CN1980670A - 含有喹诺酮的医药组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种药液，包含以下的成分(A)及(B)：(A)右述式(1)表示的化合物、其盐或它们的水合物和(B)多价金属化合物，成分(B)与成分(A)的摩尔比(多价金属/成分(A))为0.01～0.7。本发明能够提供确保足够的喹诺酮化合物的配比量、且即使掺入少量的多价金属化合物障碍性也较低的血管内给药的药液。

Description

含有喹诺酮的医药组合物
技术领域
本发明涉及使患者使用含有喹诺酮化合物的药液时对给药部位的障碍性、特别是对血管的障碍性有所缓解的含有喹诺酮化合物的药液，以及对含有喹诺酮化合物的药液的给药部位、特别是对血管的障碍性的缓解方法。
背景技术
喹诺酮化合物作为抗菌药物具有很好的药效。但是，在血管内注射含喹诺酮化合物的水性注射液等时，有时作为副作用一部分化合物会对给药部位的血管造成障碍。作为使该障碍性减轻的方法，已知的有通过在水性注射液中添加作为镁等金属的化合物的多价金属化合物而形成喹诺酮化合物和金属(离子)的螯合物的方法。
即，报道了含喹诺酮羧酸-金属离子-酸络合物的可静脉内注射给药的医药组合物(参照专利文献1)。另外，报道了含喹诺酮化合物或其药剂学允许的盐及镁化合物或锌化合物的与共溶剂的混合物的使注射部位的耐受性提高的药剂水溶液(参照专利文献2)。另外，还报道了含有喹诺酮化合物和镁离子的抑制了局部刺激性的皮下或肌肉内给药用制剂(参照专利文献3)。
但是，这些制剂都必须掺入相对于喹诺酮化合物的量更多的多价金属化合物。例如，专利文献1中，掺入了相对于喹诺酮化合物以摩尔比计为1.5～3倍量的多价金属化合物。另外，专利文献3中，也有如果未掺入等倍摩尔以上的量则效果减弱的倾向。
但是，金属(离子)本身具有各种生理作用，为了抑制该生理作用的显现，必须控制金属(离子)的配比量。掺入了大量金属(离子)的现有药液存在为了控制金属(离子)的总给药量而使喹诺酮化合物本身的给药量受到限制的问题。在治疗重症感染症时，必须给予大量的喹诺酮化合物，但由于其给药量受到限制，因此很有可能出现无法获得充分的治疗效果的情况。
另外，还报道了可使金属(离子)的配比量相对减少的处方(参照专利文献2)。该处方的特征是，包含N-甲基吡咯烷酮或2-吡咯烷酮等共溶剂。但是，该处方是用于皮下注射的，但上述共溶剂又都是通常无法用于血管内给药用药液的。
由于喹诺酮化合物和金属离子形成螯合物，所以大多数含有喹诺酮化合物的制剂的药液的pH都接近中性(专利文献1～3)，但从喹诺酮化合物的化学和物理化学的稳定性方面考虑，药液最好调整为pH4左右的弱酸性。即，现有的含喹诺酮化合物的制剂的液性使螯合物的形成能力提高，有利于螯合物的形成能力，但从喹诺酮化合物的稳定性方面考虑，接近中性的液性不并十分理想。
具有下式(1)：
表示的结构的喹诺酮化合物(7-[3-(R)-(1-氨基环丙基)吡咯烷-1-基]-1-[2-(S)-氟-1-(R)-环丙基]-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸)具有优良的抗菌活性，特别是对甲氧苯青霉素抗性葡萄球菌、青霉素抗性肺炎球菌、万古霉素抗性肠球菌等药剂抗性革兰氏阳性菌具有很好的抗菌活性。此外，可期待其具备高安全性和良好的治疗效果(参照专利文献4)。该喹诺酮化合物由于其抗菌效果的特性，可期待其对于重症感染症也具有很好的治疗效果，通常以溶液形态对这样的重症患者进行血管内给药。因此，希望找到该含喹诺酮化合物的药液即使是血管内给药，也完全不会对给药部位造成障碍或可减轻对给药部位的障碍性的处方。
专利文献1：日本专利特表平5-502879号公报
专利文献2：日本专利特表平11-501331号公报
专利文献3：WO 99/29322号国际公布文本
专利文献4：WO 02/40478号国际公布文本
发明的揭示
本发明的课题是提供确保对发挥必要的感染症治疗效果足够量的喹诺酮化合物的可血管内给药的药液，该药液中即使掺入更少量的多价金属化合物，也可减轻局部的障碍性。
本发明者为了完成上述课题进行认真研究后发现，通过使含特定的喹诺酮化合物的药液中存在少量的多价金属化合物，即使药液的液性呈弱酸性，也可减轻局部障碍性，特别是对血管的障碍性，从而完成了本发明。
即，本发明提供一种药液，该药液包含以下的成分(A)及(B)：
(A)下述式(1)
Figure A20058002250700061
表示的化合物或其盐和(B)多价金属化合物，成分(B)与成分(A)的摩尔比(多价金属/成分(A))为0.01～0.7。
本发明还提供用于调制本发明的药液的含有成分(A)及多价金属化合物的制剂；组合了含有成分(A)的制剂和含有多价金属化合物的溶解用液的调制本发明的药液的套装(set)；组合了含有成分(A)和多价金属化合物的制剂与溶解用液的调制本发明的药液的套装；组合了含有成分(A)的溶液制剂和含有多价金属化合物的溶液制剂的调制本发明的药液的套装。
本发明还提供成分(A)的给药部位的障碍性的缓解方法，该方法的特征在于，给予前述式(1)表示的化合物、其盐或它们的水合物时，在含有成分(A)的药液中使多价金属化合物以相对于成分(A)为0.01～0.7的摩尔比(多价金属/成分(A))存在。
如果采用本发明的药液，即使其液性呈弱酸性，也能够减轻式(1)表示的喹诺酮化合物对血管的障碍性。此外，如果是摩尔比计0.01～0.7倍量的少量的多价金属化合物的配比量，则可使药液中掺入能够期待高治疗效果的足够量的该喹诺酮化合物。
实施发明的最佳方式
本发明的药液含有特定量的作为成分(A)的式(1)表示的化合物、其盐或它们的水合物(以下称为化合物(1))及作为成分(B)的多价金属化合物。该化合物(1)中，水合物的形态不存在于药液中，仅存在于固体制剂。
化合物(1)及多价金属化合物在给药时共存即可，无需在制备时共存于药液中。作为本发明的药液制剂，可例举例如(i)使化合物(1)和多价金属化合物溶解共存的溶液制剂，(ii)组合了溶解包含化合物(1)的溶液制剂和溶解包含多价金属化合物的溶液制剂的套装，(iii)含有化合物(1)的固体制剂附带使用时用于溶解的溶解用液的制剂套装。附带了溶解用液的制剂的情况下，可使多价金属化合物含于溶解用液；也可使其含于含化合物(1)的制剂；还可使其包含于溶解用液或含化合物(1)的制剂后，再使其包含于用于以溶解用液调制的溶液的稀释的稀释用液；也可以不包含于溶解用液而仅包含于稀释用液。含化合物(1)的制剂只要是用于使用时溶解的固体制剂即可，无特别限定，优选冻干制剂。
即，作为本发明的药液，可例举以下的例子。
例1：溶液制剂
可以例举(I)使化合物(1)和多价金属化合物这两者溶解包含的溶液制剂，或(II)不包含多价金属化合物而溶解了化合物(1)的溶液制剂和包含多价金属化合物的溶液制剂的套装(分别相当于前述(i)、(ii))。
还可在这些溶液制剂中再添加后述的pH调节剂，将药液调整为pH4左右的弱酸性。
(I)的情况下，被调制为化合物(1)和来自多价金属化合物的多价金属离子共存的溶液。
(II)的情况下，含化合物(1)的制剂中不含多价金属化合物，另外附带溶液制剂，使该制剂中含有多价金属化合物。作为该含有多价金属离子的溶液制剂，也可使用含有本发明中所用的多价金属离子的市售的输液等。因此，以使用该市售的含有多价金属离子的输液为前提的含化合物(1)但不含多价金属离子的溶液制剂也包括在本发明的实施方式中。(II)的情况下，还可附带可含有本发明中所用的多价金属离子的稀释用液。作为含有多价金属离子的稀释用液，例如可例举市售的输液。
例2：冻干制剂+溶解用液及/或稀释用液(任一方或双方含有多价金属化合物)
组合了含有化合物(1)的制剂、优选冻干制剂(根据要求可含pH调节剂)与作为用于溶解上述冻干制剂的溶解用液及/或稀释用液的含有多价金属离子的溶液的制剂(相当于前述(iii))。
还可在溶解用液及/或稀释用液中添加pH调节剂，使药液呈中性。
这种情况下，多价金属化合物不包含于含化合物(1)的冻干制剂，而是使其包含于该冻干制剂的溶解用液及/或稀释用液。此外，作为含多价金属离子的稀释用液，可以附带专用的稀释用液，还可采用含有本发明中所用的含多价金属离子的市售的输液等。因此，以使用该市售的含有多价金属离子的输液为前提的组合了含化合物(1)的冻干制剂和溶解用液或兼用作溶解用液的稀释用液的制剂的套装也包括在本发明的实施方式中。
例3：含多价金属离子的冻干制剂+溶解用液及/或稀释用液
组合了含化合物(1)和多价金属离子的制剂、优选冻干制剂和溶解用液及/或稀释用液的制剂(相当于前述(iii))。
