JP6552528B2 - バンコマイシン経口液体のための組成物および方法 - Google Patents

Description

関連出願
本出願は、35 U.S.C. §119(e)の下で、２０１４年３月１４日に出願された米国仮出願第61/953,076号および２０１４年５月１３日に出願された米国仮出願第61/992,414号（表題はともに「バンコマイシン経口液体のための組成物および方法」）に対する優先権の利益を主張するものであり、これらは全体として参照により本明細書中に組み込まれる。

本発明の背景
Clostridium difficileは一般的にC. diff.と呼ばれ、抗生物質に関連する下痢を引き起こす、最もよく知られている細菌である。この細菌は、腸内の競合する細菌が抗生物質処置の使用の後に一掃されたときに感染症を引き起こすことが知られている。C. diff.に感染した人が無症候性で有ることもあれば、一方で、感染した人が重度な下痢、腹痛、発熱および糞便の独特な悪臭を経験することもある。C. diff.感染症は、偽膜性大腸炎の最も一般的な原因であり、まれに中毒性巨大結腸症などの生命を脅かす状態に進行し得る。現在までに、C. diff.は合衆国において感染性下痢および大腸炎の最も一般的な原因である。

C. diff.は、HallおよびO’Tooleによって行われた研究において健康な新生児の糞便サンプルの分析の後にBacillus difficilisとして１９３５年に初めて記載された。種名「difficile」は、これらの細菌の単離および研究に伴う困難性によって残された。C. diffは、後に、絶対嫌気性、胞子形成性、グラム陽性桿菌としてClostridiaと呼ばれる細菌の古代のグループに属することが記載され、Clostridium difficileの名前が与えられた。Clostridiaは、土壌中に特に広く行き渡った運動性細菌であるが、ヒトの腸の共生細菌でもある。

１９７７年に、Bartlettは、それを、嫌気性細菌、強力なヒト病原体、および、抗生物質関連偽膜性大腸炎の原因となる病原因子として同定し、それを抗生物質関連下痢症の主要な原因として認識した。C. diff.は、以来、院内感染（ＨＡＩ）の病原体として認識されており、抗生物質クリンダマイシンの広範な使用によってもたらされた感染個体において病的状態を負わせる。その後の数年間にわたって、ペニシリンおよびセファロスポリン系の抗生物質がC. diff.の流行に寄与した。

C. difficileの胞子は、長期間にわたって体外に生存し得て、医療施設の患者間で容易に分散され得る。したがって、病院患者、老人ホームの居住者および抗生物質を服用する個人は、暴露の機会の増加によりClostridium difficile感染症（ＣＤＩ）の危険がより高い。C. diff.の移動は、胞子が胃を通過し、最後に結腸に行く糞口経路を介して起こる。一旦抗生物質が導入されると、正常な腸内細菌叢が抑制されて、C. diffが増殖し得、かつ、毒素Ａ（エンテロトキシン）および毒素Ｂ（細胞毒素）を介してClostridium difficile関連下痢症（ＣＤＡＤ）を生み出す環境が作られる。C. diff.に関して、健康な成人の糞便の約３％が検査で陽性と出るのに、病院患者においては糞便の保菌の頻度が１６〜３５％まで増加する。

ＣＤＩが疑われるとき、試験は、機関によって異なり−糞便培養、細胞毒素アッセイ、ＰＣＲ、ＥＬＩＳＡ、グルタミン酸デヒドロゲナーゼについてのラテックス凝集アッセイまたは内視鏡検査が行われる。C. diff.を診断するために使用される最も一般的な試験は、毒素ＡおよびＢを検出するＥＬＩＳＡである。一旦ＣＤＩの診断が下されると、処置が施される。処方された薬剤のトップ３は、メトロニダゾール、バンコマイシンおよびフィダキソマイシンである。軽度から中等度のC. difficileの下痢に対する第一選択治療は、メトロニダゾールに制限されている。重度の感染症および／または医療ミスに対する第二選択治療は、バンコマイシンである。静脈内投与されたバンコマイシンは、結腸を浸透できず、この投与経路を介して治療濃度に到達することができないことからC. difficilの処置のために使用されるべきではない。しかしながら、経口投与されたバンコマイシンは極めて高い濃度で結腸に到達し（一般に５００〜１０００μｇ／ｍＬ）、吸収され得ない；よって、経口バンコマイシンは、感染部位にとどまることによるC. difficileの偽膜性大腸炎およびブドウ球菌腸炎の処置に有利な選択肢であり、その後、糞便によって排泄される。

本発明の概要
いくつかの側面において、本発明は、周囲温度および冷蔵温度の条件で少なくとも３０日間は均質かつ安定である塩酸バンコマイシンの配合溶液の非滅菌で安定な液体製剤である。いくつかの態様において、バンコマイシンの配合溶液にはOra-sweetではない液体溶液が含まれる。いくつかの態様において、周囲温度は、２２〜２８℃である。他の態様において、周囲温度は、２５±２℃である。いくつかの態様において、塩酸バンコマイシンの溶液は、周囲湿度下において均質かつ安定である。例えば、周囲湿度は、６０±５％の相対湿度であってよい。他の態様において、冷蔵温度は、２℃〜８℃である。

さらなる他の態様において、本発明は、塩酸バンコマイシンの配合溶液の液体製剤を生成するために配合するための安定な粉末であり、ここで粉末が周囲温度および冷蔵温度条件で少なくとも３０日間は安定である。いくつかの態様において、粉末は、周囲温度で少なくとも６ヶ月間、１２ヶ月間または１８ヶ月間安定である。
いくつかの態様において、液体溶液は、促進条件で最大３ヶ月間安定である。いくつかの態様において、促進条件は、３５〜４５℃および６８〜７８％の相対湿度である。他の態様において、促進条件は、４０℃および７４％の相対湿度である。さらなる他の態様において、液体溶液は、周囲温度条件で最大２４ヶ月安定である。

いくつかの態様において、液体溶液は以下：
（ａ）緩衝剤、
（ｂ）水、
（ｃ）甘味料、
（ｄ）フレーバリング剤、
（ｅ）保存料、および
（ｆ）染料
の１以上、または、他の態様においては全てを含む。
緩衝剤は、いくつかの態様において、約０．１２％（ｗ／ｖ）クエン酸（無水）である。他の態様において、甘味料は約０．２％（ｗ／ｖ）スクラロースである。さらなる他の態様において、フレーバリング剤は、約０．０５％（ｗ／ｖ）のブドウの人工フレーバーである。いくつかの態様において、保存料は、約０．０５％（ｗ／ｖ）の安息香酸ナトリウムである。いくつかの態様において、保存料は、約０．１％（ｗ／ｖ）の安息香酸ナトリウムである。染料は、いくつかの態様において、約０．０００２％（ｗ／ｖ）のD&C Yellow No. 10および約０．００００３８％（ｗ／ｖ）のFD&C Red No. 40である。

液体製剤の配合溶液は、C. difficileの偽膜性大腸炎およびブドウ球菌全腸炎を含む異なる感染性物質の処置に使用するために処方してよい。
いくつかの態様において、配合溶液は、少なくとも３０日間は周囲温度および冷蔵温度条件で細菌、カビおよび酵母の成長を阻害するために処方される。他の態様において、液体溶液は、少なくとも３０日間は室温条件で細菌、カビおよび酵母の成長を阻害するために処方される。

他の態様において、配合溶液中のバンコマイシンの濃度は、１〜１００ｍｇ／ｍｌ、２０〜６０ｍｇ／ｍｌまたは２５〜５０ｍｇ／ｍｌである。
本発明の他の側面においてキットが提供される。キットは、夫々の使用単位量に予め測定された、非滅菌の１００％（ｗ／ｗ）塩酸バンコマイシン粉末を含む第１容器、夫々の使用単位量に予め測定された、経口液体溶液を含む第２容器、および、使用のための説明書を含み、ここで第１容器および第２容器が、塩酸バンコマイシン粉末および経口液体溶液が、第１容器または第２容器のいずれかの中で合わせられ得ることによって、塩酸バンコマイシンの配合溶液が生成されるようなサイズであり、ならびに、ここで塩酸バンコマイシンの配合溶液が、周囲温度および冷蔵温度の条件で少なくとも３０日間は均質かつ安定である。

いくつかの態様において、第１容器または第２容器が、２５ｍｇ／ｍＬまたは５０ｍｇ／ｍＬのバンコマイシン経口液体溶液を保持するようなサイズである。他の態様において、第１容器が、３．８４ｇ、７．６９ｇ、１０．７６ｇまたは１５．３８ｇの塩酸バンコマイシン（それぞれ３．７５ｇ、７．５ｇ、１０．５ｇまたは１５ｇのバンコマイシンに相当する）を収納する。第１容器または第２容器が、C.difficileの偽膜性大腸炎および／またはブドウ球菌全腸炎を処置する治療のために適した容量を保持するようなサイズ；５ｏｚ．（１５０ｍＬ、調剤されたものとして(as dispensed)）、７ｏｚ．（２１０ｍＬ、調剤されたものとして）および１０ｏｚ．（３００ｍＬ、調剤されたものとして）でよい。

