CN102083434A - 含加替沙星的水性液体 - Google Patents
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Abstract
公开了包含加替沙星或其药理学上可接受盐或加替沙星水合物或药理学上可接受盐、磷酸或其盐和黄原胶，且pH值不小于5.5且小于7的水性液体。该水性液体具有提高的加替沙星的眼内渗透性。当将至少一种选自烟酰胺、咖啡因、甲基葡糖胺、甲基对羟基苯甲酸酯及其盐的成分加入至该水性液体中，该水性液体在低温储存期间或在冷冻/解冻时该水性液体中沉淀的形成可被防止。
Description
发明背景
技术领域
本发明涉及含加替沙星的水性液体制剂。
背景技术
加替沙星为新喹诺酮合成的抗微生物剂并显示出对革兰氏阳性细菌、厌氧细菌和支原体(更不用说革兰氏阴性细菌)的强抗微生物活性，并在眼科领域作为治疗细菌性结膜炎的眼药水上市。通常当药物通过滴注给药时，该药物的眼内渗透性低。因此，需要具有提高的药物眼内渗透性和增强的药物治疗效果的眼药水。
美国专利第4,136,177号公开了作为用于药物眼内渗透的技术的包含眼科药物和黄原胶的水性组合物，还描述了黄原胶增强依可酯(Ecothiopate)的治疗效果。由于在与黄原胶和氟喹诺酮混合时可能会形成沉淀，JP 2003-513046A(对应的美国专利第6,331,540号)公开了其中通过与水溶性钙盐混合来抑制沉淀的形成的技术。
美国专利第6,333,045号公开了作为增强药物角膜渗透性技术的包含低于0.5w/v％的相对低浓度加替沙星的加替沙星或其盐和低浓度乙二胺四乙酸钠的水性液体制剂。此外，美国专利第6,333,045号报道在包含低于0.5w/v％的相对低浓度加替沙星或其盐的水性液体制剂中通过加入乙二胺四乙酸钠可提高加替沙星的溶解度并防止加替沙星晶体的沉淀。
一些先于美国专利第6,333,045号公布的报道提及通过乙二胺四乙酸钠的药物角膜渗透性依赖于乙二胺四乙酸钠的浓度，且要求0.5％的相对高浓度乙二胺四乙酸钠以增强药物角膜渗透性(Journal of Pharmaceutical Science，77：3-14，1988；Investigative Ophthalmology & Visual Science，26：110-113，1985；Experimental Eye Research，54：747-757，1992；Pharmaceutical Research，12，8：1146-1150，1995)。
此外，还已知有一些报道提及使用乙二胺四乙酸钠具有例如在滴注后对角膜刺激的问题(Pharmaceutical Research，15，8：1275-1279，1998；Drugs and Pharmaceutical Sciences，58，Ophthalmic Drug Delivery Systems：188)。
上述文件的公开通过引用结合至本文。
发明概述
本发明的一个目的是提高含加替沙星或其药理学可接受盐或其水合物的水性液体制剂的加替沙星的眼内渗透性。
本发明的另一目的是抑制该水性液体制剂在较低温度储存期间和在冷冻和解冻时沉淀的形成。
本发明的这些和其他目的以及优势对于本领域技术人员将因以下描述变得明显。
即，本发明涉及：
(1)包含加替沙星或其药理学上可接受盐或其水合物、磷酸或其盐和黄原胶的水性液体制剂，其中pH为5.5或更大且小于7.0；
(2)上述(1)中的水性液体制剂，其中该制剂包含0.45至2w/v％游离加替沙星计的加替沙星或其药理学上可接受盐或其水合物；
(3)上述(1)或(2)中水性液体制剂，其中该制剂包含至少0.6w/v％或更多磷酸或其盐；
(4)上述(1)或(2)中水性液体制剂，其中该制剂包含0.6至1.9w/v％磷酸或其盐；
(5)上述(1)至(4)的任一项中的水性液体制剂，其中该制剂还包含氯化钠；
