TW202220657A - 液劑組成物 - Google Patents

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Abstract

本發明之課題係提供一種經口用液劑，其藉由將屬於有效成分之羥考酮的苦味遮蔽而容易服用，安定性亦高。
本發明提供一種液劑組成物，其為含有羥考酮作為有效成分之液劑組成物，其藉由添加劑來遮蔽苦味，同時藉由將pH調整至預定的範圍內而抑制類緣物質之生成，且安定性高。

Description

液劑組成物
本發明係關於一種經口用之液劑組成物，其含有羥考酮(oxycodone)、其藥學上可容許之鹽、或彼等之水合物(以下，有時將此等總稱為「羥考酮」)作為有效成分。更詳細而言，本發明係關於徑考酮之苦味被遮蔽的經口用之液劑組成物。
含有苦味強之有效成分的經口製劑，即使為錠劑等固體製劑，亦因在口中釋出苦味而遭排斥。若將此種有效成分以經口用之液劑形式開發，從容易飲用的觀點而言，對於患者為很大的優點，相反地，由於有感覺到比在固體製劑之情況還要更強烈的苦味之缺點，若無法找到以某種手段遮掩苦味的方法，將會有製品開發困難的問題。因此，關於已開發出錠劑之苦味強的有效成分，事實上特意開發液劑之機運，可說並不高。
例如，在文獻1中，記載了於含有具有強烈苦味之苦味成分的經口投予用液劑中，藉由使苦味成分與糖醇、酸味料及麩胺酸鹽這3種成分組合，可形成能抑制苦味，且經口投予後亦不在口腔內殘留不愉快味道的液劑。然而，文獻1之苦味成分並非羥考酮。又，其苦味遮蔽技術，與後續說明的本發明中之使用3種以上甜味劑等添加劑的苦味遮蔽技術完全相異。
另一方面，在本發明之過程中，若將羥考酮之苦味使用甜味劑等添加劑遮蔽的液劑組成物予以製劑化，則會發生「該液劑組成物之pH變低，因羥考酮與糖醇反應等而造成的羥考酮含量降低及類緣物質之生成」的問題。如欲解決無法擔保製劑之安定性的問題而提高液劑組成物之pH，這次則會發生無法得到苦味遮蔽效果的問題，而判定為有二律背反(antinomy)之課題。
就抑制類緣物質之生成的技術而言，例如在文獻2中，揭示了在含有胺基類固醇系肌肉鬆弛藥的注射劑用醫藥組成物之製造方法中，藉由在添加胺基類固醇系肌肉鬆弛藥於水性溶劑之前，將pH調整劑預先添加於水性溶劑，可在該醫藥組成物製造時抑制類緣物質之生成。然而，該文獻2之注射用組成物的有效成分並非羥考酮。並且，關於該方法是否能適用於有效成分為羥考酮的液劑中，假設在可適用之情況，應將pH具體調整至何種範圍，皆無任何記載。
[先前技術文獻]
[專利文獻]
[專利文獻1]日本特開2000-204036號公報
[專利文獻2]日本特開2016-121073號公報
本發明之課題係提供一種經口用之液劑組成物，其中屬於有效成分之羥考酮之苦味經遮蔽。再者，本發明之課題係提供一種液劑組成物，其有效成分之類緣物質的生成經抑制。
本發明人等，為了解決上述課題而專心研究的結果，發現藉由添加至少3種預定之添加劑，可得到適當地遮蔽屬於有效成分之羥考酮之苦味的液劑組成物。再者，發現為了抑制有效成分之類緣物質的生成，將該液劑組成物之pH調整至預定之範圍係有效，藉此，將苦味遮蔽，同時抑制類緣物質之生成，而得到擔保了安定性的液劑組成物，於是完成本發明。
亦即，本發明係關於下述(1)至(28)，然而不以此等為限，實質上以相同之手段達成相同之目的者，亦包含於本發明中。
(1)一種液劑組成物，其為含有羥考酮、其藥學上可容許之鹽、或彼等之水合物作為有效成分的液劑組成物，其中該有效成分之苦味被遮蔽。
