TWI231759B

TWI231759B - Olopatadine formulations for topical administration

Info

Publication number: TWI231759B
Application number: TW091113234A
Authority: TW
Inventors: Ernesto J Castillo; Wesley Wehsin Han; Huixiang Zhang; Hareshg Bhagat; Onkar N Singh
Original assignee: Alcon Inc
Priority date: 2001-06-27
Filing date: 2002-06-18
Publication date: 2005-05-01
Also published as: KR20040025919A; US20030055102A1; WO2003002093A1; DE60204142D1; CA2447924A1; PT1399127E; BR0210707A; US20050158387A1; GC0000397A; DK1399127T3; JP2010150292A; PL205565B1; CN1525849A; CN1211125C; JP2009114213A; HK1059573A1; ZA200308771B; JP4827374B2; DE60204142T2; PL367780A1

Description

1231759 A7 --一-____ Β7 五、發明説明（1 ) 發明背！發明範i (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明係有關治療過敏及發炎疾病之局部調配劑。特別本發明係有關歐羅派特錠調配劑及其用於治療及/或預防眼及鼻之過敏或發炎病症之用途。相關技訂— 如美國專利案第4,871，865及4,923,892號教示，二案皆係讓與伯羅惠康（Burroughs Wellcome)公司（「伯羅惠康專利案」）’某些多塞平（doxepin)羧酸衍生物包括歐羅派特錠 (化學名：Z-ll-(3-二甲基胺亞丙基二氫二苯并[b，e] 氧雜革乙酸）具有抗組織胺及抗氣喘活性。此二專利案將多塞平羧酸衍生物歸類為具有抗組識胺作用之肥大細胞穩定劑’原因在於相信多塞平羧酸衍生物可抑制肥大細胞釋放内/必素（亦即組織胺、血清素等），且直接抑制組織胺作用於目標組織。伯羅惠康專利案教示多種含有多塞平羧酸衍生物之醫藥調配劑，包括鼻用喷霧劑及眼用調配劑。例如參考，865專利案實例8(H)及8(1)第7欄第7-26行。美國專利第5，116,863號，讓與昭和哈可（Hakko)工業公司（「昭和專利案」）教示多塞平乙酸衍生物特別歐羅派特旋具有抗過敏及抗炎活性。歐羅派特錠為下式化合物之順式形式：

