KR20110017844A

KR20110017844A - 가티플록사신을 함유하는 수성 액

Info

Publication number: KR20110017844A
Application number: KR1020107021562A
Authority: KR
Inventors: 시로우 사와
Original assignee: 교린 세이야꾸 가부시키 가이샤; 센주 세이야꾸 가부시키가이샤
Priority date: 2008-03-31
Filing date: 2009-03-30
Publication date: 2011-02-22
Also published as: CA2718826A1; CN102083434A; EP2260847A4; EP2260847A1; CN102083434B; BRPI0909366A2; WO2009123099A1; MX2010010687A; US20090247543A1; JP4578576B2; JPWO2009123099A1

Abstract

본 발명은 가티플록사신, 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 가티플록사신의 수화물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 인산 또는 그의 염, 및 잔탄 검을 포함하고, pH 값이 5.5 이상이고 7.0 미만인 수성 액제를 제공한다. 상기 수성 액제는 가티플록사신의 향상된 안구 내 침투를 갖는다. 니코틴산아미드, 카페인, 메틸글루카민, 메틸 파라옥시벤조에이트 및 그의 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상을 상기 수성 액제에 혼입시킴으로써, 상기 수성 액제의 저온 저장 시 및 동결 해동 시의 침전물의 생성이 억제된다.

Description

가티플록사신을 함유하는 수성 액 {AQUEOUS LIQUID CONTAINING GATIFLOXACIN}

본 발명은 가티플록사신-함유 수성 액제에 관한 것이다.

가티플록사신은 신규의 퀴놀론 합성 항균제로서, 그람-음성 세균은 말할 것도 없고 그람-양성 세균, 혐기성 세균 및 미코플라스마에 대해서도 강력한 항균 활성을 나타내며, 안과 분야에서 세균성 결막염을 치료하기 위한 안약으로서 시판되고 있다. 일반적으로, 약물이 점안으로 투여되는 경우, 약물의 안구 내 침투가 낮다. 그러므로 약물의 향상된 안구 내 침투 및 약물의 향상된 치료 효과를 갖는 안약이 요구되고 있다.

미국 특허 제 4,136,177 호는, 약물의 안구 내 침투를 위한 기술로서, 안과 약물과 잔탄 검을 함유하는 수성 조성물을 개시하고 있고, 또한 잔탄 검이 에코티오페이트 (ecothiopate) 의 치료 효과를 향상시킴을 기술하고 있다. 잔탄 검과 플루오로퀴놀론을 혼합 시 침전이 형성되기 쉽기 때문에, JP 2003-513046 (미국 특허 제 6,331,540 호에 대응) 은 수용성 칼슘염과 혼합시켜 침전물의 형성을 억제시키는 기술을 개시하고 있다.

미국 특허 제 6,333,045 호는, 약물의 각막 투과성을 향상시키는 기술로서, 가티플록사신이 0.5 w/v% 미만인 비교적 낮은 농도의 가티플록사신 또는 그의 염, 및 낮은 농도의 에데트산나트륨을 함유하는 수성 액제를 개시하고 있다. 또한, 미국 특허 제 6,333,045 호는 에테트산나트륨을 첨가함으로써 0.5 w/v% 미만의 비교적 낮은 농도로 가티플록사신 또는 그의 염을 함유하는 수성 액제에서 가티플록사신의 용해도를 증가시켜 가티플록사신 결정의 침전을 억제시킬 수 있음을 보고하고 있다.

미국 특허 제 6,333,045 호 이전에 개시된 일부 보고서는 에데트산나트륨에 의한 약물의 각막 투과성은 에데트산나트륨의 농도에 의존하고, 약물의 각막 투과성을 향상시키기 위해서는 0.5% 의 비교적 높은 농도의 에데트산나트륨이 요구됨을 언급하고 있다 (Journal of Pharmaceutical Science, 77: 3-14, 1998; Investigative Ophthalmology & Visual Science, 26: 110-113, 1985; Experimental Eye Research, 54: 747-757, 1992; Pharmaceutical Research, 12, 8: 1146-1150, 1995).

게다가, 에데트산나트륨의 사용은 점안 시 각막에 자극성과 같은 문제를 가짐을 언급하는 일부 보고도 알려져 있다 (Pharmaceutical Research, 15, 8: 1275-1279, 1998; Drugs and Pharmaceutical Sciences, 58, Ophthalmic Drug Delivery Systems: 188).

