WO2006004028A1 - キノロン含有医薬組成物 - Google Patents

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WO2006004028A1
WO2006004028A1 PCT/JP2005/012177 JP2005012177W WO2006004028A1 WO 2006004028 A1 WO2006004028 A1 WO 2006004028A1 JP 2005012177 W JP2005012177 W JP 2005012177W WO 2006004028 A1 WO2006004028 A1 WO 2006004028A1
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solution
compound
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polyvalent metal
physiological saline
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PCT/JP2005/012177
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Emi Yano
Hideo Kobayashi
Hiroshi Kikuchi
Yuri Yamaguchi
Toshimasa Jindo
Norihiro Nishimoto
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Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd.
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    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
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    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Definitions

  • the present invention relates to a quinolone compound-containing drug solution that reduces the damage to the administration site when administering a drug solution containing the quinolone compound to a patient, in particular, the damage to blood vessels, and a quinolone
  • the present invention relates to a method for alleviating the damage to a site of administration of a compound-containing drug solution, particularly to blood vessels.
  • Quinolone compounds have excellent medicinal effects as antibacterial agents. However, when an aqueous injection containing a quinolone compound is administered intravascularly, some compounds may cause damage to the blood vessels at the administration site as a side effect. As a method for reducing this hindrance, a method of forming a chelate of a quinolone compound and a metal (ion) by adding a polyvalent metal compound, which is a metal compound such as magnesium, to an aqueous injection solution is known. Yes.
  • Patent Document 1 a pharmaceutical composition containing a quinolonecarboxylic acid metal ion acid complex that can be administered intravenously has been reported (see Patent Document 1). Also reported is an aqueous pharmaceutical solution with improved injection site tolerance comprising a mixture of a quinolone compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a magnesium compound or a zinc solvent compound co-solvent. Speak (see Patent Document 2). Furthermore, a preparation for subcutaneous or intramuscular administration containing quinolone compound and magnesium ion and suppressing local irritation has been reported (see Patent Document 3).
  • the metal (ion) itself has various physiological actions, and it is necessary to limit the amount of the metal (ion) compounded in order to suppress the expression of the physiological action.
  • conventional chemicals that contain a large amount of metal (ion) trying to reduce the total dose of metal (ion) results in a key.
  • the dose of Noroni compound itself was limited. When treating severe infections, it is necessary to administer a large amount of quinolone compound, but if the dose is limited, sufficient therapeutic effect may not be obtained, and situations may occur! .
  • Patent Document 2 a formulation that can relatively reduce the amount of metal (ion) is reported (see Patent Document 2).
  • This formulation is characterized by containing a co-solvent such as N-methylpyrrolidone or 2-pyrrolidone.
  • a co-solvent such as N-methylpyrrolidone or 2-pyrrolidone.
  • the formulation is for subcutaneous injection, and these co-solvents cannot normally be used in chemical solutions for intravascular administration.
  • a quinolone compound having a structure represented by (7— [3 (R) -one (1 aminocyclopropyl) pyrrolidine-one 1-yl] 1— [2 (S) —Funoleo 1 (R) -cyclo Propyl] 1,4-dihydro 8-methoxy-4-methoxyquinoline 3-carboxylic acid) has excellent antibacterial activity, especially against drug-resistant gram-positive bacteria such as methicillin-resistant staphylococci, penicillin-resistant pneumococci and vancomycin-resistant enterococci It has excellent antibacterial activity. In addition, an excellent therapeutic effect with high safety is expected (see Patent Document 4).
  • This quinolone compound can be expected to have excellent antibacterial effects and excellent therapeutic effects against severe infections, but such patients are usually administered intravascularly in the form of a solution. . Therefore, even when a chemical solution containing this quinolone compound is administered intravascularly, there is no obstacle to the administration site. There is a need for a formulation that does not develop! Or has reduced disability.
  • Patent Document 1 Japanese Patent Publication No. 5-502879
  • Patent Document 2 Japanese Patent Publication No. 11 501331
  • Patent Document 3 W099Z29322 International Publication Pamphlet
  • Patent Document 4 International Publication Pamphlet of WO02Z40478
  • An object of the present invention is a drug solution that can be administered intravascularly in which a sufficient amount of a quinolone compound is ensured to exert a necessary therapeutic effect on an infection, and a smaller amount of a polyvalent metal compound is combined. Even if it exists, it is providing the chemical
  • the present inventors have found that the liquidity of the chemical solution is weakened by the presence of a small amount of a polyvalent metal compound in the chemical solution containing the specific quinolone compound.
  • the present inventors have found that even when acidic, local damage, particularly damage to blood vessels, can be reduced, the present invention has been completed.
  • the present invention provides the following components (A) and (B):
  • a molar ratio of the component (B) to the component (A) (the polyvalent metal Z component (A)) is 0.01 to 0.7.
  • the present invention also provides a component (A) and a polyvalent metal compound for preparing the chemical solution of the present invention.
  • a set for preparing the drug solution of the present invention which is a combination of a preparation containing the component (A) and a dissolving solution containing a polyvalent metal compound;
  • a set for preparing the drug solution of the present invention which is a combination of a preparation containing the component (A) and the polyvalent metal compound and a solution for dissolution;
  • a set for preparing a drug solution of the present invention which is a combination of a solution preparation containing component (A) and a solution preparation containing a polyvalent metal compound.
  • the present invention further comprises adding a polyvalent metal compound to the component (A) in a chemical solution containing the component (A).
  • the present invention provides a method for alleviating the disorder of the application site of component (A), characterized in that the ratio (polyvalent metal Z component (A)) is 0.01 to 0.7.
  • the damage to the blood vessel of the quinophone compound represented by the formula (1) can be reduced.
  • a molar amount of 0.01-0.7 times the amount of a polyvalent metal compound in a small amount is high, and a sufficient amount of the quinolone compound that can be expected to have a therapeutic effect is added to the drug solution. Can be blended.
  • the chemical solution of the present invention comprises a component (A): a compound represented by the formula (1), a salt thereof, or a hydrate thereof.
  • compound (1) contains a specific amount of a polyvalent metal compound.
  • the hydrate form does not exist in the drug solution but exists only in the case of a solid preparation.
  • the compound (1) and the polyvalent metal compound need only coexist at the time of administration, and need not always coexist in the drug solution at the time of production.
  • Examples of the drug solution preparation of the present invention include:
  • a preparation comprising a solid preparation containing compound (1) and a dissolution solution for dissolution at the time of use. set;
  • the polyvalent metal compound may be contained in the dissolving solution; it may be contained in the compound (1) -containing preparation; the dissolving solution or compound (1) is contained. It may be contained in the preparation and further contained in a diluting solution used for diluting the solution prepared in the dissolving solution; it may not be contained in the dissolving solution but may be contained only in the diluting solution.
  • the compound (1) -containing preparation is not particularly limited as long as it is a solid preparation used for dissolution at the time of use, but is preferably a freeze-dried preparation.
  • examples of the chemical solution of the present invention include the following.
  • Example 1 Solution formulation
  • a pH adjusting agent described later may be further added to adjust the administration solution to a weakly acidic pH of about 4.
  • the compound (1) -containing preparation does not contain a polyvalent metal compound, and a solution preparation is further attached to contain the polyvalent metal compound.
  • a commercially available infusion solution containing a polyvalent metal ion used in the present invention can also be used. Therefore, a solution preparation containing compound (1) but not containing polyvalent metal ions, based on the use of such a commercially available polyvalent metal ion-containing infusion solution, is also included in the embodiment of the present invention.
  • it may further contain a polyvalent metal ion used in the present invention, or a dilution solution may be attached. Examples of the diluting solution containing polyvalent metal ions include commercially available infusion solutions.
  • Example 2 Lyophilized preparation + Lysing solution and Z or Diluting solution (Polyvalent metal compound is included in either or both)
  • Formulation containing compound (1) preferably lyophilized formulation (optionally containing pH adjuster)
  • PH solution may be added to the dissolving solution and Z or dilution solution to make the administration solution neutral.
  • the polyvalent metal compound is not contained in the lyophilized preparation containing the compound (1), but is contained in the solution for dissolution and Z or dilution of the lyophilized preparation.
  • a dedicated diluting solution may be attached, but a commercially available infusion solution containing polyvalent metal ions used in the present invention can also be used. . Therefore, on the premise of using such a commercially available polyvalent metal ion-containing infusion solution, a combination set of a compound (1) -containing lyophilized formulation and a dissolving solution or a diluting solution that also serves as a dissolving solution is also available. It is contained in the aspect of invention.
  • Example 3 Lyophilized preparation containing polyvalent metal ions + solution for dissolution and solution for Z or dilution
  • a preparation comprising compound (1) and a polyvalent metal ion, preferably a freeze-dried preparation, and a solution for dissolution and a solution for Z or dilution (corresponding to the above (iii)).
  • the freeze-dried preparation contains compound (1) and polyvalent metal ions!
  • the chemical solution of the present invention may be prepared by adding a dissolving solution and Z or a diluting solution to a polyvalent metal ion-containing lyophilized preparation.
  • a dissolving solution and Z or a diluting solution may be added to a polyvalent metal ion-containing lyophilized preparation.
  • a dedicated dilution solution commercially available infusions, physiological saline, and the like can be used as the dilution solution.
  • the solution prepared by these preparations or dissolution solutions can be further diluted with a commonly used infusion solution or the like.
  • dilution may be carried out in advance and the diluted solution may be administered, or dilution may be performed immediately before compound (1) enters the body using a three-way stopcock or the like.
  • the polyvalent metal compound used in the present invention is not particularly limited as long as it interacts with the compound (1) by coexisting with the compound (1) in the chemical solution. Examples of such an interaction include a metal bond formed by compound (1) and a polyvalent metal ion. Can be mentioned. This metal chelate may further contain an anion component contained in the chemical solution as a constituent element.
  • the quinolone compound and the polyvalent metal ion should be dissolved and coexist at the time of administration and interact with each other.
  • the amount of polyvalent metal that leads to the manifestation of an obstructive alleviating effect is less than the amount normally considered to be required to form a metal chelate. And Therefore, it is considered that the effect of reducing the disorder can be obtained even if a part of the quinolone compound forms a metal chelate.
  • the interaction is not limited to a metal chelate, but may be an interaction that forms any other complex.
  • a magnesium compound or a calcium compound is preferable, and a magnesium compound is particularly preferable.
  • Magnesium compounds or calcium compounds can be used as salts of these metals and acids, or halides or oxides of these metals.
  • salts with acids include salts with organic acids (for example, carboxylic acids such as dalconic acid and sugar acid; sulfonic acids) or inorganic acids (for example, sulfuric acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid) and the like.
  • organic acids for example, carboxylic acids such as dalconic acid and sugar acid; sulfonic acids
  • inorganic acids for example, sulfuric acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid
  • Specific examples of the salt of the organic acid include magnesium dalconate, calcium dalconate, and calcium saccharide.
  • the salt with the inorganic acid include magnesium sulfate and calcium sulfate.
  • the metal halide or oxide thereof include magnesium chloride, calcium chloride, calcium bromide, calcium oxide and the like.
  • magnesium or calcium halides are preferred, and salts thereof, particularly magnesium chloride, are preferred.
  • the compounding amount of the polyvalent metal compound is low in local disorder, high !, and has a molar ratio to the compound (1) from the viewpoint of securing a sufficient amount of the compound (1) in the drug solution that can be expected to have a therapeutic effect.
  • (Polyvalent metal Z component (A)) is 0.01 to 0.7, more preferably 0.016 to 0.7, still more preferably 0.2 to 0.7, and particularly preferably 0.26 to 0.6.
  • the pH of the chemical solution of the present invention may be in the range of pH 2.5 to 6.9, more preferably 3.5 to 6.5, and further preferably 3.0 to 5.5. In particular, it is preferably ⁇ 3.5 or 4.5 to 4.5.
  • the preparation of the present invention generally contains additives that can be used for preparations for intravascular administration, particularly intravenous preparations, such as pH adjusters, tonicity agents, solubilizers, painlessness. An agent and the like may be added as appropriate. When the chemical solution of the present invention has an attached dissolution solution, these additives may be added to the compound (1) -containing preparation or dissolution solution.
  • Examples of the pH adjuster include inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, and phosphoric acid; sodium bicarbonate, sodium carbonate, sodium hydrogen phosphate, sodium dihydrogen phosphate, trisodium phosphate, dipotassium phosphate, Inorganic acid salts such as potassium dihydrogen phosphate, sodium sulfite, sodium hydrogen sulfite, sodium thiosulfate; acetic acid, lactic acid, succinic acid, maleic acid, tartaric acid, citrate, ascorbic acid, salicylic acid, benzoic acid, methanesulfonic acid, thio Organic acids such as glycolic acid; organic acid ester compounds such as lactic acid ethyl; sodium citrate, disodium citrate, sodium dalconate, calcium citrate, sodium lactate, sodium acetate, sodium pyrophosphate, sodium benzoate, Such as sodium plyrate, sodium thioglycolate, etc.
  • Organic salts such as hydro
  • Examples of the tonicity agent include sorbitol, mannitol, inositol, xylitol, erythritol, glucose, sucrose, purified sucrose, dextran, lactose, maltose and other sugars or sugar alcohols; And inorganic salts such as sodium bromide.
  • solubilizers include sodium desoxycholate, polyoxyethylene hardened castor oil, polyoxyethylene polyoxypropylene glycol, polysorbate 80, and the like.
  • Examples of the soothing agent include lidocaine and lidocaine hydrochloride.
  • the compound (1) and the polyvalent metal ion are dissolved in the chemical solution.
  • it may be produced as a solution preparation containing compound (1) and polyvalent metal ions, or may be produced as a combination of a plurality of solution preparations separately containing compound (1) and polyvalent metal ions.
  • the compound (1) -containing preparation It may be prepared by lyophilization or the like, and the preparation may be prepared as a kit for preparing the administration solution by adding the dissolution solution and Z or dilution solution at the time of use. In the latter case, there can be mentioned a method of adding the polyvalent metal compound to the dissolving solution and Z or the diluting solution, and a method of adding it to the compound (1) -containing preparation.
  • an isotonic agent or the like as described above is added in a preparation of a lyophilized preparation.
  • a lyophilized preparation containing the compound (1) in Example 2 an isotonic agent or the like is added in a lyophilized preparation containing the compound (1) in Example 2, an isotonic agent or the like is added.
  • a preparation in which only the pH adjuster is added to the compound (1) without addition is preferable in terms of stability.
  • the concentration of compound (1) in the solution for preparing this lyophilized preparation is preferably 10 mgZmL or more, more preferably 15 mgZmL or more, and particularly preferably 20 mgZmL or more from the viewpoint of cake formation.
  • the pH of the solution for preparing the lyophilized preparation is preferably 5.5 or less, more preferably 5 or less, particularly preferably 2.5 to 4.5 from the viewpoint of the solubility of the compound (1).
  • compound (1) and a pH adjuster are added to the solvent, and both are dissolved. If necessary, adjust the pH further and add other additives to dissolve.
  • a polyvalent metal compound is added to a solvent and dissolved to prepare a preparation. If necessary, pH adjustment and other additives may be added. At the time of use, these preparations are mixed and then diluted as appropriate to obtain the administration solution.
  • Example 2 Lyophilized preparation + polyvalent metal ion-containing dissolution solution and Z or polyvalent metal ion-containing dilution solution (metal is included in one or both of them)
  • a neutral (pH) administration solution can be prepared by using a solution containing a pH adjusting agent for redissolution Z dilution.
