KR19980071022A - 피리돈카복실산의 가용화 방법, 가용화제 및 가용화된피리돈카복실산을 함유한 수성 액제 - Google Patents

피리돈카복실산의 가용화 방법, 가용화제 및 가용화된피리돈카복실산을 함유한 수성 액제 Download PDF

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사와시로우
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요시다쇼지
센쥬세이야쿠가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은 피리돈카복실산 또는 약물학적으로 허용되는 그의 염에 하기 화학식 (1)의 아릴카복실산을 첨가하는 것을 특징으로 하는 피리돈카복실산 또는 약물학적으로 허용되는 그의 염의 가용화 방법, 가용화제 및 가용화된 피리돈카복실산을 함유하는 수성 액제에 관한 것이다. 본 발명의 가용화 방법에 따르면, 생리적 pH 근처에서 피리돈카복실산 화합물 및 그의 염의 용해도를 향상시키는 것이 가능하고, 이에 의해 점안용, 점비용, 점이용 등으로 적용 가능한 수성 액제를 제조하는 것이 가능하다.
L'-R'COOH
식 중,
L'은 탄소원자가 14개 이하이고, 임의 치환된 헤테로사이클릭기 또는 아릴기이며, R'은 탄소원자가 4개 이하이거나 또는 단일 결합을 가지는 임의 치환된 알킬기이다.

Description

피리돈카복실산의 가용화 방법, 가용화제 및 가용화된 피리돈카복실산을 함유한 수성 액제
본 발명은 양쪽성 화합물로서 항균 활성을 갖는 피리돈카복실산 또는 약물학적으로 허용되는 그의 염의 가용화 방법, 가용화제 및 가용화된 피리돈카복실산을 함유하는 수성 액제에 관한 것이다.
피리돈카복실산 및 약물학적으로 허용되는 그의 염은 대단히 우수한 합성 항균제로서 공지되어 있다. 그러나, 상기 피리돈카복실산은 분자내에 카복실산 및 디하이드로피리딘 골격을 가지고 있어서 양쪽성 이온을 형성하므로, 생리적 pH, 즉 중성 범위에서 물에 대한 용해도가 현저하게 낮다. 이로 인해 피리돈카복실산 또는 약물학적으로 허용되는 그의 염을 함유한 수성 액제는 중성의 pH에서 제약학적 제제로 제형화될 수 없다는 문제가 있다.
난용성 피리돈카복실산 및 약물학적으로 허용되는 그의 염은 예를 들면, 무기산을 피리돈카복실 락테이트에 첨가함으로써 (USP 4705789, USP 4808583, USP 4808585), 또는 과량의 염기를 피리돈카복실산에 첨가함으로서 (USP 4772605), 또는 알루미늄, 마그네슘 또는 아연을 포함하는 금속 화합물을 피리돈카복실산 또는 그의 염에 첨가함으로써 (일본국 특허 공개 번호 제 188626/1988) 가용화시킨다. 이와 같이 얻어지는 수성 액제는 가용화제의 첨가에 의해 야기되는 pH 변화, 및 극소 자극의 원인이 될수 있는 가용화제 자체의 독성 등, 예기치 않은 질병을 일으킬 수 있다는 문제가 있다.
따라서, 지금까지는 생리적 pH, 즉 중성 근처의 pH에서 안전하고 유용한 가용화된 피리돈카복실산을 함유하는 수성 제제가 제공되지 못했다.
따라서, 본 발명의 목적은 피리돈카복실산 및 약물학적으로 허용되는 그의 염을 가용화시키는 방법을 제공하는데 있다.
본 발명의 다른 목적은 유효 성분으로서 아릴카복실산을 함유하는 피리돈카복실산 및 약물학적으로 허용되는 그의 염의 가용화제를 제공하는데 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 가용화된 피리돈카복실산 및 아릴카복실산을 함유하는 수성 액제를 제공하는데 있다.
더 나아가, 본 발명의 다른 목적은 고농도의 피리돈카복실산 또는 약물학적으로 허용되는 그의 염을 함유하는 수성 액제을 제공하는데 있다.
본 발명에 따르면, 피리돈카복실산 또는 약물학적으로 허용되는 그의 염에 아릴카복실산을 첨가하는 것에 의해 생리적 pH 주위에서 이들의 성공적인 가용화가 유도됨을 밝혀내었다.
따라서, 본 발명은 다음의 것들을 제공한다.
(1) 피리돈카복실산 또는 약물학적으로 허용되는 그의 염에 하기 화학식(1)의 아릴카복실산을 배합시키는 것을 특징으로 하는 피리돈카복실산 또는 약물학적으로 허용되는 그의 염의 가용화 방법.
화학식 1
L'-R'COOH
식 중,
L'은 탄소 원자수가 14개 이하이고 임의 치환된 헤테로사이클릭기 또는 아릴기이고,
R'은 탄소 원자수가 4개 이하이거나 또는 단일 결합을 가지는 임의 치환된 알킬기이다.
(2) 아릴카복실산이 프라노프로펜, 이부프로펜, 브롬페낙, 2-나프토산, 2-나프틸아세트산 및 2-나프톡시아세트산으로 구성된 군 중에서 선택된 적어도 하나의 화합물인 상기 (1)의 피리돈카복실산 또는 약물학적으로 허용되는 그의 염의 가용화 방법.
(3) 피리돈카르복실산이 하기 화학식(2)의 화합물인 상기 (1)의 피리돈카복실산 또는 약물학적으로 허용되는 그의 염의 가용화 방법.
식 중,
X, Y 및 Z는 각각 질소원자 또는 임의 치환된 CH이며,
R2, R3, R4및 R5는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소원자, 할로겐, 카복실기, 임의 치환된 저급 알킬기, 임의 치환된 사이클로알킬기, 임의 치환된 저급 아실기, 임의 치환된 아릴기 또는 임의 치환된 헤테로사이클릭기이고,
여기에서, Z, R2, R3, R4및 R5중에서 두 개 이상의 기는 4- 내지 7-원의 환을 형성할 수 있다.