상기 언급한 문헌의 개시 내용은 본원에 참고로 인용된다.

본 발명의 하나의 목적은 가티플록사신 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 그의 수화물을 함유하는 수성 액제의 가티플록사신의 안구 내 침투를 향상시키는 것이다.

본 발명의 또다른 목적은 수성 액제의 저온 저장 시 및 동결 해동 시의 침전물의 형성을 억제하는 것이다.

본 발명의 상기 및 기타 목적 뿐만 아니라 이점은 하기의 상세한 설명으로부터 당업계의 숙련된 자에게 자명해질 것이다.

즉, 본 발명은 하기에 관한 것이다:

(1) 가티플록사신 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 그의 수화물, 인산 또는 그의 염, 및 잔탄 검을 포함하며, pH 가 5.5 이상이고 7.0 미만인 수성 액제;

(2) 상기 (1) 에 있어서, 그 제제가 유리 가티플록사신으로서 0.45 내지 2 w/v% 의 가티플록사신 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 그의 수화물을 함유하는 수성 액제;

(3) 상기 (1) 또는 (2) 에 있어서, 그 제제가 적어도 0.6 w/v% 이상의 인산 또는 그의 염을 함유하는 수성 액제;

(4) 상기 (1) 또는 (2) 에 있어서, 그 제제가 0.6 내지 1.9 w/v% 의 인산 또는 그의 염을 함유하는 수성 액제;

(5) 상기 (1) 내지 (4) 중 어느 하나에 있어서, 그 제제가 염화나트륨을 추가로 함유하는 수성 액제;

(6) 상기 (1) 내지 (5) 중 어느 하나에 있어서, 그 제제가 니코틴아미드, 카페인, 메틸글루카민, 메틸 파라히드록시벤조에이트 및 그의 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 성분 중 하나 이상을 추가로 함유하는 수성 액제;

(7) 상기 (1) 내지 (6) 중 어느 하나에 있어서, 안약인 수성 액제; 및

(8) 가티플록사신 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 그의 수화물, 인산 또는 그의 염, 및 잔탄 검을 포함하며, pH 가 5.5 이상이고 7.0 미만인 수성 액제에 니코틴아미드, 카페인, 메틸글루카민, 메틸 파라히드록시벤조에이트 및 그의 염으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 성분 중 하나 이상을 혼입시키는 것을 포함하는, 상기 수성 액제의 저온 저장 시 및 동결 해동 시의 침전물의 형성을 억제하는 방법.

본 발명에 따르면, 가티플록사신 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 그의 수화물을 포함하는 수성 액제에 인산 또는 그의 염 및 잔탄 검을 첨가함으로써 가티플록사신의 안구 내 침투를 향상시킬 수 있다.

또한, 본 발명에 따르면, 가티플록사신 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 그의 수화물을 유리 가티플록사신으로서 예를 들어 0.45 내지 2 w/v%, 바람직하게는 0.45 내지 1.5 w/v%, 특히 바람직하게는 0.7 내지 1.2 w/v% 포함하는 수성 액제에 인산 또는 그의 염 및 잔탄검을 첨가함으로써 가티플록사신의 안구 내 침투를 향상시킬 수 있다.

또한, 본 발명에 따르면, 에데트산나트륨을 첨가하지 않고 인산 또는 그의 염 및 잔탄 검을 첨가함으로써 가티플록사신의 안구 내 침투를 향상시킬 수 있다.

또한, 본 발명에 따르면, 소량의 에데트산나트륨을 인산 또는 그의 염 및 잔탄 검의 배합에 첨가함으로써 가티플록사신의 안구 내 침투를 향상시킬 수 있다.

또한, 본 발명에 따르면, 에데트산나트륨을 첨가하지 않고 인산 또는 그의 염 및 잔탄 검을, 가티플록사신 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 그의 수화물을 유리 가티플록사신으로서 예를 들어 0.45 내지 2 w/v%, 바람직하게는 0.45 내지 1.5 w/v%, 특히 바람직하게는 0.7 내지 1.2 w/v% 포함하는 수성 액제에 첨가함으로써 가티플록사신의 안구 내 침투를 향상시킬 수 있다.

