PL205565B1

PL205565B1 - Kompozycja w postaci roztworu zawierająca olopatadynę do podawania miejscowego do oczu i nosa, sposób jej wytwarzania oraz zastosowanie

Info

Publication number: PL205565B1
Application number: PL367780A
Authority: PL
Inventors: Ernesto J. Castillo; Wesley Wehsin Han; Huixiang Zhang; Haresh G. Bhagat; Onkar N. Singh; Joseph Paul Bullock; Suresh C. Dixit
Original assignee: Alcon
Priority date: 2001-06-27
Filing date: 2002-06-19
Publication date: 2010-05-31
Also published as: KR20040025919A; US20030055102A1; WO2003002093A1; DE60204142D1; CA2447924A1; PT1399127E; BR0210707A; US20050158387A1; GC0000397A; DK1399127T3; JP2010150292A; CN1525849A; CN1211125C; JP2009114213A; HK1059573A1; ZA200308771B; JP4827374B2; DE60204142T2; PL367780A1; KR100884711B1

Description

Opis wynalazku

Niniejszy wynalazek dotyczy kompozycji do stosowania miejscowego do leczenia chorób alergicznych i zapalnych. Bardziej konkretnie, niniejszy wynalazek dotyczy kompozycji w postaci roztworu, zawierającej olopatadynę, do podawania miejscowego do oczu i nosa, przeznaczonej do leczenia chorób alergicznych i/lub zapalnych, sposobu wytwarzanie takiej kompozycji i zastosowania olopatadyny w kombinacji z polimerowym składnikiem zwiększającym stabilność fizyczną, do wytwarzania leku do leczenia i/lub zapobiegania chorobom alergicznym i/lub zapalnym oczu i nosa.

Jak podano w patentach USA nr 4871865 i 4923892, obu należących do Borroughs Wellcome Co. („patenty Burroughs Welcom”), pewne karboksylowe (w postaci kwasu) pochodne doksepiny, w tym olopatadyna (nazwa chemiczna: kwas Z-11-(3-dimetylo-aminopropylideno)-6,11-dihydrodibenz[b,e]oksepino-2-octowy), mają działanie przeciwhistaminowe i przeciwastmatyczne. Te dwa patenty klasyfikują karboksylowe (kwasowe) pochodne doksepiny, jako stabilizatory komórek tucznych o działaniu przeciwhistaminowym, ponieważ uważa się, że hamują one uwalnianie autakoidów (to jest histaminy, serotoniny i podobnych) z komórek tucznych, i że hamują bezpośrednio działanie histaminy na komórki docelowe. W patentach Burroughs Wellcome ujawniono różne formulacje farmaceutyczne zawierające karboksylowe (kwasowe) pochodne doksepiny, w tym spray do nosa i formulacje oftalmiczne. Patrz, na przykład, kol. 7, wiersze 7-26 oraz przykłady 8 (H) i 8 (I) patentu '865.

W patencie USA nr 5116863 należącym do Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd., („patent Kyowa”), ujawniono, że pochodne doksepiny z grupą kwasu octowego, a w szczególności olopatadyna, mają działanie przeciwalergiczne i przeciwzapalne. Olopatadyna jest postacią cis związku o wzorze:

Ujawnione w patencie Kyowa postaci leków zawierające pochodne doksepiny z grupą kwasu octowego obejmują szeroki zakres dopuszczalnych nośników; jednakże wymieniono tylko postaci do podawania drogą doustną i przez wstrzykiwanie.

W patencie USA nr 5641805, należącym do Alcon Laboratories, Inc. i Kyowa Hakko Kogyo Co.,

Ltd., ujawniono preparaty do oczu do stosowania miejscowego, zawierające olopatadynę, do leczenia chorób alergicznych oczu. Według patentu '805 preparaty do stosowania miejscowego mogą być roztworami, zawiesinami lub żelami. Preparaty te zawierają olopatadynę, środek izotoniczny oraz „w razie potrzeby, konserwant, środek buforujący, stabilizator, lepki nośnik i tym podobne”. Patrz kol. 6, wiersze 30 - 43. Jako lepki nośnik wymieniono „poli(alkohol winylowy), poliwinylopirolidon, poli(kwas akrylowy) lub tym podobne”. Patrz kol. 6, wiersze 55 - 57.

PATANOL® (oftalmiczny roztwór chlorowodorku olopatadyny) 0,1% jest obecnie jedynym dostępnym w handlu produktem do oczu zawierającym olopatadynę. Zgodnie z informacją na etykiecie, zawiera on chlorowodorek olopatadyny równoważny 0,1% olopatadyny, 0,01% chlorku benzalkonium oraz niewyszczególnione ilości chlorku sodu, wodorofosforanu (V) sodu, kwasu chlorowodorowego i/lub wodorotlenku sodu (w celu dostosowania pH) oraz oczyszczoną wodę. Nie zawiera on poli(alkoholu winylowego), poliwinylopirolidonu, poli(kwasu akrylowego), ani żadnego innego składnika polimerowego.

Pożądane są preparaty zawierające olopatadynę, które mają przedłużone działanie terapeutyczne i są skuteczne jako produkty do leczenia chorób alergicznych i/lub zapalnych oka i nosa. Pożądane są preparaty do stosowania miejscowego zawierające olopatadynę, które są skuteczne, jako produkty podawane raz dziennie do leczenia chorób alergicznych oka.

Niniejszy wynalazek dostarcza formulacji do stosowania miejscowego zawierających olopatadynę, które są skuteczne, jako produkty do podawania raz dziennie do leczenia chorób alergicznych i/lub zapalnych oczu i są skuteczne w leczeniu chorób alergicznych i/lub zapalnych nosa. Formulacje według niniejszego wynalazku są wodnymi roztworami, które zawierają około 0,2 - 0,6% olopatadyny. Oprócz stosunkowo dużego stężenia olopatadyny zawierają one również ilość poliwinylopirolidonu lub poli(kwasu styrenosulfonowego) wystarczającą do zwiększenia fizycznej stabilności roztworów.

PL 205 565 B1

Pośród innych czynników, niniejszy wynalazek jest oparty na stwierdzeniu, że poliwinylopirolidon i poli(kwas styrenosulfonowy), w przeciwieństwie do poli(alkoholu winylowego) i poli(kwasu akrylowego), Carbomeru 974P, zwiększają fizyczną stabilność roztworów zawierających około 0,2 - 0,6% olopatadyny.

