ES2348942T3 - Compuestos de 2-aminocarbonil-quinolina como antagonistas del receptor plaquetario de adenosin difosfato. - Google Patents

Compuestos de 2-aminocarbonil-quinolina como antagonistas del receptor plaquetario de adenosin difosfato. Download PDF

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Abstract

Un compuesto de fórmula (I): **Fórmula** en forma de un solo estereoisómero, una mezcla de estereoisómeros individuales o una mezcla racémica; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en la que: m es 1; n es 1 ó 2; R1 es hidrógeno, arilo, aralquilo o alcoxicarbonilo; R2 es hidrógeno, carboxialquilo, alcoxicarbonilalquilo o aralcoxicarbonilalquilo; cada R4 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alcoxi, aralcoxi, halo, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxi, ciano, alquiltio, carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilcarbonilo, nitro, amino, monoalquilamino, dialquilamino, carboxialquilamino, alquilcarbonilamino, di(alquilcarbonil)amino, hidroxialquilo, dialquilaminoalquilo, carboxialcoxi, alcoxicarbonilalcoxi, dialquilaminoalcoxi y heterociclilalcoxi; cada R7 es hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo o haloalquilo; cada R8 es un enlace o una cadena alquileno lineal o ramificada; y R9 es hidrógeno, alquilo, aralquilo o haloalquilo; y R3, R5 y R6 se seleccionan entre uno de los siguientes grupos: R3 es arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo, halo, haloalquilo, ciano, nitro, -R8-OR7, -R8-C(O)OR7,- R8C( O)N(R7)2, -R8-C(O)R7, -R8-N(R7)2, -R8-N(R7)C(O)R7 y -R8-N(R7)C(O)OR9; R5 es hidrógeno; R6 es hidrógeno o alquilo; o R3 es ariloxi opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo, halo, haloalquilo, ciano, nitro, tetrazolilo, -R8-OR7, -R8C( O)OR7, -R8-C(O)N(R7)2, -R8-C(O)R7, -R8-N(R7)2, -R8-N(R7)C(O)R7, -R8-N(R7)C(O)OR9, -R8-N(R7)-S(O)2-R7 y -R8-C[N(R7)2]-C(O)OR7; R5 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, aralquilo, carboxi, alcoxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, carboxialquilo y alcoxicarbonilalquilo; R6 es hidrógeno, alquilo, carboxialquilo o alcoxicarbonilalquilo; o R3 es aralquilo en el que el radical alquilo en el sustituyente aralquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halo, ciano, nitro, -R8-OR7, -R8-C(O)OR7, -R8-C(O)N(R7)2, -R8-C(O)R7, -R8N( R7)2, -R8-N(R7)C(O)R7 y -R9-N(R7)C(O)OR9), y en el que el radical arilo en el sustituyente aralquilo está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo, halo, haloalquilo, ciano, nitro, tetrazolilo, -R8-OR7, -R8-C(O)OR7, -R8-C(O)N(R7)2, -R8-C(O)R7, -R8-N(R7)2, R 8-N(R7)C(O)R7, -R8-N(R7)C(O)OR9, -R8-N(R7)-S(O)2-R7 y -R8-C[N(R7)2]-C(O)OR7; R5 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, aralquilo, carboxi, alcoxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, carboxialquilo y alcoxicarbonilalquilo; R6 es hidrógeno, alquilo, carboxialquilo o alcoxicarbonilalquilo; o R3 es aralcoxi en el que el radical alquilo en el sustituyente aralquilo no está opcionalmente sustituido y en el que el radical arilo en el sustituyente aralcoxi está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo, halo, haloalquilo, ciano, nitro, tetrazolilo, -R8-OR7, -R8-C(O)OR7, -R8C( O)N(R7)2, -R8-C (O)R7, -R8-N(R7)2, -R8-N(R7)C(O)R7, -R8-N(R7)C(O)OR9, -R8-N(R7)S( O)2-R7 y -R8-C[N(R7)2]-C(O)OR7; R5 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, aralquilo, carboxi, alcoxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, carboxialquilo y alcoxicarbonilalquilo; R6 es hidrógeno, alquilo, carboxialquilo o alcoxicarbonilalquilo; o R3 es aralcoxi en el que el radical alquilo en el sustituyente aralcoxi está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halo, ciano, nitro, -R8-OR7, -R8-C(O)OR7, -R8-C(O)N(R7)2, -R8-C(O)R7, -R8-N(R7)2, -R8-N(R7)C(O)R7 y -R9N( R7)C(O)OR9), y en el que el radical arilo en el sustituyente aralcoxi está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo, halo, haloalquilo, ciano, nitro, tetrazolilo, -R8-OR7, -R8-C(O)OR7, -R8ES C(O)N(R7)2, -R8-C(O)R7, -R8-N(R7)2, -R8-N(R7)C(O)R7, -R8-N(R7)C(O)OR9, -R8-N(R7)S( O)2-R7 y -R8-C[N(R7)2]-C(O)OR7; R5 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, aralquilo, carboxi, alcoxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, carboxialquilo y alcoxicarbonilalquilo; R6 es hidrógeno, alquilo, carboxialquilo o alcoxicarbonilalquilo; en los que "Alquilo" se refiere a un radical hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que consta únicamente de átomos de carbono e hidrógeno, que no contiene insaturación, y que tiene de uno a ocho átomos de carbono; "Cadena alquileno" se refiere a una cadena de hidrocarburo divalente, lineal o ramificada, que consta únicamente de carbono e hidrógeno, que no contiene insaturación y que tiene de uno a ocho átomos de carbono; "Arilo" se refiere a un radical fenilo o naftilo; "Aralquilo" se refiere a un radical de fórmula -RaRb en la que Ra es un radical alquilo como se ha definido anteriormente, sustituido con Rb, un radical arilo, como se ha definido anteriormente; "Halo" se refiere a bromo, cloro, yodo o flúor; "Haloalquilo" se refiere a un radical alquilo, como se ha definido anteriormente, que está sustituido con uno o más radicales halo; "Heterociclilo" se refiere a un radical de anillo estable, de 3 a 15 miembros, que consta de átomos de carbono y de uno a cinco heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre. Para los propósitos de la presente invención, el radical heterociclilo puede ser un sistema de anillos monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos, que puede incluir sistemas de anillos condensados o puenteados; y los átomos de nitrógeno, carbono o azufre en el radical heterociclilo pueden estar opcionalmente oxidados; el átomo de nitrógeno puede estar opcionalmente cuaternizado; y el radical heterociclilo puede ser aromático o estar parcial o totalmente saturado.

Description

Campo de la Invención
La invención se refiere a derivados de quinolina, a su uso como antagonistas del receptor de difosfato de adenosina plaquetario, a composiciones que los contienen y a los procedimientos para su preparación. Antecedentes de la Invención
Las plaquetas interaccionan con los sistemas de coagulación y fibrinolisis en el mantenimiento de la hemostasia y en la patogénesis de la trombosis y del tromboembolismo. Las plaquetas se adhieren rápidamente al tejido vascular dañado y liberan una diversidad de factores protrombóticos, quimiotácticos y mitogénicos que tienen como objetivo provocar la hemostasia y la cicatrización de heridas. Las plaquetas también desempeñan un papel importante en la trombosis arterial, una causa común de muerte y discapacidad en pacientes con enfermedad cardiovascular. Se han usado con éxito inhibidores plaquetarios para la prevención secundaria de trombosis arteriales en pacientes con vasculopatías coronarias, cerebrales y periféricas.
Las plaquetas se adhieren al subendotelio expuesto después de una lesión de la pared del vaso por unión al factor de von Willebrand (vWf) y al colágeno. Esto induce que las plaquetas cambien de morfología de una forma de disco a una forma redonda con pseudópodos, que fuerza la adhesión y la agregación plaquetaria. La ruta común final para la agregación plaquetaria es la activación del receptor de fibrinógeno (GPIIb-IIIa). Como resultado, las moléculas diméricas de fibrinógeno presentes en el plasma pueden unirse y asociar plaquetas entre sí para formar agregados.
Las plaquetas activadas secretan su contenido granular, mucho del cual actúa directamente sobre las células sanguíneas, incluyendo las propias plaquetas, y el endotelio. Las plaquetas contienen varias clases de gránulos secretores. Los gránulos densos contienen difosfato de adenosina (“ADP”), trifosfato de adenosina (“ATP”) y serotonina. Los gránulos α contienen varias proteínas específicas de plaquetas (factor plaquetario 4 y β-tromboglobulina, factores de crecimiento (PDGF, TGF-β, EGF y ECGF) y factores de coagulación (fibrinógeno, Factor V y vWf). Las plaquetas también secretan productos del ácido araquidónico biológicamente activos. Es bien conocido el TxA2 que se inhibe por la aspirina a través de una inactivación irreversible de la ciclooxigenasa que produce el TxA2.
Muchos estímulos, tales como la trombina, el colágeno, el ADP y el tromboxano A2 (TxA2), activan las plaquetas uniéndose a sus receptores de superficie celular. La mayoría de estos receptores son receptores acoplados a proteína G. Se ha demostrado que la activación de proteínas G es un acontecimiento esencial en la activación plaquetaria. Por ejemplo, las plaquetas de ratones Gq-/-no se agregan en respuesta a la trombina, el colágeno, el ADP o el TxA2 (Offermans, S. y col., Nature (1998), Vol. 389, Nº 11, págs. 183-185). Se han elucidado muchos acontecimientos de señalización aguas abajo, incluyendo la activación de la fosfolipasa C (PLC) y de la proteína quinasa C, el aumento en la concentración de calcio intracelular, la disminución en el nivel de AMPc y la fosforilación de tirosina.
El ADP desempeña un papel central en la activación de plaquetas. El ADP no sólo causa la agregación primaria de plaquetas, sino que también es responsable de la agregación secundaria después de la activación por otros agonistas tales como trombina y colágeno. Contenido en concentraciones muy elevadas en los gránulos densos de las plaquetas, el ADP se libera cuando las plaquetas se activan para forzar la agregación plaquetaria.
La activación plaquetaria inducida por ADP desempeña un papel importante en el mantenimiento de una hemostasia normal. Varios trastornos hemorrágicos congénitos se han asociado al número disminuido de receptores de ADP plaquetarios y a una deficiencia de agregación plaquetaria inducida por ADP. Los pacientes que tienen “enfermedades por defecto del almacenamiento intraplaquetario”, que se debe a defectos en el almacenamiento de nucleótidos y/o en su secreción a partir de los gránulos densos de las plaquetas, tienen una agregación plaquetaria alterada en respuesta al colágeno y a otros estímulos debido a la ausencia de los efectos de amplificación por el ADP.
