ES2557939T3

ES2557939T3 - Formulaciones de olopatadina para administración nasal tópica

Info

Publication number: ES2557939T3
Application number: ES07750153.4T
Authority: ES
Inventors: Onkar N. Singh; G. Michael Wall; Rajni Jani; Masood A. Chowhan; Wesley Wehsin Han
Original assignee: Novartis AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 2007-02-07
Filing date: 2007-02-07
Publication date: 2016-01-29
Anticipated expiration: 2027-02-07
Also published as: CA2677631C; AU2007346121A1; CA2677631A1; HUE026162T2; BRPI0721255A2; MX2009008548A; HK1217090A1; WO2008097220A1; SI2114367T1; BRPI0721255B1; JP5149308B2; EP2114367A1; AU2007346121B2; EP2114367B1; JP2010518075A; PT2114367E; BRPI0721255B8; KR20100014858A; DK2114367T3; EP2977042B1

Abstract

Una composición que consiste esencialmente en: a) un 0,54 - 0,62 % (p/v) de base libre de olopatadina o una cantidad equivalente de una sal farmacéuticamente aceptable de olopatadina; b) una sal de fosfato en una cantidad equivalente a un 0,2 - 0,8 % (p/v) de fosfato de sodio dibásico, en la que la sal de fosfato está seleccionada entre el grupo que consiste en fosfato de sodio monobásico; fosfato de sodio dibásico; fosfato de sodio tribásico; fosfato de potasio monobásico; fosfato de potasio dibásico; y fosfato de potasio tribásico; c) un 0,3 - 0,6 % (p/v) de NaCl; d) un agente de ajuste de pH en una cantidad suficiente para provocar que la composición tenga un pH de 3,6 - 3,8; e) un 0,005 - 0,015 % (p/v) de cloruro de benzalconio; f) un 0,005 - 0,015 % (p/v) de edetato de disodio; y g) agua, en la que la composición no contiene polivinilpirrolidona, ácido poliestiren sulfónico, poli(alcohol vinílico), poli(ácido vinil) acrílico, hidroxipropilmetil celulosa, carboximetil celulosa de sodio o goma de xantano.

Description

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DESCRIPCION

Formulaciones de olopatadina para administracion nasal topica Campo de la invencion

La presente invencion se refiere a formulaciones topicas usadas para el tratamiento de enfermedades alergicas e inflamatorias. Mas particularmente, la presente invencion se refiere a formulaciones de olopatadina y su uso en el tratamiento y/o prevencion de trastornos alergicos o inflamatorios de la nariz.

Descripcion de la tecnica relacionada

Como se muestra en las patentes de Estados Unidos nos. 4.871.865 y 4.923.892, ambas cedidas a Burroughs Wellcome Co. ("las patentes de Burroughs Wellcome"), determinados derivados de acido carboxflico de doxepina, incluyendo olopatadina (nombre qmmico: acido Z-11-(3-dimetilaminopropiliden)-6,11-dihidrobenz[b,e]oxepin-2- acetico), tienen actividad antihistamina y antiasmatica. Estas dos patentes clasifican los derivados de acido carboxflico de doxepina como estabilizadores de mastocitos con accion antihistammica debido a que se piensa que inhiben la liberacion de autacoides (es decir, histamina, serotonina, y similares) a partir de los mastocitos y para inhibir directamente los efectos de la histamina sobre los tejidos destinatarios. Las patentes de Burroughs Wellcome muestras diversas formulaciones farmaceuticas que contienen derivados de acido carboxflico de doxepina, incluyendo formulaciones oftalmicas y de pulverizacion nasal. Vease, por ejemplo, Col. 7, renglones 7-26, y Ejemplos 8(H) y 8(I) de la patente '865.

La patente de Estados Unidos n.° 5.116.863, cedida a Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd., ("la patente de Kyowa"), muestra que los derivados de acido acetico de doxepina y, en particular, olopatadina, tienen actividad anti-alergica y anti-inflamatoria. La olopatadina es la forma cis del compuesto que tiene la formula:

imagen1

Las formas de medicamento mostradas por la patente de Kyowa para los derivados de acido acetico de doxepina incluyen una amplia gama de vehnculos aceptables; no obstante, unicamente se mencionan las formas de administracion oral e inyeccion.

La patente de Estados Unidos n.° 5.641.805, cedida a Alcon Laboratories, Inc. y Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd., muestra formulaciones oftalmicas para uso topico que contienen olopatadina para el tratamiento de enfermedades oculares alergicas. De acuerdo con la patente '805, las formulaciones para uso topico pueden ser soluciones, suspensiones o geles. Las formulaciones contienen olopatadina, un agente isotonico, y, "si se require, un conservante, agente tamponador, un estabilizador, un vehnculo viscoso y similares". Vease Col. 6, renglones 30-43. Se mencionan "[alcohol [P]olivimlico, polivinilpirrolidona, acido poliacnlico o similares" como vehnculo viscoso. Vease Col. 6, renglones 55-57.

El documento WO 03/002093 divulga formulaciones de olopatadina para uso topico que son eficaces como subproductos de uso una vez al dfa para el tratamiento de trastornos alergicos o inflamatorios del ojo y son eficaces para el tratamiento de trastornos alergicos e inflamatorios de la nariz. Las formulaciones son soluciones acuosas que comprenden olopatadina al 0,2-0,6 % y una cantidad de polivinilpirrolidona o acido poliestiren sulfonico suficiente para mejorar la estabilidad ffsica de las soluciones.

Actualmente, PATANOL® (solucion oftalmica de hidrocloruro de olopatadina) al 0,1 % es el unico producto de olopatadina comercialmente disponible para uso oftalmico. De acuerdo con la informacion de la etiqueta, contiene hidrocloruro de olopatadina equivalente a olopatadina al 0,1 %, cloruro de benzalconio al 0,01 % y cantidades no especificadas de cloruro de sodio, fosfato de sodio dibasico, acido clorhndrico y/o hidroxido de sodio (para ajustar el pH) y agua purificada.

Las formulaciones de olopatadina para uso topico que son eficaces como productos para el tratamiento de afecciones alergicas o inflamatorias en la nariz resultan deseables.

Sumario de la invencion

La presente invencion proporciona formulaciones de olopatadina para uso topico que son eficaces como productos

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para el tratamiento de trastornos alergicos o inflamatorios de la nariz. Las formulaciones de la presente invencion son soluciones acuosas que comprenden olopatadina aproximadamente al 0,6 %. A pesar de su concentracion relativamente elevada de olopatadina, no contienen ningun ingrediente polimerico como ingrediente mejorador de la estabilidad ffsica. Las formulaciones contienen una sal de fosfato que permite que el pH de las formulaciones se mantenga dentro del intervalo de 3,6-3,8 y tambien contribuye a solubilizar el farmaco de olopatadina en presencia de cloruro sodico.

Entre otros factores, la presente invencion se basa en el descubrimiento de que se pueden preparar formulaciones de solucion, para pulverizacion nasal y estables de olopatadina dentro de un intervalo de pH de 3,6-3,8, usando un tampon fosfato, sin necesidad de ningun ingrediente polimerico para mejorar la solubilidad o la estabilidad ffsica de la formulacion.

Breve descripcion de los dibujos

Las Figuras 1A y 1B muestran el perfil de pH-solubilidad de olopatadina.

La Figura 2 muestra el efecto de NaCl y Na2HPO4 sobre la disolucion de olopatadina en agua.

La Figura 3 muestra el efecto de NaCl y Na2HPO4 sobre la disolucion de olopatadina en un vehffculo nasal.

La Figura 4 muestra el efecto de las concentraciones de NaCl y Na2HPO4 sobre la velocidad de disolucion de

olopatadina en un velffculo nasal.

La Figura 5 muestra la capacidad tamponadora de una composicion de olopatadina para pulverizacion nasal. Descripcion detallada de la invencion

A menos que se indique lo contrario, todos los componentes se presentan en una base de % (p/v) y todas las referencias a cantidades de olopatadina son a una base libre de olopatadina.

La olopatadina es un compuesto conocido que se puede obtener por medio de los procedimientos divulgados en la patente de Estados Unidos n.° 5.116.863.