4 本紙張尺度適财_家標準（CNS) A4規格（21GX297公釐) 五、發明説明（2 ) 昭和專利案教示多塞平乙酸衍生物之藥劑劑型包括寬廣多種可接受性載劑；但只述及口服及注射投藥。美國專利第5,641，8〇5號讓與愛爾康公司及昭和哈可工業公司教示治療過敏性眼病用之含歐羅派特錠之局部眼㈣配劑。根據，專利案，局部調配劑可為溶液劑、懸洋液劑或凝膠劑。調配劑含有歐羅派特錠、等張劑以及「若有所需含有保藏劑、緩衝劑、安定劑、黏稠媒劑等」。參考 ^攔第3〇_43行「聚乙婦醇、聚乙烯基π比心定_、聚丙婦酉文等」被提及用作為黏稠媒劑。參考第6攔第55_57行。派特諾（PATANOL)(歐羅派特錠鹽酸鹽眼用溶液劑） (Μ%為目前唯一眼用歐羅派特錠商品。根據其標籤資訊，其含有歐羅派特錠鹽酸鹽相當於〇1%歐羅派特錠、氯化节燒鐵及未載明數量之氯化納、二驗基碟酸納、鹽酸及/或氫氧化納（調整ρΗ)及純水。其未含聚乙稀醇、聚乙婦基吼咯啶酮、聚丙烯酸或任何其它聚合物成分。具有長期治療活性可有效用於眼、鼻作為過敏或發炎疾病產品之局部歐羅派特錠調配劑合乎所需。希望有每日投樂一次，治療過敏疾病之局部歐羅派特錠調配劑有效產品。發明概述本發明提供可有制作為每日投藥欠產品治療眼部過敏或發炎病症且可有效治療鼻部過敏或發炎病症之局部歐羅派賴調配劑。本發明調配劑包含约G2_G.6%歐羅派特键水溶液。除了其含有相對高漠度歐羅派特旋外，也 1231759 A7 1~----— —__B7 _ 五、發明説明（3 ) " '—!~ 3有足夠提升溶液物理安定性之定#聚乙烯基料σ定綱或聚苯乙婦石黃酸。於夕員口素中，本發明係基於發現聚乙稀吼咯淀酮及 9聚苯乙：’不似聚乙烯醇及聚丙烯酸卡波莫（⑽ 974P，聚乙烯基。比咯啶酮及聚苯乙烯磺酸可提升含約 0.2-0.6%歐羅派特錠之溶液之物理安定性。發之詳細說明除非另行指示，否則全部組成分含量皆係以％(w/v)表不，全部述及歐羅派特錠皆係指歐羅派特錠自由態鹼。歐羅派特錠為經由美國專利第5，116,863號方法所得已知化合物，該案全體内容以引用方式併入本說明書。本發明溶液調配劑含有〇·17-〇62%歐羅派特錠。較好意圖供眼用之溶液調配劑含有〇17_〇 25%歐羅派特錠及最好〇· 18 0.22/。^羅派特錠。較好鼻用溶液調配劑含有〇·38_0·62%歐羅派特錠。通常歐羅派特錠係以醫藥可接受性鹽形式添加。醫藥可接受性歐羅派特錠鹽例如包括無機酸鹽如氫氣酸鹽、氫 >臭酸鹽、硫酸鹽及磷酸鹽；有機酸鹽如乙酸鹽、順丁埽二酸鹽、反丁婦二酸鹽、酒石酸鹽及擰檬酸鹽；鹼金屬鹽如鈉鹽及鉀鹽；鹼土金屬鹽如鎂鹽及鈣鹽；金屬鹽如鋁鹽及鋅鹽；以及有機胺加成鹽如三乙胺加成鹽（也稱作車美沙明 (tromethamine))、嗎啉加成鹽及哌啶加成鹽。最佳用於本發明溶液組成物之歐羅派特錠形式為丨_(3_二甲基胺亞丙基）-6，11-二氫二苯并[b，e]氧雜萆-2-乙酸鹽酸鹽。當歐本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 6 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) •訂— 1231759 A7 _B7_ 五、發明説明（4 ) 羅派特錠係以其鹽形式添加至本發明組成物時，0.222%歐羅派特錠鹽酸鹽相當於0.2%歐羅派特錠自由態鹼，0.443% 歐羅派特錠鹽酸鹽相當於0.4%歐羅派特錠自由態鹼以及 0.665%歐羅派特錠鹽酸鹽相當於0.6%歐羅派特錠自由態驗。除歐羅派特錠外，本發明水性溶液組成物包含聚乙烯基吼咯啶酮或聚苯乙烯磺酸之含量係足夠提升組成物物理安定性。聚乙烯基咄咯啶酮及聚苯乙烯磺酸為已知聚合物，於市面上可以不同等級及多種分子量由各種來源獲得。例如聚乙烯基咄咯啶酮可以多種等級得自國際特用產品公司（紐澤西州偉恩市）：普拉司東（Plasdone) C-15(重量平均分子量=8K)，K-26/28 (重量平均分子量=30K)， K-29/32 (重量平均分子量= 58K)，K-3 (重量平均分子量= 50Κ)及Κ-90 (重量平均分子量= 1300Κ)。又聚乙烯基吡咯啶酮可以科里董（Kollidon)商品名得自BASF公司。用於此處「聚乙烯基咄咯啶酮包括乙烯基吡咯啶酮均聚物以及乙烯基吼咯啶酮及乙酸乙烯酯共聚物。乙烯基吼咯啶酮-乙酸乙稀酯共聚物稱之為「柯普維東（copovidone)」，市面上以科里董VA 64得自BASF公司。涵括於本發明溶液組成物之聚乙稀基吼略咬酮成分具有數目平均分子量 5000-1，600,000。最佳聚乙烯基咄咯啶酮具有重量平均分子量50,000-60,000。通常聚乙烯基咄咯啶酮於本發明組成物產量為0.1-3%，較好0.2-2%及最好1.5-2%。聚苯乙烯磺酸於市面上可以多種等級購得，包括例如 7 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 1231759 A7 __ —__B7____ 五、發明説明（5 ) 以下列等級得自國家澱粉與化學公司分公司：亞可（Alc〇) 化學公司··維沙（Versa) TL-70(重量平均分子量=75,000)，維沙TL-125 (重量平均分子及維沙TL-5〇2 (重量平均分子量=1，0〇〇,〇〇〇)。用於此處「聚苯乙烯磺酸」包括苯乙烯續酸均聚物及其鹽，以及苯乙烯磺酸與順丁烯二酐之共聚物。涵括於本發明溶液組成物之聚苯乙烯磺酸成分具有重量平均分子量10,00(M，500,000，較好75〇〇〇至 1，000,000及最好75,0〇〇。通常本發明組成物之聚苯乙烯磺酸含量為0.1-1%，較好〇.15-0.4%及最好0.25%。本發明組成物包含〇·17_0·62歐羅派特錠以及含量足夠提升溶液之物理安定性之聚合物物理安定性提升成分，其主要係由聚乙烯基吼咯啶酮或聚苯乙烯磺酸組成。本發明組成物未含聚乙烯醇、聚乙烯基丙烯酸、羥丙基甲基纖維素、叛甲基纖維素鈉、黃膠或其它聚合物安定性提升成分。本發明組成物具有黏度為〇·5_1〇 cps，較好〇·5-5 cps及最好1 -2 cps。相對低黏度確保產物相容，不會造成站污，製造、移轉及填裝作業容易處理。除了歐羅派特錠及聚乙烯基咄咯啶g同成分外，本發明組成物視需要地包含一或多種賦形劑。局部施用於眼或鼻之醫藥組成物例如溶液劑或喷霧劑常用賦形劑包括但非限於張力劑、保藏劑、螯合劑、緩衝劑、界面活性劑及抗氧化劑。適當張力調整劑包括甘露糖醇、氯化鈉、甘油、山梨糖醇等。適當保藏劑包括對羥苯甲酸酯、氣化苄烷鏘、溴化苯并十二烷鏺、波利夸寧（p〇lyquaternium)_l等。適當本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210><297公楚） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂— 1231759 A7 B7 五、發明説明（6 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 螯合劑包括EDTA鈉等。適當緩衝劑包括磷酸鹽類、硼酸鹽類、#檬酸鹽類、乙酸鹽類等。適當界面活性劑包括離子性及非離子性界面活性劑，但以非離子性界面活性劑為佳，例如波利索貝（polysorbates)、聚乙氧化蓖麻油衍生物及氧乙基化弟二辛g分甲Slrt合物（提洛薩波（tyl〇xap〇l))。適當抗氧化劑包括亞硫酸鹽類、抗壞血栓鹽類、BHA及BHT。本發明組成物視需要地含有其它活化劑。除了視需要含有保藏劑成分（例如波利夸寧-1)除外，本發明組合物較好除了聚乙稀基吼洛淀酮或聚苯乙婦續酸外，未含任何聚合成分。特別意圖用作為眼用滴劑投藥之組成物，組成物較好含有張力調節劑，其含量足夠讓終組成物具有眼科可接受性滲透度（通常為150-450 mOsm，較好為250-350 mOsm)。本發明眼用組成物較好具有pH 4-8，更好pH 6.5-7.5及最好 PH 6.8-7.2。意圖供鼻用之本發明組成物較好具有pH 3·5-8。較好意圖投予鼻之組成物具有pH 3.5-4.5及最好pH 3.8-4.4 。當本發明組成物含有聚乙烯基u比咯啶酮時，聚乙烯基 °比咯啶酮成分較好經選擇及處理而將過氧化物含量減至最低。新鮮製造的聚乙稀基吼略σ定g同由於老舊批料。此外，特別於組成物含有高於0.5%聚乙烯基咣咯啶酮案例，聚乙埽基咣咯啶酮成分於混合歐羅派特錠成分前經加熱處理 (亦即加熱至高於室溫之溫度），俾減少聚乙烯基。比咯啶酮成分之過氧化物含量，且將過氧化物對歐羅派特錠化學安

