CN103239409A

CN103239409A - 含卡替洛尔或其盐酸盐的稳定的颗粒状组合物

Info

Publication number: CN103239409A
Application number: CN2013101508929A
Authority: CN
Inventors: 李晓红
Original assignee: BEIJING KEYUAN CHUANGXIN TECHNOLOGY Co Ltd
Current assignee: BEIJING KEYUAN CHUANGXIN TECHNOLOGY Co Ltd
Priority date: 2013-04-26
Filing date: 2013-04-26
Publication date: 2013-08-14

Abstract

本发明公开了一种含卡替洛尔或其盐酸盐的稳定的颗粒状药物组合物，其中还包括对卡替洛尔或其盐酸盐具有稳定作用的粘合剂。同时，公开了该稳定的颗粒状药物组合物的制备方法。本发明的颗粒状药物组合物还可以作为一种临床迫切需要开发的、对婴幼儿法洛氏四联症具有优良效果的药品。

Description

含卡替洛尔或其盐酸盐的稳定的颗粒状组合物

技术领域

本发明属于医药技术制备领域，具体涉及一种采用卡替洛尔或其盐酸盐和特定的粘合剂形成的稳定的颗粒状药物组合物及其制备方法。

背景技术

卡替洛尔如下面的结构式(I)所示：

结构式(I)其在化学上被称为5-(3-特丁胺基-2-羟基)丙氧基-3,4-二氢喹诺酮盐酸盐。据报道，包括卡替洛尔或其盐酸盐在内的一系列物质为非选择性β-肾上腺受体阻断剂，对β₁和β₂受体均有阻断作用，可用于青光眼、原发性高血压（轻度至中度疾病）、心脏神经官能症、心律失常（窦性心动过速，心律失常型室性心动过速，室上性早搏，室性早搏）、心绞痛及紫绀型法洛氏四联症。

本发明所涉及的颗粒状组合物临床上用于婴幼儿紫绀型法洛氏四联症的治疗，四联症是右室漏斗部或圆锥发育不全所致的一种联合的先天性心脏血管畸形，包括肺动脉狭窄、心室间隔缺损、主动脉骑跨、右心室肥大等四种病理情况。据报道，先天性心脏病是常见的出生缺陷之一，在新生婴儿中发病率约6‰～10‰，是1岁以内婴儿死亡的主要原因。WHO资料显示，全球每年约有150万先心病患儿出生，其中我国每年约有15万～20万先心病患儿出生，而法洛四联症是最常见的紫绀型先天性心脏病，也就是常见先天性心脏病中最严重的一种，其发病率约占所有先天性心脏病的10%，占紫绀型先心病的50%。

目前，国内法洛氏四联症的治疗尚无药物疗法，主要方法为手术治疗，包括姑息手术和矫治手术。

姑息手术是在体循环与肺循环之间造成分流，以增加肺循环的血流量，使氧合血液得以增加。有主动脉与肺动脉的吻合、腔静脉与右肺动脉的吻合、右室流出道补片扩大术等方法。姑息性手术并不能改变心脏本身的畸形，但可改善肺血流，促进肺血管的发育，为将来做根治性手术创造条件。

矫治手术是在体外循环的条件下切开心脏修补心室间隔缺损，切开狭窄的肺动脉瓣或肺动脉，切除右心漏斗部的狭窄并用补片加宽右室流出道，是彻底纠正本畸形的方法，疗效好。最严重的并发症有低心排血量综合征、心律失常（传导阻滞），室间隔缺损修补残余分流以及体外循环有关的严重并发症（肾功能衰竭，呼吸功能障碍，神经系统损伤等）。

与我国相比，日本在法洛氏四联症药物治疗方面有较大进展，日本于1984年5月批准了盐酸卡替洛尔颗粒剂用于婴幼儿法洛氏四联症的治疗，且有效率达88.5%，但对该制剂在药品稳定性试验之一的加速试验条件下（温度40℃，相对湿度RH75%）进行6个月的稳定性试验，试验结果表明，制剂中的盐酸卡替洛尔降解产物量明显增加，且最大降解产物超过0.5%。在日本独立行政法人医药品及医疗器械综合管理机构公开的盐酸卡替洛尔颗粒剂说明书中提到其处方组成为甘露醇、蔗糖、玉米淀粉、二氧化硅，但没有说明或暗示将卡替洛尔盐酸盐用普通的制剂化方法制备制剂的时候，在制备的制剂中，作为活性成分的盐酸卡替洛尔会较显著地随时间推移而分解。

在由我国食品药品监督管理局公开发行的《化学药物杂质研究的技术指导原则》中对制剂中杂质限度进行了描述。根据该文献，当制剂中有效成份的每日给药剂量低于10mg 时，药品安全质量要求其降解产物的阈值为1.0%（以药物中所包含的最大降解产物的百分比计）或50μg( 以最大降解产物的日摄取总量计) 中较低的一个。因此，一般可以在不需要对药物降解产物进行任何安全认证的情况下来确定降解产物的限值。