La activación plaquetaria inducida por ADP también desempeña un papel clave en el inicio y la propagación de trombosis. Se ha demostrado que la administración de ADP induce la formación de trombos en vénulas mesentéricas de rata y ratón. Por el contrario, se ha demostrado que las enzimas que eliminan el ADP reducen espectacularmente la deposición de plaquetas sobre colágeno e inhiben la trombosis inducida por láser en arteriolas y vénulas mesentéricas de rata, confirmando la teoría de que el ADP desempeña un papel en la mediación del reclutamiento plaquetario en la formación de trombos. Se han descrito varios acontecimientos de señalización temprana inducidos por ADP en plaquetas. Estos incluyen un aumento transitorio en el calcio citoplasmático libre, una inhibición de la adenilato ciclasa a través de la activación de Gi2, un aumento en el pH citosólico por activación del intercambio de Na+/H+ y exposición de los sitios de unión de plaquetas para fibrinógeno independiente de proteína quinasa C. Aunque estos acontecimientos de señalización contribuyen en su conjunto a la agregación plaquetaria, el papel específico de cada uno continúa siendo el objeto de investigaciones en curso.
El modelo actual de activación plaquetaria inducida por ADP implica a dos receptores purinérgicos acoplados a proteína G, estando uno de ellos acoplado a la activación de la ruta de la fosfolipasa C (P2Y1) y estando el otro acoplado a la inhibición de la adenilato ciclasa (P2YAC). P2YAC es la mejor diana para un antagonista de receptor de ADP plaquetario por varias razones. En primer lugar, la P2YAC es predominantemente específica de plaquetas. En segundo lugar, es necesaria para la agregación inducida por ADP. En tercer lugar, desempeña un papel importante en el mantenimiento de la agregación inducida por colágeno o trombina. Por último, es la diana molecular para fármacos antiagregantes plaquetarios tales como Clopidrogel y Ticlopidina. Se ha demostrado que ambos fármacos son eficaces en diversos modelos de trombosis. Sin embargo, se ha demostrado que el Clopidrogel es un inhibidor irreversible de la agregación plaquetaria con un inicio de acción lento. De forma similar, los análogos del ATP AR-C67085 y AR-C69931 MX, que son antagonistas potentes para la agregación plaquetaria inducida por ADP, también se ha demostrado que son eficaces en modelos de trombosis y actualmente están bajo investigación clínica. Todos estos descubrimientos indican que el ADP es un mediador crítico de la formación de trombos arteriales y, por lo tanto, una diana excelente para la intervención antitrombótica.
Se han desarrollado inhibidores selectivos de trombina con diferentes estructuras (documento EP 0 739 886). El documento WO 94/18185 se refiere a piperazidas ligeramente tóxicas de derivados de fenilalanina como inhibidores de la trombina. Se realizaron estudios de SRA basados en inhibidores peptidomiméticos de la trombina con estructura 3-amidinofenilalanina centrándose en sus propiedades farmacocinéticas (Kissel y col., Pharmaceutical Research, Vol. 18, págs. 1110-1118, 2001). Además, se realizaron estudios de QSAR sobre inhibidores de la trombina por Jorgensen y col. J. Med. Chem. Vol. 44, págs. 1043-1050, 2001).
Cuando se comparan las propiedades de los inhibidores plaquetarios orales actuales, tales como aspirina, Clopidogrel y Ticlopidina, se hace evidente que, aunque relativamente seguros, los inhibidores plaquetarios orales actuales sólo son modestamente eficaces en la prevención de complicaciones trombóticas en pacientes con vasculopatía subyacente. Está claro que existe la necesidad en este campo de un inhibidor del receptor de ADP plaquetario (P2YAC) activo por vía oral, reversible, selectivo y potente. SUMARIO DE LA INVENCIÓN
Los compuestos de la invención son antagonistas del receptor plaquetario de ADP, P2YAC, y, por lo tanto, son útiles en el tratamiento de patologías caracterizadas por actividad trombótica y, por ello, son útiles como agentes antitrombóticos en el tratamiento y prevención de trombosis. Por consiguiente, en un aspecto, la invención se refiere a compuestos seleccionados entre el grupo que consiste en la siguiente fórmula (I): en forma de un solo estereoisómero, una mezcla de estereoisómeros individuales o una mezcla racémica; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; en la que:
imagen1
m
es 1;
n
es 1 ó 2;
R1
es hidrógeno, arilo, aralquilo o alcoxicarbonilo;
R2
es hidrógeno, carboxialquilo, alcoxicarbonilalquilo o aralcoxicarbonilalquilo;
cada R4
se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno,
alquilo, alcoxi, aralcoxi, halo, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxi, ciano, alquiltio,
carboxi,
alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilcarbonilo, nitro, amino,
monoalquilamino,
dialquilamino, carboxialquilamino, alquilcarbonilamino,
di(alquilcarbonil)amino,
hidroxialquilo, dialquilaminoalquilo, carboxialcoxi,
alcoxicarbonilalcoxi, dialquilaminoalcoxi y heterociclilalcoxi;
cada R7
es hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo o haloalquilo;
cada R8
es un enlace o una cadena alquileno lineal o ramificada; y
R9
es hidrógeno, alquilo, aralquilo o haloalquilo;
y R3, R5 y R6 se seleccionan entre uno de los siguientes grupos:
R3 es arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo, halo, haloalquilo, ciano, nitro, -R8-OR7, R8-C(O)OR7, -R8-C(O)N(R7)2, -R8-C(O)R7, -R8-N(R7)2, -R8-N(R7)C(O)R7 y R8N(R7)C(O)OR9;
R5 es hidrógeno; R6 es hidrógeno o alquilo;
o R3
es ariloxi opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo, halo, haloalquilo, ciano, nitro, tetrazolilo, R8-OR7, -R8-C(O)OR7, -R8-C(O)N(R7)2, -R8-C (O)R7, -R8-N(R7)2, -R8N(R7)C(O)R7, -R8-N(R7)C(O)OR9, -R8-N(R7)-S(O)2-R7 y -R8-C[N(R7)2]-C(O)OR7;
R5
se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, aralquilo, carboxi, alcoxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, carboxialquilo
R6
y alcoxicarbonilalquilo; es hidrógeno, alquilo, carboxialquilo o
alcoxicarbonilalquilo; o
R3 es aralquilo en el que el radical alquilo en el sustituyente aralquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halo, ciano, nitro, -R8-OR7, -R8-C(O)OR7, -R8-C(O)N(R7)2, -R8-C(O)R7, -R8-N(R7)2, -R8-N(R7)C(O)R7 y -R9-N(R7)C(O)OR9), y en el que el radical arilo en el sustituyente aralquilo está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo, halo, haloalquilo, ciano, nitro, tetrazolilo, -R8-OR7, -R8C(O)OR7, -R8-C(O)N(R7)2, -R8-C(O)R7, -R8-N(R7)2, -R8-N(R7)C(O)R7, -R8-N(R7) C(O)OR9, -R8-N(R7)-S(O)2-R7 y -R8-C[N(R’)2]-C(O)OR7;
R5 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo,
aralquilo, carboxi, alcoxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, carboxialquilo y
alcoxicarbonilalquilo;
R6 es hidrógeno, alquilo, carboxialquilo o alcoxicarbonilalquilo; o
R3 es aralcoxi en el que el radical alquilo en el sustituyente aralquilo no está opcionalmente sustituido y en el que el radical arilo en el sustituyente aralcoxi está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo, halo, haloalquilo, ciano, nitro, tetrazolilo, -R8OR7, -R8-C(O)OR7, -R8-C(O)N(R7)2, -R8-C(O)R7, -R8-N(R7)2, -R8-N(R7)C(O)R7, R8-N(R7) C(O)OR9, -R8-N(R7)-S(O)2-R7 y -R8-C[N(R7)2]-C(O)O7;
R5 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo,
aralquilo, carboxi, alcoxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, carboxialquilo y
alcoxicarbonilalquilo;
R6 es hidrógeno, alquilo, carboxialquilo o alcoxicarbonilalquilo; o R3 es aralcoxi en el que el radical alquilo en el sustituyente aralcoxi está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halo, ciano, nitro, R8-OR7, -R8-C(O)OR7, -R8-C(O)N(R7)2, -R8-C(O)R7, -R8-N(R7)2, -R8-N(R7)C(O)R7 y -R9-N(R7)C(O)OR9), y en el que el radical arilo en el sustituyente aralcoxi está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo, halo, haloalquilo, ciano, nitro, tetrazolilo, -R8-OR7, -R8-C(O)OR7, -R8-C(O)N(R7)2, -R8-C(O)R7, -R8-N(R7)2, -R8-N(R7)C(O)R7, -R8N(R7)C(O)OR9, -R8-N(R7)-S(O)2-R7 y -R8-C[N(R7)2]-C(O)OR7; R5 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, aralquilo,
6 carboxi, alcoxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, carboxialquilo y alcoxicarbonilalquilo;
R6
es hidrógeno, alquilo, carboxialquilo o alcoxicarbonilalquilo; En otro aspecto, la presente invención son compuestos seleccionados entre el grupo que consiste en la siguiente
imagen2
en forma de un solo estereoisómero, una mezcla de estereoisómeros individuales o una mezcla racémica; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; en la que: m es 1; n es1ó2;
R1
10 es hidrógeno, arilo, aralquilo o alcoxicarbonilo; R2
es hidrógeno, carboxialquilo, alcoxicarbonilalquilo o aralcoxicarbonilalquilo; R3
es heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo, halo, haloalquilo, -R8-OR7, -R8-C(O)OR7, -R8-C(O)N(R7)2 y -R8-N(R7)2; o
R3
15 es heteroarilalcoxi, en el que el radical alcoxi en el sustituyente heteroarilalcoxi está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halo y -R8-C(O)OR7, y en el que el radical heteroarilo en el sustituyente heteroarilalcoxi está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo
20 que consiste en alquilo, halo, haloalquilo, -R8-OR7, -R8-C(O)OR7, -R8-C(O)N(R7)2 y -R8-N(R7)2; cada R4 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alcoxi, halo, haloalquilo, amino, monoalquilamino o dialquilamino; R5
es hidrógeno; R6
25 es hidrógeno; cada R7 es hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo o haloalquilo; y cada R8 es un enlace o una cadena alquileno lineal o ramificada
En otro aspecto, la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas útiles en el tratamiento de un mamífero que tiene una patología caracterizada por actividad 30 trombótica, comprendiendo la composición un excipiente farmacéuticamente aceptable y un
compuesto de fórmula (I) o un compuesto de fórmula (II) como se ha definido anteriormente.