또한, 본 발명에 따르면, 가티플록사신 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 그의 수화물을 유리 가티플록사신으로서 예를 들어 0.45 내지 2 w/v%, 바람직하게는 0.45 내지 1.5 w/v%, 특히 바람직하게는 0.7 내지 1.2 w/v% 포함하는 수성 액제 중에서 소량의 에데트산나트륨을 인산 또는 그의 염 및 잔탄 검의 배합에 첨가함으로써 가티플록사신의 안구 내 침투를 향상시킬 수 있다.

또한, 본 발명에 따르면, 가티플록사신 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 그의 수화물, 인산 또는 그의 염 및 잔탄 검을 포함하는 수성 액제에 니코틴아미드, 카페인, 메틸글루카민, 메틸 파라히드록시벤조에이트 및 그의 염으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 성분 중 하나 이상을 혼입시킴으로써 상기 수성 액제의 저온 저장 시 및 동결 해동 시의 침전물의 형성을 억제한다.

가티플록사신의 화학명은 (±)-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-8-메톡시-7-(3-메틸-1-피페라지닐)-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산이다.

가티플록사신의 약학적으로 허용가능한 염의 예로는 무기산, 예컨대 염산, 황산, 및 인산과의 염; 유기산, 예컨대 메탄술폰산, 젖산, 옥살산, 및 아세트산과의 염; 및 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘, 알루미늄, 세륨, 크로뮴, 코발트, 구리, 철, 아연, 백금, 및 은과의 염을 포함한다. 수화물의 예로는 2/5, 1/2, 3/2, 및 5 수화물을 포함한다.

수성 액제 중의 가티플록사신 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 그의 수화물의 함량은 안구 내 침투와 약학적 제제의 안정성의 관점에서, 유리 가티플록사신으로서 바람직하게는 0.45 내지 2 w/v%, 보다 바람직하게는 0.45 내지 1.5 w/v%, 특히 바람직하게는 0.7 내지 1.2 w/v% 이다.

인산 또는 그의 염의 예로는 인산, 인산이수소나트륨, 인산수소나트륨, 인산삼나트륨, 인산이수소칼륨, 및 인산이칼륨을 포함한다. 그의 수화물을 또한 사용할 수 있다. 이들 중, 인산이수소나트륨 또는 그의 수화물이 바람직하다. 수성 액제 중의 인산 또는 그의 염의 양은 동결 해동 시 침전물의 생성을 억제하고자 하는 관점에서, 바람직하게는 0.5 w/v% 이상, 바람직하게는 0.6 내지 3 w/v%, 보다 바람직하게는 0.6 내지 2.2 w/v%, 훨씬 더 바람직하게는 0.6 내지 1.9 w/v%, 특히 바람직하게는 0.7 내지 1.6 w/v% 이다.

잔탄 검의 평균 분자량은 통상적으로는 100,000 내지 50,000,000, 바람직하게는 200,000 내지 20,000,000, 특히 바람직하게는 1,000,000 내지 10,000,000 이다. 잔탄 검의 양은 통상적으로 약 0.1 내지 0.5 w/v% 이다.

수성 액제 중의 염화나트륨의 양은 바람직하게는 0.2 w/v% 이상, 보다 바람직하게는 0.2 내지 1.8 w/v%, 훨씬 더 바람직하게는 0.2 내지 1 w/v% 이다.

수성 액제의 pH 는 통상적으로는 5.5 이상 7 미만, 바람직하게는 5.6 내지 6.9, 보다 바람직하게는 5.8 내지 6.6 이다.

니코틴아미드, 카페인, 메틸글루카민, 메틸 파라히드록시벤조에이트 및 그의 염을 단독으로 또는 그의 둘 이상을 함께 사용할 수 있다. 메틸 파라히드록시벤조에이트의 염의 예로는 나트륨 염, 칼륨 염 등을 포함한다. 상기 성분의 양은 0.01 w/v% 이상, 바람직하게는 0.02 내지 3 w/v%, 보다 바람직하게는 0.05 내지 1 w/v% 이다.

본 발명의 수성 액제에, 등장제 (예를 들어, 염화칼륨, 붕산, 글리세린, 프로필렌 글리콜, 만니톨, 소르비톨, 포도당 등), 보존제 (염화벤즈알코늄, 염화벤제토늄, 글루콘산클로르헥시딘, 클로로부탄올, 벤질 알코올, 디히드로아세트산나트륨, 파라히드록시벤조에이트 에스테르 등), 점성제 (메틸 셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스, 히알루론산나트륨, 카르복시비닐 중합체, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 피롤리돈, 마크로골 등), pH 조정제 (염산, 수산화나트륨, 아세트산, 인산 등), 및 안정화제 (에데트산나트륨, 시트르산 등) 을 필요에 따라 적절하게 첨가할 수 있다. 에테트산나트륨을 첨가하는 경우, 그 함량은 바람직하게는 0.01 내지 0.1 w/v% 이다.