ある態様において、所定の保管期間の終了時に粉末には約９００μｇ／ｍｇまたは約１１００μｇ／ｍｇの微生物アッセイの値を有する塩酸バンコマイシンが含まれ、約８５％のバンコマイシンＢおよび約５％以下のいずれかの他の不純物または他の物質および約４．７％のモノデクロロバンコマイシンを有する組成物である。いくつかの態様において、粉末は、流動促進剤、甘味料またはフレーバリング剤などの追加の添加物を含まない。
また本明細書に提供されるのはバンコマイシン経口液体製剤を調製するための方法である。一側面において、方法は、（ｉ）ボトルの中に塩酸１００％バンコマイシンを含有する均一な粉末を提供すること；（ｉｉ）液体の形態中（溶液成分）に水、甘味料、フレーバリング剤、保存料のおよび染料をボトル全体に加えること；（ｉｉｉ）約３０秒間液体製剤を振盪すること；および（ｉｖ）使用前にボトルをよく振盪するように患者に指示すること、のステップを含む。

周囲温度および冷蔵温度の条件で少なくとも３０日間は均質かつ安定である塩酸バンコマイシンの配合溶液の非滅菌で安定な液体製剤であって、ここで配合溶液が、水中での高い溶解度および約２．５〜４．５のｐＨを有する。いくつかの態様において、配合溶液は琥珀色である。他の態様において、配合溶液は、甘味料を含む。

他の側面において、本発明は、保存料を含む液体溶液中に溶解された塩酸バンコマイシンの配合溶液を含む、非滅菌で安定な溶液製剤であって、ここで配合溶液が、周囲温度および冷蔵温度の条件で少なくとも３０日間は安定であり、ならびに、ここで保存料が、液体溶液中に０．０８〜０．２％（ｗ／ｖ）の濃度範囲で存在する。

別側面において、本発明は、（ａ）０．１〜０．４％（ｗ／ｖ）クエン酸（無水）、（ｂ）水、（ｃ）０．１〜０．３％（ｗ／ｖ）スクラロース、（ｄ）０．０１〜０．１％（ｗ／ｖ）のフレーバリング剤、（ｅ）０．０８〜０．２％（ｗ／ｖ）安息香酸ナトリウム、および、（ｆ）０．０００１〜０．０００３％（ｗ／ｖ）の染料を含む、液体溶液である。いくつかの態様において、クエン酸が溶液の０．１２％（ｗ／ｖ）である。他の態様において、スクラロースが、溶液の０．２％（ｗ／ｖ）、フレーバリング剤が、０．０５％（ｗ／ｖ）のブドウの人工フレーバー、安息香酸ナトリウムが、溶液の約０．１％（ｗ／ｖ）および／または染料が、約０．０００２％（ｗ／ｖ）のD&C Yellow No. 10および約０．００００３８％（ｗ／ｖ）のFD&C Red No. 40を含む。

本発明の限定の各々は、本発明の種々の態様を包含し得る。したがって、いずれか１つの要素または要素の組み合わせを含む本発明の限定の各々は、本発明の各態様に含まれ得ることが予想される。本発明は、以下の説明で記載されたか、または図面中に図示された構造の詳細および構成要素の配置への適用に限定されない。本発明は、他の態様および様々な方法で実施または実行することが可能である。また、本明細書で使用される表現および用語は説明のためであり限定とみなされるべきではない。本明細書における「包含する」、「含む」または「有する」、「含有する」、「伴う」およびその変形の使用は、その後に列挙される項目およびその均等物ならびに追加の項目を包含することを意味する。

図面の簡単な説明
図面は、一例にすぎず、本明細書に開示された発明の実施可能性に必須ではない。
図１は、本発明のキットの例示的な構成要素を図示する。 図２は、３０日間の試験期間にわたる３つの製剤の平均ＭＩＣ値を示す棒グラフである。 図３は、３つの市販のバンコマイシン製品についての水中での溶解プロファイルのグラフである。 図４は、３つの市販のバンコマイシン製品についてのｐＨ４．５緩衝液中での溶解プロファイルのグラフである。 図５は、３つの市販のバンコマイシン製品についてのｐＨ６．８緩衝液中での溶解プロファイルのグラフである。 図６は、３つの市販のバンコマイシン製品についての０．１ＮのＨＣｌ中での溶解プロファイルのグラフである。

詳細な説明
本発明は、塩酸バンコマイシン粉末の液体配合製剤および関連する配合キットを包含する。液体製剤が液体製剤の利用可能に関する安定性を向上した。当該技術分野において、再構成した製剤を含む配合製剤は周知である。
また本明細書に提供されるのは、未成年者または高齢の患者に本明細書に記載される塩酸バンコマイシン粉末から配合される経口液体製剤を投与することを含むClostridium difficile偽膜性大腸炎およびブドウ球菌全腸炎を処置する方法である。

一般的に、小児および老年者の集団は、投与されたカプセルなどの固体経口剤形に対して困難に直面する。これは、固体経口剤形による推奨薬物療法の非遵守につながり、治療を無効の状態にもたらす可能性がある。固体経口剤形は、通常、窒息の潜在的なリスクから小児および老年者の集団には有益ではない。加えて、ある固体経口剤形の薬物は、コーティングまたは薬物が放出される薬物送達メカニズムのために破砕することによって簡単に投与することができない(例として、栄養チューブの様々なタイプを必要とする患者)。代わりに、塩酸バンコマイシン注射用粉末は、典型的には、注射用滅菌水と混合され経口カプセルと比較して未成年者、高齢者および栄養チューブを有する患者のためのより費用対効果が高く、かつ、利用しやすいオプションである。ほとんどの公衆の薬局（小売／チェーン、独立など）では、注射のための塩酸バンコマイシン注射用粉末ならびに滅菌水は常にすぐに利用できるものではなく、高価な塩酸バンコマイシン経口カプセルが通常調剤されている。

塩酸バンコマイシンの固体経口剤形の前述の欠点を克服する現在の方法は、所定の濃度を達成するために、注射用の塩酸バンコマイシン粉末の複数のバイアルを注射用滅菌水の複数のバイアルと共に混合することである。この調製の方法は、今日の忙しい薬局における薬剤師には面倒で時間のかかるものである。多くの場合、この製剤は、塩酸バンコマイシンの不快な苦味をマスクする風味付けがされていない；したがって、これは十分に患者の遵守の低下につながり得る。加えて、バンコマイシン経口溶液と多くの化合物とを配合する現在の方法は、コンタミネーションの可能性がある。指摘したように、注射用滅菌水は、典型的には、この調製物を配合するためのビヒクルであり、保存料を欠いている。Mallet et al (1982)によって行われた研究において、蒸留水によって混合されたバンコマイシン経口溶液において室温で６日目の観察において沈殿物が記録された。すでにブドウ球菌症またはC. difficile感染症、いずれか他のタイプの病原体（例として細菌、ウイルス、真菌／酵母および／またはカビ胞子）に罹患している患者は、潜在的に、汚染された製品に起因する治療の施行および／または短縮によるそれらの意図された治療結果を悪化させる可能性がある。

本発明の方法および生成物は、塩酸バンコマイシンを投与する従来技術の方法から生じる困難を克服する。組成物は、従来の経口塩酸バンコマイシンカプセルおよび注射用滅菌水と共に混合された塩酸バンコマイシン粉末の注射用バイアルを超える多くの利点を提供する。例えば、向上された安定性は、長期投与プロトコル用の配合溶液の調製を可能にする。配合溶液はまた、未成年者および高齢者への利用のしやすさを向上し、薬物治療に対する患者の遵守を増加させ、誤って取り込まれた酵母および／またはカビの成長に対する防御を増加させた。本発明の配合溶液は、Clostridium difficile偽膜性大腸炎およびブドウ球菌全腸炎の重度および／または再発性感染症のための安全かつ有効な経口塩酸バンコマイシンを可能にする。

塩酸バンコマイシンの経口カプセル（例として、Vancocin（登録商標）および同様にジェネリック）および注射用凍結乾燥粉末の形態で市販されている。無菌の粉末である注射用塩酸バンコマイシン粉末（例えば、Vancocin（登録商標）および同様にジェネリック）は典型的には、注射用無菌水と、場合によっては、配合経口溶液として投与される甘味料および／またはフレーバリング剤などの他の原料と混合される。現在、すべての集団および種々の適応症のために使用し得る複数かつ柔軟（MultiFlex（商標)）な投薬を提供するための経口液体製剤用の市販の塩酸バンコマイシン粉末はない。本発明は、かかる配合溶液を提供する。

本明細書において「バンコマイシン」は、バンコマイシンベース、その塩、またはそれらの溶媒和物、もしくは誘導体もしくは異性体もしくは多形を指す。適切な化合物は、遊離塩基、有機または無機の塩、異性体、異性体の塩、溶媒和物、多形体、錯体等を含む。米国特許第4,670,258号は、バンコマイシン経口液の調製、安定性、および保管の例示的な方法を開示している。いくつかの態様において、本明細書に記載された組成物に使用されるバンコマイシンは、バンコマイシン塩、塩酸バンコマイシンである。

本明細書に記載された液体製剤および／またはキットは追加の原料を含んでよい。例えば、これらの追加の成分は、限定されることなく、緩衝剤、保存料、甘味料、フレーバリング剤、着色料を含んでよい。等張化剤およびキレート剤などの追加の添加物は、本態様の範囲である。本発明の配合溶液は、また希釈液とも呼ばれる液体溶液を塩酸バンコマイシンの粉末と混合することによって調製される。本発明の液体溶液または希釈剤は配合溶液に改善された特性を付与する。最適な液体溶液は、塩酸バンコマイシンの活動を妨害することなく、室温で配合溶液の安定性の向上を与えることができるという極めて驚くべき発見がなされた。