还可在该冻干制剂及/或溶解用液、甚至是稀释用液中加入pH调节剂，使药液呈pH4左右的弱酸性。
这种情况下，冻干制剂中包含化合物(1)及多价金属离子。本发明的药液通过在含多价金属离子的冻干制剂中加入溶解用液及/或稀释用液来调制即可。稀释用液除了使用专用的稀释用液之外，可使用市售的输液、生理盐水等。
另外，给药时，还可用常用的输液等对由上述制剂或溶解用液等调制的溶液进行稀释。这种情况下，可预先进行稀释再给予稀释后的溶液，也可用三通活栓等在化合物(1)快要进入体内时进行稀释。
作为本发明中所用的多价金属化合物，只要是通过在药液中与化合物(1)共存而与化合物(1)发生相互作用的化合物即可，无特别限定。作为该相互作用，例如可例举由化合物(1)和多价金属离子形成金属螯合物。另外，该金属螯合物还可以药液中包含的阴离子成分为构成要素。
本发明中，给药时喹诺酮化合物和多价金属离子溶解共存并相互作用即可。本发明的技术中，显现障碍性的缓解效果所需的多价金属的量低于通常认为被掺入的全部的喹诺酮化合物都形成金属螯合物所需的量。因此，仅有一部分喹诺酮化合物形成金属螯合物，也可获得障碍性的减轻效果。即，作为相互作用不并限定于金属螯合物，也可以是形成其它任意的复合体的相互作用。
作为该多价金属化合物，优选镁化合物或钙化合物，特好的是镁化合物。镁化合物或钙化合物可以这些金属和酸形成的盐或这些金属的卤化物或氧化物的形态使用。
作为与酸形成的盐，可例举与有机酸(例如，葡糖酸、葡糖二酸等羧酸类，磺酸类)形成的盐或与无机酸(例如，硫酸、盐酸、氢溴酸)形成的盐。作为有机酸的盐，具体可例举葡糖酸镁、葡糖酸钙、葡糖二酸钙等。作为无机酸的盐，可例举硫酸镁、硫酸钙等。此外，作为该金属的卤化物或其氧化物，可例举氯化镁、氯化钙、溴化钙、氧化钙等。
这些多价金属化合物中，优选镁或钙的卤化物，更好的是它们的氯化物，特好的是氯化镁。
从减轻局部的障碍性、确保药液中含有可期待高治疗效果的足够量的化合物(1)的角度考虑，多价金属化合物的配比量相对于化合物(1)的摩尔比(多价金属/成分(A))为0.01～0.7，优选0.016～0.7，更好为0.2～0.7，特好为0.26～0.6。
本发明的药液的pH优选2.5～6.9的范围，更好为3.5～6.5，再好为3.0～5.5，特好为3.5～4.5。
本发明的制剂中还可适当添加一般用于血管内给药的制剂、特别是静脉给药的制剂的添加剂，例如pH调节剂、等渗剂、助溶剂、镇痛剂等。在本发明药液具有附带的溶解用液时，可将这些添加剂加入到含化合物(1)的制剂或溶解用液的任一方。
作为pH调节剂，例如可例举盐酸、硫酸、磷酸等无机酸类，碳酸氢钠、碳酸钠、磷酸氢钠、磷酸二氢钠、磷酸三钠、磷酸二钾、磷酸二氢钾、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠等无机酸盐类，乙酸、乳酸、琥珀酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、水杨酸、苯甲酸、甲磺酸、巯基乙酸等有机酸类，乳酸乙酯等有机酸酯化合物，柠檬酸钠、柠檬酸二钠、葡糖酸钠、柠檬酸钙、乳酸钠、乙酸钠、焦磷酸钠、苯甲酸钠、辛酸钠、巯基乙酸钠等有机酸盐类，氢氧化钠等无机盐类，一乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、乙二胺、葡甲胺、氨基丁三醇等有机胺化合物类等。
作为等渗剂，例如可例举山梨糖醇、甘露糖醇、肌醇、木糖醇、赤藓醇、葡萄糖、蔗糖、精制白糖、葡聚糖、乳糖、麦芽糖等糖类或糖醇类，氯化钠、溴化钠等无机盐类。
作为助溶剂，例如可例举脱氧胆酸、聚氧乙烯硬化蓖麻油、聚氧乙烯-聚氧丙烯二醇、多乙氧基醚等。
作为镇痛剂，例如可例举利多卡因、盐酸利多卡因等。
本发明的药液的制备按照本领域的常规方法实施即可。即，只要是可实现在药液中溶解化合物(1)和多价金属离子使两者存在的方法即可，无特别限定。例如，可作为含有化合物(1)和多价金属离子的溶液制剂制得，也可作为分别含有化合物(1)及多价金属离子的多个溶液制剂的组合制得。另外，也可以通过对含有化合物(1)的制剂冷冻干燥等进行调制，使用时在该制剂中添加溶解用液及/或稀释用液，作为用于调制药液的试剂盒的形式制得。为后者时，可例举将多价金属化合物预先加入溶解用液及/或稀释用液的方法，以及预先将其加入含有化合物(1)的制剂的方法。
通常在调制冻干制剂时添加前述等渗剂等，但前述例2的含有化合物(1)的冻干制剂中未添加等渗剂等、而是仅在化合物(1)中添加了pH调节剂的制剂在稳定性方面较好。此外，从结块性考虑，用于调制该冻干制剂的溶液中的化合物(1)的浓度优选10mg/mL以上，更好为15mg/mL以上，特好为20mg/mL以上。另外，从化合物(1)的溶解性考虑，用于调制冻干制剂的溶液的pH优选5.5以下，更好为5以下，特好为2.5～4.5。
制备例如下所示。
例1：溶液制剂
在本领域常用的溶剂中添加化合物(1)及多价金属化合物，使两者溶解。根据需要，添加pH调节剂调节pH。还可根据需要，添加其它的添加剂，溶解，形成制剂。使用时适当对其进行稀释，形成药液。
或者，在溶剂中添加化合物(1)及pH调节剂，使两者溶解。根据需要再调节pH，添加其它的添加剂，溶解，形成制剂。另外，在溶剂中添加多价金属化合物，使其溶剂，形成制剂。根据需要还可进行pH的调节，添加其它的添加剂。使用时，混合这些制剂后适当稀释，获得药液。
例2：冻干制剂+含多价金属离子的溶解用液及/或含多价金属离子的稀释用液(使金属包含于任一方或双方)
在溶剂中添加化合物(1)及pH调节剂，使两者溶解。根据需要调节pH。还可根据需要添加其它的添加剂，溶解后冷冻干燥，形成制剂。使用时，用含有多价金属化合物的溶液将其再溶解，适当稀释，形成药液。
或者，使用时将上述冻干制剂溶于溶解用液，再用含有多价金属离子的稀释用液适当稀释，形成药液。
此外，也可以用含有pH调节剂的溶液进行再溶解/稀释，制得中性(pH)的药液。
例3：含有多价金属离子的冻干制剂+溶解用液
在溶剂中添加化合物(1)及多价金属化合物，使两者溶解。根据需要调节pH。还可根据需要添加其它的添加剂，溶解后冷冻干燥，形成制剂。使用时，对其进行再溶解，适当稀释，形成药液。
此外，也可以用含有pH调节剂的溶液进行再溶解/稀释，制得酸性(pH)的药液。
本发明的药液可有效地减轻对药液的给药部位、特别是血管的障碍性。
本发明的药液作为人体用医药品使用时，其给药量因年龄、体重、感染菌的种类、感染程度等而异，成人一天为50mg～1g，优选100mg～800mg(以化合物(1)的给药量计)。此外，用于动物时，给药量因所处置的动物的大小等而异，一天的量相对于动物体重1kg为1～200mg，优选5～1000mg(以化合物(1)的给药量计)。该一天的量可以一天一次给药，也可分2～4次给药。
实施例
以下，例举实施例对本发明进行更详细地说明，但本发明并不仅限于此。
作为化合物(1)使用了7-[3-(R)-(1-氨基环丙基)吡咯烷-1-基]-1-[2-(S)-氟-1-(R)-环丙基]-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸。
[实施例1]冻干制剂
在注射用水(25L)中加入1mol/L盐酸(1400mL)。在该水溶液中溶解化合物(1)(600g)，再加入1mol/L盐酸，将pH调整为3.4。在该溶液中加入注射用水，将化合物(1)的含量调整为20mg/mL。将该溶液每次10mL填入容器，冷冻干燥后密封。
[实施例2]溶解用液(氯化镁溶液)
在氯化镁(2.67g)中加入注射用水溶解，再加入注射用水到500mL。
[实施例3]对冻干制剂再溶解后进行了稀释的溶液
用实施例2获得的氯化镁溶液(10mL)对实施例1获得的冻干制剂进行再溶解，将其加入生理盐水(200mL)中进行混合。
[实施例4]溶解用液(氯化镁-甘露糖醇溶液)
在氯化镁(5.34g)及甘露糖醇(10g)中加入注射用水溶解，再加入注射用水到1000mL。
[实施例5]对冻干制剂再溶解后进行了稀释的溶液
用实施例4获得的氯化镁-甘露糖醇溶液(10mL)对实施例1获得的冻干制剂进行再溶解，将其加入生理盐水(200mL)中进行混合。
[实施例6]溶解用液(氯化镁溶液)
将氯化镁(3738mg)溶于注射用水(630mL)后，用注射用水调整为5.34mg/mL。用膜滤器过滤该水溶液后，每次10mL填入容器中，密封后以121℃、20分钟的条件进行最终灭菌。
[实施例7]溶解用液(氯化镁溶液)