본 발명의 수성 액제를 당업계에 공지된 기술, 예컨대 눈의 국소적 투여를 위한 적합한 형태, 바람직하게는 안약으로 목적 성분을 분산 및 용해시켜 제조할 수 있다.

본 발명에 있어, "저온" 은 약 4 ℃, 바람직하게는 4 ℃ ± 1 ℃ 의 온도를 의미한다.

이 후, 하기의 시험예와 실시예가 또한 본 발명을 상세히 예시하지만 그의 범주를 제한하는 것으로 간주되지는 않는다.

시험예 1: 가티플록사신의 조직으로의 침투 시험 (시험 약학적 제제의 제조)

표 1 에서 나타내는 배합에 따라, 실시예 1 내지 3 및 비교예 1 내지 4 의 가티플록사신-함유 안약을 종래의 방법에 따라 제조하였다.

잔탄 검으로서, Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. 에 의해 제조된 ECHO GUM T 를 사용하였다.

(시험 절차)

체중이 약 2.5 Kg 인 각각의 일본산 백색의 웅성 토끼에, 각 배합의 50 μL 의 가티플록사신-함유 안약을 1 회 점안하여 투여하였다. 점안 5 분 후, 캐필러리 (MICROCAPS 2 μL, Drummond) 를 사용하여 눈물을 채집하였다. 점안 0.5 시간 후, 5% 펜토바르비탈 나트륨을 과량 투여하여 토끼를 안락사시켰다. 전안부를 생리 식염수로 세정하고, 수양액을 27 게이지 주사 바늘을 갖는 주사기로 빨아들인 후, 결막을 가위를 사용하여 제거하였다.

수양액을 필터 (0.2 μm) 를 통해 여과하여 시료 용액을 수득하였다. 눈물의 중량을 측정한 후, 0.3 mL 의 이동상과 혼합한 다음, 필터 (0.2 μm) 를 통해 여과하여 시료 용액을 수득하였다. 결막의 중량을 측정한 후, 5 mL 의 아세토니트릴을 첨가하고, 결막을 잘게 절단한 후, 교반 (20 분 동안 200 rpm) 하고 원심분리 (10 분 동안 2,000 rpm) 하였다. 상청액 (4 mL) 을 분리하고, 감압하에서 건조시킨 후, 0.5 mL 의 이동상 중에 용해시키고, 필터 (0.2 μm) 를 통해 여과하여 시료 용액을 수득하였다. 50 μL 의 시료 용액에 대해, 조직 중의 유리 가티플록사신의 농도를 하기의 HPLC 조건하에 측정하였다 (수양액: n = 3, 결막: n = 3, 눈물: n = 2).

(HPLC 측정 조건)

검출기: 자외선 흡광계 (파장 측정: 280 nm)

컬럼: Inertsil ODS-3, 4.6 mmΦ × 150 mm. GL Sciences Inc.

가드 컬럼: Inertsil ODS-3, 4.6 mmΦ × 5 mm, 카트리지 형, GL Sciences Inc.

컬럼 온도: 40 ℃

이동상: 180 mL 의 아세토니트릴, 810 mL 의 물 및 10 mL 의 트리에틸아민을 혼합하고, pH 를 인산을 사용하여 4.5 로 조정하였다.

유속: 0.8 mL/분

주사량: 50 μL

(결과)

표 2 는 실시예 1 내지 3 및 비교예 1 내지 4 의 안약의 점안 후, 각 조직 중의 유리 가티플록사신의 농도를 나타낸다.

각 값은 평균 ± 표준편차를 나타낸다.