最適な液体溶液の例は下に提示される：
（ａ）０．１〜０．４％（ｗ／ｖ）クエン酸（無水）、
（ｂ）水、
（ｃ）０．１〜０．３％（ｗ／ｖ）スクラロース、
（ｄ）０．０１〜０．１％（ｗ／ｖ）のフレーバリング剤、
（ｅ）０．０８〜０．２％（ｗ／ｖ）安息香酸ナトリウム、および、
（ｆ）０．０００１〜０．０００３％（ｗ／ｖ）の染料。
緩衝剤は、塩酸バンコマイシン粉末が液体の形態に配合されたときにｐＨを維持する。緩衝剤の非限定的な例は、限定されることなく、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、水酸化マグネシウム、乳酸マグネシウム、グルコン酸マグネシウム、水酸化アルミニウム、水酸化アルミニウム／重炭酸ナトリウムの沈殿物、アミノ酸および緩衝液の混合物、アルミニウムグリシネートおよび緩衝液の混合物、酸性塩およびアミノ酸および緩衝液の混合物、ならびにアミノ酸および緩衝液のアルカリ塩の混合物。

追加の緩衝剤は、クエン酸、クエン酸ナトリウム、酒石酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、ポリリン酸ナトリウム、ポリリン酸カリウム、ピロリン酸ナトリウム、ピロリン酸カリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸三カリウム、酢酸ナトリウム、メタリン酸カリウム、酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、酢酸カルシウム、グリセロリン酸カルシウム、塩化カルシウム、水酸化カルシウム、乳酸カルシウム、炭酸カルシウム、重炭酸カルシウムおよび他のカルシウム塩を含む。

いくつかの緩衝剤は、また粉末を液体に配合されたときに、発泡特性を付与する。いくつかの態様において、塩酸バンコマイシン粉末を液体の形態に配合するとき、本明細書に記載された、緩衝剤を含んでよい。保存料は、抗菌剤、抗酸化剤、および無菌性を向上する薬剤が含まれる。典型的な保存料は、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ベンジルアルコール、ＢＨＡ、ＢＨＴ、クエン酸、エリソルビン酸、フマル酸、リンゴ酸、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、重硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、パラベン（メチル−、エチル−、ブチル−）、安息香酸、ソルビン酸カリウムおよびバニリンを含む。いくつかの態様において、本明細書に記載された塩酸バンコマイシン粉末は、液体形態に配合されるとき、保存料を含む。

甘味料または甘味剤は、製品の口当たりを良くするために甘味を提供するあらゆる化合物が含まれる。これは、天然および合成糖、天然および人工甘味料（例として、スクラロース）、天然抽出物および対象に甘い感覚を引きこすあらゆる材料を含む。いくつかの態様において、本明細書に記載された塩酸バンコマイシン粉末を液体の形態に配合するとき、甘味料を含む。他の態様において、液体の形態の甘味料は、本明細書に記載された塩酸バンコマイシン粉末の溶媒和または溶解するために使用される。

糖は、例示的に、グルコース、フルクトース、スクロース、キシリトール、タガトース、マルチトール、イソマルツロース、ラクチトール、ソルビトール、マンニトール、エリスリトール、トレハロース、マルトデキストリン、ポリデキストロースなどを含む。他の甘味料は、グリセリン、イヌリン、マルトール、アセスルファムおよびその塩、例として、アセスルファムカリウム、アリテーム、アスパルテーム、ネオテーム、サイクラミン酸ナトリウム、サッカリンおよびその塩、例として、サッカリンナトリウムまたはサッカリンカルシウム、ネオヘスペリジン、ジヒドロカルコン、ステビオシド、タウマチンなどを含む。甘味料は、水添デンプンの加水分解物、マルチトールシロップ、高フルクトースコーンシロップおよびブランドの独自の混合物としてなどのクルードまたは精製された製品の形態として使用することができる。甘味料は、単独でまたは２種以上の組み合わせを使用し得る。異なる甘味料の適切な濃度は、公開されている情報、メーカーのデータシートおよび日常的な試験に基づいて選択し得る。ある例では、上記の香味溶液成分が、本明細書に記載された塩酸バンコマイシン粉末の溶媒和または溶解に使用される。

別の態様において、液体の形態は、本明細書に記載された塩酸バンコマイシン粉末を、溶媒和または溶解させるために使用される溶液成分の味または香りを高めるためのフレーバリング剤または香料を含む。適切な天然または合成フレーバリング剤は、Remingtonなどの標準的な参考書から選択することができる:The Science and Practice of Pharmacy (2000) and Fenaroli’s Handbook of Flavor Ingredients(1994)。

適切な天然フレーバリング剤の非限定的な例として、いくつかは、容易に合成剤によりまたはその組み合わせでシミュレートし得て、アーモンド、アニス、リンゴ、アプリコット、バナナ、ブラックベリー、クロフサスグリ、ブルーベリー、カラメル、チェリー、チョコレート、シナモン、クランベリー、ブドウ、レモン、ライム、オレンジ、ペパーミント、パイナップル、ラズベリー、スペアミント、イチゴ、バニラ等を含む。また、有用であるのは、組成物が、主に小児の使用を目的とし、特に、トゥッティフルッティまたはバブルガムフレーバー、果実フレーバーベースの配合されたフレーバリング剤を含む。現在、好まれているフレーバリング剤は、バブルガム、イチゴ、サクランボ、ブドウ、オレンジ、ペパーミントおよびバニラを含む。いくつかの態様において、本明細書に記載された塩酸バンコマイシン粉末は、ブドウ（具体的には、白ブドウ）フレーバリング剤を含む。実施された薬剤師調査によると、ブドウは、経口バンコマイシン液体の配合に使用される最も人気のあるフレーバリング剤である（Vancomycin Survey Results, 2013; Pharmacist Compounding Study, 2012）。
フレーバリング剤は、単独または２種以上の組み合わせにおいて使用し得る。

さらなる態様において、本明細書に記載された塩酸バンコマイシン粉末から得られた液体は、独自性および／または審美的な目的のための着色剤を含む。米国食品医薬品局（ＦＤＡ）によって承認された適切な着色剤は、FD&C Red No. 3、FD&C Red No. 20、FD&C Red No. 40、FD&C Yellow No. 6、FD&C Blue No. 2、D&C Green No. 5、D&C Orange No. 5、D&C Yellow No. 10、カラメル、酸化鉄およびその混合物を含む。本明細書に記載された塩酸バンコマイシン粉末から得られた液体の形態は、白ブドウの風味と関連する独自性および／または審美的な目的のために琥珀色の外観を示す。

本明細書に記載された塩酸バンコマイシン粉末は、冷蔵条件、周囲要件および促進条件を含む種々の保管条件で安定である。本明細書で使用される安定とは、所定の保管期間の終わりに、９００またはいくつかの態様においては約１１００μｇ／ｍｇを超える微生物アッセイ値を有する塩酸バンコマイシン粉末、約８５％のバンコマイシンＢと約５％以下のいかなる他の不純物もしくは他の物質と約４．７％のモノデクロロバンコマイシンとを有する組成物を指す。安定性は、シリンダプレートアッセイ（シリンダプレートアッセイは、ペトリ皿またはプレートにおける固化寒天層を介して垂直シリンダーからの抗生物質の拡散に依存する。寒天に接種された特定の微生物の成長は、抗生物質の溶液を含む円柱の周りの円形の領域または区間において阻まれる）、ＨＰＬＣまたは他のいかなる既知の試験法によって評価し得る。いくつかの態様において、安定な塩酸バンコマイシン粉末は、９００、約１１００μｇ／ｍｇ、約１０５０μｇ／ｍｇ、または約１０００μｇ／ｍｇを超える微生物アッセイ値を有する。

いくつかの態様において、安定した塩酸バンコマイシンは、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％または約９９％のバンコマイシンＢの組成を有する。いくつかの態様において、安定した塩酸バンコマイシン粉末は、約５％、約４％、約３％、約２．５％、約２％および１．５％、約１％または約０．５重量％の個々の不純物または物質を有している。さらに他の態様において、安定した塩酸バンコマイシン粉末は、所定の保管期間の終わりに約４．７％、約４．５％、約４．０％、約３．５％、約３．０％、約２．５％、約２．０％、約１．５％、約１．０％または約０．５％のモノデクロロバンコマイシンを有する。

本明細書に記載された塩酸バンコマイシン粉末は、周囲条件で安定であり、いくつかの態様において、少なくとも１ヶ月、少なくとも２ヶ月、少なくとも３ヶ月、少なくとも６ヶ月、少なくとも９ヶ月、少なくとも１２ヶ月、または少なくとも２４ヶ月である。他の実施態様において、本明細書に記載された塩酸バンコマイシン粉末は、促進条件で、少なくとも１ヶ月、少なくとも２ヶ月または少なくとも３ヶ月安定である。促進条件は、周囲のレベルを超える温度および/または相対湿度（ＲＨ）を含む。（例として、２５±５℃；５５±１０％ＲＨ）。いくつかの例において、促進条件は、約３０℃、約３５℃、約４０℃、約４５℃、約５０℃、約５５℃または約６０℃である。他の例において、促進条件は、６５％ＲＨ、７０％ＲＨ、７５％ＲＨまたは約８０％ＲＨ以上である。さらなる例において、促進条件は、周囲湿度で約４０℃または６０℃である。よりさらなる例において、促進条件は、約４０℃で７５±５％ＲＨ湿度である。