(6)上述(1)至(5)的任一项中的水性液体制剂，其中该制剂还包含至少一种选自烟酰胺、咖啡因、甲基葡糖胺、甲基对羟基苯甲酸酯及其盐的成分；
(7)上述(1)至(6)的任一项中的水性液体制剂，所述制剂为眼药水；和
(8)一种抑制包含加替沙星或其药理学上可接受盐或其水合物、磷酸或其盐和黄原胶的pH为5.5或更大且小于7.0的水性液体制剂在较低温度储存期间和冷冻和解冻时形成沉淀的方法，该方法包括将至少一种选自烟酰胺、咖啡因、甲基葡糖胺、甲基对羟基苯甲酸酯及其盐的成分加入该水性液体制剂中。
根据本发明，加替沙星的眼内渗透性可通过将磷酸或其盐和黄原胶添加至包含加替沙星或其药学上可接受盐或其水合物的水性液体制剂中来提高。
此外，根据本发明，加替沙星的眼内渗透性可通过将磷酸或其盐和黄原胶添加至包含游离加替沙星计的加替沙星或其药理学上可接受盐或其水合物例如0.45至2w/v％，优选0.45至1.5w/v％，特别优选0.7至1.2w/v％的水性液体制剂中来提高。
此外，根据本发明，加替沙星的眼内渗透性可通过添加磷酸或其盐和黄原胶而不添加乙二胺四乙酸钠来提高。
此外，根据本发明，加替沙星的眼内渗透性可通过将少量乙二胺四乙酸钠添加至磷酸或其盐和黄原胶的配方来提高。
此外，根据本发明，加替沙星的眼内渗透性可通过将磷酸或其盐和黄原胶添加至包含游离加替沙星计的加替沙星或其药理学上可接受盐或其水合物例如0.45至2w/v％，优选0.45至1.5w/v％，特别优选0.7至1.2w/v％的水性液体制剂中而不添加乙二胺四乙酸钠来提高。
此外，根据本发明，加替沙星的眼内渗透性可通过将少量乙二胺四乙酸钠添加至磷酸或其盐和黄原胶在含有游离加替沙星计的加替沙星或其药理学上可接受盐或其水合物例如0.45至2w/v％，优选0.45至1.5w/v％，特别优选0.7至1.2w/v％的水性液体制剂中的配方来提高。
此外，根据本发明，包含加替沙星或其药理学上可接受盐或其水合物、磷酸或其盐和黄原胶的水性液体制剂在较低温度储存期间和冷冻和解冻时沉淀的形成通过将至少一种选自烟酰胺、咖啡因、甲基葡糖胺、甲基对羟基苯甲酸酯及其盐的成分加入该水性液体制剂中而抑制。
优选实施方案详述
加替沙星的化学名称为(±)-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-8-甲氧基-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-3-喹啉羧酸。
加替沙星药理学可接受盐的实例包括与无机酸(例如盐酸、硫酸及磷酸)的盐、与有机酸(例如甲磺酸、乳酸、草酸及乙酸)的盐和与钠、钾、镁、钙、铝、铈、铬、钴、铜、铁、锌、铂和银的盐。其水合物的实例包括2/5、1/2、3/2和5水合物。
考虑到该药物制剂的眼内渗透性和稳定性，加替沙星或其药理学上可接受盐或其水合物在该水性液体制剂中的含量优选0.45至2w/v％，更优选0.45至1.5w/v％，特别优选0.7至1.2w/v％，以游离加替沙星计。
磷酸或其盐的实例包括磷酸、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸钠、磷酸二氢钾和磷酸氢二钾。其水合物也可使用。其中，磷酸二氢钠或其水合物为优选。考虑到抑制冻融时沉淀的产生，磷酸或其盐在该水性液体制剂中的量为优选至少0.5w/v％，优选0.6至3w/v％，更优选0.6至2.2w/v％，还更优选0.6至1.9w/v％，特别优选0.7至1.6w/v％。
黄原胶的平均分子量通常为100,000至50,000,000，优选200,000至20,000,000，特别优选1,000,000至10,000,000。黄原胶的量通常为约0.1至0.5w/v％。
在该水性液体制剂中氯化钠的量为优选0.2w/v％或更多，更优选0.2至1.8w/v％，还更优选0.2至1w/v％。
该水性液体制剂的pH通常为5.5或更大且小于7，优选5.6至6.9，更优选5.8至6.6。
