JP4578576B2 - ガチフロキサシン含有水性液剤 - Google Patents
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Description
本発明は、ガチフロキサシン含有水性液剤に関する。
ガチフロキサシンは、ニューキノロン系合成抗菌剤であり、グラム陰性菌はもとよりグラム陽性菌、嫌気性菌、マイコプラズマに対しても強力な抗菌力を示し、眼科領域においては細菌性結膜炎の治療用点眼剤として上市されている。一般に、点眼による薬物投与では、薬物の眼内移行性が低い。このため、薬物の眼内移行性を改善し、薬物の治療効果を高めた点眼剤が望まれている。
このような薬物の眼内移行性技術として、米国特許４１３６１７７号（特許文献１）には、眼科薬物とキサンタンガムを含有する水性組成物が開示され、キサンタンガムがエコチオペートの治療効果を高めることが記載されている。また、キサンタンガムとフルオロキノロンを配合した際、沈殿を生成しやすいことから、特表２００３−５１３０４６号〔特許文献２（米国特許６３３１５４０号（特許文献３））に対応］には、水溶性のカルシウム塩を配合し、沈殿生成を抑制する技術が開示されている。
このような薬物の眼内移行性技術として、米国特許４１３６１７７号（特許文献１）には、眼科薬物とキサンタンガムを含有する水性組成物が開示され、キサンタンガムがエコチオペートの治療効果を高めることが記載されている。また、キサンタンガムとフルオロキノロンを配合した際、沈殿を生成しやすいことから、特表２００３−５１３０４６号〔特許文献２（米国特許６３３１５４０号（特許文献３））に対応］には、水溶性のカルシウム塩を配合し、沈殿生成を抑制する技術が開示されている。
また、薬物の角膜透過性を亢進する技術として、米国特許６３３３０４５号（特許文献４）には、ガチフロキサシンの濃度が０．５ｗ／ｖ％より低い比較的低濃度のガチフロキサシンまたはその塩と低濃度のエデト酸ナトリウムを含有する水性液剤が開示されている。さらに、米国特許６３３３０４５号には、エデト酸ナトリウムを含有することにより、０．５ｗ／ｖ％より低い比較的低濃度のガチフロキサシンまたはその塩の水性液剤において、ガチフロキサシンの溶解度を増大させ、ガチフロキサシンの結晶析出を防止できることが報告されている。
米国特許６３３３０４５号以前においては、エデト酸ナトリウムによる薬物の角膜透過性はエデト酸ナトリウムの濃度に依存し、薬物の角膜透過性の亢進には、通常０．５％と比較的高濃度のエデト酸ナトリウムが必要であるという報告もある(非特許文献１：Journal of Pharmaceutical Science, 77: 3-14, 1988；非特許文献２：Investigative Ophthalmology & Visual Science, 26: 110-113, 1985；非特許文献３：Experimental Eye Research, 54: 747-757, 1992；非特許文献４：Pharmaceutical Research, 12、8：1146-1150, 1995)。
また、エデト酸ナトリウムの使用は、点眼時の角膜などへの眼刺激性が問題となる報告も知られている(非特許文献５：Pharmaceutical Research, 15, 8: 1275-1279, 1998；非特許文献６：Drugs and the Pharmaceutical Sciences, 58, Ophthalmic Drug Delivery Systems: 188)。
上記これらの文献の内容は、上記引用により本明細書の一部を構成するものとする。
また、エデト酸ナトリウムの使用は、点眼時の角膜などへの眼刺激性が問題となる報告も知られている(非特許文献５：Pharmaceutical Research, 15, 8: 1275-1279, 1998；非特許文献６：Drugs and the Pharmaceutical Sciences, 58, Ophthalmic Drug Delivery Systems: 188)。
上記これらの文献の内容は、上記引用により本明細書の一部を構成するものとする。
本発明の１つの目的は、ガチフロキサシンもしくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの水和物を含有する水性液剤における、ガチフロキサシンの眼内移行性を向上させることである。
本発明のもう１つの目的は、該水性液剤の低温保存および凍結融解時の沈殿生成を抑制することである。
本発明のこれらの目的および他の目的ならびに効果を、以下の記載から当業者に明らかにする。
本発明のもう１つの目的は、該水性液剤の低温保存および凍結融解時の沈殿生成を抑制することである。
本発明のこれらの目的および他の目的ならびに効果を、以下の記載から当業者に明らかにする。
本発明は、
（１）ガチフロキサシンもしくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの水和物、リン酸またはその塩、およびキサンタンガムを含有し、ｐＨが５．５以上７．０未満である水性液剤、
