CN103251563A

CN103251563A - 依匹斯汀或其盐酸盐的稳定的颗粒状药物组合物

Info

Publication number: CN103251563A
Application number: CN2013101938077A
Authority: CN
Inventors: 李晓红
Original assignee: BEIJING KEYUAN CHUANGXIN TECHNOLOGY Co Ltd
Current assignee: BEIJING KEYUAN CHUANGXIN TECHNOLOGY Co Ltd
Priority date: 2013-05-22
Filing date: 2013-05-22
Publication date: 2013-08-21

Abstract

本发明公开了一种含依匹斯汀或其盐酸盐的稳定的颗粒状药物组合物，其中还包括对依匹斯汀或其盐酸盐具有稳定作用的粘合剂。同时，公开了该稳定的颗粒状药物组合物的制备方法。本发明的颗粒状药物组合物还可以作为一种临床迫切需要开发的、对儿童变态反应疾病具有优良效果的药品。

Description

依匹斯汀或其盐酸盐的稳定的颗粒状药物组合物

技术领域

本发明属于医药技术制备领域，具体涉及一种采用依匹斯汀或其盐酸盐和特定的粘合剂形成的稳定的颗粒状药物组合物及其制备方法。

背景技术

依匹斯汀如下面的结构式(I)所示：

结构式(I)其在化学上被称为3-氨基-9,13b-二氢-1H-二苯[c,f]咪唑并[1,5-a]氮杂卓盐酸盐。据报道，包括依匹斯汀或其盐酸盐在内的一系列物质对H1受体具有高度选择性的亲和力，对组织胺及白三烯C4、PAF、5-羟色胺等有强烈的拮抗作用并能抑制组胺、SRS-A(慢反应物质A)等化学介质的释放。

本发明所涉及的颗粒状组合物临床上用于儿童过敏性鼻炎、风疹及皮肤疾病引起的瘙痒(包括湿疹)等的治疗。近年来，在全球生态环境变化的影响下，变态反应疾病有不断增加的趋势，这是免疫力下降后引起人体组织损伤或生理功能紊乱所产生的疾病。最新调查结果显示，过敏性鼻炎和哮喘发病率在不断上升，1993年世界卫生组织统计，全世界有1.5亿哮喘病患者，其中35％是儿童。在过去的十几年中，全世界儿童哮喘病患者增3倍以上，我国哮喘总发病率为2％，而东南沿海高达5％，其主要原因是体质过敏和过敏原增多导致的结果。目前，避免接触过敏原是预防疾病发生的措施之一，采取用药物治疗则是对过敏反应程度进行有效控制的主要手段。

与我国相比，日本在治疗儿童变态反应疾病方面有较大进展，日本于2005年3月批准了盐酸依匹斯汀颗粒剂用于儿童过敏性鼻炎、风疹及皮肤疾病引起的瘙痒(包括湿疹)等的治疗，但对该制剂在药品稳定性试验之一的加速试验条件下（温度40℃，相对湿度RH75%）进行6个月的稳定性试验，试验结果表明，制剂中的盐酸依匹斯汀降解产物量明显增加，且最大降解产物超过0.5%。在日本独立行政法人医药品及医疗器械综合管理机构公开的盐酸依匹斯汀颗粒剂说明书中提到其处方组成为赤藓糖醇，阿司帕坦，羟丙基纤维素，糖精钠，二氧化硅，甘草酸单铵，富马酸，磷酸氢二钠，香精等，但没有说明或暗示将依匹斯汀盐酸盐用普通的制剂化方法制备制剂的时候，在制备的制剂中，作为活性成分的盐酸依匹斯汀会较显著地随时间推移而分解。

在由我国食品药品监督管理局公开发行的《化学药物杂质研究的技术指导原则》中对制剂中杂质限度进行了描述。根据该文献，当制剂中有效成份的每日给药剂量为20mg 时，药品安全质量要求其降解产物的阈值为0.5%（以药物中所包含的最大降解产物的百分比计）或200μg( 以最大降解产物的日摄取总量计) 中较低的一个。因此，一般可以在不需要对药物降解产物进行任何安全认证的情况下来确定降解产物的限值。

目前，在日本上市销售的盐酸依匹斯汀制剂为1%的颗粒剂，其适用人群为3岁以上儿童，每日最大用量为20mg盐酸依匹斯汀。为了使该制剂具备不需要对药物降解产物进行任何安全认证又能保证药物安全的特征，我们认为盐酸依匹斯汀的最大降解产物的量与盐酸依匹斯汀以及其降解产物的总量之比应该被设定为0.5%或更低，考虑到批次间的差异和试验误差，应该将该比值控制在0.4%以下（含0.4%）。

