KR20100014858A - 국소 비강 투여용 올로파타딘 제제 - Google Patents

Abstract

코의 알레르기성 또는 염증성 질환 치료용 올로파타딘의 국소 제제가 개시된다. 이 수성 제제는 약 0.6% (w/v)의 올로파타딘을 포함한다.

Description

국소 비강 투여용 올로파타딘 제제{OLOPATADINE FORMULATIONS FOR TOPICAL NASAL ADMINISTRATION}

본 발명은 알레르기성 및 염증성 질환을 치료하기 위하여 사용되는 국소 제제에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 올로파타딘 제제 및 코의 알레르기성 또는 염증성 질환을 치료 및/또는 예방하기 위한 이의 용도에 관한 것이다.

미국 특허 제 4,871,865호 및 4,923,892호[두 특허 모두 Burroughs Wellcome Co.에 양도 ("Burroughs Wellcome 특허")]에 교시된 바와 같이, 올로파타딘 (화학명: Z-11-(3-디메틸아미노프로필리덴)-6,11-디하이드로디벤즈[b,e]옥세핀-2-아세트산)을 포함한 독세핀의 특정 카복실산 유도체는 항히스타민 및 항천식 활성을 갖는다. 상기 두 특허에서는 독세핀의 카복실산 유도체를 비만세포로부터의 오타코이드(즉, 히스타민, 세로토닌 등)의 방출을 저해하고 표적 조직에 대한 히스타민의 효과를 직접 저해하는 것으로 판단하였기 때문에, 항히스타민 작용을 갖는 비만 세포 안정화제로 분류하였다. Burroughs Wellcome 특허는 비강 스프레이 및 안과용 제제를 포함하여 독세핀의 카복실산 유도체를 포함하는 다양한 약제학적 제제를 교 시하였다. 예를 들면, '865 특허의 7 칼럼, 7-26줄, 및 실시예 8 (H) 및 8 (I) 참조.

Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd.에 양도된 미국 특허 제 5,116,863호 (" Kyowa 특허")는 독세핀의 아세트산 유도체, 특히 올로파타딘이 항-알레르기성 및 항-염증성 활성을 가짐을 교시하였다. 올로파타딘은 하기 화학식을 갖는 화합물의 시스 형태이다:

독세핀의 아세트산 유도체에 대하여 Kyowa 특허에 교시된 의약 형태는 허용가능한 담체를 광범위하게 포함하지만, 경구 및 주사 투여 형태만이 언급되어 있다.

Alcon Laboratories, Inc. 및 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd.에게 양도된 미국 특허 제 5,641,805호는 알레르기성 안 질환을 치료하기 위한 올로파타딘을 포함하는 국소 안과용 제제를 교시하였다. 상기 '805 특허에 따르면, 국소 제제는 용액, 현탁액 또는 겔제일 수 있다. 상기 제제는 올로파타딘, 등장성 조절제 및 "필요한 경우, 보존제, 완충제, 안정화제, 점성 비히클 등"을 포함한다. 6 칼럼, 30-43줄 참조. "[폴]리비닐 알코올, 폴리비닐피롤리돈, 폴리아크릴산 등"이 점성 비히클로 언급되어 있다. 6 칼럼, 55-57줄 참조.

PATANOL^® (올로파타딘 염산염 안과용 용액) 0.1%는 현재 안과 용도로 상업적 으로 입수가능한 유일한 올로파타딘 제품이다. 라벨 정보에 따르면, 이는 0.1% 올로파타딘에 상당한 올로파타딘 염산염, 0.01% 염화벤잘코늄, 및 비특정량의 염화나트륨, 제이인산나트륨, 염산 및/또는 수산화나트륨 (pH의 조절을 위해) 및 정제수를 포함한다.

코에서 알레르기성 또는 염증성 증상 치료용 제품으로서 효과적인 국소 올로파타딘 제제가 필요하다.

발명의 요약

본 발명은 코의 알레르기성 또는 염증성 질환 치료용 제품으로서 효과적인 국소 올로파타딘 제제를 제공한다. 본 발명의 제제는 약 0.6% 올로파타딘을 포함하는 수용액이다. 제제에서 올로파타딘의 상대적으로 높은 농도에도 불구하고, 이들은 물리적 안정성을 증가시키는 성분으로서 임의의 폴리머 성분을 포함하지 않는다. 제제는 제제의 pH가 3.5 내지 3.95의 범위를 유지하도록 하고 또한 염화나트륨의 존재 하에 올로파타딘 약제의 용해도를 높이는 것을 돕는 인산염을 포함한다.

