JP2013127005A - 局所投与のためのオロパタジン処方物 - Google Patents
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Abstract
【課題】目および鼻のアレルギー性障害または炎症性障害の処置のためのオロパタジンの局所処方物が、開示される。
【解決手段】本発明の水溶性処方物は、約0.17〜0.62%(w/v)のオロパタジンと、その処方物の物理的安定性を増強するために十分な量のポリビニルピロリドンまたはポリスチレンスルホン酸とを含有する。眼および鼻のアレルギー性障害または炎症性障害を処置するための局所的に投与可能な溶液組成物が開示され、この組成物は、0.17〜0.62%(w/v)オロパタジンおよびその溶液の物理的安定性を増強するために十分な量のポリビニルピロリドンあるいはポリスチレンスルホン酸から本質的になるポリマーの物理的安定性増強成分を含有する。
【選択図】なし
【解決手段】本発明の水溶性処方物は、約0.17〜0.62%(w/v)のオロパタジンと、その処方物の物理的安定性を増強するために十分な量のポリビニルピロリドンまたはポリスチレンスルホン酸とを含有する。眼および鼻のアレルギー性障害または炎症性障害を処置するための局所的に投与可能な溶液組成物が開示され、この組成物は、0.17〜0.62%(w/v)オロパタジンおよびその溶液の物理的安定性を増強するために十分な量のポリビニルピロリドンあるいはポリスチレンスルホン酸から本質的になるポリマーの物理的安定性増強成分を含有する。
【選択図】なし
Description
(発明の分野)
本発明は、アレルギー性疾患および炎症性疾患の処置のために使用される局所処方物に関する。より詳しくは、本発明は、オロパタジンの処方物ならびに目および鼻のアレルギー障害または炎症性障害を処置および/または予防するためのそれらの使用に関する。
本発明は、アレルギー性疾患および炎症性疾患の処置のために使用される局所処方物に関する。より詳しくは、本発明は、オロパタジンの処方物ならびに目および鼻のアレルギー障害または炎症性障害を処置および/または予防するためのそれらの使用に関する。
(関連技術の記載)
米国特許第4,871,865号および同第4,923,892号(共にBurroughs Wellcome Co.に譲渡された(「Burroughs Wellcome特許」))に教示されるように、ドキセピンの特定のカルボン酸誘導体(オロパタジン(化学名:Z−11−(3−ジメチルアミノプロピリデン)−6,11−ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン−2−酢酸)を含む)は、抗ヒスタミン活性および抗喘息活性を有する。これら2つの特許は、ドキセピンのカルボン酸誘導体を、抗喘息作用を有するマスト細胞安定剤として分類している。なぜなら、それらは、マスト細胞からのオータコイド(すなわち、ヒスタミン、セロトニンなど)の放出を阻害し、そして標的組織に対するヒスタミンの効果を直接に阻害すると考えられるからである。Burroughs Wellcome特許は、ドキセピンのカルボン酸誘導体を含有する種々の薬学的処方物(式点鼻スプレー処方物および眼用処方物を含む)を教示する。例えば、’865特許のカラム7、7〜26行目、ならびに実施例8(H)および8(I)を参照のこと。
米国特許第4,871,865号および同第4,923,892号(共にBurroughs Wellcome Co.に譲渡された(「Burroughs Wellcome特許」))に教示されるように、ドキセピンの特定のカルボン酸誘導体(オロパタジン(化学名:Z−11−(3−ジメチルアミノプロピリデン)−6,11−ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン−2−酢酸)を含む)は、抗ヒスタミン活性および抗喘息活性を有する。これら2つの特許は、ドキセピンのカルボン酸誘導体を、抗喘息作用を有するマスト細胞安定剤として分類している。なぜなら、それらは、マスト細胞からのオータコイド(すなわち、ヒスタミン、セロトニンなど)の放出を阻害し、そして標的組織に対するヒスタミンの効果を直接に阻害すると考えられるからである。Burroughs Wellcome特許は、ドキセピンのカルボン酸誘導体を含有する種々の薬学的処方物(式点鼻スプレー処方物および眼用処方物を含む)を教示する。例えば、’865特許のカラム7、7〜26行目、ならびに実施例8(H)および8(I)を参照のこと。
