0,4 mmol) omrøres i en l:l-blanding av etanol og konsentrert HC1 inntil reaksjonen er fullført. Løsemidlet fjernes under vakuum, og residuet ren-ses ved gjenkrystallisasjon fra etanol.

Eksempel L

Fremstilling av:

3- Amino- 4- metylpiperidin

En mengde på 5,0 g 3-nitro-4-metylpyridin, 0,5 g ruthenium-oksid, 0,5 g rhodium på alumina og 0,5 g platinumoksid suspenderes i 20 ml ammoniakkoppløsning og 10 ml metanol. Blandingen underkastes høy temperatur og høytrykks hydro-gengass. Det ønskede produkt erholdes ved en vandig opparbeidelse.

7- f3- Amino- 4- metylpiperidinyl]- 1- cyklopropyl- l, 4- dihydro- 8-metoksy- 4- oksokinolin- 3- karboksylsyre/ bordifluorid- kompleks

En mengde på 2,62 g 1-cyklopropyl-l,4-dihydro-7-fluor-8-metoksy-4-oksokinolin-3-karboksylsyre/bordifluorid-kompleks og 1,38 g 3-amino-4-metylpiperidin løses opp i 48,0 ml dimetylformamid og 4,50 ml trietylamin. Etter å ha fått stå ved romtemperatur over natten, inndampes oppløsningen til tørrhet. Det ønskede produkt isoleres ved gjenkrystallisasjon.

7-[ 3- Amino- 4- metylpiperidinyl]- 1- cyklopropyl- l, 4- dihydro- 8-metoksv- 4- oksokinolin- 3- karboksylsyre

En mengde på 0,263 g 7-[3-amino-4-metylpiperidinyl]-1-cyklopropyl-1,4-dihydro-8-metoksy-4-oksokinolin-3-karboksylsyre/bordifluorid-kompleks løses opp i 6 ml etanol, og 1,75 ml trietylamin settes til. Oppløsningen oppvarmes under tilbakeløp i 2 timer og avkjøles deretter til romtemperatur. Oppløsningen inndampes til tørrhet, og det ønskede produkt isoleres ved gjenkrystallisasjon.

7- f3- Amino- 4- metylpiperidinyl]- 1- cyklopropyl- l, 4- dihydro- 8-metoksv- 4- oksokinolin- 3- karboksylsyrehydrokloridsalt

En mengde på 0,20 g 7-[3-amino-4-metylpiperidinyl]-1-cyklopropyl-l, 4-dihydro-8-metoksy-4-oksokinolin-3-karboksylsyre suspenderes i 1,0 ml etanol. Dens pH-verdi justeres til 2 med hydrogenklorid for å gi det ønskede produkt etter inndamping av løsemidlet.

Eksempel M

Fremstilling av:

Etyl- 2-( 2, 4- difluor- 3- metoksybenzoyl)- 3- etylaminoakrylat

Til en blanding av 3,7 ml eddiksyreanhydrid og 4,3 ml trietylortoformiat (26 mmol) settes 4,15 g etyl-2,4-difluor-3-metoksybenzoylacetat (16 mmol). Blandingen oppvarmes under tilbakeløp i 4 timer og avkjøles til romtemperatur, og overflødig reagensmiddel fjernes under redusert trykk for å gi en tykk olje. Produktet brukes uten ytterligere rensing ved å løse det opp i 12 ml absolutt etanol. En mengde på 8 ml etylamin (2,0M-oppløsning i THF) settes deretter til ved 0 °C, og det hele omrøres over natten ved romtemperatur. Det ønskede produkt isoleres ved filtrering og vasking med kald etanol.

Etyl- l- etyl- 1, 4- dihydro- 7- fluor- 8- metoksy- 4- okso- 3- kinolin-karboksylat

Etyl-2-(2,4-difluor-3-metoksy)-3-etylaminoakrylat (1,75 g; 5,6 mmol) settes til vannfritt THF under en nitrogenatmo-sfære. Blandingen avkjøles til 0 °C i et isbad. Natriumhydrid (335 mg; 8,3 mmol) settes porsjonsvis til i løpet av 2 minutter mens man holder temperaturen av reaksjonsblandingen ved under 10 °C. Reaksjonsblandingen oppvarmes til romtemperatur og omrøres i ytterligere 50 minutter, og av-kjøles til 0 °C. En forsiktig tilsetning av vann inaktive-rer reaksjonsblandingen, som ekstraheres med diklormetan. Det organiske sjikt vaskes to ganger med saltvann, tørkes over MgSO«og inndampes under redusert trykk for å gi den ønskede forbindelse i form av et fast stoff.

