JP5901087B2 - 点眼用水性組成物 - Google Patents
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Description
ニプラジロールに、ホウ酸またはホウ酸緩衝液とタウリンを組合せて含有させることにより、細胞毒性を低減させ、保存効力を向上させることが可能な眼科用剤が開示されている(特許文献4)。
ホウ酸は緩衝剤に使用されるばかりだけでなく、もともと弱い殺菌作用があり、特に糸状菌に有効である。また、皮膚・粘膜の消毒に適している。しかし、副作用として眼瞼炎などの過敏症状が現れることがある。結膜嚢の洗浄・消毒のために2%以下で洗眼または点眼に用いるものである(非特許文献1)。
本発明はまた、水性組成物に保存効力付与する方法を提供することを課題とする。
すなわち、本発明は、β遮断薬及びα遮断薬からなる群から選ばれる少なくとも1種類と、ホウ酸又はその薬学的に許容される塩とを含有し、保存剤を含まない点眼用水性組成物を提供する。
本発明はまた、β遮断薬、ホウ酸もしくはその薬学的に許容される塩を含有し、保存剤を含まない点眼用水性組成物を提供する。
本発明はまた、β遮断薬及びα遮断薬からなる群から選ばれる少なくとも1種類と、ホウ酸又はその薬学的に許容される塩とを水性組成物に含ませる工程を含む、水性組成物に保存効力を付与する方法を提供する。
本発明はまた、β遮断薬と、ホウ酸もしくはその薬学的に許容される塩を水性組成物に含ませることによって保存効力を得る方法を提供する。
β遮断薬の使用濃度は、保存効力が得られれば特に制限はないが、通常0.005〜10w/v%、好ましくは0.01〜10w/v%、より好ましくは0.01〜5w/v%、更に好ましくは0.05〜5w/v%であり、特に好ましくは0.1〜3w/v%である。
α遮断薬の使用濃度は、保存効力が得られれば特に制限はないが、通常0.005〜10w/v %、好ましくは0.01〜0.6w/v%、より好ましくは0.025〜0.3w/v%である。
本発明において、これらの保存剤を全く添加しないことを、保存剤を含まないとする。
β遮断薬及びα遮断薬からなる群から選ばれる少なくとも1種と、ホウ酸又はその薬学的に許容される塩と、必要により各種添加剤を滅菌精製水に添加し、良く攪拌する。すべての成分が溶解したのを確認後、pHを調整し、滅菌精製水でメスアップする。この水溶液をメンブレンフィルターによるろ過滅菌後、プラスチック製点眼ボトルなどに充填する。
<保存効力試験用実施例の調製>
α遮断薬もしくはβ遮断薬(カルテオロール塩酸塩、ベタキソロール塩酸塩、ニプラジロール、チモロールマレイン酸塩、ブナゾシン塩酸塩)のうち1種類を選択し、所定量を秤量し、さらに所定量のホウ酸と共に滅菌精製水70mLに添加し、溶解した。溶解しない場合は2Nの塩酸を添加し、溶解した。ここに、最終的に調製された製剤の浸透圧比が0.95〜1.04になるように所定量のNaClを添加し溶解した。さらに、1N水酸化ナトリウムを添加し、β遮断薬を含有する水溶液のpHは6.9に、ブナゾシン塩酸塩を含有する水溶液のpHは6.0に調整した。ここに滅菌精製水を添加し、100mLとし、メンブレンフィルターでろ過をした。これを5 mLずつプラスチック製点眼ボトルに充填し、実施例の点眼用水性組成物を調製した。
ホウ酸を使用しないこと以外は、上に記載した実施例の点眼用水性組成物を調製したのと同様にして比較例の点眼用水性組成物を調製した。
所定量のホウ酸を滅菌精製水70mLに添加し、溶解した。ここに、最終的に調製された製剤の浸透圧比が0.95〜1.04になるように所定量のNaClを添加し溶解した。さらに、1N水酸化ナトリウムを添加し、β遮断薬の比較用製剤とする場合はpH6.9に、ブナゾシン塩酸塩の比較用製剤とする場合はpH6.0に調整した。ここに滅菌精製水を添加し、100mLとし、メンブレンフィルターでろ過をした。これを5mLずつプラスチック製点眼ボトルに充填し、比較用の点眼用水性組成物を調製した。
各組成物のαもしくはβ遮断薬濃度、ホウ酸濃度及び保存効力試験の結果を表1〜5に示した。表1〜5では、試験菌であるEscherichia coli, Pseudomonas aeruginosaをそれぞれE.coliあるいはP.aeruginosaと略記した。