Kyowa Hakko Kogyo Co.,Ltdに譲渡された米国特許第5,116,865号(「Kyowa特許」)は、ドキセピンの酢酸誘導体および特にオロパタジンが、抗アレルギー活性および抗炎症活性を有することを教示する。オロパタジンは、以下の式:
Alcon Laboratories,IncおよびKyowa Hakko Kogyo Co.,Ltdに譲渡された米国特許番号第5,641,805号は、アレルギー性眼疾患を処置するための、オロパタジンを含有する局所眼用処方物を教示する。’805特許に従うと、この局所処方物は、溶液、懸濁液またはゲルであり得る。この処方物は、オロパタジン、等張性薬剤、および「必要であれば、防腐剤、緩衝薬剤、安定剤および粘性ビヒクルなど」を含有する。カラム6、30〜43行目を参照のこと。「ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリアクリル酸など」が、粘性ビヒクルとして記載される。カラム6、55〜57行目を参照のこと。
PATANOL(登録商標)0.1%(オロパタジン塩酸塩眼用溶液)は、眼への使用のための唯一の市販のオロパタジン製品である。その表示の情報によると、PATANOL(登録商標)0.1%は、0.1%オロパタジンに相当するオロパタジン塩酸塩、0.01%塩化ベンザルコニウム、および特記されていない量の塩化ナトリウム、第二リン酸ナトリウム、塩酸および/または水酸化ナトリウム(pHを調節するため)ならびに精製水を含有する。PATANOL(登録商標)0.1%は、ポリビニルアルコールも、ポリビニルピロリドンも、ポリアクリル酸も他のいかなるポリマー性成分も含まない。
長期の治療活性を有し、目および鼻におけるアレルギー性状態または炎症性状態を処置するための製品として効果のある、局所的オロパタジン処方物が望ましい。目におけるアレルギー性状態を処置するための1日1回製品(once−a−day product)として有効な局所的オロパタジン処方物が、望ましい。
(発明の要旨)
本発明は、目のアレルギー性障害または炎症性障害を処置するために1日1回製品として有効な局所的オロパタジン処方物および鼻のアレルギー性障害または炎症性障害を処置するために有効な局所的オロパタジン処方物を提供する。本発明の処方物は、約0.2%〜0.6%オロパタジンを含有する水溶液である。その比較的高い濃度のオロパタジンに加えて、本発明の処方物はまた、溶液の物理的安定性を増強するために十分な量のポリビニルピロリドンまたはポリスチレンスルホン酸を含む。
本発明は、目のアレルギー性障害または炎症性障害を処置するために1日1回製品として有効な局所的オロパタジン処方物および鼻のアレルギー性障害または炎症性障害を処置するために有効な局所的オロパタジン処方物を提供する。本発明の処方物は、約0.2%〜0.6%オロパタジンを含有する水溶液である。その比較的高い濃度のオロパタジンに加えて、本発明の処方物はまた、溶液の物理的安定性を増強するために十分な量のポリビニルピロリドンまたはポリスチレンスルホン酸を含む。
他にも素因はあるが、本発明は、ポリビニルピロリドンおよびポリスチレンスルホン酸が、ポリビニルアルコールおよびポリアクリル酸カルボマー974Pとは異なり、約0.2%〜0.6%オロパタジンを含有する溶液の物理的安定性を増強するという知見に基づく。したがって、本発明は、以下を提供する。
(1) 眼および鼻のアレルギー性障害または炎症性障害を処置するための局所的に投与可能な溶液組成物であって、該組成物は、0.17〜0.62%(w/v)オロパタジンおよび該溶液の物理的安定性を増強するために十分な量のポリビニルピロリドンあるいはポリスチレンスルホン酸から本質的になるポリマーの物理的安定性増強成分を含有し、ここで該組成物は、ポリビニルアルコール、ポリビニルアクリル酸、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムもしくはキサンタンガムを含まない、溶液組成物。
(2) 項目1に記載の溶液であって、該溶液が、0.18〜0.22%(w/v)オロパタジンを含有する、溶液。
(3) 項目1に記載の溶液であって、該溶液が、0.38〜0.62%(w/v)オロパタジンを含有する、溶液。
(4) 項目1に記載の溶液であって、該溶液が、5000〜1,600,000の重量平均分子量を有するポリビニルピロリドンを含有する、溶液。