（２）ガチフロキサシンもしくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの水和物を遊離のガチフロキサシンとして０．４５〜２ｗ／ｖ％含有する上記（１）記載の水性液剤、
（３）リン酸またはその塩を、液剤中少なくとも０．６ｗ／ｖ％以上含有する上記（１）または（２）記載の水性液剤、
（４）リン酸またはその塩を、液剤中０．６〜１．９ｗ／ｖ％含有する上記（１）または（２）記載の水性液剤、
（５）さらに、塩化ナトリウムを含有する上記（１）〜（４）いずれか１項記載の水性液剤、
（６）さらに、ニコチン酸アミド、カフェイン、メチルグルカミン、パラオキシ安息香酸メチルおよびその塩から選択される少なくとも１種を含有する上記（１）〜（５）のいずれか１項記載の水性液剤、
（７）点眼剤である上記（１）〜（６）のいずれか１項記載の水性液剤、および
（８）ガチフロキサシンもしくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの水和物、リン酸またはその塩、およびキサンタンガムを含有し、ｐＨが５．５以上７未満である水性液剤に、ニコチン酸アミド、カフェイン、メチルグルカミン、パラオキシ安息香酸メチルおよびその塩から選択される少なくとも１種を配合することを特徴とする、該水性液剤の低温保存および凍結融解時の沈殿生成を抑制する方法、
に関する。
（１）ガチフロキサシンもしくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの水和物、リン酸またはその塩、およびキサンタンガムを含有し、ｐＨが５．５以上７．０未満である水性液剤、
（２）ガチフロキサシンもしくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの水和物を遊離のガチフロキサシンとして０．４５〜２ｗ／ｖ％含有する上記（１）記載の水性液剤、
（３）リン酸またはその塩を、液剤中少なくとも０．６ｗ／ｖ％以上含有する上記（１）または（２）記載の水性液剤、
（４）リン酸またはその塩を、液剤中０．６〜１．９ｗ／ｖ％含有する上記（１）または（２）記載の水性液剤、
（５）さらに、塩化ナトリウムを含有する上記（１）〜（４）いずれか１項記載の水性液剤、
（６）さらに、ニコチン酸アミド、カフェイン、メチルグルカミン、パラオキシ安息香酸メチルおよびその塩から選択される少なくとも１種を含有する上記（１）〜（５）のいずれか１項記載の水性液剤、
（７）点眼剤である上記（１）〜（６）のいずれか１項記載の水性液剤、および
（８）ガチフロキサシンもしくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの水和物、リン酸またはその塩、およびキサンタンガムを含有し、ｐＨが５．５以上７未満である水性液剤に、ニコチン酸アミド、カフェイン、メチルグルカミン、パラオキシ安息香酸メチルおよびその塩から選択される少なくとも１種を配合することを特徴とする、該水性液剤の低温保存および凍結融解時の沈殿生成を抑制する方法、
に関する。
本発明によれば、ガチフロキサシンもしくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの水和物を含有する水性液剤に、リン酸またはその塩およびキサンタンガムを配合することによって、ガチフロキサシンの眼内移行性を向上させることができる。
また、本発明によれば、ガチフロキサシンもしくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの水和物を遊離のガチフロキサシンとして０．４５〜２ｗ／ｖ％、好ましくは０．４５〜１．５ｗ／ｖ％、特に好ましくは０．７〜１．２ｗ／ｖ％、含有する水性液剤に、リン酸またはその塩およびキサンタンガムを配合することによって、ガチフロキサシンの眼内移行性を向上させることができる。
また、本発明によれば、エデト酸ナトリウムを添加しなくても、リン酸またはその塩およびキサンタンガムを配合することによって、ガチフロキサシンの眼内移行性を向上させることができる。
さらに、本発明によれば、少量のエデト酸ナトリウムをリン酸またはその塩およびキサンタンガムの配合に添加することで、ガチフロキサシンの眼内移行性の向上を亢進させることができる。
さらに、本発明によれば、少量のエデト酸ナトリウムをリン酸またはその塩およびキサンタンガムの配合に添加することで、ガチフロキサシンの眼内移行性の向上を亢進させることができる。
また、本発明によれば、エデト酸ナトリウムを添加しなくても、リン酸またはその塩およびキサンタンガムを配合することによって、ガチフロキサシンもしくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの水和物を遊離のガチフロキサシンとして０．４５〜２ｗ／ｖ％、好ましくは０．４５〜１．５ｗ／ｖ％、特に好ましくは０．７〜１．２ｗ／ｖ％、含有する水性液剤において、ガチフロキサシンの眼内移行性を向上させることができる。
