JP2002528230A - 安定化処理した薬物製剤を含むプラスチック容器 - Google Patents
安定化処理した薬物製剤を含むプラスチック容器Info
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Abstract
(57)【要約】
溶液が緩衝剤処理されている、１-アルキル-Ｎ-(２,６-ジメチルフェニル)-ピペリジンカルボキサミドの酸付加塩の滅菌水溶液を含むプラスチック容器。
Description
【０００１】 (発明の分野) 本発明は、新規薬物製剤、および特に、滅菌薬物溶液を含むバッグ、アンプル
または他の容器に関する。 (発明の背景) 多くの薬物が水溶液にて提供されている。この目的のために、それらは典型的
にはアンプル、バイアルまたはバッグのようなガラス、プラスチックまたは他の
容器に包装し、オートクレーブにより滅菌する。それらはこうして、必要により
貯蔵および使用することが可能となる。 溶液として、例えば注射または点滴により投与される薬物の一つのクラスには
、アミンを含む長期作用性局部麻酔薬が含まれる。このタイプの治療薬の特別な
例は、特定例がメピバカイン、ロピバカイン、ブピバカインおよびレボブピバカ
インである１-アルキル-Ｎ-(２,６-ジメチルフェニル)-２-ピペリジンカルボキ
サミドである。これらの薬物は通常塩化水素塩として提供される。
または他の容器に関する。 (発明の背景) 多くの薬物が水溶液にて提供されている。この目的のために、それらは典型的
にはアンプル、バイアルまたはバッグのようなガラス、プラスチックまたは他の
容器に包装し、オートクレーブにより滅菌する。それらはこうして、必要により
貯蔵および使用することが可能となる。 溶液として、例えば注射または点滴により投与される薬物の一つのクラスには
、アミンを含む長期作用性局部麻酔薬が含まれる。このタイプの治療薬の特別な
例は、特定例がメピバカイン、ロピバカイン、ブピバカインおよびレボブピバカ
インである１-アルキル-Ｎ-(２,６-ジメチルフェニル)-２-ピペリジンカルボキ
サミドである。これらの薬物は通常塩化水素塩として提供される。
【０００２】 Jones et al, Am.J.Hosp.Path.50(11):2364-5(1993)は、ポリプロピレン注射
器中でのブピバカインの貯蔵に関し、アッセイまたはｐＨの有意な変化がないこ
とを報告している。 同様に、Upton et al, Aus.J.Hosp.Pharm. 17(4):267-70(1987)は、ポリプロ
ピレンを含む一連のプラスチックに、ブピバカインが吸着しないことを立証した
。 Hampe Da Poiam et al, Revista Brasileira de Anestesiologia 33(1):23-5(
1983)は、ガラスアンプル中での滅菌後に、ブピバカイン(０.２５％、０.５％、
０.７５％)溶液のｐＨまたは安定度に有意な変化は生じないことを報告している
。 Chem.Abs.97(25):222883(1982)は、バイアル中のブピバカイン溶液が滅菌の後
に熱および光に対して安定であることを示している。 ＵＳ-Ａ-５５０５９２２は、高い麻酔活性を提供するための局部麻酔薬とリチ
ウムイオンの組み合わせを開示する。リチウムイオンは緩衝剤として開示されて
いる。種々の可能性のある追加成分の中で、ｐＨ緩衝剤を、生理的に許容される
ｐＨの範囲を確立するのに、および麻酔薬の溶解度を高めるのに用いることもで
きる。
器中でのブピバカインの貯蔵に関し、アッセイまたはｐＨの有意な変化がないこ
とを報告している。 同様に、Upton et al, Aus.J.Hosp.Pharm. 17(4):267-70(1987)は、ポリプロ