(2)如上述(1)所記載之液劑組成物，其中，相對於100重量%之液劑組成物，含有0.01至1重量%之羥考酮、其藥學上可容許之鹽、或彼等之水合物。
(3)如上述(1)或(2)所記載之液劑組成物，其含有選自乙醯磺胺酸鉀(acesulfame potassium)、木糖醇、D-山梨糖醇、或L-麩胺酸中的至少3種作為添加劑。
(4)如上述(3)所記載之液劑組成物，其中，相對於100重量%之液劑組成物，含有0.01至0.1重量%之乙醯磺胺酸鉀。
(5)如上述(3)或(4)所記載之液劑組成物，其中，相對於100重量%之液劑組成物，含有0.5至15重量%之木糖醇。
(6)如上述(3)至(5)中任一項所記載之液劑組成物，其中，相對於100重量%之液劑組成物，含有1至20重量%之D-山梨糖醇。
(7)如上述(3)至(6)中任一項所記載之液劑組成物，其中，相對於100重量%之液劑組成物，含有0.01至1重量%之L-麩胺酸。
(8)如上述(3)至(7)中任一項所記載之液劑組成物，其中，相對於100重量%之液劑組成物，含有0.1至40重量%之選自乙醯磺胺酸鉀、木糖醇、D-山梨糖醇、或L-麩胺酸中的至少3種。
(9)如上述(3)至(8)中任一項所記載之液劑組成物，其進一步含有檸檬酸水合物及/或檸檬酸鈉水合物作為添加劑。
(10)如上述(9)所記載之液劑組成物，其中，相對於100重量%之液劑組成物，含有0.01至1重量%之檸檬酸水合物或檸檬酸鈉水合物。
(11)如上述(3)至(10)中任一項所記載之液劑組成物，其進一步含有苯甲酸鈉及/或對羥基苯甲酸乙酯作為添加劑。
(12)如上述(11)所記載之液劑組成物，其中，相對於100重量%之液劑組成物，含有0.005至0.5重量%之苯甲酸鈉。
(13)如上述(11)或(12)所記載之組成物，其中，相對於100重量%之液劑組成物，含有0.0005至0.05重量%之對羥基苯甲酸乙酯。
(14)如上述(3)至(13)中任一項所記載之液劑組成物，其進一步含有氯化鈉作為添加劑。
(15)如上述(14)所記載之液劑組成物，其中，相對於100重量%之液劑組成物，含有0.005至1重量%之氯化鈉。
(16)如上述(3)至(15)中任一項所記載之液劑組成物，其進一步含有丙二醇作為添加劑。
(17)如上述(16)所記載之液劑組成物，其中，相對於100重量%之液劑組成物，含有0.005至1重量%之丙二醇。
(18)如上述(1)至(17)中任一項所記載之液劑組成物，其pH為3.3至4.8。
(19)如(1)至(18)中任一項所記載之液劑組成物，其在實施日本厚生勞動省制定的醫藥品之安定性試驗時，隨時間經過而從前述有效成分生成之類緣物質被抑制在容許之標準以下。
(20)如(19)所記載之液劑組成物，其在實施日本厚生勞動省制定的醫藥品之安定性試驗時，各別的類緣物質之量相對於前述有效成分之量的比率分別為0.2%以下。
(21)如(19)所記載之液劑組成物，其在實施日本厚生勞動省制定的醫藥品之安定性試驗時，各別的類緣物質之量相對於前述有效成分之量的比率分別為0.15%以下。
(22)如(19)所記載之液劑組成物，其在實施日本厚生勞動省制定的醫藥品之安定性試驗時，各別的類緣物質之量相對於前述有效成分之量的比率分別為0.1%以下。
(23)如上述(19)至(22)中任一項所記載之液劑組成物，其在實施日本厚生勞動省制定的醫藥品之安定性試驗時，類緣物質之總量相對於前述有效成分之量的比率為0.6%以下。
(24)一種液劑組成物之安定化方法，其藉由將含有羥考酮、其藥學上可容許之鹽、或彼等之水合物作為有效成分的該液劑組成物之pH調整為3.3至4.8，而抑制該液劑組成物中之類緣物質的生成。