さらに、本発明によれば、少量のエデト酸ナトリウムをリン酸またはその塩およびキサンタンガムの配合に添加することで、ガチフロキサシンもしくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの水和物を遊離のガチフロキサシンとして０．４５〜２ｗ／ｖ％、好ましくは０．４５〜１．５ｗ／ｖ％、特に好ましくは０．７〜１．２ｗ／ｖ％、含有する水性液剤において、ガチフロキサシンの眼内移行性の向上を亢進させることができる。
また、本発明によれば、ガチフロキサシンもしくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの水和物、リン酸またはその塩、およびキサンタンガムを含有する水性液剤に、ニコチン酸アミド、カフェイン、メチルグルカミン、パラオキシ安息香酸メチルおよびその塩から選択される少なくとも１種を配合することにより、ガチフロキサシンを含有する水性液剤の低温保存および凍結融解時の沈殿生成を抑制することができる。
ガチフロキサシンの化学名は、（±）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（３−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸である。
ガチフロキサシンの薬理学的に許容される塩としては、例えば、塩酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩、メタンスルホン酸、乳酸、シュウ酸、酢酸等の有機酸との塩、あるいはナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム、セリウム、クロム、コバルト、銅、鉄、亜鉛、白金、銀等の塩が挙げられる。水和物としては、例えば、２/５、１/２、３/２、５水和物等が挙げられる。
ガチフロキサシンもしくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの水和物の含有量は、眼内移行性および製剤の安定性の点から、遊離のガチフロキサシンとして、液剤中０．４５〜２ｗ／ｖ％が好ましく、さらに好ましくは０．４５〜１．５ｗ／ｖ％、特に好ましくは０．７〜１．２ｗ／ｖ％である。
リン酸またはその塩としては、リン酸、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸二カリウム等が挙げられる。また、それらの水和物も用いることができる。好ましくは、リン酸二水素ナトリウムまたはその水和物である。リン酸またはその塩の配合量は、凍結融解時の沈殿生成抑制の点から液剤中少なくとも０．５ｗ／ｖ％、好ましくは０．６〜３ｗ／ｖ％、より好ましくは０．６〜２．２ｗ／ｖ％、さらに好ましくは０．６〜１．９ｗ／ｖ％、特に好ましくは０．７〜１．６ｗ／ｖ％である。
キサンタンガムの平均分子量は、通常、１００,０００〜５０,０００,０００、好ましくは２００,０００〜２０,０００,０００、特に好ましくは１,０００,０００〜１０,０００,０００である。キサンタンガムの配合量は、通常０．１〜０．５ｗ／ｖ％程度である。
塩化ナトリウムの配合量は、液剤中０．２ｗ／ｖ％以上が好ましく、より好ましくは０．２〜１．８ｗ／ｖ％、さらに好ましくは０．２〜１ｗ／ｖ％である。
水性液剤のｐＨは、通常５．５以上７未満であるが、好ましくは５．６〜６．９、さらに好ましくは５．８〜６．６である。
水性液剤のｐＨは、通常５．５以上７未満であるが、好ましくは５．６〜６．９、さらに好ましくは５．８〜６．６である。
ニコチン酸アミド、カフェイン、メチルグルカミン、パラオキシ安息香酸メチルおよびその塩は、１種またはこれらの２種以上の組み合わせで用いられる。パラオキシ安息香酸メチルの塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩等が挙げられる。これらの配合量は、少なくとも０．０１ｗ／ｖ％、好ましくは０．０２〜３ｗ／ｖ％、より好ましくは０．０５〜１ｗ／ｖ％である。
本発明の水性液剤には、必要に応じて、さらに、等張化剤（例えば、塩化カリウム、ホウ酸、グリセリン、プロピレングリコール、マンニトール、ソルビトール、ブドウ糖等）、保存剤（塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、グルコン酸クロルヘキシジン、クロロブタノール、ベンジルアルコール、デヒドロ酢酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸エステル類等）、粘性剤（メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒアルロン酸ナトリウム、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、マクロゴール等）、ｐＨ調整剤（塩酸、水酸化ナトリウム、酢酸、リン酸等）、安定化剤（エデト酸ナトリウム、クエン酸等）等を適宜添加してもよい。なお、エデト酸ナトリウムを添加する場合、０．０１〜０．１ｗ／ｖ％であることが好ましい。