(4) 피리돈카복실산이 로메플록사신, 노르플록사신, 에녹사신, 오플록사신, 시프로플록사신, 토수플록사신, 플레록사신, 시녹사신, 레보플록사신 및 스파르플록사신으로 구성된 군 중에서 선택된 적어도 하나의 화합물인 상기 (3)의 방법.
(5) 아릴카복실산이 피리돈카복실산 1 중량부당 0.001-50 중량부의 비율로 첨가되는 것인 상기 방법 (1) 내지 (4) 중 어느 하나에 따른 방법,
(6) 하기 화학식(1)의 아릴카복실산을 유효 성분으로서 함유하는 피리돈카복실산 및 약물학적으로 허용되는 그의 염의 가용화제.
화학식 1
L'-R'COOH
식 중,
L'은 탄소 원자수가 14개 이하이고 임의 치환된 헤테로사이클릭기 또는 아릴기이고,
R'은 탄소 원자수가 4개 이하이거나 또는 단일 결합을 가지는 임의 치환된 알킬기이다.
(7) 아릴카복실산이 프라노프로펜, 이부프로펜, 브롬페낙, 2-나프토산, 2-나프틸아세트산 및 2-나프톡시아세트산으로 구성되는 군 중에서 선택된 적어도 하나의 화합물인 상기 (6)의 가용화제.
(8) 피리돈카복실산이 하기 화학식 (2)의 화합물인 상기 (6) 기재의 가용화제,
화학식 2
식 중,
X, Y 및 Z 는 각각 질소원자 또는 임의 치환된 CH이며,
R2, R3, R4및 R5는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소원자, 할로겐, 카복실 기, 임의 치환된 저급 알킬 기, 임의 치환된 사이클로알킬 기, 임의 치환된 저급 아실 기, 임의 치환된 아릴 기 또는 임의 치환된 헤테로사이클릭 기이고,
여기에서, Z, R2, R3, R4및 R5중에서 두개 이상의 기는 4- 내지 7-원의 환을 형성할 수 있다.
(9) 피리돈카복실산이 로메플록사신, 노르플록사신, 에녹사신, 오플록사신, 시프로플록사신, 토수플록사신, 플레록사신, 시녹사신, 레보플록사신 및 스파르플록사신으로 구성된 군 중에서 선택된 적어도 하나의 화합물인 상기 (8) 기재의 가용화제.
(10) 아릴카복실산이 피리돈카복실산 1 중량부당 0.001-10 중량부의 비율로 첨가되는 상기 (6) 내지 (9) 중의 어느 하나의 가용화제.
(11) 상기 (1)의 가용화 방법에 의해 얻어진 가용화된 피리돈카복실산 또는 약물학적으로 허용되는 그의 염을 함유하는 수성 액제 및 하기 화학식 (1)의 아릴카복실산으로 이루어지는 수성 액제.
화학식 1
L'-R'COOH
식 중,
L'은 탄소 원자수가 14개 이하이고 임의 치환된 헤테로사이클릭 기 또는 아릴기이고,
R'은 탄소 원자수가 4개 이하이거나 단일 결합을 가지는 임의 치환된 알킬기이다.
(12) 아릴카복실산이 프라노프로펜, 이부프로펜, 브롬페낙, 2-나프토산, 2-나프틸아세트산 및 2-나프톡실아세트산으로 구성되는 군 중에서 선택된 적어도 하나의 화합물인 상기 (11)의 수성 액제.
(13) 피리돈카복실산이 하기 화학식(2)의 화합물인 상기 (11)의 수성 액제.
화학식 2
식 중,
X, Y 및 Z 는 각각 질소원자 또는 임의 치환된 CH이며,
R2, R3, R4및 R5는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소원자, 할로겐, 카복실 기, 임의 치환된 저급 알킬 기, 임의 치환된 사이클로알킬 기, 임의 치환된 저급 아실 기, 임의 치환된 아릴 기 또는 임의 치환된 헤테로사이클릭 기이고,
여기에서, Z, R2, R3, R4및 R5중에서 두개 이상의 기는 4- 내지 7-원의 환을 형성할 수 있다.
(14) 피리돈카복실산이 로메플록사신, 노르플록사신, 에녹사신, 오플록사신, 시프로플록사신, 토수플록사신, 플레록사신, 시녹사신, 레보플록사신 및 스파르플록사신으로 구성된 군 중에서 선택된 적어도 하나의 화합물인 상기 (13)의 수성 액제.
(15) 점안제인 상기 (11) 내지 (14) 중 어느 하나에 기재된 수성 액제.
(16) 점비제인 상기 (11) 내지 (14) 중 어느 하나에 기재된 수성 액제.
(17) 점이제인 상기 (11) 내지 (14) 중 어느 하나에 기재된 수성 액제.
(18) 적어도 피리돈카복실산 또는 약물학적으로 허용되는 그의 염을 0.2-0.5 (w/v)% 의 농도로 함유하는 수성 액제.
(19) 피리돈카복실산이 하기 화학식(2)인 화합물인 상기 (18)의 액제.
화학식 2
식 중,
X, Y 및 Z 는 각각 질소원자 또는 임의 치환된 CH이며,
R2, R3, R4및 R5는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소원자, 할로겐, 카복실 기, 임의 치환된 저급 알킬 기, 임의 치환된 사이클로알킬 기, 임의 치환된 저급 아실 기, 임의 치환된 아릴 기 또는 임의 치환된 헤테로사이클릭 기이고,
여기에서, Z, R2, R3, R4및 R5중에서 두개 이상의 기는 4- 내지 7-원의 환을 형성할 수 있다.
(20) 피리돈카복실산이 로메플록사신, 노르플록사신, 에녹사신, 오플록사신, 시프로플록사신, 토수플록사신, 플레록사신, 시녹사신, 레보플록사신 및 스파르플록사신으로 구성된 군 중에서 선택된 적어도 하나의 화합물인 상기 (18)의 액제.
