JPH03118321A - 透明且つ安定なクロモリン剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規で安定な水溶性の薬剤、及び特にクロモ
リンの透明の水溶性の安定な溶液に関する。

クロモリンとして知られるを効成分である１゜３−ビス
（２−カルボキシクロモン−５−イルオキシ）プロパン
−２−オール（又はその薬剤学的に許容されつる塩）は
抗炎症剤として、目、鼻の炎症の治療に、又は種々の物
質に対するアレルギー若しくは免疫反応の結果である気
管支喘息の患者の治療に有用である。しかしながら、水
溶液中のクロモリンに関する問題の一つは溶液に急速に
曇りが生じてくる可能性があり、従って薬剤学的に許容
されえないことにある。さらに、化合物が極性であるた
め、また分子量が比較的大きいため、薬剤水溶液のため
の公知のカチオン性防腐剤と合わせると不溶の沈澱を生
じ、従って、さらに曇りの問題を悪化させる。

米国特許束３．９７５．５３６号には、クロモリンの透
明な水溶液が開示されている。しかしながら、溶４ 液は限定され、溶液の透明度を維持するために、周期表
の■Δ族、ＩＢ族、ＩＩＢ族及びＩＶＢ族の金属及び遷
移金属のイオンの含有量は０．４０ｐｐｍ未満でなけれ
ばならない。該特許において、キレート剤を用いてクロ
モリンの透明溶液を製造する別の方法が開示されている
。しかしながら、キレート剤の存在下でさえ、透明度を
維持するために周期表のｍＡ族、ＩＢ族、ＩＢ族及びＩ
ＶＢ族の金属及び遷移金属のイオンの含有量は２０ｐｐ
ｍ未満でなければならない。しかしながら、溶液中でこ
れらの金属イオンのタイプを２０ｐｐｍ未満に維持する
作業、及び特に溶液中でこれらのタイプの金属イオンを
０．４０ｐｐｍ未満に維持する作業は、製法だけでなく
、貯蔵方法も、そして溶液の使用方法も、注意深い調整
を要求する。さらに、特に鼻、目の治療においては、及
び経口吸入のためには、刺激を最小限にするために有効
なりロモリン成分を含有する溶液は等張である（即ち、
約３００ｍＯｓｍの浸透圧を有する）か、又は僅かに低
張（眼科用液剤の場合は２００〜３００ｍＯｓｍ）であ
ると有用でありうる。Ａｍ　Ｒｅｖ、　Ｒｅ５ｐｉｒａ
ｔｏｒｙ　Ｄｉｓ（１９８８）１３７１３０９−１３１
１参照。米国特許第３．９７５．５３６号に開示された
、上記の二つの各々２０ｐｐｍ未満および０．４（０１
１１ｍ未満の金属イオンを含有する組成物は、等張では
ない。

従って、本発明の目的は、透明で、安定で張力が調整さ
れ、さらに約２０ｐｐｍより多い濃度でＩＩＡ族、ＩＢ
族、ＩＢ族又はＩＶＢ族の金属イオン又は遷移金属イオ
ンを含有することができるクロモリン及び関連したビス
クロモリン化合物又はそれらの薬剤学的に許容されうる
塩の水溶性製剤を提供することにある。

本発明の別の目的は、比較的す）　ＩＪウムイオン含有
量の低いクロモリンの安定な水溶性等張製剤を提供する
ことにある。

本発明は、有効成分としてのクロモリン又は関連したビ
スクロモリン化合物、又はそれらの薬剤学的に許容され
うる塩、約２０ｐｐｍより多いｍＡ族、ＩＢ族、ＩＩＢ
族又はＩ’ＶＢ族の金属イオン又は遷移金属イオン、並
びに透明溶液を提供するのに充分な薬剤学的に許容され
うるキレート剤又は金属イオン封鎖剤を含む、抗炎症剤
として有用な薬剤学的に安定な透明な水溶性無菌薬剤組
成物を提供する。

好ましくは、本発明の組成物は約５　ｗ　／　ｖ％以下
の有効成分、及び少なくとも約０．１５ｗ／ｖ％の金属
イオン封鎖剤を含む。また、好ましくは組成物は浸透圧
が約２００００８ｍ〜約３５０ｍＯｓｍの範囲になるよ
うに張力が調整され、約４〜約７の範囲のｐＨを有し、
緩衝剤を含む。

本発明はまた、特許請求の範囲に記載された組成物の製
造のための新規な方法をも含む。

本発明によると、無菌の透明な水溶性の張力が調整され
た組成物は、好ましくは有効成分として薬剤学的に有用
な量の１，３−ビス（２−カルボキシクロモン−５−イ
ルオキシ）プロパン−２オール、又は薬理学的に許容さ
れうるそれらの塩、好ましくはす）　ＩＪウム塩を含む
。他の薬理学的に許容されうる塩には、カリウム塩、リ
チウム塩、アンモニウム塩及び有機塩基の塩、例えばト
リエ７ タノールアミン又はジエチルアミンとの塩が含まれる。