在注射用水(630mL)中加入1mol/L盐酸(2.2mL)。溶解氯化镁(3738mg)后，用0.1mol/L盐酸或0.1mol/L氢氧化钠将pH调节为3.5。用注射用水调整为5.34mg/mL。用膜滤器过滤该溶液后，每次10mL填入容器中，密封后以121℃、20分钟的条件进行最终灭菌。
[实施例8]溶解用液(氯化镁-甘露糖醇溶液)
精密称量2.5g氯化镁和14.5g甘露糖醇，将其溶于450mL水。用盐酸将pH调节为2.5、3.5或4.5。精确地加水至500mL。用滤器过滤氯化镁-甘露糖醇溶液，在容器中每次10mL填充，密封后以1 21℃、20分钟的条件进行灭菌。
[实施例9]溶解用液(氯化镁-甘露糖醇溶液)
精密称量1.5g氯化镁和16.5g甘露糖醇，将其溶于450mL水。用盐酸将pH调节为2.5、3.5或4.5。精确地加水至500mL。用滤器过滤氯化镁-甘露糖醇溶液，在容器中每次10mL填充，密封后以121℃、20分钟的条件进行灭菌。
[实施例10]溶解用液(氯化镁-甘露糖醇溶液)
精密称量650mg氯化镁和18.5g甘露糖醇，将其溶于450mL水。用盐酸将pH调节为2.5、3.5或4.5。精确地加水至500mL。用滤器过滤氯化镁-甘露糖醇溶液，在容器中每次10mL填充，密封后以121℃、20分钟的条件进行灭菌。
[实施例11]溶解用液(氯化镁-山梨糖醇溶液)
精密称量2.5g氯化镁和14.5g山梨糖醇，将其溶于450mL水。用盐酸将pH调节为2.5、3.5或4.5。精确地加水至500mL。用滤器过滤氯化镁-山梨糖醇溶液，在容器中每次10mL填充，密封后以121℃、20分钟的条件进行灭菌。
[实施例12]溶解用液(氯化镁-山梨糖醇溶液)
精密称量1.5g氯化镁和16.5g山梨糖醇，将其溶于450mL水。用盐酸将pH调节为2.5、3.5或4.5。精确地加水至500mL。用滤器过滤氯化镁-山梨糖醇溶液，在容器中每次10mL填充，密封后以121℃、20分钟的条件进行灭菌。
[实施例13]溶解用液(氯化镁-山梨糖醇溶液)
精密称量650mg氯化镁和18.5g山梨糖醇，将其溶于450mL水。用盐酸将pH调节为2.5、3.5或4.5。精确地加水至500mL。用滤器过滤氯化镁-山梨糖醇溶液，在容器中每次10mL填充，密封后以121℃、20分钟的条件进行灭菌。
[实施例14]冻干制剂的再溶解后的稀释液(氯化镁-甘露糖醇溶液)
精密称量2.5g氯化镁和14.5g甘露糖醇，将其溶于450mL水。用盐酸将pH调节为3.5。精确地加水至500mL，用滤器过滤。在10mL过滤完毕的氯化镁-甘露糖醇溶液中再溶解实施例1获得的冻干制剂。使2支实施例1获得的冻干制剂再溶解后，用生理盐水将20mL再溶解液稀释至100mL。
[实施例15]冻干制剂的稀释液(氯化镁-山梨糖醇溶液)
精密称量2.5g氯化镁和14.5g山梨糖醇，将其溶于450mL水。用盐酸将pH调节为3.5。精确地加水至500mL，用滤器过滤。在10mL过滤完毕的氯化镁-山梨糖醇溶液中再溶解实施例1获得的冻干制剂。使2支实施例1获得的冻干制剂再溶解后，用生理盐水将20mL再溶解液稀释至100mL。
[实施例16]溶解用液(含氯化镁的5％山梨糖醇溶液)
精密称量1.5g氯化镁和75g山梨糖醇，精确地加水至1500mL。用滤器过滤该溶液。在容器中每次100mL填充含氯化镁的5％山梨糖醇溶液，密封后以122℃、30分钟的条件进行灭菌。
[实施例17]冻干制剂的再溶解后的稀释液(含氯化镁的5％山梨糖醇溶液)
从实施例16获得的制剂提取20mL含氯化镁的5％山梨糖醇溶液，将2支实施例1获得的冻干制剂分别再溶解于10mL的含氯化镁的5％山梨糖醇溶液。再将20mL再溶解的溶液返至实施例16获得的制剂。
[实施例18]冻干制剂的再溶解后的稀释液(氯化镁-甘露糖醇溶液)
精密称量0.3g氯化镁和3.3g甘露糖醇，将其溶于90mL水。用盐酸将pH调节为3.5。精确地加水至100mL，用滤器过滤。在10mL过滤完毕的氯化镁-甘露糖醇溶液中再溶解实施例1获得的冻干制剂。用生理盐水将10mL再溶解液稀释至50mL。
[实施例19]冻干制剂的再溶解后的稀释液(氯化镁-山梨糖醇溶液)
精密称量0.3g氯化镁和3.3g山梨糖醇，将其溶于90mL水。用盐酸将pH调节为3.5。精确地加水至100mL，用滤器过滤。在10mL过滤完毕的氯化镁-山梨糖醇溶液中再溶解实施例1获得的冻干制剂。用生理盐水将10mL再溶解液稀释至50mL。
[实施例20]溶解用液(含氯化镁的5％山梨糖醇溶液)
精密称量0.18g氯化镁和15g山梨糖醇，精确地加水至300mL。用滤器过滤该溶液。在容器中每次50mL填充含氯化镁的5％山梨糖醇溶液，密封后以122℃、30分钟的条件进行灭菌。
[实施例21]冻干制剂的再溶解后的稀释液(含氯化镁的5％山梨糖醇溶液)
从实施例20获得的制剂提取10mL含氯化镁的5％山梨糖醇溶液，再溶解实施例1获得的冻干制剂。将再溶解的溶液返至实施例20获得的制剂。
[制剂例1]
在注射用水(100mL)中溶解D-山梨糖醇(6g)及氯化镁(1.05g)。在该溶液中加入0.5mol/L盐酸(0.75mL)后，溶解化合物(1)(3.0g)。再加入0.5mol/L盐酸将pH调节为6.0后，加入注射用水至150mL。
[制剂例2]
混合40份制剂例1的溶液和60份生理盐水，形成药液(化合物(1)浓度：8mg/mL)。
[制剂例3]
在化合物(1)(200mg)中加入10w/v％甘露糖醇水溶液(3.5mL)及2.5w/v％氯化镁水溶液(2.8mL)溶解化合物(1)后，加入注射用水(3.7mL)。
[制剂例4]
混合制剂例3的溶液(7mL)和生理盐水(10.5mL)。
[制剂例5]
混合制剂例4的溶液(6mL)和生理盐水(6mL)。
[制剂例6]
在化合物(1)(200mg)中加入10w/v％甘露糖醇水溶液(4mL)及2.5w/v％氯化镁水溶液(2.12mL)溶解化合物(1)后，加入注射用水(3.88mL)。
[制剂例7]
混合制剂例6的溶液(7mL)和生理盐水(10.5mL)。
[制剂例8]
混合制剂例7的溶液(6mL)和生理盐水(6mL)。
[制剂例9]
在实施例1的冻干制剂中加入注射用水(5mL)进行再溶解。在该溶液中加入10w/v％甘露糖醇水溶液(2mL)、2.5w/v％氯化镁水溶液(2.8mL)及注射用水(0.2mL)。混合该溶液(7mL)和生理盐水(10.5mL)。
[制剂例10]
混合制剂例9的溶液(6mL)和生理盐水(6mL)。
[制剂例11]
在实施例1的冻干制剂中加入注射用水(5mL)进行再溶解。在该溶液中加入10w/v％甘露糖醇水溶液(2.5mL)、2.5w/v％氯化镁水溶液(2.12mL)及注射用水(0.38mL)。
[制剂例12]
混合制剂例11的溶液(7mL)和生理盐水(10.5mL)。
[制剂例13]
混合制剂例12的溶液(7mL)和生理盐水(6mL)。
[制剂例14]
在化合物(1)(3.168g)中加入0.06mol/L盐酸进行溶解，再加入0.06mol/L盐酸将pH调节为3.5。在该溶液中加入注射用水至151.8mL。然后，在该溶液(23mL)中加入12.72w/v％氯化镁水溶液(0.5mL)、注射用水(0.5mL)、含10w/v％甘露糖醇的生理盐水(8.4mL)及生理盐水(27.6mL)进行混合。
[制剂例15]
在化合物(1)(3.168g)中加入0.06mol/L盐酸进行溶解，再加入0.06mol/L盐酸将pH调节为3.5。在该溶液中加入注射用水至151.8mL。然后，在11.5mL(微调后的总用量：11.85mL)该溶液中加入12.72w/v％氯化镁水溶液(0.25mL)、注射用水(0.25mL)、含10w/v％甘露糖醇的生理盐水(4.2mL)及生理盐水(43.8mL)进行混合，再对化合物(1)的浓度进行微调。
[制剂例16]
在化合物(1)(4.174g)中加入0.06mol/L盐酸进行溶解，再加入0.06mol/L盐酸将pH调节为3.5。在该溶液中加入注射用水至200mL。然后，在该溶液(46mL)中加入12.72w/v％氯化镁水溶液(1mL)、注射用水(1mL)、含10w/v％甘露糖醇的生理盐水(16.8mL)及生理盐水(55.2mL)进行混合。
[制剂例17]
在40mL(微调后的总用量：40.46mL)制剂例16的溶液中加入生理盐水(40mL)进行混合后，对化合物(1)的浓度进行微调。
[制剂例18]