Las formulaciones en solucion de la presente invencion contienen olopatadina al 0,54-0,62 %. Preferentemente, las formulaciones en solucion contienen olopatadina al 0,6 %.

La olopatadina tiene tanto un grupo funcional carboxflico (pKa1 = 4,18) como un grupo amino terciario (pKa2 = 9,79). Existe en diferentes formas ionicas dependiendo del pH de la solucion. La olopatadina existe predominantemente como zwiterion en el intervalo de pH entre dos valores de pKa con un grupo carboxflico con carga negativa y un grupo amino terciario con carga positiva. El punto isoelectrico del zwiterion de olopatadina es a pH 6,99. A un pH mas bajo que pKa-i, la olopatadina cationica (con grupo amino terciario ionizado) es dominante. A un pH mayor de pKa2, la olopatadina anionica (con grupo carboxflico ionizado) es dominante.

Equilibrio Acido-Base de Olopatadina

imagen2

En muchas moleculas zwiterionicas, tales como diversos amino acidos, las interacciones ionicas intra-moleculares no son significativas o no existen. Pero la estructura de olopatadina es tal que existen interacciones intra- moleculares y son significativas, posiblemente debido a la distancia y angulo de enlace entre los grupos funcionales con carga opuesta. Esta interaccion reduce eficazmente el caracter ionico y dipolar de la molecula. El efecto neto de las interacciones intra-moleculares entre los grupos funcionales con carga opuesta es la reduccion de la solubilidad acuosa de olopatadina. La olopatadina tiene el perfil de solubilidad de pH que se muestra en las Figuras 1A (teorico) y 1B (obtenido usando el tampon fosfato).

Generalmente, se puede anadir la olopatadina en forma de una sal farmaceuticamente aceptable. Los ejemplos de sales farmaceuticamente aceptables de olopatadina incluyen sales de acido inorganico tales como hidrocloruro, hidrobromuro, sulfato y fosfato; sales de acido organico tales como acetato, maleato, fumarato, tartrato y citrato; sales de metales alcalinos tales como sal de sodio y sal de potasio; sales de metales alcalino terreos tales como sal de magnesio y sal de calcio; sales metalicas tales como sal de aluminio y sal de cinc; y sales de adicion de amina

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organica tales como sal de adicion de trietilamina (tambien conocida como trometamina), sal de adicion de morfolina y sal de adicion de piperidina. La forma mas preferida de olopatadina para su uso en las composiciones de solucion de la presente invencion es la sal de hidrocloruro de acido (Z)-11-(3-dimetilaminopropiliden)-6,11-dihidro-dibenz- [b,e]oxepin-2-acetico. Cuando se anade olopatadina a las composiciones de la presente invencion en esta forma de sal, hidrocloruro de olopatadina al 0,0665 % es equivalente a una base libre de olopatadina al 0,6 %. Preferentemente, las composiciones de la presente invencion comprenden hidrocloruro de olopatadina aproximadamente al 0,665 %.

Ademas de olopatadina, las composiciones de solucion acuosa de la presente invencion comprenden una sal de fosfato. La sal de fosfato no solo contribuye a mantener el pH de las composiciones con respecto al intervalo de pH deseado de 3,6 - 3,8 contribuyendo a la capacidad tamponadora de las composiciones, sino tambien contribuye a solubilizar la olopatadina. Las sales de fosfato apropiadas para su uso en las composiciones de la presente invencion incluyen fosfato de sodio monobasico, fosfato de sodio dibasico, fosfato de sodio tribasico, fosfato de potasio monobasico, fosfato de potasio dibasico y fosfato de potasio tribasico. La sal de fosfato mas preferida es fosfato de sodio dibasico. Las composiciones de la presente invencion comprenden una cantidad de sal de fosfato equivalente (en una base de contribucion de osmolalidad) a fosfato de sodio dibasico al 0,2 - 0,8 %, preferentemente al 0,3 - 0,7 %, y del modo mas preferido al 0,4 - 0,6 %. En una realizacion preferida, la sal de fosfato es fosfato de sodio dibasico a una concentracion de un 0,4 - 0,6 % (p/v). En la realizacion mas preferida, las composiciones contienen fosfato de sodio dibasico al 0,5 % (p/v).

El tampon fosfato se usa comunmente en composiciones farmaceuticas acuosas formuladas a pH casi neutro. Normalmente, el tampon fosfato (pKai = 2,12, pKa2 = 7,1, pKa3 = 12,67) no se escoge para una composicion acuosa con un objetivo de intervalo de pH de 3,5-3,95, debido a que presenta una baja capacidad tamponadora en esa region. Se usan comunmente otros agentes tamponadores en las composiciones farmaceuticas acuosas, incluyendo tampones de acetato, citrato y borato, pero no resultan apropiados para su uso en las composiciones nasales para uso topico de la presente invencion. Los tampones de borato no resultan apropiados ya que no tienen ninguna capacidad tamponadora significativa dentro del intervalo de pH 3,5-3,95. Aunque los tampones de acetato y citrato tienen capacidad tamponadora en esta region, no se prefieren debido a que presentan potencial para provocar irritacion en los tejidos de mucosa nasal y sabor y/o olor no deseados.

Ademas de la olopatadina y la sal de fosfato, las composiciones de la presente invencion comprenden cloruro sodico como agente de ajuste de la tonicidad. Las composiciones contienen cloruro sodico en una cantidad suficiente para provocar que la composicion final tenga una osmolalidad nasalmente aceptable, preferentemente de 240-350 mOsm/kg. Del modo mas preferido, la cantidad de cloruro sodico de las composiciones de la presente invencion es una cantidad suficiente para provocar que las composiciones tengan una osmolalidad de 260-330 mOsm/kg. En una realizacion preferida, las composiciones contienen cloruro sodico al 0,3 - 0,6 %. En una realizacion mas preferida, las composiciones contienen cloruro sodico al 0,35 - 0,55%, y en la realizacion mas preferida, las composiciones contienen cloruro sodico al 0,35 - 0,45 %.

Las composiciones de la presente invencion tambien contienen un agente de ajuste de pH farmaceuticamente aceptable. Dichos agentes de ajuste de pH se conocen e incluyen, pero sin limitarse a, acido clorhudrico (HCl) e hidroxido de sodio (NaOH). Preferentemente, las composiciones de la presente invencion contienen una cantidad de agente de ajuste de pH suficiente para obtener un pH de la composicion de 3,6 - 3,8.

En una realizacion, las composiciones acuosas de la presente invencion consisten esencialmente en olopatadina, tampon fosfato, cloruro sodico, un agente de ajuste de pH y agua, y tienen un pH de 3,6 - 3,8. Estas composiciones se pueden fabricar como composiciones esteriles y se pueden envasar en recipientes de multi-dosis para aerosol presurizado con el fin de evitar la contaminacion microbiana. En otra realizacion, las composiciones acuosas de la presente invencion contienen un conservante y un agente de quelacion, de manera que las composiciones pasan los criterios de Pharmacopeia/National Formulary XXX de Estados Unidos relativos a eficacia antimicrobiana, y mas preferentemente los criterios de Pharm. Eur. 5a edicion relativos a conservacion antimicrobiana (norma de eficacia de conservante de Pharm. Eur. B.). Los conservantes apropiados incluyen ester de acido p-hidroxibenzoico, cloruro de benzalconio, bromuro de benzododecinio y similares. Los agentes de quelacion apropiados incluyen edetato de sodio y similares. El ingrediente de conservante mas preferido para su uso en las composiciones de la presente invencion es cloruro de benzalconio ("BAC"). Preferentemente, la cantidad de cloruro de benzalconio es de un 0,005 - 0,015 % y mas preferentemente un 0,01 %. El agente de quelacion mas preferido es edetato de disodio ("EDTA"). La cantidad de edetato de disocio en las composiciones de la presente invencion es preferentemente de un 0,005 - 0,015 % y mas preferentemente de un 0,01 %.

Las composiciones de solucion acuosa de la presente invencion no contienen un ingrediente polimerico necesario para mejorar la solubilidad de olopatadina o la estabilidad ffsica de su solucion. Las composiciones de la presente invencion no contienen polivinilpirrolidona, acido poliestiren sulfonico, poli(alcohol vimlico), poli(acido vinil) acnlico, hidroxipropilmetil celulosa, carboximetil celulosa de sodio o goma de xantano.

