SK281092B6 - Preparát očných kvapiek - Google Patents

Abstract

Preparát očných kvapiek obsahuje kombináciu pilokarpínu, beta-blokátora na liečenie vysokého očného tlaku, oftalmogicky prijateľný nosič, prísadu zvyšujúcu viskozitu a iné oftalmologicky vhodné adjuvans. Hodnota pH preparátu je v rozmedzí 3,5 až 5,8 a jeho viskozita je 10 až 25 000 mPas.ŕ

Description

Vynález sa týka preparátu očných kvapiek, ktorý obsahuje kombináciu pilokarpinu, β-blokátora na liečenie vysokého očného tlaku, oftalmologicky prijateľný nosič, prísadu zvyšujúcu viskozitu a iné oftalmologicky vhodné adjuvans.

Doterajší stav techniky

Patentová prihláška EP 253 717 uvádza simultánnu aplikáciu β-blokátora a pilokarpinu v podobe kombinovaného preparátu očných kvapiek, ktorý je pufrovaný v rozsahu pH 6,0 až 6,8. Na rozdiel od oddelenej aplikácie obidvoch látok má použitie kombinovaného preparátu okrem priaznivých liečebných účinkov tiež kladný vplyv na spokojnosť pacienta.

Ale preparát uvedený v patentovej prihláške EP 253 717 má tu nevýhodu, že pripravený roztok je len krátkodobo použiteľný, a preto musí byť pripravovaný čerstvo pred použitím, a to buď kombináciou pevnej substancie a roztoku, alebo dvoch rôznych roztokov. V dôsledku toho nemôže byť preparát pripravený podľa patentovej prihlášky EP 253 717 dodávaný užívateľovi v obvyklom balení vo fľaštičkách alebo ako jednotkové balenie podľa podávanej dávky. Obidva typy balenia totiž vyžadujú, aby roztok v nich dodávaný bol ihneď pripravený na aplikáciu do oka, a tiež aby bol dostatočne stabilný.

Na preparát uvedený v patentovej prihláške EP 253 717 sú kladené prísne požiadavky na použitú obalovú technológiu, aj na prijatie pacientom. Navyše sú vysoko zložité spôsoby balenia výrazne drahšie než spôsoby bežne používané, pretože musia byť konštruované tak, aby umožnili prípravu preparátu krátko pred jeho aplikáciou. Rôzne zložky preparátu sú takto zmiešané inou osobou než výrobcom, čo predstavuje zrejmé riziko chýb v dávkovaní komponentov. Aby bolo možné zaistiť sterilitu tiež po zmiešaní jednotlivých zložiek, obsahuje preparát látky s antibakteriálnym účinkom.

Už dlhý čas je známe, že látky s antibakteriálnym účinkom majú množstvo vedľajších účinkov na očnú rohovku. Preto sú v očnej terapii stále viac používané preparáty, ktoré neobsahujú tieto látky, a ktoré sú dodávané v jednotkovom balení podľa dávok. Ďalším dôvodom pre to, aby sa prestali používať balenia obsahujúce niekoľko dávok je to, že jedno balenie je najmä v nemocničnej praxi používané pri podaní lieku viacerým pacientom, čo zvyšuje riziko kontaminácie lieku a šírenia nákazlivých chorôb prostredníctvom roztoku očných kvapiek.

Podstata vynálezu

Prekvapujúci fakt pre nás znamenalo zistenie uvedené vo vynáleze, že kombinovaný preparát očných kvapiek obsahujúci pilokarpín a nejakú ďalšiu látku používanú na liečbu očnej hypertenzie (najmä β-blokátor) je dostatočne stály, čo dovoľuje jeho dodávanie v príslušnom balení v tradičných fľaštičkách na očné kvapky alebo v jednotkovom balení podľa dávok, keď je pripravený okamžite na použitie.

Tento stav je podľa vynálezu dosiahnutý tým, že preparát má hodnotu pH medzi 3,5 a 5,8 a viskozitu 10 až 25 000 mPas. Z hľadiska preparátu je najlepšie, ak pH je 4,5 až 5,5 a hodnota viskozity neprevýši 150 mPas, najlepšie 15 až 50 mPas.