1- Etvl- l, 4- dihydro- 7- fluor- 8- metoksy- 4- okso- 3- kinolin-karboksylsyre

Etyl-l-etyl-1,4-dihydro-7-fluor-8-metoksy-4-okso-3-kinolin-karboksylat {1,37 g; 4,7 mmol) suspenderes i en blanding av eddiksyre, vann og svovelsyre (8/6/1). Blandingen oppvarmes under tilbakeløp i 3 timer og avkjøles deretter til romtemperatur. Krystallene filtreres og skylles med kaldt vann.

1- Etvl- l, 4- dihydro- 7- fluor- 8- metoksy- 4- okso- 3- kinolin-karboksylsyrebordifluoridester

Til 1-etyl-l,4-dihydro-7-fluor-8-metoksy-4-okso-3-kinolin-karboksylsyre {985 mg; 3,7 mmol) oppløst i vannfritt THF (10 ml) settes bortrifluorideterat (940 ml; 7,4 mmol). Blandingen oppvarmes til 65<*>C i 4 timer og får avkjøles til romtemperatur over natten. De filtrerte krystaller vaskes med heksan for å gi det ønskede produkt.

7-[ 3R-( lS- tert- Butoksykarbonylaminoetyl)- 1- pyrrolidinyll- 1-etyl- 8- metoksy- l, 4- dihydro- 4- oksokinolin- 3- karboksylsyre

1-Etyl-l,4-dihydro-7-fluor-8-metoksy-4-oksokinolin-3-kar-boksylsyrebordifluoridester (0,17 g; 0,5 mmol), 3R-(1S-tert-butoksykarbonylaminoetyl)pyrrolidin (0,11 g; 0,5 mmol) og trietylamin {0,3 ml; 2,0 mmol) løses opp i 5 ml DMF. Blandingen omrøres ved 60 °C i 24 timer, og løsemidlet fjernes under redusert trykk. Det faste stoff som erholdes fra filtreringen, vaskes med en liten mengde vann og gjen-oppløses i 5 ml metanol med 1 ml trietylamin. Oppløsningen oppvarmes til 70 °C i 6 timer og inndampes deretter til tørrhet for å gi det ønskede produkt.

7-[ 3R-( lS- Aminoetyl)- 1- pyrrolidinyl1- l- etyl- 8- metoksy- l, 4-dihvdro- 4- oksokinolin- 3- karboksylsyrehydroklorid

En mengde på 110 mg 7-[3R-(lS-tert-butoksykarbonylamino-etyl)-1-pyrrolidinyl]-l-etyl-8-metoksy-l,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre løses opp i 2 ml etanol og 2 ml konsentrert saltsyre. Etter to timer ved romtemperatur, erholdes det faste stoff etter inndamping av løsemidlet og gjenkrystallisasjon i etanol.

Eksempel N

Fremstilling av:

7-[ 3- Aminopiperidinyl]- 1- cyklopropyl- l, 4- dihydro- 8- metoksy-4- oksokinolin- 3- karboksylsyre/ bordifluorid- kompleks

En mengde på 2,62 g 1-cyklopropyl-l,4-dihydro-7-fluor-8-metoksy-4-oksokinolin-3-karboksylsyre/bordifluorid-kompleks og 2,08 g 3-aminopiperidindihydrokloridsalt blandes i 48,0 ml dimetylformamid og 4,50 ml trietylamin. Etter omrøring over natten ved romtemperatur, avkjøles oppløsningen og filtreres for å gi det ønskede produkt.

7-[ 3- Aminopiperidinyl]- 1- cvklopropyl- l, 4- dihydro- 8- metoksy-4- oksokinolin- 3- karboksylsyre

En mengde på 0,253 g 7-[3-aminopiperidinyl]-1-cyklopropyl-1,4-dihydro-8-metoksy-4-oksokinolin-3-karboksylsyre/bor-difluorid-kompieks oppløses i 6 ml etanol, og 1,75 ml trietylamin tilsettes. Oppløsningen oppvarmes under tilbakeløp i 2 timer, og blandingen inndampes til tørrhet under redusert trykk. Det ønskede produkt isoleres ved gjenkrystallisasjon.

