ES2238574T3 - Formulaciones de olopatadina para administracion topica. - Google Patents
Formulaciones de olopatadina para administracion topica.Info
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Abstract
Una composición de disolución administrable tópicamente para tratar desórdenes alérgicos o inflamatorios del ojo y de la nariz, que comprende 0, 17 ¿ 0, 62% (p/v) de olopatadina y un ingrediente polimérico potenciador de la estabilidad física que consiste esencialmente en a) de 0, 1 a 3% (p/v) de polivinilpirrolidona ó b) ácido poliestirensulfónico en un cantidad suficiente para potenciar la estabilidad física de la disolución, en la que la composición no contiene alcohol polivinílico, ácido polivinilacrílico, hidroxipropilmetil celulosa, carboximetilcelulosa sódica o goma de xantano.
Description
Formulaciones de olopatadina para administración
tópica.
La presente invención se refiere a formulaciones
tópicas usadas para tratar enfermedades alérgicas e inflamatorias.
Más particularmente, la presente invención se refiere a
formulaciones de olopatadina y a su uso para tratar y/o prevenir
desórdenes alérgicos o inflamatorios del ojo y de la nariz.
Como se muestra en las Patentes de EE.UU. Nº
4.871.865 y 4.923.892, ambas asignadas a Burroughs Wellcome Co.
("las Patentes de Burroughs Wellcome"), determinados derivados
de ácido carboxílico de la doxepina, que incluyen a la olopatadina
(nombre químico: ácido
Z-11-(3-dimetilaminopropiliden)-6,11-dihidrodibenz
[b,e] oxepin-2-acético), presentan
actividad antihistamínica y antiasmática. Estas dos patentes
clasifican los derivados de ácido carboxílico de la doxepina como
estabilizadores de célula mast con acción antihistamínica debido a
que se cree que inhiben la liberación de autacoides (es decir,
histamina, serotonina y otros similares) desde las células mast y
que inhiben directamente los efectos de la histamina sobre los
tejidos objetivo. Las Patentes de Burroughs Wellcome muestran varias
formulaciones farmacéuticas que contienen los derivados de ácido
carboxílico de la doxepina, incluyendo formulaciones de spray nasal
y oftalmológicas. Véase, por ejemplo, la Columna 7, líneas 7 a 26, y
los Ejemplos 8 (H) y 8 (I) de la patente '865.
La Patente de EE.UU. Nº 5.116.863, asignada a
Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd., ("la patente de Kyowa"), muestra
que los derivados de ácido acético de la doxepina, en particular la
olopatadina, presentan actividad antialérgica y antiinflamatoria. La
olopatadina es la forma cis del compuesto que presenta la
siguiente fórmula:
Las formas de medicamento mostradas en la patente
de Kyowa para los derivados de ácido acético de la doxepina incluyen
un amplio intervalo de portadores aceptables; sin embargo, sólo se
mencionan las formas de administración oral y por inyección.
La Patente de EE.UU. Nº 5.641.805, asignada a
Alcon Laboratories, Inc. Y a Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd, muestra que
las formulaciones oftalmológicas tópicas contienen olopatadina para
tratar enfermedades oculares alérgicas. De acuerdo con la patente
'805, las formulaciones tópicas pueden ser disoluciones,
suspensiones o geles. Las formulaciones contienen olopatadina, un
agente isotónico, y "si se requiere, un conservante, un agente de
tamponamiento, un estabilizante, un vehículo viscoso y otros
similares". Véase la Columna 6, líneas 30 a 43. Se mencionan el
"alcohol [p]olivinílico, la polivinilpirrolidona, el ácido
poliacrílico y otros similares" como vehículo viscoso. Véase la
Columna 6, líneas 55 a 57.
El PATANOL® (disolución oftálmica de hidrocloruro
de olopatadina) al 0,1% es actualmente el único producto de
olopatadina disponible comercialmente para el uso oftálmico. De
acuerdo con la información de etiquetado, contiene hidrocloruro de
olopatadina equivalente a un 0,1% de olopatadina, un 0,01% de
cloruro de benzalconio, y cantidades sin especificar de cloruro
sódico, fosfato dibásico de sodio, ácido clorhídrico y/o hidróxido
sódico (para ajustar el pH) y agua purificada. No contiene alcohol
polivinílico, polivinilpirrolidona, ácido poliacrílico o cualquier
otro ingrediente polimérico.