Preferentemente, las composiciones de la presente invencion se envasan en recipientes de plastico opacos. Un recipiente preferido es un recipiente de polietileno de alta densidad equipado con una bomba de pulverizacion nasal. Preferentemente, el envase se disena para proporcionar las caractensticas de pulverizacion descritas en la Solicitud

de Patente de Estados Unidos n° Publicacion 2006/0110328 comunmente cedida y en tramite junto con la presente.

La presente invencion tambien se refiere a un procedimiento para el tratamiento de rinitis alergica que comprende la administracion, por v^a topica, a las cavidades nasales, de una composicion que contiene olopatadina al 0,6 %, tampon fosfato, cloruro sodico, un agente de ajuste de pH y agua. Opcionalmente, las composiciones contienen uno 5 o mas ingredientes de conservantes. Preferentemente, las composiciones se administran de manera que se proporcionen 1200 mcg de olopatadina (por ejemplo, 600/mcg por cada 100 microlitros de pulverizacion x dos pulverizaciones) a cada orificio nasal dos veces al dfa.

Determinadas realizaciones de la invencion se ilustran en los siguientes ejemplos.

Ejemplo 1: Solucion Nasal de Administracion Topica 10 Tabla 1

Ingrediente: Cantidad (%, peso/volumen)

Hidrocloruro de Olopatadina: 0,665a

Cloruro de Benzalconio: 0,01

Edetato de Disodio, Dihidratado: 0,01

Cloruro Sodico: 0,41

Fosfato de Sodio Dibasico, Anhidro: 0,5

Acido Clorhfdrico y/o Hidroxido de Sodio: Ajustar a pH 3,7 + 0,1

Agua Purificada: c.s. hasta 100

a 0,665 % peso/volumen de hidrocloruro de olopatadina (665 mcg/100 microlitros de pulverizacion) es equivalente a un 0,6 % peso/volumen de olopatadina como base (600 mcg/100 microlitros de pulverizacion).

A continuacion, se describe un procedimiento ejemplar de formacion de compuestos para la composicion nasal que se muestra en la Tabla 1.

1. Tarar un recipiente apropiado de formacion de compuestos con barra de agitacion magnetica. Anadir

15 aproximadamente un 80 % del peso del lote de agua purificada.

2. Al tiempo que se agita, anadir fosfato de sodio dibasico (anhidro), cloruro de sodio, edetato de disodio, cloruro de benzalconio y olopatadina HCl.

3. Anadir equivalente a aproximadamente 0,55 g de acido clorhndrico 6 N por cada 100 ml del lote.

4. Permitir el tiempo apropiado entre cada adicion para la disolucion de cada ingrediente.

20 5. Anadir agua purificada hasta aproximadamente un 90 % del peso final del lote.

6. Medir el pH y ajustar, si fuese necesario, hasta 3,7 con acido clorhndrico 6 N (y/o 1 N) e hidroxido de sodio 1 N.

7. Ajustar hasta un peso final de lote con agua purificada (c.s.).

8. Medir el pH final.

9. Filtrar a traves de una membrana de filtracion de 0,2 |im.

25 Ejemplo 2: Efecto de NaCl y Tampon fosfato sobre la Disolucion de Hidrocloruro de Olopatadina

Se determino el efecto de NaCl sobre la velocidad de disolucion de hidrocloruro de olopatadina en agua. El NaCl provoco una reduccion significativa en la velocidad de disolucion de olopatadina. Con adicion de Na2HPO4, sin embargo, la disolucion de olopatadina mejoro de forma drastica. La disolucion completa de solucion de olopatadina al 0,6 % sin Na2HPO4 tardana al menos varias horas asumiendo que se disuelve finalmente toda la cantidad de 30 olopatadina, pero con Na2HPO4 tarda menos de un minuto. Los resultados se muestran en la Figura 2.

Ejemplo 3. Efecto de NaCl y Na2HPO4 sobre la Disolucion de Hidrocloruro de Olopatadina en un Vehfculo Nasal.

Se determinaron el efecto de NaCl, Na2HPO4 y manitol sobre la velocidad de disolucion de hidrocloruro de olopatadina en una formulacion nasal que contema un 0,01 % de EDTA y un 0,01 % de BAC. Los resultados se muestran en la Figura 3. El efecto de la sal de fosfato en este vehfculo es el mismo que el mostrado en la Figura 2.

Ejemplo 4: Efecto de las Concentraciones de NaCI y Na2HPO4 sobre la Disolucion

Se determino el efecto de las concentraciones de NaCI y Na2HPO4 sobre la velocidad de disolucion de hidrocloruro de olopatadina en una formulacion nasal que contema EDTA al 0,01 % y BAC al 0,01 %. Los resultados se muestran en la Figura 4. La solubilidad acuosa de olopatadina HCl disminuye al aumentar la concentracion de NaCl. No 5 obstante, el aumento del tampon fosfato esta correlacionado con una mayor solubilidad acuosa de olopatadina HCl en presencia de NaCl.

Ejemplo 5. Efecto del Tampon fosfato sobre la Composicion de Pulverizacion Nasal

Se prepararon las dos composiciones que se muestran en la Tabla 2 siguiente usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 y se llevaron a cabo observaciones visuales de transparencia de las composiciones en diferentes 10 puntos durante el procedimiento de formacion de compuestos. Los resultados se muestran en la Tabla 2.

Tabla 2

Componente: Formulacion 2A Formulacion 2B

% en peso/volumen
% en peso/volumen

Olopatadina HCl: 0,665 0,665

Cloruro de Benzalconio: 0,01 + 3 % xs 0,01 + 3 % xs

EDTA de Disodio: 0,01 0,01

Cloruro Sodico: 0,37 0,7

Fosfato de Sodio Dibasico: 0,5 Ausente

Hidroxido de Sodio: pH hasta 3,7 pH hasta 3,7

Acido Clortndrico: pH hasta 3,7 pH hasta 3,7

Agua Purificada: c.s. hasta 100 c.s. hasta 100

Tamano del Lote: 2000 ml 2000 ml

Osmolalidad: 266 250

pH inicial: 6,704 3,189

pH final: 3,699 3,618

Observaciones visuales:

Tras adicion de HCl: La solucion aparece transparente con pocas partfculas La solucion aparece turbia con muchas partfculas en suspension

Tras agitacion durante la noche: La solucion se volvio turbia con muchas partfculas La solucion permanece turbia con muchas partfculas

Ajuste de pH final: La solucion se volvio transparente durante el ajuste de pH hasta 3,7 La solucion permanece turbia incluso despues de ajustar el pH hasta 3,6

Adicion de la cantidad final de lote de agua (aproximadamente un 10 %): La solucion permanecio transparente La solucion todavfa es turbia con muchas partfculas

Los resultados de la Formulacion A muestra que es una solucion transparente. Los resultados de la Formulacion B muestran que, a pesar del perfil de solubilidad de pH que indica que olopatadina al 0,6 % se debena disolver a pH 15 3,189, la olopatadina no paso a la solucion. Estos resultados demuestran que, sin tampon fosfato, hidrocloruro de

olopatadina al 0,665 % no se disolvio por completo en agua en presencia de NaCl al 0,7 % a un pH tan bajo como 3,6 usando el procedimiento de formacion de compuestos descrito en el Ejemplo 1.

Ejemplo 6. Efecto del Tampon fosfato sobre la Composicion de Pulverizacion Nasal de Olopatadina al 0,6 % Turbia

Se prepararon las Formulaciones 3A, 3B, 3C mostradas en la Tabla 3 sin tampon fosfato y, a pesar de la agitacion 20 intensa, la olopatadina HCl no se disolvio por completo. Se retiro una parte de la Formulacion 3C y se anadio tampon fosfato para formar la Formulacion 3D. Los resultados, resumidos en la Tabla 3, demuestran que hidrocloruro de olopatadina al 0,665 % no es soluble en el vetnculo nasal sometido a ensayo sin una sal de fosfato.