7-[ 3- Aminopiperidinyl1- 1- cyklopropyl- l, 4- dihydro- 8- metoksy-4- oksokinolin- 3- karboksylsyredihydrokloridsalt

En mengde på 0,19 g 7-[3-aminopiperidinyl]-1-cyklopropyl-1,4-dihydro-8-metoksy-4-oksokinolin-3-karboksylsyre suspenderes i 1,0 ml etanol. pH-verdien av oppløsningen justeres til 2 ved tilsetning av hydrogenklorid. Det ønskede produkt erholdes ved fordampning av løsemidlet.

Sammensetninger ifølge oppfinnelsen

Sammensetningene ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter: (a) en sikker og virksom mengde av forbindelsen ifølge

oppfinnelsen

(b) en farmasøytisk akseptabel bærer.

De kan også valgfritt inneholde andre antimikrobielle midler eller aktive midler, som valgfritt kan virke synergis-tisk med oppfinnelsen.

En "sikker og virksom mengde" av et kinolon er en mengde som virksomt inhiberer mikrobiell vekst på stedet for en infeksjon som skal behandles i en vert, uten overdrevne ugunstige bivirkninger (så som toksisitet, irritasjon eller allergisk respons) som står i et fornuftig fordel/fare-forhold når det brukes i henhold til oppfinnelsen. Denne "sikre og virksomme mengde" vil variere med faktorer så som den bestemte tilstand som skal behandles, den fysiske tilstand av pasienten, behandlings varighet, naturen av ledsa-gende terapi (om overhodet), den bestemte doseringsform som skal brukes, bæreren som benyttes, løsemidlet av kinolonet deri og doseringskoren som er ønskelig for sammensetningen. Sammensetningene ifølge foreliggende oppfinnelse tilveie-bringes fortrinnsvis i enhetsdoseringsform. Anvendt heri er en "enhetsdoseringsform" en sammensetning ifølge foreliggende oppfinnelse som inneholder en mengde av et kinolon som er egnet for administrasjon til et menneske eller lavere dyrindivid, i en enkelt dose i henhold til god medisinsk praksis. Disse sammensetninger inneholder fortrinnsvis fra ca. 30 mg, mer foretrukket fra ca. 50 mg, enda mer foretrukket fra ca. 100 mg, fortrinnsvis opptil ca. 20.000 mg, mer foretrukket opptil ca. 7.000 mg, enda mer foretrukket opptil ca. 1.000 mg, mest foretrukket opptil ca. 500 mg, av et kinolon.

Sammensetningene ifølge foreliggende oppfinnelse kan foreligge i hvilken som helst av et flertall former som (f.eks.) er egnet for oral, rektal, topisk eller parenteral administrasjon. Avhengig av den bestemte administrasjons-rute som ønskes, kan diverse farmasøytisk akseptable bærere som er velkjent innen faget, brukes. Disse omfatter faste eller flytende fyllstoffer, tynnere, hydrotroper, over-flateaktive midler og innkapslingssubstanser. Valgfritt kan farmasøytisk aktive stoffer innlemmes som ikke vesentlig forstyrrer den antimikrobielle aktivitet av kinolonet. Mengden av bærer som benyttes sammen med kinolonet, er tilstrekkelig for å tilveiebringe en praktisk mengde av materiale for administrasjon pr. enhetsdose av kinolonet. Tek-nikker og sammensetninger for fremstilling av doseringsformer som er nyttige i fremgangsmåtene ifølge foreliggende oppfinnelse, beskrives i de følgende referanser, som alle innlemmes heri ifølge henvisning: Modem Pharmaceutics, vol. 7, kapitler 9 og 10 (Banker & Rhodes, utg., 1979); Lieberman et al., Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets

(1981); og Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 2. utg. (1976).

Spesielt omfatter farmasøytisk akseptable bærere for systemisk administrasjon sukkere, stivelser, cellulose og dens derivater, malt, gelatin, talkum, kalsiumsulfat, vegetabil- ske oljer, syntetiske oljer, polyoler, algininsyre, fosfat-bufferoppløsninger, emulgeringsmidler, isotonisk salin og pyrogenfritt vann. Foretrukne bærere for parenteral administrasjon omfatter propylenglykol, etyloleat, pyrrolidon, etanol og sesamolje. fortrinnsvis utgjør den farmasøytisk akseptable bærer i sammensetninger for parenteral administrasjon minst ca. 90 vekt % av den samlede sammensetning.