クロモリンナトリウムが好ましい有効成分であり、同様
の抗炎症作用を示すが、クロモリンナトリウムより有効
性がわずかに低い他のビス−クロモリン化合物を使用し
てもよい。これらの化合物の透明で安定な薬剤組成物も
本発明の範囲に入る。

そのような化合物及びそれらの抗炎症作用は、合衆国特
許第３．７７７、（１３３号に開示されており、これは
本発明の参考文献として本願に挿入される。

これらのビス−クロモリン化合物は下記式で表される。

（式中、ＲＩＸＲ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、各
々水素原子、ハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基、
低級アルコキシ基、ヒドロキン−低級アルキル基、ハロ
ー低級アルキル基、ヒドロキシ−低級アルコキシ基、低
級アルコキシ低級アルコキシ基、及びカルボキシ−低級
アルコキシ基からなる群より選ばれ：そしてＸは、ベン
ゼン環、ジオキサニノベ酸素原子及びカルボニル基から
なる群から選ばれる基を介在させていてもよく、ハロゲ
ン原子、水酸基及び低級アルコキシ基からなる群から選
ばれる基により置換されていてもよい飽和及び不飽和、
直鎮及び分岐鎖の炭化水素鎖からなる群から選ばれる基
を表す。）　　。

特定なビスクロモリン化合物を下記の第１表に記載する
。抗炎症剤としての保護は、Ｆ、　８．　Ｖ、　、の変
化により測定され、１０．　Ｓ、　３．７７７、（１３
３に規定される保護のパーセントとして表現される。米
国特許第３．７７７、（１３３号によると、第１表のデ
ータは、無菌水に０．５％の濃度で溶解することにより
得られる。吸入は、患者に５分間投与され、その後２時
間後に抗原を試みた。化合物及び保護パーセントを下記
の表に示す。

第１表 試験化合物 １．５−ビス（２−カルボキンク コモン−５−イルオキシ）ペンタン のニナトリウム塩、 １．７−ビス（２−カルボキンク コモン−５−イルオキシ）−２，６ −シヒドロキンー４−オキサヘプタ ンのニナトリウム塩、 １４−ビス（２−カルボキンク コモン−５−イルオキシ）ブタンの 二ナトリウム塩、 １．４−ビス（２−カルボキンク コモン−５−イルオキシ）−２，３ ジヒドロキシブタンのニナトリウ ム塩、 １．４−ビス（２−カルボキンク コモン−５−イルオキシ）−２−ヒ ドロキンブタンのニナトリウム塩、 １４−ビス（２−カルボキンク 保護％ ３０〜３５ ２５〜３０ ４５〜５０ ４０〜４５ ５０〜５５ ４５〜５０ ０ ロモンー５−イルオキシ）−２，３ −ジヒドロキシ−２−ブテンのニナ トリウム塩、 １．１０−ビス（２−カルボキシ クロモン−５−イルオキシ）デカン のニナトリウム塩、 １．６−ビス（２−カルボキンク コモン−５−イルオキシ）ヘキサン のニナトリウム塩、 １．３−ビス（２−カルボキンク コモン−５−イルオキシ）−２−ヒ ドロキシプロパンのニナトリウム塩、 １．３−ビス（２−カルボキンク コモン−５−イルオキシ）プロパン のニナトリウム塩、 １．５−ビス（２−カルボキシ− ８〜クロロクロモン−５−イルオキ シ）ペンタンのニナトリウム塩、 １．５−ビス（２−カルボキンク ロモン−６−イルオキシ）ペンタン ３５〜４０ ４５〜５０ ６５〜７０ ４０〜４５ ２０〜２５ ２０〜２５ １ のニナトリウム塩、 １．５−ビス（２−カルボキンク ロモン−７−イルオキシ）ペンタン のニナトリウム塩、 １．３−ビス（２−カルボキンク ロモン−７−イルオキシ）−２−ヒ ドロキンプロパンのニナトリウム塩、 １．３−ビス（２−カルボキシ８ 一エチルークロモンー５−イルオキ シ）−２−ヒドロキシプロパンの二 ナトリウム塩、 ■、５−ビス（２−カルボキンク ロモンー５−イルオキシメチル）ベ ンゼンのニナトリウム塩、 １−（２−カルボキシクロモン ５−イルオキシ）−３１−カルボ キシクロモン−７−イルオキシ） ２−ヒドロキシプロパンのニナトリ ウム塩、 １．３−ビス（２−カルボキンク ４５〜５０ ４５〜４５ ２０〜２５ ３０〜３５ ４０〜４５ １５〜２０ ２ ロモンー６−イルオキシ）−２−ヒ ドロキシプロパンのニナトリウム塩、 １．３−ビス（２−カルボキシ− ８〜メチルクロモン−７−イルオキ シ）−２−ヒドロキシプロパンの二 ナトリウム塩、 １．３−ビス（２−カルホキシフ コモン−５−イルオキシ）−２−ク ロロメチル−２−ヒドロキンメチル プロパンのニナトリウム塩、 １．５−ビス（２−カルホキシフ コモン−５−イルオキシ）−３−メ チルペンタンのニナトリウム塩、 １〜（２−カルボキシクロモン ５−イルオキシ）−３−（２−カル ボキシ−６−タロロークロモン−フ ィルオキシ）−２−ヒドロキシプ ロパンのニナトリウム塩、 １．３−ビス（２−カルホキシフ コモン−５−イルオキシ）アセトン、 ２５〜３０ ４０〜４５ ２０〜２５ ３５〜４０ ３０〜３５ ３ 及び １．３−ビス（２−カルホキシフ　３０〜３５０モンー
５−イルオキシ）−２−エ トキシプロパンのニナトリウム塩。