本発明の水性液剤は、所望の成分を分散、溶解するような当該分野で公知の製剤技術を用いて、眼局所投与用の剤形、好ましくは点眼剤の剤形に製造することができる。
本発明において、「低温」とは４℃前後の温度をいい、好ましくは４℃±１℃である。
以下に、試験例、実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
試験例１ ガチフロキサシンの組織移行性試験
（試験製剤の調製）
表１に示す処方に従い、常法により実施例１〜３および比較例１〜４のガチフロキサシン含有点眼剤を調製した。
キサンタンガムは、大日本住友製薬株式会社製エコーガムＴを使用した。
（試験製剤の調製）
表１に示す処方に従い、常法により実施例１〜３および比較例１〜４のガチフロキサシン含有点眼剤を調製した。
（試験方法）
体重約２．５ｋｇの日本白色雄性ウサギに各処方のガチフロキサシン含有点眼剤５０μＬ×１回点眼投与した。点眼５分後にキャピラリー（ＭＩＣＲＯＣＡＰＳ ２μＬ，Drummond)を用いて涙液を採取した。点眼０．５時間後に５％ペントバルビタールナトリウムの過量投与でウサギを安楽死させた。前眼部を生理食塩液で洗浄した後、２７Ｇ注射針付きシリンジで房水を吸引し、ハサミを用いて結膜を摘出した。
房水はフィルター（０．２μｍ）でろ過し、試料溶液とした。涙液は重量を測定後、移動相０．３ｍＬを加え、フィルター（０．２μｍ）でろ過し、試料溶液とした。結膜は重量を測定後、アセトニトリル５ｍＬを加えて細切し、振盪（２００ｒｐｍ×２０ｍｉｎ）および遠心分離（２０００ｒｐｍ×１０ｍｉｎ）した。この上清４ｍＬを分取し、減圧乾固の後、移動相０．５ｍＬで溶解し、フィルター（０．２μｍ）でろ過し、試料溶液とした。試料溶液５０μＬにつき次のＨＰＬＣ条件で、組織中の遊離ガチフロキサシンの濃度を測定した。（房水：ｎ＝３、結膜：ｎ＝３、涙液：ｎ＝５）
体重約２．５ｋｇの日本白色雄性ウサギに各処方のガチフロキサシン含有点眼剤５０μＬ×１回点眼投与した。点眼５分後にキャピラリー（ＭＩＣＲＯＣＡＰＳ ２μＬ，Drummond)を用いて涙液を採取した。点眼０．５時間後に５％ペントバルビタールナトリウムの過量投与でウサギを安楽死させた。前眼部を生理食塩液で洗浄した後、２７Ｇ注射針付きシリンジで房水を吸引し、ハサミを用いて結膜を摘出した。
房水はフィルター（０．２μｍ）でろ過し、試料溶液とした。涙液は重量を測定後、移動相０．３ｍＬを加え、フィルター（０．２μｍ）でろ過し、試料溶液とした。結膜は重量を測定後、アセトニトリル５ｍＬを加えて細切し、振盪（２００ｒｐｍ×２０ｍｉｎ）および遠心分離（２０００ｒｐｍ×１０ｍｉｎ）した。この上清４ｍＬを分取し、減圧乾固の後、移動相０．５ｍＬで溶解し、フィルター（０．２μｍ）でろ過し、試料溶液とした。試料溶液５０μＬにつき次のＨＰＬＣ条件で、組織中の遊離ガチフロキサシンの濃度を測定した。（房水：ｎ＝３、結膜：ｎ＝３、涙液：ｎ＝５）
（ＨＰＬＣ測定条件）
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２８０ｎｍ）
カラム：Inertsil ＯＤＳ−３ ４．６ｍｍφ×１５０ｍｍ、ジーエルサイエンス
ガードカラム：Inertsil ＯＤＳ−３ ４．６ｍｍφ×５ｍｍ、カートリッジタイプ、ジーエルサイエンス
カラム温度：４０℃
移動相：アセトニトリル１８０ｍＬ、水８１０ｍＬ、トリエチルアミン１０ｍＬを混和し、リン酸でｐＨ４．５に調整した。
流速：０．８ｍＬ／ｍｉｎ
注入量：５０μＬ
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２８０ｎｍ）
カラム：Inertsil ＯＤＳ−３ ４．６ｍｍφ×１５０ｍｍ、ジーエルサイエンス
ガードカラム：Inertsil ＯＤＳ−３ ４．６ｍｍφ×５ｍｍ、カートリッジタイプ、ジーエルサイエンス
カラム温度：４０℃
移動相：アセトニトリル１８０ｍＬ、水８１０ｍＬ、トリエチルアミン１０ｍＬを混和し、リン酸でｐＨ４．５に調整した。
流速：０．８ｍＬ／ｍｉｎ
注入量：５０μＬ
（結果）
表２に実施例１〜３および比較例１〜４の点眼後の各組織中の遊離ガチフロキサシンの濃度を示す。
各値は、平均±標準偏差を示す。
表２に示すように、キサンタンガムを含有する実施例１〜３はキサンタンガムを含有しない比較例１〜３と比較して、房水、結膜、涙液のいずれの組織においてもガチフロキサシンの濃度が高かった。また、リン酸二水素ナトリウムを含有する実施例２はホウ酸を含有する比較例４と比較して、房水中のガチフロキサシン濃度が高かった。これらの結果から、キサンタンガムおよびリン酸を添加することにより、ガチフロキサシンの眼内移行性が向上することがわかる。
表２に実施例１〜３および比較例１〜４の点眼後の各組織中の遊離ガチフロキサシンの濃度を示す。