(5) 項目4に記載の溶液であって、前記ポリビニルピロリドンが、50,000〜60,000の重量平均分子量を有する、溶液。
(6) 項目4に記載の溶液であって、該溶液が、0.1〜3%(w/v)ポリビニルピロリドンを含有する、溶液。
(7) 項目6に記載の溶液であって、該溶液が、1.5〜2%(w/v)ポリビニルピロリドンを含有する、溶液。
(8) 項目4に記載の溶液であって、前記ポリビニルピロリドンが、ビニルピロリドンおよびビニルアセテートのコポリマーである、溶液。
(9) 項目1に記載の溶液であって、該溶液が、10,000〜1,500,000の重量平均分子量を有するポリスチレンスルホン酸を含有する、溶液。
(10) 項目9に記載の溶液であって、該溶液が、0.1〜1%(w/v)ポリスチレンスルホン酸を含有する、溶液。
(11) 項目10に記載の溶液であって、前記ポリスチレンスルホン酸が、スチレンスルホン酸および無水マレイン酸のコポリマーである、溶液。
(12) 項目1に記載の溶液を調製する方法であって、該溶液が、ポリビニルピロリドンを含有し、そして該方法が、ポリビニルピロリドンをオロパタジンと混合する前に、ポリビニルピロリドンの水溶液中の過酸化物を減少させるかまたは除去するために十分な時間、室温より高い温度で該ポリビニルピロリドンの水溶液を処理する工程を包含する、方法。
(13) 項目12に記載の方法であって、該方法が、ポリビニルピロリドンをオロパタジンと混合する前に、該ポリビニルピロリドンの水溶液を、pH11〜13で30〜120分間、60〜121℃の範囲の温度で処理する工程を包含する、方法。
(14) 眼のアレルギー状態または炎症性状態を処置する方法であって、該方法は、0.17〜0.25%(w/v)オロパタジン、および溶液の物理的安定性を増強するために十分な量のポリビニルピロリドンあるいはポリスチレンスルホン酸から本質的になるポリマーの物理的安定性増強成分を含有する溶液組成物を1日1回眼に局所的に投与する工程を包含し、ここで該組成物は、ポリビニルアルコール、ポリビニルアクリル酸、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムもしくはキサンタンガムを含まない、方法。
(15) 鼻のアレルギー状態または炎症性状態を処置する方法であって、該方法は、0.17〜0.62%(w/v)オロパタジンおよび溶液の物理的安定性を増強するために十分な量のポリビニルピロリドンあるいはポリスチレンスルホン酸から本質的になるポリマーの物理的安定性増強成分を含有する溶液組成物を鼻に局所的に投与する工程を包含し、ここで該組成物は、ポリビニルアルコール、ポリビニルアクリル酸、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムもしくはキサンタンガムを含まず、ここで該組成物が3.5〜8のpHを有する、方法。
(16) 項目15に記載の方法であって、該組成物が0.38〜0.62%(w/v)オロパタジンを含有し、そして該組成物が3.8〜4.4のpHを有する、方法。
(1) 眼および鼻のアレルギー性障害または炎症性障害を処置するための局所的に投与可能な溶液組成物であって、該組成物は、0.17〜0.62%(w/v)オロパタジンおよび該溶液の物理的安定性を増強するために十分な量のポリビニルピロリドンあるいはポリスチレンスルホン酸から本質的になるポリマーの物理的安定性増強成分を含有し、ここで該組成物は、ポリビニルアルコール、ポリビニルアクリル酸、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムもしくはキサンタンガムを含まない、溶液組成物。
(2) 項目1に記載の溶液であって、該溶液が、0.18〜0.22%(w/v)オロパタジンを含有する、溶液。
(3) 項目1に記載の溶液であって、該溶液が、0.38〜0.62%(w/v)オロパタジンを含有する、溶液。
(4) 項目1に記載の溶液であって、該溶液が、5000〜1,600,000の重量平均分子量を有するポリビニルピロリドンを含有する、溶液。
(5) 項目4に記載の溶液であって、前記ポリビニルピロリドンが、50,000〜60,000の重量平均分子量を有する、溶液。
(6) 項目4に記載の溶液であって、該溶液が、0.1〜3%(w/v)ポリビニルピロリドンを含有する、溶液。