  • Example 3 lyophilized injection containing polyvalent metal ions + solution for dissolution
  • Compound (1) and the polyvalent metal compound are added to the solvent and both are dissolved. Adjust pH if necessary. If necessary, add other additives and dissolve, then freeze-dry to make the drug product. At the time of use, this is redissolved and diluted as appropriate to obtain an administration solution.
  • an acidic (pH) administration solution can be produced using a solution containing a pH adjuster for redissolution / dilution.
  • the chemical solution of the present invention can effectively reduce the damage to the administration site of the chemical solution, particularly the blood vessels.
  • the dose varies depending on age, body weight, type of infecting bacteria, severity of infection, etc., but it is 50 mg to: Lg per adult day. 100 mg to 800 mg is preferable (as the dose of the compound (1)).
  • the strength varies depending on the size of the animal to be treated, etc.
  • the daily dose is 1 to 200 mg per 1 kg body weight of the animal, preferably 5 to 1000 mg (as the dose of compound (1)). . This daily dose is administered once a day or divided into 2 to 4 times.
  • ImolZL hydrochloric acid (1400 mL) was added to water for injection (25 L).
  • Compound (1) 600 g was dissolved in this aqueous solution, and further lmol / L hydrochloric acid hydrochloric acid was added to adjust the pH to 3.4.
  • Water for injection was added to this solution, and the content of compound (1) was adjusted to 20 mgZmL. Put this solution in a container 10 mL each was filled, freeze-dried, and sealed.
  • Example 3 Solution prepared by re-dissolving a lyophilized preparation
  • Example 2 The freeze-dried preparation obtained in Example 1 was redissolved with the magnesium chloride solution (10 mL) obtained in Example 2, and this was added to physiological saline (200 mL) and mixed.
  • Example 5 Solution prepared by re-dissolving a lyophilized preparation
  • Example 1 The freeze-dried preparation obtained in Example 1 was redissolved with the sodium chloride magnesium mantonol solution (10 mL) obtained in Example 4, and this was added to physiological saline (200 mL) and mixed.
  • ImolZL hydrochloric acid (2.2 mL) was added to water for injection (630 mL). After magnesium chloride (373 8 mg) was dissolved, the pH was adjusted to 3.5 with 0.1 ImolZL hydrochloric acid or 0.1 ImolZL sodium hydroxide. 5. Adjusted to 34 mgZmL with water for injection. This solution was filtered through a membrane filter, filled in 10 mL containers, sealed, and finally sterilized at 121 ° C for 20 minutes.
  • the magnesium chloride-mantitol solution was filtered through a filter, filled in 10 mL containers, sealed, and sterilized at 121 ° C for 20 minutes.
  • the magnesium chloride-mantitol solution was filtered through a filter, filled in 10 mL containers, sealed, and sterilized at 121 ° C for 20 minutes.
  • the sodium chloride-magnesium monosorbitol solution was filtered through a filter, filled in 10 mL containers, sealed, and sterilized at 121 ° C for 20 minutes.
  • the sodium chloride-magnesium monosorbitol solution was filtered through a filter, filled in 10 mL containers, sealed, and sterilized at 121 ° C for 20 minutes.
  • the sodium chloride-magnesium monosorbitol solution was filtered through a filter, filled in 10 mL containers, sealed, and sterilized at 121 ° C for 20 minutes.
  • Example 1 Accurately measure 2.5 g of magnesium chloride and 14.5 g of mannitol and add 450 mL of water. Dissolved. The pH was adjusted to 3.5 using hydrochloric acid. Water was added to make exactly 500 mL and filtered with a filter. The lyophilized preparation obtained in Example 1 was redissolved in 10 mL of a filtered salty magnesium-manntol solution (10 mL). After two lyophilized preparations obtained in Example 1 were redissolved, 20 mL of the redissolved solution was diluted to 10 mL with physiological saline.
  • Magnesium chloride (2.5 g) and sorbitol (14.5 g) were precisely measured and dissolved in 450 mL of water.
  • the pH was adjusted to 3.5 using hydrochloric acid.
  • Water was added to make exactly 500 mL and filtered with a filter.
  • the freeze-dried preparation obtained in Example 1 was redissolved in 10 mL of a filtered salt-magnesium-magnesium-sorbitol solution (10 mL). After two lyophilized preparations obtained in Example 1 were redissolved, 20 mL of the redissolved solution was diluted to 10 mL with physiological saline.
  • Magnesium chloride (1.5 g) and sorbitol (75 g) were accurately weighed and water was added to make exactly 150 OmL. This liquid was filtered with a filter. The container was filled with lOOmL of 5% sorbitol solution containing magnesium chloride, sealed, and sterilized at 122 ° C for 30 minutes.
  • Example 17 Diluted solution after re-dissolution of freeze-dried preparation (5% sorbitol solution containing magnesium chloride)
  • Example 16 The formulation power obtained in Example 16 was also extracted with 20 mL of a 5% sorbitol solution containing magnesium chloride and redissolved with two lyophilized formulations obtained in Example 1 in 5% sorbitol solution containing 10 mL of sodium chloride magnesium. did. Formulation obtained in Example 16 with 20 mL of redissolved solution
  • Example 18 Diluted solution after re-dissolution of freeze-dried preparation (salt-magnesium mannitol solution)
  • Example 1 Magnesium chloride (0.3 g) and mannitol (3.3 g) were accurately measured and dissolved in 90 mL of water. The pH was adjusted to 3.5 using hydrochloric acid. Water was added to make exactly 10 mL and filtered with a filter. The lyophilized preparation obtained in Example 1 was redissolved in 10 mL of a filtered salty magnesium-manntol solution (10 mL). 1OmL of redissolved solution was diluted to 50mL with physiological saline.
  • Magnesium chloride (0.3 g) and sorbitol (3.3 g) were accurately measured and dissolved in 90 mL of water.
  • the pH was adjusted to 3.5 using hydrochloric acid.
  • Water was added to make exactly 10 mL and filtered with a filter.
  • the freeze-dried preparation obtained in Example 1 was redissolved in 10 mL of a filtered salty magnesium-sorbitol solution. 10 mL of the redissolved solution was diluted to 50 mL with physiological saline.
  • Magnesium chloride 0.18 g and sorbitol 15 g were accurately weighed and water was added to make exactly 30 OmL. This liquid was filtered with a filter. The container was filled with 50 mL of 5% sorbitol solution containing magnesium chloride, sealed, and then sterilized at 122 ° C for 30 minutes.
  • Example 20 As for the formulation strength obtained in Example 20, 10 mL of a 5% sorbitol solution containing magnesium chloride and magnesium was extracted, and the lyophilized formulation obtained in Example 1 was redissolved. The redissolved solution was returned to the formulation obtained in Example 20.
  • D-sorbitol (6g) and magnesium chloride (1.05g) were dissolved in water for injection (lOOmL). After adding 0.5 mol ZL hydrochloric acid (0.75 mL) to this solution, the compound (1) (3. Og) was dissolved. Further, 0.5 mol ZL hydrochloric acid was added to adjust the pH to 6.0, and water for injection was added and rubbed for 150 mU.
  • Compound (1) (200 mg) was dissolved in compound (1) by adding 10 w Zv% mannitol aqueous solution (3.5 mL) and 2.5 w / v% magnesium chloride aqueous solution (2.8 mL), and then water for injection (3 7 mL) was added.
  • Example 2 Water for injection (5 mL) was added to the lyophilized preparation of Example 1 and redissolved. To this solution, 10 wZv% mannitol aqueous solution (2 mL), 2.5 wZv% magnesium chloride aqueous solution (2.8 mL) and water for injection (0.2 mL) were added. Mix this solution (7 mL) and physiological saline (10.5 mL).
  • Example 2 Water for injection (5 mL) was added to the lyophilized preparation of Example 1 and redissolved. To this solution, 10 wZv% mannitol aqueous solution (2.5 mL), 2.5 wZv% magnesium chloride aqueous solution (2.12 mL) and water for injection (0.38 mL) were added.
  • 0.06 mol ZL hydrochloric acid was dissolved in compound (1) (4. 174 g), and 0.06 mol ZL hydrochloric acid was further added to adjust the pH to 3.5. Water for injection was added to this solution to make 200 mL. To this solution (46 mL), add 12.72 wZv% salt-magnesium aqueous solution (lmL), water for injection (lmL), 10 wZv% mannitol-containing physiological saline (16.8 mL) and physiological saline (55.2 mL). , Mixed.
  • 0.06 mol ZL hydrochloric acid was dissolved in compound (1) (4. 174 g), and 0.06 mol ZL hydrochloric acid was further added to adjust the pH to 3.5. Water for injection was added to this solution to make 200 mL. This solution (46 mL) was mixed with 12.72 wZv% magnesium chloride aqueous solution (2 mL), 10 wZv% mannitol-containing physiological saline (14.4 mL) and physiological saline (57.6 mL) and mixed.
  • a physiological saline solution (4 OmL) was added to 40 mL of the solution of Formulation Example 20 (total amount used after fine adjustment: 40.46 mL) and mixed, and then the concentration of compound (1) was finely adjusted.
  • 0.06 mol ZL hydrochloric acid was dissolved in compound (1) (4. 174 g), and 0.06 mol ZL hydrochloric acid was further added to adjust the pH to 3.5. Water for injection was added to this solution to make 200 mL. This solution (34.5 mL), 33.6 wZv% magnesium chloride aqueous solution (1.5 mL), 10 wZv% Tone-containing physiological saline (3.6 mL) and physiological saline (50.4 mL) were added and mixed.
  • 0.06 mol ZL hydrochloric acid was dissolved in compound (1) (4. 592 g), and 0.06 mol ZL hydrochloric acid was further added to adjust the pH to 3.5. Water for injection was added to this solution to make 220 mL. To this solution (51.75 mL), 12.72 wZv% magnesium chloride aqueous solution (0.5625 mL), water for injection (1.6875 mL), 10 w / v% mannitol-containing physiological saline (19.98 mL) and physiological saline (98.82 mL) was added and mixed.
  • a physiological saline solution (56 mL) was added to the solution of Formulation Example 26 (56 mL) and mixed.
  • 0.06 mol ZL hydrochloric acid was dissolved in compound (1) (4. 383 g) and dissolved, and 0.06 mol ZL hydrochloric acid was added to adjust the pH to 3.5.
  • Water for injection was added to this solution to make 210 mL.
  • To this solution (48.3 mL) was added 13.25 wZv% magnesium chloride aqueous solution (0.504 mL), water for injection (1.596 mL), 10 wZv% mannitol-containing physiological saline (18.648 mL), and physiological saline (92 232 mL) was added and mixed.
  • 0.06 mol ZL hydrochloric acid was added to compound (1) (5.009 g) and dissolved, and 0.06 mol ZL hydrochloric acid was further added to adjust the pH to 3.5.
  • Water for injection was added to this solution to make 240 mL.
  • To this solution (57.5 mL) was added 13.25 wZv% magnesium chloride aqueous solution (0.6 mL), water for injection (1.9 mL), 10 wZv% mannitol-containing physiological saline (22.2 mL) and physiological saline (1 09 8 mL) was mixed and mixed.
  • 0.06 mol ZL hydrochloric acid was dissolved in compound (1) (4. 592 g), and 0.06 mol ZL hydrochloric acid was further added to adjust the pH to 3.5. Water for injection was added to this solution to make 220 mL. To this solution (51.75mL), 12.72wZv% magnesium chloride aqueous solution (1.125mL), water for injection (1.125mL), 10w / v% physiological saline containing mannitol (18.9mL) and physiological salt The liquid (99.9 mL) was added and mixed.
  • a physiological saline solution (56 mL) was added to the solution of Formulation Example 32 (56 mL) and mixed.
  • 0.06 mol ZL hydrochloric acid was dissolved in compound (1) (4. 383 g) and dissolved, and 0.06 mol ZL hydrochloric acid was added to adjust the pH to 3.5. Water for injection was added to this solution to make 210 mL. To this solution (48.3 mL), 13.25 wZv% magnesium chloride aqueous solution (1.08 mL), water for injection (1.0092 mL), 10 w / v% mannitol-containing physiological saline (17.64 mL) and physiological salt The liquid (93. 24 mL) was added and mixed.
  • a saline solution (53 mL) was added to the solution of Formulation Example 34 (53 mL) and mixed.
  • 0.06 mol ZL hydrochloric acid was added to compound (1) (5.009 g) and dissolved, and 0.06 mol ZL hydrochloric acid was further added to adjust the pH to 3.5.
  • Water for injection was added to this solution to make 240 mL.
  • To this solution (57.5 mL) was added 13.25 wZv% saline-magnesium aqueous solution (1.2 mL), water for injection (1.3 mL), 10 wZv% mannitol-containing physiological saline (21 mL) and physiological saline (111 mL). ) was mixed and mixed.
  • 0.06 mol ZL hydrochloric acid was dissolved in compound (1) (4. 592 g), and 0.06 mol ZL hydrochloric acid was further added to adjust the pH to 3.5. Water for injection was added to this solution to make 220 mL. To this solution (51.75mL), 12.72wZv% magnesium chloride aqueous solution (2.25mL) 10w / v % Mantol-containing physiological saline (16.2 mL) and physiological saline (102.6 mL) were mixed and mixed.
  • a saline solution (56 mL) was added to the solution of Formulation Example 38 (56 mL) and mixed.
  • 0.06 mol ZL hydrochloric acid was dissolved in compound (1) (4. 383 g) and dissolved, and 0.06 mol ZL hydrochloric acid was added to adjust the pH to 3.5.
  • Water for injection was added to this solution to make 210 mL.
  • 13.25 wZv% aqueous magnesium chloride solution 2.016 mL
  • water for injection 0.084 mL
  • 10 wZv% mannitol-containing physiological saline 15. 12 mL
  • physiological saline 95.76 mL
  • a saline solution (53 mL) was added to the solution of Formulation Example 40 (53 mL) and mixed.
  • 0.06 mol ZL hydrochloric acid was added to compound (1) (5.009 g) and dissolved, and 0.06 mol ZL hydrochloric acid was further added to adjust the pH to 3.5.
  • Water for injection was added to this solution to make 240 mL.
  • To this solution (57.5 mL) was added 13.25 wZv% saline-magnesium aqueous solution (2.4 mL), water for injection (0.1 mL), 10 wZv% mannitol-containing physiological saline (18 mL) and physiological saline (114 mL). ) was mixed and mixed.
  • a physiological saline solution (64 mL) was added to the solution of Formulation Example 42 (64 mL) and mixed.
  • Control Example 2 solution (56 mL) in physiological saline solution (56 mL) was added and mixed (pH 4. 7).
  • 0.06 mol ZL hydrochloric acid was dissolved in compound (1) (4. 383 g) and dissolved, and 0.06 mol ZL hydrochloric acid was added to adjust the pH to 3.5.
  • Water for injection was added to this solution to make 210 mL.
  • To this solution (48.3 mL) was added water for injection (2. lmL) ⁇ 10wZv% mannitol-containing physiological saline (20.16mL) and physiological saline (90.72mL) and mixed (pH 4.2). ).
  • 0.06 mol ZL hydrochloric acid was added to compound (1) (5.009 g) and dissolved, and 0.06 mol ZL hydrochloric acid was further added to adjust the pH to 3.5.
  • Water for injection was added to this solution to make 240 mL.
  • To this solution (57.5 mL) were added water for injection (2.5 mL), 10 wZv% mannitol-containing physiological saline (24 mL) and physiological saline (108 mL), and mixed (pH 4.0).
  • the drug solution of Formulation Example 2 the drug solution of Control Example 1 and physiological saline were intravenously administered to rats for 9 days (dose volume: 10 mL / kg / day, dose rate: ImL / min) Were sacrificed and assessed for local disability.