1231759 A7 Γs._ ----- B7 丁 1 " ........ I I··· 立、發明説明（7 ) 定性的影響減至最低。雖然長時間加熱處理聚乙烯基吡咯定酉同水落液實質將減少過氧化物含量，但可能導致聚乙稀基°比略咬0同溶液變色（黃至黃褐色）。為了實質減少或消除過氧化物而未造成聚乙烯基吡咯啶酮溶液變色，聚乙烯基吼略咬酮水溶液pH於加熱前需調整至pH 11β13。若聚乙烯基咄咯啶酮溶液之ρΗ升高，則達成過氧化物含量顯著降低所需加熱時間遠更縮短。加熱處理聚乙烯基咄咯啶酮成分之適當方法如後。首先溶解聚乙烯基吡咯啶酮成分於純水製造仁6%溶液，然後提升溶液pH至pH 1Μ3，較好11-11.5，然後加熱至6(Μ21 °C較好65-80°C及最好70-75Ό之溫度範圍。升高溫度需維持3 0 12 0刀4里（較好3 〇分鐘）。熱溶液冷卻至室溫後，依據歐羅派特錠組成物之目標pH決定，添加鹽酸而調整？11至 3.5-8 。本發明組成物較好包裝於不透明塑膠容器。較佳眼用產品容|§為使用環氧乙烷而非珈瑪射線照射滅菌之低密度聚乙稀容器。較佳鼻用產品容器為配備有鼻用喷霧幫浦的高密度聚乙稀容器。某些本發明具體實施例舉例說明於下列實例。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、可I 10 1231759 五、發明説明（貫例1 ·可局部投藥眼用溶液劑濃度（％w/v) (Ζ)-Π-(3-二甲基胺亞丙基^，^-二氫二苯并[b，e]氧雜革-2-乙酸 HC1(「歐羅派鹽特錠）· l乙細基ϋ比U各σ定酉同氣化鈉氣化卞燒ί翁 EDTA 二納一驗基碟酸鈉（無水）氫氧化納/鹽酸 0.222! 1.6-2.0 0.55 0-0.02 0.01 0.5 適量加至pH 7.0±0.2 通詈加至100 :相當於0.2%自由態鹼本實例溶液組成物之代表性混料程序提供如後。啶酮備用滚滿夕事』備 4%聚乙縣料㈣備歸液之製法係溶解聚乙婦基咄咯啶_於純水，添加氫氧化鈉提升pH至11.5，於70_75 C加熱30分鐘。冷卻至室溫後，添加鹽酸至備用溶液而調整pH至7。一純水、二鹼基磷酸鈉、氯化鈉、edta二鈉、氯化苄㈣（呈1%備用溶液）及聚乙稀基料唆綱（呈代備用溶液），加至容器’添加各成分後伴以混合。添加氫氧化納將仲 °々PH 7 ’然後加人藥物，最終調整PH至pH 7.0及添本紙張尺歧财規格⑵⑽公釐)