(7) 項目6に記載の溶液であって、該溶液が、1.5〜2%(w/v)ポリビニルピロリドンを含有する、溶液。
(8) 項目4に記載の溶液であって、前記ポリビニルピロリドンが、ビニルピロリドンおよびビニルアセテートのコポリマーである、溶液。
(9) 項目1に記載の溶液であって、該溶液が、10,000〜1,500,000の重量平均分子量を有するポリスチレンスルホン酸を含有する、溶液。
(10) 項目9に記載の溶液であって、該溶液が、0.1〜1%(w/v)ポリスチレンスルホン酸を含有する、溶液。
(11) 項目10に記載の溶液であって、前記ポリスチレンスルホン酸が、スチレンスルホン酸および無水マレイン酸のコポリマーである、溶液。
(12) 項目1に記載の溶液を調製する方法であって、該溶液が、ポリビニルピロリドンを含有し、そして該方法が、ポリビニルピロリドンをオロパタジンと混合する前に、ポリビニルピロリドンの水溶液中の過酸化物を減少させるかまたは除去するために十分な時間、室温より高い温度で該ポリビニルピロリドンの水溶液を処理する工程を包含する、方法。
(13) 項目12に記載の方法であって、該方法が、ポリビニルピロリドンをオロパタジンと混合する前に、該ポリビニルピロリドンの水溶液を、pH11〜13で30〜120分間、60〜121℃の範囲の温度で処理する工程を包含する、方法。
(14) 眼のアレルギー状態または炎症性状態を処置する方法であって、該方法は、0.17〜0.25%(w/v)オロパタジン、および溶液の物理的安定性を増強するために十分な量のポリビニルピロリドンあるいはポリスチレンスルホン酸から本質的になるポリマーの物理的安定性増強成分を含有する溶液組成物を1日1回眼に局所的に投与する工程を包含し、ここで該組成物は、ポリビニルアルコール、ポリビニルアクリル酸、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムもしくはキサンタンガムを含まない、方法。
(15) 鼻のアレルギー状態または炎症性状態を処置する方法であって、該方法は、0.17〜0.62%(w/v)オロパタジンおよび溶液の物理的安定性を増強するために十分な量のポリビニルピロリドンあるいはポリスチレンスルホン酸から本質的になるポリマーの物理的安定性増強成分を含有する溶液組成物を鼻に局所的に投与する工程を包含し、ここで該組成物は、ポリビニルアルコール、ポリビニルアクリル酸、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムもしくはキサンタンガムを含まず、ここで該組成物が3.5〜8のpHを有する、方法。
(16) 項目15に記載の方法であって、該組成物が0.38〜0.62%(w/v)オロパタジンを含有し、そして該組成物が3.8〜4.4のpHを有する、方法。
(発明の詳細な説明)
他のように示されない限り、全ての成分量は、%(w/v)ベースで示され、そしてオロパタジンに対する全ての言及は、オロパタジン遊離塩基に対する言及である。
他のように示されない限り、全ての成分量は、%(w/v)ベースで示され、そしてオロパタジンに対する全ての言及は、オロパタジン遊離塩基に対する言及である。
オロパタジンは、米国特許第5,116,863号(その全容は、本明細書中に参考として援用される)において開示された方法によって得られ得る、公知の化合物である。本発明の溶液処方物は、0.17〜0.62%のオロパタジンを含有する。好ましくは、目における使用について意図される溶液処方物は、0.17〜0.25%のオロパタジンを含有し、そして最も好ましくは、0.18〜0.22%のオロパタジンを含有する。好ましくは、鼻における使用について意図される溶液処方物は、0.38〜0.62%のオロパタジンを含有する。
一般に、オロパタジンは、薬学的に受容可能な塩の形態で添加される。オロパタジンの薬学的に受容可能な塩の例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩およびリン酸塩のような、無機酸塩;酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩およびクエン酸塩のような、有機酸塩;ナトリウム塩およびカリウム塩のような、アルカリ金属塩;マグネシウム塩およびカルシウム塩のような、アルカリ土類金属塩;アルミニウム塩および亜鉛塩のような、金属塩;ならびにトリエチルアミン付加塩(トロメタミンとしても知られる)、モルホリノ付加塩およびピペリジン付加塩のような、有機アミン付加塩が挙げられる。本発明の溶液処方物での使用に関して最も好ましいオロパタジンの形態は、(Z)−11−(3−ジメチルアミノプロピリデン)−6,11−ジヒドロ−ジベンゾ−[b,e]オキセピン−2−酢酸の塩酸塩である。オロパタジンが、この塩の形態で本発明の組成物に添加される場合、0.222%オロパタジン塩酸塩は、0.2%オロパタジン遊離塩基に相当し、0.443%オロパタジン塩酸塩は、0.4%オロパタジン遊離塩基に相当し、そして0.665%オロパタジン塩酸塩は、0.6%オロパタジン遊離塩基に相当する。