En otro aspecto, la presente invención se refiere al uso de los compuestos de la invención para terapia. Los compuestos de la invención pueden usarse para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de un mamífero que tiene una patología caracterizada por actividad trombótica. Descripción Detallada de la Invención Definiciones
Como se usa en la memoria descriptiva y en las reivindicaciones adjuntas, a menos que se especifique lo contrario, los siguientes términos tienen el significado indicado:
"Alquilo" se refiere a un radical de cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que consta únicamente de átomos de carbono e hidrógeno, que no contiene insaturación, que tiene de uno a ocho átomos de carbono, y que está unido al resto de la molécula por un enlace sencillo, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, 1-metiletilo (iso-propilo), n-butilo, n-pentilo, 1,1dimetiletilo (t-butilo) y similares. A menos que se indique otra cosa específicamente en la memoria descriptiva, se entiende que para los radicales, como se definen a continuación, que contienen un grupo alquilo sustituido, esa sustitución puede producirse en cualquier carbono del grupo alquilo.
"Cadena alquileno" se refiere a una cadena de hidrocarburo divalente, lineal o ramificada, que consta únicamente de carbono e hidrógeno, que no contiene insaturación y que tiene de uno a ocho átomos de carbono, por ejemplo, metileno, etileno, propileno, nbutileno y similares.
"Alquilcarbonilo" se refiere a un radical de fórmula -C(O)-Ra en la que Ra es un radical alquilo como se ha definido anteriormente, por ejemplo, acetilo, etilcarbonilo, n-propilcarbonilo y similares.
"Alquilcarbonilamino" se refiere a un radical de fórmula -N(H)-C(O)-Ra en la que Ra es un radical alquilo como se ha definido anteriormente, por ejemplo, acetilamino, etilcarbonilamino, n-propilcarbonilamino y similares.
"Alquiltio" se refiere a un radical de fórmula -S-Ra en la que Ra es un radical alquilo como se ha definido anteriormente, por ejemplo, metiltio, etiltio, n-propiltio y similares.
"Alquilsulfonilalquilo" se refiere a un radical de fórmula -Ra-S(O)2-Ra en la que cada Ra es independientemente un radical alquilo como se ha definido anteriormente, por ejemplo, metilsulfonilmetilo, 2-metilsulfoniletilo, 2-etilsulfonilpropilo y similares.
"Alcoxi" se refiere a un radical de fórmula -ORa en la que Ra es un radical alquilo como se ha definido anteriormente, por ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, 1-metiletoxi (iso-propoxi), nbutoxi, n-pentoxi, 1,1-dimetiletoxi (t-butoxi) y similares.
"Alcoxicarbonilo" se refiere a un radical de fórmula -C(O)ORa en la que Ra es un radical alquilo como se ha definido anteriormente, por ejemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, npropoxicarbonilo y similares.
"Alcoxicarbonilalquilo" se refiere a un radical de fórmula -Ra-C(O)ORa en la que cada Ra es independientemente un radical alquilo como se ha definido anteriormente, por ejemplo, metoxicarbonilmetilo, (1,1-dimetiletoxi)carbonilmetilo, 2-(metoxicarbonil)etilo y similares.
"Alcoxicarbonilaminocarbonilo" se refiere a un radical de fórmula -C(O)-N(H)-C(O)ORa en la que Ra es un radical alquilo como se ha definido anteriormente, por ejemplo, metoxicarbonilaminocarbonilo, etoxicarbonilaminocarbonilo, n-propoxicarbonilaminocarbonilo y similares.
"Alcoxialcoxialquilcarbonilo" se refiere a un radical de fórmula -C(O)-Ra-O-Ra-O-Ra en la que cada Ra es independientemente un radical alquilo como se ha definido anteriormente, por ejemplo, 2-(etoxi)etoximetilcarbonilo, 3-(2-(n-butoxi)etoxi)propilcarbonilo y similares.
"Alcoxicarbonilalquilo" se refiere a un radical de fórmula -RaC(O)ORa en la que cada Ra es independientemente un radical alquilo como se ha definido anteriormente, por ejemplo, metoxicarbonilmetilo, 2-(etoxicarbonil)etilo, 2-(metoxicarbonil)propilo y similares.
"Alcoxicarbonilalcoxi" se refiere a un radical de fórmula -O-Ra-C(O)ORa en la que cada Ra es independientemente un radical alquilo como se ha definido anteriormente, por ejemplo, metoxicarbonilmetoxi, 2-(etoxicarbonil)etoxi, 2-(metoxicarbonil)propoxi y similares.
"Alcoxicarbonilalquilcarbonilo" se refiere a un radical de fórmula -C(O)-Ra-C(O)ORa en la que cada Ra es independientemente un radical alquilo como se ha definido anteriormente, por ejemplo, metoxicarbonilmetilcarbonilo, 2-(etoxicarbonil)etilcarbonilo, 2(metoxicarbonil)propilcarbonilo y similares.
"Alcoxicarbonilalquilaminocarbonilalquilo" se refiere a un radical de fórmula -Ra-C(O)N(H)-Ra-C(O)ORa en la que cada Ra es independientemente un radical alquilo como se ha
definido
anteriormente, por ejemplo, metoxicarbonilmetilo, 2
(etoxicarbonil)etilaminocarbonilmetilo,
2-(2-(metoxicarbonil)propilaminocarbonil)propilo y
similares.
"Alcoxicarbonilalquiltioalquilo" se refiere a un radical de fórmula -Ra-S-Ra-C(O)ORa en la que cada Ra es independientemente un radical alquilo como se ha definido anteriormente, por ejemplo, metoxicarbonilmetiltiometilo, 2-(etoxicarbonil)etiltiometilo, 2-(2(metoxicarbonil)propiltio)propilo y similares. "Alcoxicarbonilalcoxicarbonilalquilo" se refiere a un radical de fórmula -Ra-C(O)-O-RaC(O)ORa en la que cada Ra es independientemente un radical alquilo como se ha definido anteriormente, por ejemplo, metoxicarbonilmetoxi, 2-(etoxicarbonil)etoxicarbonilmetilo, 3
(2-(metoxicarbonil)propoxicarbonil)propilo y similares. "(Alcoxicarbonilalquil)(alquil)aminocarbonilalquilo" se refiere a un radical de fórmula -RaC(O)-N(Ra)-Ra-C(O)ORa en la que cada Ra es independientemente un radical alquilo como se ha definido anteriormente, por ejemplo, (metoxicarbonilmetil)(metil)aminocarbonilmetilo, 2-((etoxicarbonilmetil)(metil)aminocarbonil)etilo y similares. "Amino" se refiere al -NH2. "Aminoalquilo" se refiere a un radical de fórmula -Ra-NH2, por ejemplo, aminometilo, 2aminometilo, 2-aminopropilo y similares. "Aminocarbonilo" se refiere al radical -C(O)NH2. "Aminocarbonilalcoxi" se refiere a un radical de fórmula -O-Ra-C(O)NH2, por ejemplo, aminocarbonilmetoxi, 2-(aminocarbonil)etoxi, 2-(aminocarbonil)propoxi y similares. "Aminocarbonilalquilo" se refiere a un radical de fórmula -Ra-C(O)NH2, por ejemplo, aminocarbonilmetilo, 2-(aminocarbonil)etilo, 2-(aminocarbonil)propilo y similares. "Arilo" se refiere a un radical fenilo o naftilo. A menos que se indique otra cosa específicamente en la memoria descriptiva, el término "arilo" o el prefijo "ar-" (tal como en "aralquilo") pretende incluir radicales arilo opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo, halo, haloalquilo, ciano, nitro, tetrazolilo, -R8-OR7, -R8-C(O)OR7, -R8-C(O)N(R7)2, -R8-C(O)R7, -R8-N(R7)2, -R8N(R7)C(O)R7, -R8-N(R7)C(O)OR9, -R8-N(R7)-S(O)2-7, -R8-C[N(R7)2]-C(O)OR7, en los que cada R7 es hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo o haloalquilo, cada R8 es un enlace o una
R9
cadena alquileno lineal o ramificada, y cada es hidrógeno, alquilo, aralquilo o haloalquilo, como se ha definido en el presente documento.
"Aralquilo" se refiere a un radical de fórmula -RaRb en la que Ra es un radical alquilo como se ha definido anteriormente, sustituido con Rb, un radical arilo, como se ha definido anteriormente, por ejemplo, bencilo. El radical Ra puede estar opcionalmente sustituido con uno
o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halo, ciano, nitro, -R8-OR7, R8-C(O)OR7, -R8-C(O)N(R7)2, -R8-C(O)R7, -R8-N(R7)2, -R8-N(R7)C(O)R7 y -R9-N(R7)C(O)OR9, en los que cada R7 es hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo o haloalquilo, cada R8 es un enlace o una cadena alquileno lineal o ramificada, y cada R9 es hidrógeno, alquilo, aralquilo o haloalquilo, como se ha definido en el presente documento. El radical Rb puede estar opcionalmente sustituido uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo, halo, haloalquilo, ciano, nitro, tetrazolilo, -R8-OR7, -R8-C(O)OR7, -R8-C(O)N(R7)2, -R8-C(O)R7, -R8N(R7)2, -R8-N(R7)C(O)R7, -R8-N(R7)C(O)OR9, -R8-N(R7)-S(O)2-R7, -R8-C[N(R7)2]-C(O)OR7, en los que cada R7 es hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo o haloalquilo, cada R8 es un enlace o una cadena alquileno lineal o ramificada, y cada R9 es hidrógeno, alquilo, aralquilo o haloalquilo,
como se ha definido en el presente documento.
"Ariloxi" se refiere a un radical de fórmula -ORb en la que Rb es un radical arilo opcionalmente sustituido como se ha definido anteriormente, por ejemplo, fenoxi. "Arilcarbonilo" se refiere a un radical de fórmula -C(O)-Rb en la que Rb es un radical arilo opcionalmente sustituido como se ha definido anteriormente, por ejemplo, fenilcarbonilo, R1
(4-acetilaminofenil)carbonilo, (2-metoxifenil)carbonilo y similares. Para , los radicales arilcarbonilo preferidos son los radicales en los que el grupo Rb está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en acetilamino, carboxi, aminocarbonilo, alcoxicarbonilo, haloalcoxi, alcoxi y alquilo.
"Ariloxicarbonilo" se refiere a un radical de fórmula -C(O)ORb en la que Rb es un radical arilo opcionalmente sustituido como se ha definido anteriormente, por ejemplo, fenoxicarbonilo.