El documento WO 01/54687, que fue publicado
después de la presentación prioritaria de la presente solicitud pero
que reivindica una prioridad anterior, describe una composición
oftálmica antialérgica que comprende un 0,222% (p/v) de olopatadina
y opcionalmente polivinilpirrolidona.
Son deseables las formulaciones tópicas de
olopatadina que presentan una actividad terapéutica prolongada y que
son eficaces como productos para el tratamiento de condiciones
alérgicas o inflamatorias en el ojo y en la nariz. Son deseables las
formulaciones tópicas de olopatadina que son eficaces como productos
de un uso al día para el tratamiento de condiciones alérgicas en el
ojo.
La presente invención proporciona formulaciones
tópicas de olopatadina que son eficaces como productos de un solo
uso al día para el tratamiento de desórdenes alérgicos o
inflamatorios del ojo y que son eficaces para el tratamiento de
desórdenes alérgicos o inflamatorios de la nariz. Las formulaciones
de la presente invención son disoluciones acuosas que comprenden
aproximadamente 0,2-0,6% de olopatadina. Además de
su relativamente elevada concentración de olopatadina, también
contienen a) un 0,1-3% (p/v) de polivinilpirrolidona
o b) ácido poliestirensulfónico suficiente para potenciar la
estabilidad física de las disoluciones.
Entre otros factores, la presente invención se
basa en el descubrimiento de que la polivinilpirrolidona y el ácido
poliestirensulfónico, al contrario que el alcohol polivinílico y que
el carbómero 974P de ácido poliacrílico, potencian la estabilidad
física de las disoluciones que contienen aproximadamente
0,2-0,6% de olopatadina.
A no ser que se indique lo contrario, todas las
cantidades de componentes se presentan en una base de % (p/v) y
todas las referencias a olopatadina son a una base libre de
olopatadina.
La olopatadina es un conocido compuesto que puede
obtenerse mediante los métodos descritos en la Patente de EE.UU. Nº
5.116.863. Las formulaciones de disoluciones de la presente
invención contienen 0,17-0,62% de olopatadina.
Preferiblemente, las formulaciones de disolución destinadas al uso
ocular contienen un 0,17-0,25% de olopatadina, y más
preferiblemente un 0,18-0,22% de olopatadina.
Preferiblemente, las formulaciones de disolución destinadas a uso
nasal contienen un 0,38-0,62% de olopatadina.
Generalmente, la olopatadina se añadirá en la
forma de una sal farmacéuticamente aceptable. Ejemplos de sales
farmacéuticamente aceptables de la olopatadina incluyen las sales
ácidas inorgánicas tales como el hidrocloruro, el hidrobromuro, el
sulfato y el fosfato; las sales ácidas orgánicas tales como el
acetato, el maleato, el fumarato, el tartrato y el citrato; las
sales de metales alcalinos como la sal de sodio y la sal de potasio;
las sales alcalinotérreas tales como la sal de magnesio y la sal de
calcio; las sales metálicas tales como la sal de aluminio y la sal
de cinc; y las sales orgánicas de adición de aminas tales como la
sal de adición de trietilamina (también conocida como trometamina),
la sal de adición morfolina y la sal de adición de piperidina. La
forma más preferida de la olopatadina para el uso en las
composiciones de disolución de la presente invención es la sal de
hidrocloruro de ácido
(Z)-11-(3-dimetilaminopropiliden)-6,11-dihidro-dibenz-[b,e]
oxepin-2-acético. Cuando se añade la
olopatadina a las composiciones de la presente invención en esta
forma de sal, un 0,222% de hidrocloruro de olopatadina es
equivalente a un 0,2% de base libre de olopatadina, un 0,443% de
hidrocloruro de olopatadina es equivalente a un 0,4% de base libre
de olopatadina, y un 0,665% de hidrocloruro de olopatadina es
equivalente a un 0,6% de base libre de olopatadina.
