JPH05502879A

JPH05502879A - キノロンカルボン酸―金属イオン―酸錯体

Info

Publication number: JPH05502879A
Application number: JP91502902A
Authority: JP
Inventors: アル―ラザツク，ラマン・エイ; アルバレス，フランシスコ・ジエイ
Original assignee: アボツト・ラボラトリーズ
Priority date: 1989-12-29
Filing date: 1990-12-20
Publication date: 1993-05-20
Anticipated expiration: 2016-04-09
Also published as: AU647772B2; AU7153191A; DE69030387T2; ATE150973T1; PT96400A; DK0507851T3; IL96776A; GR3023542T3; CA2072366C; IL96776A0; CA2072366A1; PT96400B; WO1991009525A1; EP0507851A1; IE904725A1; US5334589A; ES2102393T3; EP0507851A4; DE69030387D1; EP0507851B1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】キノロンカルボン　−金　イ　ノー　体光浬しとた１一本発明は、キノロンカルボン酸（ｑｕｉｎｏｌｏｎｅ　ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃａｃｉｄ）−一金属イオンー酸錯体を含有する組成物及び前記錯体の形成方法に係わる０本発明は特に、上記のような組成物であってあまり静脈を刺激しない、静脈内投与に適した組成物に係わる。

ｌ１悲え１キノロンカルボン酸は有効な抗菌剤であることが公知である。しかし、この化合物のうちの規程かは中性のｐＨ値の下では溶解度が低いという特徴を有し、この特徴は患者への非経口投与に関する当該化合物の適性に悪影響を及ぼす恐れが有る。そのうえ、静脈内投与には通常、静脈が刺激されるという不快な副作用が伴う、溶血は、キノロンカルボン酸を静脈内投与した際に場合により観察される、他の望ましくない副作用である。

特に有効なキノロンカルボン酸抗菌化合物の一つにテマフロキサシン（ｔｅｍａｆ　１ｏｘａｃｉｎ）が有り、これは式ニージフルオロフェニル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（３−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ− ３−キノリンカルボン酸”という化学名を有する。テマフロキサシンはＣｈｕの米国特許第４，７３０，０００号に開示されている。

テマフロキサシンとその誘導体及び塩は抗菌活性を有し、溢血動物の細菌感染治療に有用であることが知られている。

しかし、テマフロキサシン自体の水への溶解度は０．５Ｂ／ｍｌを下回る。極端なｐＨ値を有する酸性または塩基性塩、即ち例えばｐＨが４より小さい酸性塩やｐＨが１０より大きい塩基性塩を製造することはできる。しかし残念ながら、そのような塩の溶液は、注射時に先に述べた静脈刺激の一因となると考えられる非生理的ｐＦｌを有することで非経口製剤に不適当となる恐れが有る。しがもこの溶液は、例えば１０＋Ｂ１／−ｌを越えるような高い濃度では物理的に比較的不安定である。

ヨーロッパ特許出願第２８７９２６号でＰｒｅｉｓｓ等が、また米国特許第４，８０８，５８３号及び同第４，７０５，７８９号ではＣｒｏｈｅ等が、非経口投与可能な何等かのキノロンカルボン酸含有組成物の調製について報告している。

Ｐｒｅｉｓｓ等の出願には、注射液の形態での投与に適しているとされる高度に精製されたキノロンカルボン酸の製造が開示されている。高度に精製されたキノロンカルボン酸は、好ましくは活性炭の存在下にキノロンまたはその塩を酸で溶かして製造する。得られる混合物を０．１５〜１５０時間保持した後濾過し、塩基性試薬の添加によってキノロンカルボン酸を沈澱させる。沈澱したキノロンカルボン酸と非経口使用のために溶解させる。

この方法は、報告によればシプロフロキサシン（ｃｉｐｒｏｒｌｏ−ｘａｅｉｎ）のようなキノロンカルボン酸の安定な薬理学的溶液をもたらす。

にｒｏｈｅ等の上記米国特許にはキノロンカルボン酸の乳酸塩及び酸付加塩が開示されており、これらの塩はｌ＋）１２．５〜７、より確実にはｐＨ３，５〜４，５の溶液において安定であるとされている。キノロンカルボン酸またはその塩と乳酸に溶解させ、その後濃度を水で調整するか、または水酸化ナトリウム、もしくはメタンスルホン酸やプロピオン酸のような酸でのｐＨ滴定によって調整する。