다른 요인 중에서도, 본 발명은 특히 올로파타딘의 안정한 비강 스프레이 액제가 제제의 용해도 또는 물리적 안정성을 증가시키기 위한 임의의 폴리머 성분의 필요 없이 인산염 완충액을 사용하여 3.5 내지 3.95의 pH 범위 내에서 제조될 수 있다는 발견에 기초한다.

도 1A 및 1B는 올로파타딘의 pH-용해도 프로파일을 나타낸다.

도 2는 수 중 올로파타딘의 용해에 대한 NaCl 및 Na₂HPO₄의 효과를 나타낸다.

도 3은 비강 비히클 중 올로파타딘의 용해에 대한 NaCl 및 Na₂HPO₄의 효과를 나타낸다.

도 4는 비강 비히클 중 올로파타딘의 용해에 비율에 대한 NaCl 및 Na₂HPO₄ 농도의 효과를 나타낸다.

도 5는 올로파타딘 비강 스프레이 조성물의 완충능을 나타낸다.

달리 지시하지 않는 한, 모든 성분의 양은 % (w/v) 기초로 나타내어지고 올로파타딘의 양에 대한 모든 언급은 올로파타딘 유리 염기에 대한 것이다.

올로파타딘은 미국 특허 제 5,116,863호에 개시된 방법에 의해 수득될 수 있는 공지 화합물이고, 이 문헌의 전체 내용은 본 명세서에 참고로 포함된다. 본 발명의 액제는 0.54 내지 0.62% 올로파타딘을 포함한다. 바람직하게, 액제는 0.6% 올로파타딘을 포함한다.

올로파타딘은 카복실 작용기 (pKa₁ = 4.18) 및 삼차 아미노 그룹 (pKa₂ = 9.79) 모두를 갖는다. 이는 용액의 pH에 따라 상이한 이온 형태로 존재한다. 올로파타딘은 주로 음전하 카복실 그룹과 양전하 삼차 아미노 그룹이 갖는 두개의 pKa 값 사이의 pH 범위에서 양쪽성이온으로 존재한다. 올로파타딘 양쪽성이온의 등전점은 pH 6.99이다. pKa₁ 보다 낮은 pH에서, 양이온성 올로파타딘 (이온화된 삼차 아미노 그룹을 가짐)이 우세하다. pKa₂ 보다 높은 pH에서는, 음이온성 올로파타딘 (이온화된 카복실 그룹을 가짐)이 우세하다.

올로파타딘의 산-염기 평형

많은 양쪽성이온성 분자, 예컨대, 다양한 아미노산에서, 분자내 음이온성 상호작용은 유의하지 않거나 존재하지 않는다. 그러나, 올로파타딘의 구조는 분자내 상호작용이 존재하고 유의하도록 하는데, 이는 반대 전하 작용기 사이의 거리 및 결합각에 인한 것일 것이다. 이 상호작용은 분자의 이온성 및 이극 성질을 효과적으로 감소시킨다. 반대 전하의 작용기 사이의 분자내 상호작용의 순수 효과는 올로파타딘의 수용해도의 감소이다. 올로파타딘은 도 1A (이론상) 및 1B (인산염 완충액을 사용하여 얻음)에 나타낸 pH-용해도 프로파일을 갖는다.

일반적으로, 올로파타딘은 약제학적으로 허용되는 염의 형태로 첨가될 것이다. 올로파타딘의 약제학적으로 허용되는 염의 예는 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 설페이트 및 포스페이트와 같은 무기산 염; 아세테이트, 말레에이트, 푸마레이트, 타르트레이트 및 시트레이트와 같은 유기산 염; 나트륨염 및 칼륨염과 같은 알칼리 금속염; 마그네슘염 및 칼슘염과 같은 알칼리 토금속염; 알루미늄염 및 아연염과 같은 금속염; 및 트리에틸아민 부가염(트로메타민으로도 공지됨), 모르폴린 부가염 및 피페리딘 부가염과 같은 유기아민 부가염을 포함한다. 본 발명의 용액 조성물에 사용하기에 가장 바람직한 형태의 올로파타딘은 (Z)-11-(3-디메틸아미노프로필리덴)-6,11-디하이드로-디벤즈-[b,e]옥세핀-2-아세트산의 염산염이다. 올로파타딘이 이러한 염의 형태로 본 발명의 조성물에 첨가될 경우, 0.665% 올로파타딘 염산염은 0.6% 올로파타딘 유리 염기 상당량이다. 바람직하게 본 발명의 조성물은 약 0.665% 올로파타딘 염산염을 포함한다.