薬剤溶液は、最も好ましくは約０．８〜約５ｗ／ｖ％の
クロモリンを含むことができ、経口吸入のために好まし
くは約１％、鼻吸入のために好ましくは約４％、そして
眼科用のために好ましくは約２〜４％のクロモリンを含
むことができる。

有効成分に加えて、溶液は張力を調整するためにイオン
、例えば塩化ナトリウム及び塩化カリウムを含むことも
できる。好ましくは、溶液は約０．０５〜１．０ｗ／ｖ
％の塩化カリウム及び塩化ナトリウムを必要に応じて含
む。他の張力調整成分（ナトリウム濃度を低下させるた
めの）はグリセリン、マンニトール及びソルビトールを
含ム。

さらに、好ましい溶液は約０．０１６〜０．０２ｗ　／
　ｖ％の塩化カルシウム三水和物を含み、これは溶液中
に約４５〜５５ｐｐｍのカルシウムイオンを提供する。

しかしながら、溶液は約１ｌ１００ｐｐ４ 以下のカルシウムイオンを含むことができ、さらに透明
な無菌の張力の調整された溶液として維持される。該溶
液は約２０ｐｐｍより多い遷移金属又は周期表のｍＡ族
、ＩＢ族、ＩＢ族又はＩＶＢ族の他の金属の金属イオン
を含むことができる。例えば、該溶液は約３００ｐｐｍ
以下のマグネシウムイオン、約５０９０ｐｐｍ以下の銅
イオン、約３３０ｐｐｍ以下の第一鉄イオン、約２１６
　Ｑｐｐｍ以下の第二鉄イオン、又は約７８００ｐｐｍ
以下の鉛イオンを含むことができる。

驚くべきことに、約５　ｗ　／　ｖ％の薬剤学的に許容
されうるキレート剤又は金属イオン封鎖剤が溶液中に存
在する場合、そのような高い含有量の遷移金属又は周期
表のＩＩＡ族、ＩＢ族、ＪＩＢ族又はＩＶＢ族の金属の
金属イオンを存在させうろことが見出された。そのよう
な金属イオンが約２０ｐｐｍ存在する場合には、その後
のキレート剤又は金属イオン封鎖剤の存在量は少なくと
も約０．１５　ｗ／ｖ％でありうる。クエン酸ナトリウ
ム三水和物が好ましい金属イオン封鎖剤であり、好まし
くは約５ ０、２０〜１．０２ｗ／ｖ％の量で、好ましくは０．５
０％の量で存在する。クエン酸ナトリウム二水和物以外
の他の金属イオン封鎖剤又はキレート剤、例えば酒石酸
塩、フマル酸ナトリウム、マレイン酸ナトリウム又はグ
ルコン酸ナトリウム、リン酸、エチレンジアミンテトラ
酢酸又はその塩、並びに他のジ又はポリアニオン性分子
を使用しうる。

般に、キレート剤又は金属イオン封鎖剤は、浸透圧が約
２００〜３５０ｎ＋Ｏｓｎ＋となるように張力を合わせ
た約５　ｗ　／　ｖ％以下のクロモリンを含む透明溶液
のためには約０．１５〜５　ｗ　／　ｖ％存在しうる。

約０．３８〜０．４　Ｑｗ／ｖ％、好ましくは０．３９
％の量の酢酸ナトリウム三水和物も、緩衝剤として前記
溶液内に含有させうる。典型的な緩衝剤は、Ｌｉ１ｋｅ
ｒ、Ｅ、Ｓ、Ｌｅｔｔｅｒ　　Ｂｒ１ｔ、Ｍｅｄ、Ｊ、
（１９８２）２８４　４１７１こ開示され、例えばリン
酸塩緩衝液等が含まれるが、これに限定されることはな
い。