发明内容

本发明的目的是提供一种当将依匹斯汀或其盐酸盐提供于临床时能够抑制随时间推移的分解的稳定的依匹斯汀或其盐酸盐的颗粒状药物组合物。

本申请的发明人在将依匹斯汀盐酸盐作为针对儿童过敏性鼻炎、风疹及皮肤疾病引起的瘙痒(包括湿疹)的优良的治疗剂进行开发的时候，通过湿法制粒法等使用本领域技术人员通常使用的粘合剂聚乙烯吡咯烷酮(下面称为PVP) 或羟丙甲基纤维素(下面称为HPMC) 进行药物包覆而获得药物制剂，并在属于一般的稳定性试验之一的加速试验条件下(温度40℃、相对湿度RH 75%)，对所获得的制剂进行了6个月的稳定性试验。其结果显示相对于依匹斯汀盐酸盐和其降解产物的总量，依匹斯汀盐酸盐最大降解产物的生成量超过了0.5%。

本发明人认识到：用这类一般的药物制造方法难以获得药学上十分稳定的依匹斯汀盐酸盐制剂。

在这种技术水平下，本发明人深入研究了依匹斯汀盐酸盐制剂的稳定性问题，并得知了令人意想不到的事实，即在制剂制造过程中产生的非晶体形式的依匹斯汀是药物活性成分随时间推移而分解的主要原因，通常使用的粘合剂PVP、HPMC 等与依匹斯汀非晶体的生成具有很大的关系。

在进一步对依匹斯汀盐酸盐制剂稳定性的研究过程中，本发明人首先意外地发现，在使用聚乙二醇( 别名Macrogol，下面简称为PEG) 等具有氧化乙烯链的物质作为粘合剂使用时，尽管PEG 本身通常是作为将药物非晶体化目的使用的物质，但是通过抑制依匹斯汀的非晶体化，可以制造出能够抑制依匹斯汀随时间推移的降解的制剂。

本发明人在研究PEG作为高分子物质，其所固有的物理属性值即玻璃化转变温度(下面简称为Tg)对依匹斯汀盐酸盐制剂稳定性的影响时发现，对于采用高Tg 粘合剂的颗粒状药物组合物来说，尽管作为分解物指标的类似物质在初期时的量很低，但在此后的稳定性上则显示出不稳定。另一方面，对于采用Tg 低于一定值的特定粘合剂的颗粒状药物组合物而言，意外地发现，其类似物质在初期时的量和此后产生的类似物质的量均很低。

本发明人根据上述技术可以获得稳定的依匹斯汀盐酸盐颗粒状药物组合物，从而完成了本发明。

即本发明涉及：

1、一种稳定的颗粒状药物组合物，其包含依匹斯汀或其盐酸盐、以及对依匹斯汀或其盐酸盐具有稳定作用的粘合剂。

2、前述1 所述的药物组合物，其中，所述对依匹斯汀或其盐酸盐具有稳定作用的粘合剂为对依匹斯汀或其盐的非晶体维持具有抑制作用的粘合剂。

3、前述1 或2 所述的药物组合物，其特征是，所述粘合剂为其玻璃化转变温度或熔点不足174℃的粘合剂。

4、前述3 所述的药物组合物，所述粘合剂为从由聚乙二醇、聚氧化乙烯、聚氧乙烯- 聚氧丙烯嵌段共聚物、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、乙基纤维素、甲基丙烯酸共聚物-L、甲基丙烯酸共聚物-LD、甲基丙烯酸共聚物-S、玉米淀粉、甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物-E、甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物-RS、和麦芽糖组成的组中选择的1 种或2 种以上的物质。

5、前述3 所述的药物组合物，所述粘合剂为从由聚乙二醇、聚氧乙烯- 聚氧丙烯嵌段共聚物、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素和麦芽糖组成的组中选择的1 种或2 种以上的物质。

6、前述3 所述的药物组合物，所述粘合剂为从由聚乙二醇、聚氧乙烯- 聚氧丙烯嵌段共聚物和羟丙基纤维素组成的组中选择的1 种或2 种以上的物质。

7、一种依匹斯汀或其盐酸盐的稳定的颗粒状药物组合物，其可以采用将依匹斯汀或其盐酸盐、对依匹斯汀或其盐酸盐具有稳定作用的粘合剂共溶解和/或悬浮得到的物质而制得。

8、含有前述1-7 所述的药物组合物的颗粒剂。

具体实施方式

下文将详细说明本发明的依匹斯汀或其盐酸盐的颗粒状药物组合物。下面，列举实施例和比较例，对本发明进一步详细说明，但这些具体例并不用于限定本发明。

实施例1

实施例2

实施例3

实施例4

实施例5

以上实施例1～5的制备过程为：取依匹斯汀盐酸盐、粘合剂（PEG6000、麦芽糖、羟丙纤维素、泊洛沙姆）加入适量的30%乙醇溶液中，用搅拌器搅拌溶解，配制成溶液。取其它辅料（除二氧化硅），过80目筛，混匀，所得物料用上述溶液制粒、湿颗粒干燥后过30目筛整粒，最后加入二氧化硅，混匀，得到本发明颗粒状药物组合物，药物含量为1%。

