ES2238574T3 - Formulaciones de olopatadina para administracion topica. - Google Patents

Formulaciones de olopatadina para administracion topica.

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ES2238574T3
ES2238574T3 ES02737539T ES02737539T ES2238574T3 ES 2238574 T3 ES2238574 T3 ES 2238574T3 ES 02737539 T ES02737539 T ES 02737539T ES 02737539 T ES02737539 T ES 02737539T ES 2238574 T3 ES2238574 T3 ES 2238574T3
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Wesley Wehsin Han
Huixiang Zhang
Haresh G. Bhagat
Onkar N. Singh
Joseph Paul Bullock
Suresh C. Dixit
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Abstract

Una composición de disolución administrable tópicamente para tratar desórdenes alérgicos o inflamatorios del ojo y de la nariz, que comprende 0, 17 ¿ 0, 62% (p/v) de olopatadina y un ingrediente polimérico potenciador de la estabilidad física que consiste esencialmente en a) de 0, 1 a 3% (p/v) de polivinilpirrolidona ó b) ácido poliestirensulfónico en un cantidad suficiente para potenciar la estabilidad física de la disolución, en la que la composición no contiene alcohol polivinílico, ácido polivinilacrílico, hidroxipropilmetil celulosa, carboximetilcelulosa sódica o goma de xantano.

Description

Formulaciones de olopatadina para administración tópica.
Antecedentes de la invención Campo de la invención
La presente invención se refiere a formulaciones tópicas usadas para tratar enfermedades alérgicas e inflamatorias. Más particularmente, la presente invención se refiere a formulaciones de olopatadina y a su uso para tratar y/o prevenir desórdenes alérgicos o inflamatorios del ojo y de la nariz.
Descripción de la técnica relacionada
Como se muestra en las Patentes de EE.UU. Nº 4.871.865 y 4.923.892, ambas asignadas a Burroughs Wellcome Co. ("las Patentes de Burroughs Wellcome"), determinados derivados de ácido carboxílico de la doxepina, que incluyen a la olopatadina (nombre químico: ácido Z-11-(3-dimetilaminopropiliden)-6,11-dihidrodibenz [b,e] oxepin-2-acético), presentan actividad antihistamínica y antiasmática. Estas dos patentes clasifican los derivados de ácido carboxílico de la doxepina como estabilizadores de célula mast con acción antihistamínica debido a que se cree que inhiben la liberación de autacoides (es decir, histamina, serotonina y otros similares) desde las células mast y que inhiben directamente los efectos de la histamina sobre los tejidos objetivo. Las Patentes de Burroughs Wellcome muestran varias formulaciones farmacéuticas que contienen los derivados de ácido carboxílico de la doxepina, incluyendo formulaciones de spray nasal y oftalmológicas. Véase, por ejemplo, la Columna 7, líneas 7 a 26, y los Ejemplos 8 (H) y 8 (I) de la patente '865.
La Patente de EE.UU. Nº 5.116.863, asignada a Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd., ("la patente de Kyowa"), muestra que los derivados de ácido acético de la doxepina, en particular la olopatadina, presentan actividad antialérgica y antiinflamatoria. La olopatadina es la forma cis del compuesto que presenta la siguiente fórmula:
1
Las formas de medicamento mostradas en la patente de Kyowa para los derivados de ácido acético de la doxepina incluyen un amplio intervalo de portadores aceptables; sin embargo, sólo se mencionan las formas de administración oral y por inyección.
La Patente de EE.UU. Nº 5.641.805, asignada a Alcon Laboratories, Inc. Y a Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd, muestra que las formulaciones oftalmológicas tópicas contienen olopatadina para tratar enfermedades oculares alérgicas. De acuerdo con la patente '805, las formulaciones tópicas pueden ser disoluciones, suspensiones o geles. Las formulaciones contienen olopatadina, un agente isotónico, y "si se requiere, un conservante, un agente de tamponamiento, un estabilizante, un vehículo viscoso y otros similares". Véase la Columna 6, líneas 30 a 43. Se mencionan el "alcohol [p]olivinílico, la polivinilpirrolidona, el ácido poliacrílico y otros similares" como vehículo viscoso. Véase la Columna 6, líneas 55 a 57.