올로파타딘 이외에, 본 발명의 수용액 조성물은 인산염을 포함한다. 인산염은 조성물의 완충능에 기여함으로써 3.5 내지 3.95의 표적화된 pH 범위 내에서 조성물의 pH를 유지하도록 도울뿐만 아니라, 올로파타딘이 용해되는 것을 돕는다. 본 발명의 조성물에 사용하기에 적절한 인산염은 제일인산나트륨, 제이인산나트륨, 제삼인산나트륨, 제일인산칼륨, 제이인산칼륨 및 제삼인산칼륨을 포함한다. 가장 바람직한 인산염은 제이인산나트륨이다. 본 발명의 조성물은 0.2 내지 0.8%, 바람직하게 0.3 내지 0.7% 및 가장 바람직하게 0.4 내지 0.6%의 제이인산나트륨에 상당하는 인산염 (삼투압 기여 기초)을 포함한다. 바람직한 구체예에서, 인산염은 0.4 내지 0.6% (w/v) 농도의 제이인산나트륨이다. 가장 바람직한 구체예에서, 조성물은 0.5% (w/v) 제이인산나트륨을 포함한다.

인산염 완충액은 통상 거의 중성인 pH로 제제화된 수성 약제학적 조성물에 사용된다. 인산염 완충액 (pKa₁ = 2.12, pKa₂ = 7.1, pKa₃ = 12.67)은 3.5 내지 3.95의 표적 pH 범위를 갖는 수성 조성물에 대하여는 보통 선택되지 않는데, 왜냐하면 이 영역에서 낮은 완충능을 갖기 때문이다. 아세테이트, 시트레이트 및 보레이트 완충액을 포함하는 다른 완충제가 수성 약제학적 조성물에 일반적으로 사용되지만, 본 발명의 국소 비강 조성물에 사용하기에는 적절하지 않다. 보레이트 완충액은 pH 범위 3.5 내지 3.95에서 임의의 상당한 완충능을 갖지 않으므로 적절하지 않다. 아세테이트 및 시트레이트 완충액은 이 영역에서 완충능을 갖지만, 이들은 비강 점막 조직에 대하여 자극 및 바람직하지 않은 맛 및/또는 냄새를 초래할 수 있기 때문에 바람직하지 않다.

올로파타딘 및 인산염 이외에, 본 발명의 조성물은 등장성 조절제로서 염화나트륨을 포함한다. 조성물은 최종 조성물이 비강적으로 허용되는 삼투압, 바람직하게 240 내지 350 mOsm/kg을 갖도록 하는데 충분한 양으로 염화나트륨을 포함한다. 가장 바람직하게, 본 발명의 조성물에서 염화나트륨의 양은 조성물이 260 내지 330 mOsm/kg의 삼투압을 갖도록 하는데 충분한 양이다. 바람직한 구체예에서, 조성물은 0.3 내지 0.6% 염화나트륨을 포함한다. 더욱 바람직한 구체예에서, 조성물은 0.35 내지 0.55% 염화나트륨을 포함하고, 가장 바람직한 구체예에서, 조성물은 0.35 내지 0.45% 염화나트륨을 포함한다.

본 발명의 조성물은 또한 약제학적으로 허용되는 pH-조절제를 포함한다. 이러한 pH-조절제는 공지되어 있고 한정하는 것은 아니나, 염산 (HCl) 및 수산화나트륨 (NaOH)을 포함한다. 본 발명의 조성물은 바람직하게 pH 3.5 내지 3.95의 조성물 및 더욱 바람직하게, pH 3.6 내지 3.8의 조성물을 수득하기에 충분한 양의 pH-조절제를 포함한다.