烟酰胺、咖啡因、甲基葡糖胺、甲基对羟基苯甲酸酯及其盐可单独使用或两种或多于两种组合使用。甲基对羟基苯甲酸酯的盐的实例包括钠盐、钾盐等。这些成分的量为至少0.01w/v％，优选0.02至3w/v％，更优选0.05至1w/v％。
对于本发明的水性液体制剂，如有需要，可适当添加等张化(isotonizing)剂(例如，氯化钾、硼酸、甘油、丙二醇、甘露糖醇、山梨醇、葡萄糖等)、防腐剂(苯扎氯铵、苄索氯铵、葡糖酸氯己定、氯代丁醇、苄醇、脱氢乙酸钠、对羟基苯甲酸酯等)、粘性剂(甲基纤维素、羟基乙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、羧基甲基纤维素、透明质酸钠、羧基乙烯基聚合物、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等)、pH调节剂(盐酸、氢氧化钠、乙酸、磷酸等)和稳定剂(乙二胺四乙酸钠、柠檬酸等)。当添加乙二胺四乙酸钠，其含量为优选0.01至0.1w/v％。
本发明的水性液体制剂可通过本领域已知的技术生产，例如所需的成分以适合眼局部给药的形式分散和溶解，优选眼药水。
本发明中，“较低温”指大约4℃的温度，优选4℃±1℃。
下文中，以下测试实施例和实施例进一步详细解释本发明，但不应理解为限制其范围。
测试实施例1：加替沙星对于组织的渗透性测试(测试药物制剂的制备)
按照表1所示配方，实施例1至3和对比实施例1至4的含加替沙星眼药水按照常规方法制备。
表1
对于黄原胶，使用Dainippon Sumitomo Pharma Co.，Ltd.生产的ECHO GUM T。
(测试程序)
对于每个具有约2.5kg体重的日本白色雄兔，每种配方的50μL含加替沙星眼药水通过一次滴注给药。滴注五分钟后，用毛细管(MICROCAPS 2μL，Drummond)收集眼泪。滴注0.5小时后，通过过量施用5％戊巴比妥钠将兔子处死。用生理盐水洗涤眼睛前面部分并用具有规格27的注射针的注射器抽吸房水，然后用剪刀取出结膜。
用过滤器(0.2μm)过滤房水以得到样品溶液。测量眼泪重量之后，将其与0.3mL流动相混合，然后用过滤器(0.2μm)过滤以得到样品溶液。测量结膜重量之后，加入5mL乙腈并且将结膜切碎，然后震荡(200rpm，20分钟)并离心分离(2,000rpm，10分钟)。分离上清液(4mL)并在减压条件下干燥，然后溶于0.5mL流动相并用过滤器(0.2μm)过滤以得到样品溶液。对于50μL该样品溶液，游离加替沙星在组织中的浓度在以下HPLC条件测量(房水：n＝3，结膜：n＝3，眼泪：n＝2)。
(HPLC测量条件)
检测器：紫外吸光测定计(测量波长：280nm)
柱：Inertsil ODS-3，4.6mmφ×150mm.GL Sciences Inc.
Gard柱：Inertsil ODS-3，4.6mmφ×5mm，筒型(cartridge type)，GL Sciences Inc.
柱温度：40℃
流动相：将180mL乙腈、810mL水和10mL三乙胺混合，并用磷酸调节pH至4.5。
流速：0.8mL/min
注射量：50μL
(结果)
表2显示了滴注实施例1至3和对比实施例1至4的眼药水之后游离加替沙星在各组织中的浓度。
表2
每个值显示平均值±标准差。
如表2所示，实施例1至3中含黄原胶的眼药水与对比实施例1至3中不含黄原胶的眼药水比较时在房水、结膜和眼泪的任一组织中显示出更高的浓度。实施例2的含磷酸二氢钠的眼药水与对比实施例4的含硼酸的眼药水比较时在房水中显示出更高浓度的加替沙星。从这些结果中明显可知，加替沙星的眼内渗透性通过添加黄原胶和磷酸而提高。
测试实施例2：加替沙星对于组织的渗透性测试
(测试药物制剂)
使用测试实施例1的实施例2、对比实施例2和对比实施例4的含加替沙星的眼药水。
(测试程序)