본 발명의 가용화 방법은 유효 성분으로서 아릴카복실산을 함유한 가용화제를 양쪽성 화합물이며 항균제인 피리돈카복실산 또는 약물학적으로 허용되는 그의 염에 첨가하는 단계를 포함한다. 예를 들면, 아릴카복실산은 피리돈카복실산 또는 약물학적으로 허용되는 그의 염에 첨가된다.
구체적으로, 아릴카복실산을 물에 용해시키고 pH 3으로 하여 첨가한다. 이후, pH를 3.5-8.5, 바람직하게는 6-8로 조정한다.
상기 아릴카복실산은 하기 화학식(1)을 가지며 특별한 제한 없이 사용될 수 있다.
화학식 1
L'-R'COOH
식 중,
L'은 탄소 원자수가 14개 이하이고 임의 치환된 헤테로사이클릭 기 또는 아릴기이고,
R'은 탄소 원자수가 4개 이하이거나 또는 단일 결합을 가지는 임의 치환된 알킬기이다.
14개 이하의 탄소원자를 가지는 임의 치환된 헤테로사이클릭 기의 헤테로사이클릭 기는 환을 구성하는 원자로서, 질소원자, 황원자 및 산소원자, 또 탄소원자로 구성된 군 중에서 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 함유할 수 있으며, 포화되거나 불포화된 헤테로모노사이클릭 또는 헤테로폴리사이클릭 기일 수있다.
바람직하게는 1 내지 4개의 질소원자를 가지는 3- 내지 6-원의 불포화 헤테로모노사이클릭 기, 예를 들면 피롤릴, 피롤리닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아졸릴(예를 들면, 4H-1,2,4-트리아졸릴, 1H-1,2,3-트리아졸릴, 2H-1,2,3-트리아졸릴 등), 테트라졸릴(예를 들면, 1H-테트라졸릴, 2H-테트라졸릴 등), 트리아지닐(예를 들면, 1,2,4-트리아지닐 등), 등;
1 내지 4개의 질소원자를 가지는 3- 내지 7-원의 포화 헤테로모노사이클릭 기, 예를 들면 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐 등;
1 내지 4개의 질소원자를 가지는 포화 헤테로폴리사이클릭 기, 예를 들면 퀸누클리디닐 등;
1 내지 5개의 질소원자를 가지는 불포화 헤테로폴리사이클릭 기, 예를 들면 인돌릴, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 인돌리지닐, 벤조이미다졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 인다졸릴, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 벤조트리아졸릴, 테트라졸로피리다지닐(예를 들면, 테트라졸로[1,5-b]피리다지닐 등), 프테리디닐, 카바졸릴, 페난트리니딜, 아크리디닐, 페리미딜 등;
1 내지 3개의 질소원자 및 1 또는 2개의 산소원자를 가지는 3 내지 6원의 불포화 헤테로모노사이클릭 기, 예를 들면 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴(예를 들면, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴 등), 등;
1 내지 3개의 질소원자 및 1 또는 2개의 산소원자를 가지는 3 내지 6원의 포화 헤테로모노사이클릭 기, 예를 들면 모르폴리닐, 시드놀릴 등;
1 내지 3개의 질소원자 및 1 또는 2개의 산소원자를 가지는 불포화 축합된 헤테로사이클릭 기, 예를 들면 벤조푸라자닐, 벤족사졸릴, 벤족사지닐, 벤족사디아졸릴 등;
1 내지 3개의 질소원자 및 1 또는 2개의 황원자를 가지는 3- 내지 6-원의 불포화 축합 헤테로사이클릭 기, 예를 들면 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴(예를 들면, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,3,4-티아다아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴 등), 등;
1 내지 3개의 질소원자 및 1 또는 2개의 황원자를 가지는 3- 내지 6-원의 포화 헤테로모노사이클릭 기, 예를 들면 티아졸리디닐 등;
1 내지 3개의 질소원자 및 1 또는 2개의 황원자를 가지는 불포화 축합 헤테로사이클릭 기, 예를 들면 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴 등;
1개의 산소원자를 가지는 3- 내지 6-원의 불포화 헤테로모노사이클릭 기, 예를 들면 푸릴, 피라닐 등;
1 또는 2개의 황원자를 가지는 3- 내지 6-원의 불포화 헤테로모노사이클릭 기, 예를 들면 티에닐, 디하이드로티에닐 등;
1 또는 2개의 황원자를 가지는 불포화 축합 헤테로사이클릭 기, 예를 들면 벤조티에닐 등이다.
14개 이하의 탄소원자를 가지는 임의 치환된 아릴 기의 아릴 부분은 예를 들면, 페닐, 나프틸 등 일 수 있으며, 이중에서 나프틸이 바람직하다.
상기 헤테로사이클릭기 및 아릴기는 하이드록실기, 할로겐 원자, 할로겐 원자에 의해 임의 치환된 지방족 알킬기, 방향족 알킬기, 지방족 카복실산기, 방향족 카복실산기, 지방족 카복실레이트기, 방향족 카복실레이트기, 지방족 에테르 기, 방향족 에테르기, 지방족 알콜기, 방향족 알콜기, 지방족 알데하이드기, 방향족 알데하이드기, 지방족 아미노기, 방향족 아미노기로 구성된 군 중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의 치환된다.
4개 이하의 탄소원자를 가지는 임의 치환된 알킬 기의 알킬 부분은 예를 들면, 직쇄 또는 분지쇄 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 3급-부틸 등일 수 있다.
아릴카복실산의 예로는 나프토산-관련 화합물, 살리실산-관련 화합물, 페닐아세트산-관련 화합물, 피라졸론-관련 화합물, 안트라닐산-관련 화합물, 인돌아세트산-관련 화합물, 펜클로지산-관련 화합물 및 그의 염 등을 포함한다.
나프토산-관련 화합물의 예로는 2-나프토산, 2-나프틸아세트산, 2-나프토시아세트산 등을 포함한다.
살리실산-관련 화합물의 예로는 살리실산, 아스피린, 플루페니살, 에텐자미드, 베노릴레이트 등을 포함한다.