在化合物(1)(3.168g)中加入0.06mol/L盐酸进行溶解，再加入0.06mol/L盐酸将pH调节为3.5。在该溶液中加入注射用水至151.8mL。然后，在23mL(微调后的总用量：23.58mL)该溶液中加入12.72w/v％氯化镁水溶液(1.0mL)、含10w/v％甘露糖醇的生理盐水(7.2mL)及生理盐水(28.8mL)进行混合，再对化合物(1)的浓度进行微调。
[制剂例19]
在化合物(1)(3.168g)中加入0.06mol/L盐酸进行溶解，再加入0.06mol/L盐酸将pH调节为3.5。在该溶液中加入注射用水至151.8mL。然后，在11.5mL(微后的总用量：11.85mL)该溶液中加入12.72w/v％氯化镁水溶液(0.5mL)、含10w/v％甘露糖醇的生理盐水(3.6mL)及生理盐水(44.4mL)进行混合，再对化合物
(1)的浓度进行微调。
[制剂例20]
在化合物(1)(4.174g)中加入0.06mol/L盐酸进行溶解，再加入0.06mol/L盐酸将pH调节为3.5。在该溶液中加入注射用水至200mL。然后，在该溶液(46mL)中加入12.72w/v％氯化镁水溶液(2mL)、含10w/v％甘露糖醇的生理盐水(14.4mL)及生理盐水(57.6mL)进行混合。
[制剂例21]
在40mL(微调后的总用量：40.46mL)制剂例20的溶液中加入生理盐水(40mL)进行混合后，对化合物(1)的浓度进行微调。
[制剂例22]
在化合物(1)(3.168g)中加入0.06mol/L盐酸进行溶解，再加入0.06mol/L盐酸将pH调节为3.5。在该溶液中加入注射用水至151.8mL。然后，在该溶液(23mL)中加入33.6w/v％氯化镁水溶液(1.0mL)、含10w/v％甘露糖醇的生理盐水(2.4mL)及生理盐水(33.6mL)进行混合。
[制剂例23]
在化合物(1)(3.168g)中加入0.06mol/L盐酸进行溶解，再加入0.06mol/L盐酸将pH调节为3.5。在该溶液中加入注射用水至151.8mL。然后，在11.5mL(11.85mL)中加入33.6w/v％氯化镁水溶液(0.5mL)、含10w/v％甘露糖醇的生理盐水(1.2mL)及生理盐水(46.8mL)进行混合。
[制剂例24]
在化合物(1)(4.174g)中加入0.06mol/L盐酸进行溶解，再加入0.06mol/L盐酸将pH调节为3.5。在该溶液中加入注射用水至200mL。然后，在该溶液(34.5mL)中加入33.6w/v％氯化镁水溶液(1.5mL)、含10w/v％甘露糖醇的生理盐水(3.6mL)及生理盐水(50.4mL)进行混合。
[制剂例25]
在制剂例24的溶液(40mL)中加入生理盐水(40mL)进行混合。
[制剂例26]
在化合物(1)(4.592g)中加入0.06mol/L盐酸进行溶解，再加入0.06mol/L盐酸将pH调节为3.5。在该溶液中加入注射用水至220mL。然后，在该溶液(51.75mL)中加入12.72w/v％氯化镁水溶液(0.5625mL)、注射用水(1.6875mL)、含10w/v％甘露糖醇的生理盐水(19.98mL)及生理盐水(98.82mL)进行混合。
[制剂例27]
在制剂例26的溶液(56mL)中加入生理盐水(56mL)进行混合。
[制剂例28]
在化合物(1)(4.383g)中加入0.06mol/L盐酸进行溶解，再加入0.06mol/L盐酸将pH调节为3.5。在该溶液中加入注射用水至210mL。然后，在该溶液(48.3mL)中加入13.25w/v％氯化镁水溶液(0.504mL)、注射用水(1.596mL)、含10w/v％甘露糖醇的生理盐水(18.648mL)及生理盐水(92.232mL)进行混合。
[制剂例29]
在制剂例28的溶液(53mL)中加入生理盐水(53mL)进行混合。
[制剂例30]
在化合物(1)(5.009g)中加入0.06mol/L盐酸进行溶解，再加入0.06mol/L盐酸将pH调节为3.5。在该溶液中加入注射用水至240mL。然后，在该溶液(57.5mL)中加入13.25w/v％氯化镁水溶液(0.6mL)、注射用水(1.9mL)、含10w/v％甘露糖醇的生理盐水(22.2mL)及生理盐水(109.8mL)进行混合。
[制剂例31]
在制剂例30的溶液(64.5mL)中加入生理盐水(64mL)进行混合。
[制剂例32]
在化合物(1)(4.592g)中加入0.06mol/L盐酸进行溶解，再加入0.06mol/L盐酸将pH调节为3.5。在该溶液中加入注射用水至220mL。然后，在该溶液(51.75mL)中加入12.72w/v％氯化镁水溶液(1.125mL)、注射用水(1.125mL)、含10w/v％甘露糖醇的生理盐水(18.9mL)及生理盐水(99.9mL)进行混合。
[制剂例33]
在制剂例32的溶液(56mL)中加入生理盐水(56mL)进行混合。
[制剂例34]
在化合物(1)(4.383g)中加入0.06mol/L盐酸进行溶解，再加入0.06mol/L盐酸将pH调节为3.5。在该溶液中加入注射用水至210mL。然后，在该溶液(48.3mL)中加入13.25w/v％氯化镁水溶液(1.008mL)、注射用水(1.092mL)、含10w/v％甘露糖醇的生理盐水(17.64mL)及生理盐水(93.24mL)进行混合。
[制剂例35]
在制剂例34的溶液(53mL)中加入生理盐水(53mL)进行混合。
[制剂例36]
在化合物(1)(5.009g)中加入0.06mol/L盐酸进行溶解，再加入0.06mol/L盐酸将pH调节为3.5。在该溶液中加入注射用水至240mL。然后，在该溶液(57.5mL)中加入13.25w/v％氯化镁水溶液(1.2mL)、注射用水(1.3mL)、含10w/v％甘露糖醇的生理盐水(21mL)及生理盐水(111mL)进行混合。
[制剂例37]
在制剂例36的溶液(64mL)中加入生理盐水(64mL)进行混合。
[制剂例38]
在化合物(1)(4.592g)中加入0.06mol/L盐酸进行溶解，再加入0.06mol/L盐酸将pH调节为3.5。在该溶液中加入注射用水至220mL。然后，在该溶液(51.75mL)中加入12.72w/v％氯化镁水溶液(2.25mL)、含10w/v％甘露糖醇的生理盐水(16.2mL)及生理盐水(102.6mL)进行混合。
[制剂例39]
在制剂例38的溶液(56mL)中加入生理盐水(56mL)进行混合。
[制剂例40]
在化合物(1)(4.383g)中加入0.06mol/L盐酸进行溶解，再加入0.06mol/L盐酸将pH调节为3.5。在该溶液中加入注射用水至210mL。然后，在48.3mL(微调后的总用量：49mL)该溶液中加入13.25w/v％氯化镁水溶液(2.016mL)、注射用水(0.084mL)、含10w/v％甘露糖醇的生理盐水(15.12mL)及生理盐水(95.76mL)进行混合，再对化合物(1)的浓度进行微调。
[制剂例41]
在制剂例40的溶液(53mL)中加入生理盐水(53mL)进行混合。
[制剂例42]
在化合物(1)(5.009g)中加入0.06mol/L盐酸进行溶解，再加入0.06mol/L盐酸将pH调节为3.5。在该溶液中加入注射用水至240mL。然后，在该溶液(57.5mL)中加入13.25w/v％氯化镁水溶液(2.4mL)、注射用水(0.1mL)、含10w/v％甘露糖醇的生理盐水(18mL)及生理盐水(114mL)进行混合。
[制剂例43]
在制剂例42的溶液(64mL)中加入生理盐水(64mL)进行混合。
[对照例1]
在注射用水(150mL)中溶解氯化钠(1.656g)。在该溶液中加入0.5mol/L盐酸(22.425mL)后，溶解化合物(1)(5.0g)。然后，加入0.5mol/L氢氧化钠水溶液将pH调节至4.5，再加入注射用水至250mL。混合40份该溶液和60份生理盐水(化合物(1)浓度：8mg/mL)。
[对照例2]
在化合物(1)(4.592g)中加入0.06mol/L盐酸进行溶解，再加入0.06mol/L盐酸将pH调节为3.5。在该溶液中加入注射用水至220mL。然后，在该溶液(51.75mL)中加入注射用水(2.25mL)、含10w/v％甘露糖醇的生理盐水(21.6mL)及生理盐水(97.2mL)进行混合(pH4.5)。
[对照例3]
在对照例2的溶液(56mL)中加入生理盐水(56mL)进行混合(pH4.7)。
[对照例4]
在化合物(1)(4.383g)中加入0.06mol/L盐酸进行溶解，再加入0.06mol/L盐酸将pH调节为3.5。在该溶液中加入注射用水至210mL。然后，在该溶液(48.3mL)中加入注射用水(2.1mL)、含10w/v％甘露糖醇的生理盐水(20.16mL)及生理盐水(90.72mL)进行混合(pH4.2)。