对于每个具有约2.5kg体重的日本白色雄兔，每种配方的50μL含加替沙星眼药水通过一次滴注给药。滴注后五分钟、0.5小时、1小时、2小时和4小时，用毛细管(MICROCAPS 2μL，Drummond)收集眼泪。滴注后0.5小时、1小时、2小时、4小时、6小时和12小时，通过过量施用5％戊巴比妥钠将兔子处死。用生理盐水洗涤眼睛前面部分然后用具有规格27的注射针的注射器抽吸房水，并用剪刀取出结膜。
用过滤器(0.2μm)过滤房水以得到样品溶液。测量眼泪重量之后，将其添加0.3mL流动相，然后用过滤器(0.2μm)过滤以得到样品溶液。测量结膜重量之后，加入5mL乙腈并且将结膜切碎，然后震荡(200rpm，20分钟)并离心分离(2,000rpm，10分钟)。分离上清液(4mL)并在减压条件下干燥，然后溶于0.5mL流动相并用过滤器(0.2μm)过滤以得到样品溶液。对于50μL该样品溶液，游离加替沙星在组织中的浓度在与测试实施例1相同HPLC条件下测量(房水：n＝3，结膜：n＝3，眼泪：n＝5至7)。
(结果)
表3显示了滴注实施例2、对比实施例2和对比实施例4的眼药水之后0.5至12小时测量的游离加替沙星在房水中的浓度。
表3
每个值显示均值±标准差。
如表3所示，其中已添加黄原胶的实施例2的眼药水在与其中未添加黄原胶的对比实施例2的眼药水比较时显示出提高的加替沙星对于房水渗透性并长时间维持该效果。
其中已添加磷酸二氢钠的实施例2的眼药水在与其中已添加硼酸的对比实施例4的眼药水比较时在加替沙星对于房水的渗透性及延长的效果方面表现优越。
表4显示了从实施例2、对比实施例2和对比实施例4的眼药水滴注时起直到12小时后游离加替沙星在房水中的药物浓度对于时间曲线(AUC(0→12h))之下的面积和维持游离加替沙星在房水中最小抑制浓度(MIC)的时间(T＞MIC)。关于T＞MIC，粪肠球菌(Enterococcus faecalis)(眼科临床分离株A-2-7，MIC＝0.39μg/mL)被用作指示物。
表4
| 配方 | 实施例2 | 对比实施例2 | 对比实施例4 |
| AUC(0→12h)(μg·h/mL) | 8.63 | 4.44 | 5.18 |
| T＞MIC(h) | 5.24 | 3.70 | 3.77 |
如表4所示，其中已添加黄原胶和磷酸二氢钠的实施例2的眼药水与其中未添加黄原胶的对比实施例2的眼药水比较时显示出AUC增加至1.9倍，且与其中未添加磷酸二氢钠的对比实施例4的眼药水比较时显示出AUC增加至1.7倍。
其中已添加黄原胶和磷酸二氢钠的实施例2的眼药水在与其中未添加黄原胶的对比实施例2的眼药水比较时显示出T＞MIC增加至1.4倍，并且在与其中未添加磷酸二氢钠的对比实施例4的眼药水比较时显示出T＞MIC增加至1.4倍。
表5显示实施例2和对比实施例2的眼药水滴注后0.5至6小时测量的游离加替沙星在结膜中的浓度。
表5
| 4 | 0.433±0.206 | 0.329±0.175 |
| 6 | 0.255±0.044 | 0.232±0.027 |
每个值显示均值±标准差。
如表5所示，其中已添加黄原胶的实施例2的眼药水在与其中未添加黄原胶的对比实施例2的眼药水比较时显示出提高的加替沙星对于结膜的渗透性且长时间维持该效果。
表6显示了实施例2和对比实施例2的眼药水滴注时起至6小时后游离加替沙星在结膜中的药物浓度对于时间曲线(AUC(0→6h))之下的面积。
表6
| 配方 | 实施例2 | 对比实施例2 |
| AUC(0→6h)(μg·h/mL) | 6.77 | 3.92 |
如表6所示，其中已添加黄原胶的实施例2的眼药水在与其中未添加黄原胶的对比实施例2的眼药水比较时显示出AUC增加至1.7倍。
表7显示实施例2和对比实施例2的眼药水滴注后5分钟至4小时测量的加替沙星在眼泪中的浓度。
表7
每个值显示均值±标准差。
如表7所示，其中已添加黄原胶的实施例2的眼药水在与其中未添加黄原胶的对比实施例2的眼药水比较时显示出增加的加替沙星在眼泪中的浓度。
测试实施例3：冻融测试
(测试程序)