---------…：……:囔…： (請先閲讀背面之注意事项再填寫本頁) 訂丨 ,ΦΜ........ 五、發明説明（9 )

加其餘量純;^，、、1 , A 、、— 4加各成分後混合。然後結果所得溶液經滅:過;慮㈣濾，於無8條件下移至環氧乙燒滅菌具低密度聚乙烯或聚丙烯容器。 - 貫例2 :局部投藥用眼用溶液劑成分濃廣（％w/v、歐羅派特錠·鹽酸鹽 0.222* N-月桂醯基肌胺酸 0.04 聚苯乙烯續酸 0.5 甘露糖醇 4.4 氣化苄烷繙 0-0.02 硼酸 0.45 EDTA 二鈉 0.05 車美沙明適量加至pH 6.5土0.2 鈍水 ^ 1 nn *相當於0.2%自由態驗本實例溶液組成物之代表性混料程序提供如後。混料裎庠純水、甘露糖醇、硼酸、EDTA二鈉、氣化千烷鏘（呈 1%備用溶液）及聚笨乙料酸（呈粉末）添加至容器，加入各成分後伴以混合。添加車美沙明調整pH至約pH 6 5，然後加入N-月桂醯肌胺酸，然後添加藥物，接著將最終pH調整至PH 6.5，添加其餘量純水，加入各成分後伴以混合。然後所得溶液經滅菌過濾器過濾，於無菌條件下移至環氧乙烷滅菌低密度聚乙烯或聚丙烯容器。 1231759 五、發明説明（10 ) 歧歐羅派特錠聚乙婦基吼嘻咬酉同氣化鈉氣化苄烷鐳 EDTA 二鈉一驗基碟酸納（無水）氫氧化納/鹽酸實例3 :可局部投藥鼻用溶液劑濃度（％w/v) 適量 7 *相當於0.2%自由態驗 ^本實例溶液組成物之代表性混料程序提供如後 4%聚乙婦基料㈣備用溶液之製法係溶解聚乙婦基吼略相於純水，添加氯氧化納提升阳至^.5，於爪乃 :加熱30分鐘。冷卻至室溫後，添加鹽酸至備用溶液而調整pH至7。混料程岸 #純水、二鹼基磷酸鈉、氯化鈉、EDTA二鈉、氯化苄院鐵（呈1%備用溶液）及聚乙稀基吼洛唆綱（呈代備用溶液）添加至容器，添加各成分後伴以混合。添加氫氧化納/鹽酸約pH4’加人其餘量之純水。然後所得溶液經滅六匕濾益滅菌，以無菌方式移轉至高密度聚乙烯噴霧幫浦本紙張尺度適财_家標準（_