Viskozita je meraná Brookfieldovým viskozimetrom (typ LVLV-II1) pri teplote 22 °C a strižnej rýchlosti 1 s'¹ pre viskozity v rozsahu 100 až 25 000 mPas, alebo strižnej rýchlosti 8 s“’ pre viskozity v rozsahu 10 až 100. Je známe, že stabilita pilokarpinu klesá, ak sa pH priblíži neutrálnej hodnote. Pri hodnote pH 6 alebo vyššej je pilokarpín stály len počas niekoľkých týždňov alebo dokonca len niekoľkých dní. Znížením pH pod hodnotu 6 však je degradácia pilokarpinu podstatne znížená a táto látka je dostatočne stála z hľadiska komerčného použitia.

Ak je hodnota pH znížená, je biologická dostupnosť aktívnych zložiek preparátu znížená v porovnaní s prakticky neutrálnymi roztokmi. Podľa tohto vynálezu je zníženie biologickej dostupnosti kompenzované zvýšením viskozity preparátu, čo prakticky umožňuje dlhší kontakt lieku s povrchom oka.

Látky, ktoré sú podľa vynálezu používané v kombinácii s pilokarpínom na liečbu očnej hypertenzie, sú všeobecne inhibítory karbonickej anhydrázy, prostaglandíny alebo akékoľvek iné látky známe schopnosťou blokovať alebo aktivovať adrenergné receptory, napríklad β-blokátory. Typickými príkladmi takýchto látok sú carteolol, befúnolol, metipronalol, pindolol, betaxolol, levobutanol a najmä timolol, a ich soli a prekurzory použiteľné v oftalmologickej praxi.

Výhodným nosičom, ktorý je použiteľný v očnom lekárstve, je voda alebo zmes vody a organického rozpúšťadla vhodného z hľadiska použitia v očnom lekárstve, ktoré sú známe v súčasnej oftalmologickej praxi. Vynález dovoľuje, aby preparát obsahoval aj ďalšie adjuvans použiteľné z hľadiska očného lekárstva.

Na reguláciu a stabilizáciu pH sú používané bežné agens regulujúce pH roztokov, ako kyseliny alebo zásady, prípadne vhodné pufre, ako sú fosfátový pufor, borátový pufor, acetátový pufor alebo citrátový pufor. Na reguláciu toxicity sú používané látky bežne používané na tento účel, ako napríklad chlorid sodný, chlorid draselný, glycerol, manitol, sorbitol, boritan sodný, octan sodný a podobne.

Viskozita preparátu je upravovaná vhodným agens zvyšujúcim viskozitu v množstve primeranom na dosiahnutie požadovanej úrovne viskozity. Typickými príkladmi takýchto agens sú deriváty celulózy ako hydroxypropylmetylcelulóza (HPCM; napr. Methocel dodávaný firmou Colorcon, Veľká Británia), Na karboxy- metylcelulóza (napr. Blanosa dodávaná firmou Aqualon, Veľká Británia ), metylcelulóza (napr. Methocel A dodávaný firmou Colorcon, Veľká Británia), polyvinylpyrolidón (napr. Plasdon dodávaný firmou GAF, Veľká Británia), polyvinylalkoholy (napr. Polyviol dodávaný firmou Wacker Chemicals, Veľká Británia), dextrámy (napr. Dextran dodávaný firmou Sigma, USA), polyakrylové kyseliny (napr. Carbopol dodávaný firmou Goodrich, Veľká Británia), a pod. Množstvo pridávaného polyméru závisí od požadovanej úrovne viskozity, ale aj od použitého polyméru a môže byť odborníkom ľahko určené. Okrem vlastného zvýšenia viskozity preparátu má použitie uvedených polymérov ďalšie výhody, ako sú mazací účinok na samotné oko a stabilizačný účinok na slzný film. Tieto účinky sú prospešné pre pacientov, ktorí trpia suchými očami.

V prípade, že je nutné pridať látku s antimikrobiálnym účinkom, napríklad ak je preparát dodávaný v balení obsahujúcom niekoľkonásobok používane dávky, sú používané známe látky ako kvarteme amóniové zlúčeniny (napr. benzalkónium chlorid), benzylalkohol, soli ortuti, tiomerzal, chlórhexidín, chlórbutanón a pod., buď samotné alebo v kombinácii. Tieto látky nie je nutné pridávať v prípade, ak

SK 281092 Β6 je preparát dodávaný v balení obsahujúcom len jednu dávku.