ピレンを含む一連のプラスチックに、ブピバカインが吸着しないことを立証した
。 Hampe Da Poiam et al, Revista Brasileira de Anestesiologia 33(1):23-5(
1983)は、ガラスアンプル中での滅菌後に、ブピバカイン(０.２５％、０.５％、
０.７５％)溶液のｐＨまたは安定度に有意な変化は生じないことを報告している
。 Chem.Abs.97(25):222883(1982)は、バイアル中のブピバカイン溶液が滅菌の後
に熱および光に対して安定であることを示している。 ＵＳ-Ａ-５５０５９２２は、高い麻酔活性を提供するための局部麻酔薬とリチ
ウムイオンの組み合わせを開示する。リチウムイオンは緩衝剤として開示されて
いる。種々の可能性のある追加成分の中で、ｐＨ緩衝剤を、生理的に許容される
ｐＨの範囲を確立するのに、および麻酔薬の溶解度を高めるのに用いることもで
きる。
【０００３】 (発明の概要) 本発明は、前記カルボキサミド治療薬のような酸付加塩の滅菌水溶液をプラス
チック容器中へ提供することに伴う問題の検証、この問題の理由の発見およびさ
らにそれに対する解決に基づく。問題は、オートクレーブによりｐＨの低下が起
こり、およびこれにより、特に狭いｐＨの範囲が規制上条件として指定されてい
る場合に、製剤を、意図された使用に適する以上に酸性にする可能性があるとい
うことである。以下に示す証拠により示されるように、問題は、酸の放出を伴う
プラスチックによる遊離塩基の吸着により引き起こされる。この問題は緩衝剤の
使用により解決される。
チック容器中へ提供することに伴う問題の検証、この問題の理由の発見およびさ
らにそれに対する解決に基づく。問題は、オートクレーブによりｐＨの低下が起
こり、およびこれにより、特に狭いｐＨの範囲が規制上条件として指定されてい
る場合に、製剤を、意図された使用に適する以上に酸性にする可能性があるとい
うことである。以下に示す証拠により示されるように、問題は、酸の放出を伴う
プラスチックによる遊離塩基の吸着により引き起こされる。この問題は緩衝剤の
使用により解決される。
【０００４】 (発明の開示) 本発明が注目する問題は、容器の原料がポリプロピレンであり、治療薬がレボ
ブピバカインヒドロクロライド塩である場合に見られ、例としてのみこれらの物
質を引用して開示する。ポリプロピレンはしばしば、例えば点滴に意図されるタ
イプのアンプル、バイアルまたはバッグに好適に使用されるが、本発明は、他の
ポリオレフィンポリマーおよびコポリマーを含む他のプラスチック物質にも等し
く提供され得る。
ブピバカインヒドロクロライド塩である場合に見られ、例としてのみこれらの物
質を引用して開示する。ポリプロピレンはしばしば、例えば点滴に意図されるタ
イプのアンプル、バイアルまたはバッグに好適に使用されるが、本発明は、他の
ポリオレフィンポリマーおよびコポリマーを含む他のプラスチック物質にも等し
く提供され得る。
【０００５】 レボブピバカインのｐＫａは２５℃にて約８.２である。典型的には、レボブ
ピバカイン.ＨＣｌ溶液は５-５.５のｐＨを示す。ポリプロピレンアンプル中で
オートクレーブすると、ｐＨの低下が認められる。緩衝剤処理していない溶液の
オートクレーブサイクル中、少量(約１％)の遊離塩基にポリプロピレンが吸着し
、緩衝剤処理した溶液においては、吸着はｐＨと共に増加することが見出されて
いる。つまり、例えばｐＨ６の５〜２５０ｍＭの緩衝剤濃度により３０-４０％
の吸着が生じ、一方、ｐＨ４の１０ｍＭの緩衝剤処理により、ｐＨ変化は全く得
られず、および０.２％までの制限吸着が得られた。
ピバカイン.ＨＣｌ溶液は５-５.５のｐＨを示す。ポリプロピレンアンプル中で
オートクレーブすると、ｐＨの低下が認められる。緩衝剤処理していない溶液の