  • dose volume 10 mL / kg / day
  • dose rate ImL / min
  • the right tail vein was used for administration
  • the left tail vein was used when administration was not possible.
  • use the total score of the number of times the force could not be administered from the right tail vein and the score of the histological examination result (the score is large! /, The greater the disability is!). It was.
  • the results are shown in Table 1.
  • the injection needle was stabbed into the rabbit ear pinna, the needle was inserted, and the vein part was pinched with a clamp (part A). After injecting the drug solution (0.05 mL), a 3 cm vein was pinched from the site A to the center side with a clamp. After injecting the remaining drug solution (0.05 mL), the needle was removed, and the clamp was removed 3 minutes later.
  • the drug solution of the present invention showed a lower score than the control example in the necrosis / degeneration of the blood vessel wall and all the tissue changes.
  • the drug solution of the present invention at a low concentration (compound (1) concentration: 3.125 mg / mL) was powerful in that no necrosis of the blood vessel wall was observed.
  • Formulation Examples 44, 45 and 46, Control Example 8, and physiological saline were each administered once into the outer vastus muscle of the rabbit's thigh (dose volume: lmLZsite). Two days after administration, the animals were sacrificed, and macroscopic observation of the administration site (extracted lateral vastus muscle and surrounding lesions to score tissue changes. 0: deemed, 1: very mild, 2: mild, 3: moderate, 4: strong) and histological examination (muscles were sampled, sampled and scored for tissue changes. 0: deemed, 1: very mild, 2: mild, 3: moderate , 4: Strong). In addition, the ratio of the value after administration to the serum CK value before administration was calculated. The results are shown in Table 3. The numerical value of the score represents an average value.
  • 0.06 mol ZL hydrochloric acid was added to the compound (1) for dissolution, and 0.06 mol ZL hydrochloric acid was added to adjust the pH to 3.5.
  • Water for injection was added to this solution to adjust the concentration of Compound (1) to 20 mgZmL.
  • 10 wZv% mannitol-containing physiological saline (17.5 mL) and physiological saline (78.75 mL) were added and mixed.
  • 0.06 mol ZL hydrochloric acid was added to the compound (1) for dissolution, and 0.06 mol ZL hydrochloric acid was added to adjust the pH to 3.5.
  • Water for injection was added to this solution to adjust the concentration of Compound (1) to 20 mgZmL.
  • To this solution (43.75 mL) was added 11.2% saline-magnesium-containing physiological saline (0.003125 mL), 10 wZv% mannitol-containing physiological saline (17.45625 mL) and physiological saline (78. 7625 mL). Mixed.
  • 0.06 mol ZL hydrochloric acid was added to the compound (1) for dissolution, and 0.06 mol ZL hydrochloric acid was added to adjust the pH to 3.5.
  • Water for injection was added to this solution to adjust the concentration of Compound (1) to 20 mgZmL.
  • To this solution (43.75 mL) was added 11.2% saline-magnesium-containing physiological saline (0.0625 mL), 10 wZv% mannitol-containing physiological saline (17. 36875 mL), and physiological saline (78. 81875 mL). Added and mixed.
  • 0.06 mol ZL hydrochloric acid was added to the compound (1) for dissolution, and 0.06 mol ZL hydrochloric acid was added to adjust the pH to 3.5.
  • Water for injection was added to this solution to adjust the concentration of Compound (1) to 20 mgZmL.
  • Formulation example 47, 48, 49, 50, 51 drug solution, control example 9 and physiological saline solution were each administered into the rat tail vein once a day for a total of 14 times (dose volume: 10 mLZkgZday, administration rate: 1 mL / min, 5 mice per group).
  • dose volume 10 mLZkgZday
  • administration rate 1 mL / min, 5 mice per group.
  • Visual observation and histological examination of the administration site at the time of slaughter (5 specimens were prepared from the tail, which is the administration site per animal, and the tissue change was scored. The higher the score, the stronger the disorder. .) Was carried out. The results are shown in Table 4. Histological examination numbers represent mean values.
  • Part 1 0.06 mol ZL hydrochloric acid was added to compound (1) (8.76 or 8.77 g) and dissolved, and then 0.06 mol ZL hydrochloric acid was added to adjust the pH to 3.5. Water for injection was added to this solution to make 42 OmL. To this solution (132.25 mL) were added water for injection (5.75 mL), 10 wZv% mannitol-containing physiological saline (55.2 mL) and physiological saline (248.4 mL), and mixed.
  • Part 2 Compound (1) (7. 30 g) was dissolved in 0.06 mol / L hydrochloric acid without calorie and further adjusted with 0.06 mol ZL hydrochloric acid to pH 3.5.
  • Control Example 10 The solution of Control Example 10 and an equal amount of physiological saline were mixed.
  • Part 1 0.06 mol ZL hydrochloric acid was dissolved in compound (1) (8.76 g or 8. 77 g), and further adjusted to pH 3.5 by adding 0.06 mol ZL hydrochloric acid. Water for injection was added to this solution to make 420 mL. To this solution (138 mL), water for injection (4.5 mL), 12.72% aqueous magnesium chloride solution (1.5 mL), 10 wZv% mannitol-containing physiological saline (53.28 mL) and physiological saline (263. 52 mL) was added and mixed.
  • Part 2 Compound (1) (7.
  • Part 1 0.06 mol ZL hydrochloric acid was dissolved in compound (1) (8.76 g or 8. 77 g), and further adjusted to pH 3.5 by adding 0.06 mol ZL hydrochloric acid. Water for injection was added to this solution to make 420 mL. To this solution (138 mL), 12.72% magnesium chloride aqueous solution (6 mL), 1 Ow / v% mannitol-containing physiological saline (43.2 mL) and physiological saline (273. 6 mL) were added and mixed.
  • Part 2 Compound (1) (7. 30 g) was dissolved in 0.06 mol / L hydrochloric acid without calorie and further adjusted with 0.06 mol ZL hydrochloric acid to pH 3.5. Water for injection was added to this solution to make 350 mL. This solution (115 mL) was added with 12.72% magnesium chloride aqueous solution (5 mL), 10 wZv% mannitol-containing physiological saline (36. OmL) and physiological saline (228. OmL), and mixed.
  • Part 1 0.06 mol / L hydrochloric acid was dissolved in compound (1) (9.6 g), and 0.06 molZ L hydrochloric acid was further added to adjust the pH to 3.5. Water for injection was added to this solution to make 480 mL. To this solution (50 mL), 10 wZv% mannitol-containing physiological saline (20 mL) and physiological saline (90 mL) were prepared and mixed.
  • Part 2 0.06 mol / L hydrochloric acid was dissolved in compound (1) (6.8 g), and 0.06 molZ L hydrochloric acid was further added to adjust the pH to 3.5. Water for injection was added to this solution to make 340 mL. To this solution (50 mL), 10 wZv% mannitol-containing physiological saline (20 mL) and physiological saline (90 mL) were prepared and mixed.
  • Part 1 0.06 mol / L hydrochloric acid was dissolved in compound (1) (9.6 g), and 0.06 molZ L hydrochloric acid was further added to adjust the pH to 3.5. Water for injection was added to this solution to make 480 mL. To this solution (50 mL) was added 10 w / v% rubitol-containing physiological saline (20 mL) and physiological saline. Liquid (90 mL) was added and mixed.
  • Part 2 0.06 mol ZL hydrochloric acid was dissolved in compound (1) (6.8 g), and further 0.06 mol ZL hydrochloric acid was added to adjust the pH to 3.5. Water for injection was added to this solution to make 340 mL. To this solution (50 mL), 10 wZv% y-rubitol-containing physiological saline (20 mL) and physiological saline (90 mL) were added and mixed.
  • Part 1 0.06 mol ZL hydrochloric acid was dissolved in compound (1) (9.6 g), and further 0.06 mol Z L hydrochloric acid was added to adjust the pH to 3.5. Water for injection was added to this solution to make 480 mL. To this solution (50 mL), 2.5% magnesium chloride aqueous solution (2.56 mL), 10 wZv% sorbitol-containing physiological saline (18.65 mL) and physiological saline (88. 79 mL) were added and mixed.
  • [0155] (Rat intravenous repeated dose test) Formulation Examples 56 and 57, Control Examples 12 and 13, and physiological saline adjusted to pH 4 were administered once daily into the rat tail vein, 14 times in total (dose volume: 10 mLZkgZday, administered) Speed: lmLZmin, 5 animals per group). Necropsy and histological examination of the administration site at the time of slaughter (5 specimens were prepared from the tail, which is the administration site per animal, and the tissue changes were scored. The higher the score, the stronger the disorder.) Carried out. The results are shown in Tables 6 and 7. Histological examination numbers represent mean values.
  • the drug solution of the present invention has a lower score than the control example in the necrosis / degeneration of the blood vessel wall and all tissue changes. Indicated.
  • a lyophilized preparation containing compound (1) in particular, a formulation for preparing a lyophilized preparation containing no polyvalent metal that can be combined with the polyvalent metal-containing solution of the present invention was examined. .
  • ImolZL hydrochloric acid 50 mL was added to water for injection (800 mL).
  • Compound (1) (20 g) was dissolved in this aqueous solution, and further 0.1 mol IZL hydrochloric acid was added to adjust the pH to 3.5.
  • Injection water was added to this solution to adjust the content of compound (1) to 20 mgZmL.
  • Each 10 mL of this solution was filled into a container, freeze-dried according to the following steps, and sealed.
  • a container filled with the compound (1) solution is loaded on the shelf of a freeze-dryer set to 5 ° C.
  • the shelf temperature is continuously 40 ° C with a cooling rate of 0.1 ° CZ. Cooled to.
  • the shelf temperature was set at 25 ° C and held for 6 hours or longer. During this time, the degree of vacuum was maintained at lPa.
  • the lyophilized preparation was dissolved by adding 10 mL of water for injection. Re-dissolution took 236 seconds.
  • Each freeze-dried preparation prepared as described above was redissolved and the presence or absence and amount of the related substances and new related substances in the solution were measured.
  • the related substances are impurities such as degradation products derived from the compound (1), and the new related substances are impurities generated by the change in the blending with the additive.
  • Disodium hydrogen phosphate 12 hydrate 7.16 g and sodium dihydrogen phosphate dihydrate 3.12 g were weighed and dissolved in 4 L of water. The solution was filtered through a 0.45 m filter.
  • UV absorptiometer (wavelength 292nm)
  • Mobile phase Mobile phase A, mobile phase B and their gradients
  • freeze-dried preparation 1 prepare a drug solution with different concentration of compound (1), freeze-dry it, and examine the concentration of compound (1) in the drug solution for preparing freeze-dried drug product. did.
  • the results are shown in Table 10. As is clear from this table, it has been found that the concentration of compound (1) affects the quality of cake formation of lyophilized preparations. In other words, it was found that when the concentration of compound (1) in the drug solution was 10 mgZmL or more, it was excellent in cake formation as a lyophilized preparation.
  • the compound (1) -containing drug solution for preparing a freeze-dried preparation of compound (1) should have a concentration of compound (1) of about 5 mgZmL or more, preferably lOmgZ mL or more. More preferably, it is 15 mg / mL or more, particularly preferably 20 mg / mL or more.
  • the point of cake formation is preferably a concentration of 10 mgZmL or more as the concentration of the compound (1), but it may be a liquid having a pH of 5 or less. It is also clear that a pH of 4.5 or lower is sufficient to ensure a concentration of 20 mgZmL or higher.
  • the pH of the chemical solution for preparing a freeze-dried preparation of compound (1) is preferably pH 5.5 or less, more preferably pH 5 or less, and more preferably pH 4.5 to 2.5. .
  • a lyophilized formulation was prepared from a drug solution with a different pH, and the stability of compound (1) was examined. The results are shown in Table 12.
  • Table 13 shows an example of a lyophilized preparation of compound (1).