페닐아세트산-관련 화합물의 예로는 이부페낙, 알클로페낙, 플루르비프로펜, 케토프루펜, 나프록센, 이부프로펜, 브롬페낙, 프라노프로펜, 나목실레이트, 페노프로펜 등을 포함한다.
피라졸론-관련 화합물의 예로는 아미노피린, 페닐부타존, 아자프로파존, 시노펜타존 등을 포함한다.
안트라닐산-관련 화합물의 예로는 메페나미산, 니플루미산, 디클로페낙, 메트리아진산, 프로티진산, 클로닉신, 플루페남산, 케토프로펜 등을 포함한다.
인돌아세트산-관련 화합물의 예로는 인도메타신, 인트라졸 등을 포함한다.
본 발명의 가용화 방법에 사용되는 피리돈카복실산은 피리돈 골격 또는 피리다진 골격의 3-위치에 카복실기 및 4-위치에 옥소기를 갖는다.
본 명세서에서 피리돈카복실산은 일본 약전, 12판, Explanation(1991), Hirokawashoten, Tokyo, p.A-45, General Notices 24, Description에서 정의된 바와 같이 다소 불용성 내지 난용성 또는 국제 약전 III에 정의된 바와 같이 난용성 내지 실질적인 불용성의 용해도에 상응하는 수중에서의 용해도를 갖는다.
바람직한 피리돈카복실산은 하기 화학식(2)로 표시되는 것이다.
화학식 2
식 중,
X, Y 및 Z 는 각각 질소원자 또는 임의 치환된 CH이며,
R2, R3, R4및 R5는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소원자, 할로겐, 카복실 기, 임의 치환된 저급 알킬 기, 임의 치환된 사이클로알킬 기, 임의 치환된 저급 아실 기, 임의 치환된 아릴 기 또는 임의 치환된 헤테로사이클릭 기이고,
여기에서, Z, R2, R3, R4및 R5중에서 두개 이상의 기는 4- 내지 7-원의 환을 형성할 수 있다.
임의 치환된 저급 알킬 기의 저급 알킬은 1 내지 6개의 탄소원자를 가지며, 예를 들면 직쇄 또는 분지쇄 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 3급-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 3급-펜틸, 헥실, 이소헥실, 네오헥실 등이다.
임의 치환된 사이클로알킬 기의 사이클로알킬은 3 내지 9개의 탄소원자를 가지며, 예를 들면 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 등이다.
상기 언급한 저급 알킬 기 및 사이클로알킬 기의 치환체는 저급 알킬기, 할로겐 등을 포함한다.
임의 치환된 저급 아실 기의 저급 아실 부분은 예를 들면, 포밀 기, 아세틸 기, 프로피오닐 기, 부티릴 기, 이소부티릴 기, 발레릴 기, 벤조일 기, 나프토일 기, 톨루오일 기, 살리실오일 기 등일 수 있다.
상기 언급된 아실 부분은 동일하거나 상이한 치환체일 수 있는 적합한 치환체, 예를 들면 저급 알킬(예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필 등); 저급 알콕시(예를 들면, 메톡시, 에톡시, 프록폭시 등); 저급 알킬 티오(예를 들면, 메틸티오, 에틸티오등); 저급 알킬아미노(예를 들면, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노 등); 사이클로(저급)알킬, 예를 들면 사이클로(C3-C6)알킬(예를 들면, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 등);
사이클로(저급)알케닐, 예를 들면 사이클로(C3-C6)알케닐(예를 들면, 사이클록세닐, 사이클로헥사디에닐 등);
할로겐(예를 들면 불소, 염소, 브롬, 요오드);
아미노, 아미노 보호 기, 하이드록시, 보호되는 하이드록시, 시아노, 니트로, 카복시, 보호된 카복시, 설포, 설파모일, 이미노, 옥소;
아미노(저급)알킬(예를 들면, 아미노메틸, 아미노에틸 등), 카바모일옥시, 하이드록시(저급)알킬(예를 들면, 하이드록시메틸, 1- 또는 2-하이드록시에틸, 1- 또는 2- 또는 3-하이드록시프로필 등) 등에 의해 치환될 수 있다.
임의 치환된 아릴기 및 임의 치환된 헤테로사이클릭기의 아릴 부분 및 헤테로사이클릭 부분으로는 상기 언급된 기룰 예시할 수 있고, 또한 상기 아릴 기 및 헤테로사이클릭 기의 치환체는 상기 언급된 것들을 예시할 수 있다.
Z, R2, R3, R4및 R5중에서 두 개 또는 그 이상의 임의의 기에 의해 형성된 4- 내지 7-원의 헤테로사이클릭기는 예를 들면, 티에닐 기, 푸릴 기, 피롤릴 기, 이미다졸릴 기, 피라졸릴 기, 티아졸릴 기, 이소티아졸릴 기, 옥사졸릴 기, 이소옥사졸릴 기, 옥사디아졸릴 기, 티아디아졸릴 기, 트리아졸릴 기, 피리딜 기, 피라지닐 기, 피리미디닐 기, 피리다지닐 기, 트리아지닐 기, 디티아졸릴 기, 디옥솔라닐 기, 디티올릴 기, 피롤리디닐 기, 티아지아디닐 기, 디티아지아디닐 기, 모르폴리닐 기, 옥사지닐 기, 티아지닐 기, 피페라지닐 기, 피페리디닐 기, 피라닐 기, 티오피라닐 기 등 일 수 있다.