目前，在日本上市销售的盐酸卡替洛尔制剂为0.2%的颗粒剂，其适用人群为婴幼儿，用量为每公斤体重每日剂量为0.2~0.3mg盐酸卡替洛尔，根据婴幼儿的生理特点，确定盐酸卡替洛尔每日给药剂量低于10mg。为了使该制剂具备不需要对药物降解产物进行任何安全认证又能保证药物安全的特征，我们认为盐酸卡替洛尔的最大降解产物的量与盐酸卡替洛尔以及其降解产物的总量之比应该被设定为0.5%或更低，考虑到批次间的差异和试验误差，应该将该比值控制在0.4%以下（含0.4%）。

发明内容

本发明的目的是提供一种当将卡替洛尔或其盐酸盐提供于临床时能够抑制随时间推移的分解的稳定的卡替洛尔或其盐酸盐的颗粒状药物组合物。

本申请的发明人在将卡替洛尔盐酸盐作为针对婴幼儿法洛氏四联症的优良的治疗剂进行开发的时候，通过湿法制粒法等使用本领域技术人员通常使用的粘合剂聚乙烯吡咯烷酮(下面称为PVP) 或羟丙甲基纤维素(下面称为HPMC) 进行药物包覆而获得药物制剂，并在属于一般的稳定性试验之一的加速试验条件下(温度40℃、相对湿度RH 75%)，对所获得的制剂进行了6个月的稳定性试验。其结果显示相对于卡替洛尔盐酸盐和其降解产物的总量，卡替洛尔盐酸盐最大降解产物的生成量超过了0.4%。

本发明人认识到：用这类一般的药物制造方法难以获得药学上十分稳定的卡替洛尔盐酸盐制剂。

在这种技术水平下，本发明人深入研究了卡替洛尔盐酸盐制剂的稳定性问题，并得知了令人意想不到的事实，即在制剂制造过程中产生的非晶体形式的卡替洛尔是药物活性成分随时间推移而分解的主要原因，通常使用的粘合剂PVP、HPMC 等与卡替洛尔非晶体的生成具有很大的关系。

在进一步对卡替洛尔盐酸盐制剂稳定性的研究过程中，本发明人首先意外地发现，在使用聚乙二醇( 别名Macrogol，下面简称为PEG) 等具有氧化乙烯链的物质作为粘合剂使用时，尽管PEG 本身通常是作为将药物非晶体化目的使用的物质，但是通过抑制卡替洛尔的非晶体化，可以制造出能够抑制卡替洛尔随时间推移的降解的制剂。

本发明人在研究PEG作为高分子物质，其所固有的物理属性值即玻璃化转变温度(下面简称为Tg)对卡替洛尔盐酸盐制剂稳定性的影响时发现，对于采用高Tg 粘合剂的颗粒状药物组合物来说，尽管作为分解物指标的类似物质在初期时的量很低，但在此后的稳定性上则显示出不稳定。另一方面，对于采用Tg 低于一定值的特定粘合剂的颗粒状药物组合物而言，意外地发现，其类似物质在初期时的量和此后产生的类似物质的量均很低。

本发明人根据上述技术可以获得稳定的卡替洛尔盐酸盐颗粒状药物组合物，从而完成了本发明。

即本发明涉及：

1、一种稳定的颗粒状药物组合物，其包含卡替洛尔或其盐酸盐、以及对卡替洛尔或其盐酸盐具有稳定作用的粘合剂。

2、前述1 所述的药物组合物，其中，所述对卡替洛尔或其盐酸盐具有稳定作用的粘合剂为对卡替洛尔或其盐的非晶体维持具有抑制作用的粘合剂。

3、前述1 或2 所述的药物组合物，其特征是，所述粘合剂为其玻璃化转变温度或熔点不足174℃的粘合剂。

4、前述3 所述的药物组合物，所述粘合剂为从由聚乙二醇、聚氧化乙烯、聚氧乙烯- 聚氧丙烯嵌段共聚物、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、乙基纤维素、甲基丙烯酸共聚物-L、甲基丙烯酸共聚物-LD、甲基丙烯酸共聚物-S、玉米淀粉、甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物-E、甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物-RS、和麦芽糖组成的组中选择的1 种或2 种以上的物质。

5、前述3 所述的药物组合物，所述粘合剂为从由聚乙二醇、聚氧乙烯- 聚氧丙烯嵌段共聚物、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素和麦芽糖组成的组中选择的1 种或2 种以上的物质。

6、前述3 所述的药物组合物，所述粘合剂为从由聚乙二醇、聚氧乙烯- 聚氧丙烯嵌段共聚物和羟丙基纤维素组成的组中选择的1 种或2 种以上的物质。

7、一种卡替洛尔或其盐酸盐的稳定的颗粒状药物组合物，其可以采用将卡替洛尔或其盐酸盐、对卡替洛尔或其盐酸盐具有稳定作用的粘合剂共溶解和/或悬浮得到的物质而制得。

8、含有前述1-7 所述的药物组合物的颗粒剂。

具体实施方式

下文将详细说明本发明的卡替洛尔或其盐酸盐的颗粒状药物组合物。下面，列举实施例和比较例，对本发明进一步详细说明，但这些具体例并不用于限定本发明。

实施例1

实施例2

实施例3

实施例4

实施例5

以上实施例1～5的制备过程为：取卡替洛尔盐酸盐、粘合剂（PEG6000、麦芽糖、羟丙纤维素、泊洛沙姆）加入适量的30%乙醇溶液中，用搅拌器搅拌溶解，配制成溶液。取其它辅料（除二氧化硅），过80目筛，混匀，所得物料用上述溶液制粒、湿颗粒干燥后过30目筛整粒，最后加入二氧化硅，混匀，得到本发明颗粒状药物组合物，药物含量为0.2%。