Además de la olopatadina, las composiciones de
disolución acuosa de la presente invención comprenden
polivinilpirrolidona o ácido poliestirensulfónico en una cantidad
suficiente para potenciar la estabilidad física de la composición.
La polivinilpirrolidona y el ácido poliestirensulfónico son
polímeros conocidos y ambos están disponibles comercialmente en una
variedad de fuentes, en diferentes grados y en un número de pesos
moleculares. Por ejemplo, la polivinilpirrolidona está disponible en
muchos grados en International Speciality Products (Wayne, New
Jersey): Plasdone® C-15 (peso medio MW = 8K),
K-26/28 (peso medio MW = 30K),
K-29/32 (peso medio MW = 58K), K-30
(peso medio MW = 50K) y K-90 (peso medio MW =
1300K). Asimismo, la polivinilpirrolidona está disponible en la BASF
Corporation con el nombre comercial de Kollidon. Tal como se usa
aquí, "polivinilpirrolidona" incluye los homopolímeros de
vinilpirrolidona y los copolímeros de vinilpirrolidona y acetato de
vinilo. Los copolímeros de vinilpirrolidona-acetato
de vinilo son conocidos como "copovidona" y están disponibles
comercialmente en la BASF Corporation como Kollidon VA 64. El
ingrediente de polivinilpirrolidona incluido en las composiciones de
disolución de la presente invención presenta un peso molecular medio
en peso de 5000 a 1.600.000. Más preferida es la
polivinilpirrolidona que presenta un peso molecular medio en peso de
50.000 a 60.000. La cantidad de ingrediente de polivinilpirrolidona
contenida en las composiciones de la presente invención es de 0,1 a
3%, preferiblemente de 0,2 a 2%, y aún más preferiblemente de 1,5 a
2%.
El ácido poliestirensulfónico está disponible
comercialmente en muchos grados, que por ejemplo incluyen los
siguientes grados disponibles en Alco Chemical, una división de
National Starch & Chemical Company: Versa TL-70
(peso medio MW = 75.000), Versa TL-125 (peso medio
MW = 200.000), y Versa TL-502 (peso medio MW =
1.000.000). Tal como se usa aquí, "ácido poliestirensulfónico"
incluye los homopolímeros de ácido estirensulfónico y las sales, así
como los copolímeros de ácido estirensulfónico y de anhídrido
maleico. El ingrediente de ácido poliestirensulfónico incluido en
las composiciones de disolución de la presente invención presenta un
peso molecular medio en peso de 10.000 a 1.500.000, preferiblemente
de 75.000 a 1.000.000, y aún más preferiblemente de 75.000. En
general, la cantidad de ácido poliestirensulfónico contenida en las
composiciones de la presente invención será de 0,1 a 1%,
preferiblemente de 0,15% a 0,4%, y más preferiblemente de 0,25%.
Las composiciones de la presente invención
comprenden un 0,17-0,62% de olopatadina y un
ingrediente polimérico potenciador de la estabilidad física que
consiste esencialmente en a) un 0,1-3% (p/v) de
polivinilpirrolidona o b) ácido poliestirensulfónico en una cantidad
suficiente para potenciar la estabilidad física de la disolución.
Las composiciones de la presente invención no contienen alcohol
polivinílico, ácido polivinilacrílico, celulosa de
hidroxipropilmetilo, carboximetilcelulosa sódica, goma de xantano u
otros ingredientes poliméricos potenciadores de la estabilidad
física.
Las composiciones de la presente invención
presentan una viscosidad de 0,5 a 10 cps, preferiblemente de 0,5 a 5
cps, y más preferiblemente de 1 a 2 cps. Esta viscosidad
relativamente baja asegura que el producto es confortable, no
provoca emborronamiento, y es fácilmente procesado durante las
operaciones de fabricación, transferencia y llenado.