일 구체예에서, 본 발명의 수성 조성물은 올로파타딘, 인산염 완충액, 염화나트륨, pH-조절제 및 물로 필수적으로 구성되고, 3.5 내지 3.95의 pH를 갖는다. 이들 조성물은 멸균 조성물로서 제조되고 미생물 오염을 피하기 위해 가압 에어로졸 컨테이너에 다회용으로 포장된다. 다른 구체예에서, 본 발명의 수성 조성물은 조성물이 항균제 유효성에 대하여 미국 약전/국립처방집 XXX 기준을 통과하고, 더욱 바람직하게는 항균성 보존에 대하여 Pharm. Eur. (5판) 기준(Pharm. Eur. B 보존제 유효성 표준)을 통과하도록 하는 보존제 및 킬레이트제를 포함한다. 적절한 보존제는 p-하이드록시벤조산 에스테르, 염화벤잘코늄, 브롬화벤조도데시늄 등을 포함한다. 적절한 킬레이트제는 소듐 에데테이트 등을 포함한다. 본 발명의 조성물에 사용하기에 가장 바람직한 보존제 성분은 염화벤잘코늄 ("BAC")이다. 염화벤잘코늄의 양은 바람직하게 0.005 내지 0.015% 및 더욱 바람직하게 0.01%이다. 가장 바람직한 킬레이트제는 에데테이트 디소듐 ("EDTA")이다. 본 발명의 조성물에서 에데테이트 디소듐의 양은 바람직하게 0.005 내지 0.015% 및 더욱 바람직하게 0.01%이다.

본 발명의 수용액 조성물은 올로파타딘의 용해도 또는 용액의 물리적 안정성을 증가시키고자 하는 폴리머 성분을 포함하지 않는다. 예를 들어, 본 발명의 조성물은 폴리비닐피롤리돈, 폴리스티렌 술폰산, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 아크릴산, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스, 소듐 카복실메틸 셀룰로오스 또는 잔탄 검을 포함하지 않는다.

본 발명의 조성물은 바람직하게는 불투명 플라스틱 컨테이너 내에 포장된다. 바람직한 컨테이너는 비강 스프레이 펌프를 갖춘 고-밀도 폴리에틸렌 컨테이너이다. 바람직하게 포장은 본원에 참조로서 포함되고, 공히 양도되어 계류중인 미국 특허 출원 공개 번호 2006/0110328호에 기재된 스프레이 특성을 제공하도록 설계된다.

본 발명은 또한 0.6% 올로파타딘, 인산염 완충액, 염화나트륨, pH-조절제 및 물을 포함하는 조성물을 비강에 국소적으로 투여하는 것을 포함하는 알레르기성 비염의 치료 방법에 관한 것이다. 조성물은 임의로 하나 이상의 보존제 성분을 포함한다. 바람직하게, 조성물은 1200 mcg의 올로파타딘 (예를 들어, 100 마이크로리터 스프레이 당 600/mcg씩 두번 스프레이)이 하루에 두번 각 콧구멍에 전달되도록 투여된다.

본 발명의 특정 구체예가 다음 실시예에 예시된다.

실시예 1 : 국소적으로 투여가능한 비강 용액

표 1

^a 0.665% w/v 올로파타딘 염산염 (665 mcg/100 마이크로리터 스프레이)은 염기로서 0.6% w/v 올로파타딘 (600 mcg/100 마이크로리터 스프레이)에 해당한다.

표 1에 나타낸 비강 조성물에 대한 예시적인 배합 과정은 다음과 같다.

1. 자석 교반 막대와 함께 적절한 배합 용기의 무게를 측정한다. 배치 중량의 약 80%의 정제수를 첨가한다.

2. 교반하면서, 제이인산나트륨 (무수물), 염화나트륨, 에데테이트 디소듐, 염화벤잘코늄 및 올로파타딘 HCl을 첨가한다.

3. 100 ml 배치 당 약 0.55 g에 상당하는 6N 염산을 첨가한다.

4. 각 성분의 용해를 위하여 각 첨가 사이에 적당한 시간을 둔다.

5. 정제수를 최종 배치 중량의 약 90%가 되도록 첨가한다.

6. pH를 측정하고 필요하다면, 6N (및/또는 1N) 염산 및 1N 수산화나트륨으로 3.7이 되도록 조절한다.

7. 정제수로 최종 배치 중량이 되도록 조절한다(QS).

8. 최종 pH를 측정한다.

9. 0.2 μm 여과 막을 통해 여과한다.