I tillegg kan doseringer for injeksjon fremstilles i tørket eller lyofilisert form. Slike former kan rekonstitueres med vann eller salinoppløsning, avhengig av fremstillingen av doseringsformen. Slike former kan forpakkes i form av enkelte doseringer eller flere doseringer for en enklere håndtering. Kår det brukes lyofiliserte eller tørkede doseringer, er den rekonstituerte doseringsform fortrinnsvis isotonisk og har en fysiologisk kompatibel pH-verdi.

Forskjellige orale doseringsformer kan brukes, omfattende faste former så som tabletter, kapsler, granuler og bulk-pulvere. Disse orale former omfatter en sikker og virksom mengde, vanligvis minst ca. 5 % og fortrinnsvis fra ca. 25 % til 50 %, av kinolonet. Tabletter kan være kompri-merte, tablettriturater, enterisk belagte, sukkerbestrøkne, filmbestrøkne eller multippelkomprimerte og kan inneholde egnede bindemidler, smøremidler, tynnere, desintegrasjons-midler, fargestoffer, smaksstoffer, flytinduserende midler og smeltemidler. Flytende orale doseringsformer omfatter vandige oppløsninger, emulsjoner, suspensjoner, oppløsnin-ger og/eller suspensjoner som er blitt rekonstituert fra ikke-sprudlende granuler, og sprudlende preparater som er blitt rekonstituert fra sprudlende granuler, og kan inneholde egnede løsemidler, konserveringsstoffer, emulgeringsmidler, suspensjonsmidler, tynnere, søtstoffer, smeltemidler, fargestoffer og smaksstoffer, slik det er velkjent for fagmannen. Foretrukne bærere for oral administrasjon omfatter gelatin, propylenglykol, bomullsfrøolje og sesamolje. Sammensetningene ifølge foreliggende oppfinnelse kan også administreres topisk til et individ, dvs. ved direkte påfø-ring eller spredning av sammensetningen på epiderm- eller epitelvev av individet. Slike sammensetninger omfatter f.eks. losjoner, kremer, oppløsninger, geler og faste stoffer. Disse topiske sammensetninger omfatter fortrinnsvis en sikker og virksom mengde, vanligvis minst omtrent 0,1 % og fortrinnsvis fra ca. 1 % til ca. 5 %, av kinolonet. Egnede bærere for topisk administrasjon holdes fortrinnsvis på plass på huden i form av en kontinuerlig film, og motstår fjerning ved svetting eller neddypping i vann. Generelt er bæreren organisk av natur og har evnen til å få kinolonet dispergert eller oppløst i seg. Bæreren kan omfatte farma-søytisk akseptable bløtgjørere, emulgeringsmidler, tyk-ningsmidler og løsemidler og lignende; disse er velkjent for fagmannen.

Fremgangsmåter ved anvendelse av forbindelsene

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan anvendes ved fremstilling av medikamenter til behandling eller forebyggelse av en infeksjonsforstyrrelse i et menneske eller annet dyreindivid. Anvendt heri betyr "infeksjonsforstyrrelse" hvilken som helst forstyrrelse som kjennetegnes ved nærværet av en mikrobiell infeksjon. Foretrukket er medikamenter til behandling av bakterielle infeksjoner. Slike infeksjonsforstyrrelser omfatter (f.eks.) infeksjoner i det sentrale nervesystem, ytre øreinfeksjoner, infeksjoner i midtøret (så som akutt otitis media), infeksjoner i kranial sinus, øyeinfeksjoner, infeksjoner i munnhulen (så som infeksjoner i tennene, gommen og mucosa), infeksjoner i de øvre respirasjonsveier, omfattende lungebetennelse, genitourinære infeksjoner, gastro-intestinale infeksjoner, gynekologiske infeksjoner, septi-cemia, sepsis, peritonitis, ben- og leddinfeksjoner, hud-og hudstrukturinfeksjoner, bakteriell endokarditis, for-brenninger, antibakteriell profylakse ved kirurgi og antibakteriell profylakse i post-operative pasienter eller i immunosvekkede pasienter {så som pasienter som mottar kjemoterapi mot kreft, eller organtransplantasjons-pasienter).