•、可丨 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ,0^, 13 1231759 五、發明説明（11 成分歐羅派特錠 1乙細基p比嘻σ定酉同氯化鈉氯化苄烷鏺 EDTA 二納一驗基鱗酸納（無水）氫氧化納/鹽酸實例4:可局部投藥鼻用溶液劑漠度（％w/v) 0.443* 1.6-2.0 0.3-0.6 0.01+3% xs 0.01 0.5 適量加至pH 3.8-4.4 適量加i 100 *相當於0·4°/〇自由態驗本貫例溶液組成物可使用前文對實例3之溶液組成物所述程序製備。貫例5 ·製備下表丨所示組成物，接受安定性研究。聚合物成分未經南壓加熱滅菌，且組成物未通過〇·2微米過濾器過濾。各組成物之一組試樣（各兩小瓶）接受三次冷藏_室溫週期，第二組（各兩小瓶）接受連續暴露於低溫。結果顯示於下表2。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) Α4規格（210Χ297公爱）

訂| (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -囔. 14 1231759 A7 B7 五、發明説明（Π ) 表2 調配劑冷藏-室溫週期連續暴露於低溫一週期三週期 7曰 14曰 28曰 A 潑清，無粒子澄清，少許粒子 (1小瓶）澄清，少許粒子澄清，纖維狀粒子澄清，粒子 B 澄清，無粒子澄清，1小瓶觀察得晶體(2毫米）澄清，粒子及晶體澄清，晶體及纖維狀粒子澄清，晶體 C 澄清，無粒子澄清’晶體澄清’晶體澄清，晶體澄清，晶體 D 澄清，大量粒子澄清，大量晶體澄清，大量晶體澄清，大量晶體澄清，晶體 E 澄清，無粒子澄清，無粒子潑清，無粒子澄清，無粒子澄清，無粒子 F 澄清，無粒子澄清，無粒子澄清，無粒子澄清，無粒子澄清，無粒子 G 澄清，無粒子澄清，晶體澄清，晶體澄清，晶體澄清，晶體 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 實例6 :下表3所示組成物接受於兩種條件下[含有及未含種晶；種晶=0-1/2肯揚海泡石（€&1^〇11卩1111^〇6)(得自查爾斯B晶體公司，紐約州紐約）1毫克於5毫升調配劑]及兩種溫度（〇°C或-20°C )接受冷凍-解凍安定性研究聚合物成分未經高壓滅菌，且組成物未曾通過0.2微米過濾器過濾。各組成物（各2小瓶）接受6次冷凍-解凍週期，一週期為於低溫 (亦即0°C或-20°C )三日，接著於未經控制的室溫1日。目測檢查的組成物，記錄結果。結果顯示於下表4。 16 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 1231759 A7

發明説明（Η

聚乙烯醇(愛爾佛205S) 氣化鈉二驗基鱗酸納(無水）氫氧化鈉/鹽酸

0.55 0.5 0.5 ^^PH7.0±0.2 加至100% 0.55 0.5 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) j周整pH 7·0土0.2 調整ρΗ7.0±0.2 適量加至100%適量加至1〇〇〇/0 表4 調配劑 Η _觀察 —任種’皿义，週期後未見沈f I __無種晶存在下由第1職開始變混濁 J 於任種或無種晶存在下經6職後未見沈殺實例7:下表5所示組成物接受於兩種條件下[含有及^ 含種晶；種晶=如上實例4]及兩種溫度（(^c或-2〇。〔〕）接受y 凍-解凍安定性研究聚合物成分未經高壓滅菌，且組成物^ 曾通過0.2微米過濾器過濾。各組成物（各3小瓶）接受6次y 凍-解凍週期，一週期為於低溫（亦即〇。<：或_2〇。〇三日，告著於未經控制的室溫1日。目測檢查的組成物，記錄結果結果顯示於下表6。 17 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） -管， 1231759 A7