好ましい物理的に安定な張力の調整された水溶性無菌平
衡透明クロモリン薬剤は、約０．８〜４．２Ｗ　／　Ｖ
％の濃度のクロモリン又はそれらの薬剤学６ 的に有効な塩のいずれか、０．０５〜０．１０％の塩化
カリウム、０．０１６〜０．０２％の塩化カルシウム二
水和物、０．３８〜０．４０％の酢酸す）　ＩＪウム三
三相和物及び０．２０〜１．０２％のクエン酸ナトリウ
ム二水和物、及びｐＨが４．０〜７．０となるのに充分
な鉱酸又は塩基を含み、該組成物の残部は純水である。

上記の成分の全てを溶液に溶解した後、必要な場合には
ｐＨを４．０〜７．０にするのに充分な量の鉱酸、例え
ば塩酸、又は塩基、好ましくは水酸化ナトリウムを添加
することができ、溶液の残部は純水である。上記の成分
の濃度範囲内で、経口吸入のためには溶液は等張又は実
質的等張であり、即ち３００ｍＯｓｍ±２０ｍＯｓｍの
浸透圧である。浸透圧は眼科用液剤に望まれるように調
整することができ、これは低張であってもよく、又は重
用溶液のためには等張であり、−船釣に浸透圧の範囲が
約２００〜３５０ｍＯｓ、ｍの範囲である薬剤が有用で
ある。

薬剤学的に許容されうる少量の防腐剤、例えば７ 塩化ベンザルコニウムを、通常０．００４〜０．０１５
ｗ　／　ｖ％の範囲の量で添加することもできる。

驚くべきことに、米国特許第３．９７５．５３６号の技
術はクロモリンの溶液がキレート化剤の存在下でも金属
イオン（ＩＩＡ族、ＩＢ族、ＩＩＢ族、ＩＶＢ族の金属
又は遷移金属）を２０ｐｐｍ未満しか含有できないのに
対し、上記溶液は等張であることに加えて、透明且つ安
定に生じる。

組成物は慣用の技術を用いて、即ち有効成分以外の全て
の成分を純水に加え、その後得られた溶液に有効成分を
加え、攪拌し、必要であれば濾過し、その後読組成物を
オートクレーブで例えば約１１５’ｌ：の温度で約３０
分間加熱して滅菌することにより製造される。組成物を
無菌濾過により無菌容器中に無菌状態で入れた場合には
、オードクレープ工程は省略することもできる。

前記溶液に成分を添加する順序は、有効成分をキレート
剤又は金属イオン封鎖剤及び緩衝剤を添加した後に加え
る限りは、特に厳密ではない。

前記薬剤を製造するための好ましい方法におい８ ては、精製水に、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム
、塩化カルシウム、塩化カリウム及び塩化ナトリウムを
所望の量で順に添加し、その後膣溶液を全ての塩が溶解
するまで混合する。希塩酸又は希水酸化ナトリウムを添
加して最も好ましくは約６．５〜６．７のｐＨにする。

その後、クロモリンナトリウムをゆっくり添加し、全て
の成分が溶解するまで混合を続けると溶液が透明になる
。その後、必要であればｐＨを６．５〜６．７に再び調
整する。その後、溶液を精製水で所望の濃度になるまで
希釈する。

さもなければ、塩化カルシウムとクエン酸ナトリウムを
精製水に添加し、ｐＨを調整する。その後、酢酸ナトリ
ウム、塩化カリウム、塩化ナトリウム及びクロモリンナ
トリウムを順に添加し、得られた溶液を攪拌する。必要
であればｐＨを調整し、その後溶液を所望の濃度に希釈
する。

本発明によると、組成物は慣用のエアロゾル吸入製剤と
して使用することもでき、直接目又は鼻に投与してもよ
い。投与すべき投与量は、処理す９ べき状態、程度及び箇所により変化しうる。しかしなが
ら、一般には眼科用には約１〜２滴（４％の溶液により
クロモリンナトリウム１．６〜３．２　ｍｇを含有する
）を１日に４〜６回障害のある目に投与するのが充分で
ありうる。鼻への使用には、溶液を各々の鼻孔に１日３
〜４回噴霧しうる（各噴霧投与量は４〜６ｍｇのり６モ
リンナ）　ＩＪＪウム含む）。エアロゾル吸入としての
使用のためには、約２ｍ１（有効成分約２０＋ｎｇ）の
投与量を１日４回用いるのが有用である。

本発明による組成物は、春季用結膜炎、春季カタル、春
季角膜炎及び巨大乳頭状結膜炎（ｇｉａｎｔｐａｐ＋］
１ａｒｙ　ｃｏｎｊｕｎｃｔｉｖｉｔｉｓ）の治療のた
めの眼科用製剤として有用である。鼻への使用は、アレ
ルギー性鼻炎又は枯草熱の患者のためのものである。