Además de los ingredientes de olopatadina y de
polivinilpirrolidona, las composiciones de la presente invención
comprenden opcionalmente uno o más excipientes. Los excipientes
usados comúnmente en las composiciones farmacéuticas destinados a
una aplicación tópica ocular o nasal, tales como disoluciones o
sprays, incluyen, pero no se limitan a, agentes de tonicidad,
conservantes, agentes quelantes, agentes tamponantes, tensioactivos
y antioxidantes. Los agentes adecuados para el ajuste de la
tonicidad incluyen manitol, cloruro sódico, glicerina, sorbitol y
otros similares. Los conservantes adecuados incluyen el éster de
ácido p-hidroxibenzoico, el cloruro de benzalconio,
bromuro de benzododecinio, policuatenio-1 y otros
similares. Los agentes quelantes adecuados incluyen el edetato
sódico y otros similares. Los agentes de tamponamiento adecuados
incluyen fosfatos, boratos, citratos, acetatos y otros similares.
Los tensioactivos adecuados incluyen tensioactivos iónicos y no
iónicos, aunque los tensioactivos no iónicos son los preferidos,
tales como los polisorbatos, los derivados de aceite de ricino
polietoxilados y el polímero de formaldehído de octilfenol terciario
oxietilado (tiloxapol). Los antioxidantes adecuados incluyen
sulfitos, ascorbatos, BHA y BHT. Las composiciones de la presente
invención comprenden opcionalmente un agente activo adicional. Con
la excepción del ingrediente conservante opcional (por ejemplo,
policuatemio-1), las composiciones de la presente
invención preferiblemente no contienen ningún ingrediente polimérico
que no sea la polivinilpirrolidona o el ácido
poliestirensulfónico.
Particularmente, para las composiciones
destinadas a ser administradas como gotas oculares, las
composiciones contienen preferiblemente un agente de ajuste de la
tonicidad en una cantidad suficiente para provocar que la
composición final presente una osmolalidad oftálmicamente aceptable
(generalmente entre 150 y 450 mOsm, preferiblemente de 250 a 350
mOsm). Las composiciones oftálmicas de la presente invención
presentan preferiblemente un pH de 4 a 8, preferiblemente un pH de
6,5 a 7,5, y aún más preferiblemente un pH de 6,8 a 7,2. Las
composiciones de la presente invención destinadas a un uso nasal
preferiblemente tienen un pH entre 3,5 y 8. Preferiblemente, las
composiciones destinadas a ser administradas nasalmente tienen un pH
entre 3,5 y 4,5, y más preferiblemente un pH entre 3,8 y 4,4.
Cuando las composiciones de la presente invención
contienen polivinilpirrolidona, preferiblemente el ingrediente de
polivinilpirrolidona es seleccionado o procesado para minimizar el
contenido de peróxido. Se prefieren los lotes de
polivinilpirrolidona recién producidos antes que los más antiguos.
Adicionalmente, particularmente en los casos en los que la
composición va a contener más de un 0,5% de polivinilpirrolidona, el
ingrediente de polivinilpirrolidona debería ser tratado térmicamente
(es decir, calentado hasta una temperatura por encima de la
temperatura ambiente) antes de ser mezclado con la olopatadina con
el fin de reducir la cantidad de peróxidos en el ingrediente de
polivinilpirrolidona y de minimizar el efecto de los peróxidos sobre
la estabilidad química de la olopatadina. Aunque tratar térmicamente
una disolución acuosa de polivinilpirrolidona durante periodos
prolongados reducirá sustancialmente la cantidad de peróxidos, puede
conducir a la decoloración de la disolución de polivinilpirrolidona
(de amarillo a marrón amarillento). Con el fin de reducir o de
eliminar sustancialmente los peróxidos sin decolorar la disolución
de polivinilpirrolidona el pH debería ajustarse a
11-13 antes de someterla a calor. Se necesitan
tiempos de calentamiento mucho más cortos para alcanzar reducciones
significativas en los niveles de peróxido si el pH de la disolución
polivinilpirrolidona es elevado.
Un método adecuado para tratar térmicamente el
ingrediente de polivinilpirrolidona es el siguiente. En primer
lugar, disolver el ingrediente de polivinilpirrolidona en agua
purificada para obtener una disolución al 4-6%, a
continuación aumentar el pH de la disolución hasta pH
11-13, preferiblemente hasta
11-11,5, a continuación calentar hasta una
temperatura en el intervalo de 60 a 121ºC, preferiblemente de 65 a
80ºC, y más preferiblemente de 70 a 75ºC. La temperatura elevada
debería mantenerse durante aproximadamente 30-120
minutos (preferiblemente durante 30 minutos). Después de que la
disolución calentada se enfríe hasta temperatura ambiente, se añade
HCl para ajustar el pH hasta 3,5-8, dependiendo del
pH objetivo deseado para la composición de olopatadina.