表２に示すように、キサンタンガムを含有する実施例１〜３はキサンタンガムを含有しない比較例１〜３と比較して、房水、結膜、涙液のいずれの組織においてもガチフロキサシンの濃度が高かった。また、リン酸二水素ナトリウムを含有する実施例２はホウ酸を含有する比較例４と比較して、房水中のガチフロキサシン濃度が高かった。これらの結果から、キサンタンガムおよびリン酸を添加することにより、ガチフロキサシンの眼内移行性が向上することがわかる。
試験例２ ガチフロキサシンの組織移行性試験
（試験製剤）
試験例１の実施例２、比較例２および比較例４のガチフロキサシン含有点眼剤を用いた。
（試験方法）
体重約２．５ｋｇの日本白色雄性ウサギに各処方のガチフロキサシン含有点眼剤５０μＬ×１回点眼投与した。点眼５分、０．５、１、２および４時間後にキャピラリー（ＭＩＣＲＯＣＡＰＳ ２μＬ，Drummond)を用いて涙液を採取した。点眼０．５、１、２、４、６および１２時間後に５％ペントバルビタールナトリウムの過量投与でウサギを安楽死させた。前眼部を生理食塩液で洗浄した後、２７Ｇ注射針付きシリンジで房水を吸引し、ハサミを用いて結膜を摘出した。
房水はフィルター（０．２μｍ）でろ過し、試料溶液とした。涙液は重量を測定後、移動相０．３ｍＬを加え、フィルター（０．２μｍ）でろ過し、試料溶液とした。結膜は重量を測定後、アセトニトリル５ｍＬを加えて細切し、振盪（２００ｒｐｍ×２０ｍｉｎ）および遠心分離（２０００ｒｐｍ×１０ｍｉｎ）した。この上清４ｍＬを分取し、減圧乾固の後、移動相０．５ｍＬで溶解し、フィルター（０．２μｍ）でろ過し、試料溶液とした。試料溶液５０μＬにつき、試験例１と同様のＨＰＬＣ条件で、組織中の遊離ガチフロキサシンの濃度を測定した。（房水：ｎ＝３、結膜：ｎ＝３、涙液：ｎ＝５〜７）
（試験製剤）
試験例１の実施例２、比較例２および比較例４のガチフロキサシン含有点眼剤を用いた。
（試験方法）
体重約２．５ｋｇの日本白色雄性ウサギに各処方のガチフロキサシン含有点眼剤５０μＬ×１回点眼投与した。点眼５分、０．５、１、２および４時間後にキャピラリー（ＭＩＣＲＯＣＡＰＳ ２μＬ，Drummond)を用いて涙液を採取した。点眼０．５、１、２、４、６および１２時間後に５％ペントバルビタールナトリウムの過量投与でウサギを安楽死させた。前眼部を生理食塩液で洗浄した後、２７Ｇ注射針付きシリンジで房水を吸引し、ハサミを用いて結膜を摘出した。
房水はフィルター（０．２μｍ）でろ過し、試料溶液とした。涙液は重量を測定後、移動相０．３ｍＬを加え、フィルター（０．２μｍ）でろ過し、試料溶液とした。結膜は重量を測定後、アセトニトリル５ｍＬを加えて細切し、振盪（２００ｒｐｍ×２０ｍｉｎ）および遠心分離（２０００ｒｐｍ×１０ｍｉｎ）した。この上清４ｍＬを分取し、減圧乾固の後、移動相０．５ｍＬで溶解し、フィルター（０．２μｍ）でろ過し、試料溶液とした。試料溶液５０μＬにつき、試験例１と同様のＨＰＬＣ条件で、組織中の遊離ガチフロキサシンの濃度を測定した。（房水：ｎ＝３、結膜：ｎ＝３、涙液：ｎ＝５〜７）
（結果）
表３に、実施例２、比較例２および比較例４の点眼0.5〜12時間後の房水中の遊離ガチフロキサシン濃度を示す。
各値は、平均±標準偏差を示す。
表３に示すように、キサンタンガムを添加した実施例２は、キサンタンガムを添加しない比較例２と比較してガチフロキサシンの房水移行性が向上し、その効果が長時間にわたり持続することがわかる。
また、リン酸二水素ナトリウムを添加した実施例２は、ホウ酸を添加した比較例４と比較してガチフロキサシンの房水移行性およびその持続効果が優れていた。
表３に、実施例２、比較例２および比較例４の点眼0.5〜12時間後の房水中の遊離ガチフロキサシン濃度を示す。
表３に示すように、キサンタンガムを添加した実施例２は、キサンタンガムを添加しない比較例２と比較してガチフロキサシンの房水移行性が向上し、その効果が長時間にわたり持続することがわかる。
また、リン酸二水素ナトリウムを添加した実施例２は、ホウ酸を添加した比較例４と比較してガチフロキサシンの房水移行性およびその持続効果が優れていた。
表４に、実施例２、比較例２および比較例４の点眼１２時間後までの房水中の遊離ガチフロキサシンの薬物濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ（０→１２ｈ））ならびに房水中での遊離ガチフロキサシンの最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）を維持する時間（Ｔ＞ＭＩＣ）を示す。Ｔ＞ＭＩＣは、Enterococcus faecalis（眼科臨床分離株Ａ−２−７、ＭＩＣ＝０．３９μｇ／ｍＬ）を指標とした。
表４に示すように、キサンタンガムおよびリン酸二水素ナトリウムを添加したを添加した実施例２はキサンタンガムを添加しない比較例２に対して１．９倍、リン酸二水素ナトリウムを添加しない比較例４に対して１．７倍もＡＵＣが増大した。
また、キサンタンガムおよびリン酸二水素ナトリウムを添加した実施例２はキサンタンガムを添加しない比較例２に対して１．４倍、リン酸二水素ナトリウムを添加しない比較例４に対して１．４倍もＴ＞ＭＩＣが延長した。