표 2 에서 나타내는 바와 같이, 실시예 1 내지 3 의 잔탄 검을 함유한 안약은 비교예 1 내지 3 의 잔탄 검을 함유하지 않은 안약과 비교해 보았을 때, 수양액, 결막 및 눈물의 임의의 조직에서 보다 높은 농도를 나타낸다. 실시예 2 의 인산이수소나트륨을 함유하는 안약은 비교예 4 의 붕산을 함유하는 안약과 비교해 보았을 때, 수양액 중의 보다 높은 농도의 가티플록사신을 나타낸다. 상기 결과로부터 자명해진 바와 같이, 가티플록사신의 안구 내 침투는 잔탄 검과 인산을 첨가하여 향상된다.

시험예 2: 가티플록사신의 조직으로의 침투 시험 (시험 약학적 제제)

시험예 1 의 실시예 2, 비교예 2 및 비교예 4 의 가티플록사신-함유 안약을 사용하였다.

(시험 절차)

체중이 약 2.5 Kg 인 각각의 일본산 백색의 웅성 토끼에, 각 배합의 50 μL 의 가티플록사신-함유 안약을 1 회 점안하여 투여하였다. 점안 5 분, 0.5 시간, 1 시간, 2 시간 및 4 시간 후, 눈물을 캐필러리 (MICROCAPS 2 μL, Drummond) 를 사용하여 채집하였다. 점안 0.5 시간, 1 시간, 2 시간, 4 시간, 6 시간 및 12 시간 후, 5% 펜토바르비탈 나트륨을 과량으로 투여하여 토끼를 안락사시켰다. 전안부를 생리 식염수로 세정한 후, 수양액을 27 게이지 주사 바늘을 갖는 주사기로 빨아들이고, 결막을 가위를 사용하여 제거하였다.

수양액을 필터 (0.2 μm) 를 통해 여과하여 시료 용액을 수득하였다. 눈물의 무게를 측정한 후, 0.3 mL 의 이동상을 첨가한 다음, 필터 (0.2 μm) 를 통해 여과하여 시료 용액을 수득하였다. 결막의 무게를 측정한 후, 5 mL 의 아세토니트릴을 첨가하고, 결막을 잘게 절단한 후, 교반 (20 분 동안 200 rpm) 및 원심분리 (10 분 동안 2,000 rpm) 하였다. 상층액 (4 mL) 을 분리하고, 감압하에서 건조한 후, 0.5 mL 의 이동상 중에 용해시키고, 필터 (0.2 μm) 를 통해 여과하여 시료 용액을 수득하였다. 50 μL 의 시료 용액에 대해, 조직 중의 유리 가티플록사신의 농도를 시험예 1 과 동일한 HPLC 조건하에서 측정하였다 (수양액: n = 3, 결막: n = 3, 눈물: n = 5 내지 7).

(결과)

표 3 은 실시예 2, 비교예 2 및 비교예 4 의 안약의 점안 0.5 내지 12 시간 후에 측정된, 수양액 중의 유리 가티플록사신의 농도를 나타낸다.

각 값은 평균 ± 표준 편차를 나타낸다.

표 3 에서 나타내는 바와 같이, 잔탄 검이 첨가된 실시예 2 의 안약이 잔탄검이 첨가되지 않은 비교예 2 의 안약과 비교해 보았을 때 가티플록사신의 수양액으로의 침투를 향상시키고, 오랫동안 그 효과를 유지함을 나타낸다.

인산이수소나트륨이 첨가된 실시예 2 의 안약은 붕산이 첨가된 비교예 4 의 안약과 비교해 보았을 때 가티플록사신의 수양액으로의 침투 및 그 지속 효과가 탁월하다.

표 4 는 실시예 2, 비교예 2 및 비교예 4 의 안약의 점안 12 시간 후의 수양액 중의 유리 가티플록사신의 약물 농도와 시간 곡선 (AUC (0 -> 12시간)) 하의 면적 및 수양액 중의 유리 가티플록사신의 최소 억제 농도 (MIC) 가 유지되는 기간 (T > MIC) 을 나타낸다. T > MIC 에 있어서, 지시제로서 엔테로코커스 패칼리스 (Enterococcus faecalis) (안과 임상 분리주 A-2-7, MIC = 0.39 μg/mL) 를 사용하였다.

표 4 에서 나타내는 바와 같이, 잔탄 검과 인산이수소나트륨을 첨가한 실시예 2 의 안약은 잔탄 검이 첨가되지 않은 비교예 2 의 안약과 비교해 보았을 때 1.9 배 증가된 AUC 를 나타내고, 인산이수소나트륨이 첨가되지 않은 비교예 4 의 안약과 비교해 보았을 때 1.7 배 증가된 AUC 를 나타낸다.