按照表8所示配方，参考实施例1至4的含加替沙星水性液体制剂用常规方法制备。将每种水性液体制剂装入玻璃安瓿瓶中，然后于-30℃储存于冰箱中。冷冻的水性液体制剂通过使温度回升至室温来解冻。将其中产生沉淀的含加替沙星的水性液体制剂剧烈震荡。此种冻融操作重复10次，然后视觉观察制剂的性状(description)。按照如下标准判断沉淀的形成。
(沉淀形成的判断)
-：未观察到外来不溶物质且性状未变化。
++：明显生成外来不溶物质。
表8
| 配方(w/v％) | 参考实施例1 | 参考实施例2 | 参考实施例3 | 参考实施例4 |
| 3/2水合加替沙星 | 0.75 | 0.75 | 0.75 | 0.75 |
| 二水合磷酸二氢钠 | 0.8 | 0.8 | 0.8 | - |
| 柠檬酸钠 | - | - | - | 0.8 |
| 氯化钠 | 0.2 | 0.2 | 0.2 | 0.2 |
| 盐酸/氢氧化钠 | 适量 | 适量 | 适量 | 适量 |
| 纯化水 | 适量 | 适量 | 适量 | 适量 |
| pH | 6.0 | 6.5 | 7.0 | 6.5 |
| 沉淀的产生 | - | - | ++ | ++ |
(结果)
在含加替沙星的水性液体制剂冻融后沉淀的形成通过将磷酸二氢钠添加至该含加替沙星的水性液体制剂中从而调节pH至小于7而抑制。另一方面，在将pH调节至7(参考实施例3)和将柠檬酸钠代替磷酸二氢钠添加(参考实施例4)的情况，在冻融后形成显著的外来不溶物质。
测试实施例4：冻融测试
(测试程序)
按照表9所示配方，参考实施例5至9的含加替沙星水性液体制剂用常规方法制备。将每种水性液体制剂装入玻璃安瓿瓶中，然后于-30℃储存于冰箱中。通过使温度回升至室温来解冻该冷冻的水性溶液。将其中形成沉淀的含加替沙星的水性液体制剂剧烈震荡。该冻融操作重复3次，然后视觉观察制剂的性状。按照如下标准判断沉淀的形成。
(沉淀形成的判断)
-：未观察到外来不溶物质且性状未变化。
+：观察到外来不溶物质且性状有变化。
++：明显生成外来不溶物质。
表9
其中已添加1.0至1.5％的二水合磷酸二氢钠的参考实施例6和7的含加替沙星水性液体制剂中，在冻融后未观察到外来不溶物质和性状的变化。另一方面，其中已添加0.5％二水合磷酸二氢钠的参考实施例5的含加替沙星水性液体制剂中，观察到外来不溶物质和性状的变化。其中已添加2.0％的二水合磷酸二氢钠的参考实施例8的含加替沙星水性液体制剂中，明显观察到外来不溶物质。其中已添加2.0％二水合磷酸二氢钠和0.2％氯化钠的参考实施例9的含加替沙星的水性液体制剂中，未观察到外来不溶物质且该性状未变化。
制备实施例
按照表10所示配方，含加替沙星的眼药水用常规方法制备。
表10
对于黄原胶，使用Dainippon Sumitomo Pharma Co.，Ltd.生产的ECHO GUM T。
将实施例4的含加替沙星眼药水(各5mL)装入无色PP容器和无色PE容器中，然后于60℃储存4周。结果，性状、pH和加替沙星含量无变化且含加替沙星眼药水稳定。
测试实施例5：房水的渗透性测试
(测试药物制剂的制备)
按照表11所示的配方，对比实施例3和实施例10至13的含加替沙星的眼药水按照常规方法制备。
表11
| 黄原胶 | - | 0.1 | 0.2 | 0.35 | 0.5 |
| 氯化钠 | 0.55 | 0.55 | 0.55 | 0.55 | 0.55 |
| 盐酸 | 适量 | 适量 | 适量 | 适量 | 适量 |
| 纯化水 | 适量 | 适量 | 适量 | 适量 | 适量 |
| pH | 6.0 | 6.0 | 6.0 | 6.0 | 6.0 |
对于黄原胶，使用Dainippon Sumitomo Pharma Co.，Ltd.生产的ECHO GUM T。
(测试程序)
对每个具有2.19至2.30kg体重的日本白色雄兔，每种配方的50μL含加替沙星的眼药水通过一次滴注给药。滴注后2小时，通过过量施用5％戊巴比妥钠将兔子处死。用生理盐水洗涤眼睛前面部分并且用具有规格27的注射针的注射器收集房水。