調配劑 --—_ Κ L Μ N 0 P Q R S 濃度(％w/w) 歐羅派特錠鹽酸鹽 0.222 0.222 0.222 0.222 0.222 0.222 0.333 0.333 0.333 5^乙婦基σ比咯啶S同(重量平均分子量=58Κ) 2 2 — 1.8 — 2 2 — 聚乙二醇 (400) 2 2 — — — — 2 — 聚乙婦基σ比咯啶酮(重量平均分子量=1300Κ) — — — -一 1.8 — — — 2 氣化苄烷鏘 0.01+3 % XS 0.01 0.01+3 %xs 0.01+3 %xs 0.01+3 %xs 0.01+3 %xs 0.01+3 %xs 0.01 0.01 一驗基碟酸鈉(無水） 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 氣化鈉 0.55 0.3 0.3 0.55 0.55 0.6 0.55 0.3 0.3 EDTA 二鈉 0.02 0.01 0.01 0.02 0.02 — 0.02 0.01 0.01 氫氧化納/ 鹽酸適量加至pH 7 適量加至pH 7 適量加至pH 7 適量加至pH 7 適量加至pH 7 適量加至pH 7 適量加至pH 7 適量加至pH 7 適量加至pH 7 純水適量加至100 適量加至100 適量加至100 適量加至100 適量加至100 適量加至100 適量加至100 適量加至100 適量加至100 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) Α4規格（210X297公釐） 18 1231759 A7 B7 五、發明説明（l6 ) 表6 觀察(顯示沈澱的/J 、瓶數目）調配劑週期數種晶〇°C 種晶-20°C 無種晶〇°C 無種晶-2(TC K 6 0/3 0/3 0/3 0/3 L 6 0/3 0/3 0/3 0/3 Μ 6 0/3 0/3 0/3 0/3 Ν 6 0/3 0/3 0/3 0/3 〇 6 0/3 0/3 0/3 0/3 Ρ 5 1/3 0/3(6週期） 2/3 2/3(6週期） Q 5 3/3 0/3(6週期） 3/3 0/3(6週期） R 6 0/3 0/3 0/3 0/3 S 5 3/3(3週期） 3/3 3/3(3週期） 2/3 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 實例8 :製備表7所示調配劑及接受冷凍-解凍試驗經歷 5.5週期。對一組試樣而言，一週期定義為於0°C週，接著於未經控制的室溫（約21°C )—週，對另一組試樣而言，一週期定義為於-20°C —週接著為於未經控制的室溫（約21 °C ) 一週。結果顯示於表8。表7 •訂| 成分調配劑 Τ U 濃度(°/〇w/w) 歐羅派特錠鹽酸鹽 0.222 0.222 聚苯乙烯績酉蚊重量平均分子量=1000K) 0.25 0.5 氣化千烧鏺 0.01 0.01 EDTA 二鈉 0.05 0.05 甘露糖醇 4.4 4.4 硼酸 0.45 0.45 Ν-月桂醯基肌胺酸 0.04 0.04 車美沙明/鹽酸適量加至pH 6.5 適量加至pH 6.5 純水適量加至100 適量加至100 •啜- 19 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（210X297公釐） 1231759 A7 B7 五、發明説明（Π ) 表8 調配劑觀察 T 於任一種溫度皆未見沈澱 U 於任一種溫度皆未見沈澱實例9 :準備7種組成物，接受冷凍-解凍安定性研究。 7種組成物各含純水，0.222%(w/w)歐羅派特錠鹽酸鹽， 0.01%(w/w)( + 3%過量）氯化苄烷鏺，0.06%(w/w)氯化鈉， 0.5%(w/w)二鹼基磷酸鈉及氫氧化鈉/鹽酸調整pH至7。七種試樣由其數量或聚乙烯基吼咯啶酮成分等級（分子量）區別，如表9所示。聚合物成分未經高壓滅菌，組成物未經0.2 微米過濾器過濾。7種試樣置於含攪棒之閃爍小瓶，於兩種條件及兩種溫度（3-4°C或-21 °C )接受冷凍-解凍安定性研究。於低溫3日以及室溫1日（伴以攪拌）經6週期後，試樣於低溫一週接著於室溫一週（未經攪拌）3.5週期。雖然研究期間有些試樣觀察得纖維，但至實驗結束，任何試樣皆未觀察得晶體。研究結束時移出攪棒，目測檢驗試樣（各組成物之重複試樣）。結果顯示於表9。 20 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 1231759 A7 B7 五、發明説明（l8 ) 表9 試樣聚乙嫦基°比咯^W(w/w); 重量平均分子量顆粒纖維/非晶形粒子潑清度冷藏條件(3-4°C) 9.1A 無無纖維澄清 9.1B 無晶體非晶形粒子混濁 9.2A 0.01%(58K) 無纖維澄清 9.2B 0.01%(58Κ) 無纖維澄清 9.3A 0.1%(58Κ) 無可能為纖維澄清 9.3B 0.1%(58Κ) 無無澄清 9.4A 0.2%(58Κ) 無無澄清 9.4B 0.2%(58Κ) 無無澄清 9.5A 0.5%(58Κ) 無無澄清 9.5B 0.5%(58Κ) 無無澄清 9.6A 1.0%(58Κ) 無無澄清 9.6B 1.0%(58Κ) 無無澄清 9.7A 0.1%(1300Κ) 大粒子纖維澄清 9.7B 0.1%(1300Κ) 粒子纖維澄清冷凍-解凍條件(-21°C) 9.1A 無無纖維澄清 9.1B 無無纖維澄清 9.2A 0.01%(58Κ) 無纖維澄清 9.2B 0.01%(58Κ) 無纖維澄清 9.3A 0.1%(58Κ) 無無澄清 9.3B 0.1%(58Κ) 無無澄清 9.4A 0.2%(58Κ) 無無澄清 9.4B 0.2%(58Κ) 無無澄清 9.5A 0.5%(58Κ) 無無澄清 9.5B 0.5%(58Κ) 無無澄清 9.6A 1.0%(58Κ) 無無澄清 9.6B 1.0%(58Κ) 無無澄清 9.7A 0.1%(1300Κ) 無無澄清 9.7B 0.1%(1300Κ) 無無澄清 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 實例10 表10所示調配劑經製備及接受熱週期研究及短期安 21 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 1231759 A7 B7 五、發明説明（l9 ) 定性研究。用於熱週期研究，各週期係由第一溫度2日然後第二溫度2日（共4日）組成。各週期重複三次。各試樣重複進行三次。短期安定性研究係於兩種條件下進行：4°C及25 °C。研究結果顯示於表11。表10 組成分 %w/w V W X Y Z AA 歐羅派特鍵 • 鹽酸 0.222 0.443 0.665 0.222 0.443 0.665 聚乙烯基吼咯 σ定酉同(重量平均分子量=58Κ) 1.8 1.8 1.8 0 0 0 氣化千烧鏘 0.0.1+3% xs 0.0.1+3% xs 0.0.1+3% xs 0.0.1+3% xs 0.0.1+3% xs 0.0.1+3% xs EDTA 二鈉 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01 氣化納 0.55 0.55 0.55 0.55 0.55 0.55 二鹼基石粦酸鈉 (無水） 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 氫氧化鈉/鹽酸適量加至 pH4.2±0.2 適量加至 pH 4.2 土 0.2 適量加至 pH4.2±0.2 適量加至 pH 4.2 土 0.2 適量加至 pH 4.2 士 0.2 適量加至 pH4.2±0.2 純水適量加至 100 適量加至 100 適量加至 100 適量加至 100 適量加至 100 適量加至 100 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .、可| 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 22 1231759 五、發明説明（％ ) A7 B7 表11 ----- 儲存條件老化調配劑 V (0.2%， w/PVP) W (0.4%， w/PVP) X (0.6%， w/PVP) Y(0_2%， w/o PVP) Z (0.4%， w/o PVP) AA (0.6% » w/o PVP) 最初 V V V V V V 週期-18〇C 至 25°C 4曰 V V V V V V 8曰 V V V V V V ^Ϊ2日 V V V V V V 週期-4°C至 25〇C ------- 4曰 V V V V V V 8曰 V V V V V V 12曰 V V V V 卜V V 4°C 4日 V V V ~~V~ .V V 8曰 V V V V V V 12日 V V V V V V 4週 V V Ppt* V Ppt Ppt 8週 V V Ppt V Ppt Ppt 12週 V V Ppt V Ppt Ppt 16週 V V Ppt V Ppt Ppt 25〇C 4曰 V V V V V V 8曰 V V V V V V 12曰 V V V V V V 4週 V V V V V Ppt 8週 V V V V V Ppt 12週 V V V ~~;^ Ppt Ppt 16週 V V V Ppt Ppt V=澄清’無色；ppt=3試樣中3者觀察到沈澱；*3試樣中2者觀察到沈澱（調配劑X，4°C，4週）實例11 :製備表12所示調配劑，於指示溫度儲存（RT= 至溫·約25±4 C ;冷藏=約3±2°C )。於指示的時間點做觀察。結果顯示於表13。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