オロパタジンに加えて、本発明の水溶液組成物は、この組成物の物理的安定性を増強するために十分な量のポリビニルピロリドンまたはポリスチレンスルホン酸を含む。ポリビニルピロリドンおよびポリスチレンスルホン酸は、公知のポリマーであり、両方とも種々の供給源から、異なる等級および多くの分子量で市販されている。例えば、ポリビニルピロリドンは、International Specialty Products(Wayne,New Jersey)から多くの等級で入手可能である:Plasdone(登録商標)C−15(重量平均MW=8K)、K−26/28(重量平均MW=30K)、K−29/32(重量平均MW=58K)、K−30(重量平均MW=50K)およびK−90(重量平均MW=1300K)。また、ポリビニルピロリドンは、BASF Corporationから、Kollidonの商品名で入手可能である。本明細書中で使用される場合、「ポリビニルピロリドン」は、ビニルピロリドンのホモポリマーならびにビニルピロリドンおよびビニルアセテートのコポリマーを含む。ビニルピロリドン−ビニルアセテートコポリマーは、「コポビドン(copovidone)」として公知であり、BASF Corporationから、Kollidon VA 64として市販されている。本発明の溶液組成物中に含まれるポリビニルピロリドン成分は、5000〜1,600,000の重量平均分子量を有する。50,000〜60,000の重量平均分子量を有するポリビニルピロリドンは、最も好ましい。一般に、本発明の組成物に含まれるポリビニルピロリドンの量は、0.1%〜3%、好ましくは0.2%〜2%そして最も好ましくは1.5%〜2%である。
ポリスチレンスルホン酸は、多くの等級で市販されており、例として、National Starch & Chemical Companyの一事業部であるAlco Chemicalから入手可能な以下の等級が挙げられる:Versa TL−70(重量平均MW=75,000)、Versa TL−125(重量平均MW=200,000)、およびVersa TL−502(重量平均MW=1,000,000)。本明細書中で使用される場合、「ポリスチレンスルホン酸」は、スチレンスルホン酸および塩のホモポリマー、ならびにスチレンスルホン酸および無水マレイン酸のコポリマーを含む。本発明の溶液組成物に含まれるポリスチレンスルホン酸成分は、10,000〜1,500,000の重量平均分子量、好ましくは75,000〜1,000,000の重量平均分子量、そして最も好ましくは75,000の重量平均分子量を有する。一般に、本発明の組成物に含まれるポリスチレンスルホン酸の量は、0.1%〜1%、好ましくは0.15%〜0.4%、そして最も好ましくは0.25%である。
本発明の組成物は、0.17〜0.62%のオロパタジン、および溶液の物理的安定性を増強するために十分な量のポリビニルピロリドンまたはポリスチレンスルホン酸から本質的になる物理的安定性を増強するポリマー成分を含有する。本発明の組成物は、ポリビニルアルコール、ポリビニルアクリル酸、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、キサンタンガムまたは他の物理的安定性を増強するポリマー成分を含有しない。
本発明の組成物は、0.5〜10cpsの粘度、好ましくは0.5〜5cpsの粘度、そして最も好ましくは1〜2cpsの粘度を有する。この比較的低い粘度は、この製品が快適であり、かすみ(blurring)を起こさず、製造、運搬および充填操作において簡単に処理されることを保証する。