对比例1

对比例2

以上对比例1～2的制备过程为：取依匹斯汀盐酸盐、粘合剂（HPMC、PVP）加入适量的30%乙醇溶液中，用搅拌器搅拌溶解，配制成溶液。取其它辅料（除二氧化硅），过80目筛，

混匀，所得物料用上述溶液制粒、湿颗粒干燥后过30目筛整粒，最后加入二氧化硅，混匀，得到颗粒状药物组合物，药物含量为1%。

稳定性试验结果

上述实施例及对比例中颗粒状组合物在加速条件下（温度40℃、相对湿度RH75%）进行稳定性试验，采用高效液相色谱法测定降解产物的量，并得出了最大降解产物的生成量。当粘合剂为比较例1所示的HPMC 的情况下，初始时，降解产物总量为0.47%，最大降解产物的量在为0.23％，经6个月加速试验后，降解产物总量为0.97%，最大降解产物的量为0.64％。当粘合剂为比较例2所示的PVP 的情况下，初始时，降解产物总量为0.49%，最大降解产物的量在为0.19％，经6个月加速试验后，降解产物总量为1.15%，最大降解产物的量为0.75％。而当粘合剂为实施例1~5所示的粘合剂的情况下，初始时，降解产物总量约为0.5%，最大降解产物的量约为0.2％，经6个月加速试验后，降解产物总量均低于0.7%，最大降解产物的量均低于0.4%，变化幅度较小，从而说明本发明的颗粒状药物组合物有良好的稳定性。

上述实施例及对比例中颗粒状组合物的稳定性试验结果详见表1、2。

表1 实施例及对比例样品降解产物总量（单位：%）

	实施例1	实施例2	实施例3	实施例4	实施例5	对比例1	对比例2
								初始	0.48	0.48	0.44	0.51	0.46	0.47	0.49
6个月	0.63	0.68	0.61	0.63	0.66	0.97	1.15

表2 实施例及对比例样品最大降解产物含量（单位：%）

	实施例1	实施例2	实施例3	实施例4	实施例5	对比例1	对比例2
								初始	0.21	0.18	0.21	0.22	0.19	0.20	0.19
6个月	0.34	0.34	0.37	0.33	0.35	0.31	0.75

产业上利用的可能性( 工业实用性)

构成本发明的技术特征的部分就在于：在包含有依匹斯汀或其盐酸盐的颗粒状药物组合物中，通过使用特定的粘合剂可以制造出稳定的颗粒状药物组合物，可以提供一种在随时间推移的变化上更加稳定的颗粒状药物组合物，这一点在产业上具有显著的效果。另外，本发明的颗粒状药物组合物还可以作为一种临床迫切需要开发的、对儿童变态反应疾病具有优良效果的药品。

Claims

1.一种稳定的颗粒状药物组合物，其包含依匹斯汀或其盐酸盐、以及对依匹斯汀或其盐酸盐具有稳定作用的粘合剂，其中，所述粘合剂为其玻璃化转变温度或熔点不足174℃的粘合剂，并且所述粘合剂为从由聚乙二醇、聚氧化乙烯、聚氧乙烯- 聚氧丙烯嵌段共聚物、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、甲基丙烯酸共聚物-L、甲基丙烯酸共聚物-S、玉米淀粉、甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物-E、甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物-RS、和麦芽糖组成的组中选择的1 种或2种以上的物质。

2.权利要求1 所述的药物组合物，其中，所述对依匹斯汀或其盐酸盐具有稳定作用的粘合剂为对依匹斯汀或其盐酸盐降解行为具有抑制作用的粘合剂。

3.权利要求1 所述的药物组合物，所述粘合剂为从由聚乙二醇、聚氧乙烯- 聚氧丙烯嵌段共聚物、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素和麦芽糖组成的组中选择的1 种或2 种以上的物质。

4.权利要求1 所述的药物组合物，所述粘合剂为从由聚乙二醇、聚氧乙烯- 聚氧丙烯嵌段共聚物和羟丙基纤维素组成的组中选择的1 种或2 种以上的物质。

5.权利要求1 所述的药物组合物，其可以采用将依匹斯汀或其盐酸盐、对依匹斯汀或其盐酸盐具有稳定作用的且玻璃化转变温度或熔点不足174℃的粘合剂共溶解和/ 或悬浮得到的物质而制得。

6.含有权利要求1-5 中任一项所述的药物组合物的颗粒。