A zatem, kompozycja w postaci roztworu do podawania miejscowego do leczenia chorób alergicznych i/lub zapalnych oczu i nosa według wynalazku charakteryzuje się tym, że zawiera 0,17 - 0,62% (wag./obj.) olopatadyny oraz polimerowy składnik zwiększający stabilność fizyczną, zawierający 0,1 - 3% (wag./obj.) poliwinylopirolidonu lub 0,1 - 1% (wag./obj.) poli(kwasu styrenosulfonowego), przy czym kompozycja nie zawiera poli(alkoholu winylowego), poli(kwasu winyloakrylowego), hydroksypropylometylocelulozy, soli sodowej karboksymetylocelulozy i gumy ksantanowej.

Korzystnie, kompozycja według wynalazku zawiera 0,18 - 0,22% (wag./obj.), a korzystniej 0,38 - 0,62% (wag./obj.) olopatadyny.

W jednym z wykonań kompozycja według wynalazku korzystnie zawiera poliwinylopirolidon o średnim ciężarze cząsteczkowym 5000-1600000, a korzystniej 50000 - 60000.

Ilość poliwinylopirolidonu w kompozycji według wynalazku wynosi korzystnie 1,5 - 2% (wag./obj.).

Korzystnie, poliwinylopirolidon stanowi kopolimer winylopirolidonu i octanu winylu.

W innym wykonaniu, kompozycja wed ług wynalazku korzystnie zawiera poli(kwas styrenosulfonowy) o średnim ciężarze cząsteczkowym 10000 - 1500000.

Korzystnie, poli(kwas styrenosulfonowy) stanowi kopolimer kwasu styrenosulfonowego i bezwodnika maleinowego.

Zgodnie z wynalazkiem, sposób wytwarzania kompozycji w postaci roztworu, określonej powyżej, gdy zawiera ona poliwinylopirolidon, obejmuje etap traktowania wodnego roztworu poliwinylopirolidonu, w temperaturze wyższej niż temperatura pokojowa, przez czas odpowiedni do zmniejszenia lub wyeliminowania nadtlenków w wodnym roztworze poliwinylopirolidonu przed połączeniem go z olopatadyna.

Korzystnie, sposób ten obejmuje etap traktowania wodnego roztworu poliwinylopirolidonu o pH wynoszącym 11 - 13, temperaturze w zakresie 60 - 121°C, przez 30 - 120 minut przed połączeniem go z olopatadyna.

W zakres wynalazku wchodzi ponadto zastosowanie olopatadyny w kombinacji z polimerowym składnikiem zwiększającym stabilność fizyczną, zawierającym poliwinylopirolidon lub poli(kwas styrenosulfonowy) do wytwarzania leku do leczenia chorób alergicznych i/lub zapalnych oczu, przy czym lek ma postać roztworu do podawania miejscowego do oczu, który zawiera 0,17 - 0,25% (wag./obj.) olopatadyny i 0,1 - 3% (wag./obj.) poliwinylopirolidonu lub 0,1 - 1% (wag./obj.) poli(kwasu styrenosulfonowego) i nie zawiera poli(alkoholu winylowego), poli(kwasu winyloakrylowego), hydroksypropylometylocelulozy, soli sodowej karboksymetylocelulozy i gumy ksantanowej.

Zakresem wynalazku objęte jest też zastosowanie olopatadyny w kombinacji z polimerowym składnikiem zwiększającym stabilność fizyczną, zawierającym poliwinylopirolidon lub poli(kwas styrenosulfonowy) do wytwarzania leku do leczenia chorób alergicznych i/lub zapalnych nosa, przy czym lek ma postać roztworu do podawania miejscowego do nosa, o pH w zakresie 3,5 - 8, który zawiera 0,17 - 0,0,62% (wag./obj.) olopatadyny i 0,1 - 3% (wag./obj.) poliwinylopirolidonu lub 0,1 - 1% (wag./obj.) poli(kwasu styrenosulfonowego) i nie zawiera poli(alkoholu winylowego), poli(kwasu winyloakrylowego), hydroksypropylometylocelulozy, soli sodowej karboksymetylocelulozy i gumy ksantanowej.

Korzystnie, roztwór zawiera 0,38 - 0,0,62% (wag./obj.) olopatadyny i ma pH w zakresie 3,8 - 4,4.

ile nie wskazano inaczej, ilości wszystkich składników przedstawione są w % (wag./obj.) i wszystkie odniesienia do olopatadyny dotyczą olopatadyny w postaci wolnej zasady.

Olopatadyna jest znanym związkiem, który można otrzymać sposobami ujawnionymi w patencie USA nr 5116863, którego cała zawartość włączona jest do niniejszego opisu jako odnośnik. Formulacje w postaci roztworów według niniejszego wynalazku zawierają 0,17 - 0,62% olopatadyny. Korzystnie, formulacje w postaci roztworów przeznaczone do stosowania do oczu zawierają 0,17 - 0,25%, a korzystniej 0,18 - 0,22% olopatadyny. Formulacje w postaci roztworów przeznaczone do stosowania do nosa korzystnie zawierają 0,38 - 0,62% olopatadyny.

Na ogół, olopatadynę dodaje się w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli. Przykłady farmaceutycznie dopuszczalnych soli olopatadyny obejmują sole kwasów nieorganicznych, takie jak chlorowodorek, bromowodorek, siarczan i fosforan; sole kwasów organicznych, takie jak octan, maleinian, fumaran, winian i cytrynian; sole metali alkalicznych, takie jak sól sodowa i sól potasowa; sole metali ziem alkalicznych, takie jak sól magnezowa i sól wapniowa; sole metali, takie jak sól glinowa

PL 205 565 B1 i sól cynkowa; oraz sole addycyjne z aminami organicznymi, takie jak sól addycyjna z trietyloamin ą (znaną również jako trometamina), sól addycyjna z morfoliną i sól addycyjna z piperydyna. Najbardziej korzystną postacią olopatadyny do zastosowania w roztworach według niniejszego wynalazku jest chlorowodorek kwasu (Z)-11-(3-dimetyloamino-propylideno)-6,11-dihydrodibenz-[b,e]-oksepino-2-octowego. Gdy olopatadynę dodaje się do kompozycji według niniejszego wynalazku w postaci tej soli, 0,222% chlorowodorku olopatadyny jest równoważne 0,2% olopatadyny w postaci wolnej zasady, 0,443% chlorowodorku olopatadyny jest równoważne 0,4% olopatadyny w postaci wolnej zasady, a 0,665% chlorowodorku olopatadyny jest równoważne 0,6% olopatadyny w postaci wolnej zasady.