Las composiciones de la presente invención son
empaquetadas preferiblemente en recipientes de plástico opaco. Un
recipiente preferido para un producto oftálmico es un recipiente de
polietileno de baja densidad que ha sido esterilizado usando óxido
de etileno en lugar de irradiación gamma. Un recipiente preferido
para un producto nasal es un recipiente de polietileno de alta
densidad equipado con una bomba de spray nasal.
En los siguientes ejemplos se ilustran
determinadas realizaciones de la invención.
| Ingrediente | Concentración (% p/v) |
| Ácido (Z)-11-(3-dimetilaminopropiliden)-6,11-dihidrodibenz | |
| [b,e]oxepin-2-acético\cdotHCl ("Olopatadina-HCl") | 0,222* |
| Polivinilpirrolidona | 1,6-2,0 |
| Cloruro Sódico | 0,55 |
| Cloruro de Benzalconio | 0-0,02 |
| Edetato Disódico | 0,01 |
| Fosfato Sódico Dibásico (Anhidro) | 0,5 |
| NaOH/HCl | q.s. pH 7,0 \pm 0,2 |
| Agua Purificada | q.s. 100 |
| * equivalente a 0,2% base libre |
A continuación se proporciona un procedimiento de
obtención representativo para la composición de disolución de este
Ejemplo.
Se prepara una disolución de polivinilpirrolidona
de reserva al 4% disolviendo la polivinilpirrolidona en agua
purificada, añadiendo NaOH para elevar el pH hasta 11,5, y
calentando durante 30 minutos a 70-75ºC. Después de
enfriar hasta temperatura ambiente, se añade HCl a la disolución de
reserva para ajustar el pH a 7.
Se añaden a un recipiente agua purificada,
fosfato sódico dibásico, cloruro sódico, edetato disódico, cloruro
de benzalconio (como disolución de reserva al 1%) y
polivinilpirrolidona (como disolución de reserva al 4%), realizando
un mezclamiento después de que se añada cada ingrediente. Se añade
NaOH para ajustar el pH en aproximadamente pH 7, a continuación se
añade el fármaco, seguido de un ajuste final del pH hasta 7,0 y de
la adición de la cantidad restante de agua purificada, realizando un
mezclamiento después de añadir cada ingrediente. La disolución
resultante es filtrada a continuación a través de un filtro de
esterilización y es transferida en condiciones estériles a
recipientes de PEBD esterilizados con óxido de etileno o a
recipientes de polipropileno.
| Ingrediente | Concentración (% p/v) |
| Olopatadina\cdotHCl | 0,222* |
| N-lauroilsarcosina | 0,04 |
| Ácido Poliestirensulfónico | 0,5 |
| Manitol | 4,4 |
| Cloruro de Benzalconio | 0-0,02 |
| Ácido Bórico | 0,45 |
| Edetato Disódico | 0,05 |
| Trometamina | q.s. pH 6,5 ± 0,2 |
| Agua Purificada | q.s. 100 |
| * equivalente a 0,2% base libre |
A continuación se proporciona un procedimiento de
obtención representativo para la composición de disolución de este
Ejemplo.
Se añaden a un recipiente agua purificada,
manitol, ácido bórico, edetato disódico, cloruro de benzalconio
(como disolución de reserva al 1%) y ácido poliestirensulfónico (en
forma de polvo), realizando un mezclamiento después de que se añada
cada ingrediente. Se añade trometamina para ajustar el pH a
aproximadamente pH 6,5, a continuación se añade
N-lauroilsarcosina y a continuación el fármaco,
seguido de un ajuste final del pH hasta pH 6,5 y de la adición de la
cantidad restante de agua purificada, realizando un mezclamiento
después de añadir cada ingrediente. La disolución resultante es
filtrada a continuación a través de un filtro de esterilización y es
transferida en condiciones estériles a recipientes de PEBD
esterilizados con óxido de etileno o a recipientes de
polipropileno.