(25)如上述(24)所記載之安定化方法，其中各別的類緣物質之量相對於前述有效成分之量的比率分別為0.2%以下。
(26)如上述(24)所記載之安定化方法，其中各別的類緣物質之量相對於前述有效成分之量的比率分別為0.15%以下。
(27)如上述(24)所記載之安定化方法，其中各別的類緣物質之量相對於前述有效成分之量的比率分別為0.1%以下。
(28)如上述(24)至(27)中任一項所記載之安定化方法，其中類緣物質之總量相對於前述有效成分之量的比率為0.6%以下。
本發明之液劑組成物為對於有癌症疼痛的患者而言為有效成分之羥考酮之苦味經減低且易於服用的經口用液劑，有用性非常高。又，由於抑制了類緣物質隨時間經過之生成，安定性高，故充分滿足作為要求以年為單位的品質保證之醫藥的條件。
本發明為含有羥考酮(oxycodone)、其藥學上可容許之鹽、或彼等之水合物作為有效成分的液劑組成物，且為該有效成分之苦味經遮蔽者。其遮蔽係藉由含有選自乙醯磺胺酸鉀、木糖醇、D-山梨糖醇、或L-麩胺酸中之至少3種添加劑而實施。又，本發明之液劑組成物，藉由將其pH調整為3.3至4.8，可成為類緣物質之生成經抑制且安定性高者。
本發明液劑組成物含有羥考酮、其藥學上可容許之鹽、或彼等之水合物作為有效成分。羥考酮在1996年之WHO方式癌症疼痛治療法中，為3 階段中之第3階段所使用的強效類鴉片之一種，就藥物而言，具有醫療上之有用性。羥考酮，除了可用游離體之外，若為藥學上可容許之鹽，則可無特別限制地使用，例如，可列舉鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、氫氟酸鹽、氫溴酸鹽等無機酸鹽；乙酸、酒石酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、萘磺酸鹽、樟腦磺酸鹽等有機酸鹽；精胺酸鹽、天冬胺酸鹽、麩胺酸鹽等胺基酸鹽；鈉鹽、鉀鹽、銫鹽等金屬鹽等。特佳為市售、臨床上被廣泛用作為癌症疼痛之鎮痛藥的羥考酮鹽酸鹽。又，羥考酮之立體異構物或水合物、溶劑合物，亦被包含在可作為本發明液劑組成物之有效成分者中。
本發明液劑組成物中之羥考酮、其藥學上可容許之鹽、或彼等之水合物的含量，無特別限制，可適當選擇。例如，在羥考酮鹽酸鹽或羥考酮鹽酸鹽水合物之情況，相對於100重量%之本液劑組成物，可設為0.01至1重量%，較佳為0.03至0.8重量%，更佳為0.05至0.6重量%。
本發明液劑組成物之特徵，係遮蔽了作為有效成分之羥考酮、其藥學上可容許之鹽、或彼等之水合物的苦味。為此，添加選自乙醯磺胺酸鉀、木糖醇、D-山梨糖醇、或L-麩胺酸中之至少3種添加劑，為其中一法。再者，在本發明液劑組成物中，可組合包含檸檬酸水合物、檸檬酸鈉水合物等pH調整劑之類的添加劑。藉此，本發明液劑組成物除可使苦味減低外，還兼具擔保安定性的優點。以下，詳述本發明液劑組成物中所加的添加劑及其含量，然而本發明不受此等限定。
就可使用來作為本發明液劑組成物之添加劑的甜味劑而言，可列舉精製白糖、阿斯巴甜(aspartame)、糖精Na水合物、D-甘露醇、D-山梨糖 醇、糊精、赤蘚糖醇、蔗糖素(sucralose)、木糖醇、粉末還原麥芽糖水飴、索馬甜(thaumatin)、乙醯磺胺酸鉀、或此等之組合等。此等之中，以乙醯磺胺酸鉀、木糖醇及D-山梨糖醇之組合為較佳。乙醯磺胺酸鉀之含量，相對於100重量%之液劑組成物，可設為0.01至0.1重量%，較佳為0.03至0.09重量%，更佳為0.04至0.08重量%，進一步更佳為0.05至0.07重量%。