しかし、生理的ｐＨ付近で化学的及び物理的に安定で、かつ患者または患者への非経口投与に適当である比較的高濃度のキノロンカルボン酸溶液は上記文献では報告されていない、また、キノロンカルボン酸含有製剤の多くは注入時に溶血を惹起することが観察されている。従って、安定なキノロンカルボン酸含有組成物であって、公知のキノロンカルボン酸含有組成物を静脈内投与した場合にしばしば観察されるように静脈を刺激し、及び／または溶血を惹起することのないものの必要性は未だ満たされていない。

１弧二」ｉ本発明は、テマフロキサシンのようなキノロンカルボン酸を含有する組成物であって、患者または患者への経口または非経口投与に有用なものを提供する１本発明の組成物は、生理的に許容可能なキャリヤに溶解した、テマフロキサシンと二価または三価金属カチオン及び酸との錯体のようなキノロンカルボン酸−金属イオン−酸錯体を含み、その際必要であればｐＨ約４から約１０及び所望濃度への調整がなされている。ｐＨは、約６から約８に調整されていれば更に好ましい、このような組成物は、注射時にあまり静脈を刺激せず、またキノロンカルボン酸を単独で注入した場合に比べて溶血を軽減すると判明したので、静脈内投与に特に有用である。

本発明は、中性の、Ｈにおいて安定であるキノロンカルポジ酸−金属イオン−酸錯体含有組成物を調製する方法も提供する０本発明により可能な一調製方法では、キノロンカルボン酸を二価または三価金属塩の溶液中に懸濁させる。

得られる懸濁液を酸性またはアルカリ性にし、その復液のｐＨを調整して約４から約１０とする。溶解した錯体を含有する液を一過し、かつ使用に備えて貯蔵する。

細菌感染を治療する方法も、本発明に関連する。この方法では、細菌感染治療を必要とする患者または患者にキノロンカルボン酸−金属イオン−酸錯体含有の非経口または経口組成物を投与する。錯体は、抗菌効果を生じるのに十分な治療有効量で、好ましくは静脈内または筋肉内に投与する。

の−　−一本発明は、細菌感染を治療する組成物に係わる。

本発明はまず、約４から約１０のｐＨを有する、薬理的に許容可能なキャリヤと共に安定な溶液を構成しているキノロンカルボン酸の塩錯体を含む組成物を開示する。この組成物は、高濃度で物理的に安定であり、かつ静脈内注射の際に従来公知の組成物に比較して予想外に低い程度にしか静脈を刺激しないことが判明した。

本明細書中に用いた“キノロンカルボン酸”という語は、公知のキノロン抗生物質とその誘導体のみでなく、それらの塩をも意味する０本発明の組成物に含有させることで有利に用い得るキノロンカルボン酸の例には、テマフロキサシン、シプロフロキサシン、ノルフロキサシン（口ｏｒｆ　Ｉｏｘａ−ｃｉｎ）、サラフロキサシン（ｓａｒｄ　ｔｏｘｉｃ　ｉｎ）及びジフロキサシン（ｄｉｆｌｏｘａｃｉｎ）並びにこれらの塩酸塩及び顕似塩が含まれる。上記以外のキノロンカルボン酸も、溶解度が低く、及び／または注射時に静脈分刺激する恐れが有り、本発明の錯体のうちのいずれか一つの形態とすればより容易に投与可能となり得る。この一群の化合物は、ピリドンカルボン酸の名で呼ばれることもある。

本明細書中に用いた“錯体“という語は、キノロンカルボン酸と金属イオン及び有機または無機酸との結合体を意味する。くわえて、そのような錯体で上記金属イオン及び有機または無機酸と結合するのは塩基性の対イオンであり得る。理論に拘泥するつもりはないが、上記錯体ではたいてい３−カルボン酸官能基及び４ −オキソ官能基がそれぞれ多価金属イオンと結合してい゛ると考えられる。従って、本発明によれば上記キノロン以外の化合物の含有も可能であると予想される。

本発明に用いるのに適した金属イオンに゛は、上記錯体を形成し得る金属イオン、及び投与するキノロンカルボン酸を有効量とするのに必要な濃度において生理的に許容できる金属イオンが含まれる０例えば、マグネシウム、カルシウム、マンガン、亜鉛、カドミウム、籍−鉄（Ｆｅ”）等のような二価金属イオン、及びアルミニウム、セリウム（Ｃｅ”）、第二鉄（Ｆｅ”）等のような三価金属イオンなどである０本発明の組成物中に好ましく用い得る金属イオンはマグネシウムである。