Oprócz olopatadyny, wodne kompozycje w postaci roztworów według niniejszego wynalazku zawierają poliwinylopirolidon lub poli (kwas styrenosulfonowy) w ilości wystarczającej, żeby zwiększyć fizyczną stabilność kompozycji. Poliwinylopirolidon i poli(kwas styrenosulfonowy) są znanymi polimerami i oba są dostępne w handlu z różnych źródeł w różnych gatunkach i o różnych ciężarach cząsteczkowych. Na przykład, poliwinylopirolidon jest dostępny w wielu gatunkach z firmy International Specialty Products (Wayne, New Jersey) : Plasdone® C-15 (średni ciężar cząsteczkowy MW = 8K), K-26/28 (średni ciężar cząsteczkowy MW = 30K), K-29/32 (średni ciężar cząsteczkowy MW = 58K), K-30 (średni ciężar cząsteczkowy MW = 50K) i K-90 (średni ciężar cząsteczkowy MW = 1300K). Poliwinylopirolidon jest również dostępny z firmy BASF Corporation pod nazwą Kollidon. Termin „poliwinylopirolidon”, stosowany w tym opisie, obejmuje homopolimery winylopirolidonu i kopolimery winylopirolidonu i octanu winylu. Kopolimery winylopirolidon-octan winylu znane są, jako „kopovidon” i są dostępne z firmy BASF Corporation, jako Kollidon VA 64. Jak wspomniano powyżej, poliwinylopirolidon zawarty w kompozycjach w postaci roztworów według wynalazku ma średni ciężar cząsteczkowy korzystnie 5000 - 1600000, a najbardziej korzystny jest poliwinylopirolidon o średnim ciężarze cząsteczkowym 50000 - 60000. Ilość poliwinylopirolidonu zawarta w kompozycjach według niniejszego wynalazku wynosi 0,1 - 3%, korzystnie 0,2 - 2%, a najbardziej korzystnie 1,5 - 2%.

Poli(kwas styrenosulfonowy) jest dostępny w handlu w wielu gatunkach obejmujących na przykład następujące, dostępne z firmy Alco Chemical, oddział National Starch & Chemical Company: Versa TL-70 (średni ciężar cząsteczkowy MW = 75000), Versa TL-125 (średni ciężar cząsteczkowy MW = 200000) oraz Versa TL-502 (średni ciężar cząsteczkowy MW = 1000000). Termin „poli(kwas styrenosulfonowy)” oznacza w tym opisie homopolimery kwasu styrenosulfonowego oraz sole, a także kopolimery kwasu styrenosulfonowego i bezwodnika maleinowego. Poli(kwas styrenosulfonowy) zawarty w roztworach według niniejszego wynalazku ma średni ciężar cząsteczkowy 10000 1500000, korzystnie 75000 do 1000000, a najbardziej korzystnie 75000. Ilość poli(kwasu styrenosulfonowego) zawartego w kompozycjach według niniejszego wynalazku wynosi 0,1 - 1%, korzystnie 0,15 - 0,4%, najbardziej korzystnie 0,25%.

Kompozycje według niniejszego wynalazku zawierają 0,17 - 0,62% olopatadyny i polimerowy składnik zwiększający stabilność fizyczną składający się zasadniczo z poliwinylopirolidonu lub poli(kwasu styrenosulfonowego) w ilości wystarczającej, żeby zwiększyć fizyczną stabilność roztworu. Kompozycje według niniejszego wynalazku nie zawierają poli(alkoholu winylowego), poli(kwasu winyloakrylowego), hydroksypropylometylocelulozy, soli sodowej karbyksymetylocelulozy, gumy ksantanowej i innych polimerowych składników zwiększających stabilność fizyczną.

Kompozycje według niniejszego wynalazku mają lepkość 5·10^-4 - 1·10^-2 Pa^s (0,5-10 cP), korzystnie 5·10^-4 - 5·10^-3 Pa^s (0,5-5 cP), a najbardziej korzystnie 10^-3 - 5·10^-3 Pa^s (1-2 cP). Ta stosunkowo niewielka lepkość powoduje, że produkt jest wygodny, nie powoduje nieostrości obrazu i łatwo poddaje się operacjom przetwarzania, przenoszenia i napełniania.

Oprócz olopatadyny i poliwinylopirolidonu kompozycje według niniejszego wynalazku zawierają ewentualnie jedną lub więcej substancji pomocniczych. Substancje pomocnicze powszechnie stosowane w kompozycjach farmaceutycznych przeznaczonych do podawania miejscowego do oczu lub nosa, takich jak roztwory lub aerozole, obejmują, ale nie wyłącznie, środki regulujące toniczność, konserwanty, środki chelatujące, środki buforujące, surfaktanty i przeciwutleniacze. Odpowiednie środki regulujące toniczność obejmują mannitol, chlorek sodu, glicerynę, sorbitol i tym podobne. Odpowiednie konserwanty obejmują ester kwasu p-hydroksybenzoesowego, chlorek benzalkonium, bromek benzododecynium, polyquaternium-1 i tym podobne. Odpowiednie środki chelatujące obejmują sól disodową EDTA i tym podobne. Odpowiednie środki buforujące fosforany, borany, cytryniany, octany i tym podobne. Odpowiednie surfaktanty obejmują surfaktanty jonowe i niejonowe, chociaż korzystne są surfaktanty niejonowe, takie jak polisorbaty, pochodne polietoksylowanego oleju rycynowego oraz etoksylowany polimer trzeciorzędowego oktylofenolu i formaldehydu (tyloksapol). Odpowiednie przePL 205 565 B1 ciwutleniacze obejmują siarczyny, askorbiniany, BHA i BHT. Kompozycje według niniejszego wynalazku zawierają ewentualnie dodatkowy składnik aktywny. Za wyjątkiem konserwantu (na przykład polyquaternium-1), związki według niniejszego wynalazku korzystnie nie zawierają żadnego składnika polimerowego innego niż poliwinylopirolidon lub poli(kwas styrenosulfonowy).

W szczególnoś ci kompozycje przeznaczone do podawania w postaci kropli do oczu korzystnie zawierają środek regulujący toniczność w ilości wystarczającej, żeby końcowa kompozycja miała oftalmicznie dopuszczalną osmolalność (na ogół 150 - 450 mOsm, korzystnie 250 - 350 mOsm). Kompozycje oftalmiczne według niniejszego wynalazku korzystnie mają pH 4 - 8, korzystnie 6,5 -7,5, a najbardziej korzystnie 6,8 - 7,2. Kompozycje według niniejszego wynalazku przeznaczone do stosowania do nosa korzystnie mają pH 3,5 - 8. Korzystniej, kompozycje przeznaczone do podawania do nosa mają pH 3,5 - 4,5, a najbardziej korzystnie pH 3,8 - 4,4.

