JP2010518075A - 局所的鼻腔投与のためのオロパタジンの製剤 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、アレルギー性および炎症性疾患を治療するために使用される局所製剤に関する。より具体的には、本発明は、オロパタジンの製剤ならびに鼻のアレルギー性または炎症性障害を治療および/または予防するためのそれらの使用に関する。
共にBurroughs Wellcome Co.に譲渡された特許文献1および特許文献2(「Burroughs Wellcome特許」)に教示されるように、オロパタジン(化学名:Z−11−(3−ジメチルアミノプロピリデン)−6,11−ジヒドロジベンズ[b,e]オキセピン−2−酢酸)を含むドキセピンのいくつかのカルボン酸誘導体は、抗ヒスタミンおよび抗ぜんそく活性を有する。これら2つの特許は、ドキセピンのカルボン酸誘導体を、抗ヒスタミン作用を有する肥満細胞安定化剤として分類しており、それはこれらが、肥満細胞からオータコイド(即ち、ヒスタミン、セロトニン等)の放出を阻害し、標的組織へのヒスタミンの作用を直接的に阻害すると考えられているからである。Burroughs Wellcome特許は、鼻腔用スプレーおよび眼科用製剤を含む、ドキセピンのカルボン酸誘導体を含有する様々な医薬製剤を教示している。例えば、特許文献1の第7段落、7〜26行ならびに実施例8(H)および8(I)参照のこと。
本発明は、鼻のアレルギー性または炎症性障害の治療のための生成物として有効な局所用オロパタジン製剤を提供する。本発明の製剤は、オロパタジン約0.6%を含む水溶液である。それらは、その比較的高いオロパタジン濃度にもかかわらず、物理的安定性を強化する成分としての任意のポリマー成分を含有しない。該製剤は、製剤のpHを3.5〜3.95の範囲に維持することができ、かつ塩化ナトリウムの存在下でオロパタジン薬物を可溶化する一助にもなるリン酸塩を含有する。
別段の指定がない限り、すべての成分量は、%(w/v)ベースで表され、オロパタジンの量へのすべての言及は、オロパタジン遊離塩基へのものである。
局所投与可能な鼻用溶液
塩酸オロパタジンの溶解に対するNaClおよびリン酸緩衝液の作用
水への塩酸オロパタジンの溶解速度に対するNaClの作用を決定した。NaClは、オロパタジンの溶解速度を著しく低減した。しかし、Na2HPO4の添加により、オロパタジンの溶解は劇的に改善した。Na2HPO4なしでのオロパタジン0.6%溶液の完全な溶解は、オロパタジンの総量が最終的に溶解するのに少なくとも数時間を消費するが、Na2HPO4を用いると1分もかからない。結果を図2に示す。
鼻用賦形剤への塩酸オロパタジン溶解に対するNaClおよびNa2HPO4の作用
EDTA0.01%およびBAC0.01%を含有する鼻用製剤への塩酸オロパタジンの溶解速度に対するNaCl、Na2HPO4およびマンニトールの作用を決定した。結果を図3に示す。この賦形剤におけるリン酸塩の作用は、実施例2で水において示されたものと同じである。
溶解に対するNaClおよびNa2HPO4濃度の作用
EDTA0.01%およびBAC0.01%を含有する鼻用製剤への塩酸オロパタジンの溶解速度に対するNaClおよびNa2HPO4濃度の作用を決定した。結果を図4に示す。オロパタジンHClの水溶性は、NaClの濃度が上昇するにつれて低減する。しかし、リン酸緩衝液の増加は、NaClの存在下でのオロパタジンHClの水溶性の増大に相関している。
オロパタジン鼻用スプレー組成物に対するリン酸緩衝液の作用
以下の表2に示される2つの組成物を、実施例1に記載の手順を使用して調製し、配合手順中の様々な点で組成物の透明性の目視観察を行った。結果を表2に示す。
曇りのあるオロパタジン0.6%鼻用スプレー組成物に添加したリン酸緩衝液の作用
表3に示される製剤3A、3Bおよび3Cをリン酸緩衝液なしで調製したが、広範な攪拌にもかかわらずオロパタジンHClは完全には可溶化しなかった。製剤3Cの一部を取り出し、リン酸緩衝液を添加して製剤3Dを形成した。表3にまとめた結果は、塩酸オロパタジン0.665%が、リン酸塩なしでは試験した鼻用賦形剤に溶けないことを示している。
オロパタジン0.6%鼻用スプレー組成物に対する配合の連続の作用
先の実施例1の組成物を、諸成分の添加のための4つの異なる連続を使用して調製した。4つの連続は、表4の「OA」(添加順)カラムに示す。各場合において、組成物の透明性に関する目視観察を記録した。結果を表4に示す。すべての4つの場合では(製剤4A〜4D)、配合手順の最後に溶液は透明になった(溶液は、いくつかの外部からの繊維粒子を含有していたが、これは薬物または製剤賦形剤に関連しているようには見えず、実験装置およびガラス製品に起因する可能性が高かった)。
様々な緩衝系の作用