本発明の錯体の形成に適した酸には、乳酸、酢酸、ニコチン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ラクトビオン酸（ｌａｃｔｏｂｉｏｎｉｃ　ａｃｉｄ）、マンデル酸、イセチオン酸、グルクロン酸、システィン酸等のような有機酸が含まれる。

本発明に好ましく用い得る酸はグルクロン酸である。

本明細書中で“生理的に許容可能なキャリヤ”とは、組成物のその他の成分と適合し得、かつ患者や患者に有害でない任意の稀釈剤その他の調製補助物質のことである。生理的に許容可能なキャリヤは、投与のうえで望ましい調製法、及び所期の投与経路に従って様々な形態を取り得る。

非経口投与用キャリヤの例には水、生理食塩液、リンガ−溶液等が含まれるが、アルコール、ポリオ−、ル、植物油、オレイン酸エチルのような注射可能な有機エステル、及びこれらの混合物など、他の水性または非水性の溶削または斌形剤も含まれ得る０組成物に様々な抗菌剤及び抗真菌剤、即ち例えばパラベン（ｐａｒａｂｅｎ）、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸等を含有させれば、微生物の活動を確実に阻止することができる。糖、塩化ナトリウム等のような等張物質の含有も望ましいことが有る。

本発明は、本発明の組成物を調製する方法も開示し、この方法は、まずキノロンカルボン酸と金属イオン塩の溶液中に懸濁させ、次に得られた懸濁液からｐＨ約４から約１０のキノロンカルボン酸−金属イオン−ｒｌｉｉ体溶液を製造することを含む、錯体溶液の製造は幾つかの方法で実施し得る。

例えば、懸濁したキノロンカルボン酸がテマフロキサンン自体のように基本形態を有する場合は、懸濁液を過剰量の１（ＣＩやメタンスルホン酸などの酸で処理してから塩基での滴定を行なって、比較的中性寄りに戻ったｐＨを有する溶解錯体を実現し得る０滴定前のｐＨは１までも低下させ得るが、普通はもっと穏やかな酸性条件で十分である。

あるいは他の場合には、まずキノロンカルボン酸を懸濁させ、かつ過剰量のＮａＯＲなどの塩基で処理し、次に酸での滴定を行なって、所望範囲内に戻ったｐＨを有する溶解錯体を実現することが可能である。上記処理によって滴定前のｐＨを１２までも上昇させ得るが、この場合も溶解錯体の生成には普通もつと穏やかなアルカリ性条件で十分である。

懸濁したキノロンカルボン酸がテマフロキサシン塩酸塩のように酸性塩の形態を有する場合に適すると判明した別の方法では、塩基での滴定を直接懸濁液に対して行なうことによって、比較的中性寄りのｐｉ（を有する溶解錯体を実現し得る。

上記いずれの場合も、続いて濾過により粒状物質を除去し得る。得られた溶液は使用前に、例えば細菌を通さな０フイルターでの濾過によってか、または殺菌剤の添加（こよって滅菌してもよい。

本発明の方法に有用な酸は、先に挙げたような有機酸、及び塩酸、リン酸、硫酸、硝酸等のような無機酸を含めた、生理的に許容できる敢である。用い得る塩基も同様に、患者や患者を甚だしい危険に晒さずに投与できる塩基であり、例えばリジン、アルギニン、エチレンジアミン、コリン、エタノールアミン、ジベンジルエチレンジアミン等である。

上述の方法によって形成したキノロンカルボン酸錯体の溶解度は中性のｐｎ、またはこれに近いｐｌ（では、従来品より実質的に優れている０例えば、本発明のテマフロキサシン銘体のｐＨ約４から約１０での溶解度は同じｐＨ値におけるテマフロキサシンの、約０．５Ｂ／糟１を下回る溶解度より高く、約３００Ｂ／ｍｌに達する。従って、本発明の組成物は約４から約１０のｐｉ（値において、本発明の錯体のような錯体を構成していないキノロンカルボン酸の溶液の６００倍を上回る濃度を有する溶液であり得る。