促進条件は、周囲レベルの温度および／または相対湿度（ＲＨ）を含む（例として、２５±５℃．；５５±１０％ＲＨ）。いくつかの例において、周囲条件は、約２０℃、約２１℃、約２２℃、約２３℃、約２４℃、約２５℃、約２６℃、約２７℃、約２８℃、約２９℃および約３０℃である。他の例において、周囲条件は約４５％ＲＨ、約５０％ＲＨ、約５５％ＲＨ、約６０％ＲＨまたは約６５％ＲＨである。冷蔵条件は、典型的な冷却ユニット（例として、５±３℃）における温度および/または相対湿度を含む。いくつかの例において、冷蔵条件は、約２℃、約３℃、約４℃、約５℃、約６℃、約７℃または約８℃である。

本明細書に記載された塩酸バンコマイシン粉末は、バンコマイシン経口液体の調製または配合のために使用し得る。米国薬局方（ＵＳＰ）に提供されるように、経口液体は、限定されることなく、水性および非水性溶液、懸濁液、シロップ、乳濁液、エリキシル液等を含む。本明細書に記載された経口液体組成物のある成分が、溶液中または懸濁液中である溶液もまた含まれることが想定される。例示すると、塩酸バンコマイシン粉末が水性溶液成分の不活性の原料と配合されたとき、塩酸バンコマイシン粉末の粒子が液体（例として、溶液、懸濁液等）の形態に分散する。

最終生成物を含むボトルの振盪の際に、塩酸バンコマイシン粉末粒子は、患者のために一貫した正確な投薬のための均質溶液を提供するために液体の形態に分散される。いくつかの態様において、液体の形態は、懸濁液である。増粘剤または懸濁剤は、溶液からの懸濁液を調製するために添加されてよい。懸濁液は、凝集粒子からなり、頻繁に活性原料を含み、かき混ぜ、振盪、旋回、撹拌、反転、またはその組合せによって溶媒体全体に分散される。しかしながら、懸濁液は、活性原料を一定期間放置した後、その容器の底に落ち着くことがある。したがって、適切に振盪、かき混ぜ等しない場合、患者のための不正確な投薬が発生することがある。

さらに、栄養チューブを必要とする患者は、薬物療法を無効化する状態に十分に寄与する投与中の目詰まりを経験することがある。溶液は、粒子および／または溶質（単数または複数）（例として、固体、液体、または気体）の分子が溶解され、均一溶媒全体に分散されている均質な混合物である。懸濁液および溶液は、独自の利点を持っているが、溶液の均一性は、投与の際に正確な投与量を保証する；したがって、これにより好適な剤形がもたらされ、栄養チューブを介して投与する場合の問題にはなりにくいと考えられる。

本明細書に記載された塩酸バンコマイシン粉末に適した液体ビヒクルは、特定の経口液体組成物（例として、溶液、懸濁液等）および透明度、粘度、添加物との互換性、化学的不活性、嗜好性、臭気および色などの他の特性によって選択される。典型的な液体ビヒクルは、水、エチルアルコール、グリセリン、プロピレングリコール、シロップ（例として、糖または他の甘味ベースのもの、例としてORA-Sweet（登録商標）SF sugar-free flavored syrup）、ジュース（例として、リンゴ、オレンジ、クランベリー、チェリー、トマトなど）、他の飲料（例として、茶、コーヒー、清涼飲料、乳など）、油（例として、オリーブ油、大豆油、トウモロコシ、鉱油、ヒマシ油など）およびそれらの組み合わせまたは混合物が含まれる。特定の液体ビヒクルは、例として、油と水とは、エマルジョンを形成するために一緒に組み合わせることができる。いくつかの態様において、水はバンコマイシン経口液体用ビヒクルとして使用されている。他の態様において、シロップはバンコマイシン経口液体用ビヒクルとして使用されている。本明細書に記載された塩酸バンコマイシン粉末は、溶液成分が、バンコマイシン経口液体用ビヒクルとして使用されている。

混合方法は、均質なバンコマイシン液体組成物をもたらすあらゆる混合のタイプを包含する。いくつかの態様において、塩酸バンコマイシン粉末は液体ビヒクルに添加され、次いで、かき混ぜ、振盪、旋回、攪拌、反転またはその組み合わせによって混合される。ある例において、液体ビヒクルは、容器中（例として、ボトル、バイアル、バッグ、ビーカー、シリンジなど）の多量の塩酸バンコマイシンに添加される。容器は、次いで、かき混ぜ、振盪、旋回、攪拌、反転またはその組み合わせによって混合される。ある例において、液体ビヒクルの画分体積（例として、半分、３分の１、４分の１の体積など）が、塩酸バンコマイシン粉末に添加され、かき混ぜ、振盪、旋回、攪拌、反転またはその組み合わせによって混合され、その後の液体画分（単数または複数）が添加され、混合される。

ある例において、液体の半分の画分体積が容器中の塩酸バンコマイシン粉末に添加され振盪によって混合し；液体ビヒクルの他の半分の画分体積をその後添加し、混合する。上の態様のいずれかにおいて、混合（例として、かき混ぜ、振盪、旋回、攪拌、反転、またはこれらの組み合わせ）は、特定の時間間隔、約１０秒、約２０秒、約３０秒、約４５秒、６０秒、約９０秒、約１２０秒、約２．５分、約３分、約３．５分、約４分、または約５分で発生する。２以上の混合ステップのある態様において、各混合の時間間隔は同じ（例として２×６０秒）または異なってよい（例として、最初の混合として６０秒および第２の混合として３０秒）。

本明細書に記載されたバンコマイシン経口液体組成物は、冷蔵または周囲条件を含む様々な保管条件において安定である。本明細書で使用される安定な組成物は、所定の保管期間の終了時に少なくとも９８％のバンコマイシンを有するバンコマイシン経口液体組成物を指す。ある態様において安定な組成物は、所定の保管期間の終了時に少なくとも８５％、９０％、９３％、９５％、９６％、９７％または９９％のバンコマイシンを有する。安定性は、機能微生物アッセイまたはいかなる既知の試験方法によって評価し得る。いくつかの態様において、バンコマイシン経口液体組成物は、機能微生物アッセイを使用して所定の保管期間の終了時に少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約１００％、少なくとも約１０１％、少なくとも約１０２％、少なくとも約１０３％、少なくとも約１０４％、少なくとも約１０５％、少なくとも約１０６％、少なくとも約１０７％、少なくとも約１０８％、少なくとも約１０９％、少なくとも約１１０％、少なくとも約１１１％、少なくとも約１１２％、少なくとも約１１３％、少なくとも約１１４％、少なくとも約１１５％のバンコマイシンを有する。アッセイは、理論的な微生物カウントに対して実際に評価するので、溶液における活性バンコマイシンの測定は１００％を超えてよい。例４に示されるように、結果は、バンコマイシン経口液体組成物を冷蔵条件（２〜８℃）で保管したとき、少なくとも３０日は安定であることを示す。いくつかの態様において、安定なバンコマイシン経口液体組成物は、機能微生物アッセイを使用して所定の保管期間の終了時に少なくとも約９６．９％のバンコマイシンを有する。

冷蔵および周囲条件で、いくつかの態様において、本明細書に記載されたバンコマイシン経口液体配合組成物は、少なくとも１週間、２週間、３週間、４週間、５週間または少なくとも６週間は安定である。周囲条件は、周囲レベルの温度および／または相対湿度（ＲＨ）（例として、２５±５℃；５５±１０％ＲＨ）を含む。ある例において、周囲条件は約２０℃、約２１℃、約２２℃、約２３℃、約２４℃、約２５℃、約２６℃、約２７℃、約２８℃、約２９℃および約３０℃である。他の例において、周囲条件は約４５％ＲＨ、約５０％ＲＨ、約５５％ＲＨ、約６０％ＲＨ、約６５％ＲＨである。冷蔵条件は、典型的な冷却ユニット（例として５±３℃）における温度および／または相対湿度（ＲＨ）を含む。いくつかの態様において、冷蔵条件は約２℃、約３℃、約４℃、約５℃、約６℃、約７℃または約８℃である。他の態様において、液体溶液は周囲または冷蔵条件で数ヶ月は安定である。
本明細書に記載された塩酸バンコマイシン粉末および液体組成物に対して、キットおよび製品もまた記載される。

キットは、１ｍｇから１００ｍｇ／ｍＬのバンコマイシンに相当の塩酸バンコマイシン粉末を含んでよく、より好ましくは５ｍｇから２０ｍｇ／ｍＬのバンコマイシン、より好ましくは１０ｍｇから７５ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは２０ｍｇから６０ｍｇ／ｍＬ、および最も好ましくは２５ｍｇ／ｍＬおよび５０ｍｇ／ｍＬである。
キットは必要な治療に適切な量を調製するために梱包されてよく、また使用容器のユニットとも呼ばれる。例示的なボリュームは、１オンス（３０ｍＬ）から２０オンス（６００ｍＬ）より好ましくは３オンス（６０ｍＬ）から１５オンス（４５０ｍＬ）、および最も好ましくは５オンス（１５０ｍＬ）、７オンス（２１０ｍＬ）、および１０オンス（３００ｍＬ）を含む。薬剤師による様々な実践の設定における調査研究によるとC. difficileの偽膜性大腸炎および/またはブドウ球菌全腸炎のための典型的な処置は、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日および／または再発感染症についてはより長くてよい（Vancomycin Volume Study, April 2013）。