실시예 2: 올로파타딘 염산염의 용해에 대한 NaCl 및 인산염 완충액의 효과

수중 올로파타딘 염산염의 용해율에 대한 NaCl의 효과를 결정했다. NaCl은 올로파타딘의 용해율에 유의한 감소를 초래했다. 그러나, Na₂HPO₄의 첨가는 올로파타딘의 용해를 현저하게 증진시켰다. Na₂HPO₄가 없을 경우 0.6% 올로파타딘 용액의 완전한 용해는 올로파타딘의 전량이 고르게 용해되었다는 가정 하에, 적어도 몇 시간이 소요되지만, Na₂HPO₄가 있다면, 1분 미만이 소요된다. 결과를 도 2에 나타냈다.

실시예 3: 비강 비히클에서 올로파타딘 염산염 용해에 대한 NaCl 및 Na ₂ HPO ₄ 의 효과.

0.01% EDTA 및 0.01% BAC를 포함하는 비강 제제에서 올로파타딘 염산염의 용해율에 대한 NaCl, Na₂HPO₄ 및 만니톨의 효과를 결정했다. 결과를 도 3에 나타냈다. 이 비히클에서 인산염의 효과는 실시예 2의 수중에서 나타난 것과 동일했다.

실시예 4: 용해에 대한 NaCl 및 Na ₂ HPO ₄ 농도의 효과

0.01% EDTA 및 0.01% BAC를 포함하는 비강 제제에서 올로파타딘 염산염의 용해율에 대한 NaCl 및 Na₂HPO₄의 효과를 결정했다. 결과를 도 4에 나타냈다. 올로파타딘 HCl의 수용해도는 NaCl의 농도가 증가함에 따라 감소했다. 그러나, 인산염 완충액을 증가시키는 것은 NaCl 존재 하에 올로파타딘 HCl의 증가된 수용해도와 서로 관련있다.

실시예 5: 올로파타딘 비강 스프레이 조성물에 대한 인산염 완충액의 효과

표 2에 나타낸 두 조성물을 실시예 1에서 기재한 과정을 사용하여 제조하고 배합 과정 동안 다른 시점에서 조성물 투명도를 육안적으로 육안 관찰을 했다. 결과를 표 2에 나타냈다.

표 2

제제 A에 대한 결과는 선명한 용액인 것으로 나타났다. 제제 B에 대한 결과는, 0.6% 올로파타딘이 pH 3.189에서 용해되어야 하는 것을 나타내는 pH-용해도 프로파일에도 불구하고, 올로파타딘이 용액으로 되지 않았음을 나타냈다. 이들 결과는 인산염 완충액 없이, 0.665% 올로파타딘 염산염이 실시예 1에서 기재한 배합 과정을 사용하여 3.6 정도로 낮은 pH에서 0.7% NaCl의 존재 하에 물에 완전히 용해되지 않음을 증명한다.

실시예 6: 흐린 0.6% 올로파타딘 비강 스프레이 조성물에 첨가된 인산염 완 충액의 효과

표 3에 나타낸 제제 3A, 3B 및 3C를 인산염 완충액 없이 제조했고, 과도한 교반에도 불구하고, 올로파타딘 HCl은 완전히 용해되지 않았다. 제제 3C의 일부를 제거하고 인산염 완충액을 첨가하여 제제 3D를 형성했다. 표 3에 요약한 결과는 인산염 없이 검사된 비강 비히클에서 0.665% 올로파타딘 염산염이 비용해성임을 증명한다.

실시예 7: 0.6% 올로파타딘 비강 스프레이 조성물에 대한 배합 순서의 효과

상기 실시예 1의 조성물을 성분의 첨가에 있어서 4개의 다른 순서를 사용하여 제조했다. 4개의 순서는 표 4의 "OA" (첨가 순서) 열에 제시했다. 각 경우, 조성물의 투명도와 관련된 육안 관찰을 기록했다. 결과를 표 4에 나타냈다. 4개의 모든 경우(제제 4A-4D), 배합 과정의 끝에서 용액은 선명했다(약제 또는 제제 부형제와 관련 없고 실험 장비 및 유리 제품에 기인하는 듯한 일부 외래 섬유성 입자가 포함된 용액).

실시예 8: 다양한 완충액 시스템의 효과

상기 실시예 1의 조성물을 인산염 완충액 대신, 아세테이트, 보레이트 및 시트레이트 완충액으로 각각 대체하여 제조했다. 각 조성물의 투명도에 관한 육안 관찰을 표 5에 기록하고 나타냈다.