[对照例5]
在对照例4的溶液(53mL)中加入生理盐水(53mL)进行混合(pH4.5)。
[对照例6]
在化合物(1)(5.009g)中加入0.06mol/L盐酸进行溶解，再加入0.06mol/L盐酸将pH调节为3.5。在该溶液中加入注射用水至240mL。然后，在该溶液(57.5mL)中加入注射用水(2.5mL)、含10w/v％甘露糖醇的生理盐水(24mL)及生理盐水(108mL)进行混合(pH4.0)。
[对照例7]
在对照例6的溶液(64mL)中加入生理盐水(64mL)进行混合(pH4.3)。
[试验例1](大鼠静脉内反复给药试验)
在9天内分别对大鼠静脉内给予制剂例2的药液、对照例1的药液及生理盐水(给予药液量：10mL/kg/天，给药速度：1mL/分钟)，在最后给药日的第二天处死动物，评价局部障碍性。给药时原则上使用右侧尾静脉，在无法给药时使用左侧尾静脉。评价采用无法从右侧尾静脉给药的次数和组织学检查结果的计分(计分越高表示障碍性越强)的合计分。结果示于表1。
[试验例2](兔静脉内反复给药试验)
<兔静脉内反复给药法>
将注射针刺入兔耳缘静脉，用钳子夹住刺入了针的静脉部分(部位A)。注入药液(0.05mL)后，用钳子夹住从部位A到中枢侧3cm的静脉。注入残留的药液(0.05mL)后拔掉针，3分钟后松开钳子。
按照上述兔静脉内反复给药法(1)，在14天内分别静脉内给予制剂例2的药液、对照例1的药液及生理盐水(给予药液量：0.1mL/兔/天)，在最后给药日的第二天处死动物，进行评价。评价采用组织学检查结果的计分(计分越高表示障碍性越强)。结果示于表1。
[试验例3](兔肌肉内单次给药试验)
在兔子的大腿部的外侧阔肌内分别单次给予制剂例2的药液、对照例1的药液及生理盐水(给予药液量：1mL/处)，在最终给药2天后处死动物，进行评价。
评价采用给药后的血清CK值与给药前的血清CK值的比值和组织学检查结果的计分(计分越高表示障碍性越强)的合计分。结果示于表1。
表  1局部障碍性的评价结果1
    试验例1     试验例2     试验例3
制剂例2     2.2     0     18.8
对照例1     8.4     2.0     25.2
生理盐水     0.4     0     13.8
从表1可明显看出，试验例1～3的任一例中，本发明的药液的障碍性都低于对照例1的药液，与生理盐水几乎同等。
[试验例4](大鼠静脉内2周反复给药试验)
在大鼠的尾静脉内1天1次分别给予制剂例27、29、31、33、35、37、39、41、43、26、28、30、32、34、36、38、40、42、对照例2、4、6、3、5、7，共14次反复给药(给予药液量：1mL/kg/天，给药速度：1mL/分钟，1组5只)。肉眼观察处死时的给药部位并对其进行组织学检查(对每1只从作为给药部位的尾部制作7处标本，将组织变化计分。0：无变化，1：轻度，2：中度，3：重度)。结果示于表2。组织学检查的数值表示平均值。
从表2可确认，高浓度(化合物(1)浓度：6.25mg/mL)的药液(对照例2、4、6)导致给药部位糜烂(5例中2例)、结痂(5例中1例)及肿胀(5例中5例)，但加入了氯化镁的本发明的药液(制剂例26、28、30)可减少上述症状的发生频率(糜烂(5例中1例))。
特别是氯化镁的添加量达到0.828mg/mL以上时，完全未观察到上述症状。
此外，本发明的药液在血管壁的坏死·变性及全部的组织变化方面都显现低于对照例的值。特别是低浓度(化合物(1)浓度：3.125mg/mL)的本发明的药液完全不会导致血管壁坏死·变性。
因此，含有以摩尔比计0.01～0.7倍量的镁的本发明的药液可以不依赖于药液的pH地减轻化合物(1)对血管的局部障碍性。
表2局部障碍性的评价结果2(试验例(4))
  化合物(1)浓度(mg/mL) MgCl2浓度(mg/mL) 添加摩尔比MgCl2/化合物(1) 药液 肉眼观察结果   组织检查结果计分-1*1   组织检查结果计分-2*2
    3.125     0     0 对照例(3)(5)(7) 无变化     0.20     2.46
    3.125     0.207     0.13 制剂例(27)(29)(31) 无变化     0     1.51
    3.125     0.414     0.26 制剂例(33)(35)(37) 无变化     0     1.71
    3.125     0.828     0.52 制剂例(39)(41)(43) 无变化     0     1.66
6.25 0 0 对照例(2)(4)(6) 糜烂(5例中2例)结痂(5例中1例)肿胀(5例中5例) 0.66 7.17
    6.25     0.414     0.13 制剂例(26)(28)(30) 糜烂(5例中1例)     0     1.83
    6.25     0.828     0.26 制剂例(32)(34)(36) 无变化     0.03     1.97
    6.25     1.66     0.52 制剂例(38)(40)(42) 无变化     0     1.43
*1计分-1：血管壁的坏死·变性的计分的平均
*2计分-2：全部的组织变化的计分的平均
[对照例8]
在化合物(1)中加入0.06mol/L盐酸进行溶解，再加入0.06mol/L盐酸将pH调节为3.5。在该溶液中加入注射用水，将化合物(1)的浓度调整为20mg/mL。然后，在该溶液(1mL)中加入含10w/v％甘露糖醇的生理盐水(0.4mL)及生理盐水(8.6mL)进行混合。
[制剂例44]
在化合物(1)中加入0.06mol/L盐酸进行溶解，再加入0.06mol/L盐酸将pH调节为3.5。在该溶液中加入注射用水，将化合物(1)的浓度调整为20mg/mL。然后，在该溶液(1mL)中加入13.25％氯化镁水溶液(0.01mL)、含10w/v％甘露糖醇的生理盐水(0.37mL)及生理盐水(8.62mL)进行混合。
[制剂例45]
在化合物(1)中加入0.06mol/L盐酸进行溶解，再加入0.06mol/L盐酸将pH调节为3.5。在该溶液中加入注射用水，将化合物(1)的浓度调整为20mg/mL。然后，在该溶液(1mL)中加入13.25％氯化镁水溶液(0.02mL)、含10w/v％甘露糖醇的生理盐水(0.35mL)及生理盐水(8.63mL)进行混合。
[制剂例46]
在化合物(1)中加入0.06mol/L盐酸进行溶解，再加入0.06mol/L盐酸将pH调节为3.5。在该溶液中加入注射用水，将化合物(1)的浓度调整为20mg/mL。然后，在该溶液(1mL)中加入13.25％氯化镁水溶液(0.04mL)、含10w/v％甘露糖醇的生理盐水(0.3mL)及生理盐水(8.66mL)进行混合。
[试验例5](兔肌肉内单次给药试验)
在兔子的大腿部的外侧阔肌内分别单次给予制剂例44、45、46的药液、对照例8的药液及生理盐水(给予药液量：lmL/处)。给药2天后处死动物，肉眼观察给药部位(摘出外侧阔肌及其周围的障碍部位，对组织变化计分。0：无变化，1：极轻度，2：轻度，3：中度，4：重度)及组织学检查(采集肌肉，制成标本，将组织变化计分。0：无变化，1：极轻度，2：轻度，3：中度，4：重度)。此外，算出给药后的血清CK值和给药前的血清CK值的比值。结果示于表3。计分的数值表示平均值。
从表3可明显看出，肉眼观察和组织检查结果是添加了0.27mg/mL(与化合物(1)的摩尔比为0.26)以上的氯化镁的本发明的药液显现出低于对照例的分值。
表3局部障碍性的评价结果(试验例(5))
化合物(1)浓度(mg/mL) MgCl2浓度(mg/mL)     添加摩尔比MgCl2/化合物(1) 药液     肉眼观察结果计分-1     组织检查结果计分-2
    0     0     - 生理盐水     0.5     3.5
    2     0     0 对照例(8)     3.0     6.8
    2     0.13     0.13 制剂例(44)     3.3     6.8
    2     0.27     0.26 制剂例(45)     1.8     6.0
    2     0.53     0.52 制剂例(46)     0.5     3.0
[对照例9]