Tabla 3

: Formulacion 3A Formulacion 3B Formulacion 3C Formulacion 3D

Olopatadina HCl: 0,665 0,665 0,665 0,665

Cloruro de Benzalconio: 0,01 + 3 % xs 0,01 + 3 % xs 0,01 + 3 % xs 0,01 + 3 % xs

EDTA de Disodio: 0,01 0,01 0,01 0,01

Cloruro Sodico: 0,33 0,7 0,7 0,7

Hidroxido de Sodio: pH hasta 3,7 pH hasta 3,7 pH hasta 3,7 pH hasta 3,7

Acido Clorhndrico: pH hasta 3,7 pH hasta 3,7 pH hasta 3,7 pH hasta 3,7

Agua Purificada: c.s. hasta 100 % c.s. hasta 100 % c.s. hasta 100 % c.s. hasta 100 %

Tamano de Lote: 300 ml 800 ml 2000 ml 100 ml

Osmolalidad: 137 246 250 -

pH Inicial: 3,002 3,176 3,189 6,908

pH Final: 3,002 3,664 3,618 3,7

Obs. Visuales:

: Tras adicion de Olopatadina HCl, la solucion aparecio turbia, el lote fue en c.s. hasta 100 % y todavfa turbio Tras la adicion de Olopatadina HCl, la solucion aparecio turbia, el lote fue en c.s. hasta 90 % y se ajusto el pH, solucion todavfa turbia Tras adicion de Olopatadina HCl, la solucion aparecio turbia Se uso fosfato de sodio dibasico (0,5 %) en un intento de clarificar una parte de la solucion turbia (Formulacion 3C)

: Tras 2,5 horas de agitacion, la solucion comenzo a volverse transparente pero todavfa habfa muchas partfculas* en solucion Tras 7 horas de agitacion, la solucion todavfa fue turbia Tras agitacion durante la noche, la solucion permanecio turbia con muchas partfculas* Con un minuto de agitacion, la solucion se volvio transparente con pocas partfculas** en solucion (la mayona de aspecto fibroso)

: Tras 3,5 horas de agitacion, la solucion aparecio transparente con partfculas* Tras 7 dfas de agitacion, la solucion todavfa fue turbia con muchas partfculas* Tras c.s. final hasta 100 % y ajuste de pH, la solucion todavfa fue turbia con muchas partfculas* Tras c.s. hasta 100 % (usando la solucion procedente del lote original), la

: Tras agitacion durante la noche, la solucion aparecio transparente con diversas partfculas* El lote fue en c.s. hasta 100 % y todavfa turbio con muchas partfculas* Tras aproximadamente 7 horas de agitacion, la solucion todavfa fue turbia con muchas partfculas* solucion permanecio transparente con pocas partfculas fibrosas**

Farmaco insoluble relacionado ** Partfculas fibrosas extranas

Ejemplo 7: Efecto de la Secuencia de Formacion de Compuestos sobre la Composicion de Pulverizacion Nasal de Olopatadina al 0,6 %.

Se preparo la composicion del Ejemplo 1 anterior usando cuatro secuencias diferentes para la adicion de los ingredientes Las cuatro secuencias se indican en la Tabla 4 en las columnas “OA” (orden de adicion). En cada caso, 5 se registraron las observaciones visuales relativas a la transparencia de la composicion. Los resultados se muestran en la Tabla 4. En los cuatro casos (Formulaciones 4A - 4D), al final del procedimiento de formacion de compuestos, las soluciones fueron transparentes. (Las soluciones conteman algunas partfculas fibrosas extranas que parecio que no estaban relacionadas con el farmaco o los excipientes de la formulacion y que probablemente fueran atribuibles al equipo de laboratorio y el material de vidrio).

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TABLA 4

Componente: 4A 4B 4C 4D

: % en peso/volumen OA* % en peso/volumen OAa,c % en peso/volumen OAa % en peso/volumen OAa

Olopatadina HCl: 0,665 3 0,665 5 0,665 2 0,665 2

Cloruro de Benzalconio: 0,01 4 0,01 4 0,01 3 0,01 4

EDTA de Disodio: 0,01 5 0,01 3 0,01 4 0,01 5

Cloruro Sodico: 0,41 6 0,41 2 0,41 5 0,41 6

Fosfato de Sodio Dibasico (anhidro): 0,5 1 0,5 1 0,5 6 0,5 1

Hidroxido de Sodio: pH hasta 3,7 NAb pH hasta 3,7 NAb pH hasta 3,7 NAb pH hasta 3,7 NAb

Acido Clorhfdrico: pH hasta 3,7 2 pH hasta 3,7 6 pH hasta 3,7 1 pH hasta 3,7 3

Agua Purificada: c.s. hasta 100 % NA c.s. hasta 100 % NA c.s. hasta 100 % NA c.s. hasta 100 % NA

Tamano de Lote: 100 ml 100 ml 100 ml 100 ml

Hidroxido de Sodio Anadido: 0,238 g (1 N) Nada Nada Nada

Acido Clorhfdrico Anadido: 0,576 g (6 N) 0,550 g (6 N) 0,550 g (6 N) 0,550 g (6 N)

Observaciones Iniciales: Turbio, muchas partfculas en suspension Turbio, muchas partfculas en suspension Turbio, muchas partfculas en suspension Turbio, muchas partfculas en suspension

Observaciones Adicionales: Tras 10 minutos la solucion comenzo a volverse transparente, muchas partfculas en suspension Tras 1 minuto - transparente con varias partfculas en suspension Tras 2 minutos - transparente con pocas partfculas en suspension Tras 5 minutos - transparente con pocas partfculas en suspension

Tras 30 minutos - transparente con varias partfculas en suspension: Tras 6 minutos - transparente con pocas partfculas en suspension Tras 7 minutos - transparente con pocas partfculas en suspension Tras 20 minutos - transparente con pocas partfculas en suspension

Componente: 4A 4B 4C 4D

% en OA* peso/volumen: % en OAa,c peso/volumen % en OAa peso/volumen % en OAa peso/volumen

Observaciones Adicionales: Tras 1 hora - transparente con muchas partfculas en suspension* Tras 1 hora - transparente con pocas partfculas en suspension* Tras 1 hora - transparente con varias partfculas en suspension* Tras 1 hora - transparente con varias partfculas en suspension*

D^a siguiente (aproximadamente 16 horas) - transparente con varias partfculas*: Dfa siguiente (aproximadamente 16 horas) - transparente con pocas partfculas* Dfa siguiente (aproximadamente 16 horas) - transparente con pocas partfculas* Dfa siguiente (aproximadamente 16 horas) - transparente con pocas partfculas

pH: 3,698 3,692 3,718 3,724

Osmolalidad: 274 283 279 280

bNA = no aplicable c Procedimiento de fabricacion preferido * Partfculas fibrosas extranas

Ejemplo 8: Efecto de Diversos Sistemas Tamponadores

5 Se preparo la composicion del Ejemplo 1 pero se sustituyeron los tampones de acetato, borato y citrato, respectivamente, en lugar del tampon fosfato. Se registraron las observaciones visuales relativas a transparencia de cada una de las composiciones y se muestran en la Tabla 5.

TABLA 5

Componente: 5A 5B 5C

% en peso/volumen

Olopatadina HCl: 0,665 0,665 0,665

Cloruro de Benzalconio: 0,01 0,01 0,01

EDTA de Disodio: 0,01 0,01 0,01

Cloruro Sodico: 0,41 0,41 0,41

Acetato de Sodio: 0,5 - -

Borato de Sodio: - - 0,5

Citrato de Sodio: - 0,5 -

Hidroxido de Sodio: pH hasta 3,7 pH hasta 3,7 pH hasta 3,7

Acido Clorhfdrico3: pH hasta 3,7 pH hasta 3,7 pH hasta 3,7

Agua Purificada: c.s. hasta 100 % c.s. hasta 100 % c.s. hasta 100 %

Tamano de Lote: 100 ml 100 ml 100 ml

Hidroxido de Sodio Anadido: 0,332 g (1 N) 0,244 g (1 N) 0,963 g (1 N)

Acido Clorhfdrico Anadido: 0,550 g (6 N) 0,550 g (6 N) 0,550 g (6 N)

pH: 3,711 3,710 3,716

Osmolalidad: 257 246 270

Componente: 5A 5B 5C

% en peso/volumen

Observaciones visuales:

Observaciones Iniciales:: Tras la adicion de olopatadina, el lote aparecio turbio pero comenzo a volverse transparente en pocos segundos Tras la adicion de olopatadina, el lote aparecio turbio pero comenzo a volverse transparente en 1 minuto Tras la adicion de olopatadina, el lote aparecio turbio pero comenzo a volverse transparente en pocos segundos

: Tras 3 minutos de agitacion, la solucion aparecio transparente con una pocas partfculas extranas Tras 17 minutos de agitacion, la solucion aparecio transparente con varias partfculas grandes con forma de escamas Tras 16 minutos de agitacion, la solucion aparecio transparente con pocas partfculas grandes con forma de escamas

Observaciones Adicionales:: Tras 20 minutos adicionales de agitacion, la solucion aparecio transparente con muy pocas partfculas extranas Tras 20 minutos adicionales de agitacion, la solucion aparecio transparente con muy pocas partfculas extranas Tras 20 minutos adicionales de agitacion, la solucion aparecio transparente con muy pocas partfculas extranas

: Se ajusto el pH, se llevo la solucion hasta 100 % del peso de lote y siguio transparente (con muy pocas partfculas extranas) Se ajusto el pH, se llevo la solucion hasta 100 % del peso de lote y siguio transparente (con muy pocas partfculas extranas) Se ajusto el pH, se llevo la solucion hasta 100 % del peso de lote y siguio transparente (con muy pocas partfculas extranas)

Ejemplo 9: Efecto del Tampon fosfato, NaCI y Agua Caliente

5 Se prepararon las composiciones que se muestran en la Tabla 6 para examinar (1) el efecto de adicion de tampon fosfato a una composicion que contema hidrocloruro de olopatadina, BAC, EDTA, NaOH/HCl y NaCl, (2) el efecto de adicion de NaCl a una composicion que contema olopatadina, BAC, EDTA, NaOH/HCl, y (3) el efecto de agua caliente sobre la disolucion de olopatadina en una composicion que comprendfa olopatadina, BAC, EDTA, NaCl y NaOH/HCl. En cada caso, se registraron las observaciones visuales relativas a transparencia de la composicion. Los 10 resultados se muestran en la Tabla 6.

TABLA 6

Componente: 6A1 6A2 6B1 6B2 6C*

Olopatadina HCl: 0,665 (3) Igual 0,665 (3) Igual 0,665 (4)

Cloruro de Benzalconio: 0,01 (5) Igual 0,01 (2) Igual 0,01 (3)

EDTA de Disodio: 0,01 (4) Igual 0,01 (1) Igual 0,01 (2)

Cloruro Sodico: 0,8 (1) Igual - Se anadio un 0,8 % a la solucion existente 0,8 (1)

Fosfato de Sodio Dibasico: - Se anadio un 0,5 % a la solucion existente - - -

Componente: 6A1 6A2 6B1 6B2 6C*

Hidroxido de Sodio: 2 gotas anadidas (2) Mismo Mismo pH hasta 3,7

c.s. hasta pH 3,7 (6)

Agua Purificada: c.s. hasta 100 % Mismo c.s. hasta 100 % Mismo c.s. hasta 100 %

Tamano de Lote: 50 ml 25 ml 50 ml 25 ml 50 ml

pH Inicial: 3,329 - 2,838 - 2,873

NaOH 1 N anadido: 0,087 g 0,343 g 0,318 g

pH Final: 3,667 - 3,730 - 3,714

Observaciones:: Tras la adicion de olopatadina HCl, la solucion aparecio turbia con muchas partfculas blancas pequenas en suspension Se anadio una parte de 25 ml del lote 1 - fosfato y se permitio la agitacion. En 10 minutos, la solucion aparecio transparente Tras la adicion de olopatadina HCl, la solucion aparecio turbia con muchas partfculas blancas pequenas en suspension Se anadio una parte de 25 ml del lote 2 - NaCl y se permitio la agitacion. En 10 minutos, la solucion siguio transparente Tras la adicion de olopatadina HCl, la solucion aparecio turbia con muchas partfculas blancas en suspension

: Tras adicion de EDTA y BAC, la solucion parecio la misma Tras un dfa sin agitacion, la solucion aparecio transparente con pocas fibras extranas (7:30 am) Tras 2 minutos de agitacion, la solucion comenzo a volverse transparente, todavfa con muchas partfculas blancas Tras un dfa sin agitacion, la solucion aparecio transparente con 2 partfculas pequenas con forma de escama y pocas fibras extranas (7:30 am) Tras 5 minutos de agitacion, la solucion comenzo a volverse transparente, todavfa con muchas partfculas blancas pequenas en suspension

: Se ajusto el pH a 3,7 y se dejo en agitacion durante 30 minutos, el aspecto fue el mismo Despues de ese dfa (2:45 pm) se observo el lote transparente con muchos cristales formados en la parte inferior del vaso de precipitados Tras 5 minutos adicionales de agitacion, la solucion fue transparente Despues de ese dfa (2:45 pm) se observo el lote transparente con muy pocas (~ 3-4) partfculas pequenas blancas con forma de escama y pocas fibras extranas Tras 20 minutos de agitacion, la solucion siguio transparente con muchas partfculas pequenas blancas en suspension

Componente: 6A1 6A2 6B1 6B2 6C*

: Tras un dfa sin agitacion, la solucion aparecio transparente con muchas partfculas blancas pequenas en la parte inferior del vaso de precipitados (7:30 am) Tras ajuste el pH y c.s. hasta 100 %, el lote siguio transparente Tras 30 minutos adicionales de agitacion, la solucion siguio igual

: Dfa siguiente (8:00 am), el lote siguio igual Dfa siguiente (8:00 am), el lote siguio igual Tras un dfa sin agitacion, la solucion siguio transparente (7:30 am) Dfa siguiente (8:00 am), el lote siguio igual Tras ajustar el pH y c.s. hasta 100 %,se permitio la agitacion de la solucion y aparecio igual



: Dfa siguiente (8:00 am), el lote siguio igual Tras un dfa sin agitacion, la solucion aparecio transparente con muchas partfculas blancas de pequeno tamano depositadas en la parte inferior del vaso de precipitados

Nota: El numero entre parentesis se refiere al orden de adicion de los componentes. * Se uso agua purificada caliente (~70 °C).___________________________________

Ejemplo 10: Capacidad Tamponadora del Tampon fosfato

Se determino la contribucion del tampon fosfato a la capacidad tamponadora de la composicion del Ejemplo 1 en un 5 experimento de valoracion acido-base clasica. Los resultados se muestran en la Figura 5. La capacidad tamponadora de la composicion del Ejemplo 1 (sin tampon fosfato) fue de 2,66 desde pH 3,5 - 3,8 y 2,7 desde pH 3,5 - 3,9. La capacidad tamponadora de la composicion del Ejemplo 1 (es decir, incluyendo el tampon fosfato) fue de 2,93 desde pH 3,5 - 3,8 y de 3,1 desde pH 3,5 - 3,8.

Ejemplo 11: Estabilidad de las Composiciones de Olopatadina de Pulverizacion Nasal Carentes de Tampon fosfato

10 Se prepararon las composiciones (sin tampon fosfato) que se muestran a continuacion en la Tabla 7A. Se registraron las observaciones visuales de la transparencia de cada composicion a medida que se preparo cada composicion. Los resultados se muestran en la Tabla 7A.