オートクレーブサイクル中、少量(約１％)の遊離塩基にポリプロピレンが吸着し
、緩衝剤処理した溶液においては、吸着はｐＨと共に増加することが見出されて
いる。つまり、例えばｐＨ６の５〜２５０ｍＭの緩衝剤濃度により３０-４０％
の吸着が生じ、一方、ｐＨ４の１０ｍＭの緩衝剤処理により、ｐＨ変化は全く得
られず、および０.２％までの制限吸着が得られた。
【０００６】 これらの観察結果の背後にある理論は、レボブピバカイン中のアミン基のｐＫ
ａがオートクレーブサイクル中の温度の上昇に従って低下し、溶液中に遊離塩基
が提供される。疎水性の遊離塩基がポリプロピレンに吸着され、溶液中に残留Ｈ
Ｃｌを残し、これがｐＨの低下を引き起こす。この低下それ自体により溶液中の
残存遊離塩基の再プロトン化が起こり、吸着が制限される。十分な濃度の緩衝剤
系中では酸が緩衝剤により除去され、および、ｐＨが維持されることにより一定
の塩:遊離塩基比が得られる。この比はｐＫａより２ｐＨ下の場合に１００:１の
オーダーであり、ｐＫａに等しいｐＨにて５０:５０のオーダーである。この比
により吸着の量が決定される。
ａがオートクレーブサイクル中の温度の上昇に従って低下し、溶液中に遊離塩基
が提供される。疎水性の遊離塩基がポリプロピレンに吸着され、溶液中に残留Ｈ
Ｃｌを残し、これがｐＨの低下を引き起こす。この低下それ自体により溶液中の
残存遊離塩基の再プロトン化が起こり、吸着が制限される。十分な濃度の緩衝剤
系中では酸が緩衝剤により除去され、および、ｐＨが維持されることにより一定
の塩:遊離塩基比が得られる。この比はｐＫａより２ｐＨ下の場合に１００:１の
オーダーであり、ｐＫａに等しいｐＨにて５０:５０のオーダーである。この比
により吸着の量が決定される。
【０００７】 本発明で用いられるカルボキサミド型麻酔薬に関して、溶液中のその濃度が比
較的高い場合、例えば少なくとも０.７５％ｗ/ｖの場合に格別の利点が認められ
る。そのような濃度では、オートクレーブ時に認められるｐＨの低下は比較的大
きい。しかし、望ましい効果は低い濃度、例えば０.２５または０.５％ｗ/ｗに
おいても認めることができる。 いずれの適当な緩衝剤を用いてもよく、特に弱酸と強塩基間に形成される塩が
用いられる。そのような緩衝剤の典型例は、アルカリ金属シトレート、ラクテー
トおよびアセテートである。必要とされる緩衝剤の量は非常に少なく、例えば５
〜１００ｍＭであり得る。 典型的に、カルボキサミドの酸付加塩を形成する酸は緩衝剤を構成するものと
は異なる。それは好ましくはハロゲン化水素であり、および、最も好ましくは塩
化水素である。
較的高い場合、例えば少なくとも０.７５％ｗ/ｖの場合に格別の利点が認められ
る。そのような濃度では、オートクレーブ時に認められるｐＨの低下は比較的大
きい。しかし、望ましい効果は低い濃度、例えば０.２５または０.５％ｗ/ｗに
おいても認めることができる。 いずれの適当な緩衝剤を用いてもよく、特に弱酸と強塩基間に形成される塩が
用いられる。そのような緩衝剤の典型例は、アルカリ金属シトレート、ラクテー
トおよびアセテートである。必要とされる緩衝剤の量は非常に少なく、例えば５
〜１００ｍＭであり得る。 典型的に、カルボキサミドの酸付加塩を形成する酸は緩衝剤を構成するものと
は異なる。それは好ましくはハロゲン化水素であり、および、最も好ましくは塩
化水素である。
【０００８】 本発明は、次の実施例の結果に基づくものである。実施例 注射用レボブピバカイン.ＨＣｌ水溶液は、５.０-５.５の平常ｐＨを有する。
これらの溶液をポリプロピレン(ＰＰＥ)の存在下でオートクレーブすることによ
り得られる溶液において１-２のｐＨユニットの低下が引き起こされる。 ０.５％の塩化ナトリウム中に１２５０ｍｇのレボブピバカイン.ＨＣｌを２.