木糖醇之含量，相對於100重量%之液劑組成物，可設為0.5至15重量%，較佳為1至10重量%，更佳為2至8重量%，進一步更佳為3至6重量%。D-山梨糖醇之含量，相對於100重量%之液劑組成物，可設為1至20重量%，較佳為2至15重量%，更佳為4至12重量%，進一步更佳為6至10重量%。除了此等甜味劑之外，還可添加屬於矯味劑之L-麩胺酸，L-麩胺酸之含量，相對於100重量%之液劑組成物，可設為0.01至1重量%，較佳為0.03至0.3重量%，更佳為0.05至0.2重量%，進一步更佳為0.07至0.15重量%。選自乙醯磺胺酸鉀、木糖醇、D-山梨糖醇、或L-麩胺酸中的3種添加劑之合計含量，相對於100重量%之液劑組成物，可設為0.1至40重量%，較佳為0.5至30重量%，更佳為1至25重量%，進一步更佳為1至20重量%。
就可用來作為本發明液劑組成物之添加劑的保存劑而言，可列舉苯甲酸、苯甲酸鈉、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丙酯、山梨酸、山梨酸鉀、異抗壞血酸(erythorbic acid)、去氫乙酸鈉、乙二胺四乙酸鈉(edetate sodium)、抗壞血酸、抗壞血酸鈉、棕櫚酸抗壞血酯、丙酸、丙酸鈉、没食子酸丙酯、生育酚或此等之組合等，就較佳之例而言，可列舉苯甲酸鈉及/或對羥基苯甲酸乙酯。苯甲酸鈉之含量，相對於100重量%之液劑組成物，可設為0.005至0.5重量%，較佳為0.008至0.1重量%，更佳為0.01至 0.08重量%，進一步更佳為0.02至0.06重量%。對羥基苯甲酸乙酯之含量，相對於100重量%之液劑組成物，可設為0.0005至0.05重量%，較佳為0.0008至0.01重量%，更佳為0.001至0.005重量%，進一步更佳為0.0015至0.005重量%。苯甲酸鈉及對羥基苯甲酸乙酯之合計含量，相對於100重量%之液劑組成物，可設為0.005至0.5重量%，較佳為0.008至0.1重量%，更佳為0.01至0.08重量%，進一步更佳為0.02至0.06重量%。
就可用來作為本發明液劑組成物之添加物的矯味劑而言，可列舉DL-蘋果酸、氯化鈉、檸檬酸、檸檬酸水合物、檸檬酸鈉水合物、甘草酸(glycyrrhizic acid)、甘草酸二鉀、甘草酸單銨、L-麩胺酸、L-麩胺酸鈉、甘胺酸、或此等之組合等，而就較佳之例而言，可列舉氯化鈉。氯化鈉之含量，相對於100重量%之液劑組成物，可設為0.005至1重量%，較佳為0.01至0.5重量%，更佳為0.03至0.3重量%，進一步更佳為0.05至0.2重量%。
就可用來作為本發明液劑組成物之添加物的pH調整劑而言，可列舉稀鹽酸、磷酸、磷酸氫鈉水合物、乙酸、乙酸鈉水合物、乳酸、酒石酸、蘋果酸、檸檬酸水合物、檸檬酸鈉水合物、或此等之組合等，而就較佳之例而言，可列舉酒石酸、蘋果酸、檸檬酸水合物、檸檬酸鈉水合物，就更佳之例而言，可列舉檸檬酸水合物及/或檸檬酸鈉水合物。檸檬酸水合物或檸檬酸鈉水合物之含量，相對於100重量%之液劑組成物，可分別設為0.01至1重量%，較佳為0.05至0.8重量%，更佳為0.1至0.6重量%，進一步更佳為0.2至0.4重量%。再者，檸檬酸水合物或檸檬酸鈉水合物由於兼具有作為矯味劑之作用，故在本發明液劑組成物中，可用於此兩種用途。