Description

明 細 書
キノロン含有医薬組成物
技術分野
[0001] 本発明は、キノロンィ匕合物を含有する薬液を患者に投与する際の投与部位への障 害性、特に血管に対する障害性を軽減させたキノロンィ匕合物含有薬液、及びキノ口 ン化合物含有薬液の投与部位、特に血管への障害性緩和方法に関する。
背景技術
[0002] キノロンィ匕合物は抗菌薬として優れた薬効を有している。しかし、キノロン化合物を 含有する水性注射液等を血管内に投与した場合、一部の化合物においては副作用 として投与部位の血管に障害が発生することがあった。この障害性を軽減させるため の方法として水性注射液にマグネシウム等の金属の化合物である多価金属化合物を 添加することにより、キノロン化合物と金属 (イオン）とのキレートを形成させる方法が 知られている。
[0003] すなわち、キノロンカルボン酸 金属イオン 酸錯体を含む静脈内投与可能な医 薬組成物が報告されている (特許文献 1参照)。また、キノロンィ匕合物又はその薬剤 学的に許容される塩、及びマグネシウム化合物又は亜鉛ィ匕合物の共溶媒との混合 物を含む、注射部位の耐性を向上させた薬剤水溶液が報告されて ヽる (特許文献 2 参照)。更に、キノロンィ匕合物とマグネシウムイオンを含有し、局所刺激性を抑えた皮 下又は筋肉内投与用の製剤が報告されて!、る (特許文献 3参照)。
[0004] し力しながら、これらの製剤では、キノロンィ匕合物の量に対して多量の多価金属化 合物を配合させることが必要であった。例えば特許文献 1においては、キノロンィ匕合 物に対してモル比で 1. 5〜3倍量の多価金属化合物が配合されており、また、特許 文献 3にお 、ても等倍モル以上を配合しな 、と求める効果が減弱する傾向にあった
[0005] しかし、金属 (イオン）自体も種々の生理作用を有しており、この生理作用の発現を 抑えるためにも金属 (イオン)の配合量を制限する必要がある。多量の金属 (イオン） を配合する従来の薬液では、金属 (イオン)の総投与量を抑えようとすると結果的にキ ノロンィ匕合物の投与量自体が制限されてしまう問題があった。重症感染症の治療に 際し、多量のキノロンィ匕合物を投与する必要がありながら、その投与量が制限されて しまうのでは十分な治療効果が得られな 、事態も生じかねな!/、。
[0006] 一方、金属 (イオン)の配合量を比較的低減させることのできる処方も報告されて!ヽ る（特許文献 2参照)。この処方では、 N—メチルピロリドンあるいは 2—ピロリドン等の 共溶媒を含むことが特徴である。しかし、当該処方は皮下注射用であり、また、これら の共溶媒は、通常、血管内投与用の薬液では使用され得ないものである。
[0007] 更に、キノロン化合物含有製剤の投与液の多くは、その PHが、キノロンィ匕合物と金 属イオンとのキレート形成の点からほぼ中性であるが（特許文献 1〜3)、キノロンィ匕合 物の化学的及び物理ィ匕学的な安定性の点からは、投与液は pH4程度の弱酸性に 調整することが望ましい。すなわち、従来のキノロン化合物含有製剤の液性は、キレ ート形成能は高くなるのでキレート形成能には適していた力 キノロン化合物の安定 性につ 、ては必ずしも十分でな ヽ中性に近 、ものであった。
[0008] ところで、下記式（1) :
[0009] [化 1]
Figure imgf000004_0001
[0010] で表される構造を有するキノロン化合物（7— [3 (R)一（1 アミノシクロプロピル） ピロリジン一 1—ィル] 1— [2 (S)—フノレオ口 1 (R)—シクロプロピル] 1, 4 -ジヒドロ 8—メトキシ一 4—ォキソキノリン一 3—カルボン酸）は優れた抗菌活性、 特にメチシリン耐性ブドウ球菌、ペニシリン耐性肺炎球菌、バンコマイシン耐性腸球 菌等の薬剤耐性グラム陽性菌に対して優れた抗菌活性を有する。また、安全性も高 ぐ優れた治療効果が期待される (特許文献 4参照)。このキノロン化合物は、その抗 菌効果の特性力 重症感染症に対しても優れた治療効果が期待できるが、このよう な重症患者に対しては、通常、溶液の形態で血管内投与が行われる。したがって、こ のキノロン化合物を含有する薬液を血管内投与しても、投与部位への障害性が全く 発現しな!、か又は障害性が軽減された処方が求められて 、る。
特許文献 1：特表平 5 - 502879号公報
特許文献 2 :特表平 11 501331号公報
特許文献 3： W099Z29322号国際公開パンフレット
特許文献 4:WO02Z40478号国際公開パンフレット
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0011] 本発明の課題は、必要な感染症治療効果を発揮させるに十分量のキノロン化合物 を確保した血管内投与可能な薬液であって、かつ、より少量の多価金属化合物の配 合であっても局所障害性が軽減された薬液を提供することにある。
課題を解決するための手段
[0012] 本発明者らは上記の課題を解決するべく鋭意研究した結果、特定のキノロンィ匕合 物を含有する薬液中に少量の多価金属化合物を存在させることにより、薬液の液性 が弱酸性であっても、局所障害性、特に血管に対する障害性を軽減できることを見 出し、本発明を完成させた。
[0013] すなわち本発明は、次の成分 (A)及び (B)：
(A)下記式（1)
[0014] [化 2]
Figure imgf000005_0001
で表される化合物又はその塩、
(B)多価金属化合物
を含有し、成分 (A)に対する成分 (B)のモル比（多価金属 Z成分 (A) )が 0. 01〜0 . 7である薬液を提供する。
本発明はまた、本発明の薬液を調製するための、成分 (A)及び多価金属化合物を 含有する製剤；
成分 (A)を含有する製剤と多価金属化合物を含有する溶解用液とを組み合わせた 、本発明の薬液を調製するセット；
成分 (A)及び多価金属化合物を含有する製剤と、溶解用液とを組み合わせた、本 発明の薬液を調製するセット；
成分 (A)を含有する溶液製剤と多価金属化合物を含有する溶液製剤とを組み合 わせた、本発明の薬液を調製するセットを提供する。
本発明は更に、前記式（1)で表される化合物、その塩又はそれらの水和物の投与 において、成分 (A)を含有する薬液中に、多価金属化合物を成分 (A)に対するモル 比（多価金属 Z成分 (A) )で 0. 01〜0. 7存在させることを特徴とする、成分 (A)の投 与部位の障害性の緩和方法を提供する。
発明の効果
[0016] 本発明の薬液によれば、薬液の液性が弱酸性であっても、式（1)で表されるキノ口 ン化合物の血管に対する障害性を軽減することができる。また、モル比で 0. 01-0. 7倍量と 、う少量の多価金属化合物の配合量であれば、高!、治療効果が期待できる 十分な量の当該キノロンィ匕合物を薬液中に配合させることができる。
発明を実施するための最良の形態
[0017] 本発明の薬液は、成分 (A)：式（1)で表される化合物、その塩又はそれらの水和物
(以下、「化合物（1)」という。）、及び成分 (B)：多価金属化合物を特定量含有する。 なお、当該化合物（1)のうち、水和物の形態は、薬液中には存在せず、固形製剤の 場合のみ存在する。
[0018] 化合物（1)及び多価金属化合物は、投与時において共存していればよぐ必ずし も製造時において薬液中に共存する必要はない。本発明の薬液製剤としては、例え ば、
(i)化合物（1)と多価金属化合物とを溶解させて共存させた溶液製剤；
(ii)化合物（1)を溶解させて含有させた溶液製剤と、多価金属化合物を溶解させて 含有させた溶液製剤とを組み合わせたセット；
(iii)化合物（1)を含有させた固形製剤に用時溶解用の溶解用液を添付した製剤の セット；
を挙げることができる。溶解用液を添付した製剤の場合、多価金属化合物は、溶解 用液に含有させてもよく；化合物（1)含有製剤に含有させてもよく；溶解用液又は化 合物（1)含有製剤に含有させたうえ、更に溶解用液にて調製した溶液の希釈に用い る希釈用液に含有させてもよく；溶解用液には含有させず、希釈用液にだけ含有さ せてもよい。化合物（1)含有製剤は、用時溶解に使用される固形製剤であれば特に 制限されな 、が、凍結乾燥製剤であることが好ま 、。
[0019] すなわち、本発明の薬液としては、以下のものを挙げることができる。
[0020] 例 1 :溶液製剤
(I)化合物（1)と多価金属化合物の両者を溶解させて含有させた溶液製剤、又は、 (II)多価金属化合物を含有させずに化合物（1)を溶解させた溶液製剤と、多価金属 化合物を含有させた溶液製剤とのセットを挙げることができる（前記 (i)、 (ii)にそれぞ れ相当）。
[0021] これらの溶液製剤には、後述する pH調整剤を更に添加し、投与液を pH4程度の 弱酸性に調整してもよい。
[0022] (I)の場合には、化合物（1)と多価金属化合物由来の多価金属イオンとが共存した 溶液として調製される。
(II)の場合には、化合物（1)含有製剤には多価金属化合物は含有させず、更に溶 液製剤を添付してここに多価金属化合物を含有させる。この多価金属イオン含有溶 液製剤としては、本発明で使用される多価金属イオンを含有する市販の輸液等を使 用することもできる。したがって、このような市販の多価金属イオン含有輸液の使用を 前提とした、化合物（1)は含有するが多価金属イオンを含まない溶液製剤も本発明 の態様に含まれる。（II)の場合には、更に、本発明で使用される多価金属イオンを含 有して 、てもよ 、希釈用液を添付してもよ 、。多価金属イオンを含有する希釈用液と しては、例えば、市販の輸液を挙げることができる。
[0023] 例 2：凍結乾燥製剤 +溶解用液及び Z又は希釈用液 (多価金属化合物は!ヽずれ か一方又は両方に含有させる）
化合物（1)を含有する製剤、好ましくは凍結乾燥製剤 (所望により pH調整剤を含 有させていてもよい）に、多価金属イオンを含有する溶液を、上記の凍結乾燥製剤を 溶解するための溶解用液及び Z又は希釈用液として組合せた製剤 (前記 (iii)に相 当)。
溶解用液及び Z又は希釈用液には PH調整剤を添加し、投与液を中性にしてもよ い。
[0024] この場合、多価金属化合物は化合物（1)を含む凍結乾燥製剤には含有させず、こ の凍結乾燥製剤の溶解用液及び Z又は希釈用液に含有させる。また、多価金属ィ オン含有希釈用液としては、専用の希釈用液を添付してもよいが、本発明で使用さ れる多価金属イオンを含有する市販の輸液等を使用することもできる。したがって、こ のような市販の多価金属イオン含有輸液の使用を前提とした、化合物（1)含有凍結 乾燥製剤と溶解用液又は溶解用液兼用の希釈用液を組み合わせた製剤のセットも 本発明の態様に含まれる。
[0025] 例 3 :多価金属イオン含有凍結乾燥製剤 +溶解用液及び Z又は希釈用液
化合物（1)と多価金属イオンを含む製剤、好ましくは凍結乾燥製剤と、溶解用液及 び Z又は希釈用液とを組み合わせた製剤（前記 (iii)に相当）。
当該凍結乾燥製剤及び Z又は溶解用液、更には希釈用液に PH調整剤を添加し、 投与液を PH4程度の弱酸性にしてもょ ヽ。
[0026] この場合、凍結乾燥製剤中には化合物（1)及び多価金属イオンが含まれて!/ヽる。
本発明の薬液は、多価金属イオン含有凍結乾燥製剤に溶解用液及び Z又は希釈 用液を加えて調製すればよい。希釈用液には専用の希釈用液の他、市販の輸液、 生理食塩水等を使用することができる。
[0027] 尚、投与時に、これら製剤又は溶解用液等によって調製された溶液は、更に通常 使用される輸液等で希釈することもできる。このような場合、予め希釈を行い、希釈し た液を投与してもよいが、三方活栓等を用いて化合物（1)が体内に入る直前に希釈 をしてもよい。
[0028] 本発明で用いられる多価金属化合物としては、薬液中でィ匕合物（1)と共存すること により、化合物（1)との間で相互作用するものであれば特に制限されない。このような 相互作用としては、例えば、化合物（1)と多価金属イオンにより形成される金属キレ ートを挙げることができる。尚、この金属キレートは薬液中に含まれる陰イオン成分を 更に構成要素としてもよい。
[0029] 本発明においては、投与時にキノロンィ匕合物と多価金属イオンが溶解して共存し、 相互作用して 、ればよ!/、。本発明の技術にお!、ては障害性の緩和効果の発現に至 る多価金属の量力 配合されたキノロンィ匕合物の全量が金属キレートを形成するの に要すると通常考えられる量を下回って 、る。したがってキノロンィ匕合物の一部が金 属キレートを形成するだけでも障害性の軽減効果が得られると考えられる。つまり相 互作用としては金属キレートに限定されることはなぐ別のいずれかの複合体を形成 する相互作用であってもよいとも考えられる。
[0030] このような多価金属化合物としては、マグネシウム化合物又はカルシウム化合物が 好ましぐ特にマグネシウム化合物が好ましい。マグネシウム化合物又はカルシウム 化合物は、これらの金属と酸との塩又はこれらの金属のハロゲン化物もしくは酸化物 として使用することができる。
[0031] このような酸との塩としては、有機酸 (例えば、ダルコン酸、糖酸等のカルボン酸類； スルホン酸類）との塩又は無機酸 (例えば、硫酸、塩酸、臭化水素酸）との塩を挙げる ことができる。有機酸の塩としては、具体的には、ダルコン酸マグネシウム、ダルコン 酸カルシウム、糖酸カルシウム等が挙げられ、無機酸との塩としては、硫酸マグネシゥ ム、硫酸カルシウム等を挙げることができる。また、当該金属のハロゲン化物又はその 酸化物としては、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、臭化カルシウム、酸化カルシゥ ム等を挙げることができる。
[0032] これらの多価金属化合物のうちでは、マグネシウム又はカルシウムのハロゲン化物 が好ましぐより好ましくはそれらの塩ィ匕物、特に塩ィ匕マグネシウムが好ましい。
[0033] 多価金属化合物の配合量は、局所障害性を軽減し、高!、治療効果が期待できる 十分量の化合物（1)を薬液中に確保する点から、化合物（1)に対するモル比（多価 金属 Z成分 (A) )で 0. 01〜0. 7であり、より好ましくは 0. 016〜0. 7、更に好ましく は 0. 2〜0. 7、特に好ましくは 0. 26〜0. 6である。
[0034] 本発明の薬液の pHは、 pH2. 5〜6. 9の範囲でよいが、より好ましくは 3. 5〜6. 5 であり、更【こ好ましく ίま 3. 0〜5. 5であり、特【こ好ましく ίま 3. 5〜4. 5である。 [0035] 本発明の製剤には、一般的に血管内投与用製剤、特に静脈内投与製剤に使用す ることができる添加物、例えば、 pH調整剤、等張化剤、溶解補助剤、無痛化剤等を 適宜添加してもよい。これらの添加物は、本発明の薬液が添付溶解用液を有する場 合には、化合物（1)含有製剤又は溶解用液の 、ずれに添加させてもょ ヽ。
[0036] pH調整剤としては、例えば、塩酸、硫酸、リン酸等の無機酸類;炭酸水素ナトリウム 、炭酸ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸三ナトリウム、リ ン酸ニカリウム、リン酸二水素カリウム、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、チォ 硫酸ナトリウム等の無機酸塩類;酢酸、乳酸、コハク酸、マレイン酸、酒石酸、クェン 酸、ァスコルビン酸、サリチル酸、安息香酸、メタンスルホン酸、チォグリコール酸等 の有機酸類；乳酸ェチル等の有機酸エステルイ匕合物；クェン酸ナトリウム、クェン酸 ニナトリウム、ダルコン酸ナトリウム、クェン酸カルシウム、乳酸ナトリウム、酢酸ナトリウ ム、ピロリン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、力プリル酸ナトリウム、チォグリコール酸 ナトリウム等の有機酸塩類；水酸ィ匕ナトリウム等の無機塩類；モノエタノールァミン、ジ エタノールァミン、トリエタノールァミン、エチレンジァミン、メダルミン、トロメタモール 等の有機アミンィ匕合物類等を挙げることができる。