オロパタジン成分およびポリビニルピロリドン成分に加えて、本発明の組成物は、必要に応じて、1以上の賦形剤を含有する。溶液またはスプレーのような、目または鼻への局所的適用について意図される薬学的組成物中に一般に使用される賦形剤としては、張度剤、防腐剤、キレート剤、緩衝剤、界面活性剤および抗酸化剤が挙げられるが、これらに限定されない。適切な張度調整剤としては、マンニトール、塩化ナトリウム、グリセリン、ソルビトールなどが挙げられる。適切な防腐剤としては、p−ヒドロキシ安息香酸エステル、塩化ベンザルコニウム、臭化ベンゾドデシニウム、ポリクオタニウム−1などが挙げられる。適切なキレート剤としては、エデト酸ナトリウムなどが挙げられる。適切な緩衝剤としては、リン酸塩、ホウ酸塩、クエン酸塩、酢酸塩などが挙げられる。適切な界面活性剤としては、イオン性界面活性剤および非イオン性界面活性剤が挙げられるが、ポリソルベート、ポリエトキシル化ヒマシ油誘導体およびオキシエチル化3級オクチルフェノールホルムアルデヒドポリマー(チロキサポール(tyloxapol))のような非イオン性界面活性剤が好ましい。適切な抗酸化剤として、亜硫酸塩、アスコルビン酸塩、BHAおよびBHTが挙げられる。本発明の組成物は、必要に応じて、さらなる活性成分を含有する。任意の防腐剤の成分(例えば、ポリクオタニウム−1)を除いて、本発明の組成物は、好ましくは、ポリビニルピロリドンまたはポリスチレンスルホン酸以外のいずれのポリマー成分も含まない。
特に、点眼薬として投与されることを意図される組成物について、この組成物は、好ましくは、最終組成物が目に受容可能な浸透圧(一般的に150〜450mOsm、好ましくは250〜350mOsm)を有するために十分な量の張度調整剤を含有する。本発明の眼用組成物は、4〜8のpH、好ましくは6.5〜7.5のpHそして最も好ましくは6.8〜7.2のpHを有する。鼻における使用について意図される本発明の組成物は、好ましくは3.5〜8のpHを有する。好ましくは、鼻に投与されることが意図される組成物は、3.5〜4.5のpH、そして最も好ましくは3.8〜4.4のpHを有する。
本発明の組成物がポリビニルピロリドンを含む場合、このポリビニルピロリドン成分は、好ましくは、過酸化物含有量を最小にするように選択されるかまたは処理される。新たに製造されたポリビニルピロリドンのバッチは、古いバッチより好ましい。さらに、特にこの組成物が0.5%より多くのポリビニルピロリドンを含む場合、ポリビニルピロリドン成分は、ポリビニルピロリドン成分中の過酸化物の量を減らし、オロパタジンの化学的安定性に対する過酸化物の影響を最小にするために、オロパタジンと混合する前に、熱的に処理される(すなわち、室温より高い温度に加熱される)べきである。ポリビニルピロリドンの水溶液を、長期の期間、熱的に処理することは、過酸化物の量を実質的に減少させる一方、ポリビニルピロリドン溶液の変色(黄色から黄褐色)を導き得る。ポリビニルピロリドン溶液の変色を伴わずに過酸化物を実質的に減少させるかまたは除去するために、ポリビニルピロリドンの水溶液のpHは、熱に供される前に、pH11〜13に調整されるべきである。ポリビニルピロリドン溶液のpHが上昇された場合、過酸化物レベルの有意な減少を達成するために、非常により短い加熱時間しか必要でない。
ポリビニルピロリドン成分を熱的に処理する一つの適切な方法は、以下に示される。第一に、ポリビニルピロリドン成分を精製水に溶解して4〜6%溶液を作製し、次いで、この溶液のpHをpH11〜13、好ましくは11〜11.5に上昇させ、次いで、60〜121℃、好ましくは65〜80℃そして最も好ましくは70〜75℃の範囲内の温度に加熱する。上昇された温度は、約30〜120分間(好ましくは30分間)維持されるべきである。加熱された溶液が室温まで冷えた後、HClを添加して(オロパタジン組成物に対する標的pHに依存して)pHを3.5〜8に調整する。
本発明の組成物は、好ましくは、不透明のプラスチック容器に詰められる。眼用製品について好ましい容器は、γ線照射の代わりにエチレンオキシドを使用して滅菌された低密度ポリエチレン容器である。鼻用製品ついて好ましい容器は、鼻用スプレーポンプを備えた高密度ポリエチレン容器である。
本発明の特定の実施形態を、以下の実施例で例示する。
(実施例1)
(局所的に投与可能な眼用溶液)
(局所的に投与可能な眼用溶液)
(ポリビニルピロリドンストック溶液の調製)
ポリビニルピロリドンの4%ストック溶液を、ポリビニルピロリドンを精製水に溶解し、NaOHを添加してpHを11.5に上昇させ、そして70〜75℃で30分間加熱することにより調製する。室温まで冷却した後、ストック溶液にHClを添加し、pHを7に調整する。