図１において例示的キットが示される。かかるキットは、第１容器（１）、第２容器（２）、梱包材料（３）および使用説明書（４）いずれかの梱包内または梱包上に含まれている。梱包は、１つ以上のボトルなどを受け入れるために区分してよく、別々の要素の１つを含む容器（単数または複数）の各々は、塩酸バンコマイシン粉末または溶液成分を含む本明細書中に記載された方法で使用される。適切な容器は、プラスチック材料を含む様々な材料から形成され得る。

キットは、典型的には、１以上の追加の容器を含み、各１の容器は、商業的および使用者の観点から望ましい本明細書中の塩酸バンコマイシンまたは溶液成分を有する。かかる材料の非限定的な例は、緩衝液、希釈液、道具；キャリア、パッケージ、容器、ならびに／または内容を記載するボトルのラベルが含まれるが限定されない、および配合のための説明書と添付文書が含まれる。

ラベルは、容器上または容器に関連付けられ得る。文字、数字、またはラベルを形成する文字が貼り付けられるか、または容器自体に刻印されているとき、ラベルは容器の上にすることができる；それはまた、添付文書として、例として、容器を保持するレセプタクルまたはキャリア内に存在するとき、ラベルは、コンテナに関連付け得る。

バンコマイシン経口液体組成物は、本明細書に記載された疾患および状態の治療のために使用し得る。加えて、本明細書に記載された疾患または状態のいずれかを治療するための方法は、かかる処置を必要とする対象に、治療的有効量のバンコマイシン経口液体組成物の投与を含む。いくつかの態様において、特定のバンコマイシン塩または形態、疾患状態およびその重症度、治療を必要とする対象または患者の同一性（年齢、体重、性別）などの要因に依存して変化するような量に相当する所定のバンコマイシン経口液体組成物の量は、それにもかかわらず、例として、投与される特定の薬剤、液体組成物の種類、処置される状態および処置される対象または患者を含むケースを取り巻く特定の状況に応じて決定し得る。

さらなる態様において、本明細書に記載されたバンコマイシン経口液体組成物に適した１日投薬量は、体重あたり約４０ｍｇ／ｋｇである。一態様において、１日投薬量の適切なバンコマイシン液体組成物は、約５００ｍｇから２ｇである。
いくつかの態様において、本明細書に記載されたバンコマイシン経口液体組成物は、重症のおよび／または再発性のClostridium difficile偽膜性大腸炎の再発性感染症の処置のためである。
いくつかの態様において、本明細書に記載されたバンコマイシン経口液体組成物による患者または対象におけるある疾患または状態（例として、C. difficileの偽膜性大腸炎、ブドウ球菌全腸炎等）の処置は、追加の治療および処置剤を包含する。かかる追加の療法および治療レジメンは、いくつかの態様において、特定の疾患の処置のための別の治療、例として、追加の抗生物質が含まれる。

特に定義されない限り、当業者によって一般に理解されるように、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、同じ意味を有する。本明細書に記載されたものと類似または同等のあらゆる方法および材料が、本明細書に記載された態様の試験の実施に使用することができるが、ある好ましい方法、装置および材料がここに記載されている。
本明細書および添付の特許請求の範囲に使用される、単数形「a」、「an」は、文脈が明確に指示しない限り、複数の言及を含む。したがって、例えば、「an excipient」への言及は、１つ以上の添加物および当業者に既知のその等価物などへの言及である。

用語「約」は、値が、装置または方法に対する誤差の標準レベルを含む値を決定するために使用されることを示すために使用される。特許請求の範囲における「または」の用語の使用は、本開示が代替物のみおよび「および／または」を指すという定義をサポートしているが、明示的に代替物のみを参照するように指示または代替物が相互に排他的でない限り「および／または」を意味するために使用される。用語「含む」、「有する」および「含有する」は、オープンエンドに関連する動詞である。これらの動詞のうちの１以上の時制のあらゆる形態、「含む」、「含んでいる」、「有する」、「有している」、「含有する」および「含有している」は、オープンエンドである。例えば、１つ以上のステップの「含む」、「有する」または「含有する」のあらゆる方法は、それらの１つ以上のステップを有するもののみに限定されず、他のリストされていないステップを、またカバーしている。

「任意」または「任意に」は、その後に記載された構造、事象または状況が起こっても起こらなくてもよく、記載は、事象が起こる場合と起こらない場合とが含まれることを意味するものとすることができる。
本明細書において、用語「治療的」は、患者の望ましくない状態または疾患を処置、対処、改善、予防または向上するために利用する薬剤を意味する。いくつかの態様において、例えば、経口バンコマイシンなどの治療剤は、本明細書に記載されたClostridium difficile偽膜性大腸炎および/またはブドウ球菌全腸炎の症状の処置および/または改善、逆転、または安定化に向けられる。

治療手段と組み合わせて使用される場合、「投与する」は、全身的または局所的に、直接的に標的組織内にまたは標的組織上に治療薬を投与すること、または治療薬をそれによって治療が良い影響を与えることが標的とされる組織へ患者に投与することを意味する。したがって、本明細書で用いられる、用語「投与する」が、経口バンコマイシン組成物と組み合わせて使用される場合、標的組織中または標的組織上に経口バンコマイシン組成物を提供することを含むことができるが、これらに限定されない：例として、経口投与により標的組織または細胞に治療薬が到達することにより患者に全身的に経口バンコマイシン組成物を提供する。組成物の「投与」は、注射、局所投与および経口投与によってまたは他の方法単独または他の既知の技術と組み合わせてすることによって達成することができる。

本明細書で使用する用語「容器（単数または複数）」は、ボトル、バイアル、ジャー、袋などを意味してよい。
本明細書で使用する場合、用語「患者」、「対象」および「個体」は、ある状態が発生し得る本明細書に記載された生物を含むことを意図している。例には、ヒト、サル、ウシ、ヒツジ、ヤギ、イヌ、ネコ、マウス、ラットおよびそれらのトランスジェニック種が含まれる。好ましい態様において、患者は、霊長類である。好ましい態様において、霊長類または対象はヒトである。ある例において、ヒトは成人である。ある例において、ヒトは未成年者である。ある例において、ヒトは高齢者である。他の例において、ヒトは６５歳以上である。対象の他の例としては、マウス、ラット、イヌ、ネコ、ヤギ、ヒツジ、ブタおよびウシなどの実験動物を含む。実験動物は、疾患の動物モデル、例として、Clostridium difficile偽膜性大腸炎およびブドウ球菌全腸炎の病状を有するトランスジェニックマウスであってよい。患者は、Clostridium difficile 偽膜性大腸炎、ブドウ球菌全腸炎またはその異型もしくは病因的な形態に苦しんでいるヒトであり得る。

「薬学的に許容し得る」には、キャリア、希釈液または添加物が、製剤の他の原料と互換性があり、そのレシピエントに有害ではない必要があることを意味する。
用語「医薬組成物」は、組成物が哺乳動物（例えば、限定されないが、ヒト）において特定の、有効な結果のための研究に適していることにより、少なくとも１つの活性成分を含む組成物を意味するものとする。当業者は、活性成分が当業者のニーズに基づいて所望の有効な結果を有するかどうかを決定するための適切な技術を理解し認識するであろう。

本明細書で使用する「治療有効量」または「有効量」は、組織、系統、動物、個体またはヒトにおいて研究者、獣医師、医師または他の臨床医によって求められた生物学的または医学的応答を誘発する活性化合物または医薬品の量を指し、以下：（１）疾患を予防すること：例えば、疾患、状態または障害にかかりやすいが、病状または症状を示していない個体における疾患、状態または障害を予防すること、（２）疾患を阻害すること：例えば、疾患、状態または障害の病状または症状を経験または示している個体における疾患、状態または障害を阻害すること（すなわち、病状および／または症状のさらなる発展を阻止すること）、および（３）疾患を改善すること；例えば、疾患、状態または障害の病状または症状を経験または示している個体における疾患、状態または障害を改善すること（すなわち、病状および／または症状を逆転すること）の１つ以上を含む。そのようなものとして、本願開示の「治療有効量」または「治療量」の非限定的な例は、細胞の活性、移行もしくは増殖の阻害、ブロックもしくは逆転、またはClostridium difficile偽膜性大腸炎および／またはブドウ球菌全腸炎を有効に処置するまたはClostridium difficile偽膜性大腸炎および／またはブドウ球菌全腸炎の症状を改善するために使用されてよい。