表４に示すように、キサンタンガムおよびリン酸二水素ナトリウムを添加したを添加した実施例２はキサンタンガムを添加しない比較例２に対して１．９倍、リン酸二水素ナトリウムを添加しない比較例４に対して１．７倍もＡＵＣが増大した。
また、キサンタンガムおよびリン酸二水素ナトリウムを添加した実施例２はキサンタンガムを添加しない比較例２に対して１．４倍、リン酸二水素ナトリウムを添加しない比較例４に対して１．４倍もＴ＞ＭＩＣが延長した。
表５に、実施例２および比較例２の点眼０．５〜６時間後の結膜中の遊離ガチフロキサシン濃度を示す。
各値は、平均±標準偏差を示す。
表５に示したように、キサンタンガムを添加した実施例２は、キサンタンガムを添加しない比較例２と比較して、ガチフロキサシンの結膜移行性が向上し、その効果が長時間にわたり持続することがわかる。
表５に示したように、キサンタンガムを添加した実施例２は、キサンタンガムを添加しない比較例２と比較して、ガチフロキサシンの結膜移行性が向上し、その効果が長時間にわたり持続することがわかる。
表６に、実施例２および比較例２の点眼６時間後までの結膜中の遊離ガチフロキサシンの薬物濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ（０→６ｈ））を示す。
表６に示すように、キサンタンガムを添加した実施例２は、キサンタンガムを添加しない比較例２に対して１．７倍もＡＵＣが増大した。
表６に示すように、キサンタンガムを添加した実施例２は、キサンタンガムを添加しない比較例２に対して１．７倍もＡＵＣが増大した。
表７に、実施例２および比較例２の点眼５分〜４時間後の涙液中のガチフロキサシン濃度を示す。
各値は、平均±標準偏差を示す。
表７に示したように、キサンタンガムを添加した実施例２は、キサンタンガムを添加しない比較例２と比較して、涙液中のガチフロキサシン濃度が増大した。
表７に示したように、キサンタンガムを添加した実施例２は、キサンタンガムを添加しない比較例２と比較して、涙液中のガチフロキサシン濃度が増大した。
試験例３ 凍結融解試験
（試験方法）
表８に示す処方に従い、常法により参考例１〜４のガチフロキサシン含有水性液剤を調製した。各水性液剤をガラスアンプルに充填し、−３０℃の冷凍庫に保存した。凍結した水性液剤を室温に戻して融解した。沈殿が生成したものについては、激しく振盪した。これらの凍結、融解の操作を１０回繰り返した後、性状を肉眼で観察した。以下に示す基準に従い、沈殿生成の有無を判定した。
（沈殿生成の判定）
−：不溶性異物および性状の変化が無かった。
＋＋：顕著に不溶性異物が生成した。
（試験方法）
表８に示す処方に従い、常法により参考例１〜４のガチフロキサシン含有水性液剤を調製した。各水性液剤をガラスアンプルに充填し、−３０℃の冷凍庫に保存した。凍結した水性液剤を室温に戻して融解した。沈殿が生成したものについては、激しく振盪した。これらの凍結、融解の操作を１０回繰り返した後、性状を肉眼で観察した。以下に示す基準に従い、沈殿生成の有無を判定した。
（沈殿生成の判定）
−：不溶性異物および性状の変化が無かった。
＋＋：顕著に不溶性異物が生成した。
（結果）
ガチフロキサシン含有水性液剤にリン酸二水素ナトリウム二水和物を添加し、ｐＨを７未満とすることにより、ガチフロキサシン含有水性液剤を凍結融解した時の沈殿生成を抑制した。一方、ｐＨを７とした場合（参考例３）やリン酸二水素ナトリウム二水和物に替えてクエン酸ナトリウムを添加した場合（参考例４）には、凍結融解時に顕著に不溶性異物が生成した。
ガチフロキサシン含有水性液剤にリン酸二水素ナトリウム二水和物を添加し、ｐＨを７未満とすることにより、ガチフロキサシン含有水性液剤を凍結融解した時の沈殿生成を抑制した。一方、ｐＨを７とした場合（参考例３）やリン酸二水素ナトリウム二水和物に替えてクエン酸ナトリウムを添加した場合（参考例４）には、凍結融解時に顕著に不溶性異物が生成した。
試験例４ 凍結融解試験
（試験方法）
表９に示す処方に従い、常法により参考例５〜９のガチフロキサシン含有水性液剤を調製した。各水性液剤をガラスアンプルに充填し、−３０℃の冷凍庫に保存した。凍結した水性液剤を室温に戻して融解した。沈殿が生成したものについては、激しく振盪した。これらの凍結、融解の操作を３回繰り返した後、性状を肉眼で観察した。以下に示す基準に従い、沈殿生成の有無を判定した。
（沈殿生成の判定）
−：不溶性異物および性状の変化が無かった。
＋：不溶性異物および性状の変化が検出された。
＋＋：顕著に不溶性異物が生成した。
ガチフロキサシン含有水性液剤にリン酸二水素ナトリウム二水和物を１．０〜１．５％添加した参考例６および７では、凍結融解時の不溶性異物および性状の変化は観察されなかった。一方、リン酸二水素ナトリウム二水和物を０．５％添加した参考例５では、不溶性異物および性状の変化が検出され、２．０％添加した参考例８では顕著に不溶性異物が生成した。また、リン酸二水素ナトリウム二水和物を２．０％、塩化ナトリウムを０．２％添加した参考例９では不溶性異物および性状の変化は検出されなくなった。
（試験方法）