Gdy kompozycje według niniejszego wynalazku zawierają poliwinylopirolidon, składnik ten jest korzystnie wybrany lub wytwarzany pod kątem zminimalizowania zawartości nadtlenku. Świeżo wytworzone partie poliwinylopirolidonu są korzystniejsze niż partie stare. Ponadto, zwłaszcza w przypadkach, gdy kompozycje zawierają więcej niż 0,5% poliwinylopirolidonu, składnik ten należy poddać działaniu ciepła (to jest ogrzać do temperatury powyżej temperatury pokojowej) przed mieszaniem olopatadyna w celu zmniejszenia w nim ilości nadtlenków oraz zminimalizowania wpływu nadtlenków na stabilność chemiczną olopatadyny. Chociaż obróbka termiczna wodnego roztworu poliwinylopirolidonu w ciągu dłuższego okresu znacznie zmniejszy ilość nadtlenków, może ona prowadzić do odbarwienia roztworu poliwinylopirolidonu (na żółto lub żółtawo-brązowo). W celu znacznego zmniejszenia lub wyeliminowania nadtlenków bez odbarwienia roztworu poliwinylopirolidonu, pH tego wodnego roztworu należy dostosować do wartości 11 - 13 przed poddaniem ogrzaniu. Wymagany jest znacznie krótszy czas ogrzewania, żeby osiągnąć znaczne zmniejszenie poziomu nadtlenków, jeżeli poziom pH roztworu poliwinylopirolidonu jest podniesiony.

Jedna z odpowiednich metod obróbki termicznej poliwinylopirolidonu jest następująca. Najpierw rozpuszcza się poliwinylopirolidon w oczyszczonej wodzie w celu wytworzenia 4 - 6% roztworu, następnie - zwiększa się pH roztworu do 11 - 13, korzystnie do 11 - 11,5, a następnie - ogrzewa do temperatury w zakresie 60 - 121°C, korzystnie 65 - 80°C, a najbardziej korzystnie 70 - 75°C. Podwyższona temperatura powinna być utrzymywana przez około 30 - 120 minut (korzystnie 30 minut). Po ochłodzeniu ogrzanego roztworu do temperatury pokojowej, dodaje się HCl, w celu dostosowania pH do 3,5 - 8, zależnie od oczekiwanego poziomu pH kompozycji zawierającej olopatadynę.

Kompozycje według niniejszego wynalazku korzystnie pakuje się w nieprzezroczyste plastikowe pojemniki. Korzystnym pojemnikiem na produkt oftalmiczny jest pojemnik z polietylenu o niskiej gęstości, który został wysterylizowany przy użyciu tlenku etylenu zamiast napromieniania promieniami gamma. Korzystnym pojemnikiem na produkt do nosa jest pojemnik z polietylenu o dużej gęstości wyposażony w pompkę do rozpylania do nosa.

Pewne wykonania wynalazku przedstawiono w następujących przykładach.

P r z y k ł a d 1: Roztwór oftalmiczny do podawania miejscowego

Składnik Stężenie (% wag./obj

Chlorowodorek kwasu (Z)-11-(3-dimetyloaminopropylideno)-6,11-dihydrodibenz[b,e]oksepino-2-octowego-(„olopatadyna-HCl”)

Poliwinylopirolidon

Chlorek sodu

Chlorek benzalkonium

Sól disodowa EDTA

Wodorofosforan (V) sodu (bezwodny)

NaOH/HCl

Oczyszczona woda

0,222* *

1,6 - 2,0

0,55

- 0,02

0,01

0,5

q.s. pH 7,0 ± 0,2 q. s. 100 *równoważny 0,2% wolnej zasady

Poniżej przedstawiono typowy sposób wytwarzania kompozycji w postaci roztworu dla składu z tego przykładu.

PL 205 565 B1

Wytwarzanie roztworu podstawowego poliwinylopirolidonu

4% roztwór podstawowy poliwinylopirolidonu wytwarza się przez rozpuszczenie poliwinylopirolidonu w oczyszczonej wodzie, dodanie NaOH w celu zwiększenia pH do 11,5 i ogrzewanie przez 30 minut w temperaturze 70 - 75°C. Po schłodzeniu do temperatury pokojowej, do roztworu podstawowego dodaje się HCl, w celu dostosowania pH do 7.

Procedura wytwarzania kompozycji

Oczyszczoną wodę, wodorofosforan (V) sodu, chlorek sodu, sól disodową EDTA, chlorek benzalkonium (jako 1% roztwór podstawowy) i poliwinylopirolidon (jako 4% roztwór podstawowy) dodaje się do pojemnika, mieszając po dodaniu każdego składnika. Dodaje się NaOH w celu dostosowania pH do około 7,0, następnie dodaje się lek, po czym ustala się końcowe pH na 7,0 i dodaje resztę oczyszczonej wody, mieszając po dodaniu każdego składnika. Powstały roztwór przesącza się przez filtr sterylizujący i przelewa w sterylnych warunkach do pojemników z LDPE sterylizowanych tlenkiem etylenu lub pojemników polipropylenowych.

P r z y k ł a d 2: Roztwór oftalmiczny do podawania miejscowego

Składnik Stężenie (% wag./obj.)

Olopatadyna^HCl 0,222*

N-lauroilosarkozyna 0,04

Poli(kwas styrenosulfonowy) 0,5

Mannitol 4,4

Chlorek benzalkonium 0 - 0,02

Kwas borowy 0,4 5

Sól disodowa EDTA 0,05

Trometamina q.s. pH 6,5 ± 0,2

Oczyszczona woda_g. s. 100_ *'równoważny 0,2% wolnej zasady

Procedura wytwarzania kompozycji

Oczyszczoną wodę, mannitol, kwas borowy, sól disodową EDTA, chlorek benzalkonium (jako 1% roztwór podstawowy) i poli(kwas styrenosulfonowy) (w postaci proszku) dodaje się do pojemnika, mieszając po dodaniu każdego składnika. Dodaje się trometaminę, w celu dostosowania pH do około 6,5, następnie dodaje się N-lauroilosarkozynę i lek, po czym ustala się końcowe pH na 6,5 i dodaje resztę oczyszczonej wody, mieszając po dodaniu każdego składnika. Powstały roztwór przesącza się przez filtr sterylizujący i przelewa w sterylnych warunkach do pojemników z LDPE sterylizowanych tlenkiem etylenu lub pojemników polipropylenowych.

P r z y k ł a d 3: Roztwór do nosa do podawania miejscowego

Składnik Stężenie (% wag./obj.)

Olopatadyna^HCl 0,222*

Poliwinylopirolidon 1,6 - 2,0

Chlorek sodu 0,3 - 0,6

Chlorek benzalkonium 0 - 0,02

Sól disodowa EDTA 0,01

Wodorofosforan (V) sodu bezwodny) 0,5

NaOH/HCl q.s. pH 3,8 - 7

Oczyszczona woda_g. s. 100_ *'równoważny 0,2% wolnej zasady

Wytwarzanie roztworu podstawowego poliwinylopirolidonu

4% roztwór podstawowy poliwinylopirolidonu wytwarza się przez rozpuszczenie poliwinylopirolidonu w oczyszczonej wodzie, dodanie NaOH w celu zwiększenia pH do 11,5 i ogrzewanie przez 30 minut w temperaturze 70 - 75°C. Po schłodzeniu do temperatury pokojowej, do roztworu podstawowego dodaje się HC1, w celu dostosowania pH do 7.