なお、検討した各組成物において、Pseudomonas aeruginosaあるいはEscherichia coliのいずれか一方に保存効力を示した組成物は、Staphylococcus aureus、 Candida albicans及び Aspergillus nigerの3種すべてにも保存効力を示した。
0.25w/v%のβ遮断薬と0.4w/v%のホウ酸を配合した組成物は、Pseudomonas aeruginosaとEscherichia coliの両方に保存効力を示した。しかし、1.0w/v%のβ遮断薬のみもしくは1.5w/v%のホウ酸のみの組成物では、Pseudomonas aeruginosaとEscherichia coliのいずれにも保存効力を示さなかった。
β遮断薬とホウ酸を組み合わせることによって、予期せぬ優れた保存効力を示すことが明らかとなった。
α遮断薬とホウ酸を組み合わせることによって、予期せぬ優れた保存効力を示すことが明らかとなった。
チモロールマレイン酸塩、ホウ酸、リン酸水素2ナトリウム、リン酸2水素カリウム、NaClをそれぞれ所定量滅菌精製水70 mLに添加し、溶解した。ここに1N水酸化ナトリウムもしくは1N塩酸を添加し、pH7.4に調整した。ここにさらに、滅菌精製水を添加し、100 mLとし、メンブレンフィルターでろ過をした。これを5 mLずつプラスチック製点眼ボトルに充填し、本発明の点眼用水性組成物(実施例1)を調製した。なお、浸透圧比は1.0であった。
チモロールマレイン酸塩もしくはホウ酸、及びリン酸水素2ナトリウム、リン酸2水素カリウム、NaClをそれぞれ所定量滅菌精製水70mLに添加し、溶解した。ここに1N水酸化ナトリウムもしくは1N塩酸を添加し、pH7.4に調整した。ここにさらに、滅菌精製水を添加し、100 mLとし、メンブレンフィルターでろ過をした。これを5 mLずつプラスチック製点眼ボトルに充填し、比較例の点眼用水性組成物(比較例1及び2)を調製した。なお、浸透圧比は1.0であった。
リン酸水素2ナトリウム、リン酸2水素カリウム、NaClをそれぞれ所定量滅菌精製水70mLに添加し、溶解した。ここに1N水酸化ナトリウムもしくは1N塩酸を添加し、pH7.4に調整した。ここにさらに、滅菌精製水を添加し、100 mLとし、メンブレンフィルターでろ過をした。これを5 mLずつプラスチック製点眼ボトルに充填し、比較例の点眼用水性組成物(比較例3)を調製した。なお、浸透圧比は1.0であった。
実施例1および比較例1〜3の点眼用水性組成物の保存効力は、第十五改正 日本薬局方解説書の参考情報に記載されている保存効力試験に準拠して試験例1と同様に評価した。各組成物の処方と保存効力試験の結果を表6に示した。
カルテオロール塩酸塩、ホウ酸をそれぞれ所定量滅菌精製水70mLに添加し、溶解した。ここに1N水酸化ナトリウムを添加し、所定のpHに調整した。ここにさらに、滅菌精製水を添加し、100mLとし、メンブレンフィルターでろ過をした。これを5 mLずつプラスチック製点眼ボトルに充填し、本発明の点眼用水性組成物(実施例2〜4)を調製した。なお、浸透圧比は1.0であった。
実施例2〜4の点眼用水性組成物の保存効力は、第十五改正 日本薬局方解説書の参考情報に記載されている保存効力試験に準拠して、試験例1と同様に評価した。各組成物の処方と保存効力試験の結果を表7に示した。カルテオロール塩酸塩とホウ酸を含む本発明の点眼用水性組成物はいずれも保存効力試験に適合した。
ニプラジロールとホウ酸をそれぞれ所定量滅菌精製水70mLに添加し、さらに1N塩酸をニプラジロールが溶解するまで添加した。ここに所定量のホウ砂を添加し、溶解した。そして1N水酸化ナトリウムを添加し、pH7.0に調整した。浸透圧比は1.0であった。ここにさらに、滅菌精製水を添加し、100mLとし、メンブレンフィルターでろ過をした。これを5mLずつプラスチック製点眼ボトルに充填し、本発明の点眼用水性組成物(実施例5A)を調製した。
チモロールマレイン酸塩、ドルゾラミド塩酸塩、ホウ酸をそれぞれ所定量滅菌精製水70mLに添加し、溶解した。ここに1N水酸化ナトリウムを添加し、pH5.9に調整した。ここにさらに、滅菌精製水を添加し、100 mLとし、メンブレンフィルターでろ過をした。なお、浸透圧比は1.0であった。これを5 mLずつプラスチック製点眼ボトルに充填し、本発明の点眼用水性組成物(実施例5B)を調製した。