Preparát očných kvapiek s výhodnými vlastnosťami pripravený podľa vynálezu obsahuje ako nosič sterilnú vodu a má toto zloženie (% hmotnostných/objem): pilokarpín HC1 1 až 5 % , (najlepšie 2 až 4 % ), v kombinácii s B-blokátorom (najmä timolol) v množstve 0,1 až 1 % (najlepšie 0,25 až 0,5 %), HPMC na zvýšenie viskozity v množstve 0,3 až 1 %) konečná viskozita 10 až 150 mPas, najlepšie 15 až 50 mPas), a citrátový pufor (konečná hodnota pH 4,5 až 5,5). V prípade potreby sa pridáva určité množstvo látky s antimikrobiálnym účinkom, ktorá je vhodná z hľadiska lekárskej praxe, napríklad benzalkónium chlorid typicky používaný v koncentrácii 0,04 až 0,2 mg/ml.

Vynález sa tiež týka procesu prípravy uvedeného preparátu očných kvapiek tak, ako je definovaný vo vynáleze, ktorý zahrnuje kombináciu pilokarpínu a ďalšieho agens na liečbu očnej hypertenzie s oftalmologicky vhodným nosičom, úpravu pH na hodnotu 3, 5 až 5, 8 a viskozity na hodnotu 10 až 25 000 mPas, a prípadné pridanie ďalších adjuvans vhodných z hľadiska použitia v oftalmologickej praxi.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Preparát na balenie obsahujúce niekoľkonásobnú dávku.

Zloženie A B (ag)

pilokarpín HC1	20,0	40,0
timolol aeleát	6,84	6,84
kyseline citrónové
(Monohydrát)	1.12	0,88
citrát sodný (dihydrát)	5,79	6,13
benzalkónium chlorid	0,1	o.i
HPMC	5,0	5,0
sterilná voda, doplniť do	1,0 ml	í.o m

Roztok očných kvapiek podľa tohto príkladu je pripravovaný v troch etapách. V prvom kroku je hydroxypropylmetylcelulóza vmiešaná do sterilnej vody. Roztok je vysterilizovaný v autokláve a sterilný roztok je ochladený na teplotu miestnosti pri stálom miešaní.

V druhom kroku sú benzalkónium chlorid, kyselina citrónová, citrát sodný, pilokarpín hydrochlorid a timolol maleát rozpustené v sterilnej vode pri izbovej teplote. Roztok je sterilizovaný filtráciou, filtrom s veľkosťou pórov 0,2 pm.

V poslednom treťom kroku sú obidva roztoky pripravené v prvom a druhom kroku aspeticky zmiešané tak, aby vytvorili homogénny roztok. Hodnota pH takto získaného roztoku je 5,3 a jeho viskozita 25 mPas. Roztok je rozplnený do obyčajných fľaštičiek používaných na očné kvapky.

Príklad 2 Preparát na balenie obsahujúce jednotlivé dávky.

Zloženie A B (ag)

pilokarpín HC1	20,0	40,0
timolol maleát	6,84	6,84
kyselina citrónová
(aonohydrát)	1,12	0,88
citrát sodný (dihydrát)	5,79	6,13
HPMC	5.0	5,0
sterilné voda, doplniť do	1,0 Dl	1,0 ml

Roztoky sú pripravené podľa postupu uvedeného v príklade 1. Hodnota pH získaného roztoku je 5,3 a jeho viskozita 25 mPas. Roztok je rozplnený do balení po jednotlivých dávkach.

Príklad 3

Preparát na balenie obsahujúce jednotlivé dávky

Zloženie (mg) pilokarpín HC120,0 timolol hemirydrát5,12 kyselina citrónová (monohydrát)2,40 citrát sodný (dihydrát) 4,00 HPMC5,0 sterilná voda, doplniť do 1,0 ml

Roztok je pripravený podľa postupu uvedeného v príklade 1. Hodnota pH získaného roztoku je 5,3 a jeho viskozita 25 mPas. Roztok je rozplnený do balení po jednotlivých dávkach. Pridaním 0,10 mg/ml benzalkónium chloridu k uvedenému roztoku získame príslušný preparát na balenie obsahujúce niekoľkonásobnú dávku.