就可使用來作為本發明液劑組成物之添加物的溶解輔助劑而言，可使用聚乙二醇(Macrogol)、甘油、聚維酮(Povidone)、環糊精、丙二醇、或此等之組合等，而就較佳之例而言，可列舉丙二醇。丙二醇之含量，相對於100重量%之液劑組成物，可設為0.005至1重量%，較佳為0.01至0.5重量%，更佳為0.03至0.3重量%，進一步更佳為0.05至0.2重量%。
本發明液劑組成物之pH，可藉由添加劑之種類、含量而調整，而較佳為3.3至4.8，更佳為3.5至4.5，進一步更佳為3.8至4.2。藉由調至該範圍之pH，可擔保本發明液劑組成物之苦味遮蔽及安定性。
本發明液劑組成物除上述之外，只要不阻礙發明之效果，則亦可包含一般醫藥製劑之製造所用的各種添加劑。就此種添加劑而言，例如，除上述例示者外，可列舉安定化劑、界面活性劑、助溶劑、增稠劑、懸浮化劑、香料、著色劑等，可依據目的而適當選擇及添加。
[實施例]
繼而，列舉實施例，具體地說明本發明，然而本發明不受其任何限定。
實施例1
就本發明液劑組成物之處方的一例而言，示於表1。依照下述製造方法，製造從表1所示之組成形成的含有羥考酮鹽酸鹽水合物之液劑組成物。
Figure 110128144-A0202-12-0011-1
根據上述表1，將處方4之本發明液劑組成物的製造方法之一例展示於下述。
依照第17次修訂日本藥典，經口液劑之項目，而在加溫之精製水中，依序添加檸檬酸水合物15.50mg、檸檬酸鈉水合物12.292mg、乙醯磺胺酸鉀3.25mg、氯化鈉5.00mg、苯甲酸鈉2.00mg、對羥基苯甲酸乙酯0.15mg、丙二醇5.00mg、木糖醇250.00mg及D-山梨糖醇液(70%溶液)621.50mg，並溶解，冷卻至室溫。
添加相當於20mg之無水物的量之羥考酮鹽酸鹽水合物23.07mg，於室溫攪拌，同時完全溶解。添加精製水，調至全量5.25g(相當於5mL)。視需要，添加pH調整劑，調整至預定之pH。
再者，由於羥考酮鹽酸鹽為麻醉藥，其使用受到限制，在含有該成分之製劑中，不易實施味覺官能試驗。因此，關於試驗例(1)及(2)所用的處方A至F，將羥考酮鹽酸鹽水合物置換成呈現同等苦味之量的右沙美芬(dextromethorphan)氫溴酸鹽水合物或奎寧硫酸鹽二水合物，並以與實施例1同樣之方法製造製劑，進行下述試驗例(1)及(2)中的味覺官能試驗。
試驗例(1)：味覺官能試驗
以隨機選出之男女21名，作為評審員，實施味覺官能試驗。關於表2所示之處方A、B及C的液劑組成物，分為「施用時」及「後味」，依照表3之評估基準，進行「苦味」、「甜味」及「酸味」之評估。再者，「施用時」意指「含於口中時」。試驗順序：(1)預先對每種試驗檢體，以水(20至30mL)漱口3次。(2)將規定量(5mL)之試驗檢體含於口中約5秒(10秒以內)，評估味道，立即吐出。(3)再度以水(20至30mL)進行3次漱口。(4)評估後味。(5)最後，從3種之中，就藥之味道而言，選定較佳的液劑。再者，藉由事前之使用味覺感測器的試驗及味覺官能試驗，推定2mg之右沙美芬(dextromethorphan)氫溴酸鹽水合物之苦味，係相當於23.07mg之羥考酮鹽酸鹽水合物(以無水物計為20mg)之苦味。將評估結果之一例示於表4。
Figure 110128144-A0202-12-0013-2
Figure 110128144-A0202-12-0013-3
Figure 110128144-A0202-12-0014-4
從表4顯然可知本發明組成物(處方A及B)為在味覺官能試驗中，苦味經遮蔽之良好的液劑。
試驗例(2)：味覺官能試驗