잔탄 검과 인산이수소나트륨이 첨가된 실시예 2 의 안약은 잔탄 검이 첨가되지 않은 비교예 2 의 안약과 비교해 보았을 때 1.4 배 증가된 T > MIC 를 나타내고, 인산이수소나트륨이 첨가되지 않은 비교예 4 의 안약과 비교해 보았을 때 1.4 배 증가된 T > MIC 를 나타낸다.

표 5 는 점안 0.5 내지 6 시간 후에 측정된, 실시예 2 와 비교예 2 의 안약의 결막 중의 유리 가티플록사신의 농도를 나타낸다.

각 값은 평균 ± 표준 편차를 나타낸다.

표 5 에서 나타내는 바와 같이, 잔탄 검이 첨가된 실시예 2 의 안약은 잔탄 검이 첨가되지 않은 비교예 2 의 안약과 비교해 보았을 때 가티플록사신의 결막으로의 향상된 침투를 나타내고, 오랫동안 그 효과를 유지한다.

표 6 은 실시예 2 와 비교예 2 의 안약의 점안 6 시간 후의 결막 중의 유리 가티플록사신의 약물 농도와 시간 곡선 (AUC (0 -> 6 시간))하의 면적을 나타낸다.

표 6 에서 나타내는 바와 같이, 잔탄 검이 첨가된 실시예 2 의 안약은 잔탄 검이 첨가되지 않는 비교예 2 의 안약과 비교해 보았을 때 1.7 배 증가된 AUC 를 나타낸다.

표 7 은 점안 5 분 내지 4 시간 후에 측정된, 실시예 2 와 비교예 2 의 안약의 눈물 중의 가티플록사신의 농도를 나타낸다.

각 값은 평균 ± 표준 편차를 나타낸다.

표 7 에서 나타내는 바와 같이, 잔탄 검이 첨가된 실시예 2 의 안약은 잔탄 검이 첨가되지 않은 비교예 2 의 안약과 비교해 보았을 때 눈물 중의 가티플록사신의 증가된 농도를 나타낸다.

시험예 3: 동결-해동 시험

(시험 절차)

표 8 에 나타내는 배합에 따라서, 참조예 1 내지 4 의 가티플록사신-함유 수성 액제를 종래의 방법으로 제조하였다. 각 수성 액제를 유리 앰풀에 충전한 후, -30 ℃ 의 동결기에 저장하였다. 동결된 수성 액제를 온도를 실온으로 복귀시켜 해동하였다. 침전물이 생성된 가티플록사신-함유 수성 액제를 격렬하게 교반하였다. 이 동결-해동 조작을 10 회 반복하고, 그 후 제제의 성상을 육안으로 관찰하였다. 하기의 기준에 따라, 침전물의 형성을 판단하였다.

(침전물 형성의 판단)

-: 불용성 이물질이 관찰되지 않았고, 그 성상이 변하지 않았다.

++: 불용성 이물질이 확연하게 발생하였다.

(결과)

인산이수소나트륨을 가티플록사신-함유 수성 액제에 첨가함으로써 pH 를 7 미만으로 조정하여 가티플록사신-함유 수성 액제의 동결-해동 시의 침전물의 형성을 억제하였다. 반면에, pH 를 7 로 조정하고 (참조예 3), 인산이수소나트륨 대신에 시트르산나트륨을 첨가하는 경우에는, 현저한 불용성 이물질이 동결-해동 시 형성되었다.

시험예 4: 동결-해동 시험

(시험 절차)

표 9 에서 나타내는 배합에 따라서, 참조예 5 내지 9 의 가티플록사신-함유 수성 액제를 종래의 방법으로 제조하였다. 각 수성 액제를 유리 앰풀에 충전한 후, -30 ℃ 의 동결기에 저장하였다. 동결된 수성 액을 온도를 실온으로 복귀시켜 해동하였다. 침전물이 형성된 가티플록사신-함유 수성 액제를 격렬하게 교반하였다. 이 동결-해동 조작을 3 회 반복하고, 그 후 제제의 성상을 육안으로 관찰하였다. 하기의 기준에 따라, 침전물의 형성을 판단하였다.

(침전물 형성의 판단)

+: 불용성 이물질이 관찰되었고, 그 성상이 변하였다.

++: 불용성 이물질이 확연하게 발생하였다.