本明細書中で使用される用語「処置する」、「処置される」、「処置」または「処置すること」は、いくつかの態様における治療的処置および他の態様における予防的または防止的手段の両方を指し、ここで、目的が、望ましくない生理学的状態、障害もしくは疾患を予防または遅延（軽減）することまたは有益なまたは所望の臨床結果を得ることである。本明細書に記載された目的は、有益なまたは所望の臨床結果としては、症状の緩和；状態、障害または疾患の程度の軽減；状態、障害または疾患の安定状態（すなわち、悪化しない）；発症を遅らせるか、または状態、障害または疾患の進行の遅延；状態、障害または疾患状態の改善；および、寛解（部分的かまたは全体的か）検出可能か、または検出不能か、または状態、障害もしくは疾患の促進または向上、に限定されない。処置は、過剰なレベルの副作用なしに、臨床的に有意な応答を誘発することを含む。治療は、また治療を受けない場合に予想される生存と比較して生存の延長が含まれる。治療の予防的利益は、状態の予防、状態の進行を遅らせること、状態の安定化、または状態の発生の可能性を減少させる。本明細書中で使用される「処置する」、「処置される」、「処置」または「処置すること」は、いくつかの態様において予防を含む。

技術は、回路および／またはコンピュータに実行可能な命令で実装される態様が記載されている。いくつかの態様は、方法の形態であってよいことが理解されるべきであり、少なくとも一例が提供されている。方法の一部として行われる行為は、いずれかの適切な方法で命令されてよい。したがって、態様を構成することが可能な行為は、図示されたものとは異なる順序で実行されてよく、例示的な態様で逐次行為として示されていても、同時にいくつかの行為を行うことを含んでよい。

上で記載した様々な態様を単独で、組み合わせて、または前述に具体的に議論されていない態様で使用し得て、したがって前述の記載または図面に示された構成の詳細および配置への適用に限定されるものではない。例えば、１態様において記載した側面は、他の態様において記載した側面とあらゆる方法で組み合わせることができる。
本発明はさらに以下の例により例示されるが、さらなる限定と解釈されるべきでない。

本出願を通して引用された参考文献（参考文書、発行済み特許、公開特許出願、および同時係属中の特許出願を含む）の全ての内容全体が本明細書に明確に組み込まれる。

例
例１：塩酸バンコマイシン粉末の安定性
塩酸バンコマイシン粉末の安定性を評価した。粉末の１０ｇを、３２５ｍＬのＨＤＰＥ（高密度ポリエチレン）ボトルに入れ、２５℃／６０％相対湿度（ＲＨ）および４０℃／７５％ＲＨ以下で保管した。ボトル中の粉末を様々な時点で、ＨＰＬＣまたはシリンダプレート分析によって塩酸バンコマイシン、バンコマイシンＢ、他の不純物、およびモノデクロロバンコマイシンについて分析した。次の表は、さまざまな保管条件でボトル中での塩酸バンコマイシンの安定性を示す。

周囲および促進条件（２５℃／６０％ＲＨおよび４０℃／７５％ＲＨ）でのボトル中での安定性の粉末に基づいて、塩酸バンコマイシン粉末は安定であると判断した。

例２：調製バンコマイシン経口液体の安定性
５０ｍｇ／ｍＬのバンコマイシン経口液体を溶液成分の添加により作製した塩酸バンコマイシンを調製し、冷蔵および２５℃／６０％ＲＨ−周囲条件下に置いた。次の表は、様々な保管条件でのバンコマイシン経口液の安定性を示す。

調製された液体において、バンコマイシン経口液体は冷蔵および２５℃／６０％ＲＨ条件で最も安定していた。

例３：再構成の方法
全体の混合効率および溶液薬物濃度を評価した。
溶液成分の２８９ｍＬを、塩酸バンコマイシン粉末の１５．３８グラムを含む３２５ｍＬのボトルに添加し、ボトルを３０秒間激しく振盪した。
得られた液体は透明な琥珀色の溶液であった。（琥珀色溶液成分への色素添加物によるものである。）塩酸バンコマイシン粉末は、容易に溶液成分中に溶解する。

例４：追加の安定性試験
塩酸バンコマイシンをさらなる安定性研究において調査した。白色プラスチックボトル詰め３２５ｍｌ中の塩酸バンコマイシン粉末の１５．３８グラムを２５±２℃／６０±５％ＲＨで３ヶ月まで、４０±２℃／７５±５％ＲＨ（促進）条件で３ヶ月までの条件での安定性について調べた。各々の所定の時点で、塩酸バンコマイシン、バンコマイシンＢ、他の不純物およびモノデクロロバンコマイシンをＨＰＬＣまたはシリンダプレート分析による総微生物学的活性により評価した。以下の表は、さまざまな条件での粉末の安定性を示す。

塩酸バンコマイシン粉末は、促進安定条件下で３ヶ月を通して安定したままであり、周囲下（２５±２℃／６０±５％ＲＨ）で３ヶ月ではバンコマイシンＢのレベルにわずかな減少を有する。しかしながら、他の不純物のいずれも５．０％を超えずモノデクロロバンコマイシンも４．７％を超えなかった。周囲条件での安定性は、より低い濃度／より小さいボトルサイズでの塩酸バンコマイシン粉末の３つの追加のロットについて検討した。同様の結果をバンコマイシンＢのレベルについて観察した。
再構成液安定性：塩酸バンコマイシン粉末を混合法にしたがって３２５ｍＬボトルで再構成し（３０秒の振盪）、冷蔵および周囲２５±２℃／６０±５％ＲＨの条件で保管した。アリコートを、試験期間中の選択された時点に採取した。以下の表は、様々な条件で再構成された液体の安定性を示している。

再構成した後、バンコマイシン経口液体は、研究期間の終わりまで（３０日間）冷蔵および周囲条件で、本質的に変わらないその能力値で安定していた。
溶液の成分を種類、ｐＨ値、密度、安息香酸ナトリウムアッセイ、容器／包装、および微生物限界について試験する。この試験を、また特定の安定性の間隔で行った。すべての試験は、貯蔵寿命の終わりまで変わらない能力値を反映した。

例５：抗菌効果の試験安定性
塩酸バンコマイシン粉末を混合法にしたがって３２５ｍＬボトルで再構成し（３０秒の振盪）、冷蔵および周囲２５±２℃／６０±５％ＲＨの条件で保管した。アリコートを、試験期間中の選択された時点の間に採取した。以下の表は、抗菌有効性試験を表わす。

例６：即席の配合についての抗菌効果試験の安定性
バンコマイシン経口液体のための最も一般的な即席の配合方法は、滅菌水で注射用にバンコマイシンＨＣＬ粉末を凍結乾燥し再構成することである。凍結乾燥塩酸バンコマイシン注射用粉末を３２５ｍＬボトルで再構成し、冷蔵し、周囲２５±２℃／６０±５％ＲＨの条件で保管した。アリコートを、試験期間中の選択された時点の間に採取した。以下の表は、抗菌有効性試験を示す。試験の要件は、酵母またはカビのいずれかを接種を通して成長しないことを確認することである。即席の配合方法は、これらの基準を満たさない。汚染が発生した場合、即席配合方法は、カビまたは酵母に対して保持されない。

例７：長期安定性分析
本発明の塩酸バンコマイシン溶液の安定性を、典型的に注射可能の溶液を作るために使用される無菌の凍結乾燥粉末から作られる塩酸バンコマイシン溶液と直接比較した。結果を、以下の表に示す。

４３日目には凍結乾燥粉末によるバンコマイシン溶液の少量の粒子が目に見えた。４９日目には粒子が豊富であり、完全に溶液状態を逸脱したことが観察された。
対照的に、本発明の溶液は、少量の粒子が目に見えた少なくとも５８日目まで粒子はなかった。それは、６０日目まで溶液のままであった。

例８：最大３０日間までの周囲および冷蔵温度での３つの異なるバンコマイシンの調製物の長期安定性分析
本発明の塩酸バンコマイシン溶液の安定性を、典型的に注射可能の溶液を作るために使用される無菌の凍結乾燥粉末および粉末にして再構成したバンコマイシンカプセルから作られる塩酸バンコマイシン溶液と直接比較した。バンコマイシンの効力上の保管の影響を決定するために、異なる製剤は、調製後１４日および３０日後にC. difficile.の２５株についての周囲および冷蔵の温度で保管されたもののＭＩＣを測定することにより試験した。コントロールは、ストック溶液を調製するために再構成したバンコマイシン参考標準粉末であり、次いで−７０℃で保管した。本発明の塩酸バンコマイシン溶液およびＩＶ溶液を２５ｍｇ／ｍｌの濃度に再構成した。一般的な「カプセル」は、それらが水において溶解する前に、微粉末に粉砕しなければならなかった錠剤であった。ＭＩＣ値は、参考の寒天希釈法（CLSI M11-A8）によって決定した。すべての２倍段階希釈物を同じ日に調製し、プレートを調製するために、溶融寒天に添加した。

研究において、以下の材料を使用した：
２５ｍｇ／ｍｌに再構成したCutis Pharma Inc. Lot E836からのバンコマイシン
Hospira Inc. Lot 322578EO4IVの２５ｍｇ／ｍｌに再構成したＩＶについてのバンコマイシン
粉末に粉砕し２５ｍｇ／ｍｌに再構成したバンコマイシンカプセルPrasco Lot 453019
バンコマイシン実験室標準粉末、Sigma、 Lot SLBD44270
ブルセラディープス(Brucella deeps)、Anaerobe Systems（Morgan Hill, CA）Lot 3551809
止血ヒツジ血Lot 199032-15
ブルセラ血液寒天プレート、Hardy Diagnostics（Santa Maria, CA） Lot 14064

in vitroでの活性を、再構成したてのバンコマイシンならびに室温および冷蔵温度条件で保管した３つの異なる調製物について試験した。C. difficile株は、最も頻繁に遭遇するリボタイプを表すものを選択した。調製物についてのＭＩＣはCLSI M11-A8のマニュアルの手順にしたがって寒天希釈によって測定した（Clinical and Laboratory Standards Institute. 2012. Methods for antimicrobial susceptibility testing of anaerobic bacteria; 対応規格第８版. CLSI文書 M11-A8. CLSI, Wayne, Pa）。品質管理株にClostridium difficile ATCC 700057およびStaphylococcus aureus ATCC 29213を含めた。