| Ingrediente | Concentración (% p/v) |
| Olopatadina\cdotHCl | 0,222* |
| Polivinilpirrolidona | 1,6-2,0 |
| Cloruro Sódico | 0,3-0,6 |
| Cloruro de Benzalconio | 0-0,02 |
| Edetato Disódico | 0,01 |
| Fosfato Sódico Dibásico (Anhidro) | 0,5 |
| NaOH/HCl | q.s. pH 3,8-7 |
| Agua Purificada | q.s. 100 |
| * equivalente a 0,2% base libre |
A continuación se proporciona un procedimiento de
obtención representativo para la composición de disolución de este
Ejemplo.
Se prepara una disolución de polivinilpirrolidona
de reserva al 4% disolviendo la polivinilpirrolidona en agua
purificada, añadiendo NaOH para elevar el pH hasta 11,5, y
calentando durante 30 minutos a 70-75ºC. Después de
enfriar hasta temperatura ambiente, se añade HCl a la disolución de
reserva para ajustar el pH a 7.
Se añaden a un recipiente agua purificada,
fosfato sódico dibásico, cloruro sódico, edetato disódico, cloruro
de benzalconio (como disolución de reserva al 1%) y
polivinilpirrolidona (como disolución de reserva al 4%), realizando
un mezclamiento después de que se añada cada ingrediente. Se añade
NaOH/HCl para ajustar el pH en aproximadamente pH 4, y añade la
cantidad restante de agua. La disolución resultante es filtrada a
continuación a través de un filtro de esterilización y es
transferida asépticamente a recipientes de polietileno de alta
densidad con bomba de spray.
| Ingrediente | Concentración (% p/v) |
| Olopatadina\cdotHCl | 0,443* |
| Polivinilpirrolidona | 1,6-2,0 |
| Cloruro Sódico | 0,3-0,6 |
| Cloruro de Benzalconio | 0,01 + 3% xs |
| Edetato Disódico | 0,01 |
| Fosfato Sódico Dibásico (Anhidro) | 0,5 |
| NaOH/HCl | q.s. PH 3,8-4,4 |
| Agua Purificada | q.s. 100 |
| * equivalente a 0,4% base libre |
La composición de disolución de este Ejemplo
puede ser preparada usando el procedimiento descrito anteriormente
para la composición de disolución del Ejemplo 3.
Las composiciones mostradas en la Tabla 1
presentada a continuación fueron preparadas y sometidas a estudios
de estabilidad. En ningún caso el ingrediente polimérico fue añadido
y ninguna de las composiciones fue filtrada a través de un filtro de
0,2 \mum. Un conjunto de muestras de cada una de las composiciones
(dos viales de cada una) fue sometido a tres ciclos de
refrigeración-temperatura ambiente, y un segundo
conjunto (dos viales de cada una) fue sometido a una exposición
continua a bajas temperaturas. Los resultados se muestran en la
Tabla 2 presentada a continuación.
| *Viscosímetro Brookfield (60 RPM, CP-42) |
Las composiciones mostradas en la Tabla 3
presentada a continuación fueron sometidas a estudios de estabilidad
en procesos de congelación-descongelación en dos
condiciones (con y sin siembra; siembra = 0-1/2 de
pómez de Cañón (del inglés "Canyon pumice") (de Charles B.
Chrystal Co., Inc., Nueva Cork, Nueva Cork) a 1 mg en 5 ml de
formulación) y a dos temperaturas (0ºC ó -20ºC). En ningún caso se
añadió el ingrediente polimérico y ninguna de las composiciones fue
filtrada a través de un filtro de 0,2 \mum. Cada una de las
composiciones (dos viales de cada una) fue sometida a seis ciclos de
congelación-descongelación en los que un ciclo
consistió en tres días a baja temperatura (es decir, bien a 0ºC o
bien a -20ºC), seguido por un día a temperatura no controlada. Las
composiciones fueron inspeccionadas visualmente y los resultados
fueron registrados. Los resultados se muestran en la Tabla 4
presentada a continuación.