以隨機選出之男女21名，作為評審員，實施味覺官能試驗。關於表5所示之處方D、E及F的液劑組成物，以與試驗例(1)之試驗順序及評估基準相同方式進行。再者，藉由事前之使用味覺感測器的試驗及味覺官能試驗，推定0.75mg之奎寧硫酸鹽二水合物之苦味，係相當於23.07mg之羥考酮鹽酸鹽水合物(以無水物計，為20mg)之苦味。將評估結果之一例示於表6。
Figure 110128144-A0202-12-0015-5
Figure 110128144-A0202-12-0015-6
從表6顯然可知本發明組成物(處方E及F)為在味覺官能試驗中，苦味經遮蔽之良好的液劑。
本發明組成物係在日本被開發作為醫藥品，根據日本厚生勞動省所制定的醫藥品之保存安定性，必須滿足與其他羥考酮速釋製劑同等程度的容許標準。因此，進行有關本發明組成物之保存安定性的各項試驗，並將其結果展示如下。
試驗例(3)：安定性評估試驗
以與實施例1同樣方法製造表7所示之處方G、H及I的液劑組成物(羥考酮鹽酸鹽濃度4.0mg/mL)。關於各處方之液劑組成物，係以於80℃保存6日(相當於25℃保存5.5年)之條件，進行安定性評估試驗。就評估項目而言，關於羥考酮鹽酸鹽水合物之含量、pH、類緣物質之總數及類緣物質之總量，藉由下述試驗方法測定。
[羥考酮鹽酸鹽含量之測定方法]
藉由高效液相層析(內部標準法，等度(isocratic)條件)測定。關於羥考酮鹽酸鹽含量，係以各處方之液劑組成物中之安定性試驗後之羥考酮鹽酸鹽相對於開始時羥考酮鹽酸鹽的比率(%)來表示。
[類緣物質之總量及類緣物質之個數的測定方法]
類緣物質之量係藉由高效液相層析(絕對校正線法，梯度(gradient)條件)測定。各類緣物質之量，係將試料溶液之層析圖的峰面積與標準溶液之羥考酮的 峰面積進行比較而算出。再者，標準溶液係使用將試料溶液以125倍稀釋者。計算出以各類緣物質之量相對於液劑組成物中之羥考酮鹽酸鹽之量的比率(%)所表示的各類緣物質之量之和，並且以全類緣物質之量相對於液劑組成物中之羥考酮鹽酸鹽之量的比率(%)來表示類緣物質總量。再者，在後述之試驗例(4)至(7)中，所算出的各類緣物質之含量，亦同樣以各類緣物質之量相對於液劑組成物中之羥考酮鹽酸鹽之量的比率(%)表示。再者，計測各試料溶液之層析圖中所檢測出之類緣物質的峰數，作為類緣物質總數。
Figure 110128144-A0202-12-0017-7
Figure 110128144-A0202-12-0018-8
就結果之一例而言，將羥考酮鹽酸鹽水合物之含量及pH示於表8，將類緣物質總數及類緣物質總量示於表9。
Figure 110128144-A0202-12-0018-9
從表8及9顯然可知，本發明液劑組成物(處方H及I)，在安定性評估試驗中顯示pH安定，羥考酮鹽酸鹽水合物之含量降低、以及類緣物質總數及類緣物質總量增加兩者均受到抑制。
試驗例(4)：苛酷試驗
關於表1所示的處方1、處方2、處方3及處方4之液劑組成物，以60℃、2個月(60℃保存1個月相當於25℃保存4.2年)之條件進行苛酷試驗，以與 試驗例(3)同樣方法測定各類緣物質含量及類緣物質總量。將結果之一例示於表10。在表10中，各類緣物質含量欄之1個欄位中記載複數個數值，係表示可檢測出複數個其他種類的類緣物質，例如，在1個欄位中有3個類緣物質含量之記載的情況，表示可檢測出3種類緣物質。在後述之表11及12中，亦有同樣情況。
Figure 110128144-A0202-12-0019-10
從表10顯然可知處方1、處方2、處方3及處方4之液劑組成物，在上述苛酷試驗中，類緣物質之生成受抑制，其結果，顯示類緣物質數目、各類緣物質含量及類緣物質總量之任一者均受到抑制。
試驗例(5)：加速試驗