ポリビニルピロリドンの4%ストック溶液を、ポリビニルピロリドンを精製水に溶解し、NaOHを添加してpHを11.5に上昇させ、そして70〜75℃で30分間加熱することにより調製する。室温まで冷却した後、ストック溶液にHClを添加し、pHを7に調整する。
(配合手順)
精製水、第二リン酸ナトリウム、塩化ナトリウム、エデト酸二ナトリウム、塩化ベンザルコニウム(1%ストック溶液として)およびポリビニルピロリドン(4%ストック溶液として)を、各成分を添加した後に混合しつつ容器に加える。(各成分を添加した後に混合しつつ)NaOHを添加してpHを約7に調整し、次いでこの薬剤を添加し、次いで、pH7.0に最終pH調整し、そして残量の精製水の添加する。次いで、生じた溶液を滅菌フィルターを通して濾過し、滅菌条件下において、エチレンオキシドで滅菌したLDPE容器またはポリプロピレン容器に移す。
精製水、第二リン酸ナトリウム、塩化ナトリウム、エデト酸二ナトリウム、塩化ベンザルコニウム(1%ストック溶液として)およびポリビニルピロリドン(4%ストック溶液として)を、各成分を添加した後に混合しつつ容器に加える。(各成分を添加した後に混合しつつ)NaOHを添加してpHを約7に調整し、次いでこの薬剤を添加し、次いで、pH7.0に最終pH調整し、そして残量の精製水の添加する。次いで、生じた溶液を滅菌フィルターを通して濾過し、滅菌条件下において、エチレンオキシドで滅菌したLDPE容器またはポリプロピレン容器に移す。
(実施例2)
(局所的に投与可能な眼用溶液)
(局所的に投与可能な眼用溶液)
(配合手順)
精製水、マンニトール、ホウ酸、エデト酸二ナトリウム、塩化ベンザルコニウム(1%ストック溶液として)およびポリスチレンスルホン酸(粉末として)を、各成分を添加した後に混合しつつ容器に加える。(各成分を添加した後に混合しつつ)トロメタミンを添加してpHをおおよそpH6.5に調整し、次いでN−ラウロイルサルコシンと、次いでこの薬剤とを添加し、続いて、pH6.5に最終pH調整し、そして残量の精製水の添加する。次いで、生じた溶液を、滅菌フィルターを通して濾過し、滅菌条件下において、エチレンオキシドで滅菌したLDPE容器またはポリプロピレン容器に移す。
精製水、マンニトール、ホウ酸、エデト酸二ナトリウム、塩化ベンザルコニウム(1%ストック溶液として)およびポリスチレンスルホン酸(粉末として)を、各成分を添加した後に混合しつつ容器に加える。(各成分を添加した後に混合しつつ)トロメタミンを添加してpHをおおよそpH6.5に調整し、次いでN−ラウロイルサルコシンと、次いでこの薬剤とを添加し、続いて、pH6.5に最終pH調整し、そして残量の精製水の添加する。次いで、生じた溶液を、滅菌フィルターを通して濾過し、滅菌条件下において、エチレンオキシドで滅菌したLDPE容器またはポリプロピレン容器に移す。
(実施例3)
(局所的に投与可能な鼻用溶液)
(局所的に投与可能な鼻用溶液)
(ポリビニルピロリドンストック溶液の調製)
ポリビニルピロリドンを精製水に溶解し、NaOHを添加してpHを11.5に上昇させ、そして70〜75℃で30分間加熱することによりポリビニルピロリドンの4%ストック溶液を調製する。室温まで冷却した後、ストック溶液にHClを添加し、pHを7に調整する。
ポリビニルピロリドンを精製水に溶解し、NaOHを添加してpHを11.5に上昇させ、そして70〜75℃で30分間加熱することによりポリビニルピロリドンの4%ストック溶液を調製する。室温まで冷却した後、ストック溶液にHClを添加し、pHを7に調整する。
(配合手順)
精製水、第二リン酸ナトリウム、塩化ナトリウム、エデト酸二ナトリウム、塩化ベンザルコニウム(1%ストック溶液として)、ポリビニルピロリドン(4%ストック溶液として)、およびこの薬剤を、各成分を添加した後に混合しつつ容器に加える。NaOH/HClを添加してpHをおおよそpH4に調整し、そして残量の精製水の添加する。次いで、生じた溶液を、滅菌フィルターを通して濾過し、無菌的に高密度ポリエチレン、スプレーポンプ容器に移す。
精製水、第二リン酸ナトリウム、塩化ナトリウム、エデト酸二ナトリウム、塩化ベンザルコニウム(1%ストック溶液として)、ポリビニルピロリドン(4%ストック溶液として)、およびこの薬剤を、各成分を添加した後に混合しつつ容器に加える。NaOH/HClを添加してpHをおおよそpH4に調整し、そして残量の精製水の添加する。次いで、生じた溶液を、滅菌フィルターを通して濾過し、無菌的に高密度ポリエチレン、スプレーポンプ容器に移す。