気管支喘息の場合、組成物を吸入により、交感神経様作
用薬の許容されえない副作用を減少させ、ステロイド類
の必要量を減少又は排除し、又は喘息の徴候を緩和する
。

本発明による組成物はまた、透明且つ実質的に０ 粒状物質を含まないため、注射、即ち筋肉的注射、静脈
内注射、皮下注射に適する。

実施例１ 無菌の、透明な、張力が調整された経口吸入用薬剤を下
記の成分を混合することにより製造した。

１．３−ビス（２−カルボキンクロ　１．Ｏｗ／ｖ％モ
ン−５−イルオキシ）プロパン ２−オール 塩化ナトリウム　　　　　　　　　　０．５ｗ／ｖ％塩
化カリウム　　　　　　　　　０．０７５ｗ／ｖ％塩化
カルシウム二水和物　　　　０．０１８ｗ／ｖ％（カル
シウム５０ｐｐｍ） 酢酸す）　ＩＪウム三水和物　　　　　０．３９ｗ／ｖ
％クエン酸ナトリウム二水和物　　　０．５０ｗ／ｖ％
ＨＣＩ（０，５Ｎ）　／ＮａＯＨ（０，５Ｎ）　　ｐＨ
を４．０〜７．０にする 精製水　　　　　　　　　全量で１００．０ｗ／ｖ％実
施例２〜３３ 経口吸入のための張力が調整された無菌透明薬剤を下記
の成分を混合することにより製造した。

１ ２ ■ ０．５ ■ ０．５ ０．５ ■ ０．５ ■ ０．５ ０．５ ０．５ １） ０．５ （ｊ、５ ０．５ ０．５ ０．５ ４ ■ ０．５ ■ ■ ■ ０．５ ０．５ ．０７５ ．０７５ ．０７５ ７５ ．０７５ 、　（１７５ 、Ｏ７５ 、（１７５ 、（１７５ ，０７５ ，０７５ 、（１７５ ，０７５ ，０７５ ，０７５ ，０７５ ０，３９ （１，３９ ０，３９ ０，３９ １）、　３９ ０．３９ ０．３９ （１，３！１ （１，３９ ０、３９ （１，：’、　り ０．３９ ０．３９ ０．３９ ０．３９ ０．３９ 耽゛２ Ｍｇ゛２ ａｔ２ ａ１２ ａ１２ ｕｔ２ （”、＋２ ［口１２ （’、　Ｌｌ　＋　２ Ｐｅ″２ ｐｃ＋４ １＋ｅ１３ １ンｅｌ″ Ｐｅ’　３ Ｐｅ　＋　３ Ｐ「２ ０ ９９ ３６ ０ １、０９０ ５０ ５０１〕 ５４５ ５　（１９１ ３：（２ ７０ ５：（！１ ■０７８ １６１７ １５６ ２５６ 実施例３４ 約１８１のＵＳＰ精製水をミキサーを備えた２５ｊ２の
タンクに添加することにより、クロモリンナトリウム（
１，３−ビス（２−カルボキシクロモン−５−イルオキ
シ）プロパン−２−オール溶液を製造した。

ミキサーで混合を開始し、１２５ｇのクエン酸ナトリウ
ム２Ｈ２０をタンクに添加した。これに続いて一定期間
混合した後、９７．５　ｇの酢酸ナトリウム３日２０を
添加した。混合を透明な溶液が得られるまで続けた。

その後、４．５ｇの量の塩化カルシウム２Ｈ２０を添加
し、完全に溶解するまで混合した。続いて、１８、７５
　ｇの塩化カリウムをタンクに添加し、完全に混合した
。次に、１２５ｇの塩化ナトリウムをタンクに添加し、
続いて少なくとも１５分間の混合を全ての添加物が溶解
して溶液になったことが目視により確認されるまで続け
た。

ｐＨを測定し、ｐＨが６．５〜６．７の範囲になるよう
にＩＮのＨＣＩ　で調整した。ｐＨがこの範囲の下に下
３ かっているときは、ＩＮのＮａＯＨを添加してｐＨを所
望の範囲に上げた。

ｐＨが調整され、他の成分の全てを溶解した後、クロモ
リンナトリウム２５０ｇ　（乾燥重量）を混合しながら
タンクにゆっくり添加した。混合を約１０時間続けると
、クロモリンナ）　ＩＪウムの全てが溶解した。この期
間の終わりに、ｐＨを調べ、必要な場合にはＩＮのＨＣ
Ｉ及びＩＮのＮａＯＨでｐＨ６，５〜６．７の範囲に調
整した。

その後、ＵＳＰ精製水を添加して総容量を２５１にした
。抗炎症薬として使用するのに適する透明な、安定な、
無菌の溶液が製造された。

実施例３５ 実施例３４に示したのと同じ成分比率を用いて、下記の
別の混合方法を行う。約１８１のＵＳＰ精製水をミキサ
ーを備えた２５βのタンクに添加する。

塩化カルシウム及びクエン酸ナトリウムを精製水に添加
し、溶解するまで完全に混合する。

ｐＨをＩＮのＮａＯＨで６．５〜６．７に調整する。次
に酢酸ナトリウム、塩化カリウム、塩化ナトリウム４ 及びクロモリンナトリウムを順に添加する。各々の添加
の後、次の成分を添加する前に完全に混合を行う。