如此收集的房水通过膜过滤器(0.22μm)过滤以得到样品溶液。
对于50μL样品溶液，在与测试实施例1相同HPLC条件下(n＝3)测量游离加替沙星的浓度。
(结果)
结果如表12所示。
表12
如表12所示，实施例10至13的含0.1至0.5w/v％黄原胶的眼药水在与对比实施例3的不含黄原胶的眼药水比较时显示出增加的游离加替沙星在房水中的浓度。
测试实施例6：低温储存测试和冻融测试
(测试药物制剂的制备)
向25℃的2500mL纯化水中加入6.25g黄原胶并搅拌。将该混合物加热至80℃并搅拌5小时且每隔一小时补充蒸发掉的水分。伴随搅拌的加热完成后，使该混合物在室温冷却。当混合物的温度为30℃或更低时，添加水以使总体积达到2500mL。将所得溶液用膜滤器(5μm)过滤以得到0.25％黄原胶溶液。向1600mL该0.25％黄原胶中加入11g氯化钠、16g二水合磷酸二氢钠、15g 3/2水合加替沙星和40mL 0.5％乙二胺四乙酸钠溶液并溶解该混合物。向该溶液中加入50mL 0.2％苯扎氯铵溶液并溶解该混合物。向该溶液中加入纯化水以使总体积达到1800mL以制备含加替沙星的溶液。量取90mL含加替沙星的溶液，调节至pH6，并通过添加纯化水使总体积达到100mL。对所得溶液用膜滤器(0.22μm)进行过滤除菌并且将其5mL等分部分分别装入聚丙烯(PP)容器和聚乙烯(PE)容器中(配方1)。另外，量取90mL等分部分的含加替沙星溶液并向其中加入表13所示添加剂以得到配方2至13，然后溶解这些混合物。将所得溶液调节至pH6，通过添加纯化水使总体积达到100mL，并用膜滤器(0.22μm)对其进行除菌过滤。将其5mL等分部分分别装进聚丙烯容器和聚乙烯容器中(配方2至13)。
表13
| 成分，量(w/v％) | 配方1 | 配方2 | 配方3 | 配方4 | 配方5 |
| 3/2水合加替沙星 | 0.75 | 0.75 | 0.75 | 0.75 | 0.75 |
| 二水合磷酸二氢钠 | 0.8 | 0.8 | 0.8 | 0.8 | 0.8 |
| 黄原胶 | 0.2 | 0.2 | 0.2 | 0.2 | 0.2 |
| 氯化钠 | 0.55 | 0.55 | 0.55 | 0.55 | 0.55 |
| 乙二胺四乙酸钠 | 0.01 | 0.01 | 0.01 | 0.01 | 0.01 |
| 苯扎氯铵 | 0.005 | 0.005 | 0.005 | 0.005 | 0.005 |
| 谷氨酸钠 | - | 0.1 | - | - | - |
| 烟酰胺 | - | - | 1 | - | - |
| 咖啡因 | - | - | - | 1 | - |
| 甲基葡糖胺 | - | - | - | - | 1 |
| 盐酸 | 适量 | 适量 | 适量 | 适量 | 适量 |
| 纯化水 | 适量 | 适量 | 适量 | 适量 | 适量 |
| pH | 6 | 6 | 6 | 6 | 6 |
表13(续)
| 成分，量(w/v％) | 配方6 | 配方7 | 配方8 | 配方9 | 配方10 |
| 3/2水合加替沙星 | 0.75 | 0.75 | 0.75 | 0.75 | 0.75 |
| 二水合磷酸二氢钠 | 0.8 | 0.8 | 0.8 | 0.8 | 0.8 |
| 黄原胶 | 0.2 | 0.2 | 0.2 | 0.2 | 0.2 |
| 氯化钠 | 0.55 | 0.55 | 0.55 | 0.55 | 0.55 |
| 乙二胺四乙酸钠 | 0.01 | 0.01 | 0.01 | 0.01 | 0.01 |
| 苯扎氯铵 | 0.005 | 0.005 | 0.005 | 0.005 | 0.005 |
| 泰洛沙泊(Tyloxapole) | 0.1 | - | - | - | - |