피리돈카복실산의 예는 에녹사신: [1-에틸-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(1-피페라지닐)-1,8-나프티리딘-3-카복실산], 오플록사신: [(±)-9-플루오로-2,3-디하이드로-3-메틸-10-(4-메틸-1-피페라지닐)-7-옥소-7H-[1,2,3-데]-1,4-벤족사진-6-카복실산], 시녹사신: [1-에틸-1,4-디하이드로-4-옥소-[1,3]-디옥솔로[4,5-g]신놀린-3-카복실산], 시프로플록사신: [1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(1-피페라지닐)-3-퀴놀린카복실산], 스파르플록사신: [5-아미노-1-사이클로프로필-7-(시스-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-6,8-디플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산], 토수플록사신: [(±)-7-(3-아미노-1-피롤리디닐)-1-(2,4-디플루오로페닐)-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-1-나프티리딘-3-카복실산], 노르플록사신: [1-에틸-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(1-피페라지닐)-3-퀴놀린카복실산], 플레록사신: [6,8-디플루오로-1-(2-플루오로에틸)-1,4-디하이드로-7-(4-메틸-1-피페라지닐)-4-옥소-3-퀴놀린카복실산], 레보플록사신: [(-)-(s)-9-플루오로-2,3-디하이드로-3-메틸-10-(4-메틸-1-피페라지닐)-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-데][1,4]벤족사진-6-카복실산], 로메플록사신: [1-에틸-6,8-디플루오로-1,4-디하이드로-7-(3-메틸-1-피페라지닐)-4-옥소-3-퀴놀린카복실산], 5,8-디하이드로-8-에틸-2-(1-피페라지닐)-5-옥소피리도[2,3-d]피리미딘카복실산, 7-(3-아미노-1-피롤리디닐)-1-에틸-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카복실산, 7-(3-아미노-1-피롤리디닐)-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카복실산, 1-사이클로프로필-6-플루오로-7-(3-메틸아미노-1-피롤리디닐)-1,4-디하이드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카복실산, 7-(3-아미노-3-메틸-1-피롤리디닐)-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카복실산 등, 그의 염 등을 포함한다.
피리돈카복실산의 약물학적으로 허용되는 염은 예를 들면,염산, 황산, 인산 등과 같은 무기산, 아세트산, 락트산, 숙신산, 메탄설폰산, 말레산, 말론산, 글루콘산 등과 같은 유기산, 아스파트산, 글루탐산 등과 같은 아미노산과 함께 산부가염, 나트륨염, 칼륨염 등과 같은 금속염 등을 포함한다
피리돈카복실산 또는 약물학적으로 허용되는 그의 염에 첨가되는 아릴카복실산의 양은 바람직하게는 피리돈카복실산 또는 약물학적으로 허용되는 그의 염의 중량부당 약 0.001-10 중량부이다.
피리돈카복실산 및 약물학적으로 허용되는 그의 염의 가용화제는 상기 언급된 바와 같이 거의 동일한 양으로 유효 성분으로서 아릴카복실산을 함유한다.
본 발명의 수성 액제에 사용되는 용매는 예를 들면, 정제수, 특히 주사용 증류수일 수 있다. 수성 액제의 유효 성분, 즉 피리돈카복실산의 농도는 아릴카복실산에 의해 바람직하게는 0.2-5.0(w/v)% 까지 현저하게 증가될 수 있다.
본 발명의 수성 액제에 사용될 수 있는 아릴카복실산은 상기 언급된 것들일 수 있다.
상기 수성 액제는 완충제, 등장화제, 가용화제, 방부제, 점도조절제, 킬레이트화제, 방향제 등과 같은 적당하고 다양한 첨가제를 함유할 수 있다.
완충제로는 예를 들면, 인산염 완충액, 브롬염 완충액, 시트레이트 완충액, 타르트레이트 완충액, 아세테이트 완충액, 아미노산 등이 있다.
등장화제로는 예를 들면 소르비톨, 글루코오스, 만니톨 등과 같은 당류, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 등과 같은 폴리하이드릭 알콜, 염화나트륨 등과 같은 염 등이 있다.
가용화제로는 예를 들면, 폴리옥시에틸렌소르비탄 모노올레이트, 폴리옥시에틸렌옥시스테아르산 트리글리세라이드, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌 수소화 카스토르 오일 등과 같은 비-이온성 계면제 등이 있다.
방부제로는 예를 들면, 벤즈알코니움 클로라이드, 벤제토니움 클로라이드, 세틸피리디니움 클로라이드 등과 같은 4가의 암모늄염, p-하이드록시벤조에이트, 에틸 p-하이드록시벤조에이트, 프로필 p-하이드록시벤조에이트, 부틸 p-하이드록시벤조에이트 등과 같은 p-하이드록시벤조에이트, 벤질 알콜, 펜에틸 알콜, 소르비산, 그의 염, 티메로살, 클로로부탄올, 나트륨 디하이드로아세테이트 등이 있다.
점도조절제로는 예를 들면, 폴리비닐피롤리돈, 하이드록시에틸셀룰로즈, 하이드록시프로필셀룰로즈, 메틸셀룰로즈, 하이드록시프로필메틸셀룰로즈, 카복시메틸셀룰로즈, 그의 염 등이 있다.
킬레이트화제로는 예를 들면, 나트륨 에데테이트, 시트르산, 그의 염 등이 있다.
방향제로는 예를 들면, 1-멘톨, 보르네올, 캄포르, 오칼립투스 오일 등이 있다.
본 발명의 수성 액제는 점안제, 점비제, 점이제로서 사용된다. 점안제로서 사용되는 경우, pH 는 일반적으로 약 3.5-8.5, 바람직하게는 약 6-8로 만들며, 점비제로 사용되는 경우, pH 는 일반적으로 약 3.5-8.5, 바람직하게는 약 6-8로 만들고, 점이제로 사용되는 경우, pH 는 일반적으로 약 3.5-8.5, 바람직하게는 약 6-8로 만든다.
반면에 본 발명의 수성 액제의 제조 방법은 원하는 액제의 종류에 따라 다르며, 그러한 수성 액제를 제조하는데 공지의 방법을 사용할 수 있다.
본 발명의 수성 액제가 점안제로 사용되는 경우, 예를 들면 필요한 그의 투여량은 눈의 염증을 효과적으로 억제하기에 충분하며, 증상, 염증의 종류, 상기 용액이 필요한 환자 등에 따라서 변화시킬 수 있다. 대표적인 투여량은 20-200㎕, 바람직하게는 50-100㎕ 이며, 하루에 1 내지 12 회 투여될 수 있다.