成分の全てを添加し、溶解して透明な溶液になるように
混合し、ｐＨを再びｐＨ６，５〜６．７に調整する。そ
の後、精製水を添加して総容量を２５ｊ２にする。

上記の実施例により、本発明の薬剤組成物が、２０１１
１］ｍ以上の遷移金属イオン又は周期表のＩＩＡ族、Ｉ
Ｂ族、Ｉ［Ｂ族又はＩＶＢ族のイオンを含む場合でも透
明で安定であることを示している。実際に、５０９１ｆ
Ｉ］ｍ　のＣｏイオン、７８２０ｐｐｍのｐｂイオン、
２１５６ｐｐｍのＦｅイオン及び２９９ｐＨｍのＭｇイ
オンを含む場合でも、安定で透明な溶液が得られた。従
って、本発明の組成物は従来のクロモリンナトリウムを
含む組成物に比べて改良されている。

本発明の種々の変法が意図されており、それらは本発明
の要旨及び特許請求の範囲を逸脱することはない。

５

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）クロモリン、他のビスクロモリン誘導体、それら
   の薬剤学的に活性な塩、及びそれらの混合物からなる群
   から選ばれる有効成分、２０ｐｐｍ以上の遷移金属又は
   周期表のIIＡ族、 I Ｂ族、IIＢ族又はIVＢ族のイオン
   、並びに透明な溶液を提供するのに充分な量の薬剤学的
   に許容されうるキレート剤又は金属イオン封鎖剤を含む
   抗炎症薬として有用な、実質的に透明な水溶性の無菌薬
   剤組成物。 （２）有効成分としての０．８〜５．０ｗ／ｖ％の１，
   ３−ビス（２−カルボキシクロモン−５−イルオキシ）
   プロパン−２−オール又はそれらの薬剤学的に許容され
   うる塩、２０ｐｐｍの前記遷移金属のイオン又は周期表
   のIIＡ族、 I Ｂ族、IIＢ族又はIVＢ族のイオン、約５
   ｗ／ｖ％以下の前記の薬剤学的に許容されうるキレート
   化剤又は金属イオン封鎖剤を含む請求項（１）記載の薬
   剤組成物。 （３）前記有効成分が１，３−ビス（２−カルボキシク
   ロモン−５−イルオキシ）プロパン−２−オールのナト
   リウム塩を含む請求項（２）記載の組成物。 （４）前記有効成分が約１％存在する請求項（３）記載
   の組成物。 （５）前記浸透圧が２８０〜３２０ｍＯｓｍの範囲であ
   る請求項（２）記載の組成物。 （６）約０．１５％の前記キレート剤又は金属イオン封
   鎖剤を含む請求項（４）記載の組成物。 （７）前記キレート剤がクエン酸ナトリウムを含む請求
   項（６）記載の組成物。 （８）約１１００ｐｐｍ以下のＣａ＾＋＾２イオンを含
   む請求項（２）記載の組成物。 （９）約３００ｐｐｍ以下のＭｇ＾＋＾２イオンを含む
   請求項（２）記載の組成物。 （１０）約５０９０ｐｐｍ以下のＣｕ＾＋＾２イオンを
   含む請求項（２）記載の組成物。（１１）約３３０ｐｐ
   ｍ以下のＦｅ＾＋＾２イオンを含む請求項（２）記載の
   組成物。 （１２）約２１６０ｐｐｍ以下のＦｅ＾＋＾３イオンを
   含む請求項（２）記載の組成物。（１３）約７８００ｐ
   ｐｍ以下のＰｂ＾＋＾２イオンを含む請求項（２）記載
   の組成物。（１４）前記ビスクロモリン誘導体が下記式
   で表される化合物その薬剤学的に許容される塩、エステ
   ル及びアミドからなる群から選ばれる請求項（１）記載
   の組成物。 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５及び
   Ｒ＾６は、各々水素原子、ハロゲン原子、水酸基、低級
   アルキル基、低級アルコキシ基、ヒドロキシ−低級アル
   キル基、ハロ−低級アルキル基、ヒドロキシ−低級アル
   コキシ基、低級アルコキシ−低級アルコキシ基、及びカ
   ルボキシ−低級アルコキシ基からなる群より選ばれ；そ
   してＸは、ベンゼン環、ジオキサニル、酸素原子及びカ
   ルボニル基からなる群から選ばれる基を介在させていて
   もよく、ハロゲン原子、水酸基及び低級アルコキシ基か
   らなる群から選ばれる基により置換されていてもよい飽
   和及び不飽和、直鎖及び分岐鎖の炭化水素鎖からなる群
   から選ばれる基を表す。） （１５）前記ビスクロモリン誘導体が薬剤学的に許容さ
   れうる塩の形態である請求項（１４）記載の組成物。 （１６）前記ビスクロモリン誘導体が下記の群から選ば