Kinolonderivatene og sammensetningene ifølge foreliggende oppfinnelse kan administreres topisk eller systemisk. Systemisk anvendelse betyr hvilken som helst metode for å innføre kinolonet i vevet av kroppen, f.eks. intratekal, epidural, intramuskulær, transdermal, intravenøs, intra-per itoneal, subkutan, sublingval, rektal og oral administrasjon. Den bestemte dosering av det antimikrobielle middel som skal administreres, samt behandlingens varighet, er avhengige av hverandre. Doseringen og behandlingskuren vil også avhenge av faktorer så som det bestemte kinolon som benyttes, resistensmønstret av den infiserende organisme som kinolonet skal brukes mot, naturen og utstrekningen av andre infeksjoner {om overhodet), de personlige attributter av individet (så som vekten), overholdningen av behandlingskuren, alderen og helsestatus av pasienten, og forekomsten og alvoret av eventuelle bivirkninger av behandlingen.

Vanligvis administreres til et voksent menneske (som veier ca. 70 kg), fra ca. 75 mg, mer foretrukket fra ca. 200 mg, mest foretrukket fra ca. 500 mg til ca. 30.000 mg, mer foretrukket opptil ca. 10.000 mg, mest foretrukket opptil ca. 3.500 mg, kinolon pr. dag. Behandlingskurers varighet strekker seg fortrinnsvis fra ca. 3, fortrinnsvis fra ca. 3, til ca. 56 dager, fortrinnsvis til ca. 20 dager. Profy-laktiske kurer (så som unngåelse av opportunistiske infeksjoner i immunokompromitterte pasienter) kan overskride 6 måneder eller mer, i henhold til god medisinsk praksis.

En foretrukket metode for parenteral administrasjon er ved intravenøs injeksjon. Slik det er kjent og utøves innen faget, må alle formuleringer for parenteral administrasjon være sterile. For pattedyr, spesielt mennesker (når man antar en omtrentlig kroppsvekt på ca. 70 kg), er individu elle doser på fra ca. 100 mg, fortrinnsvis fra ca. 500 mg, opptil ca. 7.000 mg, mer foretrukket opptil ca. 3.500 mg, akseptable.

I enkelte tilfeller, så som generaliserte systemiske infeksjoner eller i immunokompromitterte pasienter, kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen doseres intravenøst. Doseringsformen er generelt isotonisk og har en fysiologisk pH-verdi. Doseringsmengden vil avhenge av pasienten og alvoret av tilstanden, samt andre vanlige betraktede parametere. Bestemmelsen av slike doser ligger godt innenfor kunnskapsområdet av den praktisk erfarne fagmann ved bruk av veiledningen som gis i foreliggende beskrivelse.

En foretrukket metode for systemisk administrasjon er oral administrasjon. Individuelle doser fra ca. 20 mg, mer foretrukket fra ca. 100 mg, opptil ca. 2.500 mg, mer foretrukket opptil ca. 500 mg.

Topisk administrasjon kan brukes for å levere kinolonet systemisk eller for å behandle en lokal infeksjon. Mengden av kinolon som skal administreres topisk, avhenger av faktorer så som hudfølsomhet, type og plassering av vevet som skal behandles, sammensetningen og bæreren (om overhodet) som skal administreres, det bestemte kinolon som skal administreres, samt den bestemte forstyrrelse som skal behandles, og utstrekningen i hvilken det er ønskelig med systemiske (til forskjell fra lokale) virkninger.

Sammensetninqseksempel P

En tablettsammensetning for oral administrasjon i henhold til foreliggende oppfinnelse fremstilles omfattende:

Andre forbindelser som har en struktur ifølge formel 1, brukes med i det vesentlige lignende resultater.

Sammensetninqseksempel Q

En kapsel som inneholder 200 mg aktivt stoff for oral administrasjon i henhold til foreliggende oppfinnelse fremstilles omfattende:

Sammensetninqseksempel R

En salin-basert sammensetning for okulær administrasjon i henhold til foreliggende oppfinnelse fremstilles omfattende:

Sammensetninqseksempel S

En intranasal sammensetning for lokal administrasjon i henhold til foreliggende oppfinnelse fremstilles omfattende:

Sammensetninqseksempel T

En inhalasjonsaerosolsammensetning ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilles omfattende:

Sammensetninqseksempel U

En topisk oftalraisk sammensetning ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilles omfattende:

Sammensetninqseksempel V

En antimikrobiell sammensetning for parenteral administrasjon ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilles omfattende:

De ovennevnte ingredienser blandes slik at de danner en suspensjon. Ca. 2,0 ml av suspensjonen administreres systemisk via intramuskulær injeksjon til et menneskeindivid som lider av en infeksjon i de lavere respirasjonsveier hvor det foreligger Streptococcus pneumoniae. Denne dosering gjentas to ganger daglig i ca. 14 dager. Etter 4 dager svekkes symptomene av sykdommen, hvilket tyder på at patogenet i det vesentlige er blitt fjernet. Andre forbindelser som har en struktur ifølge formel 1, brukes med i det vesentlige lignende resultater.