生物を臨床サンプルから回収し、標準的な方法によって同定し（Jousimies-Somer, H. R., et al 2002. Wadsworth-KTL Anaerobic Bacteriology Manual. Star Publishing, Belmont, CA.）−７０℃で２０％スキムミルクに保管した。それらを冷凍庫から取り出し、少なくとも二回の補充ブルセラ寒天に継代し、試験開始前の２４時間に３７℃の嫌気条件下で培養した。接種物を、０．５マクファーランド標準の濁度と等しくなるようにブルセラ培養液中にコロニーを直接懸濁することによって調製した。

プレートを、寒天を溶融するために溶解したヒツジ血液の１ミリリットルおよびバンコマイシン製剤の二倍希釈液の２ミリリットルを添加することによって調製した。プレートを混合し、注ぎ、硬化させた。生物の懸濁液を、約１０^５ｃｆｕ／スポットをSteersの複製装置(replicating device)を使用してプレートに塗布した。各調製物を３回試験した。プレートを３７℃で４８時間インキュベートした。プレートを増殖のために試験した。
ＭＩＣは、完全に阻害された成長または薬物を含まない対照プレートと比較してボタン（button）の外観に大幅な減少を引き起こす濃度と定義した。
結果を以下の表に示す。表１は、３回の最も頻度の高い結果を提示する。表２は、３つのＭＩＣの平均を提示する。

３重のＭＩＣ（μｇ／ｍｌ）を各生物について平均し、幾何平均を、全２５株、調製物および期間について計算した。室温／冷蔵でのＴ（０）、１４日および３０日での各調製物についてのＭＩＣは以下：本発明のバンコマイシン溶液１．９、１．５／１．４、２．２／１．８；ＩＶ溶液２．２、１．５／１．５、２．２／２．１；粉砕した錠剤２．２、１．５／１．５、２．３／２．０であった。参考方法は、１．５μｇ／ｍｌであった。差は、すべての値について１希釈未満であり、有意でないと考えられた。ＭＩＣは、試験期間にわたって全て調製物の中で最小の変動を示した。しかしながら、表３および図２に示すように、本発明のバンコマイシン溶液の平均ＭＩＣは、いくつかの場合において他の調製物よりも低いことが示された。図２は、各時点での各溶液についての平均ＭＩＣ値を示す棒グラフである。バンコマイシンは、最大３０日間、貯蔵条件に関係なく、調製物中で極めて安定していた。

例９：Clostridium difficileの既知のリボタイプに対する２つの異なるバンコマイシン調製物（Sigma,Cutis）のin vitro研究
序論:研究の目的は、Sigmaから入手したバンコマイシンＨＣＬの参考標準の粉末を用いて得られた製剤に、本発明のバンコマイシンＨＣＬ（Cutis）の処方を用いて得られたＭＩＣを比較することであった。例は、また寒天希釈試験において存在する濃度で抗菌活性を有するかどうかを決定するための溶液または希釈液の分析を含む。

材料
ブルセラ寒天ディープス（deeps）−Anaerobe systems、Lot 3021809
バンコマイシンＨＣＬ、Sigma、Lot SLBG4650V
バンコマイシン、Cutis、Lot E951
クエン酸ナトリウム、Baker、Lot 423343
安息香酸ナトリウム、Emerald、Lot KASBD46212

方法：C. difficileは、the Clinical and Laboratory Standards Institute. 2012. Methods for antimicrobial susceptibility testing of anaerobic bacteria; approved standard-seventh editionの手順にしたがって、寒天希釈によって試験した。
他の嫌気性生物を、Bifidobacterium adolescentisおよびBacteroides fragilis.の臨床分離株を含めた。Clostridium difficile ATCC 700057を品質管理株として含めた。
C. difficile分離株を、過去２年間の間にＣＤＩを有する患者から回収し２０％スキムミルクに−７０℃で保存した。リボタイピングは、別の参考研究所で行った。株を、冷凍庫から取り出し、純度と良好な成長を確実にするため少なくとも２回の継代培養をした。
試験の日に、それらを、試験のためにマクファーランド標準液０．５の濁度までブルセラブロス中に懸濁した。

Sigmaのバンコマイシンのストック溶液を水で調製し、−７０℃で保管した。試験の日に、それを解凍し、さらに１６〜０．１２５μｇ／ｍｌの所望の範囲を得るために水で希釈をした。Cutisのバンコマイシン（２５ｍｇ／ｍｌ）を試験日に再構成し、さらに試験における１６〜０．１２５μｇ／ｍｌの最終範囲のために希釈した。プレートを調製するために、ビタミンＫおよびヘミンを補充した溶融ブルセラ寒天に抗菌剤を加えた。薬物を含まない成長コントロールを、プレートの各セットの前と後のテストのために含めた。すべての試験を三重に行った。
その生物を、Steersの複製機(replicator)の先端(head)のウェル中へピペットで入れ、複数の突起がある(multi-pronged)複製機を備えるプレートへアプライした。生物の最終濃度は〜１０^５ＣＦＵ／スポットであった。

プレートを嫌気性チャンバーインキュベーター中で４４時間インキュベートし成長について検査した。ＭＩＣは、完全に薬物を含まない増殖対照と比較して、完全に成長を阻害するか、または成長の著しい減少をもたらす薬物の濃度として定義される。
バンコマイシンおよびＮａ安息香酸、クエン酸ナトリウム、ならびにCutisの希釈液のＭＩＣの結果を表４および５に提示する。Cutisの希釈液は以下：水、約０．１２％（ｗ／ｖ）のクエン酸（無水）、０．２％（ｗ／ｖ）のスクラロース、約０．０５％（ｗ／ｖ）のブドウの人工フレーバー、０．１％（ｗ／ｖ）の安息香酸ナトリウム、約０．０００２％（ｗ／ｖ）のD&C Yellow No. 10、約０．００００３８％（ｗ／ｖ）のFD&C Red No. 40を含む。

結果

考察：両方の調製物のバンコマイシンＭＩＣは、両方が、１または２μｇ／ｍｌでほとんどがＭＩＣを生成し、いくつかの分離株で４μｇ／ｍｌであり、非常に類似していた。三重のＭＩＣを平均し、別の列に示す。試験において存在する濃度の希釈液（〜０．０１％）は、阻害を示さず、１０％または２０％の極めて高い濃度で試験したとき、いずれの株においても成長阻害を示さなかった。希釈液中の２原料は、安息香酸ナトリウムとクエン酸ナトリウムであるため、我々はそれらを別々にテストし、また希釈液に存在するものを超える濃度での阻害は見なかった。

寒天希釈法による測定としてCutisのバンコマイシン溶液は、標準バンコマイシンに匹敵する。希釈系列に存在するよりもはるかに高い濃度（１００×〜２００×）で試験した希釈剤には抗菌活性を示さなかった。

例１０：Staphylococcus aureusおよび他の腸内細菌に対するバンコマイシン、安息香酸Ｎａおよび希釈液の異なる調製物のin vitro活性
希釈液をＭＨ培養液と混合した、追加の成長コントロールは水によって５０：５０にしたＭＨ培養液である。Klebsiella pneumoniaおよびE. coliは５０％希釈液中で成長したが、ボタン(buttons)は成長コントロールの約５０％の直径であり、いくらかの阻害が発生したことを示唆している。
驚くことに、Cutis希釈液または本発明の液体溶液は、C. Diffの成長に影響を与えることなく、カビおよび酵母の成長を室温にて長期間有効に阻害することができる。

例１１：安定性試験は、バンコマイシンＨＣＬ溶液が経口シリンジ中に保管されているとき安定であることを示している。研究は、透明かつ琥珀の経口シリンジ中の２５ｍｇ／ｍＬのバンコマイシン溶液で行った。試験は、外観、ｐＨおよび微生物アッセイ（USP <81>）を含めた。結果は、冷蔵（２〜８℃）および周囲条件で保存した場合の両方で保管したときバンコマイシンＨＣＬ溶液は少なくとも３日間安定である。

例１２：３０日での分析：安定性研究は、バンコマイシンＨＣＬ溶液が、バンコマイシン含量をアッセイする化学分析を使用して試験をしたとき、ＨＤＰＥ容器−閉鎖システム中に保管したとき少なくとも３０日は安定であることを示している。試験は、２５ｍｇ／ｍｌ溶液で行った。結果は、冷蔵条件（２〜８℃）で保管したときバンコマイシンＨＣＬ溶液は少なくとも３０日は安定であることを実証した。