1.0 내지 1.5% 의 인산이수소나트륨을 첨가한 참조예 6 및 7 의 가티플록사신-함유 수성 액제에서, 불용성 이물질과 그 성상의 변화가 동결-해동 시 관찰되지 않았다. 반면에, 0.5% 의 인산이수소나트륨이 첨가된 참조예 5 의 가티플록사신-함유 수성 액제에서는, 불용성 이물질과 그 성상의 변화가 관찰되었다. 2.0% 의 인산이수소나트륨 2 수화물이 첨가된 참조예 8 의 가티플록사신-함유 수성 액제에서, 불용성 이물질이 현저하게 관찰되었다. 2.0% 의 인산이수소나트륨 2 수화물과 0.2% 의 염화나트륨이 첨가된 참조예 9 의 가티플록사신-함유 수성 액제에서, 불용성 이물질은 관찰되지 않았고, 그 성상도 변하지 않았다.

제제예

표 10 에서 나타내는 배합에 따라서, 가티플록사신-함유 안약을 종래의 방법으로 제조한다.

실시예 4 의 가티플록사신-함유 안약 (각 5 mL) 을 무색의 PP 용기와 무색의 PE 용기에 충전한 후, 60 ℃ 에서 4 주 동안 저장하였다. 그 결과, 가티플록사신-함유 안약은 그 성상, pH 및 가티플록사신 함량이 변하지 않고, 안정적이었다.

시험예 5: 수양액으로의 침투 시험

(시험 약학적 제제의 제조)

표 11 에서 나타내는 배합에 따라서, 비교예 3 및 실시예 10 내지 13 의 가티플록사신-함유 안약을 종래의 방법에 따라 제조하였다.

(시험 절차)

체중이 2.19 내지 2.30 Kg 인 각각의 일본산 백색의 웅성 토끼에, 각 배합의 50 μL 의 가티플록사신-함유 안약을 1 회 점안하여 투여하였다. 점안 2 시간 후, 5% 펜토바르비탈 나트륨을 과량으로 투여하여 토끼를 안락사시켰다. 전안부를 생리 식염수로 세정하고, 수양액을 27 게이지 주사 바늘을 갖는 주사기로 채취하였다.

이렇게 채취한 수양액을 멤브레인 필터 (0.22 μm) 를 통해 여과하여 시료 용액을 수득하였다.

50 μL 의 시료 용액에 대해, 유리 가티플록사신의 농도를 시험예 1 과 동일한 HPLC 조건하에 측정하였다 (n = 3).

(결과)

결과를 표 12 에 나타낸다.

표 12 에서 나타내는 바와 같이, 실시예 10 내지 13 의 0.1 내지 0.5 w/v% 의 잔탄 검을 함유하는 안약은 비교예 3 의 잔탄 검을 함유하지 않은 안약과 비교해 보았을 때 수양액 중의 유리 가티플록사신의 증가된 농도를 나타낸다.

시험예 6: 저온 저장 시험 및 동결-해동 시험

(시험 약학적 제제의 제조)

25 ℃ 의 2500 mL 의 정제수에 6.25 g 의 잔탄 검을 교반하면서 첨가하였다. 상기 혼합물을 80 ℃ 로 가온하고, 1 시간마다 증발된 수분을 보충하면서 5 시간 동안 교반하였다. 교반 하에 가온을 완료한 후, 상기 혼합물을 실온으로 방냉하였다. 상기 혼합물의 온도가 30 ℃ 아래가 될 때, 물을 첨가하여 총 부피를 2500 mL 이하로 만들었다. 수득한 용액을 멤브레인 필터 (5 μm) 를 통해 여과하여 0.25% 의 잔탄 검 용액을 수득하였다. 상기 0.25% 잔탄 1600 mL 에 11 g 의 염화나트륨, 16 g 의 인산이수소나트륨 2 수화물, 15 g 의 가티플록사신 3/2 수화물 및 40 mL 의 0.5% 에데트산나트륨을 첨가하고 그 혼합물을 용해시켰다. 상기 용액에 50 mL 의 0.2% 염화벤즈알코늄을 첨가하고, 그 혼합물을 용해시켰다. 상기 용액에 정제수를 첨가하여 총 부피를 1800 mL 이하로 만들어 가티플록사신-함유 용액을 제조하였다. 가티플록사신-함유 용액 90 mL 를 측정하고, pH 6 으로 조정하고, 정제수를 첨가하여 총 부피를 100 mL 이하로 만들었다. 수득한 용액을 멤브레인 필터 (0.22 μm) 로 여과 살균시키고, 폴리프로필렌 (PP) 용기와 폴리에틸렌 (PE) 용기에 각각 5 mL 씩 충전하였다 (배합 1). 또한, 가티플록사신-함유 용액을 90 mL 씩 측정하고, 표 13 에서 나타내는 첨가제를 첨가하여 배합 2 내지 13 을 수득한 후, 그 혼합물을 용해시켰다. 수득한 용액을 pH 6 으로 조정하고, 정제수를 첨가하여 총 부피를 100 mL 이하로 만들고, 멤브레인 필터 (0.22 μm) 로 살균 여과시켰다. 폴리프로필렌 용기와 폴리에틸렌 용기에 각각 5 mL 씩 충전하였다 (배합 2 내지 13)