先の実施例1の組成物を調製したが、それぞれ酢酸塩、ホウ酸塩およびクエン酸塩緩衝剤を、リン酸緩衝液の代わりに代用した。組成物のそれぞれの透明性に関する目視観察を記録し、表5に示す。
リン酸緩衝液、NaClおよび温水の作用
表6に示す組成物を調製して、(1)塩酸オロパタジン、BAC、EDTA、NaOH/HClおよびNaClを含有する組成物へのリン酸緩衝液の添加の作用、(2)オロパタジン、BAC、EDTA、NaOH/HClを含有する組成物へのNaClの添加の作用、ならびに(3)オロパタジン、BAC、EDTA、NaClおよびNaOH/HClを含む組成物へのオロパタジンの溶解に対する温水の作用を調べた。各場合において、組成物の透明性に関する目視観察を記録した。結果を表6に示す。
リン酸緩衝液の緩衝能
リン酸緩衝液の実施例1の組成物の緩衝能への寄与を、従来の酸−塩基滴定実験で決定した。結果を図5に示す。実施例1の組成物の緩衝能(リン酸緩衝液なし)は、pH3.5〜3.8では2.66であり、pH3.5〜3.9では2.7であった。実施例1の組成物の緩衝能(即ちリン酸緩衝液を含む)は、pH3.5〜3.8では2.93であり、pH3.5〜3.8では3.1であった。
リン酸緩衝液なしのオロパタジン鼻用スプレー組成物の安定性
下の表7Aに示す組成物(リン酸緩衝液なし)を調製した。各組成物の透明性の目視観察を、各組成物が調製されるときに記録した。結果を表7Aに示す。
リン酸緩衝液の作用
下の表8に示す組成物を、実施例1に記載の手順に類似の配合手順を使用して調製した。すべての4つの場合において、配合中にオロパタジンの後にNaClを添加した。すべての4つの組成物は、標的濃度0.6%の110%に相当する濃度を含有していた。これらの組成物の内の2つをpH3.95で配合し、2つをpH4.10で配合して、極限状態を試験した。結果を表8に示す。
保存安定性
実施例1の組成物の溶液安定性を、表9に示されるpHにおいて様々な組成物を調製し、それらのサンプルを13の凍結溶融サイクル(先の実施例11に記載のものと同じサイクル)にかけることによって調べた。最後のサイクル後、各サンプルを冷凍庫の中で約3週間保存し、次いで分析した。オロパタジン(濾過の前後、0.2μMフィルター)の量は、HPLCアッセイによって標示量パーセントとして決定した(0.6%)。各サンプルを、溶液の透明性の4つの試験を使用して評価した。「Nephelos」値は濁度計(HF Scientific,Inc.、Model No.DRT100B)を使用して得た。「透明性」は、溶液の透明性および乳白色度を評価するために、Ph.Eur.(第5版)法に類似の方法を使用して目視観察によって決定した。「沈殿」は、目視検査によって決定し、沈殿物の存在および不在を記録した。「目視観察による粒子」は、ライトボックスの下で目視検査によって決定したが、ここでサンプル5mL当たり3個以下の粒子は、「本質的に粒子を含まない」とみなす。浸透圧およびpHも、各組成物について決定した。結果を表9に示す。5つの場合の内4つ(サンプル1〜4)において、組成物は、凍結溶融サイクル研究後に透明溶液になったが、このことは、ポリマー性の物理的安定性強化剤なしにもかかわらず、実施例1の組成物が安定な水溶液であることを示している。透明溶液のままでなかったサンプルが、サンプル5である(pH=4.45)。
Claims (2)
- a)オロパタジン遊離塩基0.54〜0.62%(w/v)または当量のオロパタジンの薬学的に許容できる塩;
b)二塩基性リン酸ナトリウム0.2〜0.8%(w/v)と当量のリン酸塩であって、該リン酸塩は、一塩基性リン酸ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウム、三塩基性リン酸ナトリウム、一塩基性リン酸カリウム、二塩基性リン酸カリウム、および三塩基性リン酸カリウムからなる群から選択される、リン酸塩;
c)NaCl 0.3〜0.6%(w/v);
d)組成物がpH3.6〜3.8を有するのに十分な量のpH調節剤;
e)塩化ベンザルコニウム0.005〜0.015%(w/v);
f)エデト酸二ナトリウム0.005〜0.015%(w/v);ならびに
g)水
から本質的になる、組成物。 - a)オロパタジン遊離塩基0.6%(w/v)または当量のオロパタジンの薬学的に許容できる塩;
b)二塩基性リン酸ナトリウム0.4〜0.6%(w/v);
c)NaCl 0.35〜0.45%(w/v);
d)組成物がpH3.6〜3.8を有するのに十分な量のpH調節剤であって、該pH調節剤は、NaOHおよびHClからなる群から選択される、pH調節剤;
e)塩化ベンザルコニウム0.01%(w/v);
f)エデト酸二ナトリウム0.01%(w/v);ならびに
g)水
から本質的になる、組成物。
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