이하, 본 발명은 실시예 및 시험예의 방법에 의해 더욱 자세히 설명하나, 본 발명은 이들에 제한되지는 않는다.
시험예 1: 피리돈카복실산-1의 용해도에 대한 아릴카복실산의 효과
프라노프로펜, 이부프로펜 또는 브롬페낙을 함유한 0.1% 나트륨 디하이드로겐포스페이트 수용액(100ml)에 노르플록사신 또는 에녹사신을 과량으로 첨가하고, 이것의 pH를 염산 또는 수산화나트륨으로 7-8로 만들었다. 혼합물을 25℃에서 1 주일 동안 진탕하고 0.45㎛ 막 여과지를 통과시켜 여과한 다음, HPLC에 의해 노르플록사신 또는 에녹사신의 양을 결정하였다. 결과를 하기 표 1에 나타내었다.
용해도(%)
노르플록사신 에녹사신
pH 7 pH 8 pH 7 pH 8
무첨가 0.040 0.036 0.026 0.025
프라노프로펜 첨가 0.181 0.081 0.078 0.063
이부프로펜 첨가 0.043 0.042 0.030 0.028
브롬펜낙 첨가 0.041 0.054 0.032 0.035
시험예 2: 피리돈카복실산-2의 용해도에 대한 아릴카복실산의 효과
2-나프토산, 2-나프틸아세트산 또는 2-나프토시아세트산을 함유한 0.1% 나트륨 디하이드로겐포스페이트 수용액(100ml)에 노르플록사신 또는 에녹사신을 과량으로 첨가하고, 이것의 pH를 염산 또는 수산화나트륨으로 8-9로 만들었다. 혼합물을 25℃에서 1 주일 동안 진탕하고 0.45㎛ 막 여과지를 통과시켜 여과한 다음, HPLC에 의해 노르플록사신 또는 에녹사신의 양을 결정하였다. 결과를 하기 표 2에 나타내었다.
용해도(%)
노르플록사신 에녹사신
pH 8 pH 9 pH 8 pH 9
무첨가 0.036 0.106 0.025 0.071
2-나프토산 첨가 0.092 0.159 0.054 0.119
2-나프틸아세트산 첨가 0.058 0.206 0.042 0.083
2-나프톡시아세트산 첨가 0.075 0.160 0.047 0.099
시험예 3: 피리돈카복실산-3의 용해도에 대한 아릴카복실산의 효과
프라노프로펜, 이부프로펜, 디클로로페낙, 브롬페낙, 2-나프토산, 2-나프틸아세트산 또는 2-나프토시아세트산을 함유한 0.1% 나트륨 디하이드로겐포스페이트 수용액(100ml)에 로메플록사신을 과량으로 첨가하고, 이것의 pH를 염산 또는 수산화나트륨으로 8-9로 만들었다. 혼합물을 25℃에서 1 주일 동안 진탕하고 0.45㎛ 막 여과지를 통과시켜 여과한 다음, HPLC에 의해 로메플록사신의 양을 결정하였다. 결과는 하기 표 3에 나타내었다.
용해도 (%)
로메플록사신
pH 8 pH 9
무첨가 0.118 0.300
프라노프로펜 첨가 0.214 -
이부프로펜 첨가 - 0.350
디클로페낙 첨가 0.139 0.333
브롬페낙 첨가 - 0.470
2-나프토산 첨가 0.230 -
2-나프틸아세트산 첨가 0.180 -
2-나프톡시아세트산 첨가 0.204 -
표 1 내지 3에 나타낸 결과로부터 명백한 바오 같이,프라노프로펜, 이부프로펜, 디클로페낙, 브롬페낙, 2-나프토산, 2-나프틸아세트산 및 2-나프노시아세트산 등과 같은 아릴카복실산으로 구성된 군 중에서 선택된 적어도 한 원의 첨가에 의해노르플록사신, 에녹사신, 로메플록사신 등과 같은 피리돈카복실산 화합물 및 그의 염의 용해도가 약 1.5-3배 까지 증가되었다.
하기 제형을 가지는 점안제, 점비제 및 점이제를 제조하였다. 이들 중 어느 것도 실온에서 4일 동안 보존 후 고형 침전이 생성되지 않았다. 0.1% 인염 완충액 (pH 8)및 1.6% 브롬염 완충액 (pH 7) 에서 노르플록사신의 용해도는 각각 0.036% 및 0.039% 이다; 0.1% 인염 완충액 (pH 7)및 1.6% 브롬염 완충액 (pH 6) 에서 에녹사신의 용해도는 각각 0.028% 및 0.17% 이다; 그리고 인산으로 pH를 7로 만든 생리적 식염수에서 오플록사신의 용해도는 0.5% 이다.
실시예 1
하기 제형을 가지는 점안제를 제조하였다.
노르플록사신 0.04g
나트륨 브롬페낙 0.4g
인산 0.1g
진한 글리세롤 2.6g
염산 적당량
수산화나트륨 적당량
멸균 정제수 적당량
총량 100ml(pH 8)
실시예 2
하기 제형을 가진 점안제를 제조하였다.
노르플록사신 0.05g
2-나프틸아세트산 0.3g
붕산 1.6g
염산 적당량
수산화나트륨 적당량
멸균 정제수 적당량
총량 100ml(pH 7)
실시예 3
하기 제형을 가진 점이제를 제조하였다.
에녹사신 0.03g
이부프로펜 0.5g
인산 0.1g
진한 글리세롤 2.6g
염산 적당량
수산화나트륨 적당량
멸균 정제수 적당량
총량 100ml(pH 7)
실시예 4
하기 제형을 가진 점안제를 제조하였다.
에녹사신 0.25g
2-나프토산 0.2g
붕산 1.6g
염산 적당량
수산화나트륨 적당량
멸균 정제수 적당량
총량 100ml(pH 6)
실시예 5
하기 제형을 가지는 점비제를 제조하였다.
오플록사신 0.8g
2-나프토산 0.1g
인산 0.1g
염화나트륨 0.9g
인산 적당량
수산화나트륨 적당량
멸균 정제수 적당량
총량 100ml(pH 7)
실시예 6
하기 제형을 가지는 점이제를 제조하였다.