５ｍｇ.ｍｌ−１の濃度となるよう溶解して試験溶液を調製した。０.９％の塩化
ナトリウムのコントロール溶液も調製した。塩水およびレボブピバカイン.ＨＣ
ｌ溶液の両方のｐＨ値を測定し、および、レボブピバカイン.ＨＣｌ溶液をＨＰ
ＬＣにより分析し、存在するレボブピバカイン.ＨＣｌの濃度を測定した。
これらの溶液をポリプロピレン(ＰＰＥ)の存在下でオートクレーブすることによ
り得られる溶液において１-２のｐＨユニットの低下が引き起こされる。 ０.５％の塩化ナトリウム中に１２５０ｍｇのレボブピバカイン.ＨＣｌを２.
５ｍｇ.ｍｌ−１の濃度となるよう溶解して試験溶液を調製した。０.９％の塩化
ナトリウムのコントロール溶液も調製した。塩水およびレボブピバカイン.ＨＣ
ｌ溶液の両方のｐＨ値を測定し、および、レボブピバカイン.ＨＣｌ溶液をＨＰ
ＬＣにより分析し、存在するレボブピバカイン.ＨＣｌの濃度を測定した。
【０００９】 レボブピバカイン.ＨＣｌ溶液(２００ｍｌ)を２つの２５０ｍｌのオートクレ
ーブ可能なスコットボトルに２０ｇのＰＰＥ(Ａｐｐｒｙｌ)と共に移し、ふたを
封じた。２００ｍｌの０.９％塩化ナトリウムを含むコントロールボトルも同様
の方法で調製した。 塩水溶液を含むコントロールボトルおよびレボブピバカイン.ＨＣｌ溶液を含
むボトルの一つを１２１℃で２０分間オートクレーブした。レボブピバカイン.
ＨＣｌを含む二番目のボトルを室温に置いた。 各溶液のｐＨおよびアッセイをオートクレーブの後で測定した。ＰＰＥの存在
下でオートクレーブした溶液のｐＨは初期測定値と比較して低下し、各溶液のア
ッセイは変化しないままであった。このデータにより、ＰＰＥに対するレボブピ
バカインの著しい吸着がオートクレーブ中には生じないことが示された。
ーブ可能なスコットボトルに２０ｇのＰＰＥ(Ａｐｐｒｙｌ)と共に移し、ふたを
封じた。２００ｍｌの０.９％塩化ナトリウムを含むコントロールボトルも同様
の方法で調製した。 塩水溶液を含むコントロールボトルおよびレボブピバカイン.ＨＣｌ溶液を含
むボトルの一つを１２１℃で２０分間オートクレーブした。レボブピバカイン.
ＨＣｌを含む二番目のボトルを室温に置いた。 各溶液のｐＨおよびアッセイをオートクレーブの後で測定した。ＰＰＥの存在
下でオートクレーブした溶液のｐＨは初期測定値と比較して低下し、各溶液のア
ッセイは変化しないままであった。このデータにより、ＰＰＥに対するレボブピ
バカインの著しい吸着がオートクレーブ中には生じないことが示された。
【００１０】 低レベルのレボブピバカインがＰＰＥに吸着されるかどうかを知るために、Ｐ
ＰＥを溶液から回収し、表面抽出法を用いた。ＰＰＥをシンターガラス漏斗を通
した濾過により溶液から分離し、次いで８×２５０ｍｌのＨＰＬＣグレードの水
で洗浄して表面からいずれの溶液も除去した。ＰＰＥを次いで６５時間、乾燥剤
としてシリカゲルのトレーを含む真空オーブン中で７０℃にて乾燥させた。一度
乾燥したら、ＰＰＥの重量を測り、清潔な２５０ｍｌのスコットボトルに移した
。ＨＰＬＣグレードのジクロロメタン(２００ｍｌ)を添加し、ふたを封じた。４
８時間の抽出時間の後、ＰＰＥを濾過により除去した。ジクロロメタンを丸底フ
ラスコに移し、ロータリエバポレーションにより除去し、残存物をテトラヒドロ
フラン(ＴＨＦ)中に溶解し、および、１０ｍｌまで希釈した。
ＰＥを溶液から回収し、表面抽出法を用いた。ＰＰＥをシンターガラス漏斗を通
した濾過により溶液から分離し、次いで８×２５０ｍｌのＨＰＬＣグレードの水
で洗浄して表面からいずれの溶液も除去した。ＰＰＥを次いで６５時間、乾燥剤
としてシリカゲルのトレーを含む真空オーブン中で７０℃にて乾燥させた。一度
乾燥したら、ＰＰＥの重量を測り、清潔な２５０ｍｌのスコットボトルに移した
。ＨＰＬＣグレードのジクロロメタン(２００ｍｌ)を添加し、ふたを封じた。４
８時間の抽出時間の後、ＰＰＥを濾過により除去した。ジクロロメタンを丸底フ
ラスコに移し、ロータリエバポレーションにより除去し、残存物をテトラヒドロ
フラン(ＴＨＦ)中に溶解し、および、１０ｍｌまで希釈した。
【００１１】 標準となるブピバカイン遊離塩基ＴＨＦ溶液(１ｍｇ ｍｌ−１)を調製した。
レボブピバカイン塩基の溶液中でのレベルを標準溶液に対してクロマトグラフィ
ーにより測定し、このレベルから吸着が０.９７％であると計算した。 これらの実験により、水溶液のオートクレーブ中、ポリプロピレンとレボブピ