"Ariloxialquilcarbonilo" se refiere a un radical de fórmula -C(O)ORbRa en la que Ra es un radical alquilo, como se ha definido anteriormente, sustituido con Rb, un radical arilo opcionalmente sustituido, como se ha definido anteriormente, por ejemplo, fenoximetilcarbonilo, (2-fenoxietil)carbonilo y similares.
"Aralcoxi" se refiere a un radical de fórmula -ORe en la que Re es un radical aralquilo opcionalmente sustituido como se ha definido anteriormente, por ejemplo, benciloxi, 3fenilpropoxi y similares.
"Aralcoxialquilo" se refiere a un radical de fórmula -Ra-ORe en la que Ra es un radical alquilo como se ha definido anteriormente y Re es un radical aralquilo opcionalmente sustituido como se ha definido anteriormente, por ejemplo, benciloximetilo, 2-(benciloxi)etilo, 2(benciloxi)propilo y similares.
"Aralcoxicarbonilo" se refiere a un radical de fórmula -C(O)ORe en la que Re es un radical aralquilo opcionalmente sustituido como se ha definido anteriormente, por ejemplo, benciloxicarbonilo y similares.
"Aralcoxicarbonilalquilo" se refiere a un radical de fórmula -Ra-C(O)ORe en la que Ra es un radical alquilo como se ha definido anteriormente y Re es un radical aralquilo opcionalmente sustituido como se ha definido anteriormente, por ejemplo, benciloxicarbonilmetilo, 2-(benciloxicarbonil)etilo, 3-((naftalen-2-il)oxi)carbonil)propilo y similares.
"Aralcoxicarbonilaminoalquilo" se refiere a un radical de fórmula -Ra-N(H)-C(O)ORe en la que Ra es un radical alquilo como se ha definido anteriormente y Re es un radical aralquilo opcionalmente sustituido como se ha definido anteriormente, por ejemplo, benciloxicarbonilaminometilo, 2-(benciloxicarbonilamino)etilo, 2-(benciloxicarbonilamino)propilo y similares.
"Carboxi" se refiere al radical -C(O)OH.
"Carboxialquilo" se refiere a un radical de fórmula -Ra-C(O)OH, en la que Ra es un radical alquilo como se ha definido anteriormente, por ejemplo, carboximetilo, 2-carboxietilo, 2carboxipropilo y similares.
"Carboxialcoxi" se refiere a un radical de fórmula -O-Ra-C(O)OH, en la que Ra es un radical alquilo como se ha definido anteriormente, por ejemplo, carboximetoxi, 2-carboxietoxi, 2-carboxipropoxi y similares.
"Carboxialquilcarbonilo" se refiere a un radical de fórmula -C(O)-Ra-C(O)OH, en la que Ra es un radical alquilo como se ha definido anteriormente, por ejemplo, 2-carboxietilcarbonilo, carboximetilcarbonilo, 3-carboxipropilcarbonilo y similares.
"Carboxialquilamino" se refiere a un radical de fórmula -N(H)-Ra-C(O)OH en la que Ra es un radical alquilo como se ha definido anteriormente, por ejemplo, carboximetilamino, 2carboxietilamino, 3-carboxipropilamino y similares.
"Carboxialquilaminocarbonilalquilo" se refiere a un radical de fórmula -Ra-C(O)-N(H)-Ra-C(O)OH en la que cada Ra es independientemente un radical alquilo como se ha definido
anteriormente,
por ejemplo, carboximetilaminocarbonilmetilo, 2
(carboximetilaminocarbonil)etilo,
2-(2-carboxietil)aminocarbonil)etilo, 3-(2
carboxietil)aminocarbonil)butilo y similares.
"Carboxialquiltioalquilo" se refiere a un radical de fórmula -Ra-S-Ra-C(O)OH en la que cada Ra es independientemente un radical alquilo como se ha definido anteriormente, por ejemplo, carboximetiltiometilo, (1-carboxietil)tiometilo, 2-((1-carboxipropil)tio)etilo y similares.
"Carboxialcoxialquilo" se refiere a un radical de fórmula -Ra-O-Ra-C(O)OH en la que cada Ra es independientemente un radical alquilo como se ha definido anteriormente, por ejemplo, 2-(carboximetoxi)etilo, (2-carboxietoxi)metilo, 3-(2-carboxipropoxi)propilo y similares.
"Carboxialcoxicarbonilalquilo" se refiere a un radical de fórmula -Ra-C(O)-O-Ra-C(O)OH en la que cada Ra es independientemente un radical alquilo como se ha definido anteriormente, por ejemplo, carboximetoxicarbonilmetilo, 2-(carboximetoxicarbonil)etilo, 2-((2carboxietoxi)carbonil)propilo y similares.
"Cicloalquilo" se refiere a un radical monocíclico o bicíclico, estable, de 3 a 10 miembros, que está saturado, y que consta únicamente de átomos de carbono e hidrógeno, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclobutilo, ciclohexilo, decalinilo y similares. A menos que se indique específicamente otra cosa en la memoria descriptiva, el término "cicloalquilo" pretende incluir radicales cicloalquilo que están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo, halo, haloalquilo, ciano, nitro, tetrazolilo, -R8-OR7, -R8-C(O)OR7, -R8-C(O)N(R7)2, -R8-C(O)R7, -R8-N(R7)2, -R8N(R7)C(O)R7, -R8-N(R7)C(O)OR9, -R8-N(R7)-S(O)2-R7, -R8-C[N(R7)2]-C(O)OR7, en los que cada R7 es hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo o haloalquilo, cada R8 es un enlace o una cadena alquileno lineal o ramificada, y cada R9 es hidrógeno, alquilo, aralquilo o haloalquilo, como se ha definido en el presente documento. "Cicloalquilcarbonilo" se refiere a un radical de fórmula C(O)-Rc en la que Rc es un radical cicloalquilo como se ha definido anteriormente, por ejemplo,
R1
ciclobutilcarbonilo, ciclopropilcarbonilo y similares. Para , un radical cicloalquilcarbonilo preferido es el radical en el que el grupo Rc está opcionalmente sustituido con un grupo fenilo.
"(Carboxi)(hidroxi)alquilo" se refiere a un radical de fórmula -Ra(OH)-C(O)OH en la que Ra es un radical alquilo definido anteriormente sustituido con un radical hidroxi y un radical carboxi, como se ha definido en el presente documento, por ejemplo, 1-carboxi-3hidroxipropilo, 2-carboxi-4-hidroxibutilo, 1-carboxi-5-hidroxipent-2-ilo y similares.
"(Carboxialquil)(alquil)aminocarbonilalquilo" se refiere a un radical de fórmula -Ra-C(O)N(Ra)-Ra-C(O)OH en la que cada Ra es independientemente un radical alquilo como se ha definido anteriormente, y en el que el átomo de nitrógeno está sustituido con el grupo Ra y el grupo -Ra-C(O)OH, por ejemplo, (carboxietil)(etil)aminocarbonilmetilo, 2-((2carboxietil)(metil)aminocarbonil)etilo y similares.
"Ciano" se refiere al radical -C≡N.
"Dialquilamino" se refiere a un radical de fórmula -N(Ra)-Ra en la que cada Ra es independientemente un radical alquilo, por ejemplo, dimetilamino, dietilamino, metiletilamino y similares.
"Dialquilaminocarbonilo" se refiere a un radical de fórmula -C(O)-N(Ra)-Ra en la que cada Ra es independientemente un radical alquilo, por ejemplo, dimetilaminocarbonilo, dietilaminocarbonilo, metil(etil)aminocarbonilo y similares.
"Dialquilaminoalquilo" se refiere a un radical de fórmula -Ra-N(Ra)-Ra en la que cada Ra es independientemente un radical alquilo como se ha definido anteriormente, por ejemplo, dimetilaminometilo, 2-(dietilamino)etilo, 3-(metil(etil)amino)propilo y similares.
"Dialquilaminoalcoxi" se refiere a un radical de fórmula -O-Ra-N(Ra)-Ra en la que cada Ra es independientemente un radical alquilo como se ha definido anteriormente, por ejemplo, dimetilaminometoxi, 2-(dietilamino)etoxi, 3-(metil(etil)amino)propoxi y similares.
"Di(alquilcarbonil)amino" se refiere a un radical de fórmula -N(C(O)-Ra)-C(O)-Ra en la que cada Ra es independientemente un radical alquilo como se ha definido anteriormente, por ejemplo, di(acetil)amino, di(etilcarbonil)amino y similares.
"Halo" se refiere a bromo, cloro, yodo o flúor.
"Haloalquilo" se refiere a un radical alquilo, como se ha definido anteriormente, que está sustituido con uno o más halo radicales, como se ha definido anteriormente, por ejemplo, trifluorometilo, difluorometilo, triclorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 1-fluorometil-2-fluoroetilo, 3
bromo-2-fluoropropilo, 1-bromometil-2-bromoetilo y similares.
"Haloalquilsulfonilaminoalquilo" se refiere a un radical de fórmula -Ra-N(H)-S(O)2Rf en la que Ra es un radical alquilo como se ha definido anteriormente y Rf es un radical haloalquilo como se ha definido anteriormente, por ejemplo, 2-(trifluorometoxisulfonilamino)etilo, 3(trifluorometoxisulfonilamino)propilo y similares. "Haloalcoxi" se refiere a un radical de fórmula -ORf en la que Rf es un radical haloalquilo como se ha definido anteriormente, por ejemplo, trifluorometoxi, difluorometoxi, triclorometoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, 1-fluorometil-2-fluoroetoxi, 3bromo-2-fluoropropoxi, 1-bromometil-2-bromoetoxi y similares.
"Haloalqueniloxi" se refiere a un radical de fórmula -OR9 en la que R9 es un radical haloalquenilo como se ha definido anteriormente, como se ha definido anteriormente, por ejemplo, 1,2-difluoroeteniloxi, 3-bromo-2-fluoroprop-1-eniloxi, 1,2-dibromoeteniloxi y similares.
"Haloalcoxicarbonilo" se refiere a un radical de fórmula -C(O)ORf en la que Rf es un radical haloalquilo como se ha definido anteriormente, por ejemplo, trifluorometoxicarbonilo, difluorometoxicarbonilo, triclorometoxicarbonilo, 2,2,2-trifluoroetoxicarbonilo, 1-fluorometil-2fluoroetoxicarbonilo, 3-bromo-2-fluoropropoxicarbonilo, 1-bromometil-2-bromoetoxicarbonilo y similares.
"Hidroxi" se refiere al radical -OH.
"Hidroxialquilo" se refiere a un radical alquilo como se ha definido anteriormente que está sustituido con un radical hidroxi, por ejemplo, hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 2-hidroxipropilo, 3-hidroxipropilo, 4-hidroxibutilo, 3-hidroxibutilo y similares.