[0037] 等張化剤としては、例えば、ソルビトール、マン-トール、イノシトール、キシリトール 、エリスリトール、ブドウ糖、ショ糖、精製白糖、デキストラン、乳糖、マルトース等の糖 類又は糖アルコール類;塩ィ匕ナトリウム、臭化ナトリウム等の無機塩類を挙げることが できる。
[0038] 溶解補助剤としては、例えば、デスォキシコール酸ナトリウム、ポリオキシエチレン硬 化ヒマシ油、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ポリソルベート 80等 を挙げることができる。
[0039] 無痛化剤としては、例えば、リドカイン、塩酸リドカイン等を挙げることができる。
[0040] 本発明の薬液の製造はこの分野で通常実施される方法に従って実施すればよい。
すなわち、薬液中に化合物（1)と多価金属イオンの両者が溶解して存在することを達 成できる方法であれば特に制限はない。例えば、化合物（1)及び多価金属イオンを 含有する溶液製剤として製造してもよぐ化合物（1)及び多価金属イオンを別々に含 む複数の溶液製剤の組み合わせとして製造してもよい。また、化合物（1)含有製剤を 凍結乾燥等によって調製し、この製剤に用時に溶解用液及び Z又は希釈用液を添 カロして投与溶液調製のためのキットとして製造してもよい。後者の場合、多価金属化 合物は溶解用液及び Z又は希釈用液に添加しておく方法と、化合物（1)含有製剤 に添加しておく方法を挙げることができる。
[0041] 通常、凍結乾燥製剤の調製にあたっては、前記のような等張化剤等が添加される 力 前記例 2における化合物（1)を含有する凍結乾燥製剤においては、等張化剤等 を添加することなぐ化合物（1)に pH調整剤だけを添加した製剤が、安定性の点が 好ましい。また、この凍結乾燥製剤を調製するための溶液中の化合物（1)の濃度は、 ケーキ形成性の点から lOmgZmL以上、更に 15mgZmL以上、特に 20mgZmL 以上が好ましい。更に、凍結乾燥製剤を調製するための溶液の pHは、化合物（1)の 溶解性の点から 5. 5以下、更に 5以下、特に 2. 5〜4. 5が好ましい。
[0042] 製造例を以下に示す。
例 1 :溶液製剤
この分野で通常使用される溶剤に化合物（1)及び多価金属化合物を添加し、両者 を溶解させる。必要に応じて、 pH調整剤を添加して pHを調整する。更に必要に応じ て、その他の添加物を添加して溶解し、製剤とする。用時、これを適宜希釈し、投与 液とする。
あるいは、溶剤に化合物（1)及び pH調整剤を添加し、両者を溶解させる。必要に 応じて更に pHを調整し、他の添加物を添加して溶解し、製剤とする。これとは別に、 溶剤に多価金属化合物を添加し、溶解させ、製剤とする。必要に応じて、 pH調整、 他の添加物を添加してもよい。用時、これらの製剤を混合した後、適宜希釈し、投与 液とする。
[0043] 例 2：凍結乾燥製剤 +多価金属イオン含有溶解用液及び Z又は多価金属イオン含 有希釈用液 (金属は!、ずれか一方又は両方に含有させる）
溶剤に化合物（1)及び pH調整剤を添加し、両者を溶解させる。必要に応じて pHを 調整する。必要であれば、他の添加物を添加して溶解後、凍結乾燥して製剤とする。 用時、多価金属化合物を含有する溶液でこれを再溶解し、適宜希釈し、投与液とす る。 あるいは、用時、上記の凍結乾燥製剤を溶解用液にて溶解し、更に多価金属ィォ ン含有希釈用液で適宜希釈し、投与液とする。
また、再溶解 Z希釈に PH調整剤を含有する溶液を用いて、中性 (pH)の投与液を 製造することちできる。
[0044] 例 3：多価金属イオン含有凍結乾燥注 +溶解用液
溶剤に化合物（1)及び多価金属化合物を添加し、両者を溶解させる。必要に応じ て pHを調整する。必要であれば、他の添加物を添加して溶解後、凍結乾燥して製剤 とする。用時、これを再溶解して適宜希釈し、投与液とする。
また、再溶解/希釈に pH調整剤を含有する溶液を用いて、酸性 (pH)の投与液を 製造することちできる。
[0045] 本発明の薬液は、薬液の投与部位、特に血管に対して有効に障害性を軽減するこ とがでさる。
[0046] 本発明の薬液を人体用の医薬として使用する場合、その投与量は、年齢、体重、 感染菌の種類、感染の重篤度等によって異なるが、成人一日当たり 50mg〜： Lgであ り、 100mg〜800mgが好ましい（ィ匕合物（1)の投与量として）。また動物用としては、 処置すべき動物の大きさなどによって異なる力 一日量として、動物の体重 lkg当た り l〜200mgであり、 5〜1000mgが好ましい（化合物（1)の投与量として）。この一 日量を一日一回、又は 2〜4回に分けて投与する。
実施例
[0047] 以下に実施例を挙げて本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれに限定され るものではない。
尚、化合物（1)として 7— [3— (R) - (1—アミノシクロプロピル)ピロリジン— 1—ィ ル]— 1— [2 (S) フルォロ 1 (R) シクロプロピル] 1, 4 ジヒドロ 8 メ トキシ一 4—ォキソキノリン 3—カルボン酸を使用した。
[0048] [実施例 1] 凍結乾燥製剤
注射用水（25L)に ImolZL塩酸（1400mL)を加えた。この水溶液に化合物（1) ( 600g)を溶解し、更に lmol/L塩酸塩酸をカ卩えて pHを 3. 4に調整した。この溶液 に注射用水をカ卩え、化合物（1)の含量を 20mgZmLに調整した。この溶液を容器に lOmLずつ充填し、凍結乾燥した後、密栓した。
[0049] [実施例 2] 溶解用液 (塩化マグネシウム溶液）
塩化マグネシウム（2. 67g)に、注射用水を加えて溶解し、更に注射用水をカ卩えて 500mLとした。
[0050] [実施例 3] 凍結乾燥製剤を再溶解後希釈した溶液
実施例 1で得た凍結乾燥製剤を実施例 2で得た塩ィ匕マグネシウム溶液 (lOmL)で 再溶解し、これを生理食塩水（200mL)にカ卩えて混合した。
[0051] [実施例 4] 溶解用液 (塩ィ匕マグネシウム マン-トール溶液）
塩化マグネシウム（5. 34g)及びマン-トール（10g)に注射用水をカ卩えて溶解し、 更に注射用水をカ卩えて lOOOmLとした。
[0052] [実施例 5] 凍結乾燥製剤を再溶解後希釈した溶液
実施例 1で得た凍結乾燥製剤を実施例 4で得た塩ィ匕マグネシウム マン-トーノレ 溶液（lOmL)で再溶解し、これを生理食塩水（200mL)に加え、混合した。
[0053] [実施例 6] 溶解用液 (塩化マグネシウム溶液）
注射用水（630mL)に塩ィ匕マグネシウム（3738mg)を溶解した後、注射用水にて 5 . 34mgZmLに調整した。この水溶液をメンブランフィルターにてろ過後、 lOmLず つ容器に充填、密封後、 121°C、 20分の条件にて最終滅菌を行った。
[0054] [実施例 7] 溶解用液 (塩化マグネシウム溶液）
注射用水（630mL)に ImolZL塩酸（2. 2mL)を加えた。塩化マグネシウム（373 8mg)を溶解した後、 0. ImolZL塩酸又は 0. ImolZL水酸ィ匕ナトリウムにて pH3. 5に調整した。注射用水にて 5. 34mgZmLに調整した。この液をメンブランフィルタ 一にてろ過後、 lOmLずつ容器に充填、密封後、 121°C、 20分の条件にて最終滅 菌を行った。
[0055] [実施例 8] 溶解用液 (塩ィ匕マグネシウム マン-トール溶液）
塩化マグネシウム 2. 5g及びマン-トール 14. 5gを精密に量り、 450mLの水にて 溶解した。塩酸を用いて ρΗを 2. 5、 3. 5又は 4. 5に調整した。水をカ卩えて正確に 50 OmLとした。塩化マグネシウム—マン-トール溶液をフィルターでろ過し、容器に 10 mLずつ充填、密封した後、 121°C、 20分の条件で滅菌した。 [0056] [実施例 9] 溶解用液 (塩ィ匕マグネシウム マン-トール溶液）
塩化マグネシウム 1. 5g及びマン-トール 16. 5gを精密に量り、 450mLの水にて 溶解した。塩酸を用いて ρΗを 2. 5、 3. 5又は 4. 5に調整した。水をカ卩えて正確に 50
OmLとした。塩化マグネシウム—マン-トール溶液をフィルターでろ過し、容器に 10 mLずつ充填、密封した後、 121°C、 20分の条件で滅菌した。
[0057] [実施例 10] 溶解用液 (塩ィ匕マグネシウム マン-トール溶液）
塩化マグネシウム 650mg及びマン-トール 18. 5gを精密に量り、 450mLの水にて 溶解した。塩酸を用いて ρΗを 2. 5、 3. 5又は 4. 5に調整した。水をカ卩えて正確に 50
OmLとした。塩化マグネシウム—マン-トール溶液をフィルターでろ過し、容器に 10 mLずつ充填、密封した後、 121°C、 20分の条件で滅菌した。
[0058] [実施例 11 ] 溶解用液 (塩化マグネシウム ソルビトール溶液）
塩化マグネシウム 2. 5g及びソルビトール 14. 5gを精密に量り、 450mLの水にて 溶解した。塩酸を用いて ρΗを 2. 5、 3. 5又は 4. 5に調整した。水をカ卩えて正確に 50
OmLとした。塩ィ匕マグネシウム一ソルビトール溶液をフィルターでろ過し、容器に 10 mLずつ充填、密封した後、 121°C、 20分の条件で滅菌した。
[0059] [実施例 12] 溶解用液 (塩化マグネシウム ソルビトール溶液）
塩化マグネシウム 1. 5g及びソルビトール 16. 5gを精密に量り、 450mLの水にて 溶解した。塩酸を用いて ρΗを 2. 5、 3. 5又は 4. 5に調整した。水をカ卩えて正確に 50
OmLとした。塩ィ匕マグネシウム一ソルビトール溶液をフィルターでろ過し、容器に 10 mLずつ充填、密封した後、 121°C、 20分の条件で滅菌した。
[0060] [実施例 13] 溶解用液 (塩化マグネシウム―ソルビトール溶液）
塩化マグネシウム 650mg及びソルビトール 18. 5gを精密に量り、 450mLの水にて 溶解した。塩酸を用いて ρΗを 2. 5、 3. 5又は 4. 5に調整した。水をカ卩えて正確に 50
OmLとした。塩ィ匕マグネシウム一ソルビトール溶液をフィルターでろ過し、容器に 10 mLずつ充填、密封した後、 121°C、 20分の条件で滅菌した。
[0061] [実施例 14] 凍結乾燥製剤の再溶解後の希釈液 (塩ィ匕マグネシウム マン-トール 溶液）
塩化マグネシウム 2. 5g及びマン-トール 14. 5gを精密に測り、 450mLの水にて 溶解した。塩酸を用いて pHを 3. 5に調整した。水をカ卩えて正確に 500mLとし、フィ ルターでろ過した。濾過済みの塩ィ匕マグネシウム—マン-トール溶液 lOmLにて実 施例 1で得た凍結乾燥製剤を再溶解した。実施例 1で得た凍結乾燥製剤を 2本再溶 解させた後、再溶解液 20mLを生理食塩水にて lOOmLに希釈した。
[0062] [実施例 15] 凍結乾燥製剤の希釈液 (塩化マグネシウム―ソルビトール溶液）
塩化マグネシウム 2. 5g及びソルビトール 14. 5gを精密に測り、 450mLの水にて 溶解した。塩酸を用いて ρΗを 3. 5に調整した。水をカ卩えて正確に 500mLとし、フィ ルターでろ過した。濾過済みの塩ィ匕マグネシウム—ソルビトール溶液 lOmLにて実施 例 1で得た凍結乾燥製剤を再溶解した。実施例 1で得た凍結乾燥製剤を 2本再溶解 させた後、再溶解液 20mLを生理食塩水にて lOOmLに希釈した。
[0063] [実施例 16] 溶解用液 (塩化マグネシウム含有 5%ソルビトール溶液）
塩化マグネシウム 1. 5g及びソルビトール 75gを精密に量り、水をカ卩えて正確に 150 OmLとした。この液をフィルターでろ過した。塩化マグネシウム含有 5%ソルビトール 溶液を容器に lOOmLずつ充填、密封した後、 122°C、 30分の条件で滅菌した。
[0064] [実施例 17] 凍結乾燥製剤の再溶解後の希釈液 (塩化マグネシウム含有 5%ソルビ トール溶液）
実施例 16で得た製剤力も塩ィ匕マグネシウム含有 5%ソルビトール溶液 20mLを抜 き取り、実施例 1で得た凍結乾燥製剤 2本をそれぞれ lOmLの塩ィ匕マグネシウム含有 5%ソルビトール溶液で再溶解した。再溶解した溶液 20mLを実施例 16で得た製剤 【し し 7こ。
[0065] [実施例 18] 凍結乾燥製剤の再溶解後の希釈液 (塩ィ匕マグネシウム マン-トール 溶液）
塩化マグネシウム 0. 3g及びマン-トール 3. 3gを精密に測り、 90mLの水にて溶解 した。塩酸を用いて ρΗを 3. 5に調整した。水をカ卩えて正確に lOOmLとし、フィルタ 一でろ過した。濾過済みの塩ィ匕マグネシウム—マン-トール溶液 lOmLにて実施例 1 で得た凍結乾燥製剤を再溶解した。再溶解液 lOmLを生理食塩水にて 50mLに希 した。
[0066] [実施例 19] 凍結乾燥製剤の再溶解後の希釈液 (塩化マグネシウム―ソルビトール 溶液）
塩化マグネシウム 0. 3g及びソルビトール 3. 3gを精密に測り、 90mLの水にて溶解 した。塩酸を用いて ρΗを 3. 5に調整した。水をカ卩えて正確に lOOmLとし、フィルタ 一でろ過した。濾過済の塩ィ匕マグネシウム—ソルビトール溶液 10mLにて実施例 1で 得た凍結乾燥製剤を再溶解した。再溶解液 10mLを生理食塩水にて 50mLに希釈 した。
[0067] [実施例 20] 溶解用液 (塩化マグネシウム含有 5%ソルビトール溶液）
塩化マグネシウム 0. 18g及びソルビトール 15gを精密に量り、水をカ卩えて正確に 30 OmLとした。この液をフィルターでろ過した。塩化マグネシウム含有 5%ソルビトール 溶液を容器に 50mLずつ充填、密封した後、 122°C、 30分の条件で滅菌した。
[0068] [実施例 21] 凍結乾燥製剤の再溶解後の希釈液 (塩化マグネシウム含有 5%ソルビ トール溶液）
実施例 20で得た製剤力も塩ィ匕マグネシウム含有 5%ソルビトール溶液 10mLを抜 き取り、実施例 1で得た凍結乾燥製剤を再溶解した。再溶解した溶液を実施例 20で 得た製剤に戻した。
[0069] [製剤例 1]
注射用水（lOOmL)に D—ソルビトール（6g)及び塩化マグネシウム（1. 05g)を溶 解した。この溶液に 0. 5molZL塩酸 (0. 75mL)を加えた後、化合物（1) (3. Og)を 溶解した。更に 0. 5molZL塩酸をカ卩えて pHを 6. 0に調整した後、注射用水を加え て 150mUこした。
[0070] [製剤例 2]
製剤例 1の液 40部と生理食塩液 60部を混合し、投与液とした (化合物（1)濃度： 8 mgz mL)。
[0071] [製剤例 3]
化合物（1) (200mg)に 10wZv%マン-トール水溶液（3. 5mL)及び 2. 5w/v %塩化マグネシウム水溶液 (2. 8mL)を加えて化合物（1)を溶解した後、注射用水（ 3. 7mL)を加えた。
[0072] [製剤例 4] 製剤例 3の溶液 (7mL)と生理食塩液 (10. 5mL)を混合した。
[0073] [製剤例 5]
製剤例 4の溶液 (6mL)と生理食塩液 (6mL)を混合した。
[0074] [製剤例 6]
化合物（1) (200mg)に 10wZv%マン-トール水溶液（4mL)及び 2. 5wZv%塩 化マグネシウム水溶液（2. 12mL)を加えて化合物（1)を溶解した後、注射用水（3. 88mL)を加えた。
[0075] [製剤例 7]
製剤例 6の溶液 (7mL)と生理食塩液 (10. 5mL)を混合した。