| 聚山梨醇酯80 | - | 0.1 | - | - | - |
| 氯化镁 | - | - | 1 | - | - |
| 氨丁三醇(Tromethamine) | - | - | - | 1 | - |
| 丙二醇 | - | - | - | - | 1 |
| 盐酸 | 适量 | 适量 | - | 适量 | 适量 |
| 氢氧化钠 | - | - | 适量 | - | - |
| 纯化水 | 适量 | 适量 | 适量 | 适量 | 适量 |
| pH | 6 | 6 | 6 | 6 | 6 |
表13(续)
| 成分，量(w/v％) | 配方11 | 配方12 | 配方13 |
| 3/2水合加替沙星 | 0.75 | 0.75 | 0.75 |
| 二水合磷酸二氢钠 | 0.8 | 0.8 | 0.8 |
| 黄原胶 | 0.2 | 0.2 | 0.2 |
| 氯化钠 | 0.55 | 0.55 | 0.55 |
| 乙二胺四乙酸钠 | 0.01 | 0.01 | 0.01 |
| 苯扎氯铵 | 0.005 | 0.005 | 0.005 |
| 甲基对羟基苯甲酸酯 | 0.05 | - | - |
| 丙基对羟基苯甲酸酯 | - | 0.02 | - |
| 聚维酮(Povidone)K-30 | - | - | 1 |
| 盐酸 | 适量 | 适量 | 适量 |
| 纯化水 | 适量 | 适量 | 适量 |
| pH | 6 | 6 | 6 |
对于黄原胶，使用Dainippon Sumitomo Pharma Co.，Ltd.生产的ECHO GUM T。
(测试程序)
(1)低温(4℃)储存测试
每种相应配方的含加替沙星眼药水的四个样品于4℃储存4周并且视觉观察样品的性状。按照测试实施例4的标准判断沉淀的形成，且对其中观察到外来不溶物质形成和性状变化的(+)样品数量进行计数。
(2)冻融测试
每种相应配方的含加替沙星眼药水的三个样品于-30℃冷冻。然后这些样品于25℃储存使样品解冻。这些冻融程序重复十次并且在确定样品完全解冻后视觉观察其性状。按照测试实施例4的标准判断沉淀的形成且对其中观察到外来不溶物质的形成和性状变化的(+)样品数量进行计数。
(结果)
低温(4℃)测试的结果如表14所示。
表14
冻融测试的结果如表15所示。
表15
如以上结果所示，已发现该水性液体制剂在较低温度(4℃)储存期间和在冷冻和解冻时沉淀的形成可通过向含加替沙星的眼药水中添加烟酰胺、咖啡因、甲基葡糖胺、甲基对羟基苯甲酸酯及其盐来抑制。
如上所述，根据本发明，在包含加替沙星的水性液体制剂中加替沙星的眼内渗透性可被提高。另外，该水性液体制剂在较低温度储存期间和在冷冻和解冻时沉淀的形成可被抑制。
Claims (8)
1.包含加替沙星或其药理学上可接受盐或其水合物、磷酸或其盐和黄原胶的水性液体制剂，其中其pH为5.5或更大且小于7.0。
2.权利要求1的水性液体制剂，其中该制剂包含0.45至2w/v％游离加替沙星计的加替沙星或其药理学上可接受盐或其水合物。
3.权利要求1或2的水性液体制剂，其中该制剂包含至少0.6w/v％或更多磷酸或其盐。
4.权利要求1或2的水性液体制剂，其中该制剂包含0.6至1.9w/v％磷酸或其盐。
5.权利要求1至4中任一项的水性液体制剂，其中该制剂还包含氯化钠。
6.权利要求1至5中任一项的水性液体制剂，其中该制剂还包含至少一种选自烟酰胺、咖啡因、甲基葡糖胺、甲基对羟基苯甲酸酯及其盐的成分。
7.权利要求1至6中任一项的水性溶液，所述溶液为眼药水。
8.一种抑制包含加替沙星或其药理学上可接受盐或其水合物、磷酸或其盐和黄原胶的pH为5.5或更大且小于7.0的水性液体制剂在较低温度储存期间和冷冻和解冻时形成沉淀的方法，该方法包括将至少一种选自烟酰胺、咖啡因、甲基葡糖胺、甲基对羟基苯甲酸酯及其盐的成分加入该水性液体制剂中。
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