El PATANOL® (disolución oftálmica de hidrocloruro de olopatadina) al 0,1% es actualmente el único producto de olopatadina disponible comercialmente para el uso oftálmico. De acuerdo con la información de etiquetado, contiene hidrocloruro de olopatadina equivalente a un 0,1% de olopatadina, un 0,01% de cloruro de benzalconio, y cantidades sin especificar de cloruro sódico, fosfato dibásico de sodio, ácido clorhídrico y/o hidróxido sódico (para ajustar el pH) y agua purificada. No contiene alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona, ácido poliacrílico o cualquier otro ingrediente polimérico.
El documento WO 01/54687, que fue publicado después de la presentación prioritaria de la presente solicitud pero que reivindica una prioridad anterior, describe una composición oftálmica antialérgica que comprende un 0,222% (p/v) de olopatadina y opcionalmente polivinilpirrolidona.
Son deseables las formulaciones tópicas de olopatadina que presentan una actividad terapéutica prolongada y que son eficaces como productos para el tratamiento de condiciones alérgicas o inflamatorias en el ojo y en la nariz. Son deseables las formulaciones tópicas de olopatadina que son eficaces como productos de un uso al día para el tratamiento de condiciones alérgicas en el ojo.
Resumen de la invención
La presente invención proporciona formulaciones tópicas de olopatadina que son eficaces como productos de un solo uso al día para el tratamiento de desórdenes alérgicos o inflamatorios del ojo y que son eficaces para el tratamiento de desórdenes alérgicos o inflamatorios de la nariz. Las formulaciones de la presente invención son disoluciones acuosas que comprenden aproximadamente 0,2-0,6% de olopatadina. Además de su relativamente elevada concentración de olopatadina, también contienen a) un 0,1-3% (p/v) de polivinilpirrolidona o b) ácido poliestirensulfónico suficiente para potenciar la estabilidad física de las disoluciones.
Entre otros factores, la presente invención se basa en el descubrimiento de que la polivinilpirrolidona y el ácido poliestirensulfónico, al contrario que el alcohol polivinílico y que el carbómero 974P de ácido poliacrílico, potencian la estabilidad física de las disoluciones que contienen aproximadamente 0,2-0,6% de olopatadina.
Descripción detallada de la invención
A no ser que se indique lo contrario, todas las cantidades de componentes se presentan en una base de % (p/v) y todas las referencias a olopatadina son a una base libre de olopatadina.
La olopatadina es un conocido compuesto que puede obtenerse mediante los métodos descritos en la Patente de EE.UU. Nº 5.116.863. Las formulaciones de disoluciones de la presente invención contienen 0,17-0,62% de olopatadina. Preferiblemente, las formulaciones de disolución destinadas al uso ocular contienen un 0,17-0,25% de olopatadina, y más preferiblemente un 0,18-0,22% de olopatadina. Preferiblemente, las formulaciones de disolución destinadas a uso nasal contienen un 0,38-0,62% de olopatadina.
Generalmente, la olopatadina se añadirá en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable. Ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables de la olopatadina incluyen las sales ácidas inorgánicas tales como el hidrocloruro, el hidrobromuro, el sulfato y el fosfato; las sales ácidas orgánicas tales como el acetato, el maleato, el fumarato, el tartrato y el citrato; las sales de metales alcalinos como la sal de sodio y la sal de potasio; las sales alcalinotérreas tales como la sal de magnesio y la sal de calcio; las sales metálicas tales como la sal de aluminio y la sal de cinc; y las sales orgánicas de adición de aminas tales como la sal de adición de trietilamina (también conocida como trometamina), la sal de adición morfolina y la sal de adición de piperidina. La forma más preferida de la olopatadina para el uso en las composiciones de disolución de la presente invención es la sal de hidrocloruro de ácido (Z)-11-(3-dimetilaminopropiliden)-6,11-dihidro-dibenz-[b,e] oxepin-2-acético. Cuando se añade la olopatadina a las composiciones de la presente invención en esta forma de sal, un 0,222% de hidrocloruro de olopatadina es equivalente a un 0,2% de base libre de olopatadina, un 0,443% de hidrocloruro de olopatadina es equivalente a un 0,4% de base libre de olopatadina, y un 0,665% de hidrocloruro de olopatadina es equivalente a un 0,6% de base libre de olopatadina.