표 5

실시예 9: 인산염 완충액, NaCl 및 온수의 효과

올로파타딘 염산염, BAC, EDTA, NaOH/HCl 및 NaCl을 포함하는 조성물에 인산염 완충액 첨가의 효과 (1), 올로파타딘, BAC, EDTA, NaOH/HCl을 포함하는 조성물에 NaCl 첨가의 효과 (2) 및 올로파타딘, BAC, EDTA, NaCl 및 NaOH/HCl을 포함하는 조성물에서 올로파타딘의 용해에 대한 온수의 효과 (3)를 실험하기 위하여 표 6에 나타낸 조성물을 제조했다. 각각의 경우, 조성물의 투명도에 관한 육안 관찰을 기록했다. 결과를 표 6에 나타냈다.

실시예 10: 인산염 완충액의 완충능

실시예 1의 조성물의 완충능에 대한 인산염 완충액의 기여를 전통적인 산-염기 적정 실험으로 결정했다. 결과를 도 5에 나타냈다. 실시예 1의 조성물의 완충능(인산염 완충액 없음)은 pH 3.5 내지 3.8에서 2.66이었고 pH 3.5 내지 3.9에서 2.7이었다. 실시예 1의 조성물의 완충능(즉, 인산염 완충액 포함)은 pH 3.5 내지 3.8에서 2.93이었고 pH 3.5 내지 3.8에서 3.1이었다.

실시예 11: 인산염 완충액이 없는 올로파타딘 비강 스프레이 조성물의 안정성

하기 표 7A에 나타낸 조성물(인산염 완충액 없음)을 제조했다. 각 조성물이 제조될 때 각 조성물의 투명도의 육안 관찰을 기록했다. 결과를 도 7A에 나타냈다.

이어서 각각의 조성물을 분리했다. 각각의 한 부분을 다시 3개의 저장 배치("여과전")로 분리하고 다른 부분을 0.2 μM 필터를 통하여 여과시킨 다음 3개의 저장 배치("여과후")로 분리했다. 각 세트의 저장 배치 중 하나를 상온(~22℃)에 저장하고, 하나는 냉장고(~4℃)에, 하나는 냉동-해동 사이클 (냉동고 (~ -20℃)에서 하루 및 상온에서 하루, 주말에는 제외)에 적용시켰다. 제제 7A의 각 샘플(BAC 및 EDTA 없음)의 투명도의 육안 관찰을 지시한 날에 기록하고 결과를 기록했다. 결과를 표 7B (여과전) 및 7C (여과후)에 나타냈다.

9일의 관찰 후, 제제 7A의 여과후 부분을 분리하고 교반 막대를 씨딩으로서 각 샘플에 첨가했다(교반 막대를 회전하지 않았다). 육안 관찰을 기록하고 결과를 표 7D에 나타냈다.

9일의 관찰 후, 조성물 7A의 다른 부분을 분리하고, 씨딩이 올리파타딘의 침전을 초래하는지를 조사하기 위하여 과량의 올로파타딘 (적은 작은 과립)을 여과전 및 여과후 샘플 모두에 첨가했다. 육안 관찰을 지시한 날에 기록했다. 결과를 표 7E (여과되지 않은 조성물) 및 7F (여과된 조성물)에 나타냈다.

조성물 "7B" (BAC 및 EDTA 포함)의 안정성을 동일한 방식으로 평가했다. 결과를 표 7G(여과전), 7H (여과후), 7I (9일 후 교반 막대 첨가와 함께), 7J (9일 후 과량의 올로파타딘 첨가와 함께; 여과전) 및 7K (9일 후 과량의 올로파타딘 첨가와 함께; 여과후)에 나타냈다.

실시예 12: 인산염 완충액의 효과

하기 표 8에 나타낸 조성물을 실시예 1에서 기재한 것과 유사한 배합 과정을 사용하여 제조했다. 4가지의 경우 모두에서, NaCl은 배합 동안 올로파타딘에 이어 첨가했다. 4개의 모든 조성물은 0.6% 표적 농도의 110% 상당량을 포함했다. 극한 조건을 시험하기 위하여 2개의 조성물을 3.95의 pH에서 제제화하고 2개는 4.10에서 제제화했다. 결과를 표 8에 나타냈다.

제제 B 및 D 결과의 비교는 인산염 완충액을 함유한 조성물이 인산염 완충액을 함유하지 않은 조성물보다 결정 형성에 대하여 더욱 안정적임을 증명한다.