表９に示す処方に従い、常法により参考例５〜９のガチフロキサシン含有水性液剤を調製した。各水性液剤をガラスアンプルに充填し、−３０℃の冷凍庫に保存した。凍結した水性液剤を室温に戻して融解した。沈殿が生成したものについては、激しく振盪した。これらの凍結、融解の操作を３回繰り返した後、性状を肉眼で観察した。以下に示す基準に従い、沈殿生成の有無を判定した。
（沈殿生成の判定）
−：不溶性異物および性状の変化が無かった。
＋：不溶性異物および性状の変化が検出された。
＋＋：顕著に不溶性異物が生成した。
ガチフロキサシン含有水性液剤にリン酸二水素ナトリウム二水和物を１．０〜１．５％添加した参考例６および７では、凍結融解時の不溶性異物および性状の変化は観察されなかった。一方、リン酸二水素ナトリウム二水和物を０．５％添加した参考例５では、不溶性異物および性状の変化が検出され、２．０％添加した参考例８では顕著に不溶性異物が生成した。また、リン酸二水素ナトリウム二水和物を２．０％、塩化ナトリウムを０．２％添加した参考例９では不溶性異物および性状の変化は検出されなくなった。
製剤実施例
表１０に示す処方に従い、常法によりガチフロキサシン含有点眼剤を調製した。
キサンタンガムは、大日本住友製薬株式会社製エコーガムＴを使用した。
実施例４のガチフロキサシン含有点眼剤を無色ＰＰ容器および無色ＰＥ容器に5mLずつ充填し、60℃で4週間保存した。その結果、性状、ｐＨおよびガチフロキサシン含量に変化は無く、安定であった。
表１０に示す処方に従い、常法によりガチフロキサシン含有点眼剤を調製した。
実施例４のガチフロキサシン含有点眼剤を無色ＰＰ容器および無色ＰＥ容器に5mLずつ充填し、60℃で4週間保存した。その結果、性状、ｐＨおよびガチフロキサシン含量に変化は無く、安定であった。
試験例５ 房水移行性試験
（試験製剤の調製）
表１１に示す処方に従い、常法により比較例３および実施例１０〜１３のガチフロキサシン含有点眼剤を調製した。
キサンタンガムは大日本住友製薬株式会社製エコーガムＴを使用した。
（試験製剤の調製）
表１１に示す処方に従い、常法により比較例３および実施例１０〜１３のガチフロキサシン含有点眼剤を調製した。
（試験方法）
ウサギ（体重２．１９〜２．３０ｋｇ）に各処方のガチフロキサシン含有点眼剤を５０μＬずつ１回点眼投与した。点眼２時間後に５％ペントパルビタールナトリウムを過量投与し、安楽死させた。前眼部を生理食塩液で洗浄した後に２７Ｇ注射針付きシリンジを用いて房水を採取した。
採取した房水を０．２２μｍのメンブランフィルターでろ過し、試料溶液とした。試料溶液５０μＬ につき、試験例１と同じＨＰＬＣ条件で、房水中の遊離ガチフロキサシン濃度を測定した。（ｎ＝３）
ウサギ（体重２．１９〜２．３０ｋｇ）に各処方のガチフロキサシン含有点眼剤を５０μＬずつ１回点眼投与した。点眼２時間後に５％ペントパルビタールナトリウムを過量投与し、安楽死させた。前眼部を生理食塩液で洗浄した後に２７Ｇ注射針付きシリンジを用いて房水を採取した。
採取した房水を０．２２μｍのメンブランフィルターでろ過し、試料溶液とした。試料溶液５０μＬ につき、試験例１と同じＨＰＬＣ条件で、房水中の遊離ガチフロキサシン濃度を測定した。（ｎ＝３）
（結果）
表１２に結果を示す。
表１２に示したように、キサンタンガムを０．１〜０．５ｗ／ｖ％添加した実施例１０〜１３は、キサンタンガムを含まない比較例３と比較して、房水中の遊離ガチフロキサシン濃度が増大した。
表１２に結果を示す。
表１２に示したように、キサンタンガムを０．１〜０．５ｗ／ｖ％添加した実施例１０〜１３は、キサンタンガムを含まない比較例３と比較して、房水中の遊離ガチフロキサシン濃度が増大した。
試験例６ 低温保存試験および凍結融解試験
（試験製剤の調製）
２５℃の精製水２５００ｍＬにキサンタンガム６．２５ｇを攪拌しながら徐々に添加した。８０℃に加温し、１時間ごとに加温により蒸発した水分を補充しながら、５時間攪拌した。加温撹拌終了後、室温下で放冷した。溶液が３０℃以下になった時点で、水を加えて全量を２５００ｍＬとした。５μｍのメンブランフィルターを用いてろ過し、０．２５％キサンタンガム溶液とした。この０．２５％キサンタンガム溶液１６００ｍＬに塩化ナトリウム１１ｇ、リン酸二水素ナトリウム二水和物１６ｇ、ガチフロキサシン３／２水和物１５ｇ、０．５％エデト酸ナトリウム液４０ｍＬを加え、溶解した。０．２％塩化ベンザルコニウム液５０ｍＬを添加し、溶解した。精製水を加えて、全量を１８００ｍＬとし、ガチフロキサシン含有溶液とした。ガチフロキサシン含有溶液９０ｍＬを量り、ｐＨを６に調整した後、精製水を加えて、全量を１００ｍＬとし、０．２２μｍのメンブランフィルターを用いてろ過滅菌を行い、ポリプロピレン（ＰＰ）容器およびポリエチレン（ＰＥ）容器にそれぞれ５ｍＬずつ充填した（処方１）。また、ガチフロキサシン含有溶液を９０ｍＬずつ量り、表１３に示す処方２〜１３となるよう各添加剤を加えて溶解し、ｐＨを６に調整した後、精製水を加えて、全量を１００ｍＬとし、０．２２μｍのメンブランフィルターを用いてろ過滅菌を行い、ポリプロピレン容器およびポリエチレン容器にそれぞれ５ｍＬずつ充填した（処方２〜１３）。