[0076] [製剤例 8]
製剤例 7の溶液 (6mL)と生理食塩液 (6mL)を混合した。
[0077] [製剤例 9]
実施例 1の凍結乾燥製剤に注射用水（5mL)を加えて再溶解した。この溶液に 10 wZv%マンニトール水溶液（2mL)、 2. 5wZv%塩化マグネシウム水溶液（2. 8mL )及び注射用水（0. 2mL)を加えた。この溶液 (7mL)と生理食塩液（10. 5mL)を混 口し 7こ o
[0078] [製剤例 10]
製剤例 9の溶液 (6mL)と生理食塩液 (6mL)を混合した。
[0079] [製剤例 11]
実施例 1の凍結乾燥製剤に注射用水（5mL)を加えて再溶解した。この溶液に 10 wZv%マン-トール水溶液（2. 5mL)、 2. 5wZv%塩化マグネシウム水溶液（2. 1 2mL)及び注射用水（0. 38mL)を加えた。
[0080] [製剤例 12]
製剤例 11の溶液 (7mL)と生理食塩液（10. 5mL)を混合した。
[0081] [製剤例 13]
製剤例 12の溶液 (6mL)と生理食塩液 (6mL)を混合した。
[0082] [製剤例 14]
化合物（1) (3. 168g)に 0. 06molZL塩酸をカ卩えて溶解し、更に 0. 06molZL塩 酸を加えて pHを 3. 5に調整した。この溶液に注射用水をカ卩えて 151. 8mLとした。こ の溶液（23mL)に 12. 72wZv%塩化マグネシウム水溶液（0. 5mL)、注射用水（0 . 5mL)、 10wZv%マン-トール含有生理食塩液（8. 4mL)及び生理食塩液（27. 6mL)をカロえ、混合した。
[0083] [製剤例 15]
化合物（1) (3. 168g)に 0. 06molZL塩酸をカ卩えて溶解し、更に 0. 06molZL塩 酸を加えて pHを 3. 5に調整した。この溶液に注射用水をカ卩えて（151. 8mL)とした 。この溶液 11. 5mL (微調整した後の総使用量： 11. 85mL)〖こ 12. 72wZv%塩化 マグネシウム水溶液（0. 25mL)、注射用水（0. 25mL)、 10wZv%マン-トール含 有生理食塩液 (4. 2mL)及び生理食塩液 (43. 8mL)を加え、混合した後、化合物（ 1)の濃度を微調整した。
[0084] [製剤例 16]
化合物（1) (4. 174g)に 0. 06molZL塩酸をカ卩えて溶解し、更に 0. 06molZL塩 酸を加えて pHを 3. 5に調整した。この溶液に注射用水をカ卩えて 200mLとした。この 溶液 (46mL)に 12. 72wZv%塩ィ匕マグネシウム水溶液（lmL)、注射用水（lmL) 、 10wZv%マン-トール含有生理食塩液（16. 8mL)及び生理食塩液（55. 2mL) を加え、混合した。
[0085] [製剤例 17]
製剤例 16の溶液 40mL (微調整した後の総使用量: 40. 46mL)に生理食塩液 (4 OmL)を加え、混合した後、化合物（1)の濃度を微調整した。
[0086] [製剤例 18]
化合物（1) (3. 168g)に 0. 06molZL塩酸をカ卩えて溶解し、更に 0. 06molZL塩 酸を加えて pHを 3. 5に調整した。この溶液に注射用水をカ卩えて 151. 8mLとした。こ の溶液 23mL (微調整した後の総使用量： 23. 58mL)〖こ 12. 72wZv%塩化マグネ シゥム水溶液（1. OmL) , 10wZv%マン-トール含有生理食塩液（7. 2mL)及び 生理食塩液 (28. 8mL)を加え、混合した後、化合物（1)の濃度を微調整した。
[0087] [製剤例 19]
化合物（1) (3. 168g)に 0. 06molZL塩酸をカ卩えて溶解し、更に 0. 06molZL塩 酸を加えて pHを 3. 5に調整した。この溶液に注射用水をカ卩えて 151. 8mLとした。こ の溶液 11. 5mL (微調整した後の総使用量： 11. 85mL)〖こ 12. 72wZv%塩化マ グネシゥム水溶液（0. 5mL)、 10wZv%マン-トール含有生理食塩液（3. 6mL)及 び生理食塩液 (44. 4mL)を加え、混合した後、化合物（1)の濃度を微調整した。
[0088] [製剤例 20]
化合物（1) (4. 174g)に 0. 06molZL塩酸をカ卩えて溶解し、更に 0. 06molZL塩 酸を加えて pHを 3. 5に調整した。この溶液に注射用水をカ卩えて 200mLとした。この 溶液（46mL)〖こ 12. 72wZv%塩化マグネシウム水溶液（2mL)、 10wZv%マン- トール含有生理食塩液（14. 4mL)及び生理食塩液（57. 6mL)をカロえ、混合した。
[0089] [製剤例 21]
製剤例 20の溶液 40mL (微調整した後の総使用量: 40. 46mL)に生理食塩液 (4 OmL)を加え、混合した後、化合物（1)の濃度を微調整した。
[0090] [製剤例 22]
化合物（1) (3. 168g)に 0. 06molZL塩酸をカ卩えて溶解し、更に 0. 06molZL塩 酸を加えて pHを 3. 5に調整した。この溶液に注射用水をカ卩えて 151. 8mLとした。こ の溶液（23mL)〖こ 33. 6wZv%塩化マグネシウム水溶液（1. OmL)ゝ 10wZv%マ ン-トール含有生理食塩液（2. 4mL)及び生理食塩液（33. 6mL)を加え、混合し た。
[0091] [製剤例 23]
化合物（1) (3. 168g)に 0. 06molZL塩酸をカ卩えて溶解し、更に 0. 06molZL塩 酸を加えて pHを 3. 5に調整した。この溶液に注射用水をカ卩えて 151. 8mLとした。こ の溶液 11. 5mL (ll. 85mL)〖こ 33. 6wZv%塩化マグネシウム水溶液（0. 5mL)、 10wZv%マン-トール含有生理食塩液（1. 2mL)及び生理食塩液（46. 8mL)を 加え、混合した。
[0092] [製剤例 24]
化合物（1) (4. 174g)に 0. 06molZL塩酸をカ卩えて溶解し、更に 0. 06molZL塩 酸を加えて pHを 3. 5に調整した。この溶液に注射用水をカ卩えて 200mLとした。この 溶液（34. 5mL)〖こ 33. 6wZv%塩化マグネシウム水溶液（1. 5mL)、 10wZv%マ ン-トール含有生理食塩液（3. 6mL)及び生理食塩液（50. 4mL)を加え、混合し た。
[0093] [製剤例 25]
製剤例 24の溶液 (40mL)に生理食塩液 (40mL)をカロえ、混合した。
[0094] [製剤例 26]
化合物（1) (4. 592g)に 0. 06molZL塩酸をカ卩えて溶解し、更に 0. 06molZL塩 酸を加えて pHを 3. 5に調整した。この溶液に注射用水をカ卩えて 220mLとした。この 溶液（51. 75mL)に 12. 72wZv%塩化マグネシウム水溶液（0. 5625mL)、注射 用水（1. 6875mL)、 10w/v%マン-トール含有生理食塩液（19. 98mL)及び生 理食塩液（98. 82mL)をカ卩え、混合した。
[0095] [製剤例 27]
製剤例 26の溶液（56mL)に生理食塩液（56mL)をカロえ、混合した。
[0096] [製剤例 28]
化合物（1) (4. 383g)に 0. 06molZL塩酸をカ卩えて溶解し、更に 0. 06molZL塩 酸を加えて pHを 3. 5に調整した。この溶液に注射用水をカ卩えて 210mLとした。この 溶液 (48. 3mL)に 13. 25wZv%塩化マグネシウム水溶液（0. 504mL)、注射用 水（1. 596mL)、 10wZv%マン-トール含有生理食塩液（18. 648mL)及び生理 食塩液（92. 232mL)をカ卩え、混合した。
[0097] [製剤例 29]
製剤例 28の溶液（53mL)に生理食塩液（53mL)をカロえ、混合した。
[0098] [製剤例 30]
化合物（1) (5. 009g)に 0. 06molZL塩酸をカ卩えて溶解し、更に 0. 06molZL塩 酸を加えて pHを 3. 5に調整した。この溶液に注射用水をカ卩えて 240mLとした。この 溶液（57. 5mL)に 13. 25wZv%塩化マグネシウム水溶液（0. 6mL)、注射用水（ 1. 9mL)、 10wZv%マン-トール含有生理食塩液（22. 2mL)及び生理食塩液（1 09. 8mL)をカロえ、混合した。
[0099] [製剤例 31]
製剤例 30の溶液 (64. 5mL)に生理食塩液 (64mL)をカ卩え、混合した。 [0100] [製剤例 32]
化合物（1) (4. 592g)に 0. 06molZL塩酸をカ卩えて溶解し、更に 0. 06molZL塩 酸を加えて pHを 3. 5に調整した。この溶液に注射用水をカ卩えて 220mLとした。この 溶液（51. 75mL)に 12. 72wZv%塩化マグネシウム水溶液（1. 125mL)、注射用 水（1. 125mL)、 10w/v%マン-トール含有生理食塩液（18. 9mL)及び生理食 塩液（99. 9mL)をカ卩え、混合した。
[0101] [製剤例 33]
製剤例 32の溶液（56mL)に生理食塩液（56mL)をカロえ、混合した。
[0102] [製剤例 34]
化合物（1) (4. 383g)に 0. 06molZL塩酸をカ卩えて溶解し、更に 0. 06molZL塩 酸を加えて pHを 3. 5に調整した。この溶液に注射用水をカ卩えて 210mLとした。この 溶液 (48. 3mL)に 13. 25wZv%塩化マグネシウム水溶液（1. 008mL)、注射用 水（1. 092mL)、 10w/v%マン-トール含有生理食塩液（17. 64mL)及び生理食 塩液（93. 24mL)をカ卩え、混合した。
[0103] [製剤例 35]
製剤例 34の溶液（53mL)に生理食塩液（53mL)をカロえ、混合した。
[0104] [製剤例 36]
化合物（1) (5. 009g)に 0. 06molZL塩酸をカ卩えて溶解し、更に 0. 06molZL塩 酸を加えて pHを 3. 5に調整した。この溶液に注射用水をカ卩えて 240mLとした。この 溶液（57. 5mL)に 13. 25wZv%塩ィ匕マグネシウム水溶液（1. 2mL)、注射用水（ 1. 3mL)、 10wZv%マン-トール含有生理食塩液（21mL)及び生理食塩液（111 mL)をカロえ、混合した。
[0105] [製剤例 37]
製剤例 36の溶液 (64mL)に生理食塩液 (64mL)を加え、混合した。
[0106] [製剤例 38]
化合物（1) (4. 592g)に 0. 06molZL塩酸をカ卩えて溶解し、更に 0. 06molZL塩 酸を加えて pHを 3. 5に調整した。この溶液に注射用水をカ卩えて 220mLとした。この 溶液（51. 75mL)に 12. 72wZv%塩化マグネシウム水溶液（2. 25mL) 10w/v %マン-トール含有生理食塩液（16. 2mL)及び生理食塩液（102. 6mL)をカロえ、 混合した。
[0107] [製剤例 39]
製剤例 38の溶液（56mL)に生理食塩液（56mL)をカロえ、混合した。
[0108] [製剤例 40]
化合物（1) (4. 383g)に 0. 06molZL塩酸をカ卩えて溶解し、更に 0. 06molZL塩 酸を加えて pHを 3. 5に調整した。この溶液に注射用水をカ卩えて 210mLとした。この 溶液 48. 3mL (微調整した後の総使用量: 49mL)に 13. 25wZv%塩化マグネシゥ ム水溶液（2. 016mL)、注射用水（0. 084mL)、 10wZv%マン-トール含有生理 食塩液（15. 12mL)及び生理食塩液（95. 76mL)を加え、混合した後、化合物（1) の濃度を微調整した。
[0109] [製剤例 41]
製剤例 40の溶液（53mL)に生理食塩液（53mL)をカロえ、混合した。
[0110] [製剤例 42]
化合物（1) (5. 009g)に 0. 06molZL塩酸をカ卩えて溶解し、更に 0. 06molZL塩 酸を加えて pHを 3. 5に調整した。この溶液に注射用水をカ卩えて 240mLとした。この 溶液（57. 5mL)に 13. 25wZv%塩ィ匕マグネシウム水溶液（2. 4mL)、注射用水（ 0. lmL)、 10wZv%マン-トール含有生理食塩液（18mL)及び生理食塩液（114 mL)をカロえ、混合した。
[0111] [製剤例 43]
製剤例 42の溶液 (64mL)に生理食塩液 (64mL)を加え、混合した。
[0112] [対照例 1]
注射用水（150mL)に塩ィ匕ナトリウム（1. 656g)を溶解した。この溶液に 0. 5mol ZL塩酸（22. 425mL)をカ卩えた後、化合物（1) (5. Og)を溶解した。更に 0. 5mol ZL水酸ィ匕ナトリウム水溶液をカ卩えて pHを 4. 5に調整した後、注射用水を加えて 25 OmLにした。この液 40部と生理食塩液 60部を混合した (化合物（1)濃度： 8mgZm L)0
[0113] [対照例 2] 化合物（1) (4. 592g)に 0. 06molZL塩酸をカ卩えて溶解し、更に 0. 06molZL塩 酸を加えて pHを 3. 5に調整した。この溶液に注射用水をカ卩えて 220mLとした。この 溶液（51. 75mL)に注射用水（2. 25mL)、 10wZv%マン-トール含有生理食塩 液（21. 6mL)及び生理食塩液（97. 2mL)を加え、混合した (pH4. 5)。
[0114] [対照例 3]
対照例2の溶液 (56mL)に生理食塩液 (56mL)を加え、混合した (pH4. 7)。
[0115] [対照例 4]
化合物（1) (4. 383g)に 0. 06molZL塩酸をカ卩えて溶解し、更に 0. 06molZL塩 酸を加えて pHを 3. 5に調整した。この溶液に注射用水をカ卩えて 210mLとした。この 溶液 (48. 3mL)に注射用水（2. lmL)ゝ 10wZv%マン-トール含有生理食塩液（ 20. 16mL)及び生理食塩液（90. 72mL)をカ卩え、混合した (pH4. 2)。
[0116] [対照例 5]
対照例 4の溶液 (53mL)に生理食塩液 (53mL)を加え、混合した (pH4. 5)。
[0117] [対照例 6]
化合物（1) (5. 009g)に 0. 06molZL塩酸をカ卩えて溶解し、更に 0. 06molZL塩 酸を加えて pHを 3. 5に調整した。この溶液に注射用水をカ卩えて 240mLとした。この 溶液（57. 5mL)に注射用水（2. 5mL)、 10wZv%マン-トール含有生理食塩液（ 24mL)及び生理食塩液（108mL)を加え、混合した (pH4. 0)。
[0118] [対照例 7]
対照例 6の溶液 (64mL)に生理食塩液 (64mL)を加え、混合した (pH4. 3)。
[0119] [試験例 1] (ラット静脈内反復投与試験）
製剤例 2の薬液、対照例 1の薬液及び生理食塩液をそれぞれラットに 9日間静脈内 投与 (投与液量： 10mL/kg/day,投与速度： ImL/min)し、最終投与翌日に動 物を屠殺し、局所障害性を評価した。尚、投与には原則として右側尾静脈を使用し、 投与不可の場合には左側尾静脈を使用した。評価には、右側尾静脈からの投与が できな力つた回数と組織学的検査結果のスコア (スコアが大き!/、程、障害性が強!、こ とを意味する）の合計点を用いた。結果を表 1に示す。
[0120] [試験例 2] (ゥサギ静脈内反復投与試験） <ゥサギ静脈内反復投与法 >
注射針をゥサギ耳介静脈に刺し、針が入って 、る静脈部分をクレンメで挟んだ (部 位 A)。薬液 (0. 05mL)を注入後、部位 Aから中枢側に 3cmの静脈をクレンメで挟ん だ。残りの薬液 (0. 05mL)を注入後、針を抜き、 3分後にクレンメをはずした。