   れる請求項（２）記載の組成物。１，５−ビス（２−カ
   ルボキシクロモン−５−イルオキシ）ペンタンの二ナト
   リウム塩、１，７−ビス（２−カルボキシクロモン−５
   −イルオキシ）−２，６−ジヒドロキシ−４−オキサヘ
   プタンの二ナトリウム塩、 １，４−ビス（２−カルボキシクロモン−５−イルオキ
   シ）ブタンの二ナトリウム塩、 １，４−ビス（２−カルボキシクロモン−５−イルオキ
   シ）−２，３−ジヒドロキシブタンの二ナトリウム塩、 １，４−ビス（２−カルボキシクロモン−５−イルオキ
   シ）−２−ヒドロキシブタンの二ナトリウム塩、 １，４−ビス（２−カルボキシクロモン−５−イルオキ
   シ）−２，３−ジヒドロキシ−２−ブテンの二ナトリウ
   ム塩、 １，１０−ビス（２−カルボキシクロモン−５−イルオ
   キシ）デカンの二ナトリウム塩、１，６−ビス（２−カ
   ルボキシクロモン−５−イルオキシ）ヘキサンの二ナト
   リウム塩、１，３−ビス（２−カルボキシクロモン−５
   −イルオキシ）−２−ヒドロキシプロパンの二ナトリウ
   ム塩、 １，３−ビス（２−カルボキシクロモン−５−イルオキ
   シ）プロパンの二ナトリウム塩、１，５−ビス（２−カ
   ルボキシ−８−クロロクロモン−５−イルオキシ）ペン
   タンの二ナトリウム塩、 １，５−ビス（２−カルボキシクロモン−６−イルオキ
   シ）ペンタンの二ナトリウム塩、１，５−ビス（２−カ
   ルボキシクロモン−７−イルオキシ）ペンタンの二ナト
   リウム塩、１，３−ビス（２−カルボキシクロモン−７
   −イルオキシ）−２−ヒドロキシプロパンの二ナトリウ
   ム塩、 １，３−ビス（２−カルボキシ８−エチル−クロモン−
   ５−イルオキシ）−２−ヒドロキシプロパンの二ナトリ
   ウム塩、 １，５−ビス（２−カルボキシクロモン−５−イルオキ
   シメチル）ベンゼンの二ナトリウム塩、 １−（２−カルボキシクロモン−５−イルオキシ）−３
   −２−カルボキシクロモン−７−イルオキシ）−２−ヒ
   ドロキシプロパンの二ナトリウム塩、 １，３−ビス（２−カルボキシクロモン−６−イルオキ
   シ）−２−ヒドロキシプロパンの二ナトリウム塩、 １，３−ビス（２−カルボキシ−８−メチルクロモン−
   ７−イルオキシ）−２−ヒドロキシプロパンの二ナトリ
   ウム塩、 １，３−ビス（２−カルボキシクロモン−５−イルオキ
   シ）−２−クロロメチル−２−ヒドロキシメチルプロパ
   ンの二ナトリウム塩、 １，５−ビス（２−カルボキシクロモン−５−イルオキ
   シ）−３−メチルペンタンの二ナトリウム塩、 １−（２−カルボキシクロモン−５−イルオキシ）−３
   −（２−カルボキシ−６−クロロ−クロモン−７−イル
   オキシ）−２−ヒドロキシプロパンの二ナトリウム塩、 １，３−ビス（２−カルボキシクロモン−５−イルオキ
   シ）アセトン、及び １，３−ビス（２−カルボキシクロモン−５−イルオキ
   シ）−２−エトキシプロパンの二ナトリウム塩。 （１７）前記塩がナトリウム塩である請求項（１５）記
   載の組成物。 （１８）前記組成物がさらに充分な量の薬剤学的に許容
   しうる、浸透圧を約２００ｍＯｓｍ〜約３５０ｍＯｓｍ
   の範囲にする張力調整化合物を含む請求項（１４）記載
   の組成物。（１９）前記組成物のｐＨが約４〜約８の範
   囲に調整される請求項（１８）記載の組成物。 （２０）前記張力調整化合物が、塩化ナトリウム、塩化
   カリウム、塩化カルシウム、グリセリン、マンニトール
   及びソルビトールからなる群より選択される請求項（１
   ８）の記載の組成物。 （２１）前記ビスクロモリン化合物が約５ｗ／ｖ％以下
   の量で存在する請求項（１４）記載の組成物。 （２２）さらに薬剤学的に許容しうる緩衝剤及び防腐剤
   を含む請求項（１４）記載の組成物。 （２３）前記有効成分が１，３−ビス（２−カルボキシ
   クロモン−５−イルオキシ）プロパン−２−オールのナ
   トリウム塩である請求項（１４）記載の組成物。 （２４）前記有効成分が約１ｗ／ｖ％の量で存在する請
   求項（２３）記載の組成物。 （２５）前記浸透圧が約２８０ｍＯｓｍ〜約３２０ｍＯ
   ｓｍの範囲である請求項（２３）記載の組成物。 （２６）少なくとも約０．１５ｗ／ｖ％の前記キレート