（試験製剤の調製）
２５℃の精製水２５００ｍＬにキサンタンガム６．２５ｇを攪拌しながら徐々に添加した。８０℃に加温し、１時間ごとに加温により蒸発した水分を補充しながら、５時間攪拌した。加温撹拌終了後、室温下で放冷した。溶液が３０℃以下になった時点で、水を加えて全量を２５００ｍＬとした。５μｍのメンブランフィルターを用いてろ過し、０．２５％キサンタンガム溶液とした。この０．２５％キサンタンガム溶液１６００ｍＬに塩化ナトリウム１１ｇ、リン酸二水素ナトリウム二水和物１６ｇ、ガチフロキサシン３／２水和物１５ｇ、０．５％エデト酸ナトリウム液４０ｍＬを加え、溶解した。０．２％塩化ベンザルコニウム液５０ｍＬを添加し、溶解した。精製水を加えて、全量を１８００ｍＬとし、ガチフロキサシン含有溶液とした。ガチフロキサシン含有溶液９０ｍＬを量り、ｐＨを６に調整した後、精製水を加えて、全量を１００ｍＬとし、０．２２μｍのメンブランフィルターを用いてろ過滅菌を行い、ポリプロピレン（ＰＰ）容器およびポリエチレン（ＰＥ）容器にそれぞれ５ｍＬずつ充填した（処方１）。また、ガチフロキサシン含有溶液を９０ｍＬずつ量り、表１３に示す処方２〜１３となるよう各添加剤を加えて溶解し、ｐＨを６に調整した後、精製水を加えて、全量を１００ｍＬとし、０．２２μｍのメンブランフィルターを用いてろ過滅菌を行い、ポリプロピレン容器およびポリエチレン容器にそれぞれ５ｍＬずつ充填した（処方２〜１３）。
(試験方法）
（１）低温（４℃）保存試験
各処方のガチフロキサシン含有点眼剤各４検体を４℃で４週間保存し、性状を肉眼観察した。沈殿生成の有無は、試験例４の判定基準に従って判定し、不溶性異物および性状変化が検出された検体（＋）の数を調べた。
（２）凍結融解試験
各処方のガチフロキサシン含有点眼剤各３検体を−３０℃で凍結した。その後２５℃に保存して融解した。これらの凍結、融解の操作を１０回繰り返した後、検体が十分融解したことを確認後、性状を肉眼観察した。沈殿生成の有無は、試験例４の判定基準に従って判定し、不溶性異物および性状変化が検出された検体（＋）の数を調べた。
（１）低温（４℃）保存試験
各処方のガチフロキサシン含有点眼剤各４検体を４℃で４週間保存し、性状を肉眼観察した。沈殿生成の有無は、試験例４の判定基準に従って判定し、不溶性異物および性状変化が検出された検体（＋）の数を調べた。
（２）凍結融解試験
各処方のガチフロキサシン含有点眼剤各３検体を−３０℃で凍結した。その後２５℃に保存して融解した。これらの凍結、融解の操作を１０回繰り返した後、検体が十分融解したことを確認後、性状を肉眼観察した。沈殿生成の有無は、試験例４の判定基準に従って判定し、不溶性異物および性状変化が検出された検体（＋）の数を調べた。
（結果）
表１４に低温（４℃）保存試験の結果を示す。
表１４に低温（４℃）保存試験の結果を示す。
表１５に凍結融解試験の結果を示す。
以上の結果から、ガチフロキサシン含有点眼剤にニコチン酸アミド、カフェイン、メチルグルカミンおよびパラオキシ安息香酸メチルを添加することにより、低温（４℃）保存および凍結融解条件での沈殿生成を抑制できることが分かった。
以上記載したごとく、本発明によれば、ガチフロキサシン含有水性液剤におけるガチフロキサシンの眼内移行性を向上させることができ、また、該水性液剤の低温保存および凍結融解時の沈殿生成が抑制できる。
Claims (7)
- ガチフロキサシンもしくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの水和物、リン酸またはその塩、およびキサンタンガムを含有し、ｐＨが５．５以上７未満である点眼剤。
- ガチフロキサシンもしくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの水和物を遊離のガチフロキサシンとして０．４５〜２ｗ／ｖ％含有する請求項１記載の点眼剤。
- リン酸またはその塩を、少なくとも０．６ｗ／ｖ％以上含有する請求項１または２記載の点眼剤。
- リン酸またはその塩を、０．６〜１．９ｗ／ｖ％含有する請求項１または２記載の点眼剤。
- さらに、塩化ナトリウムを含有する請求項１〜４いずれか１項記載の点眼剤。
- さらに、ニコチン酸アミド、カフェイン、メチルグルカミン、パラオキシ安息香酸メチルおよびその塩から選択される少なくとも１種を含有する請求項１〜５いずれか１項記載の点眼剤。
- ガチフロキサシンもしくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの水和物、リン酸またはその塩、およびキサンタンガムを含有し、ｐＨが５．５以上７未満である点眼剤に、ニコチン酸アミド、カフェイン、メチルグルカミン、パラオキシ安息香酸メチルおよびその塩から選択される少なくとも１種を配合することを特徴とする、該点眼剤の低温保存および凍結融解時の沈殿生成を抑制する方法。
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