Sammensetninqseksempel W

En enterisk belagt antimikrobiell sammensetning for oral administrasjon ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilles omfattende den følgende kjernetablett:

Bestanddelene blandes sammen til en bulkblanding. Kompri-merte tabletter dannes ved bruk av tabletteringsmetoder som er kjent innen faget. Tablettene bestrykes deretter med en suspensjon av metakrylsyre/metakrylsyreester-polymer i isopropanol/aceton. Et menneskeindivid som har urinveisinfek-sjon hvor det foreligger Escherichia coli, får administrert to av tablettene hver 8. time i 4 dager. Symptomene på sykdommen svekkes deretter, hvilket tyder på at patogenet i det vesentlige er blitt fjernet. Andre forbindelser som har en struktur ifølge formel 1, brukes med i det vesentlige lignende resultater.

Claims

1. Forbindelse med den følgende formel:

hvor: (a) X er valgt fra (b) RI er valgt fra C3- til C5-cykloalkyl, Ci- til C2-alkanyl, rettkjedet C2- til C3-alkenyl, forgrenet C3- til C(-alkanyl eller alkenyl, hvor alle slike alkyl- eller cykloalkylenheter kan være usubstituert eller substituert med fra 1 til 3 fluoratomer; og fenyl, som kan være usubstituert eller substituert med fra 1 til 3 fluoratomer, eller med én hydroksygruppe i 4-posisjon; (c) R3 er hydroksy; (d) R5 er valgt fra hydrogen, hydroksy, amino, halogen, Ci- til C2-alkanyl, C2-alkenyl og metoksy, hvor alle alkyl- og metoksyenheter kan være usubstituert eller substituert med fra 1 til 3 fluoratomer; (e) R6 er valgt fra hydrogen og Ci-C2-alkyl; (f) R8 velges fra klor, brom, metoksy, Ci- til C2-alkanyl, C2- til C«-alkenyl hvor alle slike alkyl-, og metoksyenheter kan være usubstituert eller substituert med fra 1 til 3 fluoratomer; (g) R7 er valgt fra 1) i) når X er piperidinyl, er R7 en aminogruppe som er forbundet med et ringkarbon av X som ikke er tilgrensende ringnitrogenet, hvor aminogruppen kan være usubstituert eller substituert med én eller to Cj. til C3-alkanylgrupper ii) når X er pyrrolidinylring, er R7 amino substituert med en eller to Citil C3alkanylgrupper som er bundet til et ringkarbon av X som ikke er tilgrensende ringnitrogenet; eller 2) R7 er en aminoalkanyl som er bundet til et ringkarbon av X og er Cx til C3alkanyl substituert med én aminogruppe, hvor aminogruppen kan være usubstituert eller substituert med én eller to CL- til C3-alkanylgrupper; og (h) hver R9 er uavhengig valgt fra hydrogen, Ci- til C4-alkanyl, C2- til C6-alkenyl eller alkynyl, og en kondensert eller spirocyklisk C3- til C6-alkylring, hvor alle slike alkylenheter kan være usubstituert eller substituert med fra 1 til 3 fluoratomer; og (j) en R7-enhet som beskrevet i (g) og en R9-enhet som beskrevet i (h) valgfritt kan være forbundet og dermed danne en kondensert eller spirocyklisk ring med den N-holdige ring som vises i (a), hvor den kondenserte eller spirocykliske ring omfatter fra 2 til 5 ringkarboner og 0 eller 1 ringnitrogen, men hvis slike ringer er kondensert, er R8 fortrinnsvis noe annet enn klor eller brom; samt optisk isomere og diastereomere derav; et farmasøytisk akseptabelt salt eller hydrat derav.

2. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat (a) X betyr (b) R3 betyr hydroksy; (c) RI er valgt fra C3- til Cs-cykloalkanyl, metyl, etyl, etenyl, isopropyl, isopropenyl, isobutyl, isobutenyl, t-butyl, hvor alle slike alkyl- eller cykloalkanylen-heter kan være usubstituert eller substituert med fra 1 til 3 fluoratomer; og fenyl som kan være usubstituert eller substituert med fra 1 til 3 fluoratomer eller med én hydroksygruppe i 4-posisjon; fortrinnsvis fra cyklopropyl, etyl, fenyl som er substituert med 1 til 3 fluoratomer, og 4-hydroksyfenyl; (d) R5 er valgt fra hydrogen, hydroksy, amino, fluor, klor, brom og metyl, hvor metylgruppen kan være usubstituert eller substituert med fra 1 til 3 fluoratomer; fortrinnsvis fra hydrogen, hydroksy, klor, brom, amino og metyl, hvor metylet kan være usubstituert eller substituert med fra 1 til 3 fluoratomer; (e) R6 er valgt fra hydrogen eller d-2-alkyl; fortrinnsvis fra hydrogen og metyl; (f) R8 velges fra klor, brom, metoksy eller metyltio som kan være usubstituert eller substituert med fra 1 til 3 fluoratomer, og metyl som kan være usubstituert eller substituert med fra 1 til 3 fluoratomer; fortrinnsvis fra klor, metoksy, metyltio, monofluormetyl, difluormetyl og trifluormetyl; (g) R7 er amino som kan være usubstituert eller substituert med én Ci- til C3-alkanylgruppe eller to metyl-grupper, eller aminoalkanyl som er metyl eller etyl eller isopropyl som er substituert med én aminogruppe som er usubstituert eller substituert med én metyl-eller etyl- eller dimetylgruppe; hvor R7 fortrinnsvis er valgt fra amino, metylamino, aminometyl, metylaminometyl, 1-aminoetyl, 1-metylaminoetyl, 1-amino-l-metyletyl og 1-metylamino-1-metyletyl; og (h) R9 er valgt fra metyl, etyl eller spirocyklopropyl.

3. Forbindelse ifølge krav 1 eller 2,karakterisert vedat: (a) RI er cyklopropyl eller etyl, som kan være usubstituert eller substituert med fra 1 til 3 fluoratomer; fortrinnsvis cyklopropyl; (b) R5 er valgt fra hydrogen, hydroksy, amino og metyl; fortrinnsvis hydrogen; (c) R6 er hydrogen; (d) R8 er metoksy eller metyltio eller klor, fortrinnsvis metoksy eller metyltio; og (e) kun ett ringkarbon av X har ikke-hydrogen-R9, hvor en slik ikke-hydrogen-R9 fortrinnsvis er metyl eller spirocyklopropyl, og fortrinnsvis alle R9 betyr hydrogen.

4. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-3,karakterisert vedat R8 betyr metoksy.

5. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-4,karakterisert vedat X er pyrrolidinylringen og R7 er amino-d-3-alkanyl, fortrinnsvis valgt fra aminometyl, metylaminometyl, 1-aminoetyl, 1-metylaminoetyl, 1-amino-l-metyletyl og 1-metylamino-l-metyletyl.

6. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-4,karakterisert vedat X er piperidinylringen og R7 er amino som er usubstituert eller substituert med ett eller to C^-alkanyl, fortrinnsvis amino eller metylamino.

7. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-6,karakterisert vedat R9 betyr hydrogen, eller hvis X er pyrrolidinylringen, da er eventuelle ikke-hydrogen-R9 forbundet til et ringkarbon som er naboliggende ringnitrogenet.

8. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert vedat den er valgt fra: 7-[3R-(lS-aminoetylpyrrolidinyl)]-1-etyl-l,4-dihydro-8-met oksy-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre; 7-[3R-(lS-aminoetylpyrrolidinyl)]-1-{2-fluoretyl)-1,4-di hydro-8-metoksy-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre; 7-[3R-(lS-aminoetylpyrrolidinyl)]-1-cyklopropyl-l,4-di hydro-8-metoksy-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre; 7-[3R-(IS-metylaminoetylpyrrolidinyl)]-1-cyklopropyl-l,4- dihydro-8-metoksy-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre; 7-[3R-(1-aminometyletylpyrrolidinyl)]-1-cyklopropyl-l,4-di hydro-8-metoksy-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre; 7-{3R-(1-metylaminometyletylpyrrolidinyl)]-1-cyklopropyl- 1,4-dihydro-8-metoksy-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre; 7-[3R-(lS-aminoetyl-5-metylpyrrolidinyl)]-1-cyklopropyl- 1,4-dihydro-8-metoksy-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre; 7-[3R-(lS-aminoetyl-5,5-dimetylpyrrolidinyl)]-1-cyklopro pyl-l, 4-dihydro-8-metoksy-4-okso-3-kinolinkarboksyl-syre; 7-[3R-(l-aminometyletyl-5,5-dimetylpyrrolidinyl)]-1-cyklo propyl-l, 4-dihydro-8-metoksy-4-okso-3-kinolinkarbok-sylsyre; 7-[3R-{lS-metylaminoetyl-5,5-dimetylpyrrolidinyl)]-1-cyklo propyl-l, 4-dihydro-8-metoksy-4-okso-3-kinolinkarbok-sylsyre; 7-[3R-(l-metylaminometyletyl-5,5-dimetylpyrrolidinyl)]-1- cyklopropyl-1,4-dihydro-8-metoksy-4-okso-3-kinolinkar-boksylsyre; 7-[3R-(lS-aminoetyl-5-etylpyrrolidinyl)]-1-cyklopropyl-l,4- dihydro-8-metoksy-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre; 7-[3R-(l-aminometyletyl-5-etylpyrrolidinyl)]-1-cyklopropyl- 1,4-dihydro-8-metoksy-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre; 7-[3R-(lS-metylaminoetyl-5-etylpyrrolidinyl)]-1-cyklopro pyl-l, 4-dihydro-8-metoksy-4-okso-3-kinolinkarboksyl-syre; 7-[3R-(l-metylaminometyletyl-5-etylpyrrolidinyl)J-1-cyklo propyl-l, 4 -dihydro-8 -met oksy-4-okso-3-kinolinkarbok-sylsyre; 7-[3R-(1-amino-l-cyklopropylmetylpyrrolidinyl)]-1-cyklopro pyl-l, 4-dihydro-8-metoksy-4-okso-3-kinolinkarboksyl-syre; 7-[6R-(lS-aminoetyl)-4-azaspiro[2,4]heptanyl]-1-cyklopro pyl-l, 4-dihydro-8-metoksy-4-okso-3-kinolinkarboksyl-syre; 7-[6R-(lS-metylaminoetyl)-4-azaspiro[2,4]heptanyl]-1-cyklo propyl-l, 4-dihydro-8-metoksy-4-okso-3-kinolinkarbok-sylsyre; 7-[6R-(lS-aminometyletyl)-4-azaspiro[2,4]heptanyl]-1-cyklo propyl-l, 4-dihydro-8-metoksy-4-okso-3-kinolinkarbok-sylsyre; 7-[6R-{lS-metylaminometyletyl)-4-azaspiro[2,4]heptanyl]-1- cyklopropyl-1,4-dihydro-8-metoksy-4-okso-3-kinolinkar-boksylsyre; 7-[3-aminopiperidinyl]-1-cyklopropyl-l,4-dihydro-8-metoksy- 4-okso-3-kinolinkarboksylsyre; 7-[3-metylaminopiperidinyl]-1-cyklopropyl-l,4-dihydro-8-me toksy-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre; 7-[3-amino-4-metylpiperidinyl]-1-cyklopropyl-l,4-dihydro-8- metoksy-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre; 7-[3-amino-4-etylpiperidinyl]-1-cyklopropyl-l,4-dihydro-8- metoksy-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre; 1-[3-amino-6,6-dimetylpiperidinyl]-1-cyklopropyl-l,4-di hydro-8-metoksy-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre; 7-[3-amino-6-metylpiperidinyl]-1-cyklopropyl-l,4-dihydro-8- metoksy-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre; 7-[6-amino-4-azaspiro[2,5]oktanyl]-1-cyklopropyl-l,4-di hydro-8-metoksy-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre; 7-[7-amino-5-azaspiro[2,5]oktanyl]-1-cyklopropyl-l,4-di hydro-8-metoksy-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre; 7-[4-amino-6-azaspiro[2,5]oktanyl]-1-cyklopropyl-l,4-di hydro-8-metoksy-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

9. Farmasøytisk sammensetning omfattende: (a) en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-8; og (b) en farmasøytisk akseptabel bærer.

10. Anvendelse av en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-8 ved fremstilling av et legemiddel for forebyggelse eller behandling av mikrobiell infeksjon.