(実施例4)
(局所的に投与可能な鼻用溶液)
(局所的に投与可能な鼻用溶液)
(実施例5)
下記の表1に示す組成物を調製し、安定性研究に供した。いずれの場合でも、ポリマーの成分をオートクレーブにかけず、いずれの組成物も0.2μmフィルターを通して濾過しなかった。各組成物のサンプルのうちの1セット(各2バイアル)を、3回の冷却−室温のサイクルに供し、第2のセット(各2バイアル)を、連続的な低温曝露に供した。この結果を下記の表2に示す。
下記の表1に示す組成物を調製し、安定性研究に供した。いずれの場合でも、ポリマーの成分をオートクレーブにかけず、いずれの組成物も0.2μmフィルターを通して濾過しなかった。各組成物のサンプルのうちの1セット(各2バイアル)を、3回の冷却−室温のサイクルに供し、第2のセット(各2バイアル)を、連続的な低温曝露に供した。この結果を下記の表2に示す。
下記の表3に示す組成物を、2つの条件(核(seed)ありおよび核なし;核=5mlの処方物中に1mgの0−1/2キャニオン軽石(Canyon pumice)(Charles B.Chrystal Co.,Inc.,New York,New Yorkから))および2つの温度(0℃または−20℃)で凍結−解凍安定性研究に供した。いずれの場合でも、ポリマーの成分をオートクレーブにかけず、いずれの組成物も0.2μmフィルターを通して濾過しなかった。各組成物(各2バイアル)を、6回の凍結−室温のサイクル(1サイクルは、低温(すなわち、0℃または−20℃のいずれか)に3日、次いで未調節の室温に1日)に供した。これらの組成物を視覚的に調べ、結果を記録した。結果を下記の表4に示す。
下記の表5に示す組成物を、2つの条件(核ありおよび核なし;核=上記の実施例4と同じ)および2つの温度(0℃または−20℃)で凍結−解凍安定性研究に供した。いずれの場合でも、ポリマーの成分をオートクレーブにかけず、いずれの組成物も0.2μmフィルターを通して濾過しなかった。各組成物(各3バイアル)を、6回の凍結−室温のサイクル(1サイクルは、低温(すなわち、0℃または−20℃のいずれか)に3日間、次いで未調節の室温に1日間間)に供した。これらの組成物を視覚的に調べ、結果を記録した。この結果を下記の表6に示す。
表7に示す処方物を調製し、5.5サイクルの凍結−解凍試験に供した。1セットのサンプルについて、1サイクルを、0℃で1週間、次いで未調節の室温(約21℃)で1週間に規定した。別のサンプルのセットについて、1サイクルを、−20℃で1週間、次いで未調節の室温(約21℃)で1週間に規定した。この結果を表8に示す。
7つの組成物を調製し、凍結−解凍安定性研究に供した。7つの組成物のいずれもが、精製水、0.222%(w/w)オロパタジン HCl、0.01%(w/w)(+3%過剰)塩化ベンザルコニウム、0.06%(w/w)塩化ナトリウム、0.5%(w/w)第二リン酸ナトリウム、およびpHを7に調整するためにNaOH/HClを含有した。表9に示すように、7つのサンプルを、それらの量またはポリビニルピロリドン成分の等級(分子量)によって差別化した。いずれの場合でも、ポリマーの成分をオートクレーブにかけず、組成物を0.2μmフィルターを通して濾過した。7つのサンプルを、撹拌子を備えたシンチレーションバイアルに入れ、2つの条件および2つの温度(3〜4℃または−21℃)で、凍結−解凍安定性研究に供した。低温で3日間および室温で1日間(撹拌しつつ)の6サイクルの後、これらのサンプルを低温で1週間、続いて室温で1週間(撹拌せずに)の3.5サイクルに供した。この研究の間、いくつかのサンプル中に繊維を観察したが、研究の最後まで、いずれのサンプルにも結晶を観察しなかった。研究の最後に、撹拌子を取り除き、そしてサンプル(各組成物の複製サンプル)を視覚的に調べた。この結果を表9に示す。
表10の処方物を調製し、熱的サイクリング研究および短期間の安定性研究に供した。サイクリング研究について、各サイクルは、第一の温度で2日間、次いで第二の温度で2日間(全4日間)からなった。サイクルを、3回繰り返した。各サンプルを、三連にして実施した。短期間の安定性研究を、以下の2つの条件で実施した:4℃および25℃。これらの研究の結果を表11に示す。
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