關於表1所示的處方1、處方2、處方3及處方4之液劑組成物，進行40℃、75%RH、10個月之加速試驗，並以與試驗例(3)同樣方法測定各類緣物質含量及類緣物質總量。將結果之一例示於表11。
Figure 110128144-A0202-12-0020-11
從表11顯然可知處方1、處方2、處方3及處方4之液劑組成物，在上述加速試驗中，類緣物質之生成受抑制，其結果，顯示類緣物質數目、各類緣物質含量及類緣物質總量之任一者均受到抑制。
試驗例(6)：長期保存試驗
關於表1所示的處方1、處方2、處方3及處方4之液劑組成物，以25℃、60%RH、36個月之條件進行長期保存試驗，並以與試驗例(3)同樣之方法測定各類緣物質含量及類緣物質總量。將結果之一例示於表12。
Figure 110128144-A0202-12-0021-12
從表12顯然可知處方1、處方2、處方3及處方4之液劑組成物，在上述長期保存試驗中，類緣物質之生成受抑制，其結果顯示類緣物質數目、各類緣物質含量及類緣物質總量之任一者均受到抑制。
試驗例(7)：安定性評估試驗
以與實施例1同樣之方法製造表13所示之處方5至16的液劑組成物(羥考酮鹽酸鹽濃度4.0mg/mL)。關於各處方之液劑組成物，以在80℃保存6日(相當於25℃保存5.5年)之條件，進行安定性評估試驗，並以與試驗例(3)同樣之方法測定類緣物質總數及類緣物質之總量。將結果之一例示於表14。
Figure 110128144-A0202-12-0022-13
Figure 110128144-A0202-12-0023-14
從表14顯然可知在上述安定性評估試驗中，相依於液劑組成物於預定範圍內之pH上升，類緣物質之生成受抑制，其結果，顯示類緣物質數目、各類緣物質含量及類緣物質總量之任一者均受到抑制。
試驗例(8)：藉由味識別裝置所進行的苦味遮蔽評估
使用味識別裝置(TS-5000Z，智能感測器技術(Intelligent Sensor Technology)股份有限公司製)之味覺感測器，依照CPA(Change of membrane Potential caused by Adsorption)測定法，評估pH對苦味遮蔽效果的影響。
味覺感測器係將因與呈味物質進行靜電交互作用或疏水性交互作用所產生的脂質膜之膜電位變化作為感測器輸出而進行檢驗。使用味覺感測器之苦味的 測定方法之一例，如下列所示。首先，將味覺感測器浸入被稱為基準液的溶液中，得到膜電位Vr。繼而，將受驗液浸入味覺感測器，得到膜電位Vs。其中所得到的膜電位變化(Vs-Vr)，被稱為第1感測器輸出「相對值」，相當於酸味或鹹味等前味。然後，將味覺感測器以基準液預洗後，再度在基準液中將味覺感測器浸入，得到膜電位Vr’。其中所得到的膜電位變化(Vr’-Vr)，被稱為第2感測器輸出「CPA值」，相當於苦味或澀味等後味。
然而，羥考酮鹽酸鹽之CPA值，由於測定困難，故使用可進行CPA值之測定的苦味標準物質(奎寧硫酸鹽)來推定含有羥考酮鹽酸鹽之液劑組成物的CPA值。亦即，首先測定羥考酮鹽酸鹽及奎寧硫酸鹽之相對值，從兩者之相對值，來決定被推定為會呈現同等苦味之兩者的濃度。藉由該結果，對於含有被推定為會呈現與期望濃度之羥考酮鹽酸鹽同等苦味之濃度的奎寧硫酸鹽的處方，測定CPA值並算出苦味之推定值。
(1)羥考酮鹽酸鹽及奎寧硫酸鹽之相對值的測定
使用味識別裝置(TS-5000Z，智能感測器技術股份有限公司製)之苦味感測器(BT0感測器)，測定羥考酮鹽酸鹽及奎寧硫酸鹽之相對值(mV)。從兩者之相對值的結果，如表15所示，確認會呈現與1.0mg/mL、2.0mg/mL及4.0mg/mL之羥考酮鹽酸鹽同等之苦味的奎寧硫酸鹽二水合物之濃度，分別為0.037mg/mL、0.058mg/mL及0.094mg/mL。