Además de la olopatadina, las composiciones de disolución acuosa de la presente invención comprenden polivinilpirrolidona o ácido poliestirensulfónico en una cantidad suficiente para potenciar la estabilidad física de la composición. La polivinilpirrolidona y el ácido poliestirensulfónico son polímeros conocidos y ambos están disponibles comercialmente en una variedad de fuentes, en diferentes grados y en un número de pesos moleculares. Por ejemplo, la polivinilpirrolidona está disponible en muchos grados en International Speciality Products (Wayne, New Jersey): Plasdone® C-15 (peso medio MW = 8K), K-26/28 (peso medio MW = 30K), K-29/32 (peso medio MW = 58K), K-30 (peso medio MW = 50K) y K-90 (peso medio MW = 1300K). Asimismo, la polivinilpirrolidona está disponible en la BASF Corporation con el nombre comercial de Kollidon. Tal como se usa aquí, "polivinilpirrolidona" incluye los homopolímeros de vinilpirrolidona y los copolímeros de vinilpirrolidona y acetato de vinilo. Los copolímeros de vinilpirrolidona-acetato de vinilo son conocidos como "copovidona" y están disponibles comercialmente en la BASF Corporation como Kollidon VA 64. El ingrediente de polivinilpirrolidona incluido en las composiciones de disolución de la presente invención presenta un peso molecular medio en peso de 5000 a 1.600.000. Más preferida es la polivinilpirrolidona que presenta un peso molecular medio en peso de 50.000 a 60.000. La cantidad de ingrediente de polivinilpirrolidona contenida en las composiciones de la presente invención es de 0,1 a 3%, preferiblemente de 0,2 a 2%, y aún más preferiblemente de 1,5 a 2%.
El ácido poliestirensulfónico está disponible comercialmente en muchos grados, que por ejemplo incluyen los siguientes grados disponibles en Alco Chemical, una división de National Starch & Chemical Company: Versa TL-70 (peso medio MW = 75.000), Versa TL-125 (peso medio MW = 200.000), y Versa TL-502 (peso medio MW = 1.000.000). Tal como se usa aquí, "ácido poliestirensulfónico" incluye los homopolímeros de ácido estirensulfónico y las sales, así como los copolímeros de ácido estirensulfónico y de anhídrido maleico. El ingrediente de ácido poliestirensulfónico incluido en las composiciones de disolución de la presente invención presenta un peso molecular medio en peso de 10.000 a 1.500.000, preferiblemente de 75.000 a 1.000.000, y aún más preferiblemente de 75.000. En general, la cantidad de ácido poliestirensulfónico contenida en las composiciones de la presente invención será de 0,1 a 1%, preferiblemente de 0,15% a 0,4%, y más preferiblemente de 0,25%.
Las composiciones de la presente invención comprenden un 0,17-0,62% de olopatadina y un ingrediente polimérico potenciador de la estabilidad física que consiste esencialmente en a) un 0,1-3% (p/v) de polivinilpirrolidona o b) ácido poliestirensulfónico en una cantidad suficiente para potenciar la estabilidad física de la disolución. Las composiciones de la presente invención no contienen alcohol polivinílico, ácido polivinilacrílico, celulosa de hidroxipropilmetilo, carboximetilcelulosa sódica, goma de xantano u otros ingredientes poliméricos potenciadores de la estabilidad física.
Las composiciones de la presente invención presentan una viscosidad de 0,5 a 10 cps, preferiblemente de 0,5 a 5 cps, y más preferiblemente de 1 a 2 cps. Esta viscosidad relativamente baja asegura que el producto es confortable, no provoca emborronamiento, y es fácilmente procesado durante las operaciones de fabricación, transferencia y llenado.