所定量のメチルセルロース(信越化学工業(株)製、メトローズ(登録商標)、品種:SM、粘度グレード(mPa・s):4、以下、SM-4と表示。)に85℃に加熱した滅菌精製水70 mLを添加し攪拌することでメチルセルロースを滅菌精製水中に分散させた。均一に分散したことを確認後、攪拌しながら氷冷した。全体が澄明になったことを確認後、室温に戻るまで放置した。ここに所定量のチモロールマレイン酸塩、ドルゾラミド塩酸塩(実施例7)、ホウ酸、クエン酸ナトリウム、マンニトール(以下、マンニットと表示。) 、ポリビニルピロリドン (以下、PVP K25と表示) を添加し、溶解するまで撹拌した。さらに、所定量のヒドロキシエチルセルロース(和光純薬製、以下HECと略す。) を添加し、溶解するまで撹拌した。すべての成分の溶解を確認後、ここに1N水酸化ナトリウムを添加し、pH6.9に調整した。さらに、滅菌精製水を添加し、100mLとし、メンブレンフィルターでろ過をした。これを5 mLずつプラスチック製点眼ボトルに充填し、本発明の点眼用水性組成物(実施例6及び7)を調製した。
所定量のSM-4に85℃に加熱した滅菌精製水70mLを添加し攪拌することでSM-4を滅菌精製水中に分散させた。均一に分散したことを確認後、攪拌しながら氷冷した。全体が澄明になったことを確認後、室温に戻るまで放置した。ここに所定量のチモロールマレイン酸塩、ドルゾラミド塩酸塩、ホウ酸、クエン酸ナトリウム、マクロゴール4000を添加し、溶解するまで撹拌した。すべての成分の溶解を確認後、ここに1N水酸化ナトリウムを添加し、pH6.9に調整した。さらに、滅菌精製水を添加し、100mLとし、メンブレンフィルターでろ過をした。これを5 mLずつプラスチック製点眼ボトルに充填し、本発明の点眼用水性組成物(実施例8)を調製した。
実施例5A,5B,6〜8の点眼用水性組成物の保存効力は、第十五改正 日本薬局方解説書の参考情報に記載されている保存効力試験に準拠し、試験例1と同様に評価した。各組成物の処方と保存効力試験の結果を表8に示した。本発明の点眼剤は何れも保存効力試験に適合した。
ラタノプロスト、トラボプロストあるいはビマプロストをそれぞれ所定量と、0.5gのポリソルベート80を滅菌精製水70mLに添加し、溶解した。そして、0.68gのチモロールマレイン酸塩及び1.6gのホウ酸を添加し、溶解した。ここに1N水酸化ナトリウムを添加し、所定のpHに調整した。さらに、滅菌精製水を添加し、100 mLとし、メンブレンフィルターでろ過をした。なお、浸透圧比は1.0であった。これを5 mLずつプラスチック製点眼ボトルに充填し、本発明の点眼用水性組成物(実施例9〜11)を調製した。
0.5gのポリソルベート80及び0.12gのイソプロピルウノプロストンを滅菌精製水70mLに添加し、50℃に加温しながら溶解し、溶解後室温まで放冷した。そして、0.68gのチモロールマレイン酸塩及び1.6gのホウ酸を添加し、溶解した。ここに1N水酸化ナトリウムを添加し、pH6.0に調整した。さらに、滅菌精製水を添加し、100 mLとし、メンブレンフィルターでろ過をした。なお、浸透圧比は1.0であった。これを5 mLずつプラスチック製点眼ボトルに充填し、本発明の点眼用水性組成物(実施例12)を調製した。
実施例9〜12の点眼用水性組成物の保存効力は、第十五改正 日本薬局方解説書の参考情報に記載されている保存効力試験に準拠し、試験例1と同様に評価した。各組成物の処方と保存効力試験の結果を表9に示した。本発明の点眼剤は何れも保存効力試験に適合した。
sofZiaTM(ALCON)は、ホウ酸、ソルビトール及び塩化亜鉛を含有し、塩化ベンザルコニウムなど一般的な保存剤を含まないイオン性緩衝系であり、下記5菌株に対する保存効力が評価されている。
本発明の組成物においても、第十五改正 日本薬局方解説書の参考情報に記載されている保存効力試験に適合するだけでなく、次の菌株に対しても保存効力を示すかどうかを確認した。
Staphylococcus epidermidis JCM2414 (以下、S. epidermidis)
Haemophilus influenziae ATCC49766 (以下、H. influenziae)
Ralstonia pickettii JCM5969 (以下、R. pickettii)
Streptococcus pneumoniae ATCC6303(以下、S. pneumoniae)
Fusarium solani JCM11488 (以下、F. solani)