노르플록사신 0.04g
나트륨 브롬페낙 0.4g
나파졸린 염산염 0.003g
인산 0.1g
진한 글리세롤 2.6g
염산 적당량
수산화 나트륨 적당량
멸균 정제수 적당량
총량 100ml(pH 8)
실시예 7
하기 제형을 가지는 점이제를 제조하였다.
노르플록사신 0.04g
나트륨 브롬페낙 0.4g
말레산 클로로페니르아민 0.03g
인산 0.1g
진한 글리세롤 2.6g
염산 적당량
수산화 나트륨 적당량
멸균 정제수 적당량
총량 100ml(pH 8)
실시예 8
하기 제형을 가지는 점안제를 제조하였다.
노르플록사신 0.04g
나트륨 브롬페낙 0.4g
피리독신 염산염 0.1g
인산 0.1g
진한 글리세롤 2.6g
염산 적당량
수산화 나트륨 적당량
멸균 정제수 적당량
총량 100ml(pH 8)
실시예 9
하기 제형을 가지는 점안제를 제조하였다.
노르플록사신 0.05g
2-나프틸아세트산 0.3g
나파졸린 염산염 0.003g
붕산 1.6g
염산 적당량
수산화 나트륨 적당량
멸균 정제수 적당량
총량 100ml(pH 7)
실시예 10
하기 제형을 가지는 점안제를 제조하였다.
노르플록사신 0.05g
2-나프틸아세트산 0.3g
말레산 클로로페니르아민 0.03g
붕산 1.6g
염산 적당량
수산화 나트륨 적당량
멸균 정제수 적당량
총량 100ml(pH 7)
실시예 11
하기 제형을 가지는 점안제를 제조하였다.
노르플록사신 0.05g
2-나프틸아세트산 0.3g
피리독신 염산염 0.1g
붕산 1.6g
염산 적당량
수산화 나트륨 적당량
멸균 정제수 적당량
총량 100ml(pH 7)
실시예 12
하기 제형을 가지는 점비제를 제조하였다.
에녹사신 0.03g
이부프로펜 0.5g
나파졸린 염산염 0.003g
인산 0.1g
진한 글리세롤 2.6g
염산 적당량
수산화 나트륨 적당량
멸균 정제수 적당량
총량 100ml(pH 7)
실시예 13
하기 제형을 가지는 점안제를 제조하였다.
에녹사신 0.03g
이부프로펜 0.5g
말레산 클로로페니르아민 0.03g
인산 0.1g
진한 글리세롤 2.6g
염산 적당량
수산화 나트륨 적당량
멸균 정제수 적당량
총량 100ml(pH 7)
실시예 14
하기 제형을 가지는 점비제를 제조하였다.
에녹사신 0.03g
이부프로펜 0.5g
피리독신 염산염 0.1g
인산 0.1g
진한 글리세롤 2.6g
염산 적당량
수산화 나트륨 적당량
멸균 정제수 적당량
총량 100ml(pH 7)
실시예 15
하기 제형을 가지는 점안제를 제조하였다.
에녹사신 0.25g
2-나프토산 0.2g
나파졸린 염산염 0.003g
붕산 1.6g
염산 적당량
수산화 나트륨 적당량
멸균 정제수 적당량
총량 100ml(pH 6)
실시예 16
하기 제형을 가지는 점안제를 제조하였다.
에녹사신 0.25g
2-나프토산 0.2g
말레산 클로르페니르아민 0.003g
붕산 1.6g
염산 적당량
수산화 나트륨 적당량
멸균 정제수 적당량
총량 100ml(pH 6)
실시예 17
하기 제형을 가지는 점안제를 제조하였다.
에녹사신 0.25g
2-나프토산 0.2g
피리독신 염산염 0.1g
붕산 1.6g
염산 적당량
수산화 나트륨 적당량
멸균 정제수 적당량
총량 100ml(pH 6)
본 발명의 가용화 방법에 따라서, 생리적 pH 근처에서 피리돈카복실산 화합물 및 그의 염의 용해도를 증가시킬 수 있었으며, 이것에 의해 점안제, 점비제, 점이제 등으로 사용 가능한 수성 액제을 만들 수 있다.
기타
본 출원은 일본 특허 출원번호 제 21807/1997호에 기초하며, 그 내용을 본 명세서에 참고로 인용한다.

Claims (20)

  1. 하기 화학식 (1)의 아릴카복실산을 피리돈카복실산 또는 약물학적으로 허용되는 그의 염에 첨가하는 것을 특징으로 하는 피리돈카복실산 또는 약물학적으로 허용되는 그의 염의 가용화 방법.
    화학식 1
    L'-R'COOH
    식 중,
    L'은 탄소 원자수가 14개 이하이고 임의 치환된 헤테로사이클릭 기 또는 아릴기이고,
    R'은 탄소 원자수가 4개 이하이거나 또는 단일 결합을 가지는 임의 치환된 알킬기이다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 아릴카복실산이 프라노프로펜, 이부프로펜, 브롬페낙, 2-나프토산, 2-나프틸아세트산 및 2-나프톡시아세트산으로 구성된 군 중에서 선택된 적어도 하나의 화합물인 피리돈카복실산 또는 약물학적으로 허용되는 그의 염의 가용화 방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 피리돈카르복실산이 하기 화학식 (2)의 화합물인 피리돈카복실산 또는 약물학적으로 허용되는 그의 염의 가용화 방법.
    화학식 2
    식 중,
    X, Y 및 Z 는 각각 질소원자 또는 임의 치환된 CH이며,
    R2, R3, R4및 R5는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소원자, 할로겐, 카복실 기, 임의 치환된 저급 알킬 기, 임의 치환된 사이클로알킬 기, 임의 치환된 저급 아실 기, 임의 치환된 아릴 기 또는 임의 치환된 헤테로사이클릭 기이고,
    여기에서, Z, R2, R3, R4및 R5중에서 두개 이상의 기는 4- 내지 7-원의 환을 형성할 수 있다.