[0121] 上記のゥサギ静脈内反復投与法（1)により、製剤例 2の薬液、対照例 1の薬液及び 生理食塩液をそれぞれ 14日間静脈内投与 (投与液量： 0. lmL/rabbit/day)し、 最終投与翌日に動物を屠殺し、評価した。評価には、組織検査結果のスコア (スコア が大きい程、障害性が強いことを意味する）を用いた。結果を表 1に示す。
[0122] [試験例 3] (ゥサギ筋肉内単回投与試験）
製剤例 2の薬液、対照例 1及び生理食塩液をそれぞれゥサギの大腿部の外側広筋 内に単回投与 (投与液量： lmLZsite)し、最終投与 2日後に動物を屠殺し、評価し た。
評価には、投与前の血清 CK値に対する投与後の値の比率と組織検査結果のスコア (スコアが大きい程、障害性が強いことを意味する）の合計点を用いた。結果を表 1に 示す。
[0123] [表 1] 局所障害性の評価結果 1
Figure imgf000024_0001
[0124] 表 1から明らかなように、試験例 1〜3のいずれにおいても本発明の薬液は、対象例 1の薬液と比較して障害性が低ぐ生理食塩水とほぼ同等であった。
[0125] [試験例 4] (ラット静脈内 2週間反復投与試験）
製剤例 27、 29、 31、 33、 35、 37、 39、 41、 43、 26、 28、 30、 32、 34、 36、 38、 4 0、 42、対照例 2、 4、 6、 3、 5、 7、をそれぞれラットの尾静脈内に 1日 1回、計 14回反 復投与 (投与液量： lmLZkgZday、投与速度： lmLZmin、 1群 5匹)した。屠殺時 の投与部位の肉眼観察及び組織学的検査（ 1匹当たり投与部位である尾力 7ケ所 標本作製し、組織変化をスコア化した。 0:変化なし、 1 :軽度、 2:中等度、 3 :重度)を 実施した。結果を表 2に示す。組織学的検査の数値は、平均値を表す。
[0126] 表 2から明らかなように、高濃度 (化合物（1)濃度: 6. 25mgZmL)の薬液で (対照 例 2、 4、 6)は、投与部位に糜爛（5例中 2例）、痂皮（5例中 1例)及び腫脹（5例中 5 例）が確認されたが、塩ィ匕マグネシウムを添加した本発明の薬液では (製剤例 26、 2 8、 30)では、これらの発生頻度が低減された (糜爛（5例中 1例)）。
特に、塩化マグネシウムの添力卩量を 0. 828mgZmL以上とすると、これらの症状は 全く観察されな力つた。
また、本発明の薬液は、血管壁の壊死.変性及び全ての組織変化において、対照 例と比較して低いスコアを示した。特に、低濃度 (化合物（1)濃度： 3. 125mg/mL) の本発明の薬液は、血管壁の壊死 '変性が全く認められな力つた。
[0127] 従って、マグネシウムをモル比で 0. 01-0. 7倍量含有する本発明の薬液は、薬液 の pHに依存することなぐ化合物（1)の血管に対する局所障害性を軽減できることが 示された。
[0128] [表 2]
局所障害性の評価結果 2 (試験例 （4 ) )
Figure imgf000026_0001
*1 Score- 1：血管壁の壊死 ·変性の Scoreの平均
*2 Score- 2：全ての組織変化の Scoreの平均
[0129] [対照例 8]
化合物（1)に 0. 06molZL塩酸をカ卩えて溶解し、更に 0. 06molZL塩酸をカ卩えて pHを 3. 5に調整した。この溶液に注射用水を加えて化合物（1)濃度を 20mgZmL に調整した。この溶液（lmL)に 10wZv%マンニトール含有生理食塩液 (0. 4mL) 及び生理食塩液（8. 6mL)を加え、混合した。
[0130] [製剤例 44]
化合物（1)に 0. 06molZL塩酸をカ卩えて溶解し、更に 0. 06molZL塩酸をカ卩えて pHを 3. 5に調整した。この溶液に注射用水を加えて化合物（1)濃度を 20mgZmL に調整した。この溶液（lmL)に 13. 25%塩化マグネシウム水溶液（0. 01mL)、 10 w/v%マン-トール含有生理食塩液（0. 37mL)及び生理食塩液（8. 62mL)をカロ え、混合した。
[0131] [製剤例 45]
化合物（1)に 0. 06molZL塩酸をカ卩えて溶解し、更に 0. 06molZL塩酸をカ卩えて pHを 3. 5に調整した。この溶液に注射用水を加えて化合物（1)濃度を 20mgZmL に調整した。この溶液（lmL)に 13. 25%塩化マグネシウム水溶液（0. 02mL)、 10 w/v%マン-トール含有生理食塩液（0. 35mL)及び生理食塩液（8. 63mL)をカロ え、混合した。
[0132] [製剤例 46]
化合物（1)に 0. 06molZL塩酸をカ卩えて溶解し、更に 0. 06molZL塩酸をカ卩えて pHを 3. 5に調整した。この溶液に注射用水を加えて化合物（1)濃度を 20mgZmL に調整した。この溶液（lmL)に 13. 25%塩化マグネシウム水溶液（0. 04mL)、 10 w/v%マン-トール含有生理食塩液（0. 3mL)及び生理食塩液（8. 66mL)をカロえ 、混合した。
[0133] [試験例 5] (ゥサギ筋肉内単回投与試験）
製剤例 44、 45、 46の薬液、対照例 8及び生理食塩液をそれぞれゥサギの大腿部 の外側広筋内に単回投与 (投与液量： lmLZsite)した。投与 2日後に動物を屠殺し 、投与部位の肉眼観察 (外側広筋及びその周囲の障害部位を摘出し、組織変化をス コア化した。 0 :所見なし、 1 :ごく軽度、 2 :軽度、 3 :中等度、 4 :強い)及び組織学的検 查 (筋肉を採材、標本作成し、組織変化をスコア化した。 0 :所見なし、 1 :ごく軽度、 2 ：軽度、 3 :中等度、 4 :強い)を実施した。また、投与前の血清 CK値に対する投与後 の値の比率を算出した。結果を表 3に示す。スコアの数値は、平均値を表す。
表 3から明らかなように、肉眼観察及び組織検査の結果、 0. 27mgZmL (ィ匕合物（ 1)に対してモル比で 0. 26)以上の塩ィ匕マグネシウムを添加した本発明の薬液は、 対照例と比較して低 ヽスコアを示した。
[0134] [表 3] 局所障害性の評価結果 （試験例 （5 ) )
Figure imgf000028_0001
[0135] [対照例 9]
化合物（1)に 0. 06molZL塩酸を加えて溶解し、更に 0. 06molZL塩酸をカ卩えて pHを 3. 5に調整した。この溶液に注射用水を加えて化合物（1)濃度を 20mgZmL に調整した。この溶液 (43. 75mL)に 10wZv%マンニトール含有生理食塩液（17. 5mL)及び生理食塩液（78. 75mL)をカ卩え、混合した。
[0136] [製剤例 47]
化合物（1)に 0. 06molZL塩酸を加えて溶解し、更に 0. 06molZL塩酸をカ卩えて pHを 3. 5に調整した。この溶液に注射用水を加えて化合物（1)濃度を 20mgZmL に調整した。この溶液 (43. 75mL)に 11. 2%塩ィ匕マグネシウム含有生理食塩液 (0 . 03125mL)、 10wZv%マンニトール含有生理食塩液（17. 45625mL)及び生理 食塩液（78. 7625mL)を加え、混合した。
[0137] [製剤例 48]
化合物（1)に 0. 06molZL塩酸を加えて溶解し、更に 0. 06molZL塩酸をカ卩えて pHを 3. 5に調整した。この溶液に注射用水を加えて化合物（1)濃度を 20mgZmL に調整した。この溶液 (43. 75mL)に 11. 2%塩ィ匕マグネシウム含有生理食塩液 (0 . 0625mL)、 10wZv%マン-トール含有生理食塩液（17. 36875mL)及び生理 食塩液（78. 81875mL)を加え、混合した。
[0138] [製剤例 49]
化合物（1)に 0. 06molZL塩酸を加えて溶解し、更に 0. 06molZL塩酸をカ卩えて pHを 3. 5に調整した。この溶液に注射用水をカ卩えて化合物（1)濃度を 20mgZmL に調整した。この溶液 (43. 75mL)に 11. 2%塩ィ匕マグネシウム含有生理食塩液 (0 . 125mL)、 10w/v%マン-トール含有生理食塩液（17. 2375mL)及び生理食 塩液（78. 8875mL)を加え、混合した。
[0139] [製剤例 50]
化合物（1)に 0. 06molZL塩酸をカ卩えて溶解し、更に 0. 06molZL塩酸をカ卩えて pHを 3. 5に調整した。この溶液に注射用水を加えて化合物（1)濃度を 20mgZmL に調整した。この溶液 (43. 75mL)に 11. 2%塩ィ匕マグネシウム含有生理食塩液 (0 . 25mL)、 10w/v%マン-トール含有生理食塩液（16. 93125mL)及び生理食 塩液（79. 06875mL)を加え、混合した。
[0140] [製剤例 51]
化合物（1)に 0. 06molZL塩酸をカ卩えて溶解し、更に 0. 06molZL塩酸をカ卩えて pHを 3. 5に調整した。この溶液に注射用水を加えて化合物（1)濃度を 20mgZmL に調整した。この溶液 (43. 75mL)に 11. 2%塩ィ匕マグネシウム含有生理食塩液 (0 . 5mL)、 10wZv%マン-トール含有生理食塩液（16. 31875mL)及び生理食塩 液（79. 43125mL)を加え、混合した。
[0141] [試験例 6] (ラット静脈内反復投与試験）
製剤例 47、 48、 49、 50、 51の薬液、対照例 9及び生理食塩液をそれぞれラットの 尾静脈内に 1日 1回、計 14回反復投与 (投与液量： 10mLZkgZday、投与速度： 1 mL/min, 1群 5匹)した。屠殺時の投与部位の肉眼観察及び組織学的検査（1匹 当たり投与部位である尾から 5ケ所標本作製し、組織変化をスコア化した。スコアが大 きい程、障害性が強いことを意味する。）を実施した。結果を表 4に示す。組織学的検 查の数値は、平均値を表す。
表 4から明らかなように、対照例 (対照例 9)では、投与部位に腫脹 (5例中 4例)及 び紅斑（5例中 1例）が確認された力 0. 05mgZmL (ィ匕合物（1)に対してモル比で 0. 016)以上の塩ィ匕マグネシウムを添加した本発明の薬液では (製剤例 48、 49、 50 及び 51)、これらの症状は全く観察されな力つた。また、本発明の薬液は、血管壁の 壊死 ·変性及び全ての組織変化において、対照例と比較して低いスコアを示した。特 に、 0. 4mgZmL (ィ匕合物（1)に対してモル比で 0. 13)の塩化マグネシウムを添カロ した本発明の薬液では、血管壁の壊死 '変性が全く認められな力つた。 [0142] [表 4] 局所障害性の評価結果 （試験例 （6 ) )
Figure imgf000030_0001
*1 Score- 1 :血管壁の壊死-変性の Scoreの平均
*2 Score-2 :全ての組織変化の Scoreの平均
[0143] [対照例 10]
その 1 :化合物（1) (8. 76又は 8. 77g)に 0. 06molZL塩酸をカ卩えて溶解し、更に 0. 06molZL塩酸を加えて pHを 3. 5に調整した。この溶液に注射用水をカ卩えて 42 OmLとした。この溶液（132. 25mL)に注射用水（5. 75mL)、 10wZv%マン-トー ル含有生理食塩液（55. 2mL)及び生理食塩液（248. 4mL)を加え、混合した。 その 2:ィ匕合物（1) (7. 30g)に 0. 06mol/L塩酸をカロ免て溶解し、更に 0. 06mol ZL塩酸をカ卩えて pHを 3. 5に調整した。この溶液に注射用水をカ卩えて 350mLとした 。この溶液（109. 25mL)に注射用水（4. 75mL)、 10wZv%マン-トール含有生 理食塩液 (45. 6mL)及び生理食塩液 (205. 2mL)を加え、混合した。
[0144] [対照例 11]
対照例 10の溶液と等量の生理食塩液を混合した。
[0145] [製剤例 52]
その 1 :化合物（1) (8. 76g又は 8. 77g)に 0. 06molZL塩酸をカ卩えて溶解し、更 に 0. 06molZL塩酸をカ卩えて pHを 3. 5に調整した。この溶液に注射用水をカ卩えて 420mLとした。この溶液（138mL)に注射用水（4. 5mL)、 12. 72%塩化マグネシ ゥム水溶液（1. 5mL)、 10wZv%マン-トール含有生理食塩液（53. 28mL)及び 生理食塩液（263. 52mL)をカ卩え、混合した。 その 2:ィ匕合物（1) (7. 30g)に 0. 06mol/L塩酸をカロ免て溶解し、更に 0. 06mol ZL塩酸をカ卩えて pHを 3. 5に調整した。この溶液に注射用水をカ卩えて 350mLとした 。この溶液（115mL)に注射用水（3. 75mL)、 12. 72%塩化マグネシウム水溶液（ 1. 25mL)、 10w/v%マン-トール含有生理食塩液（44. 4mL)及び生理食塩液（ 219. 6mL)を加え、混合した。
[0146] [製剤例 53]
製剤例 52の溶液と等量の生理食塩液（160mL)を混合した。
[0147] [製剤例 54]
その 1 :化合物（1) (8. 76g又は 8. 77g)に 0. 06molZL塩酸をカ卩えて溶解し、更 に 0. 06molZL塩酸をカ卩えて pHを 3. 5に調整した。この溶液に注射用水をカ卩えて 420mLとした。この溶液（138mL)に 12. 72%塩化マグネシウム水溶液（6mL)、 1 Ow/v%マン-トール含有生理食塩液（43. 2mL)及び生理食塩液（273. 6mL)を 加え、混合した。
その 2:ィ匕合物（1) (7. 30g)に 0. 06mol/L塩酸をカロ免て溶解し、更に 0. 06mol ZL塩酸をカ卩えて pHを 3. 5に調整した。この溶液に注射用水をカ卩えて 350mLとした 。この溶液（115mL)〖こ 12. 72%塩化マグネシウム水溶液（5mL)、 10wZv%マン 二トール含有生理食塩液（36. OmL)及び生理食塩液（228. OmL)を加え、混合し た。
[0148] [製剤例 55]
製剤例 54の溶液と等量の生理食塩液（160mL)を混合した。
[0149] [試験例 7] (サル静脈内 4週間反復投与試験）
製剤例 52、 53、 54、 55の薬液、対照例 10、 11及び塩ィ匕マグネシウム水溶液 (塩 化マグネシウム濃度： 1. 66mgZmL、 pH4)をそれぞれサルの橈側皮静脈あるいは 伏在静脈内に 1日 1回、計 28回反復投与 (投与液量： 10mLZkgZday、投与速度： 5mLZmin、 1群 2匹）した。屠殺時の投与部位の組織学的検査 (投与部位である左 右前後肢から 1肢当たり 2ケ所、 1匹当たり計 8ケ所標本作製し、組織変化をスコア化 した。スコアが大きい程、障害性が強いことを意味する。）を実施した。結果を表 5に 示す。組織検査の数値は、平均値を表す。 表 5から明らかなように、血管壁の壊死 ·変性において、高濃度 (化合物（1)濃度: 6 . 25mgZmL)の薬液を用いた場合、塩ィ匕マグネシウムを添加した本発明の薬液（ 製剤例 52、 54)は、対照例 (対照例 10)と比較して低いスコアを示した。また、全ての 組織変化においては、化合物（1)濃度によらず、本発明の薬液は、対照例と比較し て低いスコアを示した。
[0150] [表 5] 局所障害性の評価結果 （試験例 （7 ) )
Figure imgf000032_0001
*1 Score-1 :血管壁の壊死'変性の Scoreの平均
*2 Score-2 :全ての組織変化の Scoreの平均
[0151] [対照例 12]
その 1 :化合物（1) (9. 6g)に 0. 06mol/L塩酸をカ卩えて溶解し、更に 0. 06molZ L塩酸を加えて pHを 3. 5に調整した。この溶液に注射用水をカ卩えて 480mLとした。 この溶液 (50mL)に 10wZv%マン-トール含有生理食塩液 (20mL)及び生理食 塩液（90mL)をカロえ、混合した。