"Heterociclilo" se refiere a un radical de anillo estable de 3 a 15 miembros que consta de átomos de carbono y de uno a cinco heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre. Para los propósitos de la presente invención, el radical heterociclilo puede ser un sistema de anillos monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos, que puede incluir sistemas de anillos condensados o puenteados; y los átomos de nitrógeno, carbono o azufre en el radical heterociclilo pueden estar opcionalmente oxidados; el átomo de nitrógeno puede estar opcionalmente cuaternizado; y el radical heterociclilo puede ser aromático o estar parcial o totalmente saturado. El radical heterociclilo puede estar unido a la estructura principal en cualquier heteroátomo o átomo de carbono que dé como resultado la creación de un compuesto estable. Los ejemplos de dichos radicales heterociclilo incluyen, pero sin limitación, azepinilo, acridinilo, benzoimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzopiranilo, benzopiranonilo, benzofuranilo, benzofuranonilo, benzotienilo, carbazolilo, cinnolinilo, decahidroisoquinolilo, dioxolanilo, furanilo, furanonilo, isotiazolilo, imidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, isotiazolidinilo, indolilo, isoindolilo, indolinilo, isoindolinilo, indanilo, indolizinilo, isoxazolilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, naftiridinilo, oxadiazolilo, octahidroindolilo, octahidroisoindolilo, 2-oxopiperazinilo, 2-oxopiperidinilo, 2-oxopirrolidinilo, 2-oxoazepinilo, oxazolilo, oxazolidinilo, oxiranilo, piperidinilo, piperazinilo, 4-piperidonilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, pteridinilo, purinilo, pirrolilo, pirrolidinilo, pirazolilo, pirazolidinilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, quinolinilo, quinuclidinilo, isoquinolinilo, tiazolilo, tiazolidinilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tetrahidrofurilo, triazinilo, tetrahidropiranilo, tienilo, tiamorfolinilo, tiamorfolinilsulfóxido y tiamorfolinilsulfona. A menos que se indique otra cosa específicamente en la memoria descriptiva, el término "heterociclilo" pretende incluir radicales heterociclilo como se han definido anteriormente que están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo, halo, haloalquilo, ciano, nitro, tetrazolilo, R8-OR7, -R8-C(O)OR7, -R8-C(O)N(R7)2, -R8-C(O)R7, -R8-N(R7)2, -R8-N(R7)C(O)R7, -R8N(R7)C(O)OR9, -R8-N(R7)-S(O)2-R7, -R8-C[N(R7)2]-C(O)OR7, en los que cada R7 es hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo o haloalquilo, cada R8 es un enlace o una cadena alquileno lineal o ramificada, y cada R9 es hidrógeno, alquilo, aralquilo o haloalquilo, como se ha definido en el presente documento.
"Heteroarilo" se refiere a un radical heterociclilo como se ha definido anteriormente en el que el radical heterociclilo es parcial o totalmente aromático.
"Heterociclilalquilo" se refiere a un radical de fórmula -Ra-Rh en la que Ra es un radical alquilo como se ha definido anteriormente y Rh es un radical heterociclilo como se ha definido anteriormente, por ejemplo, imidazol-3-ilmetilo, triazol-3-ilmetilo, 2-tetrazoliletilo y similares.
R2
Para , los radicales heterociclilalquilo preferidos son los radicales en los que Rh se selecciona entre el grupo que consiste en imidazolilo (opcionalmente sustituido con carboxialquilo), indolilo, triazolilo y tetrazolilo.
"Heterociclilalcoxi" se refiere a un radical de fórmula -O-Ra-Rh en la que Ra es un radical alquilo como se ha definido anteriormente y Rh es un radical heterociclilo como se ha definido anteriormente, por ejemplo, 1-tetrazoliletoxi, oxiranilmetoxi y similares. Para R3, los radicales heterociclilalcoxi preferidos son los radicales en los que Rh se selecciona entre el grupo que consiste en oxiranilo o tetrazolilo. Para R4, los radicales heterociclilalcoxi preferidos son los radicales en los que Rh es pirrolidinilo (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en hidroxi y carboxi).
"Heteroarilalcoxi" se refiere a un radical heterociclilalcoxi como se ha definido anteriormente en el que el radical heterociclilo es parcial o totalmente aromático.
"Heterociclilcarbonilo" se refiere a un radical de fórmula -C(O)-Rh en la que Rh es un radical heterociclilo como se ha definido anteriormente, por ejemplo, furan-2-ilcarbonilo, piperidin-4-ilcarbonilo, tien-2-ilcarbonilo, morfolin-4-ilcarbonilo y similares. Para R1, los radicales heterociclilcarbonilo preferidos son los radicales en los que Rh se selecciona entre el grupo que consiste en furanilo, tienilo, piperidinilo, morfolinilo y piridinilo (opcionalmente sustituido con uno
o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en hidroxi, halo y alquilo).
"Monoalquilamino" se refiere a un radical de fórmula -N(H)-Ra en la que Ra es un radical alquilo como se ha definido anteriormente, por ejemplo, metilamino, etilamino, n-propilamino y similares.
"Monoalquilaminocarbonilo" se refiere a un radical de fórmula -C(O)-N(H)-Ra en la que Ra es un radical alquilo como se ha definido anteriormente, por ejemplo, metilaminocarbonilo, etilaminocarbonilo, n-propilaminocarbonilo y similares.
"Mamífero" incluye seres humanos y animales domésticos, tales como gatos, perros, cerdos, ganado, ovejas, cabras, caballos, conejos y similares.
"Nitro" se refiere al radical -NO2.
Como se usan en el presente documento, los "procedimientos conocidos por un experto en la materia" pueden identificarse a través de diversos libros de referencia y bases de datos. Los libros de referencia adecuados y los tratados que detallan la síntesis de reactivos útiles en la preparación de compuestos de la presente invención, o proporcionan referencias a artículos que describen la preparación, incluyen, por ejemplo, "Synthetic Organic Chemistry", John Wiley y Sons, Inc., Nueva York; S. R. Sandler y col., "Organic Functional Group Preparations," 2ª Ed., Academic Press, Nueva York, 1983; H. O. House, "Modern Synthetic Reactions", 2ª Ed., W. A. Benjamin, Inc. Menlo Park, Calif. 1972; T. L. Gilchrist, "Heterocyclic Chemistry", 2ª Ed., John Wiley y Sons, Nueva York, 1992; J. March, "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure", 4ª Ed., Wiley-Interscience, Nueva York, 1992. También pueden identificarse reactivos específicos y análogos a través de los índices de productos químicos conocidos preparados por la Chemical Abstract Service of the American Chemical Society, que están disponibles en la mayoría de las bibliotecas públicas y universitarias, así como a través de las bases de datos en-línea (para más detalles, puede contactarse con la American Chemical Society, Washington, D.C.). Los productos químicos que son conocidos, pero no están disponibles en el mercado en catálogos, pueden prepararse por empresas de síntesis química convencionales, y muchas de las empresas de suministro de productos químicos convencionales (por ejemplo, las indicadas anteriormente) proporcionan servicios de síntesis convencional.
"Profármacos" pretende indicar un compuesto que puede convertirse en condiciones fisiológicas o por solvólisis en un compuesto biológicamente activo de la invención. Por lo tanto, el término "profármaco" se refiere a un precursor metabólico de un compuesto de la invención que es farmacéuticamente aceptable. Un profármaco puede ser inactivo cuando se administra a un sujeto que lo necesita, pero se convierte in vivo en un compuesto activo de la invención. Típicamente, los profármacos se transforman rápidamente in vivo para producir el compuesto de partida de la invención, por ejemplo, por hidrólisis en sangre. El compuesto profármaco normalmente ofrece ventajas de solubilidad, compatibilidad con tejidos o liberación retardada en el organismo de un mamífero (véase, Bundgard, H., Design of Prodrugs (1985), pp. 7-9, 21-24 (Elsevier, Amsterdam).
Se proporciona un análisis de profármacos por Higuchi, T., y col., "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," A.C.S. Symposium Series, Vol. 14, y en Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, ambos incorporados en su totalidad por referencia en el presente documento.
El término "profármaco" también pretende incluir cualquier vehículo enlazado covalentemente que libere el compuesto activo de la invención in vivo cuando dicho profármaco se administra a un sujeto mamífero. Los profármacos de un compuesto de la invención pueden prepararse modificando grupos funcionales presentes en el compuesto de la invención de tal forma que las modificaciones se escindan, por manipulación rutinaria o in vivo, para dar el compuesto de partida de la invención. Los profármacos incluyen compuestos de la invención en los que un grupo hidroxi, amino o mercapto se une a cualquier grupo que, cuando el profármaco del compuesto de la invención se administra a un sujeto mamífero, se escinde para formar un grupo hidroxi libre, amino libre o mercapto libre, respectivamente. Los ejemplos de profármacos incluyen, pero sin limitación, derivados acetato, formiato y benzoato de grupos funcionales alcohol y amina en los compuestos de la invención y similares.
"Compuesto estable" y "estructura estable" pretenden indicar un compuesto que es lo suficientemente robusto para sobrevivir al aislamiento a un grado útil de pureza a partir de una mezcla de reacción, y a la formulación en un agente terapéutico eficaz.
"Opcional" u "opcionalmente" significa que el evento o circunstancia descrita posteriormente puede suceder o no, y que la descripción incluye casos en los que dicho evento
o circunstancia se produce y casos en los que no. Por ejemplo, "arilo opcionalmente sustituido" significa que el radical arilo puede, o no, estar sustituido y que la descripción incluye tanto radicales arilo sustituidos como radicales arilo que no tienen sustitución.
"Sal farmacéuticamente aceptable" incluye sales de adición de ácidos y de bases.
"Sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable" se refiere a las sales que mantienen la eficacia biológica y las propiedades de las bases libres, que no son biológicamente, o de otra forma, indeseables, y que se forman con ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares, y ácidos orgánicos, tales como ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinnámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido salicílico y similares.