PL 205 565 B1

Procedura wytwarzania kompozycji

Oczyszczoną wodę, wodorofosforan (V) sodu, chlorek sodu, sól disodową EDTA, chlorek benzalkonium (jako 1% roztwór podstawowy) i poliwinylopirolidon (jako 4% roztwór podstawowy) oraz lek dodaje się do pojemnika, mieszając po dodaniu każdego składnika. Dodaje się NaOH/HCl, w celu dostosowania pH do około 4, następnie dodaje się resztę oczyszczonej wody. Powstały roztwór przesącza się przez filtr sterylizujący i przelewa w sterylnych warunkach do pojemników polietylenowych o dużej gęstości z pompką do rozpylania.

P r z y k ł a d 4: Roztwór do nosa do podawania miejscowego

Składnik Stężenie (% wag./obj.)

Olopatadyna HCl 0,443*

Poliwinylopirolidon 1,6 - 2,0

Chlorek sodu 0,3 - 0,6

Chlorek benzalkonium 0,01 + 3% nadm.

Sól disodowa EDTA 0,01

Wodorofosforan (V) sodu (bezwodny) 0,5

NaOH/HCl q.s. pH 3,8 - 4,4

Oczyszczona woda_q. s. 100_ *równoważny 0,4% wolnej zasady

Kompozycję w postaci roztworu z tego Przykładu można wytworzyć stosując sposób przedstawiony powyżej dla kompozycji w postaci roztworu z przykładu 3.

P r z y k ł a d 5: Wytworzone kompozycje, przedstawione w Tabeli 1 poniżej, poddano badaniom na stabilność. W żadnym przypadku składnik polimerowy nie był sterylizowany w autoklawie i żadna z kompozycji nie została przesączona przez filtr 0,2 μm. Jeden zestaw próbek (po dwie fiolki) każdej z kompozycji poddano trzem cyklom chłodniczym: oziębianie - temperatura pokojowa, a drugi zestaw próbek (po dwie fiolki) poddano ciągłemu działaniu niskiej temperatury. Wyniki przedstawiono w tabeli 2 poniżej.

PL 205 565 B1

T a b e l a 1

	FORMULACJA
SKŁADNIK	A B	C	D	E	F	G
	Stężenie (% wag./wag.)
Olopatadyna^HCl	0,222	0,222	0,222	0,222	0,222	0,222	0,222

Poli(alkohol winylowy) (Airvol 2055)	0,1

Hydroksypro- pylometyloceluloza (2910)		0,05

Guma ksantanowa (AR)	—	---	0,02	---	---	---	---

Carbopol 974P	—	---	---	0,01	---	---	---

Poliwinylopirolidon (średni ciężar cząsteczkowy MW=58K)	---	---	---	---	1,0	1,8	---

Sól sodowa karboksymetylocelulozy (762p)	—	---	---	---	---	---	0,1

Chlorek benzalkonium	0,01 + 1% nadm	0,01 + 1% nad m.	0,01 + 1% nadm	0,01 + 1% nadm	0,01 + 1% nadm	0,01 + 1% nadm	0,01 + 1% nadm

Chlorek sodu	0,6	0,6	0,6	0,6	0,6	0,6	0,6

Wodorofosforan (V) sodu (bezwodny)	0,5	0,5	0,5	0,5	0,5	0,5	0,5

NaOH/HCl	q.s. pH 7	q.s. pH 7	q.s. pH 7	q. s. pH 7	q.s. pH 7	q.s. pH 7	q. s. pH 7

Oczyszczona woda	q. s. 100	q. s. 100	q.s. 100	q.s. 100	q. s. 100	q. s. 100	q.s. 100

Lepkość (cP)	1,02	1,40	1,42	0,97	1,20	1,45	1,16

*wiskozymetr Brookfielda (60 RPM, CP-42)

PL 205 565 B1

T a b e l a 2

Formulacja	Cykle: oziębianie-temperatura pokojowa	Ciągłe działanie niskiej temperatury
Jeden cykl	Trzy cykle	Dzień 7	Dzień 14	Dzień 28
A	Przejrzysta, bez cząstek	Przejrzysta, mało cząstek (jedna fiolka)	Przejrzysta, mało cząstek	Przejrzysta, włókniste cząstki	Przejrzysta, cząstki

B	Przejrzysta, bez cząstek	Przejrzysta, kryształ (2 mm) w jednej z fiolek	Przejrzysta, cząstki i kryształy	Przejrzysta, kryształy i włókniste cząstki	Przejrzysta, kryształy

C	Przejrzysta, bez cząstek	Przejrzysta, kryształy	Przejrzysta, kryształy	Przejrzysta, kryształy	Przejrzysta, kryształy

D	Przejrzysta, dużo kryształów	Przejrzysta, dużo kryształów	Przejrzysta, dużo kryształów	Przejrzysty, dużo kryształów	Przejrzysta, kryształy

E	Przejrzysta, bez cząstek	Przejrzysta, bez cząstek	Przejrzysta, bez cząstek	Przejrzysta, bez cząstek	Przejrzysta, bez cząstek

F	Przejrzysta, bez cząstek	Przejrzysta, bez cząstek	Przejrzysta, bez cząstek	Przejrzysta, bez cząstek	Przejrzysta, bez cząstek

G	Przejrzysta, bez cząstek	Przejrzysty, kryształy	Przejrzysty, kryształy	Przejrzysta, kryształy	Przejrzysta, kryształy

P r z y k ł a d 6: Kompozycje przedstawione w tabeli 3 poniżej poddano badaniom na stabilność zamrażanie - topnienie w dwóch różnych warunkach (z zarodkami krystalizacji i bez zarodków; zarodki = 0-1/2 Canyon pumice (z firmy Charles B. Chrystal Co., Inc., New York, New York) w ilości mg na 5 ml formulacji) w dwóch temperaturach (0°C lub -20°C). W żadnym przypadku składnik polimerowy nie był sterylizowany w autoklawie i żadna z kompozycji nie została przesączona przez filtr 0,2 μm. Jeden zestaw próbek (po dwie fiolki) każdej z kompozycji poddano sześciu cyklom zamrażanie - topnienie, gdzie jeden cykl obejmował trzy dni w niskiej temperaturze (to jest 0°C, albo -20°C), a następnie jeden dzień w niekontrolowanej temperaturze pokojowej. Kompozycje oceniono wizualnie i zapisano wyniki. Wyniki przedstawiono w tabeli 4 poniżej.