23 1231759 A7 B7 五、發明説明（2l ) 表12 組成分調配劑 ΑΒ AC AD 濃度(％w/w) 歐羅派特錠•鹽 0.222 0.443 0.665 聚乙稀基°比洛°定酮 (重量平均分子量=58K) 1.8 1.8 1.8 氣化节烧鏘 0.0.1+3% xs 0.0.1+3% xs 0.0.1+3% xs EDTA 二鈉 0.01 0.01 0.01 氯化納 0.36 0.35 0.33 二驗基填酸納(無水） 0.5 0.5 0.5 氫氧化納/鹽酸適量加至pH 4_0±0·2 適量加至pH 4_0±0_2 適量加至pH 4.0±0.2 純水適量加至100 適量加至100 適量加至100 表13 儲存條件老4 b/時間點調配劑AB 調配劑AC 調配劑AD 室溫 1月澄清澄清澄清 2月澄清澄清澄清 3月澄清澄清澄清 4月澄清澄清澄清冷藏 1月澄清澄清澄清 2月澄清澄清澄清 3月澄清澄清澄清 4月澄清澄清澄清 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂· 已經參照某些較佳具體實施例說明本發明；但須了解可未悖離其特殊或主要特性，而以其它特定形式或變化具體實施。因此前述具體實施例就各方面而言僅視為舉例說明之用而非限制性，本發明範圍係由隨附之申請專利範圍指示，而非受前文說明所限。 24 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐）