例１３：３つの市販製品についての溶解研究：バンコマイシン（すなわち本発明のバンコマイシン経口液体、注射用の塩酸バンコマイシン粉末、およびVancocin（登録商標）カプセル）
研究は、本発明のバンコマイシン経口溶液および注射用の塩酸バンコマイシン粉末の両方が、同じ溶解プロファイルを実証し、両方とも迅速に溶解することが考えられる（すなわち、１５分において少なくとも８５％の溶解；図３〜６参照）。Vancocin（登録商標）カプセルは、２つの溶液形態と比較して、より遅い溶解プロファイルを示す（図３〜６参照）。溶解試験を、４つの培地、水、緩衝液ｐＨ４．５、緩衝液ｐＨ６．８および０．１Ｎの塩酸を使用してApparatus II（回転パドル、１００ｒｐｍ）によって行い、１０、１５、２０、３０、４５および６０分でサンプリングした。溶解プロファイルは、全４つの培地のうち、本発明のバンコマイシン経口液体および注射用の塩酸バンコマイシ粉末はVancocin（登録商標）と比較して、よりすぐに利用することができることを示す。

例１４：室温および冷蔵条件での本発明のバンコマイシン経口液体と比較した注射用滅菌水中の凍結乾燥塩酸バンコマイシン粉末の外観。

例１５：Ｃａｃｏ−２の透過性の研究
Ｃａｃｏ−２細胞を腸上皮のin vitroモデルとして使用し、潜在的な薬の腸の透過性の評価を可能にする。バンコマイシンをＣａｃｏ−２細胞のコンフルエントな単層の頂端側または基底外側のいずれかに追加し、透過性をＬＣ−ＭＳ／ＭＳを使用して単層の反対側のバンコマイシンの出現をモニターすることによって測定する。

双方向アッセイを行う場合、流出比（ＥＥＲ）を、Ｂ−＞ＡおよびＡ−＞Ｂの透過率の比から計算する。Ｃａｃｏ−２細胞を横切る頂端側から基底外側（Ａ−＞Ｂ）および基底外側から頂端側（Ｂ−＞Ａ）における方向のバンコマイシンの透過性の測定、および流出率を決定する。三つの異なる市販製品のバンコマイシンを５．７、６．５および７．４のｐＨで試験した：本発明のバンコマイシン経口液体、溶液中の注射用の凍結乾燥塩酸バンコマイシンおよび塩酸バンコマイシンカプセル。下の表にリストされているのは、これらの試験物品のパップ(Papp)率係数の予備データである。

参考文献：

前述の明細書は、当業者に本発明の実施を可能にするのに十分であると考えられる。例は、本発明の範囲内であり、本発明および他の機能的に等価な態様の一側面の単一の例示として意図されているので、本発明は、提供される例による範囲に限定されない。本明細書に示され、記載されたものに加えて、本発明の種々の改変は、前述の記載から当業者に明らかとなり、添付の請求項の範囲内に入る。本発明の利点および目的は、必ずしも本発明の各態様によって包含されない。

Claims (26)

1. 周囲温度および冷蔵温度の条件で少なくとも３０日間は均質かつ安定である塩酸バンコマイシンの配合溶液を含む、非滅菌で安定な液体製剤であって、ここで配合溶液が、塩酸バンコマイシンと、Ora-Sweetではない液体溶液とから調製され、
   ここで、液体溶液は、以下：
   （ａ）緩衝剤、
   （ｂ）水、
   （ｃ）甘味料、
   （ｄ）フレーバリング剤、
   （ｅ）保存料、および
   （ｆ）染料
   を含み、
   ここで、緩衝剤は、０．１〜０．４％（ｗ／ｖ）クエン酸（無水）である、
   前記液体製剤。
2. 緩衝剤が、約０．１２％（ｗ／ｖ）のクエン酸（無水）である、請求項１に記載の液体製剤。
3. 甘味料が、約０．２％（ｗ／ｖ）のスクラロースである、請求項１に記載の液体製剤。
4. フレーバリング剤が、約０．０５％（ｗ／ｖ）のブドウの人工フレーバーである、請求項１に記載の液体製剤。
5. 保存料が、約０．１％（ｗ／ｖ）の安息香酸ナトリウムである、請求項１に記載の液体製剤。
6. 染料が、約０．０００２％（ｗ／ｖ）のD&C Yellow No.10および約０．００００３８％（ｗ／ｖ）のFD&C Red No.40を含む、請求項１に記載の液体製剤。
7. 配合溶液が、C. difficileの偽膜性大腸炎およびブドウ球菌全腸炎の処置における使用のために処方される、請求項１に記載の液体製剤。
8. 配合溶液が、周囲温度および冷蔵温度の条件で少なくとも３０日間、細菌、カビおよび酵母の成長を阻害するために処方される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の液体製剤。
9. 液体溶液が、室温条件で３０日間を超えてカビおよび酵母の増殖を抑制するために処方される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の液体製剤。
10. 配合溶液中のバンコマイシンの濃度が、１〜１００ｍｇ／ｍｌである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の液体製剤。
11. 配合溶液中のバンコマイシンの濃度が、２０〜６０ｍｇ／ｍｌである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の液体製剤。
12. 配合溶液中のバンコマイシンの濃度が、２５〜５０ｍｇ／ｍｌである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の液体製剤。
13. 夫々の使用単位量に予め測定された、非滅菌の１００％（ｗ／ｗ）塩酸バンコマイシン粉末を含む第１容器、
    夫々の使用単位量に予め測定された、経口液体溶液を含む第２容器であって、ここで経口液体溶液は、緩衝剤を含み、および、ここで緩衝剤は、０．１〜０．４％（ｗ／ｖ）クエン酸（無水）である、前記第２容器、ならびに
    使用のための説明書
    を含むキットであって、
    ここで第１容器および第２容器が、塩酸バンコマイシン粉末および経口液体溶液が、第１容器または第２容器のいずれかの中で合わせられ得ることによって、塩酸バンコマイシンの配合溶液が生成されるようなサイズであり、ならびに、
    ここで塩酸バンコマイシンの配合溶液が、周囲温度および冷蔵温度の条件で少なくとも３０日間は均質かつ安定である、前記キット。
14. 第１容器または第２容器が、２５ｍｇ／ｍＬまたは５０ｍｇ／ｍＬのバンコマイシン経口液体溶液を保持するようなサイズである、請求項１３に記載のキット。
15. 第１容器が、３．８４ｇ、７．６９ｇ、１０．７６ｇまたは１５．３８ｇの塩酸バンコマイシンを収納する、請求項１３に記載のキット。
16. 第１容器または第２容器が、C. difficileの偽膜性大腸炎および／またはブドウ球菌全腸炎を処置する治療のために適した容量を保持するようなサイズ；５ｏｚ．（１５０ｍＬ、調剤されたものとして）、７ｏｚ．（２１０ｍＬ、調剤されたものとして）および１０ｏｚ．（３００ｍＬ、調剤されたものとして）である、請求項１３に記載のキット。
17. 周囲温度および冷蔵温度の条件で少なくとも３０日間は均質かつ安定である塩酸バンコマイシンの配合溶液を含む、非滅菌の安定な液体製剤であって、ここで配合溶液が、約２．５〜４．５のｐＨを有し、ここで配合溶液は、緩衝剤を含み、および、ここで緩衝剤は、０．１〜０．４％（ｗ／ｖ）クエン酸（無水）である、前記液体製剤。
18. 配合溶液が、琥珀色である、請求項１７に記載の液体製剤。
19. 配合溶液が、甘味料を含む、請求項１７に記載の液体製剤。
20. 保存料を含む液体溶液中に溶解された塩酸バンコマイシンの配合溶液を含む、非滅菌で安定な溶液製剤であって、ここで配合溶液が、周囲温度および冷蔵温度の条件で少なくとも３０日間は安定であり、ならびに、ここで保存料が、液体溶液中に０．０８〜０．２％（ｗ／ｖ）の濃度範囲で存在し、ここで液体溶液は、緩衝剤を含み、および、ここで緩衝剤は、０．１〜０．４％（ｗ／ｖ）クエン酸（無水）である、前記液体製剤。
21. 塩酸バンコマイシンの安定な配合溶液における使用のための液体溶液であって、
    以下：
    （ａ）０．１〜０．４％（ｗ／ｖ）クエン酸（無水）、
    （ｂ）水、
    （ｃ）０．１〜０．３％（ｗ／ｖ）スクラロース、
    （ｄ）０．０１〜０．１％（ｗ／ｖ）のフレーバリング剤、
    （ｅ）０．０８〜０．２％（ｗ／ｖ）安息香酸ナトリウム、および、
    （ｆ）０．０００１〜０．０００３％（ｗ／ｖ）の染料
    を含む、前記液体溶液。
22. クエン酸が、溶液の０．１２％（ｗ／ｖ）である、請求項２１に記載の液体溶液。
23. スクラロースが、溶液の０．２％（ｗ／ｖ）である、請求項２１に記載の液体溶液。
24. フレーバリング剤が、０．０５％（ｗ／ｖ）のブドウの人工フレーバーである、請求項２１に記載の液体溶液。
25. 安息香酸ナトリウムが、溶液の約０．１％（ｗ／ｖ）である、請求項２１に記載の液体溶液。
26. 染料が、約０．０００２％（ｗ／ｖ）のD&C Yellow No. 10および約０．００００３８％（ｗ／ｖ）のFD&C Red No. 40を含む、請求項２１に記載の液体溶液。