バカイン.ＨＣｌの間に相互作用があることが示される。レボブピバカインはプ
ラスチックに少量程度まで遊離塩基として吸着し、これにより、わずかに過剰の
ＨＣｌが溶液中に放出される。これは、ｐＨの低下として現れる。
レボブピバカイン塩基の溶液中でのレベルを標準溶液に対してクロマトグラフィ
ーにより測定し、このレベルから吸着が０.９７％であると計算した。 これらの実験により、水溶液のオートクレーブ中、ポリプロピレンとレボブピ
バカイン.ＨＣｌの間に相互作用があることが示される。レボブピバカインはプ
ラスチックに少量程度まで遊離塩基として吸着し、これにより、わずかに過剰の
ＨＣｌが溶液中に放出される。これは、ｐＨの低下として現れる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 47/12 Ａ６１Ｊ 1/00 ３１１ Ａ６１Ｐ 23/00 ３３１Ａ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C076 AA12 BB11 CC01 DD43 FF18 FF61 FF63 4C086 AA01 BC21 MA02 MA05 MA17 NA03 ZA04 ZA21
Claims (11)
- 【請求項１】 溶液が緩衝剤処理されている、１-アルキル-Ｎ-(２,６-ジメ
チルフェニル)-２-ピペリジンカルボキサミドの酸付加塩の滅菌水溶液を含むプ
ラスチック容器。 - 【請求項２】 容器がアンプルまたはバイアルである請求項１記載の容器。
- 【請求項３】 容器がバッグである請求項１記載の容器。
- 【請求項４】 容器の原料がポリプロピレンである前記請求項いずれか一項
に記載の容器。 - 【請求項５】 塩がハロゲン化水素塩である前記請求項いずれか一項に記載
の容器。 - 【請求項６】 塩が塩化水素塩である請求項５記載の容器。
- 【請求項７】 カルボキサミドがブピバカインまたはレボブピバカインであ
る前記請求項いずれか一項に記載の容器。 - 【請求項８】 溶液が少なくとも０.７５％ｗ/ｖのカルボキサミドを含む前
記請求項いずれか一項に記載の容器。 - 【請求項９】 溶液をｐＨ３-６に緩衝剤処理する前記請求項いずれか一項
記載の容器。 - 【請求項１０】 溶液をｐＨ３.５-５に緩衝剤処理する請求項９に記載の容
器。 - 【請求項１１】 緩衝剤がシトレートである前記請求項いずれか一項に記載
の容器。
Applications Claiming Priority (3)
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| GBGB9824161.5A GB9824161D0 (en) | 1998-11-04 | 1998-11-04 | Drug formulation |
| PCT/GB1999/003639 WO2000025785A1 (en) | 1998-11-04 | 1999-11-02 | Plastics container containing stabilised drug formulations |
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|---|---|
| JP2002528230A true JP2002528230A (ja) | 2002-09-03 |
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ID=10841839
Family Applications (1)
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-
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- 1999-11-02 PT PT99954139T patent/PT1126848E/pt unknown
- 1999-11-02 CA CA002347976A patent/CA2347976C/en not_active Expired - Lifetime
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- 1999-11-02 AT AT99954139T patent/ATE235241T1/de active
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