Además de los ingredientes de olopatadina y de polivinilpirrolidona, las composiciones de la presente invención comprenden opcionalmente uno o más excipientes. Los excipientes usados comúnmente en las composiciones farmacéuticas destinados a una aplicación tópica ocular o nasal, tales como disoluciones o sprays, incluyen, pero no se limitan a, agentes de tonicidad, conservantes, agentes quelantes, agentes tamponantes, tensioactivos y antioxidantes. Los agentes adecuados para el ajuste de la tonicidad incluyen manitol, cloruro sódico, glicerina, sorbitol y otros similares. Los conservantes adecuados incluyen el éster de ácido p-hidroxibenzoico, el cloruro de benzalconio, bromuro de benzododecinio, policuatenio-1 y otros similares. Los agentes quelantes adecuados incluyen el edetato sódico y otros similares. Los agentes de tamponamiento adecuados incluyen fosfatos, boratos, citratos, acetatos y otros similares. Los tensioactivos adecuados incluyen tensioactivos iónicos y no iónicos, aunque los tensioactivos no iónicos son los preferidos, tales como los polisorbatos, los derivados de aceite de ricino polietoxilados y el polímero de formaldehído de octilfenol terciario oxietilado (tiloxapol). Los antioxidantes adecuados incluyen sulfitos, ascorbatos, BHA y BHT. Las composiciones de la presente invención comprenden opcionalmente un agente activo adicional. Con la excepción del ingrediente conservante opcional (por ejemplo, policuatemio-1), las composiciones de la presente invención preferiblemente no contienen ningún ingrediente polimérico que no sea la polivinilpirrolidona o el ácido poliestirensulfónico.
Particularmente, para las composiciones destinadas a ser administradas como gotas oculares, las composiciones contienen preferiblemente un agente de ajuste de la tonicidad en una cantidad suficiente para provocar que la composición final presente una osmolalidad oftálmicamente aceptable (generalmente entre 150 y 450 mOsm, preferiblemente de 250 a 350 mOsm). Las composiciones oftálmicas de la presente invención presentan preferiblemente un pH de 4 a 8, preferiblemente un pH de 6,5 a 7,5, y aún más preferiblemente un pH de 6,8 a 7,2. Las composiciones de la presente invención destinadas a un uso nasal preferiblemente tienen un pH entre 3,5 y 8. Preferiblemente, las composiciones destinadas a ser administradas nasalmente tienen un pH entre 3,5 y 4,5, y más preferiblemente un pH entre 3,8 y 4,4.
Cuando las composiciones de la presente invención contienen polivinilpirrolidona, preferiblemente el ingrediente de polivinilpirrolidona es seleccionado o procesado para minimizar el contenido de peróxido. Se prefieren los lotes de polivinilpirrolidona recién producidos antes que los más antiguos. Adicionalmente, particularmente en los casos en los que la composición va a contener más de un 0,5% de polivinilpirrolidona, el ingrediente de polivinilpirrolidona debería ser tratado térmicamente (es decir, calentado hasta una temperatura por encima de la temperatura ambiente) antes de ser mezclado con la olopatadina con el fin de reducir la cantidad de peróxidos en el ingrediente de polivinilpirrolidona y de minimizar el efecto de los peróxidos sobre la estabilidad química de la olopatadina. Aunque tratar térmicamente una disolución acuosa de polivinilpirrolidona durante periodos prolongados reducirá sustancialmente la cantidad de peróxidos, puede conducir a la decoloración de la disolución de polivinilpirrolidona (de amarillo a marrón amarillento). Con el fin de reducir o de eliminar sustancialmente los peróxidos sin decolorar la disolución de polivinilpirrolidona el pH debería ajustarse a 11-13 antes de someterla a calor. Se necesitan tiempos de calentamiento mucho más cortos para alcanzar reducciones significativas en los niveles de peróxido si el pH de la disolución polivinilpirrolidona es elevado.
Un método adecuado para tratar térmicamente el ingrediente de polivinilpirrolidona es el siguiente. En primer lugar, disolver el ingrediente de polivinilpirrolidona en agua purificada para obtener una disolución al 4-6%, a continuación aumentar el pH de la disolución hasta pH 11-13, preferiblemente hasta 11-11,5, a continuación calentar hasta una temperatura en el intervalo de 60 a 121ºC, preferiblemente de 65 a 80ºC, y más preferiblemente de 70 a 75ºC. La temperatura elevada debería mantenerse durante aproximadamente 30-120 minutos (preferiblemente durante 30 minutos). Después de que la disolución calentada se enfríe hasta temperatura ambiente, se añade HCl para ajustar el pH hasta 3,5-8, dependiendo del pH objetivo deseado para la composición de olopatadina.