T a b e l a 3

	FORMULACJA
Składnik	H	I	J
	Stężenie (% wag./wag.)
1	2	3	4
OlopatadynaBCl	0,222	0,222	0,222

Chlorek benzalkonium	0,01 + 3% nadm.	0, 01 + 3% nadm.	0,01 + 3% nadm.

Sól disodowa EDTA	0,01	0,01	0,01

Hydroksypropylometyloceluloza	1,8	—	—

Carbopol 974P	—	0,6	—

PL 205 565 B1 ciąg dalszy tabeli 3

1	2	3	4
Poli(alkohol winylowy) (Airvol 205S)	—	---	1,8

Chlorek sodu	0,55	0,55	0,55

Wodorofosforan (V) sodu (bezwodny)	0,5	0,5	0,5

NaOH/HCl	q.s. pH 7,0 ± 0,2	q.s. pH 7,0 ± 0,2	q. s. pH 7,0 ± 0,2

Oczyszczona woda	q.s. 100%	q.s. 100%	q.s. 100%

T a b e l a 4

FORMULACJA	OBSERWACJE
H	Bez osadu po 6 cyklach z zarodkami krystalizacji lub bez zarodków w każdej temperaturze

I	Mglista od 1-szego cyklu z zarodkami krystalizacji lub bez zarodków w obu temperaturach

J	Bez osadu po 6 cyklach z zarodkami krystalizacji lub bez zarodków w każdej temperaturze

P r z y k ł a d 7: Kompozycje przedstawione w tabeli 5 poniżej poddano badaniom na stabilność w cyklach zamrażanie-topnienie w dwóch różnych warunkach (z zarodkami krystalizacji i bez zarodków; zarodki = takie same jak w przykładzie 4 powyżej) w dwóch temperaturach (0°C lub -20°C). W żadnym przypadku składnik polimerowy nie był sterylizowany w autoklawie i żadna z kompozycji nie została przesączona przez filtr 0,2 μm. Każdą z kompozycji (po trzy fiolki każdej) poddano sześciu cyklom zamrażanie - topnienie, gdzie jeden cykl obejmował trzy dni w niskiej temperaturze (to jest

0°C, albo -20°C), a następnie jeden dzień w temperaturze pokojowej. Kompozycje oceniono wizualnie i zapisano wyniki. Wyniki przedstawiono w tabeli 6 poniżej.

T a b e l a 5

Składnik	FORMULACJA
	K	Ł	M	N	0	P	Q	R	S
	Stężenie (% wag./wag.)
1	2	3	4	5	6	7	8	9	10
Olopatadyna HCl	0,222	0,222	0,222	0,222	0,222	0,222	0,333	0,333	0,333

Poliwinylopirolidon (śr. ciężar cząsteczkowy MW = 58K)	2	2		1,8			2	2

Poli(glikol etylenowy) (400)		2	2					2

Poliwinylopirolidon (śr. ciężar cząsteczkowy MW =1300K)					1,8				2

PL 205 565 B1 cd. tabeli 5

1	2	3	4	5	6	7	8	9	10
Chlorek benzalkonium	0,01+3% nadm.	0,01	0,0+3% nadm.	0,01+3% nadm.	0,01+3% nadm.	0,01+3% nadm.	0,01+3% nadm.	0,01	0,01

Wodorofosforan (V) sodu (bezwodny)	0,5	0,5	0,5	0,5	0,5	0,5	0,5	0,5	0,5

Chlorek sodu	0,55	0,3	0,3	0,55	0,55	0,6	0,55	0,3	0,3

Sól disodowa EDTA	0,02	0,01	0,01	0,02	0,02	---	0,02	0,01	0,01

NaOH/HCl	q.s. pH 7	q.s. pH 7	q.s. pH 7	q.s. pH 7	q.s. pH 7	q.s. pH 7	q.s. pH 7	q.s. pH 7	q. s. pH 7

Oczyszczona woda	q.s. 100	q.s. 100	q.s. 100	q.s. 100	q.s. 100	q.s. 100	q.s. 100	q.s. 100	q.s. 100

T a b e l a 6

	OBSERWACJE (ilość fiolek zawierających osad)
FORMULACJA	# cykli	Zarodki krystalizacji 0°C	Zarodki krystalizacji -20°C	Bez zarodków krystalizacji 0°C	Bez zarodków krystalizacji -20°C

K	6	0/3	0/3	0/3	0/3

L	6	0/3	0/3	0/3	0/3

M	6	0/3	0/3	0/3	0/3

N	6	0/3	0/3	0/3	0/3

0	6	0/3	0/3	0/3	0/3

P	5	1/3	0/3 (6 cykli)	2/3	2/3 (6 cykli)

Q	5	3/3	0/3 (6 cykli)	3/3	0/3 (6 cykli)

R	6	0/3	0/3	0/3	0/3

S	5	3/3 (3 cykle)	3/3	3/3 (3 cykle)	2/3

P r z y k ł a d 8: Wytworzono preparaty przedstawione w tabeli 7 i poddano je badaniu na zamrażanie-topnienie w 5,5 cyklach. Dla jednego zestawu próbek jeden cykl zdefiniowano, jako jeden tydzień w temperaturze 0°C, a po nim jeden tydzień w niekontrolowanej temperaturze pokojowej (około 21°C). Dla drugiego zestawu próbek jeden cykl zdefiniowano jako jeden tydzień w temperaturze -20°C, a po nim jeden tydzień w niekontrolowanej temperaturze pokojowej (około 21°C). Wyniki przedstawiono w tabeli 8.

PL 205 565 B1

T a b e l a 7

SKŁADNIK	FORMULACJA
T	U
Stężenie (%	wag./wag.)
Olopatadyna HCl	0,222	0,222
Poli(kwas styrenosulfonowy) (śr. ciężar cząsteczkowy MW = 1000K)	0,25	0,5
Chlorek benzalkonium	0,01	0,01
Sól disodowa EDTA	0,05	0,05
Mannitol	4,4	4,4
Kwas borowy	0,45	0,45
N-lauroilosarkozyna	0,04	0,04
Trometamina/HCl	q.s. pH 6,5	q.s. pH 6,5
Oczyszczona woda	q.s. 100	q.s. 100

T a b e l a 8

FORMULACJA	OBSERWACJE
T	Bez osadu w każdej temperaturze
U	Bez osadu w każdej temperaturze