실시예 13: 저장 안정성

실시예 1의 조성물의 용액 안정성을 표 9에 나타낸 pH로 조성물을 다양하게 제조하고 샘플을 13 냉동-해동 사이클(상기 실시예 11에서 기재한 것과 동일한 사이클)에 적용하여 평가했다. 마지막 사이클 후, 샘플을 약 3주 동안 냉동고에 보관한 다음 분석했다. 올로파타딘의 양 (여과전 및 여과후, 0.2 μM 필터)을 표지된 양의 퍼센트(0.6%)로서 HPLC 분석으로 결정했다. 샘플을 4개의 용액 투명도 시험을 사용하여 평가했다: "네펠로스(Nephelos)" 값은 탁도계 (HF Scientific, Inc., Model No. DRT100B)를 사용하여 얻었다; "투명도"는 용액 투명도 및 유백광의 정도를 평가하기 위하여 Ph. Eur. (5판) 방법과 유사한 방법을 사용하여 육안 관찰에 의해 결정했다; "침전물"을 육안 검사로 결정하고 침전물의 존재 또는 부재를 기록했다; "육안 관찰에 의한 입자"는 5 mL 샘플 당 3개 입자 이하는 "실질적으로 입자 없음"으로 간주하여 광 박스 아래에서 육안 검사로 결정했다. 삼투압 및 pH를 또한 각 조성물에 대하여 조사했다. 결과를 표 9에 나타냈다. 5개 중 4개의 경우(샘플 1 내지 4), 조성물은 냉동-해동 사이클 연구 후 선명한 용액이었고, 이는 실시예 1의 조성물이 물리적 안정성-증진제 폴리머의 부재에도 불구하고 안정한 수용액임을 증명한다. 선명한 용액으로 남지 않은 샘플은 샘플 5 (pH = 4.45)이었다.

≤ 3 NTU의 ¹네펠로스 (탁도)를 Ph. Eur. (5판)에 따라서 선명한 용액으로 간주한다.

²올로파타딘 분석 전 및 후, 네펠로스, 투명도, 침전물, 육안 관찰에 의한 입자, 삼투압 및 pH를 제 2 시험 튜브로부터 선명한 용액을 사용하여 수행했다.

본 발명이 특정의 바람직한 구체예를 참고로 하여 기술되었으나, 본 발명의 특별하거나 본질적인 특성을 벗어나지 않으면서 다른 특정 형태 또는 이의 변형으로 구체화될 수 있는 것으로 이해하여야 한다. 따라서, 상술된 구체예는 모든 측면에서 예시적인 것이지 한정적인 것이 아니며, 본 발명의 범위는 상기 설명보다는 하기 청구 범위에 의해 나타내어지는 것으로 생각해야 한다.

Claims (2)

1. a) 0.54 내지 0.62% (w/v) 올로파타딘 유리 염기 또는 그의 상당량의 올로파타딘의 약제학적으로 허용되는 염;

   b) 제일인산나트륨; 제이인산나트륨; 제삼인산나트륨; 제일인산칼륨; 제이인산칼륨; 및 제삼인산칼륨으로 구성된 그룹으로부터 선택되는, 0.2 내지 0.8% (w/v) 제이인산나트륨에 상당하는 양의 인산염;

   c) 0.3 내지 0.6% (w/v) NaCl;

   d) 조성물의 pH를 3.6 내지 3.8이 되도록 하기에 충분한 양의 pH-조절제;

   e) 0.005 내지 0.015% (w/v) 염화벤잘코늄;

   f) 0.005 내지 0.015% (w/v) 에데테이트 디소듐; 및

   g) 물로 필수적으로 구성된 조성물.
2. a) 0.6% (w/v) 올로파타딘 유리 염기 또는 그의 상당량의 올로파타딘의 약제학적으로 허용되는 염;

   b) 0.4 내지 0.6% (w/v) 제이인산나트륨;

   c) 0.35 내지 0.45% (w/v) NaCl;

   d) NaOH 및 HCl로 구성된 그룹으로부터 선택되는, 조성물의 pH를 3.6 내지 3.8이 되도록 하기에 충분한 양의 pH-조절제;

   e) 0.01% (w/v) 염화벤잘코늄;

   f) 0.01% (w/v) 에데테이트 디소듐; 및

   g) 물로 필수적으로 구성된 조성물.

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