本発明は更に、患者または患者の細菌怒染を治療する方法にも関連し、この方法は、患者または患者に本発明の組成物を治療有効量で、抗回効果が現われる十分な期間にわたって投与することを含む１本明細書中に用いた“治療有動量”という話は、任意の医療に適用可能である穏当な効能／危険比において細菌感染を治療するのに十分な化合物量を意味する。しかし、本発明の組成物の１日当たりの総用量は、主治医が妥当な医学的判断の内で決定するものとする１本発明の医薬組成物中に存在させる活性成分の実投与レベルは、特定の患者や患畜に関する所望の治療応答、所望の組成物及び所望の投与モードを実現するうえで有効な量の（１種以上の）活性化合物を得るべく変更し得る。選択される投与レベルは、特定化合物の活性、投与経路、治療する症状の重さ、並びに治療する患者や患畜の症状及びそれまでの医療履歴を含めた様々な要因に依存する。

本発明の錯体の特定例として、１（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（３−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸−Ｍｇ −［ＩＣｌ　（テマフロキサシンーＭｇ−）ＩＣＩ）；１−＜２．４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７− （３−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸−Ｍｇ−メタンスルホネート（テマフロキサシンーＭｇ−メタンスルホネート）：１ −（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−１，４−ジヒ噌　ドロー７ −（３−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸− Ｍｇ−イセチオネート（テマフロキサシノー阿ｇ−イセチオネート）；１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７− （３−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸−Ｃａ−ＨＣＩ　（テマフロキサシンーＣａ−ＨＣＩ）；１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７− く３−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸−＾１−メタンスルホネート（テマフロキサンノー＾１−メタンスルホネート）：１ −（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（３−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸−Ｍｇ −グルクロネート（テマフロキサシノーＮｇ−グルクロネート）；１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７− く３−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸−Ｍ、−ラクテート（テマフロキサシンーＭｇ−ラクテート）；１−　（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７ −（３−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸− Ｍ［−マンプレート（テマフロキサシンーＭｇ−マンデル酸）。

１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７− （３−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−３＝キノリンカルボン酸−Ｍｇ−シスチェート（テマフロキサシノーＭｇ−システィン酸）、及び１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７− （３−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−３＝キノリンカルボン酸ＨＣＩ−Ｍ、−コリン（テマフロキサシンＨＣＩ−−Ｍｇ−−コリン）などが挙げられる。

上記錯体のうちで好ましいのは１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（３−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ −３−キノリンカルボン酸−Ｍｇ−−グルクロネート（テラフロキサシン−１４８−グルクロネート）であり、この錯体をＮａＯＨ及びリジンでそれぞれ滴定したテマフロキサシンーＨｇ−グルクロネート−ＮａＯＨ及びテマフロキサシンーＭｇ−グルクロネート−リジンが特に好ましい。

本発明を、本明細書の“請求の範囲”にその特徴を記した本発明の具体例であって１本発明の範囲を限定するものではない以下の実施例において更に詳述する。

及ＬＬＬ１−２４−ジフル　口フェニル−６−フル　ロー１４−ジヒ゛ロー７−３−メ　ルー１−ビページニル−４−ソー３−　ノ１ン　ルボン　−［静脈内投与に適したテマフロキサシン−Ｍｇ−１１ｃＩの溶液を次のような操作によって製造した。塩化マグネシウム六水和物（５，６ｇ、２．５当量）を９００躊１の注射用蒸留水（ＭＦＩ）に溶解させた。この溶液中に塩酸テマフロキサシン（５，０ｇ、１１ｍｆｆ１ｏ　ｌ　）を懸濁させた。

次に、Ｌ−アルギニン（１，９３ｇ、１当量）を添加して液を中和し、かつテマフロキサシンを溶解させた。Ｌ−アルギニン溶液でｐＨを７に調整し、塩化ナトリウム（６，２ｇ）の添加によって等強性を調整した。得られた溶液の量を旺■ で１リツトルに調整し、この溶液を０．２ミクロンフィルターで一過滅菌して、ｐＨ７のテマフロキサシノーＭｇ−ＦＩＣＩ錯体４．６Ｂ／ｍｌ溶、液（テマフロキサシン基準の等価重量に換算）を得た。