P r z y k ł a d 9: Siedem wytworzonych kompozycji poddano badaniom na zamrażanietopnienie. Każda z tych siedmiu kompozycji zawierała oczyszczoną wodę, 0,222% wag./wag. chlorowodorku olopatadyny, 0,01% wag./wag. (+ 3% nadmiar) chlorku benzalkonium, 0,06% wag. chlorku sodu, 0,5% wag. wodorofosforanu (V) sodu oraz NaOH dla ustalenia pH = 7. Próbki te były zróżnicowane pod względem ilości lub gatunku (ciężar cząsteczkowy) zawartego w nich poliwinylopirolidonu, jak przedstawiono w Tabeli 9. W żadnym przypadku składnik polimerowy nie był sterylizowany w autoklawie i kompozycje zostały przesączone przez filtr 0,2 urn. Siedem próbek umieszczono we fiolkach scyntylacyjnych zawierających pręty do mieszania i poddano je badaniom na stabilność w cyklach zamrażanie-topnienie w dwóch różnych warunkach i w dwóch temperaturach (3 - 4°C lub -21°C). Po sześciu cyklach obejmujących 3 dni w niskiej temperaturze i jeden dzień w temperaturze pokojowej (z mieszaniem) próbki poddano 3,5 cyklom jednego tygodnia w niskiej temperaturze, a następnie jednego tygodnia w temperaturze pokojowej (bez mieszania). Chociaż podczas badania w kilku próbkach zaobserwowano włókna, do końca badania w żadnej próbce nie zaobserwowano kryształów. Na końcu badania usunięto pręty do mieszania i próbki (próbki z równoległych oznaczeń każdej z kompozycji) oceniono wizualnie. Wyniki przedstawiono w tabeli 9.

T a b e l a 9

Próbka	Poliwinylopirolidon (% wag./wag.); śr. ciężar cząsteczkowy MW	Cząstki stałe	Włókna/cząstki bezpostaciowe	Przejrzystość
1	2	3	4	5
Chłodzenie (3-4°C)
9.1A	Brak	Brak	Włókna	Przejrzysta
9.1B	Brak	Kryształy	cząstki bezpostaciowe	Mglista
9.2A	0,01% (58K)	Brak	Włókna	Przejrzysta
9.2B	0,01% (58K)	Brak	Włókna	Przejrzysta
9.3A	0,1% (58K)	Brak	Możliwe włókna	Przejrzysta

PL 205 565 B1 cd. tabeli 9

1	2	3	4	5
9.3B	0,1% (58K)	Brak	Brak	Przejrzysta
9.4A	0,2% (58K)	Brak	Brak	Przejrzysta
9.4B	0,2% (58K)	Brak	Brak	Przejrzysta
9.5A	0,5% (58K)	Brak	Brak	Przejrzysta
9.5B	0,5% (58K)	Brak	Brak	Przejrzysta
9.6A	1,0% (58K)	Brak	Brak	Przejrzysta
9.6B	1,0% (58K)	Brak	Brak	Przejrzysta
9.7A	0,1% (1300K)	Duże cząstki	Włókna	Przejrzysta
9.7b	0,1% (1300K)	Cząstki	Włókna	Przejrzysta
Zamrażanie-topnienie (-21°C)
9.1A	Brak	Brak	Włókna	Przejrzysta
9.1B	Brak	Brak	Włókna	Przejrzysta
9.2A	0,01% (58K)	Brak	Włókna	Przejrzysta
9.2B	0,01% (58K)	Brak	Włókna	Przejrzysta
9.3A	0,1% (58K)	Brak	Brak	Przejrzysta
9.3B	0,1% (58K)	Brak	Brak	Przejrzysta
9.4A	0,2% (58K)	Brak	Brak	Przejrzysta
9.4B	0,2% (58K)	Brak	Brak	Przejrzysta
9.5A	0,5% (58K)	Brak	Brak	Przejrzysta
9.5B	0,5% (58K)	Brak	Brak	Przejrzysta
9.6A	1,0% (58K)	Brak	Brak	Przejrzysta
9.6B	1,0% (58K)	Brak	Brak	Przejrzysta
9.7A	0,1% (1300K)	Brak	Włókna	Przejrzysta
9.7b	0,1% (1300K)	Brak	Włókna	Przejrzysta

P r z y k ł a d 10: Wytworzono formulacje przedstawione w tabeli 10 i poddano je badaniom z cykliczną zmianą temperatury i badaniom na stabilność krótkoterminową. W przypadku badania z cykliczną zmianą temperatury każdy cykl składał się z 2 dni w pierwszej temperaturze, następnie dwóch dni w drugiej temperaturze (w sumie 4 dni). Cykle powtórzono trzykrotnie. Każdą próbkę badano w trzech egzemplarzach. Badania na stabilność krótkoterminową przeprowadzono w dwóch warunkach: w temperaturze 4°C i 25°C. Wyniki tych badań przedstawiono w tabeli 11.

T a b e l a 10

Składnik	%wag/. wag.
V	W	X	Y	Z	AA
1	2	3	4	5	6	7
Olopatadyna-HCl	0,222	0,443	0,665	0,222	0,443	0,665
Poliwinylopirolidon (śr. ciężar cząsteczkowy MW = 5 8K)	1,8	1,8	1,8	0	0	0
Chlorek benzalkonium	0,01 + 3% nadm.	0,01 + 3% nadm.	0,01 + 3% nadm.	0,01 + 3% nadm.	0,01 + 3% nadm.	0,01 + 3% nadm.

PL 205 565 B1 cd. tabeli 10

1	2	3	4	5	6	7
Sól disodowa EDTA	0,01	0,01	0,01	0,01	0,01	0,01
Chlorek sodu	0,55	0,55	0,55	0,55	0,55	0,55
Wodorofosforan (V) sodu (bezwodny)	0,5	0,5	0,5	0,5	0,5	0,5
NaOH/HCl	qs pH 4,2 ± 0,2	qs pH 4,2 ± 0,2	qs pH 4,2 ± 0,2	qs pH 4, 2 ± 0,2	qs pH 4, 2 ± 0,2	qs pH 4,2 ± 0,2
Oczyszczona woda	Qs 100	Qs 100	Qs 100	Qs 100	Qs 100	Qs 100

T a b e l a 11

Warunki przechowywania	Wiek	FORMULACJA
V (0,2%; z PVP)	W (0,4%; z PVP)	X (0,6%; z PVP)	Y (0,2%; bez PVP)	Z (0,4%; bez PVP)	AA (0,6%; bez PVP)
Początek					/	/
Cykl od 18°C do 25°C	4 dni			/		/	/
8 dni			/		/	/
12 dni			/		/	/
Cykl od 4°C do 25°C	4 dni			/		/	/
8 dni			/		/	/
12 dni			/		/	/
4°C	4 dni			/		/	/
8 dni			/		/	/
12 dni					/	/
4 tygodnie			Ppt*		Ppt	Ppt
8 tygodni			Ppt		Ppt	Ppt
12 tygodni			Ppt		Ppt	Ppt
16 tygodni			Ppt		Ppt	Ppt
25°C	4 dni					/	/
8 dni			/		/	/
12 dni			/		/	/
4 tygodnie			/		/	Ppt
8 tygodni			/			Ppt
12 tygodni			/		Ppt	Ppt
16 tygodni					Ppt	Ppt

/ = Przejrzysta, bezbarwna; Ptp = osad zaobserwowany w 3 z 3 próbek; * osad zaobserwowany w 2 z 3 próbek (preparat X,

4°C, 4 tygodnie)

P r z y k ł a d 11: Wytworzono formulacje przedstawione w tabeli 12 i przechowywano je we wskazanej temperaturze (Tpok. = temperatura pokojowa: około 25 ± 4°C; chłodzona = około 3 ± 2°C) . We wskazanym czasie dokonano obserwacji. Wyniki przedstawiono w tabeli 13.