上記のうち、S. epidermidis、H.influenzae、S. pneumoniae、Fusarium solaniは眼科感染症の原因菌として著名である。S. epidermidisは、主として鼻腔や表皮に存在し、慢性涙嚢炎の原因菌である。H.influenzaeは、乳幼児の急性涙嚢炎の原因菌である。S. pneumoniae は、成人及び3歳以上の小児において細菌性眼窩蜂巣炎の原因菌となる。F. solaniは、角膜真菌症の原因菌である。
Ralstonia pickettiiは、0.2μmフィルターを通過可能であり、院内感染の原因菌として報告されている。
S. epidermidis, H. influenziae, R. pickettii、S. pneumoniaeの4種は細菌であり、 F. Solaniは真菌である。
S. epidermidisおよびS. pnuemoniaeは、GAM液体培地5mLに接種し、35℃で18時間培養した。
H. influenziaeは、5% FILDES EXTRACTを添加したMueler Hinton broth 5 mLに接種し、35℃で18時間培養した。
R. pickettiiは、Mueler Hinton broth 5 mLに接種し、30℃で18時間培養した。
前記4菌種を培養終了後、遠心して菌体を集めた。5 mL滅菌生理食塩水にて菌体を懸濁後、再び遠心し菌体を集めた。菌体を10 mLの滅菌生理食塩水に懸濁し、試験菌液とした。
F. solaniは、サブローブドウ糖寒天培地に接種し、25℃で5日間培養後、0.05 % Tween80を添加した滅菌生理食塩水5 mLで胞子を集め、胞子懸濁液を調製し、試験菌液とした。
試験に使用した実施例の成分を表10に示す。実施例13-16の組成物は実施例6と同様にして調製した。
比較例4はリズモン(登録商標)TG点眼薬0.25%(わかもと製薬(株)製品)、比較例5はニプラジロール点眼液0.25%「わかもと」(わかもと製薬(株)製品)を用いた。比較例4は、薬液中に、チモロールマレイン酸0.25%の他、メチルセルロース、マクロゴール4000、クエン酸ナトリウム水和物、pH調節剤、防腐剤として塩化ベンザルコニウムを含む。比較例5は、ニプラジロール0.25%、ホウ酸、ホウ砂、エデト酸ナトリウム水和物、希塩酸を含む。
実施例13-16及び比較例4は5 mL ポリプロピレン製点眼容器に封入し、比較例5はフィルターを兼ね備えた無菌容器である5 mL ポリプロピレン製点眼容器(NP容器)に封入してあった。
比較例4,5及び実施例13-16の薬液5 mL中に、菌数約105から106CFU/mLになるように試験菌液を添加した。いずれも点眼容器を遮光下、25℃で保存した。試験開始から0、14および28日後に生菌数を測定した。生菌数測定は、第十五改正 日本薬局方解説書 一般試験法 微生物限度試験法 生菌数試験におけるカンテン平板混釈法に準拠した。試験液は、0.05 mLを滅菌生理食塩水4.95mLに添加するという操作(100倍希釈)を繰り返し希釈し、生菌数測定用寒天培地に接種した。生菌数測定用寒天培地は、S. epidermidisはブドウ球菌寒天培地、H. influenziaeは、5% FILDES EXTRACT添加したMueler Hinton broth寒天培地、R. pickettiiは、Mueler Hinton broth寒天培地、F. solaniは、サブローブドウ糖寒天培地を用いた。培養温度は、S. epidermidisおよびH. influenziaeは35℃で24時間、R. pickettiiは30℃で24時間、F. solaniは25℃で3日間培養後、検出されたコロニー数をカウントし、生菌数を算出した。
試験例1で用いた第十五改正 日本薬局方解説書の参考情報に記載されている保存効力試験に準拠して評価した。細菌である、S. epidermidis 、H. influenziae、S. pneumoniae、R. pickettiiにおいては、 14および28日後の生菌数について、接種菌数の0.1%以下である場合を適合とした。真菌であるF. solaniは、接種した菌数と同レベルもしくはそれ以下に留まった場合を適合とした。
次に、臨床分離株である12種類の菌株に対して保存効力試験を行なった。
Candida parapsilosis (以下、C. parasilosis)
Candida guilliermondii (以下、C. gulliermondii)
Kocuria kristinae (以下、K. kristinae)
Citrobacter freundi (以下、C. freundi)
Brevibacterium sp.