ｍｌ−２４−ジフル　口フェニル−６−フル　ロー１４−ジヒドロ−７−３−メ　ルー１−ビベージニル　−４−ソー３−　ノｌン　ルボン　−−−−−メ　ンスルホネートテマフロキサシンーＭ、−メタンスルホネート錯体の安定な溶液を次のような操作によって製造した。テマフロキサシン（２，０，，４，８＠ｍｏｌ）を水（２０ｍ　ｌ　）及びＩＭ　Ｍ［ｌＣ１，溶液（１２＊Ｉ）中に懸濁させた。懸濁液を３０分間攪拌し、メタンスルホン酸く純粋、４００μＩ）を添加して液のｐＨを約１．５とした。液が透明となり、かつＤＩ（が約６．６から約６９となるまでアルギニン溶液を滴下し加えた。

生成した溶液を、水（１８０ｍ　ｌ　）を添加してから０．２ミクロンフィルターで濾過し、その後滅菌水で液量を２００ｍ　ｌに調整して標記錯体のＬｏｎｇ／ｍｌ溶液を得た。

及Ｉ１１ −　ノ１ン　ルボン　−に一イセ　ネートテマフロキサシンーＭｇ−イセチオネート錯体の安定な溶液を実施例２に述べた操作で、メタンスルホン酸の代わりに５−１の１Ｍイセチオン酸溶液を用いて製造した。

Ｘ１」」− １−２４−ジフル　口フェニル−６−フル　ロー１４−ジヒドロ−７−３−メ　ルー１−ピペラジニル　−４−ソー３−　ノ１ン　ルボン　−Ｃａ−ＨＣＩテマフロキサシンーＣａ−ＨＣ１ｎ本の安定な溶液を次のような操作によって製造した。テマフロキサシンＨＣＩ（９８，１ｇ、０．２１６ａｅｌ）を塩化カルシウム溶液（２〜３Ｎ、２１６ｍ１＞中に懸濁させ、かつＩＮ　Ｎａ０Ｈ（２１６＋＊ｌ）でｐｔ＋を中性値に調整した。懸濁液に水（３１５ｍｌ＞を添加し、テマフロキサシンが全部溶解するまで攪拌した。　ＩＮ　ＮａＯＨ″ｃｐＨを６．２に調整し、また水で液量を９００ａｅｌにｙＪ整した。溶液を０．２ミクロンフィルターでＰ通して、標記錯体の１００ｍｇ／ｍｌ溶液（テマフロキサシン基準の重量に基づく）を得た。

え見立１１−２４−ジフル　口フェニル−６−フル　ロー１４−ジヒドロ−７−３−メ　ルー１−ビページニル　−４−ソー３−　１ン　ル１、ン　−Ｃａ−Ｉ（ＣＩテマフロキサシンーＣａ−ＨＣ１Ｃ１０安定な溶液を、次のような操作によっても製造した。テマフロキサシン（２２０ｍｇ、０．５３１１＠０１）を（１，ＩＨＣａＣ１，（１０＊Ｉ、Ｃａ”イオン２モル当量）中に懸濁させた。懸濁液に水酸化ナトリウム（ＩＮ、５５０μｍ）を添加し、攪拌した。この懸濁液（ｐｔｌｌｌンをＩＮ’　ＩＩｃ　Ｉ　（２００〜４００μｍ）で中性ｐＨに調整し、かつ透明化し、最終的にｐｉ（７〜８とした。生成した溶液を０．２ミクロンフィルターで濾過して、標記錯体１）２０〜２１ｍｇ１ｍｌ１Ｗ液ヲ得り。

１−２４−ジフル　口フェニル−６−フル　ロー１４−ジヒドロ−７−３−メ　ルー１−ビベージニル−４−ソー３−　ノ１ン　ルボン　−＾１−メ　ンスルホネートテマフロキサシンー＾１−メタンスルホネート錯体の安定な溶液を次のような操作によって製造した。テマフロキサシンＩＣＩ　（５００ｍｇ、０．９２＋ａｍｏｌ）を、水（２、０ｍ　ｌ　）と合わせたメタンスルホン酸アルミニウム溶液（０，２７Ｍ、０．４０ｍｍｏｌ）中に懸濁させた。　ＩＮ　ＮａＯＨでｐＨを６．５に調整した。生成した溶液を濾過して、標記錯体の約１００ｍｇ／ｍｌ溶液（テマフロキサシン基準の重量に基づく）を得た。