"Sal de adición de bases farmacéuticamente aceptable" se refiere a las sales que mantienen la eficacia biológica y las propiedades de los ácidos libres, y que no son biológicamente, o de otra forma, indeseables. Estas sales se preparan a partir de la adición de una base inorgánica o una base orgánica al ácido libre. Las sales obtenidas a partir de bases inorgánicas incluyen, pero sin limitación, las sales de sodio, potasio, litio, amonio, calcio, magnesio, hierro, cinc, cobre, manganeso, aluminio y similares. Son sales inorgánicas preferidas las sales de amonio, sodio, potasio, calcio y magnesio. Las sales obtenidas a partir de bases orgánicas incluyen, pero sin limitación, sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas, incluyendo aminas sustituidas que se encuentran de forma natural, aminas cíclicas y resinas de intercambio iónico básico, tales como resinas de isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, etanolamina, 2dimetilaminoetanol, 2-dietilaminoetanol, diciclohexilamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, procaína, hidrabamina, colina, betaína, etilendiamina, glucosamina, metilglucamina, teobromo, purinas, piperazina, piperidina, N-etilpiperidina, poliamina y similares. Son bases orgánicas particularmente preferidas isopropilamina, dietilamina, etanolamina, trimetilamina, diciclohexilamina, colina y cafeína.
"Cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a la cantidad de un compuesto de la invención que, cuando se administra a un ser humano que lo necesita, es suficiente para efectuar el tratamiento, como se define a continuación, para una patología caracterizada por actividad trombótica. La cantidad de un compuesto de la invención que constituye una "cantidad terapéuticamente eficaz" variará dependiendo del compuesto, la afección y su gravedad, y la edad del ser humano que se trate, pero puede determinarse de forma rutinaria por un experto en la materia teniendo en cuenta su propio conocimiento y esta divulgación.
"Tratar" o "tratamiento", como se usan en el presente documento, incluyen el tratamiento de una patología en un mamífero, preferentemente un ser humano, donde dicha patología se caracteriza por actividad trombótica, e incluye:
(i)
evitar que aparezca la afección en un ser humano, en particular, cuando dicho ser humano está predispuesto a la afección pero aún no se ha diagnosticado que la tenga;
(ii)
inhibir la afección, es decir, detener su desarrollo; o
(iii) aliviar la afección, es decir, provocar la regresión de la afección.
En las definiciones anteriores, el uso de paréntesis en una fórmula se emplea para conservar espacio. Por consiguiente, el uso de paréntesis en una fórmula indica que el grupo encerrado dentro del paréntesis está unido directamente al átomo que precede al paréntesis. Por ejemplo, el término "(carboxi)(hidroxi)alquilo" se define como un radical de fórmula -Ra (OH)-C(O)OH. Esta fórmula puede representarse como sigue:
imagen1
También se apreciará que ciertos compuestos de la invención, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, pueden existir en, y aislarse en, formas 10 isoméricas, incluyendo formas tautoméricas, isómeros cis o trans. Además, ciertos compuestos de la invención, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, pueden contener uno o más centros asimétricos y, por lo tanto, pueden dar lugar a enantiómeros, diastereómeros y otras formas estereoisoméricas que pueden definirse, en términos de estereoquímica absoluta, como (R)-o (S)-. La presente invención pretende incluir todos estos isómeros posibles, así 15 como sus formas racémicas y ópticamente puras. Pueden prepararse isómeros (R)y(S) ópticamente activos usando sintones quirales o reactivos quirales por procedimientos conocidos por los expertos en la materia, o resolverse usando técnicas convencionales. Cuando los compuestos descritos en el presente documento contienen dobles enlaces olefínicos u otros centros de asimetría geométrica, y a menos que se especifique otra cosa, se
20 entiende que los compuestos incluyen los isómeros geométricos E y Z. La nomenclatura usada en el presente documento es una forma modificada del sistema de nomenclatura de la I.U.P.A.C. en la que los compuestos de la invención se nombran en el presente documento como derivados del resto quinolina.
imagen1
se nombra en el presente documento como 2-[1S-(4-(metoxicarbonil)piperazin-1-il)carbonil-3carboxipropil]aminocarbonil-6-fluoro-7-metil-4-(1-fenil-1-carboxi)metoxiquinolina. A menos que se indique otra cosa, los nombres de los compuestos pretenden incluir cualquier
5 estesreoisómero individual, enantiómero, racemato o mezclas de los mismos.
Utilidad de los compuestos de la invención
Los compuestos de la invención actúan como antagonistas selectivos reversibles del receptor de ADP plaquetario, P2YAC. Por consiguiente, los compuestos son útiles en el tratamiento de patologías que se caracterizan por tener actividad trombótica. En particular, los
10 compuestos son útiles como inhibidores de la activación, agregación y desgranulación de plaquetas, como agentes antitrombóticos o en el tratamiento o la profilaxis de la angina inestable, angioplastia coronaria (PTCA), infarto de miocardio, peritrombolisis, complicaciones trombóticas arteriales primarias I de la aterosclerosis, tales como ictus trombótico o embólico, vasculopatía periférica, infarto de miocardio con o sin trombolisis, complicaciones arteriales
15 debidas a intervenciones en la enfermedad aterosclerótica, tales como angioplastia, endarterectomía, colocación de endoprótesis, cirugía de injerto coronario y otros injertos vasculares, complicaciones trombóticas de daños quirúrgicos o mecánicos, tales como rescate de tejido después de un traumatismo accidental o quirúrgico, cirugía reparadora incluyendo colgajos de piel y músculo, afecciones con un componente de consumo de
20 plaquetas/trombótico difuso, tales como coagulación intravascular diseminada, púrpura trombótico trombocitopénico, síndrome urémico hemolítico, complicaciones trombóticas de septicemia, síndrome de dificultad respiratoria del adulto, síndrome antifosfolípido, trombocitopenia inducida por heparina y preeclampsia/eclampsia o trombosis venosa tal como trombosis venosa profunda, enfermedad venooclusiva, afecciones hematológicas tales como enfermedad mieloproliferativa, incluyendo trombocitemia; o en la prevención de la activación de plaquetas inducida mecánicamente in vivo, tal como en la derivación cardiopulmonar (prevención de microtromboembolismo), la activación de plaquetas inducida mecánicamente in vitro, tal como el uso en la conservación de productos sanguíneos, por ejemplo, concentrados de plaquetas, o en la oclusión de derivaciones tales como en la diálisis renal y la plasmaféresis, trombosis secundaria a daño/inflamación vascular tal como vasculitis, arteritis, glomerulonefritis, enfermedad inflamatoria del intestino y rechazo de injertos de órganos, afecciones tales como migraña, fenómeno de Raynaud, formación/progresión de placas ateromatosas, estenosis/reestenosis vascular y asma, en las que están implicados factores derivados de plaquetas en el proceso patológico.
Los compuestos de fórmula (I) también son útiles como compuestos patrón o de referencia, por ejemplo, como control o patrón de calidad, en ensayos o pruebas que impliquen la inhibición del receptor de ADP plaquetario, P2YAC. Dichos compuestos pueden suministrarse en un kit comercial, por ejemplo, para su uso en investigación farmacéutica que implique al receptor de ADP plaquetario, P2YAC. Por ejemplo, un compuesto de fórmula (I) podría usarse como referencia en un ensayo para comparar su actividad conocida con un compuesto con actividad desconocida. Esto aseguraría al investigador que el ensayo se estaba realizando adecuadamente y proporcionaría una base para la comparación, especialmente si el compuesto de ensayo era un derivado del compuesto de referencia. Cuando se desarrollen nuevos ensayos o protocolos, podrían usarse compuestos de fórmula (I) para ensayar su eficacia. Ensayo de los Compuestos de la Invención
La capacidad de los compuestos para inhibir el receptor de difosfato de adenosina plaquetario conocido como receptor P2YAC y sus efectos biológicos pueden ensayarse en una diversidad de ensayos in vitro, ex vivo e in vivo. Por ejemplo, la capacidad de los compuestos para unirse al receptor P2YAC puede medirse por procedimientos similares a los descritos en Gachet, C. y col., Br. J. Haemotol. (1995), Vol. 91, págs. 434-444 y Mills, D. C. B., Thromb. Haemost. (1996), Vol. 76, Nº 6, págs. 835-856 y por el procedimiento descrito a continuación en el Ejemplo 4. La capacidad de los compuestos para inhibir la agregación de plaquetas inducida por ADP puede medirse por procedimientos similares a los descritos en R. G. Humphries, Br. J. Pharm. (1995), Vol. 115, págs. 1110-1116 y Methods in Enzymology, Vol. 169, pág. 3 y por el procedimiento descrito a continuación en el Ejemplo 5. La capacidad de los compuestos para inhibir la formación de trombos in vivo o ex vivo puede medirse por procedimientos similares a los descritos en J. M. Herbert, Cardiovasc. Drug Reviews (1993), Vol. 11, Nº 2, págs. 180-198 o J. D. Folts, Circulation (1976), Vol. 54, Nº 3, pág. 365 o por los procedimientos descritos a continuación en el Ejemplo 6. Los resultados de estos ensayos demuestran claramente que los compuestos de la invención son antagonistas funcionales del receptor de difosfato de adenosina plaquetario y son útiles por lo tanto en la inhibición de la agregación plaquetaria y de la formación de trombos.
Administración de los Compuestos de la Invención
La administración de los compuestos de la invención, o sus sales farmacéuticamente aceptables, en forma pura o en una composición farmacéutica apropiada, puede realizarse por medio de cualquiera de los modos de administración aceptados o agentes para servir a utilidades similares. Por lo tanto, la administración puede ser, por ejemplo, por vía oral, nasal, parenteral, tópica, transdérmica o rectal, en forma de forma farmacéutica sólida, semisólida, de polvo liofilizado o líquida, tal como, por ejemplo, comprimidos, supositorios, píldoras, cápsulas de gelatina duras y blandas elásticas, polvos, soluciones, suspensiones o aerosoles o similares, preferentemente en formas farmacéuticas unitarias adecuadas para una administración simple de las dosificaciones exactas. Las composiciones incluirán un vehículo o excipiente farmacéutico convencional y un compuesto de la invención como un/el agente activo y, además, pueden incluir otros agentes medicinales, agentes farmacéuticos, vehículos, adyuvantes, etc.
Generalmente, dependiendo del modo de administración deseado, las composiciones farmacéuticamente aceptables contendrán de aproximadamente el 1% a aproximadamente el 99% en peso de un compuesto o compuestos de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, y del 99% al 1% en peso de un excipiente farmacéutico adecuado. Preferentemente, la composición será de aproximadamente el 5% al 75% en peso de un compuesto o compuestos de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, siendo el resto excipientes farmacéuticos adecuados.
La vía de administración preferida es la oral, usando un régimen de dosificación diario conveniente que puede ajustarse de acuerdo con el grado de gravedad de la patología a tratar. Para dicha administración oral, una composición farmacéuticamente aceptable que contiene un compuesto o compuestos de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se forma por incorporación de cualquiera de los excipientes empleados normalmente, tal como por ejemplo, calidades farmacéuticas de manitol, lactosa, almidón, almidón pregelatinizado, estearato de magnesio, sacarina sódica, talco, derivados de éter de celulosa, glucosa, gelatina, sacarosa, citrato, propilgalato y similares. Dichas composiciones adoptan la forma de soluciones, suspensiones, comprimidos, píldoras, cápsulas, polvos, formulaciones de liberación sostenida y similares.