Figure 110128144-A0202-12-0025-15
(2)各處方之CPA值的測定
藉由上述(1)之結果，對於含有呈現與4.0mg/mL之羥考酮鹽酸鹽同等苦味之奎寧硫酸鹽二水合物0.094mg/mL的表16之處方X至Z，使用味識別裝置(TS-5000Z，智能感測器技術股份有限公司製)之苦味感測器(BT0感測器)，測定各液劑組成物的CPA值(mV)，算出苦味之推定值(CPA值×0.3)。將結果之一例示於表17。
Figure 110128144-A0202-12-0025-16
Figure 110128144-A0202-12-0026-17
從表17顯然可知在藉由上述苦味感測器之遮蔽評估試驗中，顯示相依於液劑組成物之pH的降低，苦味之遮蔽效果提高。再者，關於藉由本苦味感測器之遮蔽評估試驗的結果，可確認與其他方法實施之官能試驗之結果的相關性。
[產業上之可利用性]
如上述，含有羥考酮、其藥學上可容許之鹽、或彼等之水合物作為有效成分的本發明液劑組成物，藉由含有作為添加劑的選自乙醯磺胺酸鉀、木糖醇、D-山梨糖醇、或L-麩胺酸中之至少3種添加劑，可適當地遮蔽苦味。又，藉由將本發明液劑組成物之pH調整為3.3至4.8的範圍，可抑制類緣物質之生成，擔保安定性。此種本發明液劑組成物，就作為各種癌患者之疼痛治療劑而言，有用性高。

Claims (13)

  1. 一種液劑組成物，其為含有羥考酮、其藥學上可容許之鹽、或彼等之水合物作為有效成分的液劑組成物，其中該有效成分之苦味被遮蔽。
  2. 如請求項1所述之液劑組成物，其含有選自乙醯磺胺酸鉀、木糖醇、D-山梨糖醇、或L-麩胺酸中的至少3種作為添加劑。
  3. 如請求項2所述之液劑組成物，其進一步含有檸檬酸水合物及/或檸檬酸鈉水合物作為添加劑。
  4. 如請求項2或3所述之液劑組成物，其進一步含有苯甲酸鈉及/或對羥基苯甲酸乙酯作為添加劑。
  5. 如請求項2至4中任一項所述之液劑組成物，其進一步含有氯化鈉作為添加劑。
  6. 如請求項2至5中任一項所述之液劑組成物，其進一步含有丙二醇作為添加劑。
  7. 如請求項1至6中任一項所述之液劑組成物，其pH為3.3至4.8。
  8. 如請求項1至7中任一項所述之液劑組成物，其在實施日本厚生勞動省制定的醫藥品之安定性試驗時，隨時間經過而從前述有效成分生成之類緣物質被抑制在容許之標準以下。
  9. 如請求項8所述之液劑組成物，其在實施日本厚生勞動省制定的醫藥品之安定性試驗時，各別的類緣物質之量相對於該有效成分之量的比率分別為0.2%以下。
  10. 如請求項8或9所述之液劑組成物，其在實施日本厚生勞動省制定的醫藥品之安定性試驗時，類緣物質之總量相對於該有效成分之量的比率為0.6%以下。
  11. 一種液劑組成物之安定化方法，其藉由將含有羥考酮、其藥學上可容許之鹽、或彼等之水合物作為有效成分的該液劑組成物之pH調整為3.3至4.8，而抑制該液劑組成物中之類緣物質的生成。
  12. 如請求項11所述之安定化方法，其中各別的類緣物質之量相對於該有效成分之量的比率分別為0.2%以下。
  13. 如請求項11或12所述之安定化方法，其中類緣物質之總量相對於該有效成分之量的比率為0.6%以下。
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