Príklad 4 Zloženie (mg) pilokarpín HC1 20,0 timolol maleát6,84 kyselina citrónová (monohydrát)1,12 citrát sodný (dihydrát)5,79 benzalkónium chlorid0,10

Polyvinvlalkohol 115000 40,00 sterilná voda, doplniť do 1,0 ml

Roztok je pripravený podľa postupu uvedeného v príklade 1. Hodnota pH získaného roztoku je 5,3 a jeho viskozita 25 mPas.

Príklad 5

Zloženie (mg) pilokarpín HC120,0 betaxolol HC15,6

HPMC5,0

NaOH/HCl, podľa potreby na dosiahnutie pH 5,3 sterilná voda, doplniť do 1,0 ml

Roztok je pripravený podľa postupu uvedeného v príklade 1. Hodnota pH získaného roztoku jc 5,3 a jeho viskozita 25 mPas.

Príklad 6

Nasledujúci text opisuje prípravu dvoch produktov s vysokou viskozitou

Zloženie (mg) pilokarpín HC120,0 timolol maleát6,84 kyselina citrónová (monohydrát)1,12 citrát sodný (dihydrát)5,79 benzalkónium chlorid0,10

Carbopol 9419,0 hydroxid sodný, potrebné množstvo na dosiahnutie pH 5,0-5,5 sterilná voda, doplniť do 1,0 g

SK 281092 Β6

Roztok je pripravený podľa príkladu 1. Hodnota pH takto získaného roztoku je 5.2 a jeho viskozita 24 000 mPas.

pilokarpín HC1	20,0
timolol (hemirydrát)	5,12
kyselina citrónová
(moriohydrát)	1,12
citrát sodný (dihydrát)	5,79
benzalkónium chlorid	0,10
Carbopol 941	7,5
hydroxid sodný,
potrebné množstvo na
dosiahnutie pH 5,0-5,5
sterilná voda, doplniť do	1,0 g

Roztok je pripravený podľa príkladu 1. Hodnota pH takto získaného roztoku je 5,5 a jeho viskozita 13 700 mPas.

Priemyselná využiteľnosť

Vynález sa tiež týka použitia preparátu očných kvapiek na liečenie očnej hypertenzie a glukómu.

Vynález je dokumentovaný na predchádzajúcich prípadoch bez toho, aby bol nimi obmedzený.

Claims (7)

1. Preparát očných kvapiek obsahujúci kombináciu pilokarpínu a B-blokátora na liečenie vysokého očného tlaku, oftalmologicky prijateľný nosič, prísadu zvyšujúcu viskozitu a iné oftalmologicky vhodné adjuvans, vyznačujúci sa tým, že obsahuje prísadu zvyšujúcu viskozitu v množstve dostačujúcom na to, aby viskozita bola 10 až 25 000 mPas a pH je v rozmedzí 3, 5 až 5, 8.

2. Preparát očných kvapiek podľa nároku 1, vyzná č u j ú c i sa tým,žepHjev rozmedzí 4, 5 až 5, 5 .

3. Preparát očných kvapiek podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa tým, že viskozita preparátu je 10 až 150 mPas, výhodne 15 až 50 mPas.

4. Preparát očných kvapiek podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa tým, že pH jc upravené pufrom, výhodne citrátovým pufrom.

5. Preparát očných kvapiek podľa nárokov 1 a 3, v y značujúci sa tým, že prísadou zvyšujúcou viskozitu je hydroxypropylmetylcelulóza.

6. Preparát očných kvapiek podľa nároku 1, vyzná č u j ú c i sa tým, že koncentrácia B-blokátora je 0,1 až 1 g/100 ml, výhodne 0,25 až 0,5 g/lOOml a pilokarpínu 1 až 5 g/100 ml, výhodne 2 až 4 g/100 ml.

7. Preparát očných kvapiek podľa nároku 6, v y značujúci sa tým, že B-blokátorom je timololová zlúčenina, ako timololová báza, timololový hemihydrát a farmaceutický prijateľné timololové soli ako timololmaleát.