   剤又は金属イオン封鎖剤を含む請求項（２３）記載の組
   成物。 （２７）前記有効成分が約４ｗ／ｖ％で存在する請求項
   （２３）記載の組成物。 （２８）前記キレート剤がクエン酸ナトリウムを含む請
   求項（２６）記載の組成物。 （２９）前記組成物が浸透圧が約２００〜３５０ｍＯｓ
   ｍとなるように張力が調整されている請求項（２）記載
   の組成物。 （３０）前記組成物のｐＨが約４．０〜約７．０の範囲
   である請求項（２９）記載の組成物。 （３１）前記キレート剤又は金属イオン封鎖剤が少なく
   とも約０．１５ｗ／ｖ％の範囲で存在する請求項（２）
   記載の組成物。 （３２）前記金属イオン封鎖剤がクエン酸ナトリウムを
   含む請求項（３１）記載の組成物。 （３３）さらに薬剤学的に許容しうる緩衝剤を含む請求
   項（３０）記載の組成物。 （３４）さらに薬剤学的に許容しうる防腐剤を含む請求
   項（２）記載の組成物。 （３５）前記組成物が塩化ナトリウム、塩化カリウム、
   塩化カルシウム及び／又は塩化マグネシウムを含む平衡
   塩溶液で張力調整されている請求項（２９）記載の組成
   物。 （３６）下記のビスクロモリン化合物を無菌水に前記金
   属イオン封鎖剤を添加する前に添加することを含む、有
   効成分としての下記式で表されるビスクロモニル化合物
   その薬剤学的に許容され得る塩、エステル及びアミドか
   らなる群から選ばれる化合物の少なくとも１種類の有効
   量、２０ｐｐｍ以上の遷移金属のイオン又は周期表のI
   IＡ族、 I Ｂ族、IIＢ族又はIVＢ族のイオン、並びに透
   明溶液を提供するのに充分な量の薬剤学的に許容されう
   るキレート剤又は金属イオン封鎖剤を含む抗炎症薬とし
   て有用な実質的に透明な、無菌の、 水溶性薬剤組成物の製造方法。 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５及び
   Ｒ＾６は、各々水素原子、ハロゲン原子、水酸基、低級
   アルキル基、低級アルコキシ基、ヒドロキシ−低級アル
   キル基、ハロ−低級アルキル基、ヒドロキシ−低級アル
   コキシ基、低級アルコキシ−低級アルコキシ基、及びカ
   ルボキシ−低級アルコキシ基からなる群より選ばれ；そ
   してＸは、ベンゼン環、ジオキサニル、酸素原子及びカ
   ルボニル基からなる群から選ばれる基を介在させていて
   もよく、ハロゲン原子、水酸基及び低級アルコキシ基か
   らなる群から選ばれる基により置換されていてもよい飽
   和及び不飽和、直鎖及び分岐鎖の炭化水素鎖からなる群
   から選ばれる基を表す。） （３７）前記ビスクロモリン化合物が１，３−ビス（２
   −カルボキシクロモン−５−イルオキシ）プロパン−２
   −オール又はその薬剤学的に許容されうる塩である請求
   項（３５）記載の方法。 （３８）有効成分としての０．８〜４．２ｗ／ｖ％の１
   ，３−ビス（２−カルボキシクロモン−５−イルオキシ
   ）プロパン−２−オール又はその薬剤学的に許容されう
   る塩、張力を調整するための塩化ナトリウム、０．０５
   〜０．１％の塩化カリウム、０．０１６〜０．０２０％
   の塩化カルシウム二水和物、０．３８〜０．４０％の酢
   酸ナトリウム三水和物、及び０．２０〜１．０２％のク
   エン酸ナトリウム二水和物を含む、ｐＨが４．０〜７．
   ０である張力が調整された透明無菌水溶性平衡薬剤組成
   物。 （３９）有効成分が１，３−ビス（２−カルボキシクロ
   モン−５−イルオキシ）プロパン−２−オールを含む請
   求項（３８）記載の組成物。 （４０）前記有効成分が約１％の量で存在する請求項（
   ３９）記載の組成物。 （４１）前記塩化ナトリウムが張力を調整するために存
   在し、塩化カルシウム二水和物が約０．０１８％であり
   、酢酸ナトリウム三水和物が約０．３９％であり、そし
   てクエン酸ナトリウム二水和物が約０．５０％である請
   求項（４０）記載の組成物。 （４２）前記組成物の浸透圧が約２００〜３５０ｍＯｓ
   ｍの範囲である請求項（３８）記載の組成物。 （４３）前記浸透圧が２８０〜３２０ｍＯｓｍの範囲で
   ある請求項（４２）記載の組成物。