Las composiciones de la presente invención son empaquetadas preferiblemente en recipientes de plástico opaco. Un recipiente preferido para un producto oftálmico es un recipiente de polietileno de baja densidad que ha sido esterilizado usando óxido de etileno en lugar de irradiación gamma. Un recipiente preferido para un producto nasal es un recipiente de polietileno de alta densidad equipado con una bomba de spray nasal.
En los siguientes ejemplos se ilustran determinadas realizaciones de la invención.
Ejemplo 1 Disolución Oftálmica Administrable Tópicamente
Ingrediente Concentración (% p/v)
Ácido (Z)-11-(3-dimetilaminopropiliden)-6,11-dihidrodibenz
[b,e]oxepin-2-acético\cdotHCl ("Olopatadina-HCl") 0,222*
Polivinilpirrolidona 1,6-2,0
Cloruro Sódico 0,55
Cloruro de Benzalconio 0-0,02
Edetato Disódico 0,01
Fosfato Sódico Dibásico (Anhidro) 0,5
NaOH/HCl q.s. pH 7,0 \pm 0,2
Agua Purificada q.s. 100
* equivalente a 0,2% base libre
A continuación se proporciona un procedimiento de obtención representativo para la composición de disolución de este Ejemplo.
Preparación de disolución de reserva de polivinilpirrolidona
Se prepara una disolución de polivinilpirrolidona de reserva al 4% disolviendo la polivinilpirrolidona en agua purificada, añadiendo NaOH para elevar el pH hasta 11,5, y calentando durante 30 minutos a 70-75ºC. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, se añade HCl a la disolución de reserva para ajustar el pH a 7.
Procedimiento de Obtención
Se añaden a un recipiente agua purificada, fosfato sódico dibásico, cloruro sódico, edetato disódico, cloruro de benzalconio (como disolución de reserva al 1%) y polivinilpirrolidona (como disolución de reserva al 4%), realizando un mezclamiento después de que se añada cada ingrediente. Se añade NaOH para ajustar el pH en aproximadamente pH 7, a continuación se añade el fármaco, seguido de un ajuste final del pH hasta 7,0 y de la adición de la cantidad restante de agua purificada, realizando un mezclamiento después de añadir cada ingrediente. La disolución resultante es filtrada a continuación a través de un filtro de esterilización y es transferida en condiciones estériles a recipientes de PEBD esterilizados con óxido de etileno o a recipientes de polipropileno.
Ejemplo 2 Disolución Oftálmica Administrable Tópicamente
Ingrediente Concentración (% p/v)
Olopatadina\cdotHCl 0,222*
N-lauroilsarcosina 0,04
Ácido Poliestirensulfónico 0,5
Manitol 4,4
Cloruro de Benzalconio 0-0,02
Ácido Bórico 0,45
Edetato Disódico 0,05
Trometamina q.s. pH 6,5 ± 0,2
Agua Purificada q.s. 100
* equivalente a 0,2% base libre
A continuación se proporciona un procedimiento de obtención representativo para la composición de disolución de este Ejemplo.
Procedimiento de Obtención
Se añaden a un recipiente agua purificada, manitol, ácido bórico, edetato disódico, cloruro de benzalconio (como disolución de reserva al 1%) y ácido poliestirensulfónico (en forma de polvo), realizando un mezclamiento después de que se añada cada ingrediente. Se añade trometamina para ajustar el pH a aproximadamente pH 6,5, a continuación se añade N-lauroilsarcosina y a continuación el fármaco, seguido de un ajuste final del pH hasta pH 6,5 y de la adición de la cantidad restante de agua purificada, realizando un mezclamiento después de añadir cada ingrediente. La disolución resultante es filtrada a continuación a través de un filtro de esterilización y es transferida en condiciones estériles a recipientes de PEBD esterilizados con óxido de etileno o a recipientes de polipropileno.