Las composiciones mostradas en la Tabla 5
presentada a continuación fueron sometidas a estudios de estabilidad
frente a la congelación-descongelación en dos
condiciones (con y sin siembra; siembra = la misma que en el Ejemplo
6 anterior) y a dos temperaturas (0ºC ó -20ºC). En ningún caso se
añadió el ingrediente polimérico y ninguna de las composiciones fue
filtrada a través de un filtro de 0,2 \mum. Cada una de las
composiciones (tres viales de cada) fue sometida hasta a seis ciclos
de congelación-descongelación en los que un ciclo
consistió en tres días a baja temperatura (es decir, bien a 0ºC o
bien a -20ºC), seguido de un día a temperatura no controlada. Las
composiciones fueron inspeccionadas visualmente y los resultados
fueron registrados. Los resultados se muestran en la Tabla 6
presentada a continuación.
Las formulaciones mostradas en la Tabla 7 fueron
preparadas y fueron sometidas a ensayos de congelación y
descongelación durante 5,5 ciclos. Para un conjunto de muestras, se
definió un ciclo como una semana a 0ºC seguida de una semana a
temperatura ambiente no controlada (aproximadamente 21ºC). Para otro
conjunto de muestras, se definió el ciclo como una semana a -20ºC
seguida de una semana a temperatura ambiente no controlada
(aproximadamente 21ºC). Los resultados se muestran en la Tabla
8.
Se prepararon siete composiciones y fueron
sometidas a estudios de estabilidad frente a la
congelación-descongelación. Cada una de las siete
composiciones contenía agua purificada, Olopatadina HCl al 0,222%
(p/p), cloruro de benzalconio (+ 3% de exceso) al 0,01% (p/p),
cloruro sódico al 0,06% (p/p), fosfato sódico dibásico al 0,5%
(p/p), y NaOH/HCl para ajustar el pH a 7. Las siete muestras fueron
diferenciadas por su cantidad o grado (peso molecular) de
ingrediente de polivinilpirrolidona, tal como se muestra en la Tabla
9. En ningún caso se añadió el ingrediente polimérico y las
composiciones fueron filtradas a través de un filtro de 0,2 \mum.
Las siete muestras fueron colocadas en viales de centelleo que
contienen agitadores magnéticos y fueron sometidas a estudios de
estabilidad de congelación-descongelación en dos
condiciones y a dos temperaturas (3-4ºC ó -21ºC).
Después de seis ciclos de 3 días a baja temperatura y un día a
temperatura ambiente (con agitación), las muestras fueron sometidas
a 3,5 ciclos de una semana a baja temperatura, seguida de una semana
a temperatura ambiente (sin agitación). Aunque se observaron fibras
en algunas muestras durante el estudio, no se observaron cristales
en ninguna muestra hasta el final del estudio. Al concluir el
estudio, los agitadores magnéticos fueron retirados y las muestras
(muestras de réplica de cada composición) fueron inspeccionadas
visualmente. Los resultados se muestran en la Tabla 9.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
Las formulaciones mostradas en la Tabla 10 fueron
preparadas y fueron sometidas a estudios de ciclos térmicos y a
estudios de estabilidad a corto plazo. Para los estudios en ciclos,
cada ciclo consistió en 2 días a la primera temperatura, a
continuación dos días a la segunda temperatura (total 4 días). Los
ciclos se repitieron tres veces. Se tomó cada muestra por
triplicado. Los estudios de estabilidad a corto plazo fueron
llevados a cabo en dos condiciones: 4ºC y 25ºC. Los resultados de
estos estudios se muestran en la Tabla 11.
Las formulaciones mostradas en la Tabla 12 fueron
preparadas y fueron almacenadas a la temperatura indicada (TA =
temperatura ambiente: aproximadamente 25 \pm 4ºC; Refrigerado =
aproximadamente 3 \pm 2ºC). Se realizaron las observaciones a los
tiempos indicados. Los resultados se muestran en la Tabla 13.