Componente: 7A 7B 7C

% en peso/volumen

Olopatadina HCl: 0,665 (2) 0,665 (4) 0,665 (5)

Cloruro de Benzalconio: - 0,01 (3) 0,01 (4)

EDTA de Disodio: - 0,01 (2) 0,01 (3)

Cloruro Sodico: 0,8 (3) 0,8 (5) 0,8 (2)

Hidroxido de Sodio: Ajustar hasta pH 3,95 Ajustar hasta pH 3,95 Ajustar hasta pH 3,95

Acido Clorhndrico: Ajustar hasta pH 3,95 Ajustar hasta pH 3,95 Ajustar hasta pH 3,95

Agua Purificada: c.s. hasta 100 % (1) c.s. hasta 100 % (1) c.s. hasta 100 % (1)

Tamano de Lote: 200 ml 200 ml 200 ml

Osmolalidad: 286 286 n/a

pH Inicial: 2,898 2,930 3,098

pH Final: 3,947 3,952 3,957

Observaciones:: Tras adicion del farmaco, la solucion aparecio turbia con muchas partfculas grandes con forma de escamas, tras aproximadamente 20 minutos, la solucion aparecio transparente con muy pocas partfculas fibrosas/pequenas y blancas (pH 2,845) Tras adicion del farmaco, la solucion aparecio turbia con muchas partfculas grandes con forma de escamas; en 25 minutos aproximadamente, la solucion aparecio transparente con muy pocas partfculas fibrosas/pequenas y blancas (pH 2,880) Tras adicion del farmaco, la solucion aparecio turbia con muchas partfculas grandes con forma de escamas. Tras 3 horas de agitacion la solucion aparecio turbia con muchas partfculas en suspension

Tras adicion de NaCl, la solucion siguio igual (pH, 2,898): Tras adicion de NaCl, la solucion siguio igual (pH, 2,930) Tras ajustar el pH y la c.s. final, la solucion siguio turbia con muchas partfculas suspendidas (al tiempo que se agitaba)

Tras ajustar el pH, c.s. final y varios minutos de agitacion, la solucion final aparecio transparente con algunas partfculas fibrosas y pocas partfculas blancas pequenas
Tras ajustar el pH, c.s. final y varios minutos de agitacion, la solucion final aparecio transparente con algunas partfculas fibrosas y pocas partfculas blancas pequenas

Nota: Los numeros en parentesis a continuacion de los componentes representan el orden de adicion.

Posteriormente, se dividio cada una de las composiciones. Una parte de cada una se dividio de nuevo en tres lotes de almacenamiento ("prefiltracion") y la otra parte se filtro a traves de un filtro de 0,2 |iM y posteriormente se dividio 5 en tres lotes de almacenamiento ("posfiltracion"). Se almaceno uno de los lotes de almacenamiento de cada conjunto a temperatura ambiente (~22 °C), uno en el frigonfico (~ 4 °C) y uno se sometio a ciclado congelacion- descongelacion (un d^a en el congelador (~ 20 °C) y un d^a a temperatura ambiente, excepto durante los fines de semana). Se registraron las observaciones visuales de la transparencia de cada muestra de la Formulacion 7A (carente de BAC y EDTA) en los dfas indicados y se registraron los resultados. Los resultados se muestran en las 10 Tablas 7B (pre-filtracion) y 7C (post-filtracion).

Observaciones:: 7A Pre-Filtracion

Botella 1 (a temperatura ambiente): Botella 2 (a 4 °C) Botella 3 (a FTC a)

Inicial: Transparente, muchas partfculas fibrosas, unas pocas partfculas blancas pequenas Transparente, muchas partfculas fibrosas, unas pocas partfculas blancas pequenas Transparente, muchas partfculas fibrosas, unas pocas partfculas blancas pequenas

Dia 1: Transparente, algunas partfculas fibrosas, una pocas partfculas blancas pequenas Igual Ciclo 1 FT - igual

Dia 2: Igual Igual Ciclo 2 FT - igual

Dia 5: Transparente, muchas partfculas fibrosas, algunas partfculas blancas pequenas Igual Ciclo 3 FT - igual

Dia 6: Igual Igual Ciclo 4 FT - igual

Dia 7: Igual Igual Ciclo 5 FT - igual

Dia 8: Igual Igual

Dia 9: Igual Igual

Dia 12: Igual Transparente, muchas partfculas fibrosas y algunas partfculas blancas, cristalizacion en la parte inferior/lados del vial Ciclo 6 FT - transparente, muchas partfculas fibrosas y blancas pequenas

Dia 13: Igual Igual

Dia 14: Transparente, muchas partfculas fibrosas y partfculas blancas pequenas (mas que el anterior) Igual

Se transfirio una parte de la solucion pre-filtrada a tres viales de 20 ml y se coloco en las respectivas condiciones de almacenamiento para observacion visual. aCiclo de congelacion-descongelacion llevado a cabo 24 horas de congelacion/24 horas de descongelacion, excepto durante los fines de semana.

Observaciones:: 7A Post-Filtracion

Botella 1 (a temperatura ambiente): Botella 2 (a 4 °C) Botella 3 (a FTCa)

Inicial: Transparente, muy pocas partfculas fibrosas Transparente, muy pocas partfculas fibrosas Transparente, muy pocas partfculas fibrosas

Dia 1: Transparente, pocas partfculas fibrosas, una partfcula blanca pequena Igual Ciclo 1 FT -transparente, pocas partfculas fibrosas, pocas partfculas blancas pequenas

Dia 2: Igual Transparente, pocas partfculas fibrosas, algunas partfculas blancas pequenas Ciclo 2 FT - transparente, pocas partfculas fibrosas, muy pocas partfculas blancas pequenas

Dia 5: Transparente, pocas partfculas fibrosas Transparente, pocas partfculas fibrosas, muy pocas partfculas blancas pequenas Ciclo 3 FT - igual

Dia 6: Igual Igual Ciclo 4 FT - igual

Dia 7: Igual Igual Ciclo 5 FT - igual

Dia 8: Igual Igual Ciclo 6 FT - igual

Dia 9: Igual Igual

Dia 12: Igual Igual

Dia 13: Igual Igual

Dia 14: Igual Transparente, pocas partfculas fibrosas y partfculas pequenas blancas

Nota: Se transfirio una parte de la solucion filtrada dos veces a tres botellas de 50 ml y se coloco en las respectivas condiciones de almacenamiento para observacion visual. a Ciclo de congelacion-descongelacion llevado a cabo 24 horas de congelacion/24 horas de descongelacion, excepto durante los fines de semana.

Tras nueve dfas de observacion, se dividio la parte de post-filtracion de la Formulacion 7A y se anadio una barra de agitacion a cada muestra con agente de diseminacion (la barra de agitacion no rotaba). Se registraron las 5 observaciones visuales y los resultados se muestran en la Tabla 7 D.

Observaciones:: Post-filtracion 7A

Botella 1 (a temperatura ambiente): Botella 3 (a 4 °C) Botella 5 (a FTC a)

Con Barra de Agitacion Anadida como Agente de Diseminacion

Inicial b: Transparente, una pocas partfculas fibrosas Transparente, una pocas partfculas fibrosas Transparente, una pocas partfculas fibrosas

Dia 3: Igual Transparente, una pocas partfculas fibrosas, muy pocas partfculas blancas pequenas Ciclo 1FT -transparente, pocas partfculas fibrosas, muy pocas partfculas blancas pequenas

Dia 4: Igual Igual Ciclo 2 FT - igual

Dia 5: Igual Igual

a Ciclo de congelacion-descongelacion llevado a cabo 24 horas de congelacion/24 horas de descongelacion excepto durante los fines de semana.

b Se llevaron a cabo las observaciones iniciales antes de la adicion de las barras de agitacion.____________

A las otras partes de la composicion 7A divididas tras nueve dfas de observacion, se anadio olopatadina en exceso (unos pocos granulos pequenos) tanto a las muestras de pre-filtracion como a las de post-filtracion para determinar 5 si la diseminacion pod^a provocar la precipitacion de olopatadina. Se registraron las observaciones visuales en los dfas indicados. Los resultados se muestran en las Tablas 7E (composicion no filtrada) y 7 F (composicion filtrada).

TABLA 7E

Observaciones: Pre-filtracion 7A (con exceso de olopatadina HCl)

: Botella 1 (a temperatura ambiente) Botella 2 (a FTC a)

Inicial b: Transparente, muchas partfculas fibrosas, algunas partfculas blancas pequenas Transparente, muchas partfculas fibrosas, algunas partfculas blancas pequenas

Dia 3: Transparente, muchas partfculas fibrosas/ partfculas blancas pequenas (sedimentacion pulverulenta) Ciclo 1 FT -transparente, muchas partfculas fibrosas/partfculas blancas pequenas (sedimentacion pulverulenta)

Dia 4: Igual Ciclo 2 FT - igual

Dia 5: Igual

a Ciclo de congelacion-descongelacion llevado a cabo 24 horas de congelacion/24 horas de descongelacion, excepto los fines de semana b Se llevaron a cabo las observaciones iniciales antes de la adicion de un exceso de olopatadina HCl.