Ejemplo 3 Disolución Nasal Administrable Tópicamente
Ingrediente Concentración (% p/v)
Olopatadina\cdotHCl 0,222*
Polivinilpirrolidona 1,6-2,0
Cloruro Sódico 0,3-0,6
Cloruro de Benzalconio 0-0,02
Edetato Disódico 0,01
Fosfato Sódico Dibásico (Anhidro) 0,5
NaOH/HCl q.s. pH 3,8-7
Agua Purificada q.s. 100
* equivalente a 0,2% base libre
A continuación se proporciona un procedimiento de obtención representativo para la composición de disolución de este Ejemplo.
Preparación de disolución de reserva de polivinilpirrolidona
Se prepara una disolución de polivinilpirrolidona de reserva al 4% disolviendo la polivinilpirrolidona en agua purificada, añadiendo NaOH para elevar el pH hasta 11,5, y calentando durante 30 minutos a 70-75ºC. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, se añade HCl a la disolución de reserva para ajustar el pH a 7.
Procedimiento de Obtención
Se añaden a un recipiente agua purificada, fosfato sódico dibásico, cloruro sódico, edetato disódico, cloruro de benzalconio (como disolución de reserva al 1%) y polivinilpirrolidona (como disolución de reserva al 4%), realizando un mezclamiento después de que se añada cada ingrediente. Se añade NaOH/HCl para ajustar el pH en aproximadamente pH 4, y añade la cantidad restante de agua. La disolución resultante es filtrada a continuación a través de un filtro de esterilización y es transferida asépticamente a recipientes de polietileno de alta densidad con bomba de spray.
Ejemplo 4 Disolución Nasal Administrable Tópicamente
Ingrediente Concentración (% p/v)
Olopatadina\cdotHCl 0,443*
Polivinilpirrolidona 1,6-2,0
Cloruro Sódico 0,3-0,6
Cloruro de Benzalconio 0,01 + 3% xs
Edetato Disódico 0,01
Fosfato Sódico Dibásico (Anhidro) 0,5
NaOH/HCl q.s. PH 3,8-4,4
Agua Purificada q.s. 100
* equivalente a 0,4% base libre
La composición de disolución de este Ejemplo puede ser preparada usando el procedimiento descrito anteriormente para la composición de disolución del Ejemplo 3.
Ejemplo 5
Las composiciones mostradas en la Tabla 1 presentada a continuación fueron preparadas y sometidas a estudios de estabilidad. En ningún caso el ingrediente polimérico fue añadido y ninguna de las composiciones fue filtrada a través de un filtro de 0,2 \mum. Un conjunto de muestras de cada una de las composiciones (dos viales de cada una) fue sometido a tres ciclos de refrigeración-temperatura ambiente, y un segundo conjunto (dos viales de cada una) fue sometido a una exposición continua a bajas temperaturas. Los resultados se muestran en la Tabla 2 presentada a continuación.
TABLA 1
2
*Viscosímetro Brookfield (60 RPM, CP-42)
TABLA 2
3
Ejemplo 6
Las composiciones mostradas en la Tabla 3 presentada a continuación fueron sometidas a estudios de estabilidad en procesos de congelación-descongelación en dos condiciones (con y sin siembra; siembra = 0-1/2 de pómez de Cañón (del inglés "Canyon pumice") (de Charles B. Chrystal Co., Inc., Nueva Cork, Nueva Cork) a 1 mg en 5 ml de formulación) y a dos temperaturas (0ºC ó -20ºC). En ningún caso se añadió el ingrediente polimérico y ninguna de las composiciones fue filtrada a través de un filtro de 0,2 \mum. Cada una de las composiciones (dos viales de cada una) fue sometida a seis ciclos de congelación-descongelación en los que un ciclo consistió en tres días a baja temperatura (es decir, bien a 0ºC o bien a -20ºC), seguido por un día a temperatura no controlada. Las composiciones fueron inspeccionadas visualmente y los resultados fueron registrados. Los resultados se muestran en la Tabla 4 presentada a continuación.