  4. 제3항에 있어서, 상기 피리돈카복실산이 로메플록사신, 노르플록사신, 에녹사신, 오플록사신, 시프로플록사신, 토수플록사신, 플레록사신, 시녹사신, 레보플록사신 및 스파르플록사신으로 구성된 군 중에서 선택된 적어도 하나의 화합물인 방법.
  5. 제 1항 내지 4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아릴카복실산이 피리돈카복실산 1 중량부당 0.001-50 중량부의 비율로 첨가되는 것인 방법,
  6. 하기 화학식 (1)의 아릴카복실산을 유효 성분으로서 함유하는 피리돈카복실산 및 약물학적으로 허용되는 그의 염의 가용화제.
    화학식 1
    L'-R'COOH
    식 중,
    L'은 탄소 원자수가 14개 이하이고 임의 치환된 헤테로사이클릭 기 또는 아릴기이고,
    R'은 탄소 원자수가 4개 이하이거나 또는 단일 결합을 가지는 임의 치환된 알킬기이다.
  7. 제6항에 있어서, 상기 아릴카복실산이 프라노프로펜, 이부프로펜, 브롬페낙, 2-나프토산, 2-나프틸아세트산 및 2-나프톡시아세트산으로 구성되는 군 중에서 선택된 적어도 하나의 화합물인 가용화제.
  8. 제6항에 있어서, 상기 피리돈카복실산이 하기 화학식 (2)의 화합물인 가용화제,
    화학식 2
    식 중,
    X, Y 및 Z 는 각각 질소원자 또는 임의 치환된 CH이며,
    R2, R3, R4및 R5는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소원자, 할로겐, 카복실 기, 임의 치환된 저급 알킬 기, 임의 치환된 사이클로알킬 기, 임의 치환된 저급 아실 기, 임의 치환된 아릴 기 또는 임의 치환된 헤테로사이클릭 기이고,
    여기에서, Z, R2, R3, R4및 R5중에서 두개 이상의 기는 4- 내지 7-원의 환을 형성할 수 있다.
  9. 재8항에 있어서, 상기 피리돈카복실산이 로메플록사신, 노르플록사신, 에녹사신, 오플록사신, 시프로플록사신, 토수플록사신, 플레록사신, 시녹사신, 레보플록사신 및 스파르플록사신으로 구성된 군 중에서 선택된 적어도 하나의 화합물인 가용화제.
  10. 제6항 내지 9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아릴카복실산이 피리돈카복실산 1 중량부당 0.001-10 중량부의 비율로 첨가되는 가용화제.
  11. 제1항의 가용화 방법에 의해 얻어진 가용화된 피리돈카복실산 또는 약물학적으로 허용되는 그의 염 및 하기 화학식 (1)의 아릴카복실산을 포함하는 수성 액제.
    화학식 1
    L'-R'COOH
    식 중,
    L'은 탄소 원자수가 14개 이하이고 임의 치환된 헤테로사이클릭 기 또는 아릴기이고,
    R'은 탄소 원자수가 4개 이하이거나 또는 단일 결합을 가지는 임의 치환된 알킬기이다.
  12. 제11항에 있어서, 상기 아릴카복실산이 프라노프로펜, 이부프로펜, 브롬페낙, 2-나프토산, 2-나프틸아세트산 및 2-나프톡실아세트산으로 구성되는 군 중에서 선택된 적어도 하나의 화합물인 수성 액제.
  13. 제11항에 있어서, 상기 피리돈카복실산이 하기 화학식 (2)의 화합물인 수성 액제.
    화학식 2
    식 중,
    X, Y 및 Z 는 각각 질소원자 또는 임의 치환된 CH이며,
    R2, R3, R4및 R5는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소원자, 할로겐, 카복실 기, 임의 치환된 저급 알킬 기, 임의 치환된 사이클로알킬 기, 임의 치환된 저급 아실 기, 임의 치환된 아릴 기 또는 임의 치환된 헤테로사이클릭 기이고,
    여기에서, Z, R2, R3, R4및 R5중에서 두개 이상의 기는 4- 내지 7-원의 환을 형성할 수 있다.
  14. 제13항에 있어서, 상기 피리돈카복실산이 로메플록사신, 노르플록사신, 에녹사신, 오플록사신, 시프로플록사신, 토수플록사신, 플레록사신, 시녹사신, 레보플록사신 및 스파르플록사신으로 구성된 군 중에서 선택된 적어도 하나의 화합물인 수성 액제.
  15. 제11항 내지 14항 중 어느 한 항에 있어서, 점안제인 수성 액제.
  16. 제11항 내지 14항 중 어느 한 항에 있어서, 점비제인 수성 액제.
  17. 제11항 내지 14항 중 어느 한 항에 있어서, 점이제인 수성 액제.
  18. 피리돈카복실산 또는 약물학적으로 허용되는 그의 염을 0.2-0.5 (w/v)%의 농도로 함유하는 수성 액제.
  19. 제18항에 있어서, 상기 피리돈카복실산이 하기 화학식 (2)인 화합물인 액제.
    화학식 2
    식 중,
    X, Y 및 Z 는 각각 질소원자 또는 임의 치환된 CH이며,
    R2, R3, R4및 R5는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소원자, 할로겐, 카복실기, 임의 치환된 저급 알킬기, 임의 치환된 사이클로알킬기, 임의 치환된 저급 아실기, 임의 치환된 아릴기 또는 임의 치환된 헤테로사이클릭기이고,
    여기에서, Z, R2, R3, R4및 R5중에서 두개 이상의 기는 4- 내지 7-원의 환을 형성할 수 있다.
  20. 제18항에 있어서, 상기 피리돈카복실산이 로메플록사신, 노르플록사신, 에녹사신, 오플록사신, 시프로플록사신, 토수플록사신, 플레록사신, 시녹사신, 레보플록사신 및 스파르플록사신으로 구성된 군 중에서 선택된 적어도 하나의 화합물인 액제.
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