在化合物(1)中加入0.06mol/L盐酸进行溶解，再加入0.06mol/L盐酸将pH调节为3.5。在该溶液中加入注射用水，将化合物(1)的浓度调整为20mg/mL。然后，在该溶液(43.75mL)中加入含10w/v％甘露糖醇的生理盐水(17.5mL)及生理盐水(78.75mL)进行混合。
[制剂例47]
在化合物(1)中加入0.06mol/L盐酸进行溶解，再加入0.06mol/L盐酸将pH调节为3.5。在该溶液中加入注射用水，将化合物(1)的浓度调整为20mg/mL。然后，在该溶液(43.75mL)中加入含11.2％氯化镁的生理盐水(0.03125mL)、含10w/v％甘露糖醇的生理盐水(17.45625mL)及生理盐水(78.7625mL)进行混合。
[制剂例48]
在化合物(1)中加入0.06mol/L盐酸进行溶解，再加入0.06mol/L盐酸将pH调节为3.5。在该溶液中加入注射用水，将化合物(1)的浓度调整为20mg/mL。然后，在该溶液(43.75mL)中加入含11.2％氯化镁的生理盐水(0.0625mL)、含10w/v％甘露糖醇的生理盐水(17.36875mL)及生理盐水(78.81875mL)进行混合。
[制剂例49]
在化合物(1)中加入0.06mol/L盐酸进行溶解，再加入0.06mol/L盐酸将pH调节为3.5。在该溶液中加入注射用水，将化合物(1)的浓度调整为20mg/mL。然后，在该溶液(43.75mL)中加入含11.2％氯化镁的生理盐水(0.125mL)、含10w/v％甘露糖醇的生理盐水(17.2375mL)及生理盐水(78.8875mL)进行混合。
[制剂例50]
在化合物(1)中加入0.06mol/L盐酸进行溶解，再加入0.06mol/L盐酸将pH调节为3.5。在该溶液中加入注射用水，将化合物(1)的浓度调整为20mg/mL。然后，在该溶液(43.75mL)中加入含11.2％氯化镁的生理盐水(0.25mL)、含10w/v％甘露糖醇的生理盐水(16.93125mL)及生理盐水(79.06875mL)进行混合。
[制剂例51]
在化合物(1)中加入0.06mol/L盐酸进行溶解，再加入0.06mol/L盐酸将pH调节为3.5。在该溶液中加入注射用水，将化合物(1)的浓度调整为20mg/mL。然后，在该溶液(43.75mL)中加入含11.2％氯化镁的生理盐水(0.5mL)、含10w/v％甘露糖醇的生理盐水(16.31875mL)及生理盐水(79.43125mL)进行混合。
[试验例6](大鼠静脉内反复给药试验)
在大鼠的尾静脉内1天1次分别给予制剂例47、48、49、50、51的药液、对照例9及生理盐水，共14次反复给药(给予药液量：10mL/kg/天，给药速度：1mL/分钟，1组5只)。肉眼观察处死大鼠时的给药部位并对其进行组织学检查(对每1只从作为给药部位的尾部制作5处标本，将组织变化计分。分值越高表示障碍性越强)。结果示于表4。组织学检查的数值表示平均值。
从表4可确认，对照例(对照例9)使给药部位发生肿胀(5例中4例)及红斑(5例中1例)，但使用添加了0.05mg/mL(与化合物(1)的摩尔比为0.016)以上的氯化镁的本发明的药液(制剂例48、49、50及51)时完全被观察到上述症状。此外，本发明的药液在血管壁的坏死·变性及全部的组织变化方面都显现低于对照例的值。特别是添加了0.4mg/mL(与化合物(1)的摩尔比为0.13)的氯化镁的本发明的药液完全没有导致血管壁的坏死·变性。
表4局部障碍性的评价结果(试验例(6))
  化合物(1)浓度(mg/mL) MgCl2浓度(mg/mL) 添加摩尔比MgCl2/化合物(1) 药液 肉眼观察结果   组织检查结果计分-1*1   组织检查结果计分-2*2
    0     0     -   生理盐水   无变化     0     4.32
6.25 0 0 对照例(9)   红斑(5例中1例)肿胀(5例中4例) 1.00 10.80
6.25 0.025 0.008 制剂例(47)   结痂(5例中1例)肿胀(5例中5例) 0.64 9.40
    6.25     0.05     0.016   制剂例(48)   无变化     0.32     8.00
    6.25     0.1     0.031   制剂例(49)   无变化     0.52     8.32
    6.25     0.2     0.063   制剂例(50)   无变化     0.40     6.68
    6.25     0.4     0.13   制剂例(51)   无变化     0.00     5.72
*1计分-1：血管壁的坏死·变性的计分的平均
*2计分-2：全部的组织变化的计分的平均
[对照例10]
(1)：在化合物(1)(8.76g或8.77g)中加入0.06mol/L盐酸进行溶解，再加入0.06mol/L盐酸将pH调节为3.5。在该溶液中加入注射用水至420mL。然后，在该溶液(132.25mL)中加入注射用水(5.75mL)、含10w/v％甘露糖醇的生理盐水(55.2mL)及生理盐水(248.4mL)进行混合。
(2)：在化合物(1)(7.30g)中加入0.06mol/L盐酸进行溶解，再加入0.06mol/L盐酸将pH调节为3.5。在该溶液中加入注射用水至350mL。然后，在该溶液(109.25mL)中加入注射用水(4.75mL)、含10w/v％甘露糖醇的生理盐水(45.6mL)及生理盐水(205.2mL)进行混合。
[对照例11]
混合对照例10的溶液和等量的生理盐水。
[制剂例52]
(1)：在化合物(1)(8.76g或8.77g)中加入0.06mol/L盐酸进行溶解，再加入0.06mol/L盐酸将pH调节为3.5。在该溶液中加入注射用水至420mL。然后，在该溶液(138mL)中加入注射用水(4.5mL)、12.72％氯化镁水溶液(1.5mL)、含10w/v％甘露糖醇的生理盐水(53.28mL)及生理盐水(263.52mL)进行混合。
(2)：在化合物(1)(7.30g)中加入0.06mol/L盐酸进行溶解，再加入0.06mol/L盐酸将pH调节为3.5。在该溶液中加入注射用水至350mL。然后，在该溶液(115mL)中加入注射用水(3.75mL)、12.72％氯化镁水溶液(1.25mL)、含10w/v％甘露糖醇的生理盐水(44.4mL)及生理盐水(219.6mL)进行混合。
[制剂例53]
混合制剂例52的溶液和等量的生理盐水(160mL)。
[制剂例54]
(1)：在化合物(1)(8.76g或8.77g)中加入0.06mol/L盐酸进行溶解，再加入0.06mol/L盐酸将pH调节为3.5。在该溶液中加入注射用水至420mL。然后，在该溶液(138mL)中加入12.72％氯化镁水溶液(6mL)、含10w/v％甘露糖醇的生理盐水(43.2mL)及生理盐水(273.6mL)进行混合。
(2)：在化合物(1)(7.30g)中加入0.06mol/L盐酸进行溶解，再加入0.06mol/L盐酸将pH调节为3.5。在该溶液中加入注射用水至350mL。然后，在该溶液(115mL)中加入12.72％氯化镁水溶液(5mL)、含10w/v％甘露糖醇的生理盐水(36.0mL)及生理盐水(228.0mL)进行混合。
[制剂例55]
混合制剂例54的溶液和等量的生理盐水(160mL)。
[试验例7](猴静脉内4周反复给药试验)
在猴的桡侧皮静脉或隐静脉内1天1次分别给予制剂例52、53、54、55的药液、对照例10和11及氯化镁水溶液(氯化镁浓度：1.66mg/mL，pH4)，共28次反复给药(给予药液量：10mL/kg/天，给药速度：5mL/分钟，1组2只)。实施处死时的给药部位的组织学检查(从作为给药部位的左右前后肢取1肢2处，每1只猴合计8处制作成标本，将组织变化计分。分值越高表示障碍性越强)。结果示于表5。组织学检查的数值表示平均值。
从表5可确认，在血管壁的坏死·变性方面，使用了高浓度(化合物(1)浓度：6.25mg/mL)的药液时，添加了氯化镁的本发明的药液(制剂例52、54)显现低于对照例(对照例10)的值。此外，全部的组织变化方面，不论化合物(1)的浓度如何，本发明的药液均显现出低于对照例的值。
表5局部障碍性的评价结果(试验例(7))
化合物(1)浓度(mg/mL) MgCl2浓度(mg/mL) 添加摩尔比MgCl2/化合物(1) 药液   组织检查结果计分-1*1   组织检查结果计分-2*2
    3.125     0     0 对照例(11)     0     2.14