TABLA 3
4
TABLA 4
5
Ejemplo 7
Las composiciones mostradas en la Tabla 5 presentada a continuación fueron sometidas a estudios de estabilidad frente a la congelación-descongelación en dos condiciones (con y sin siembra; siembra = la misma que en el Ejemplo 6 anterior) y a dos temperaturas (0ºC ó -20ºC). En ningún caso se añadió el ingrediente polimérico y ninguna de las composiciones fue filtrada a través de un filtro de 0,2 \mum. Cada una de las composiciones (tres viales de cada) fue sometida hasta a seis ciclos de congelación-descongelación en los que un ciclo consistió en tres días a baja temperatura (es decir, bien a 0ºC o bien a -20ºC), seguido de un día a temperatura no controlada. Las composiciones fueron inspeccionadas visualmente y los resultados fueron registrados. Los resultados se muestran en la Tabla 6 presentada a continuación.
6
TABLA 6
7
Ejemplo 8
Las formulaciones mostradas en la Tabla 7 fueron preparadas y fueron sometidas a ensayos de congelación y descongelación durante 5,5 ciclos. Para un conjunto de muestras, se definió un ciclo como una semana a 0ºC seguida de una semana a temperatura ambiente no controlada (aproximadamente 21ºC). Para otro conjunto de muestras, se definió el ciclo como una semana a -20ºC seguida de una semana a temperatura ambiente no controlada (aproximadamente 21ºC). Los resultados se muestran en la Tabla 8.
TABLA 7
8
TABLA 8
9
Ejemplo 9
Se prepararon siete composiciones y fueron sometidas a estudios de estabilidad frente a la congelación-descongelación. Cada una de las siete composiciones contenía agua purificada, Olopatadina HCl al 0,222% (p/p), cloruro de benzalconio (+ 3% de exceso) al 0,01% (p/p), cloruro sódico al 0,06% (p/p), fosfato sódico dibásico al 0,5% (p/p), y NaOH/HCl para ajustar el pH a 7. Las siete muestras fueron diferenciadas por su cantidad o grado (peso molecular) de ingrediente de polivinilpirrolidona, tal como se muestra en la Tabla 9. En ningún caso se añadió el ingrediente polimérico y las composiciones fueron filtradas a través de un filtro de 0,2 \mum. Las siete muestras fueron colocadas en viales de centelleo que contienen agitadores magnéticos y fueron sometidas a estudios de estabilidad de congelación-descongelación en dos condiciones y a dos temperaturas (3-4ºC ó -21ºC). Después de seis ciclos de 3 días a baja temperatura y un día a temperatura ambiente (con agitación), las muestras fueron sometidas a 3,5 ciclos de una semana a baja temperatura, seguida de una semana a temperatura ambiente (sin agitación). Aunque se observaron fibras en algunas muestras durante el estudio, no se observaron cristales en ninguna muestra hasta el final del estudio. Al concluir el estudio, los agitadores magnéticos fueron retirados y las muestras (muestras de réplica de cada composición) fueron inspeccionadas visualmente. Los resultados se muestran en la Tabla 9.
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(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA 9
10
Ejemplo 10
Las formulaciones mostradas en la Tabla 10 fueron preparadas y fueron sometidas a estudios de ciclos térmicos y a estudios de estabilidad a corto plazo. Para los estudios en ciclos, cada ciclo consistió en 2 días a la primera temperatura, a continuación dos días a la segunda temperatura (total 4 días). Los ciclos se repitieron tres veces. Se tomó cada muestra por triplicado. Los estudios de estabilidad a corto plazo fueron llevados a cabo en dos condiciones: 4ºC y 25ºC. Los resultados de estos estudios se muestran en la Tabla 11.
TABLA 10
11
TABLA 11
12
Ejemplo 11
Las formulaciones mostradas en la Tabla 12 fueron preparadas y fueron almacenadas a la temperatura indicada (TA = temperatura ambiente: aproximadamente 25 \pm 4ºC; Refrigerado = aproximadamente 3 \pm 2ºC). Se realizaron las observaciones a los tiempos indicados. Los resultados se muestran en la Tabla 13.