え［１−２４−ジフル　口フェニル−６−フル　ロー１４−ジヒドロ−７−３−メ　ルー１〜ビベージニル−４−’−３−キノリン力ルボ〉′　−Ｈ−グルクロネートテマフロキサシン−Ｍｇ−グルクロネートの安定な溶液と次のような操作によって製造した。テマフロキサシン（８０゜−ｇ、１．９２−ｍｏｌ）を、塩化マグネシウム六水和物（５８４、２１１１＋、２　、８８ｍｍｏ　Ｉ　）を１００ｍ１の５％デキストロース水溶液に溶解させた溶液中に懸濁させた。Ｄ−グルクロン酸（４０９，！１ｍｇ、２．１１＋＊＋５ｏｌ）を添加し、得られた混合物を１０分間攪拌した。その後、得られた液（ｐＨ約３．５９＞に透明（ｐＨ約６．７）になるまでｌＮＮａＯＨを滴下し加えて滴定を行ない、液を０．４５ミクロンフィルターでＰ通した。５％デキストロース水溶液で２００１に増量後、得られた溶液（ｐＨ約６．９）を０．２ミクロンフィルターに通した。

えＬ１比１−２４−ジフル　口フェニル−６−フル　ロー１４−ジヒドロ−７−３−メ　ルー１−ビページニル−４−ソー３−　ノ１ン　ルボン　−−−　ル　ロネーテマフロキサシノーＭｇ−グルクロネートの安定な溶液を、次のような操作によっても製造した。テマフロキサシン（４３５，２ｍｇ）を、０．９６ｍ１のＩＮ　ＮａＯＨ溶液を添加した規定食塩液５０−１と混合した。混合物を５分間攪拌後、グルクロン酸（２２３，３Ｂ＞を添加して更に５分間攪拌した。得られた懸濁液が透明になるまで（約１．０ｍｌの）ＩＮ　ＮａＯＨでの滴定を行なってから、液を０４５ミクロンフィルターでＰ遇した。得られた溶液（ｐＨ約６．７）を −ＦＩで１００ｓ　Ｉに増量して０．２ミクロンフィルターに通した。

実］１脛」− １−２４−ジフル　ロフェニル）−６−フル　ロー１４−ジヒ′ロー７−３−メ　ルー１−ビベージニル−４−ソー３−　ノ１ン　ルボン　−Ｈ−ル　ロネートー；ジンテマフロキサシン−Ｍ、−グルクロネート−リジンの安定な溶液を実施例７の操作によって、ただしＮａＯＨの代わりにＩＮリジン（１ｍｌ）を用いて製造した。

火ｍ撮− １−２４−ジフル　口フェニル−６−フル　ロー１４−ジヒドロ−７−３−メ　ルー１−ビベージニル−４−ソー３−　ノｉン　ルボン　−Ｈ−グルクロネートーコ１ンテマフロキサンンーＭｇ−グルクロネート−コリンの安定な溶液を実施例７の操作によって、ただしＮａＯＨの代わりにＩＮコリン塩基（１ｍｌ）を用いて製造した。

叉１１１月。

１−２．４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−３ −メ　ルー１−ピペラジニル　−４−ソー３−　ノ；ン　ルボン　−Ｈ−−一　 −一トテマフロキサシンーＨｇ−ラクテートの安定な溶液を実施例７の操作によって、ただしグルクロン酸の代わりに２２５ｍｇの乳酸ＵＳＰ（２，５１ｏｌ）を用いて製造した。

支１１段１−２４−ジフル　口フェニル−６−フル　ロー１４−ジヒ゛ロー７−３−メ　ルー１−ビベージニル　−４−’−３−ノＩン　ルボン　−Ｈ−マンーレーテマフロキサシン−Ｍｇ−マンプレートの安定な溶液を実施例７の操作によって、ただしグルクロン酸の代わりに３５０．５Ｂのマンデル酸く２．３煽ｍｏｌ）を用いて製造した。

犬ｍじ− １−２４−ジフル　口フェニル−６−フル　ロー１４−ジヒドロ−７−３−メ　ルー１−ビベージニル−４−ソー３−　ノリンカルボン　−阿−シスーインテマフロキサシン−Ｍ、−シスチェートの安定な溶液を実施例７の操作によって、ただしグルクロン酸の代わりに３９０ｎＨのシスティン酸を用いて製造し得る。