PL 205 565 B1

T a b e l a 12

SKŁADNIK	FORMULACJA
AB	AC	AD
Stężenie (% wag./wag.)
Olopatadyna^HCl	0,222	0,443	0,665
Poliwinylopirolidon (śr. ciężar cząsteczkowy MW = 58K)	1,8	1,8	1,8
Chlorek benzalkonium	0,01 ± 3% nadm.	0,01 ± 3% nadm.	0,01 ± 3% nadm.
Sól disodowa EDTA	0,01	0,01	0,01
Chlorek sodu	0,36	0,35	0,33
Wodorofosforan (V) sodu (bezwodny)	0,5	0,5	0,5
NaOH/HCl	qs pH 4,0 ± 0,2	qs pH 4,0 ± 0,2	qs pH 4,0 ± 0,2
Oczyszczona woda	qs 100	qs 100	qs 100

T a b e l a 13

Warunki przechowywania	Wiek/rozciągnięcie w czasie	Formulacja AB	Formulacja AC	Formulacja AD
Tpok.	1 miesiąc	Przejrzysta	Przejrzysta	Przejrzysta
2 miesiące	Przejrzysta	Przejrzysta	Przejrzysta
3 miesiące	Przejrzysta	Przejrzysta	Przejrzysta
4 miesiące	Przejrzysta	Przejrzysta	Przejrzysta
chłodzona	1 miesiąc	Przejrzysta	Przejrzysta	Przejrzysta
2 miesiące	Przejrzysta	Przejrzysta	Przejrzysta
3 miesiące	Przejrzysta	Przejrzysta	Przejrzysta
4 miesiące	Przejrzysta	Przejrzysta	Przejrzysta

Zastrzeżenia patentowe

Claims

1. Kompozycja w postaci roztworu do podawania miejscowego do leczenia chorób alergicznych i/lub zapalnych oczu i nosa, znamienna tym, że zawiera 0,17 - 0,62% (wag./obj.) olopatadyny oraz polimerowy składnik zwiększający stabilność fizyczną, zawierający 0,1 - 3% (wag./obj.) poliwinylopirolidonu lub 0,1 - 1% (wag./obj.) poli(kwasu styrenosulfonowego), przy czym kompozycja nie zawiera poli(alkoholu winylowego), poli(kwasu winyloakrylowego), hydroksypropylometylocelulozy, soli sodowej karboksymetylocelulozy i gumy ksantanowej.

2. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera 0,18 - 0,22% (wag./obj.) olopatadyny.

3. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera 0,38 - 0,62% (wag./obj.) olopatadyny.

4. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera poliwinylopirolidon o średnim ciężarze cząsteczkowym 5000 - 1600000.

5. Kompozycja według zastrz. 4, znamienna tym, że zawiera poliwinylopirolidon o średnim ciężarze cząsteczkowym 50000 - 60000.

6. Kompozycja według zastrz. 5, znamienna tym, że zawiera 1,5 - 2% (wag./obj.) poliwinylopirolidonu.

7. Kompozycja według zastrz. 4, znamienna tym, że poliwinylopirolidon jest kopolimerem winylopirolidonu i octanu winylu.

PL 205 565 B1

8. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera poli(kwas styrenosulfonowy) o średnim ciężarze cząsteczkowym 10000 - 1500000.

9. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że poli(kwas styrenosulfonowy) jest kopolimerem kwasu styrenosulfonowego i bezwodnika maleinowego.

10. Sposób wytwarzania kompozycji w postaci roztworu określonej w zastrz. 1, znamienny tym, że roztwór zawiera poliwinylopirolidon, i że sposób ten obejmuje etap traktowania wodnego roztworu poliwinylopirolidonu w temperaturze wyższej niż temperatura pokojowa przez czas odpowiedni do zmniejszenia lub wyeliminowania nadtlenków w wodnym roztworze poliwinylopirolidonu przed połączeniem go z olopatadyną.

11. Sposób według zastrz. 10, znamienny tym, że obejmuje etap traktowania wodnego roztworu poliwinylopirolidonu o pH wynoszącym 11 - 13, temperaturze w zakresie 60 - 121°C, przez 30 - 120 minut przed połączeniem go z olopatadyna.

12. Zastosowanie olopatadyny w kombinacji z polimerowym składnikiem zwiększającym stabilność fizyczną, zawierającym poliwinylopirolidon lub poli(kwas styrenosulfonowy) do wytwarzania leku do leczenia chorób alergicznych i/lub zapalnych oczu, przy czym lek ma postać roztworu do podawania miejscowego do oczu, który zawiera 0,17 - 0,25% (wag./obj.) olopatadyny i 0,1 - 3% (wag./obj.) poliwinylopirolidonu lub 0,1 - 1% (wag./obj.) poli(kwasu styrenosulfonowego) i nie zawiera poli(alkoholu winylowego), poli(kwasu winyloakrylowego), hydroksypropylometylocelulozy, soli sodowej karboksymetylocelulozy i gumy ksantanowej.

13. Zastosowanie olopatadyny w kombinacji z polimerowym składnikiem zwiększającym stabilność fizyczną, zawierającym poliwinylopirolidon i/lub poli(kwas styrenosulfonowy) do wytwarzania leku do leczenia chorób alergicznych i/lub zapalnych nosa, przy czym lek ma postać roztworu do podawania miejscowego do nosa o pH w zakresie 3,5 - 8, który zawiera 0,17 - 0,0,62% (wag./obj.) olopatadyny i 0,1 - 3% (wag./obj.) poliwinylopirolidonu lub 0,1 - 1% (wag./obj.) poli(kwasu styrenosulfonowego) i nie zawiera poli(alkoholu winylowego), poli(kwasu winyloakrylowego), hydroksypropylometylocelulozy, soli sodowej karboksymetylocelulozy i gumy ksantanowej.

14. Zastosowanie według zastrz. 13, w którym roztwór zawiera 0,38 - 0,0,62% (wag./obj.) olopatadyny i ma pH w zakresie 3,8-4,4.