TABLA 12
13
TABLA 13
14

Claims (15)

1. Una composición de disolución administrable tópicamente para tratar desórdenes alérgicos o inflamatorios del ojo y de la nariz, que comprende 0,17-0,62% (p/v) de olopatadina y un ingrediente polimérico potenciador de la estabilidad física que consiste esencialmente en a) de 0,1 a 3% (p/v) de polivinilpirrolidona ó b) ácido poliestirensulfónico en un cantidad suficiente para potenciar la estabilidad física de la disolución, en la que la composición no contiene alcohol polivinílico, ácido polivinilacrílico, hidroxipropilmetil celulosa, carboximetilcelulosa sódica o goma de xantano.
2. La disolución de la Reivindicación 1, en la que la disolución comprende entre 0,18 y 0,22% (p/v) de olopatadina.
3. La disolución de la Reivindicación 1, en la que la disolución comprende entre 0,38 y 0,62% (p/v) de olopatadina.
4. La disolución de la Reivindicación 1, en la que la disolución comprende polivinilpirrolidona que presenta un peso molecular medio en peso entre 5000 y 1.600.000.
5. La disolución de la Reivindicación 4, en la que la polivinilpirrolidona presenta un peso molecular medio en peso entre 50.000 y 60.000.
6. La disolución de la Reivindicación 4, en la que la disolución comprende entre 1,5 y 2% (p/v) de polivinilpirrolidona.
7. La disolución de la Reivindicación 4, en la que la polivinilpirrolidona es un copolímero de vinilpirrolidona y acetato de vinilo.
8. La disolución de la Reivindicación 1, en la que la disolución comprende ácido poliestirensulfónico que presenta un peso molecular medio en peso entre 10.000 y 1.500.000.
9. La disolución de la Reivindicación 8, en la que la disolución comprende entre 0,1 y 1% (p/v) de ácido poliestirensulfónico.
10. La disolución de la Reivindicación 9, en el que el ácido poliestirensulfónico es un copolímero de ácido estirensulfónico y anhídrido maleico.
11. Un método para preparar la disolución de la Reivindicación 1, en el que la disolución comprende polivinilpirrolidona y en el que dicho método comprende la etapa de tratar una disolución acuosa de la polivinilpirrolidona a una temperatura superior a la temperatura ambiente durante un tiempo suficiente para reducir o para eliminar peróxidos en la disolución acuosa de la polivinilpirrolidona antes de combinar la polivinilpirrolidona con olopatadina.
12. El método de la Reivindicación 11, en el que dicho método comprende la etapa de tratar la disolución acuosa de polivinilpirrolidona a un pH entre 11 y 13 durante entre 30 y 120 minutos a una temperatura en el intervalo entre 60 y 121ºC antes de combinar la polivinilpirrolidona con la olopatadina.
13. El uso de olopatadina para la fabricación de una composición de disolución para tratar condiciones alérgicas o inflamatorias del ojo, comprendiendo dicha disolución entre 0,17 y 0,25% (p/v) de olopatadina y un ingrediente polimérico potenciador de la estabilidad física que consiste esencialmente en a) entre 0,1 y 3% (p/v) de polivinilpirrolidona o b) ácido poliestirensulfónico en una cantidad suficiente para potenciar la estabilidad física de la disolución, en el que la composición no contiene alcohol polivinílico, ácido polivinilacrílico, hidroxipropilmetil celulosa, carboximetil celulosa sódica ó goma de xantano.
14. El uso de la olopatadina para la fabricación de una composición de disolución para tratar condiciones alérgicas o inflamatorias de la nariz, comprendiendo dicha composición de disolución entre 0,17 y 0,62% (p/v) de olopatadina y un ingrediente polimérico potenciador de la estabilidad física que consiste esencialmente en polivinilpirrolidona o en ácido poliestirensulfónico en una cantidad suficiente para potenciar la estabilidad de la disolución, en la que la composición no contiene alcohol polivinílico, ácido polivinilacrílico, hidroxipropilmetil celulosa, carboximetil celulosa sódica o goma de xantano, en la que la composición presenta un pH entre 3,5 y 8.
15. El uso de la reivindicación 14 en el que la composición comprende 0,38-0,62% (p/v) de olopatadina y la composición tiene un pH de 3,8-4,4.
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