人３１８１−２４−ジフル　ロフェニルー６−フルオロー１４−ジヒドロ−７−３−メ　ルー１−ビベージュルー４−　ソー３−　ノ１ン　ルボン　１（Ｃ１−一−コ１ンテマフロキサシンＩ（ＣＩ−Ｍｇ−コリンの安定な溶液を次のような操作によって製造した。テマフロキサシンＨＣｌ　（４５４Ｂ、ｌｎｍｏ　ｌ　）及び塩化マグネシウム六水和物（３０４Ｂ、１．５ｗｏｏｌ）を７５−１の規定食塩液中に懸濁させ、１０分間攪拌した（ｐＨ約３．８）。コリン塩基（純粋、約１００μｍ）を、約６７のｐＨにおいて透明な溶液が生成するまで滴下し加えた。得られた溶液を０．４５ミクロンフィルターでｒ過し、かつ規定食塩液で１００ｍ　ｌに増量した。この溶液を０．２ミクロンフィルターに通した［ｐＨ約６９７、オスモル濃度（ｏｓｍｏｌａｒｉｔｙ）３３８］。

えＬＩＬ臣 −ｌトにお（本発明の組成物を静脈内投与時の静脈刺激に関して、試料を毎日注入すると尾の変色が観察されるようになるラット尾静脈モデルを用いて試験した。試験は三通りの方法で行なった。試験方法■では試験組成物を濃度４ｍｇ／ｍｌ（濃度は総てテマフロキサシン塩基の等偏重量に換算して表わす）て１グル一プ４匹のラントに連続３日間投与し、試験方法■ては試験組成物を濃度６ｎｇ／ｎ　ｌで１グル一プ３匹のラットに連続５日間投与し、試験方法■では試験組成物を濃度４ｍｇ／ｍｌ及び８ｍｇ／ｍ　ｌで、各々３匹から成る二つのラットグループの各一方に連続５日間投与した。いずれのラットでも投与量は１００ｍｇ／ｋｇ／日とし、注入速度は０．３＋＊ｌ／分とした。

各ラットを各注入後に２回、即ち注入の１〜２時間後に１回、２４時間後に再度観察した。変色は次のように評価した。

５−尾の外観は正常４−赤色／ピンク色の変色スポットが一つ発生３＝赤色／ピンク色の変色スポットが多数発生２−紫色の変色スポットが一つ発生１−紫色の変色スポットが多数発生〇−尾の先端から約１７４が紫色に変色いずれの試験方法でもグループの各ラットの、当該方法の過程全体での総評点を合計した６次の表１に示した合計評点及び基準化評点（グループの合計評点を動物個体数で除し、更に観察回数で除したもの）は、テマフロキサシンを本発明の錯体のうちの一つの形態で組成物に含有させると静脈刺激が軽減することを明示している。

青−一り実施例７（０５Ｗ）、　ＩＩ　９５　３．１７実施例７　［１１２５４，１７車車実施例７（４ｍｇ／ｍｌ）　ｍ　９５　３．１．７実施例７（８閤ｇ／鴎１）　Ｉ［［９１３，０３実施例９　［１２１４，０３実施例１０　ＩＩ　１１８　３．９３実施例１１　ｉ　７９　３．２９実施例１２　Ｉ［８５２，８３実施例１４　１　８８　３．６７対照静ロ　ｒ　５５　２．２９対照Ｂ口寧　ＩＩ　９７　３　、２３対照Ｃ車本草　１１　１０９　３．６３対照＾＝テマフロキサシンのリジン塩。

対照Ｂ＝テマフロキサシンのナトリウム塩。

対照Ｃ−規定食塩液のみ。

５ａｌｉｎｅ＝規定食塩液を用いて調製した最終組成物。

寧：いずれの組成物も、特に断らないかぎり規定食塩液を用いて調製した（０５Ｍ＝５％デキストロース水溶液）。

口；紫色への変色はいずれの動物にも認められなかった。

■京、規定食塩液中に４ｍｇ／ｗ　ｌの濃度で存在させたテマフロキサシンＨＣＩを第四の対照として投与した試験は、極度の刺激が生じ、かつ注射部位付近で壊死が起こったので１日日が終了したところで中断した。

第四の試験を行なって、上記組成物のうちのごく好ましいもの同士を更に比較した。試験方法■では（規定食塩液を用いて調製した）濃度６１１１１／ＩＩＩ　ｌの試験組成物を、各々３匹から成る二つのう７トグループに連続５日間投与した。いずれのラットでも投与量は１００＋＊ｇ／ｋｇ／日とし、注入速度は０．３−１７分とした。先に述べたのと同様に評価し、かつやはり比較のために基準化を行なった６次の表２に示した結果から、好ましい組成物°°テマフロキサシン−Ｍｇ−グルクロネート−リジン”〈実施例９）及び“テマフロキサシノーＭｇ−グルクロネート−ＮａＯＨ”（実施例７）を投与した場合低レベルの静脈刺激しか生起しないことが明らかである。