(시험 절차)

(1) 저온 (4 ℃) 저장 시험

각 배합의 가티플록사신-함유 안약 각 4 개의 시료를 4 ℃ 에서 4 주 동안 저장하고, 그 시료의 성상을 육안으로 관찰하였다. 시험예 4 의 기준에 따라, 침전물의 형성을 판단하고, 불용성 이물질과 그 성상의 변화가 관찰되는 (+) 시료의 수를 세어보았다.

(2) 동결-해동 시험

각 배합의 가티플록사신-함유 안약 각 3 개의 시료를 -30 ℃ 에서 동결하였다. 이어서, 상기 시료를 25 ℃ 에서 저장하여 상기 시료를 해동하였다. 이들 동결-해동 절차를 10 회 반복하고, 시료가 완전히 해동한 것을 확인한 후에, 그 성상을 육안으로 관찰하였다. 시험예 4 의 기준에 따라, 침전물의 형성을 판단하고, 불용성 이물질의 형성과 그 성상의 변화가 관찰되는 (+) 시료의 수를 세어보았다.

(결과)

저온 (4 ℃) 시험의 결과를 표 14 에 나타낸다.

동결-해동 시험의 결과를 표 15 에 나타낸다.

상기 결과로부터 나타내어지는 바와 같이, 니코틴아미드, 카페인, 메틸글루카민, 메틸 파라히드록시벤조에이트 및 그의 염을 가티플록사신-함유 안약에 첨가함으로써 수성 액제의 저온 (4 ℃) 저장 시 및 동결 해동 시의 침전물의 형성을 억제시킬 수 있음을 알 수 있다.

상기에서 기술된 바와 같이, 본 발명에 따르면, 가티플록사신을 포함하는 수성 액제 중의 가티플록사신의 안구 내 침투를 향상시킬 수 있다. 또한, 수성 액제의 저온 저장 시 및 동결 해동 시의 침전물의 형성을 억제시킬 수 있다.

Claims

가티플록사신 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 그의 수화물, 인산 또는 그의 염, 및 잔탄 검을 포함하며, pH 가 5.5 이상이고 7.0 미만인 수성 액제.
제 1 항에 있어서, 그 제제가 유리 가티플록사신으로서 0.45 내지 2 w/v% 의 가티플록사신 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 그의 수화물을 함유하는 수성 액제.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 그 제제가 적어도 0.6 w/v% 이상의 인산 또는 그의 염을 함유하는 수성 액제.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 그 제제가 0.6 내지 1.9 w/v% 의 인산 또는 그의 염을 함유하는 수성 액제.
제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 그 제제가 추가로 염화나트륨을 포함하는 수성 액제.
제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 그 제제가 추가로 니코틴아미드, 카페인, 메틸글루카민, 메틸 파라히드록시벤조에이트 및 그의 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 성분 중 하나 이상을 포함하는 수성 액제.
제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 안약인 수성 액제.
가티플록사신 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 그의 수화물, 인산 또는 그의 염, 및 잔탄 검을 포함하며, pH 가 5.5 이상이고 7.0 미만인 수성 액제에 니코틴아미드, 카페인, 메틸글루카민, 메틸 파라히드록시벤조에이트 및 그의 염으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 성분 중 하나 이상을 혼입시키는 것을 포함하는, 상기 수성 액제의 저온 저장 시 및 동결 해동 시의 침전물의 형성을 억제하는 방법.