Observaciones:: Post-filtracion 7A

Botella 2 (a temperatura ambiente): Botella 4 (a 4 °C) Botella 6 (a FTC)

Con Olopatadina HCl en exceso anadido (1-2 granulos pequenos)

Dia 3: Transparente, muchas partfculas fibrosas y partfculas blancas pequenas Transparente, muchas partfculas fibrosas y partfculas blancas pequenas (polvo en la parte inferior del vial, sedimentacion) Ciclo 1FT -transparente, muchas partfculas fibrosas/ partfculas blancas pequenas (polvo en la parte inferior del vial, sedimentacion)

Dia 4: Igual Igual Ciclo 2 FT - igual

Dia 5: Igual Igual

Se transfirio una parte de las soluciones que habfan experimentado nueve dfas de observacion a temperatura ambiente y 4 °C y cuatro ciclos FT a tres viales de vidrio de 20 ml y se marco con olopatadina HCl.

Posteriormente, se colocaron estas unidades en las respectivas condiciones de almacenamiento para observacion visual.

a Se llevo a cabo el ciclo de congelacion/descongelacion a 24 horas de congelacion/24 horas de descongelacion excepto durante los fines de semana.

b Se llevaron a cabo las observaciones iniciales antes de la adicion de un exceso de olopatadina HCl.___________

Se evaluo la estabilidad de la composicion "7B" (que contema BAC y EDTA) del mismo modo. Los resultados se muestran en las Tablas 7G (Pre-filtracion), 7H (Post-filtracion), 7I (con barra de agitacion anadida tras 9 dfas), 7J 5 (con exceso de olopatadina anadida tras 9 dfas; pre-filtracion) y 7K (con exceso de olopatadina anadida tras 9 dfas; post-filtracion).

TABLA 7G

Observaciones:: Pre-filtracion 7B

Botella 1 (a temperatura ambiente): Botella 2 (a 4 °C) Botella 3 (a FTCa)

Inicial: Transparente, muchas partfculas fibrosas, pocas partfculas blancas pequenas Transparente, muchas partfculas fibrosas, pocas partfculas blancas pequenas Transparente, muchas partfculas fibrosas, pocas partfculas blancas pequenas

Dia 1: Transparente, algunas partfculas fibrosas, partfculas blancas pequenas Igual Ciclo 1 FT - igual

Dia 2: Igual Igual Ciclo 2 FT - igual

(continuacion)

Observaciones:: Pre-filtracion 7B

Botella 1 (a temperatura ambiente): Botella 2 (a 4 °C) Botella 3 (a FTCa)

Dia 6: Igual Igual Ciclo 4 FT - igual

Dia 7: Igual Igual Ciclo 5 FT - igual

Dia 8: Igual Igual Ciclo 6 FT - transparente, muchas partfculas fibrosas y partfculas blancas pequenas

Dia 9: Igual Igual

Dia 12: Igual Igual

Dia 13: Igual Igual

Se transfirio una parte de la solucion prefiltrada a tres viales de vidrio de 20 ml y se coloco en las respectivas condiciones de almacenamiento para observacion visual.

a Se llevo a cabo el ciclo de congelacion/descongelacion a 24 horas de congelacion/24 horas de descongelacion excepto durante los fines de semana._______________________________________________________________

TABLA 7H

Observaciones:: Post-filtracion 7B

Botella 1 (a temperatura ambiente): Botella 2 (a 4 °C) Botella 3 (a FTCa)

Dia 1: Transparente, pocas partfculas fibrosas Igual Ciclo 1 FT -transparente, pocas partfculas fibrosas, pocas partfculas blancas y pequenas

Dia 2: Igual Transparente, pocas partfculas fibrosas, algunas partfculas pequenas y blancas Ciclo 2 FT - transparente, pocas partfculas fibrosas, muy pocas partfculas blancas y pequenas

Dia 5: Igual Transparente, pocas partfculas fibrosas, muy pocas partfculas blancas y pequenas Ciclo 3 FT - igual

Dia 6: Igual Igual Ciclo 4 FT - igual

Dia 7: Igual Igual Ciclo 5 FT - igual

(continuacion)

Observaciones:: Post-filtracion 7B

Botella 1 (a temperatura ambiente): Botella 2 (a 4 °C) Botella 3 (a FTCa)

Dia 8: Igual Igual

Dia 9: Igual Igual

Dia 12: Igual Transparente, pocas partfculas fibrosas y blancas pequenas (mas que el anterior) Ciclo 6 FT - igual

Dia 13: Igual Transparente, pocas partfculas fibrosas/blancas pequenas, ligera capa de cristalizacion que se forma sobre la parte inferior/lados de la botella

Dia 14: Igual Igual

Nota: Se transfirio una parte de la solucion filtrada dos veces a tres botellas con medio de 50 ml y se coloco a las respectivas condiciones de almacenamiento para observacion visual. a Se llevo a cabo el ciclo de congelacion/descongelacion a 24 horas de congelacion/24 horas de descongelacion excepto durante los fines de semana.

TABLA 7I

: Post-filtracion 7B

Observaciones:: Botella 7 (a temperatura ambiente) Botella 9 (a 4 °C) Botella 11 (a FTCa)

: Con Barra de Agitacion Anadida

Inicial b: Transparente, pocas partfculas fibrosas Transparente, pocas partfculas fibrosas Transparente, pocas partfculas fibrosas

Dia 3: Transparente, pocas partfculas fibrosas, muy pocas partfculas blancas pequenas Transparente, pocas partfculas fibrosas y partfculas blancas pequenas Ciclo 1 FT -transparente, pocas partfculas fibrosas, muy pocas partfculas blancas y pequenas

Dia 4: Igual Transparente, pocas partfculas fibrosas/ partfculas blancas pequenas, polvo en la parte inferior del vial, sedimentacion Ciclo 2 FT - transparente, pocas partfculas fibrosas y blancas pequenas

Dia 5: Igual Transparente, sedimentacion en la parte inferior, muchas partfculas blancas y muy finas

Nota: Se transfirio una parte de las soluciones que habfa experimentado nueve dfas de observaciones a temperatura ambiente y 4 °C y cuatro ciclos FT, a tres viales de vidrio de 20 ml con barras de agitacion y se colocaron en las respectivas condiciones de almacenamiento para observacion visual.

b Se llevaron a cabo las observaciones iniciales antes de la adicion de las barras de agitacion._______________

Observaciones: Pre-filtracion 7B (con exceso de olopatadina HCl)

: Botella 3 (a temperatura ambiente) Botella 4 (a FTC a)

Dia 3: Transparente, muchas partfculas fibrosas/ partfculas blancas pequenas (ligera sedimentacion pulverulenta) Ciclo 1 FT -transparente, muchas partfculas fibrosas/partfculas blancas pequenas (sedimentacion pulverulenta)

Dia 4: Igual Ciclo 2 FT - igual

Dia 5: Igual

Se transfirio una parte de las soluciones pre-filtradas que habfa experimentado nueve dfas de observaciones a temperatura ambiente y 4 °C y cuatro ciclos FT, a tres viales de vidrio de 20 ml y se marco con olopatadina HCl. Posteriormente, se colocaron las unidades en las respectivas condiciones de almacenamiento para observacion visual. a Se llevo a cabo el ciclo de congelacion/descongelacion a 24 horas de congelacion/24 horas de descongelacion excepto durante los fines de semana. b Se llevaron a cabo las observaciones iniciales antes de la adicion de olopatadina HCl en exceso.