Stenotrophomonas maltophilia (以下、S.maltophilia)
Alcaligenes xylosoxidans (以下、A. xylosoxidans)
Staphylococcus warneri (以下、S. warneri)
Staphylococcus aureus (以下、S. aureus)
Staphylococcus capitis (以下、S. capitis)
Bacillus sp.
Propionibacterium acnes(以下、P. acnesとする)
C. parapsilosisは、Candida albicansほど頻繁に分離されるものではないが、カンジダ症の原因菌の1つである。
C. gulliermondiiは、無形成貧血症患者から分離された報告はあるが、病原菌としてはまれである。
K. kristinaeは人の頭皮に存在し、頭皮の水分調節やpHバランスに関与する常在菌として知られている。
C. freundiiはヒト、動物の腸内および自然界に広く分布し、日和見感染を起こす。尿路感染、呼吸器感染、手術部位感染、血流感染を起因する。
Brevibacterium sp.は、主に海水に生息するグラム陽性細菌であり、耐塩性に優れている。
S.maltophiliaは、土壌及び汚水に存在する多剤耐性菌であり、人工呼吸器から感染することが確認されている肺炎菌である。
A. xylosoxidansは、グラム陰性、非発酵性、運動性菌で、環境に広く分布し、感染患者の水環境から分離される。
S. warneri は起炎菌としての頻度は高くないものの,感染性心内膜炎や骨髄炎,脳脊髄液シャント感染,外傷後髄膜炎など重篤な感染症を起こすことが知られている.
S.aureusは、眼角眼瞼結膜炎、急性涙嚢炎、眼窩蜂巣炎の原因菌であり、また難治性の結膜炎を引き起こすMRSAとしての報告もある。
S.capitisは、表皮ブドウ球菌として頭皮の常在菌である。また、肺炎や尿路感染症の原因菌としての報告もある。
Bacillus sp.は、好アルカリ性細菌である。
Propionibacterium acnesは、外傷による嫌気性菌眼内炎の原因菌として検出頻度が高い。
P. acnesを除く上記細菌である9株(K. kristinae、C. freundi、Brevibacterium sp.、 S.maltophilia、A. xylosoxidans、S. Warneri、S. aureus、S. capitis、Bacillus sp.)及びC. parapsilosis、C. guilliermondiiの真菌2種は、Brain Heart Infusion液体培地5mLに接種し、35℃で24時間培養した。P. acnesは、GAM液体培地5mLに接種し、35℃で24時間培養した。培養終了後、遠心し菌体を集めた。
5mL滅菌生理食塩水にて菌体を懸濁後、再び遠心し菌体を集めた。菌体を10 mLの滅菌生理食塩水に懸濁し試験菌液とした。
試験例6に示した実施例13-16の組成物を用いて試験を実施した。
それぞれの本発明の組成物5mL液中に試験菌液を菌数約105から106CFU/mLになるように接種した。サンプルは遮光下、25℃で保存した。0、14および28日後に生菌数を測定した。生菌数測定は、第十五改正 日本薬局方解説書 一般試験法 微生物限度試験法 生菌数試験におけるカンテン平板混釈法に準拠した。試験菌液は、0.05mLを滅菌生理食塩水4.95mLに添加するという操作(100倍希釈)を繰り返し希釈し、生菌数測定用寒天培地に接種した。生菌数測定用寒天培地は、P. acnesを除く上記細菌9株あるいはC. parapsilosis、C. guilliermondiiの真菌2種は、5 % 馬脱繊血を添加したトリプチケース・ソイブロス寒天培地、P. acnesは、GAM寒天培地を用いて、35℃で24時間培養した。P. acnesは、35℃で48時間嫌気培養した。
その後、いずれにおいても検出されたコロニー数をカウントし、生菌数を算出した。