    3.125     0.21     0.13 制剂例(53)     0     1.19
    3.125     0.83     0.53 制剂例(55)     0     1.50
    6.25     0     0 对照例(10)     0.44     5.31
    6.25     0.41     0.13 制剂例(52)     0     3.25
    6.25     1.66     0.53 制剂例(54)     0     1.63
    0     1. 66     - MgCl2水溶液，pH4     0     1.38
*1计分-1：血管壁的坏死·变性的计分的平均
*2计分-2：全部的组织变化的计分的平均
[对照例12]
(1)：在化合物(1)(9.6g)中加入0.06mol/L盐酸进行溶解，再加入0.06mol/L盐酸将pH调节为3.5。在该溶液中加入注射用水至480mL。然后，在该溶液(50mL)中加入含10w/v％甘露糖醇的生理盐水(20mL)及生理盐水(90mL)进行混合。
(2)：在化合物(1)(6.8g)中加入0.06mol/L盐酸进行溶解，再加入0.06mol/L盐酸将pH调节为3.5。在该溶液中加入注射用水至340mL。然后，在该溶液(50mL)中加入含10w/v％甘露糖醇的生理盐水(20mL)及生理盐水(90mL)进行混合。
[对照例13]
(1)：在化合物(1)(9.6g)中加入0.06mol/L盐酸进行溶解，再加入0.06mol/L盐酸将pH调节为3.5。在该溶液中加入注射用水至480mL。然后，在该溶液(50mL)中加入含10w/v％山梨糖醇的生理盐水(20mL)及生理盐水(90mL)进行混合。
(2)：在化合物(1)(6.8g)中加入0.06mol/L盐酸进行溶解，再加入0.06mol/L盐酸将pH调节为3.5。在该溶液中加入注射用水至340mL。然后，在该溶液(50mL)中加入含10w/v％山梨糖醇的生理盐水(20mL)及生理盐水(90mL)进行混合。
[制剂例56]
(1)：在化合物(1)(9.6g)中加入0.06mol/L盐酸进行溶解，再加入0.06mo1/L盐酸将pH调节为3.5。在该溶液中加入注射用水至480mL。然后，在该溶液(218.75mL)中加入2.5％氯化镁水溶液(11.2mL)、含10w/v％甘露糖醇的生理盐水(81.594mL)及生理盐水(388.456mL)进行混合。
(2)：在化合物(1)(6.8g)中加入0.06mol/L盐酸进行溶解，再加入0.06mol/L盐酸将pH调节为3.5。在该溶液中加入注射用水至340mL。然后，在该溶液(78.125mL)中加入2.5％氯化镁水溶液(4mL)、含10w/v％甘露糖醇的生理盐水(29.141mL)及生理盐水(138.734mL)进行混合。
[制剂例57]
(1)：在化合物(1)(9.6g)中加入0.06mol/L盐酸进行溶解，再加入0.06mol/L盐酸将pH调节为3.5。在该溶液中加入注射用水至480mL。然后，在该溶液(50mL)中加入2.5％氯化镁水溶液(2.56mL)、含10w/v％山梨糖醇的生理盐水(18.65mL)及生理盐水(88.79mL)进行混合。
(2)：在化合物(1)(6.8g)中加入0.06mol/L盐酸进行溶解，再加入0.06mol/L盐酸将pH调节为3.5。在该溶液中加入注射用水至340mL。然后，在该溶液(50mL)中加入2.5％氯化镁水溶液(2.56mL)、含10w/v％山梨糖醇的生理盐水(18.65mL)及生理盐水(88.79mL)进行混合。
[试验例8](大鼠静脉内反复给药试验)
在大鼠的尾静脉内1天1次分别给予制剂例56和57的药液、对照例12、13及pH值调节为4的生理盐水，共14次反复给药(给予药液量：10mL/kg/天，给药速度：1mL/分钟，1组5只)。对处死时的给药部位进行解剖检查和组织学检查(对每1只从作为给药部位的尾部制作5处标本，将组织变化计分。分值越高表示障碍性越强)。结果示于表6及7。组织学检查的数值表示平均值。
从表6可确认，对照例(对照例12、13)中，不论所用的等渗剂的种类如何，给药部位都出现白班、红斑、肿胀、结痂和糜烂，但使用添加了氯化镁的本发明的药液(制剂例55和56)时，仅在使用山梨糖醇作为等渗剂时，确认5例中有1例出现肿胀，未观察到其它的症状。
此外，从表7可确认，不论所用的等渗剂的种类如何，本发明的药液在血管壁的坏死·变性及全部的组织变化方面都显现照低于对例的值。
表6局部障碍性的评价(肉眼观察)结果(试验例(8))
化合物(1)浓度(mg/mL) MgCl2浓度(mg/mL)    添加摩尔比MgCl2/化合物(1) 等渗剂 药液 解剖检查结果
    0     0     0 - 生理盐水，pH4 无变化
6.25 0 0 甘露糖醇 对照例(12) 白班(5例中1例)红斑(5例中1例)肿胀(5例中5例)结痂(5例中5例)糜烂(5例中2例)
    6.25     0.4     0.13 甘露糖醇 制剂例(56) 无变化
6.25 0 0 山梨糖醇 对照例(13) 白班(5例中1例)红斑(5例中1例)肿胀(5例中4例)结痂(5例中1例)糜烂(5例中1例)
    6.25     0.4     0.13 山梨糖醇 制剂例(57) 肿胀(5例中1例)
表7局部障碍性的评价结果(试验例(8))
化合物(1)浓度(mg/mL) MgCl2浓度(mg/mL) 添加摩尔比MgCl2/化合物(1) 等渗剂 药液   组织检查结果计分-1*1   组织检查结果计分-2*2
    0     0     0   - 生理盐水，pH4     0     4.12
    6.25     0     0 甘露糖醇 对照例(12)     0.60     12.32
    6.25     0.4     0.13 甘露糖醇 制剂例(56)     0.16     4.84
    6.25     0     0 山梨糖醇 对照例(13)     0.65     8.50
    6.25     0.4     0.13 山梨糖醇 制剂例(57)     0.20     4.44
*1计分-1：血管壁的坏死·变性的计分的平均
*2计分-2：全部的组织变化的计分的平均
对用于调制含有化合物(1)的冻干制剂，特别是可与本申请的含多价金属的溶解液组合的、不含多价金属的冻干制剂的处方进行了探究。
[冻干制剂1]
在注射用水(800mL)中加入1mol/L盐酸(50mL)。在该溶液中溶解化合物(1)(20g)，再加入0.1mol/L盐酸将pH调节为3.5。在该溶液中加入注射用水，将化合物(1)的含量调整为20mg/mL。将该溶液每次10mL填充入容器，按照下述工序进行冻干后密封。
i)将填充了化合物(1)溶液的容器装入温度设定为5℃的冻干机的架内，
ii)以0.1℃/分钟的冷却速度将架温连续地冷却至-40℃。
iii)将-40℃的架温保持3小时以上后，
iv)开始减压处理，将架温设定为-5℃，保持3小时以上。
v)产品温度达到-5℃以上后，将架温设定为25℃，保持6小时以上。在此期间，真空度保持为1Pa。
在该冻干制剂中加入10mL注射用水进行溶解。再溶解需要236秒。
表8冻干制剂调制条件
处方 化合物(1)比例[mg/mL] 填充液量[mL] 冷却温度[℃/分钟]     一次干燥     二次干燥
  温度[℃]     时间[hr]   温度[℃]   时间[hr]
  冻干制剂1     20-0    10     0.1     -5     30以上     25  6以上
[类缘物质和新类缘物质的检测]
对于以上调制的各冻干制剂进行再溶解，测定溶解液中有无类缘物质及新类缘物质产生及产生的量。类缘物质是来自化合物(1)的分解物等杂质，新类缘物质是因为与添加剂的配比变化而产生的杂质。
在以下所示的HPLC条件下对标准溶液及试样溶液10μL中的类缘物质及新类缘物质进行测定。结果示于表9。
[标准溶液]
称量约20mg化合物(1)的标准品，加入流动相B进行溶解，精确定液为50mL。用0.45μm的滤器过滤该溶液，废弃最初的5mL过滤液，将其后的过滤液作为标准溶液。
[试样溶液]
在1个安瓿中加入与填充液量同量的注射用水进行再溶解。将溶解液移至100mL的容量瓶中，将流动相B精确定液为100mL。精确称量该溶液10mL，加入流动相B，精确定液为50mL。用0.45μm的滤器过滤该溶液，废弃最初的5mL过滤液，将其后的过滤液作为试样溶液。