Claims

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六、申請專利範圍第91113234號專利申請案申請專利範圍修正本修正日期：94年2月 1. 一種治療眼及鼻之過敏或發炎病症之可局部投藥之溶液劑組成物，包含0.17-0.62%(w/v)歐羅派特錠 (olopatadine)及足夠提升溶液之物理安定性用量之一種聚合物物理安定性提升成分，其主要係由聚乙烯基吼洛咬酮或聚苯乙烯磺酸組成，其中該組成物不含聚乙烯醇、聚乙烯基丙烯酸、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鋼或黃膠。 2 ·如申凊專利範圍第1項之溶液劑組成物，其中該溶液包含0.18-0.22%(w/v)歐羅派特旋。 3·如申請專利範圍第1項之溶液劑組成物，其中該溶液包含〇.38-0.62%(w/v)歐羅派特錠。 4.如申請專利範圍第1項之溶液劑組成物，其中該溶液包含具有重量平均分子量5〇〇(M，6〇〇,〇〇〇之聚乙烯基咄咯啶酮。 5·如申請專利範圍第4項之溶液劑組成物，其中該聚乙烤基ϋ比咯啶酮具有重量平均分子量50,000-60,000。 6·如申請專利範圍第4項之溶液劑組成物，其中該溶液包含0.1-3%(w/v)聚乙烯基咄咯啶酮。 7·如申請專利範圍第6項之溶液劑組成物，其中該溶液包S 1 ·5-20/〇(ν//ν)聚乙婦基吼略。定酮。 8·如申請專利範圍第4項之溶液劑組成物，其中該聚乙稀基ϋ比咯啶明為乙烯基。比咯啶酮與乙酸乙烯酯共聚

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物。 9.如申請專利範圍第1項之、、六、、六貝之冷液劑組成物，其中該溶液劑包含具有重量平均分；旦、λ 卞Ί刀子1 10,000-1，500,000之聚苯乙和5"石夤酸。士申明專利乾圍第9項之溶液劑組成物，其中該溶液包含(U-l%(w/v)聚笨乙烯磺酸。

'^明專利摩巳圍第1〇項之溶液劑組成物，其中該聚苯乙稀石黃酸為苯乙婦石黃酸與順丁歸二針之聚合物。 12· 1製備如f請專利範圍第1項之溶液劑組成物之方中》亥,合液劑包含聚乙烯基吼咯啶酮以及其中該义去匕s於組合聚乙歸基Ιϊ比咯咬嗣與歐羅派特鍵之月”於高於室溫之溫度處理聚乙稀基吼口各咬酉同水溶液經歷-段足夠減少或消除聚乙烯基吼咯心同水溶液之過氧化物之時間之步驟。

13.=請專利範圍第12項之方法，其中該方法包含於組合聚乙烯基咄咯啶酮與歐羅派特錠之前，於6〇_i2i<3c 範圍之溫度，於pH η·η處理聚乙料㈣咬酮水溶液經歷30-120分鐘之步驟。 26