試験例1で用いた第十五改正 日本薬局方解説書の参考情報に記載されている保存効力試験に準拠して評価した。細菌は、14および28日後の生菌数について、接種菌数の0.1%以下の場合を合格とした。真菌は、接種した菌数と同レベルもしくはそれ以下に留まった場合を適合とした。
本発明のいずれの組成物もすべての菌に対して合格となった。本発明の組成物は、第十五改正 日本薬局方解説書の参考情報に記載されている保存効力試験における試験菌だけでなく、複数の臨床分離株に対しても保存効力を示すことが明らかとなった。
これは、本発明の組成物が医薬品として普及した場合において、実際の使用に基づき懸念される汚染や微生物の混入があった場合であっても、十分な保存効力を保持していることを示す。
つまり、本発明において、塩化ベンザルコニウム等の防腐剤を添加しないβ遮断薬あるいはα遮断薬とホウ酸の組成物を汎用の点眼容器(内容液を無菌的に吐出可能とするような構造上の工夫を施していないもの)に充填した場合に、広範囲の微生物において保存効力を維持することが可能であった。
Claims (6)
- チモロール、カルテオロール、ベタキソロール及びこれらの薬学的に許容される塩からなる群より選択される少なくとも1種類のβ遮断薬と、
ホウ酸、薬学的に許容されるホウ酸塩、又はこれらの混合物とのみからなり、保存効力を有する点眼用水性組成物であって、
前記薬学的に許容されるホウ酸塩が、ホウ酸ナトリウム塩、ホウ酸カリウム塩、ホウ酸アンモニウム塩及びホウ砂からなる群から選ばれ、
前記β遮断薬の含有量が、組成物の全量を基準として、0.01〜10w/v%であり、
前記ホウ酸、薬学的に許容されるホウ酸塩、又はこれらの混合物の含有量が、組成物の全量を基準として、0.01〜10w/v%である、前記点眼用水性組成物。 - 組成物の浸透圧比が0.5〜2.0である、請求項1記載の点眼用水性組成物。
- 組成物のpHが4.5〜9.0である請求項1又は2記載の点眼用水性組成物。
- 汎用の点眼容器に収容してなる請求項1〜3のいずれか1項記載の点眼用水性組成物。
- チモロール、カルテオロール、ベタキソロール及びこれらの薬学的に許容される塩からなる群より選択される少なくとも1種類のβ遮断薬と、ホウ酸、薬学的に許容されるホウ酸塩、又はこれらの混合物とを水性組成物に含ませる工程を含み、
前記水性組成物がチモロール、カルテオロール、ベタキソロール及びこれらの薬学的に許容される塩からなる群より選択される少なくとも1種類のβ遮断薬と、ホウ酸、薬学的に許容されるホウ酸塩、又はこれらの混合物とのみからなり、前記薬学的に許容されるホウ酸塩が、ホウ酸ナトリウム塩、ホウ酸カリウム塩、ホウ酸アンモニウム塩及びホウ砂からなる群から選ばれ、
前記β遮断薬の含有量が、組成物の全量を基準として、0.01〜10w/v%であり、
前記ホウ酸、薬学的に許容されるホウ酸塩、又はこれらの混合物の含有量が、組成物の全量を基準として、0.01〜10w/v%である、水性組成物に保存効力を付与する方法。 - チモロール、カルテオロール、ベタキソロール及びこれらの薬学的に許容される塩からなる群より選択される少なくとも1種類のβ遮断薬と、ホウ酸、薬学的に許容されるホウ酸塩、又はこれらの混合物を水性組成物に含ませることによって保存効力を得る方法であって、
前記水性組成物がチモロール、カルテオロール、ベタキソロール及びこれらの薬学的に許容される塩からなる群より選択される少なくとも1種類のβ遮断薬と、ホウ酸、薬学的に許容されるホウ酸塩、又はこれらの混合物とのみからなり、前記薬学的に許容されるホウ酸塩が、ホウ酸ナトリウム塩、ホウ酸カリウム塩、ホウ酸アンモニウム塩及びホウ砂からなる群から選ばれ、
前記β遮断薬の含有量が、組成物の全量を基準として、0.01〜10w/v%であり、
前記ホウ酸、薬学的に許容されるホウ酸塩、又はこれらの混合物の含有量が、組成物の全量を基準として、0.01〜10w/v%である、前記方法。
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