Claims (15)
1. Una composición de disolución administrable
tópicamente para tratar desórdenes alérgicos o inflamatorios del ojo
y de la nariz, que comprende 0,17-0,62% (p/v) de
olopatadina y un ingrediente polimérico potenciador de la
estabilidad física que consiste esencialmente en a) de 0,1 a 3%
(p/v) de polivinilpirrolidona ó b) ácido poliestirensulfónico en un
cantidad suficiente para potenciar la estabilidad física de la
disolución, en la que la composición no contiene alcohol
polivinílico, ácido polivinilacrílico, hidroxipropilmetil celulosa,
carboximetilcelulosa sódica o goma de xantano.
2. La disolución de la Reivindicación 1, en la
que la disolución comprende entre 0,18 y 0,22% (p/v) de
olopatadina.
3. La disolución de la Reivindicación 1, en la
que la disolución comprende entre 0,38 y 0,62% (p/v) de
olopatadina.
4. La disolución de la Reivindicación 1, en la
que la disolución comprende polivinilpirrolidona que presenta un
peso molecular medio en peso entre 5000 y 1.600.000.
5. La disolución de la Reivindicación 4, en la
que la polivinilpirrolidona presenta un peso molecular medio en peso
entre 50.000 y 60.000.
6. La disolución de la Reivindicación 4, en la
que la disolución comprende entre 1,5 y 2% (p/v) de
polivinilpirrolidona.
7. La disolución de la Reivindicación 4, en la
que la polivinilpirrolidona es un copolímero de vinilpirrolidona y
acetato de vinilo.
8. La disolución de la Reivindicación 1, en la
que la disolución comprende ácido poliestirensulfónico que presenta
un peso molecular medio en peso entre 10.000 y 1.500.000.
9. La disolución de la Reivindicación 8, en la
que la disolución comprende entre 0,1 y 1% (p/v) de ácido
poliestirensulfónico.
10. La disolución de la Reivindicación 9, en el
que el ácido poliestirensulfónico es un copolímero de ácido
estirensulfónico y anhídrido maleico.
11. Un método para preparar la disolución de la
Reivindicación 1, en el que la disolución comprende
polivinilpirrolidona y en el que dicho método comprende la etapa de
tratar una disolución acuosa de la polivinilpirrolidona a una
temperatura superior a la temperatura ambiente durante un tiempo
suficiente para reducir o para eliminar peróxidos en la disolución
acuosa de la polivinilpirrolidona antes de combinar la
polivinilpirrolidona con olopatadina.
12. El método de la Reivindicación 11, en el que
dicho método comprende la etapa de tratar la disolución acuosa de
polivinilpirrolidona a un pH entre 11 y 13 durante entre 30 y 120
minutos a una temperatura en el intervalo entre 60 y 121ºC antes de
combinar la polivinilpirrolidona con la olopatadina.
13. El uso de olopatadina para la fabricación de
una composición de disolución para tratar condiciones alérgicas o
inflamatorias del ojo, comprendiendo dicha disolución entre 0,17 y
0,25% (p/v) de olopatadina y un ingrediente polimérico potenciador
de la estabilidad física que consiste esencialmente en a) entre 0,1
y 3% (p/v) de polivinilpirrolidona o b) ácido poliestirensulfónico
en una cantidad suficiente para potenciar la estabilidad física de
la disolución, en el que la composición no contiene alcohol
polivinílico, ácido polivinilacrílico, hidroxipropilmetil celulosa,
carboximetil celulosa sódica ó goma de xantano.
14. El uso de la olopatadina para la fabricación
de una composición de disolución para tratar condiciones alérgicas o
inflamatorias de la nariz, comprendiendo dicha composición de
disolución entre 0,17 y 0,62% (p/v) de olopatadina y un ingrediente
polimérico potenciador de la estabilidad física que consiste
esencialmente en polivinilpirrolidona o en ácido
poliestirensulfónico en una cantidad suficiente para potenciar la
estabilidad de la disolución, en la que la composición no contiene
alcohol polivinílico, ácido polivinilacrílico, hidroxipropilmetil
celulosa, carboximetil celulosa sódica o goma de xantano, en la que
la composición presenta un pH entre 3,5 y 8.
15. El uso de la reivindicación 14 en el que la
composición comprende 0,38-0,62% (p/v) de
olopatadina y la composición tiene un pH de
3,8-4,4.
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