对比例1

对比例2

以上对比例1～2的制备过程为：取卡替洛尔盐酸盐、粘合剂（HPMC、PVP）加入适量的30%乙醇溶液中，用搅拌器搅拌溶解，配制成溶液。取其它辅料（除二氧化硅），过80目筛，

混匀，所得物料用上述溶液制粒、湿颗粒干燥后过30目筛整粒，最后加入二氧化硅，混匀，得到颗粒状药物组合物，药物含量为0.2%。

稳定性试验结果

上述实施例及对比例中颗粒状组合物在加速条件下（温度40℃、相对湿度RH75%）进行稳定性试验，采用高效液相色谱法测定降解产物的量，并得出了最大降解产物的生成量。当粘合剂为比较例1所示的HPMC的情况下，初始时，降解产物总量为0.32%，最大降解产物的量在为0.11％，经6个月加速试验后，降解产物总量为1.12%，最大降解产物的量为0.52％。当粘合剂为比较例2所示的PVP 的情况下，初始时，降解产物总量为0.35%，最大降解产物的量在为0.10％，经6个月加速试验后，降解产物总量为1.45%，最大降解产物的量为0.84％。而当粘合剂为实施例1~5所示的粘合剂的情况下，初始时，降解产物总量约为0.3%，最大降解产物的量约为0.10％，经6个月加速试验后，降解产物总量均低于0.5%，最大降解产物的量均低于0.2%，变化幅度较小，从而说明本发明的颗粒状药物组合物有良好的稳定性。

上述实施例及对比例中颗粒状组合物的稳定性试验结果详见表1、2。

表1 实施例及对比例样品降解产物总量（单位：%）

	实施例1	实施例2	实施例3	实施例4	实施例5	对比例1	对比例2
								初始	0.32	0.28	0.34	0.30	0.33	0.32	0.35
6个月	0.45	0.39	0.41	0.44	0.48	1.12	1.45

表1 实施例及对比例样品最大降解产物含量（单位：%）

	实施例1	实施例2	实施例3	实施例4	实施例5	对比例1	对比例2
								初始	0.09	0.11	0.11	0.10	0.10	0.11	0.10
6个月	0.17	0.19	0.18	0.16	0.17	0.52	0.84

产业上利用的可能性( 工业实用性)

构成本发明的技术特征的部分就在于：在包含有卡替洛尔或其盐酸盐的颗粒状药物组合物中，通过使用特定的粘合剂可以制造出稳定的颗粒状药物组合物，可以提供一种在随时间推移的变化上更加稳定的颗粒状药物组合物，这一点在产业上具有显著的效果。而且，通过采用本发明的颗粒状药物组合物，还可以作为一种能够提供迫切需要开发的、作为婴幼儿法洛氏四联症具有优良效果的药品的卡替洛尔或其盐酸盐的各种稳定的制剂的技术发挥作用。

Claims

1.一种稳定的颗粒状药物组合物，其包含卡替洛尔或其盐酸盐、以及对卡替洛尔或其盐酸盐具有稳定作用的粘合剂，其中，所述粘合剂为其玻璃化转变温度或熔点不足174℃的粘合剂，并且所述粘合剂为从由聚乙二醇、聚氧化乙烯、聚氧乙烯- 聚氧丙烯嵌段共聚物、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、甲基丙烯酸共聚物-L、甲基丙烯酸共聚物-S、玉米淀粉、甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物-E、甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物-RS、和麦芽糖组成的组中选择的1 种或2种以上的物质。

2.权利要求1 所述的药物组合物，其中，所述对卡替洛尔或其盐酸盐具有稳定作用的粘合剂为对卡替洛尔或其盐酸盐降解行为具有抑制作用的粘合剂。

3.权利要求1 所述的药物组合物，所述粘合剂为从由聚乙二醇、聚氧乙烯- 聚氧丙烯嵌段共聚物、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素和麦芽糖组成的组中选择的1 种或2 种以上的物质。

4.权利要求1 所述的药物组合物，所述粘合剂为从由聚乙二醇、聚氧乙烯- 聚氧丙烯嵌段共聚物和羟丙基纤维素组成的组中选择的1 种或2 种以上的物质。

5.权利要求1 所述的药物组合物，其可以采用将卡替洛尔或其盐酸盐、对卡替洛尔或其盐酸盐具有稳定作用的且玻璃化转变温度或熔点不足174℃的粘合剂共溶解和/ 或悬浮得到的物质而制得。

6.含有权利要求1-5 中任一项所述的药物组合物的颗粒。