[10mM磷酸缓冲液]
称取7.16g磷酸氢二钠12水合物、3.12g磷酸二氢钠2水合物，用4L水溶解，再用0.45μm的滤器过滤该溶液。
[流动相A]
混合10mM磷酸缓冲液3L和乙腈1L。
[流动相B]
混合10mM磷酸缓冲液1L和乙腈3L。
[HPLC操作条件]
检测器：紫外吸光光度计(波长292nm)
柱：Symmetry C18
柱温：40℃
流动相：流动相A、流动相B及它们的梯度
流量：约1.0mL/分钟
溶液注入量：10μL
测定时间：30分钟
自动采样器洗液：水/乙腈(3∶7)
表9
处方 化合物(1)比例[mg/mL] 不溶性杂质1)60℃2W 新类缘物质 类缘物质总量(区域％)
    初期   60℃2W
冻干制剂1    20   -     无     0.85   1.32
 1)不溶性杂质 -：无±：10个未满/容器(50μm～100μm)+：10个以上/容器(50μm～100μm)
从表9可明确，作为含有化合物(1)的冻干制剂，可以化合物(1)和适量的pH调节剂的组成调制具备良好特性的制剂。
[冻干用药液浓度的评价]
按照冻干制剂1的处方例，调制化合物(1)的含有浓度不同的药液，进行冷冻干燥，对用于调制冻干制剂的药液中的化合物(1)的浓度进行探讨。其结果示于表10。从该表可明确，化合物(1)的含有浓度对冻干制剂的结块性的好坏有影响。
即，明确化合物(1)的药液中浓度达到10mg/mL以上时，作为冻干制剂的结块性良好。
表10化合物(1)冻干制剂结块浓度评价
    化合物(1)药液浓度[mg/mL]     结块1)
    20mg/mL     5/5
    15mg/mL     5/5
    10mg/mL     5/5
    5mg/mL     4/5
    2.5mg/mL     4/5
    1.25mg/mL     0/5
1)结块的支数/试样支数
因此，作为用于调制化合物(1)的冻干制剂的含化合物(1)的药液，化合物(1)的浓度只要约5mg/mL以上即可，优选10mg/mL以上，更好为15mg/mL以上，特好为20mg/mL以上。
[冻干用药液pH的评价1]
按照常规方法反复测定化合物(1)基于药液pH的变化的溶解度变化情况。结果示于表11。
表11化合物(1)在水中的溶解度
pH 调制时     1W
    溶解度
                           25℃
pH3.5 ≥20.1mg/mL     ≥20.1mg/mL
pH4.0 ≥20.1mg/mL     19.6mg/mL
pH4.5 ≥20.1mg/mL     20.1mg/mL
pH5.0 -     18.7mg/mL
pH5.5 -     4.8mg/mL
pH6.0 -     0.7mg/mL
                           5℃
pH3.5 ≥20.1mg/mL     ≥19.6mg/mL
pH4.0 ≥20.1mg/mL     19.0mg/mL
pH4.5 ≥20.0mg/mL     18.8mg/mL
pH5.0 -     18.4mg/mL
pH5.5 -     5.4mg/mL
pH6.0 -     0.7mg/mL
从表11可明确，如果是pH值约5以下的液性，则可获得足以使冻干制剂结块的浓度的药液。即，从结块性考虑，化合物(1)的浓度优选10mg/mL以上，为pH值约5以下的液性即可。此外，为了确保20mg/mL以上的浓度，使pH值在4.5以下即可。
即，用于调制化合物(1)的冻干制剂的药液pH在5.5以下即可，优选pH5以下，更好的是pH4.5～2.5。
[冻干用药液pH值的评价2]
按照冻干制剂1的工序，由药液pH不同的药液调制冻干制剂，探讨化合物(1)的稳定性。结果示于表12。
表12冻干制剂稳定性试验结果
 试样名                  含量             类缘物质
    相对于显示量％     相对于初始量％     总量％     pH     外观
 pH2.5初始pH2.5 60℃1WpH2.5 60℃2W     95.396.091.9     100.0100.896.5     0.920.951.10     2.892.973.05     黄色黄色黄色
 pH3.5 初始pH3.5 60℃1WpH3.5 60℃2W     96.596.096.2     100.099.499.7     0.930.961.17     3.733.813.86     黄色黄色黄色
 pH4.5 初始pH4.5 60℃1WpH4.5 60℃2W     93.191.193.5     100.097.8100.5     0.931.131.31     4.474.514.53     黄色黄色黄色
从表12可明确，由含有化合物(1)的pH2.5～pH4.5的液性的药液调制的冻干制剂中，化合物(1)都显现充分的稳定性。
[化合物(1)的冻干制剂处方例]
根据上述的探讨结果得到的化合物(1)的冻干制剂处方例示于表13。
表13冻干制剂处方
 使用目的   成分 1安瓿中(10mL)
 主剂   化合物(1) 200mg
 pH调节剂   盐酸 适量(pH2.5～4.5)
 pH调节剂   氢氧化钠
 (溶剂)   (注射用水) (总量10mL)

Claims (23)

1.一种药液，其特征在于，包含以下的成分(A)及(B)：(A)下述式(1)
表示的化合物、其盐或它们的水合物和(B)多价金属化合物，成分(B)与成分(A)的摩尔比(多价金属/成分(A))为O.01～0.7。
2.如权利要求1所述的药液，其特征在于，多价金属化合物的多价金属是可与成分(A)形成金属络合物的金属。
3.如权利要求1或2所述的药液，其特征在于，多价金属化合物为镁化合物或钙化合物。
4.如权利要求3所述的药液，其特征在于，多价金属化合物为镁化合物。
5.如权利要求4所述的药液，其特征在于，镁化合物为氯化镁。
6.如权利要求1～5中任一项所述的药液，其特征在于，pH为2.5～6.9。
7.如权利要求1～6中任一项所述的药液，其特征在于，所述药液为血管内给药用药液。
8.制剂，其特征在于，含有用于调制权利要求1～7中任一项所述的药液的成分(A)及多价金属化合物。
9.调制权利要求1～7中任一项所述的药液的套装，其特征在于，组合了含有成分(A)的制剂和含有多价金属化合物的溶解用液。
10.调制权利要求1～7中任一项所述的药液的套装，其特征在于，组合了含有成分(A)及多价金属化合物的制剂和溶解用液。
11.如权利要求8～10中任一项所述的制剂或套装，其特征在于，含有成分(A)的制剂中还包含医药品用添加剂。
12.如权利要求8～11中任一项所述的制剂或套装，其特征在于，含有成分(A)的制剂为冻干制剂。
13.如权利要求8～12中任一项所述的套装，其特征在于，还添加了可含多价金属化合物的稀释用液。
14.调制权利要求1～7中任一项所述的药液的套装，其特征在于，组合了含有成分(A)的溶液制剂和含有多价金属化合物的溶液制剂。
15.如权利要求14所述的套装，其特征在于，还添加了可含多价金属化合物的稀释用液。
16.成分(A)对给药部位的障碍性的缓解方法，其特征在于，给予下述式(1)
表示的化合物、其盐或它们的水合物时，在含有成分(A)的药液中使多价金属化合物以相对于成分(A)为0.01～0.7的摩尔比(多价金属/成分(A))存在。
17.如权利要求16所述的障碍性的缓解方法，其特征在于，通过在含有成分(A)的药液及/或制剂中添加溶解用液及/或稀释用液，使多价金属化合物存在，所述溶解用液及稀释用液的任一方或双方含有多价金属化合物。
18.如权利要求16或17所述的障碍性的缓解方法，其特征在于，含有成分(A)的药液中溶解了所述多价金属化合物。
19.如权利要求16～18中任一项所述的障碍性的缓解方法，其特征在于，多价金属化合物为镁化合物或钙化合物。
20.如权利要求19所述的障碍性的缓解方法，其特征在于，多价金属化合物为镁化合物。
21.如权利要求20所述的障碍性的缓解方法，其特征在于，镁化合物为氯化镁。
22.如权利要求16～21中任一项所述的障碍性的缓解方法，其特征在于，使多价金属化合物存在了的含有成分(A)的药液的pH为2.5～6.9。
23.如权利要求16～22中任一项所述的障碍性的缓解方法，其特征在于，给药部位为血管。
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