Preferentemente dichas composiciones adoptarán la forma de una cápsula, comprimido encapsulado o comprimido y, por lo tanto, también contendrán un diluyente tal como lactosa, sacarosa, fosfato dicálcico y similares; un disgregante tal como croscarmelosa sódica o derivados del mismo; un lubricante tal como estearato de magnesio y similares; y un aglutinante tal como almidón, goma arábiga, polivinilpirrolidona, gelatina, derivados de éter de celulosa y similares.
Los compuestos de la invención, o sus sales farmacéuticamente aceptables, también pueden formularse en un supositorio usando, por ejemplo, de aproximadamente el 0,5% a aproximadamente el 50% de ingrediente activo dispuesto en un vehículo que se disuelve lentamente en el interior del cuerpo, por ejemplo, polioxietilenglicoles y polietilenglicoles (PEG), por ejemplo, PEG 1000 (96%) y PEG 4000 (4%).
Pueden prepararse composiciones líquidas farmacéuticamente administrables, por ejemplo, por disolución, dispersión, etc. de un compuesto o compuestos de la invención (de aproximadamente el 0,5% a aproximadamente el 20%) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y adyuvantes farmacéuticos opcionales en un vehículo, tal como, por ejemplo, agua, solución salina, dextrosa acuosa, glicerol, etanol y similares, para formar de este modo una solución o suspensión.
Si se desea, una composición farmacéutica de la invención también puede contener cantidades minoritarias de sustancias auxiliares tales como agentes humectantes o emulsionantes, agentes tamponantes del pH, antioxidantes y similares, tales como, por ejemplo, ácido cítrico, monolaurato de sorbitán, oleato de trietanolamina, hidroxitolueno butilado, etc.
Se conocen procedimientos exactos de preparación de dichas formas farmacéuticas, o serán evidentes para los expertos en la presente materia; por ejemplo, véase Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18ª Ed., (Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, 1990). La composición a administrar contendrá en cualquier caso una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el tratamiento de una patología caracterizada por actividad trombótica de acuerdo con los contenidos de la presente invención.
Los compuestos de la invención, o sus sales farmacéuticamente aceptables, se administran en una cantidad terapéuticamente eficaz que variará dependiendo de una diversidad de factores incluyendo la actividad del compuesto específico empleado; la estabilidad metabólica y duración de la acción del compuesto; la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo y la dieta del paciente; el modo y momento de administración; la velocidad de excreción; la combinación de fármacos; la gravedad de las patologías particulares; y el huésped que se someta a terapia. Generalmente, una dosis diaria terapéuticamente eficaz es de aproximadamente 0,14 mg a aproximadamente 14,3 mg/kg de peso corporal al día de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; preferentemente, de aproximadamente 0,7 mg a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal al día; y más preferentemente, de aproximadamente 1,4 mg a aproximadamente 7,2 mg/kg de peso corporal al día. Por ejemplo, para su administración a una persona de 70 kg, el intervalo de dosificación sería de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 1,0 gramos al día de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, preferentemente de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 700 mg al día y, más preferentemente, de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 500 mg al día.
Realizaciones Preferidas
De los compuestos de la invención que se han expuesto anteriormente en el Sumario de la Invención, se prefieren particularmente varios grupos de compuestos.
De los compuestos de fórmula (I) que se han expuesto anteriormente en el Sumario de la Invención, un grupo preferido de compuestos es el grupo de compuestos en el que:
m
es 1;
n
es 1 ó 2;
R1
es hidrógeno, arilo, aralquilo o alcoxicarbonilo;
R2
es hidrógeno, carboxialquilo, alcoxicarbonilalquilo o aralcoxicarbonilalquilo;
R3
es arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados
entre el grupo que consiste en alquilo, halo, haloalquilo, ciano, nitro, -R8-OR7 ,
R8-C(O)OR7 ,
-R8-C(O)N(R7)2, -R8-C(O)R7 , -R8-N(R7)2, -R8-N(R7)C(O)R7 y -R8 -
N(R7)C(O)OR9;
cada R4
se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno,
alquilo, alcoxi, aralcoxi, halo, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxi, ciano, alquiltio,
carboxi,
alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilcarbonilo, nitro, amino,
monoalquilamino,
dialquilamino, carboxialquilamino, alquilcarbonilamino,
di(alquilcarbonil)amino,
hidroxialquilo, dialquilaminoalquilo, carboxialcoxi,
alcoxicarbonilalcoxi, dialquilaminoalcoxi y heterociclilalcoxi;
R5
es hidrógeno;
R6
es hidrógeno o alquilo;
cada R7
es hidrógeno, alquilo; arilo, aralquilo o haloalquilo;
cada R8
es un enlace o una cadena alquileno lineal o ramificada; y
R9
es hidrógeno, alquilo, aralquilo o haloalquilo.
De este grupo preferido de compuestos, un subgrupo preferido de compuestos es el
subgrupo de compuestos en el que: m es 1; n es1ó2;
R1
es hidrógeno o alcoxicarbonilo; R2
es hidrógeno, carboxialquilo, alcoxicarbonilalquilo o aralcoxicarbonilalquilo; R3
es arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en carboxi o alcoxicarbonilo; cada R4 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, halo o haloalquilo; R5
es hidrógeno; y R6
es hidrógeno. De este subgrupo preferido de compuestos, un compuesto preferido es 2-[1S-(4(etoxicarbonil)piperazin-1-il)carbonil-3-carboxipropil]aminocarbonil-4-(3-carboxi)fenilquinolina.
Otro grupo preferido de compuestos de fórmula (I) es el grupo de compuestos en el que: m es 1; n es1ó2;
R1
es hidrógeno, arilo, aralquilo o alcoxicarbonilo; R2
es hidrógeno, carboxialquilo, alcoxicarbonilalquilo o aralcoxicarbonilalquilo; R3
es ariloxi opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo, halo, haloalquilo, ciano, nitro, tetrazolilo, R8-OR7, -R8-C(O)OR7, -R8-C(O)N(R7)2, -R8-C(O)R7, -R8-N(R7)2, -R8-N(R7)C(O)R7, -R8-N(R7)C(O)OR9, -R8-N(R7)-S(O)2-R7 y -R8-C[N(R7)2]-C(O)OR7;
cada R4 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alcoxi, aralcoxi, halo, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxi, ciano, alquiltio, carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilcarbonilo, nitro, amino, monoalquilamino, dialquilamino, carboxialquilamino, alquilcarbonilamino, di(alquilcarbonil)amino, hidroxialquilo, dialquilaminoalquilo, carboxialcoxi, alcoxicarbonilalcoxi, dialquilaminoalcoxi y heterociclilalcoxi;
R5 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, R9
aralquilo,
carboxi, alcoxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, carboxialquilo y
alcoxicarbonilalquilo;
R6
es hidrógeno, alquilo, carboxialquilo o alcoxicarbonilalquilo;
cada R7
es hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo o haloalquilo;
cada R8
es un enlace o una cadena alquileno lineal o ramificada; y
es hidrógeno, alquilo, aralquilo o haloalquilo.
De este grupo preferido de compuestos, un subgrupo preferido de compuestos es el subgrupo de compuestos en el que:
m
es 1;
n
es 1 ó 2;
R1
es hidrógeno o alcoxicarbonilo;
R2
es hidrógeno, carboxialquilo, alcoxicarbonilalquilo o aralcoxicarbonilalquilo;
R3
es ariloxi opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados
entre el grupo que consiste en alquilo, tetrazolilo, -R8-C(O)OR7, -R8-N(R7)2, -R8 -
N(R7)-S(O)2-R7 y -R8-C[N(R7)2]-C(O)OR7;
cada R4
se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno,
alquilo, halo o haloalquilo;
R5
es hidrógeno;
R6
es hidrógeno;
cada R7
es hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo o haloalquilo; y
cada R8
es un enlace o una cadena alquileno lineal o ramificada.
De este subgrupo preferido de compuestos, los compuestos preferidos se seleccionan
entre el grupo que consiste en los siguientes: 2-[1S-(4-(etoxicarbonil)piperazin-1-il)carbonil-3-carboxipropil]aminocarbonil-4-(3carboxi)fenoxiquinolina; 2-[1S-(4-(etoxicarbonil)piperazin-1-il)carbonil-3-carboxipropil]aminocarbonil-4-(2carboxi)fenoxiquinolina; 2-[1S-(4-(etoxicarbonil)piperazin-1-il)carbonil-3-carboxipropil]aminocarbonil-4-(2-amino5-carboxi)fenoxi-quinolina; 2-[1S-(4-(etoxicarbonil)piperazin-1-il)carbonil-3-carboxipropil]aminocarbonil-4-(4carboxi)fenoxiquinolina; 2-[1S-(4-(etoxicarbonil)piperazin-1-il)carbonil-3-carboxipropil]aminocarbonil-4-(3carboximetil)fenoxi-quinolina; 2-[1S-(4-(etoxicarbonil)piperazin-1-il)carbonil-3-carboxipropil]aminocarbonil-4-(3-(1amino-1-carboxi)metil)fenoxiquinolina; 2-[1S-(4-(etoxicarbonil)piperazin-1-il)carbonil-3-carboxipropil]aminocarbonil-4-(3-(2amino-2-carboxi)etil)fenoxiquinolina; 2-[1S-(4-(etoxicarbonil)piperazin-1-il)carbonil-3-carboxipropil]aminocarbonil-4-(2-metil-5carboxi)fenoxiquinolina; 2-[1S-(4-(etoxicarbonil)piperazin-1-il)carbonil-3-carboxipropil]aminocarbonil-4-(5-carboxi2-dietilaminometil)fenoxiquinolina; 2-[1S-(4-(etoxicarbonil)piperazin-1-il)carbonil-3-carboxipropil]aminocarbonil-4-(3tetrazol-5-il)fenoxiquinolina; 2-[1S-(4-(etoxicarbonil)piperazin-1-il)carbonil-3-carboxipropil]aminocarbonil-4-(3trifluorometilsulfonilamino)fenoxiquinolina; y 2-[1S-(4-(etoxicarbonil)piperazin-1-il)carbonil-3-carboxipropil]aminocarbonil-7-metil-4-(3carboxi)fenoxiquinolina. Otro grupo preferido de compuestos de fórmula (I) es el grupo de compuestos en el
que: m es 1; n es1ó2;
R1
es hidrógeno, arilo, aralquilo o alcoxicarbonilo; R2
es hidrógeno, carboxialquilo, alcoxicarbonilalquilo o aralcoxicarbonilalquilo; R3
es aralquilo en el que el radical alquilo en el sustituyente aralquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halo, ciano, nitro, -R8-OR7, -R8-C(O)OR7, -R8-C(O)N(R7)2, -R8-C(O)R7, -R8-N(R7)2, -R8-N(R7)C(O)R7 y -R9-N(R7)C(O)OR9), y en el que el radical arilo en el sustituyente aralquilo está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo, halo, haloalquilo, ciano, nitro, tetrazolilo, -R8-OR7, -R8C(O)OR7, -R8-C(O)N(R7)2, -R8-C(O)R7, -R8-N(R7)2, -R8-N(R7)C(O)R7, -R8N(R7)C(O)OR9, -R8-N(R7)-S(O)2-R7 y -R8-C[N(R7)2]-C(O)OR7;
cada R4 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alcoxi, aralcoxi, halo, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxi, ciano, alquiltio, carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilcarbonilo, nitro, amino, monoalquilamino, dialquilamino, carboxialquilamino, alquilcarbonilamino, di(alquilcarbonil)amino, hidroxialquilo, dialquilaminoalquilo, carboxialcoxi, alcoxicarbonilalcoxi, dialquilaminoalcoxi y heterociclilalcoxi;
R5 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo,
aralquilo,
carboxi, alcoxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, carboxialquilo y
alcoxicarbonilalquilo;
R6
es hidrógeno, alquilo, carboxialquilo o alcoxicarbonilalquilo;
cada R7
es hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo o haloalquilo;
cada R8
es un enlace o una cadena alquileno lineal o ramificada; y
R9
es hidrógeno, alquilo, aralquilo o haloalquilo.