その 2 :化合物（1) (6. 8g)に 0. 06mol/L塩酸をカ卩えて溶解し、更に 0. 06molZ L塩酸を加えて pHを 3. 5に調整した。この溶液に注射用水をカ卩えて 340mLとした。 この溶液（50mL)に 10wZv%マン-トール含有生理食塩液（20mL)及び生理食 塩液（90mL)をカロえ、混合した。
[0152] [対照例 13]
その 1 :化合物（1) (9. 6g)に 0. 06mol/L塩酸をカ卩えて溶解し、更に 0. 06molZ L塩酸を加えて pHを 3. 5に調整した。この溶液に注射用水をカ卩えて 480mLとした。 この溶液（50mL)に 10w/v%yルビトール含有生理食塩液（20mL)及び生理食塩 液（90mL)を加え、混合した。
その 2 :化合物（1) (6. 8g)に 0. 06molZL塩酸をカ卩えて溶解し、更に 0. 06molZ L塩酸をカ卩えて pHを 3. 5に調整した。この溶液に注射用水をカ卩えて 340mLとした。 この溶液（50mL)に 10wZv%yルビトール含有生理食塩液（20mL)及び生理食塩 液（90mL)を加え、混合した。
[0153] [製剤例 56]
その 1 :化合物（1) (9. 6g)に 0. 06molZL塩酸をカ卩えて溶解し、更に 0. 06molZ L塩酸をカ卩えて pHを 3. 5に調整した。この溶液に注射用水をカ卩えて 480mLとした。 この溶液（218. 75mL)〖こ 2. 5%塩化マグネシウム水溶液（11. 2mL)、 10w/v% マン-トール含有生理食塩液（81. 594mL)及び生理食塩液（388. 456mL)をカロ え、混合した。
その 2 :化合物（1) (6. 8g)に 0. 06molZL塩酸をカ卩えて溶解し、更に 0. 06molZ L塩酸をカ卩えて pHを 3. 5に調整した。この溶液に注射用水をカ卩えて 340mLとした。 この溶液（78. 125mL)〖こ 2. 5%塩化マグネシウム水溶液（4mL)、 10wZv%マン 二トール含有生理食塩液（29. 14 lmL)及び生理食塩液（138. 734mL)を加え、 混合した。
[0154] [製剤例 57]
その 1 :化合物（1) (9. 6g)に 0. 06molZL塩酸をカ卩えて溶解し、更に 0. 06molZ L塩酸をカ卩えて pHを 3. 5に調整した。この溶液に注射用水をカ卩えて 480mLとした。 この溶液（50mL)に 2. 5%塩化マグネシウム水溶液（2. 56mL)、 10wZv%ソルビ トール含有生理食塩液（18. 65mL)及び生理食塩液（88. 79mL)をカ卩え、混合し た。
その 2 :化合物（1) (6. 8g)に 0. 06molZL塩酸をカ卩えて溶解し、更に 0. 06molZ L塩酸をカ卩えて pHを 3. 5に調整した。この溶液に注射用水をカ卩えて 340mLとした。 この溶液（50mL)に 2. 5%塩化マグネシウム水溶液（2. 56mL)、 10wZv%ソルビ トール含有生理食塩液（18. 65mL)及び生理食塩液（88. 79mL)をカ卩え、混合し た。
[0155] [試験例 8] (ラット静脈内反復投与試験） 製剤例 56、 57の薬液、対照例 12、 13及び pH4に調整した生理食塩液をそれぞ れラットの尾静脈内に 1日 1回、計 14回反復投与 (投与液量： 10mLZkgZday、投 与速度： lmLZmin、 1群 5匹)した。屠殺時の投与部位の剖検及び組織学的検査（ 1匹当たり投与部位である尾から 5ケ所標本作製し、組織変化をスコア化した。スコア が大きい程、障害性が強いことを意味する。）を実施した。結果を表 6及び 7に示す。 組織学的検査の数値は、平均値を表す。
表 6から明らかなように、対照例 (対照例 12、 13)では、使用した等張化剤の種類に よらず、投与部位に白斑、紅斑、腫脹、痂皮形成及び糜爛が確認されたが、塩化マ グネシゥムを添加した本発明の薬液では (製剤例 55、 56)、等張化剤としてソルビト ールを使用した場合に 5例中 1例で腫脹が確認されたのみで、その他の症状は観察 されなかった。
また、表 7から明らかなように、使用した等張化剤の種類によらず、本発明の薬液は 、血管壁の壊死 ·変性及び全ての組織変化において、対照例と比較して低いスコア を示した。
[0156] [表 6] 局所障害性の評価 （肉眼観察） 結果 （試験例 （8 ) )
Figure imgf000034_0001
[0157] [表 7] 局所障害性の評価結果 （試験例 （8 ) )
Figure imgf000035_0001
*1 Score- 1 :血管壁の壊死.変性の Scoreの平均
*2 Score-2 :全ての組織変化の Scoreの平均
[0158] 化合物（1)を含有する凍結乾燥製剤、とりわけ本願発明の多価金属含有溶解液と 組み合わせることのできる、多価金属を含有しな 、凍結乾燥製剤を調製するための 処方について検討した。
[0159] [凍結乾燥製剤 1]
注射用水（800mL)に ImolZL塩酸（50mL)をカ卩えた。この水溶液に化合物（1) ( 20g)を溶解し、更に 0. ImolZL塩酸を加えて pHを 3. 5に調整した。この溶液に注 射用水を加え、化合物（1)の含量を 20mgZmLに調整した。この溶液を容器に 10 mLずつ充填し、下記の工程にしたがって凍結乾燥した後、密栓した。
i)化合物（ 1 )溶液を充填した容器を、 5°Cに設定した凍結乾燥機の棚に積載し、 ii)棚温度を、 0. 1°CZ分の冷却速度で連続的に 40°Cに冷却した。
iii)棚温度—40°Cで 3時間以上保持した後、
iv)減圧処理を開始し、棚温度を 5°Cに設定して 30時間以上保持した。
V)品温が— 5°C以上になった後、棚温度を 25°Cに設定して 6時間以上保持した。こ の間、減圧度は lPaに保持した。
本凍結乾燥製剤に 10mLの注射用水を加えて溶解した。再溶解には 236秒を要し た。
[0160] [表 8] 凍結乾燥製剤調製条件
Figure imgf000036_0001
[0161] [類縁物質及び新規類縁物質の検出]
上記の如くして調製した各凍結乾燥製剤について、再溶解して溶解液中の類縁物 質及び新規類縁物質にっ ヽてその発生の有無及び発生した量を測定した。なお、 類縁物質は化合物（1)に由来する分解物などの不純物であり新規類縁物質は添カロ 剤との配合変化によって生ずる不純物である。
類縁物質及び新規類縁物質は標準溶液及び試料溶液 10 μ Lにつ ヽて以下に示 す HPLC条件にて測定した。結果を表 9に示す。
[0162] [標準溶液]
化合物（1)の標品を約 20mg量り、移動相 Bを加えて溶力して正確に 50mLとした。 この液を 0. 45 mのフィルターでろ過し、最初のろ過液 5mLを廃棄し、次のろ過液 を標準溶液とした。
[0163] [試料溶液]
1バイアルに充填液量と同量の注射用水をカ卩えて再溶解した。溶解液を lOOmLの メスフラスコに移し，移動相 Bにて正確に lOOmLとした。この液を 10mL正確に量り 取り、移動相 Bをカ卩えて正確に 50mLとした。この液を 0. 45 mのフィルターでろ過 し、最初のろ過液 5mLを廃棄し，次のろ過液を試料溶液とした。
[0164] [10mMリン酸緩衝液]
リン酸水素ニナトリウム 12水和物 7. 16g、リン酸二水素ナトリウム 2水和物 3. 12gを 量り取り、水 4Lで溶解した. この液を 0. 45 mのフィルターでろ過した。
[0165] [移動相 A]
10mMリン酸緩衝液 3Lとァセトニトリル 1Lを混合した。
[0166] [移動相 B]
10mMリン酸緩衝液 1Lとァセトニトリル 3Lを混合した。 [0167] [HPLC操作条件]
検出器:紫外吸光光度計 (波長 292nm)
カラム： Symmetry C18
カラム温度： 40°C
移動相：移動相 A,移動相 B及びこれらのグラジ ント
里：約 1. OmL/min
溶液注入量： 10 L
測定時間： 30min
オートサンプラー洗浄液：水 アセトニトリル（3： 7)
[0168] [表 9]
Figure imgf000037_0001
1)不溶性異物 一 ：なし
土： 10個未満/ ζ容器 (50 μ m~100 μ m)
+： 10個以上/ ζ容器 (50 μ m~100 m)
[0169] 表 9から明らかなように、化合物（1)を含有する凍結乾燥製剤としては、化合物（1) 及び適量の pH調整剤力 なる組成で好ましい特性の製剤を調製できることが判明し た。
[0170] [凍結乾燥用薬液濃度の評価]
凍結乾燥製剤 1の処方例にしたがって、化合物（1)の含有濃度を変えた薬液を調 製して凍結乾燥を行い、凍結乾燥製剤調製のための薬液中の化合物（1)の濃度に ついて検討した。この結果を表 10に示す。この表から明らかなように、化合物（1)の 含有濃度が凍結乾燥製剤のケーキ形成の良否に影響を与えることが判明した。 すなわち、化合物（1)の薬液中濃度が lOmgZmL以上のときに凍結乾燥製剤とし てケーキ形成に優れることが判明した。
[0171] [表 10] 化合物 （1 ) 凍結乾燥製剤ケーキ形成濃度評価
Figure imgf000038_0001
1) ケーキ形成本数/試験本数
[0172] したがって、化合物（1)の凍結乾燥製剤を調製するための化合物（1)含有薬液とし ては、化合物（1)の濃度がおよそ 5mgZmL以上であればよぐ好ましくは lOmgZ mL以上であり、より好ましくは 15mg/mL以上、特に好ましくは 20mg/mL以上で ある。
[0173] [凍結乾燥用薬液 pHの評価 1]
化合物（1)の薬液 pHの変化に基づく溶解度の変化を、通常実施される方法によつ て測定した。結果を表 11に示す。
[0174] [表 11]
化合物 （1 ) の水への溶解度
Figure imgf000039_0001
[0175] 表 11から明らかなように、 pH5がおよそ以下の液†¾であれば凍結乾燥製剤のケー キ形成に十分な濃度の薬液が得られることが判明した。すなわち、ケーキ形成の点 力もは化合物（1)の濃度としては、 lOmgZmL以上の濃度であることが好ましいが、 これは pH5以下の液性であればよい。また、 20mgZmL以上の濃度を確保するに は pH4. 5以下であればよいことも明らかである。
すなわち、化合物（1)の凍結乾燥製剤を調製するための薬液の PHとしては、 pH5 . 5以下であればよぐ好ましくは pH5以下であり、より好ましくは pH4. 5〜2. 5であ る。
[0176] [凍結乾燥用薬液 pHの評価 2]
凍結乾燥製剤例 1に準じて、薬液 pHを変えた薬液カゝら凍結乾燥製剤を調製し、化 合物（1)の安定性を検討した。結果を表 12に示す。
[0177] [表 12] 凍結乾燥製剤安定性試験結果
含量 類縁物質
サンプル名 対表示量％ 対 Initial% 総量％ pH 外観 pH2.5 Initial 95.3 100.0 0.92 2.89 黄色 pH2.5 60°C1W 96.0 100.8 0.95 2.97 黄色 pH2.5 60°C2W 91.9 96.5 1.10 3.05 黄色 pH3.5 Initial 96.5 100.0 0.93 3.73 黄色 pH3.5 60°C 1W 96.0 99.4 0.96 3.81 黄色 pH3.5 60°C2W 96.2 99.7 1.17 3.86 黄色 pH4.5 Initial 93.1 100.0 0.93 4.47 黄色 pH4.5 60°C1W 91.1 97.8 1.13 4.51 黄色 pH4.5 60°C2W 93.5 100.5 1.31 4.53 黄色
[0178] 表 12から明らかなように、化合物（1)を含有する PH2. 5から pH4. 5の液性の薬液 から調製した凍結乾燥製剤において、化合物（1)はいずれも十分な安定性を示した
[0179] [化合物（1)の凍結乾燥製剤処方例]
上記の検討結果から、化合物（1)の凍結乾燥製剤処方例を表 13に示す。
[0180] [表 13] 凍結乾燥製剤処方 使用目的 成分 1バイアル中 （10 mL) 主薬 化合物 ( 1 ) 200 mg pH調整剤
適量 （pH 2.5-4.5) pH調整剤 水酸化ナトリウム
(溶剤） (注射用水） (全量 10 mL)

Claims

請求の範囲 次の成分 (A)及び (B) : (A)下記式（1)
[化 1]
Figure imgf000041_0001
で表される化合物、その塩又はそれらの水和物、
(B)多価金属化合物
を含有し、成分 (A)に対する成分 (B)のモル比（多価金属 Z成分 (A) )が 0. 01〜0 . 7である薬液。
[2] 多価金属化合物の多価金属が、成分 (A)と金属錯体を形成し得るものである請求 項 1記載の薬液。
[3] 多価金属化合物が、マグネシウム化合物又はカルシウム化合物である請求項 1又 は 2記載の薬液。
[4] 多価金属化合物が、マグネシウム化合物である請求項 3記載の薬液。
[5] マグネシウム化合物が塩ィ匕マグネシウムである請求項 4記載の薬液。
[6] pHが 2. 5〜6. 9である請求項 1〜5のいずれか一項記載の薬液。
[7] 血管内投与用薬液である請求項 1〜6のいずれか一項記載の薬液。
[8] 請求項 1〜7の！、ずれか一項記載の薬液を調製するための、成分 (A)及び多価金 属化合物を含有する製剤。
[9] 成分 (A)を含有する製剤と多価金属化合物を含有する溶解用液とを組み合わせた
、請求項 1〜7の！、ずれか一項記載の薬液を調製するセット。
[10] 成分 (A)及び多価金属化合物を含有する製剤と溶解用液とを組み合わせた、請求 項 1〜7のいずれか一項記載の薬液を調製するセット。
[11] 成分 (A)を含有する製剤が更に医薬用添加物を含有するものである請求項 8〜： L0 の、、ずれか一項記載の製剤又はセット。
[12] 成分 (A)を含有する製剤が凍結乾燥製剤である請求項 8〜11の ヽずれか一項記 載の製剤又はセット。
[13] 更に、多価金属化合物を含んでいてもよい希釈用液が添加されたものである請求 項 8〜 12のいずれか一項記載のセット。
[14] 成分 (A)を含有する溶液製剤と、多価金属化合物を含有する溶液製剤とを組み合 わせた、請求項 1〜7の！、ずれか一項記載の薬液を調製するセット。
[15] 更に、多価金属化合物を含んでいてもよい希釈用液が添加されたものである請求 項 14記載のセット。
[16] 下記式（1)
[化 2]
Figure imgf000042_0001
で表される化合物、その塩又はそれらの水和物の投与において、成分 (A)を含有す る薬液中に、多価金属化合物を成分 (A)に対するモル比（多価金属 Z成分 (A) )で 0. 01〜0. 7存在させることを特徴とする、成分 (A)の投与部位に対する障害性の緩 和方法。
[17] 成分 (A)を含有する薬液及び Z又は製剤に、溶解用液及び Z又は希釈用液（当 該溶解用液及び希釈用液のいずれか一方又は両方に多価金属化合物を含有する） を添加することによって、多価金属化合物を存在させるものである請求項 16記載の 障害性の緩和方法。
[18] 成分 (A)を含有する薬液中で当該多価金属化合物が溶解しているものである請求 項 16又は 17記載の障害性の緩和方法。
[19] 多価金属化合物がマグネシウム化合物又はカルシウム化合物である請求項 16〜1
8の 、ずれか一項記載の障害性の緩和方法。
[20] 多価金属化合物がマグネシウム化合物である請求項 19記載の障害性の緩和方法
[21] マグネシウム化合物が塩ィ匕マグネシウムである請求項 20記載の障害性の緩和方 法。
[22] 多価金属化合物を存在させた成分 (A)を含有する薬液の pHが 2. 5〜6. 9である 請求項 16〜 21の 、ずれか一項記載の障害性の緩和方法。
[23] 投与部位が血管である請求項 16から 22の 、ずれか一項記載の障害性の緩和方 法。
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