TABLA 7K

Observaciones:: Post-filtracion 7B

Botella 8 (a temperatura ambiente): Botella 10 (a 4 °C) Botella 12 (a FTC a)

Con Exceso de Olopatadina Anadida (1-2 granulos pequenos)

Dia 3: Transparente, muchas partfculas fibrosas y partfculas blancas pequenas Transparente, muchas partfculas fibrosas y partfculas blancas pequenas (polvo en la parte inferior del vial, sedimentacion) Ciclo 1 FT -transparente, muchas partfculas fibrosas/ partfculas blancas pequenas (polvo en la parte inferior del vial, sedimentacion)

Dia 4: Igual Transparente, muchas partfculas fibrosas/ blancas pequenas, cristalizacion en la parte inferior del vial Ciclo 2 FT - igual

Dia 5: Igual Igual

Se transfirio una parte de las soluciones que ha^a experimentado nueve d^as de observaciones a temperature ambiente y 4 °C y cuatro ciclos FT, a tres viales de vidrio de 20 ml y se marco con olopatadina HCl. Posteriormente, se colocaron estas unidades en las respectivas condiciones de almacenamiento para observacion visual.

b Se llevaron a cabo las observaciones iniciales antes de la adicion de olopatadina HCl en exceso.____________

5 Ejemplo 12: Efecto del Tampon fosfato

Se prepararon las composiciones mostradas a continuacion en la Tabla 8 usando un procedimiento de formacion de compuestos similar al descrito en el Ejemplo 1. En los cuatros casos, se anadio NaCl tras la olopatadina durante la

formacion de compuestos. Las cuatro composiciones conteman el equivalente a un 110% de la concentracion objetivo de un 0,6 %. Se formularon dos de las composiciones a un pH de 3,95 y dos a 4,10 para someter a ensayo una condicion extrema. Los resultados se muestran en la Tabla 8.

Tabla 8

: Formulacion 12A Formulacion 12B Formulacion 12C Formulacion 12D

: % (p/v) % (p/v) % (p/v) % (p/v)

Olopatadina HCl: 0,732 0,732 0,732 0,732

Cloruro de Benzalconio: 0,01 0,01 0,01 0,01

EDTA de Disodio: 0,01 0,01 0,01 0,01

Cloruro Sodico: 0,41 0,41 0,8 0,8

Fosfato de Sodio Dibasico, Anhidro: 0,5 0,5

Hidroxido de Sodio: pH hasta 3,95 pH hasta 4,10 pH hasta 3,95 pH hasta 4,10

Acido Clortndrico: pH hasta 3,95 pH hasta 4,10 pH hasta 3,95 pH hasta 4,10

Observaciones Visuales:

Inicial: Solucion transparente Solucion transparente Solucion transparente Solucion transparente

Temperatura Ambiente (4 dfas): Permanecio transparente Permanecio transparente Permanecio transparente Permanecio transparente

4 °C (4 dfas): Permanecio transparente en los dfas 1, 2, 3 y 4. No se aprecio precipitado. Permanecio transparente en los dfas 1, 2 y 3. En el dfa 4, se formo una cantidad muy pequena de cristales transparentes en la parte inferior del vial de vidrio. Permanecio transparente en los dfas 1, 2, 3 y 4. No se aprecio precipitado. Permanecio transparente en los dfas 1, 2 y 3. En el dfa 4, se formo una cantidad significativa de cristales transparentes en la parte inferior del vial de vidrio.

Comparando los resultados de las Formulaciones B y D se demuestra que las composiciones con tampon fosfato son mas estables frente a la formacion de cristales que las composiciones in tampon fosfato.

5

Ejemplo 13: Estabilidad de Almacenamiento

Se examino la estabilidad de almacenamiento de la composicion del Ejemplo 1 por medio de la preparacion de variaciones de la composicion al pH que se muestran en la Tabla 9 y sometiendo las muestras a 13 ciclos de congelacion-descongelacion (algunos ciclos como se describe en el Ejemplo 11 anterior). Tras el ultimo ciclo, se 10 almacenaron las muestras en el congelador durante aproximadamente tres semanas y posteriormente se analizaron. La cantidad de olopatadina (pre- y post-filtracion, filtro 0,2 M) se determino por medio de un ensayo de HPLC como el porcentaje de la cantidad marcada (0,6 %). Se evaluaron las muestras usando cuatro ensayos de transparencia de la solucion: se obtuvieron los valores "Nephelos" usando un turbidfmetro (HF Scientific, Inc., Modelo n.° DRT100B); se determino la "Transparencia" por medio de observacion visual usando un procedimiento similar al 15 procedimiento Ph. Eur. (5a edicion) para evaluar la transparencia de solucion y el grado de opalescencia; Se determino el "Precipitado" por medio de inspeccion visual y se registro la presencia o ausencia de precipitados; se determinaron las "Partfculas por medio de Observacion Visual" mediante inspeccion visual en caja con luz en la cual

se considera que no mas de 3 partfculas en 5 ml de muestra es "esencialmente libre de partfculas". Tambien se determinaron la osmolalidad y el pH para cada composicion. Los resultados se muestran en la Tabla 9. En cuatro de los cinco casos (Muestras 1-4), las composiciones fueron soluciones transparentes que siguieron el estudio de ciclado congelacion-descongelacion, lo que demuestra que la composicion del Ejemplo 1 es una solucion acuosa 5 estable a pesar de la ausencia de un agente polimerico mejorador de estabilidad ffsica. La muestra que no permanecio como solucion transparente es la Muestra 5 (pH = 4,45).

TABLA 9

Lote de Muestra: Ensayo de Olopatadina (% de marcaje) Resultados de Ensayo Fisico de Pre-filtracion

Pre- filtracion: Post- filtracion Nephelos1 (en NTU) Transparencia Precipitado Particulas por medio de Observacion Visual Osmolalidad mOsm/kg pH

1: 99 100 0,3 Transparente, NMT EP1 Ninguno Esencialmente libre de particulas 280 3,83

99
99

2: 99 100 0,2 Transparente, NMT EP1 Ninguno Esencialmente libre de particulas 288 3,94

97: 99

3: 100 101 0,2 Transparente, NMT EP1 Ninguno Esencialmente libre de particulas 285 4,01

98: 99

4: 98, 98 0,5 Transparente, NMT EP1 Ninguno Esencialmente libre de particulas 287 4,15

99,: 99

5: 98 98 (a) Forma de Cristal en un Tubo de Ensayo (b) Otro tubo de ensayo transparente (0,6, 0,5)2 Transparente, NMT EP1 Ninguno Esencialmente libre de particulas 294 4,45

98
98

1 Nephelos (Turbidez) de < 3 NTU se considera solucion transparente por medio de Ph. Eur. (5a edicion)

2 Ensayo pre y pos olopatadina, nephelos, transparencia, precipitado, particulas por medio de observacion visual,

osmolalidad y pH se llevaron a cabo usando la solucion transparente del segundo tubo de ensayo._____________

Claims

5

10

15

20

25

REIVINDICACIONES

1. Una composicion que consiste esencialmente en:

a) un 0,54 - 0,62 % (p/v) de base libre de olopatadina o una cantidad equivalente de una sal farmaceuticamente aceptable de olopatadina;

b) una sal de fosfato en una cantidad equivalente a un 0,2 - 0,8 % (p/v) de fosfato de sodio dibasico, en la que la sal de fosfato esta seleccionada entre el grupo que consiste en fosfato de sodio monobasico; fosfato de sodio dibasico; fosfato de sodio tribasico; fosfato de potasio monobasico; fosfato de potasio dibasico; y fosfato de potasio tribasico;

c) un 0,3 - 0,6 % (p/v) de NaCl;

d) un agente de ajuste de pH en una cantidad suficiente para provocar que la composicion tenga un pH de 3,6 -

3,8;

e) un 0,005 - 0,015 % (p/v) de cloruro de benzalconio;

f) un 0,005 - 0,015 % (p/v) de edetato de disodio; y

g) agua,

en la que la composicion no contiene polivinilpirrolidona, acido poliestiren sulfonico, poli(alcohol vimlico), poli(acido vinil) acnlico, hidroxipropilmetil celulosa, carboximetil celulosa de sodio o goma de xantano.
2. La composicion de acuerdo con la reivindicacion 1 que consiste esencialmente en

a) un 0,6 % (p/v) de base libre de olopatadina o una cantidad equivalente de una sal farmaceuticamente aceptable de olopatadina;

b) un 0,4 - 0,6 % (p/v) de fosfato de sodio dibasico;

c) un 0,35 - 0,45 % (p/v) de NaCl;

d) un agente de ajuste de pH en una cantidad suficiente para provocar que la composicion tenga un pH de 3,6 - 3,8, en el que el agente de ajuste de pH esta seleccionado entre el grupo que consiste en NaOH y HCl;

e) un 0,01 % (p/v) de cloruro de benzalconio;

f) un 0,01 % (p/v) de edetato de disodio; y

g) agua.