３　７０　３．８９実施例７　４　８９　３．７１５　１１２　３．７１３　８１　４．５０実施例９　４　１０６　４．４２５　１３２　４．４０上記結果は、キノロンカルボン酸の非経口投与に本発明の組成物を用いると静脈刺激の軽減が可能であることを明示している。

ここまでの記述及び実施例は本発明の説明のためのものであり、本発明を限定すると解釈するべきでない、後段に掲げる請求項の精神及び範囲から逸脱せず、かつ当業者には直ちに明らかである本発明の更に別の変形例も実現可能である。

ｉ法約４から約１０のｐＨを有する、生理的に許容可能なキャリヤと組み合わせられたキノロンカルボン酸−金属イオン−酸錯体を含む、患者または患畜への経口または非経口投与に有用なキノロンカルボン酸含有組成物、並びに該組成物の調製方法及び治療での使用方法が開示されている。上記のような組成物は、静脈内投与の際に予想外に低いレベルでしか静脈を刺激しないと考えられる。

国際調査報告

Claims

【特許請求の範囲】

１．約４から約１０のｐＨを有する、生理的に許容可能なキャリヤに溶解したキノロンカルボン酸−金属イオン−酸錯体を含む医薬組成物。
２．金属イオンがマグネシウムまたはカルシウムであることを特徴とする請求項１に記載の組成物。
３．キノロンカルボン酸−金属イオン−酸錯体が１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（３−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸−Ｍｇ−ＨＣｌ；１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（３−メチル−１ −ピペラジニル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸−Ｍｇ−メタンスルホネート；１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（３−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸−Ｍｇ−イセチオネート；１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（３−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ −３−キノリンカルボン酸−Ｃａ−ＨＣｌ；１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（３−メチル−１−ピペラジニル） −４−オキソ−３−キノリンカルボン酸−Ａｌ−メタンスルホネート；１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（３−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸−Ｍｇ−グルクロネート；１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（３−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸−Ｍｇ−ラクテート；１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（３−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ −３−キノリンカルボン酸−Ｍｇ−マンデレート；１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（３−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸−Ｍｇ−システエート；及び１− （２，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（３ −メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸ＨＣｌ− Ｍｇ−コリンの中から選択されることを特徴とする請求項１に記載の組成物。
４．キノロンカルボン酸−金属イオン−酸錯体のキノロンカルボン酸が１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（３−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸であり、金属イオンはマグネシウムであり、酸はグルクロン酸であることを特徴とする請求項１に記載の組成物。
５．請求項１に記載の組成物を調製する方法であって、（ａ）キノロンカルボン酸の酸性塩を金属イオン塩の溶液中に懸濁させて、キノロンカルボン酸−金属イオン−酸錯体の懸濁液を製造し、（ｂ）この懸濁液のｐＨを、前記錯体を溶解させるアルカリ性溶液で調整して約４から約１０とすることを含む組成物調製方法。
６．請求項１に記載の組成物を調製する方法であって、（ａ）キノロンカルボン酸を金属イオン塩の溶液中に懸濁させること、及び（ｂ）ｐＨが約４から約１０であるキノロンカルボン酸−金属イオン−酸錯体溶液を製造することを含む組成物調製方法。
７．錯体溶液の製造を、（ａ）前記懸濁によって得られた懸濁液に酸を添加して該懸濁液のｐＨを低下させるステップ、及び（ｂ）約４から約１０のｐＨを有するキノロンカルボン酸− 金属イオン−酸錯体溶液の生成に十分な量の塩基を添加するステップによって実施することを特徴とする請求項６に記載の方法。
８．錯体溶液の製造を、（ａ）前記懸濁によって得られた懸濁液に塩基を添加して該懸濁液のｐＨを上昇させるステップ、及び（ｂ）約４から約１０のｐＨを有するキノロンカルボン酸 −金属イオン−酸錯体溶液の生成に十分な量の酸を添加するステップによって実施することを特徴とする請求項６に記載の方法。
９．キノロンカルボン酸が１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ −１，４−ジヒドロ−７−（３−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−３ −キノリンカルボン酸であり、金属イオンはマグネシウムであることを特徴とする請求項６に記載の方法。