Otro grupo preferido de compuestos de fórmula (I) es el grupo de compuestos en el que: m es 1; n es1ó2;
R1
es hidrógeno, arilo, aralquilo o alcoxicarbonilo; R2
es hidrógeno, carboxialquilo, alcoxicarbonilalquilo o aralcoxicarbonilalquilo; R3
es aralcoxi en el que el radical alquilo en el sustituyente aralquilo no está opcionalmente sustituido y en el que el radical arilo en el sustituyente aralcoxi está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo, halo, haloalquilo, ciano, nitro, tetrazolilo, -R8OR7, -R8-C(O)OR7, -R8-C(O)N(R7)2, -R8-C(O)R7, -R8-N(R7)2, -R8-N(R7)C(O)R7, R8-N(R7)C(O)OR9, -R8-N(R7)-S(O)2-R7 y -R8-C[N(R7)2]-C(O)OR7;
cada R4 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alcoxi, aralcoxi, halo, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxi, ciano, alquiltio, carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilcarbonilo, nitro, amino, monoalquilamino, dialquilamino, carboxialquilamino, alquilcarbonilamino, di(alquilcarbonil)amino, hidroxialquilo, dialquilaminoalquilo, carboxialcoxi, alcoxicarbonilalcoxi, dialquilaminoalcoxi y heterociclilalcoxi;
R5 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo,
aralquilo,
carboxi, alcoxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, carboxialquilo y
alcoxicarbonilalquilo;
R6
es hidrógeno, alquilo, carboxialquilo o alcoxicarbonilalquilo;
cada R7
es hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo o haloalquilo;
cada R8
es un enlace o una cadena alquileno lineal o ramificada; y
R9
es hidrógeno, alquilo, aralquilo o haloalquilo.
De este grupo preferido de compuestos, un subgrupo preferido de compuestos es el subgrupo de compuestos en el que: m es 1; n es1ó2;
R1
es hidrógeno, arilo, aralquilo o alcoxicarbonilo; R2
es hidrógeno, carboxialquilo, alcoxicarbonilalquilo o aralcoxicarbonilalquilo; R3
es aralcoxi en el que el radical arilo en el sustituyente aralcoxi está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo, halo, haloalquilo, -R8-OR7, -R8-C(O)OR7, -R8C(O)N(R7)2 y -R8-N(R7)2; De este subgrupo preferido de compuestos, los compuestos preferidos se seleccionan
cada R4
se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno,
alquilo, alcoxi, halo o haloalquilo;
R5
es hidrógeno;
R6
es hidrógeno;
cada R7
es hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo o haloalquilo; y
cada R3
es un enlace o una cadena alquileno lineal o ramificada.
entre el grupo que consiste en los siguientes: 2-[(4-(etoxicarbonil)piperazin-1-il)carbonilmetil]aminocarbonil-4-benciloxiquinolina; 2-[1S-(4-(etoxicarbonil)piperazin-1-il)carbonil-3-benciloxicarbonilpropil]aminocarbonil-4benciloxiquinolina; 2-[1S-(4-(etoxicarbonil)piperazin-1-il)carbonil-3-carboxipropil]aminocarbonil-4benciloxiquinolina; 2-[1-(4-(etoxicarbonil)piperazin-1-il)carbonil-3-benciloxicarbonilpropil]aminocarbonil-4benciloxi-8-metoxiquinolina; 2-[1S-(4-(etoxicarbonil)piperazin-1-il)carbonil-3-carboxipropil]aminocarbonil-4-benciloxi8-metoxiquinolina; 2-[(4-(etoxicarbonil)piperazin-1-il)carbonilmetil]aminocarbonil-4-(4metoxicarbonil)benciloxiquinolina; 2-[(4-(etoxicarbonil)piperazin-1-il)carbonilmetil]aminocarbonil-4-(4carboxi)benciloxiquinolina; 2-[(4-(etoxicarbonil)piperazin-1-il)carbonilmetil]aminocarbonil-4-(3metoxicarbonil)benciloxiquinolina; 2-[(4-(etoxicarbonil)piperazin-1-il)carbonilmetil]aminocarbonil-4-(3carboxi)benciloxiquinolina; 2-[1S-(4-(3-metilfenil)piperazin-1-il)carbonil-3-(1,1dimetiletoxicarbonil)propil]aminocarbonil-4-benciloxiquinolina; y 2-[1S-(4-(3-metilfenil)piperazin-1-il)carbonil-3-carboxipropil]aminocarbonil-4benciloxiquinolina. Otro grupo preferido de compuestos de fórmula (I) es el grupo de compuestos en el
que:
m es 1;
n es1ó2;
R1
es hidrógeno, arilo, aralquilo o alcoxicarbonilo; R2
es hidrógeno, carboxialquilo, alcoxicarbonilalquilo o aralcoxicarbonilalquilo; R3
es aralcoxi en el que el radical alquilo en el sustituyente aralcoxi está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halo, ciano, nitro, -R8-OR7, -R8-C(O)OR7, -R8-C(O)N(R7)2, -R8-C(O)R7, -R8-N(R7)2, -R8N(R7)C(O)R7 y -R9-N(R7)C(O)OR9), y en el que el radical arilo en el sustituyente aralcoxi está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo, halo, haloalquilo, ciano, nitro, tetrazolilo, -R8-OR7, -R8-C(O)OR7, -R8-C(O)N(R7)2, -R8-C(O)R7, -R8-N(R7)2, -R8-N(R7)C(O)R7, -R8-N(R7)C(O)OR9, -R8-N(R7)-S(O)2-R7 y -R8C[N(R7)2]C(O)OR7;
cada R4 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alcoxi, aralcoxi, halo, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxi, ciano, alquiltio, carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilcarbonilo, nitro, amino, monoalquilamino, dialquilamino, carboxialquilamino, alquilcarbonilamino, di(alquilcarbonil)amino, hidroxialquilo, dialquilaminoalquilo, carboxialcoxi, alcoxicarbonilalcoxi, dialquilaminoalcoxi y heterociclilalcoxi;
R5 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo,
aralquilo,
carboxi, alcoxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, carboxialquilo y
alcoxicarbonilalquilo;
R6
es hidrógeno, alquilo, carboxialquilo o alcoxicarbonilalquilo;
cada R7
es hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo o haloalquilo;
cada R8
es un enlace o una cadena alquileno lineal o ramificada; y
R9
es hidrógeno, alquilo, aralquilo o haloalquilo.
De este grupo preferido de compuestos, un subgrupo preferido de compuestos es el subgrupo de compuestos en el que: m es 1; n es1ó2;
R1
es hidrógeno, arilo, aralquilo o alcoxicarbonilo; R2
es hidrógeno, carboxialquilo, alcoxicarbonilalquilo o aralcoxicarbonilalquilo; R3
es aralcoxi en el que el radical alquilo en el sustituyente aralcoxi está sustituido con -R8-C(O)OR7, y en el que el radical arilo en el sustituyente aralcoxi está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el
grupo que consiste en halo y -R8-OR7; cada R4 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno,
alquilo, alcoxi, halo, haloalquilo, amino, monoalquilamino o dialquilamino;
R5
es hidrógeno;
R6
es hidrógeno;
cada R7
es hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo o haloalquilo; y
cada R8
es un enlace o una cadena alquileno lineal o ramificada.
De este subgrupo preferido de compuestos, los compuestos preferidos se seleccionan
entre el grupo que consiste en los siguientes: 2-[1S-(4-(etoxicarbonil)piperazin-1-il)carbonil-3-(1,1dimetiletoxicarbonil)propil]aminocarbonil-4-(1-fenil-1-metoxicarbonil)metoxiquinolina; 2-[1S-(4-(etoxicarbonil)piperazin-1-il)carbonil-3-carboxipropil]aminocarbonil-4-(1-fenil-1metoxicarbonil)metoxiquinolina; 2-[1S-(4-(etoxicarbonil)piperazin-1-il)carbonil-3-carboxipropil]aminocarbonil-4-(1-fenil-1carboxi)metoxiquinolina; 2-[1S-(4-(etoxicarbonil)piperazin-1-il)carbonil-3-carboxipropil]aminocarbonil-7-metil-4-(1fenil-1-carboxi)metoxiquinolina; 2-[1S-(4-(etoxicarbonil)piperazin-1-il)carbonil-3-carboxipropil]aminocarbonil-6-fluoro-7metil-4-(1-fenil-1-carboxi)metoxiquinolina; 2-[1S-(4-(etoxicarbonil)piperazin-1-il)carbonil-3-carboxipropil]aminocarbonil-7-cloro-4-(1carboxi-1-fenil)metoxiquinolina; 2-[1S-(4-(etoxicarbonil)piperazin-1-il)carbonil-3-carboxipropil]aminocarbonil-6-fluoro-7metil-4-(1-naft-1-il-1-carboxi)metoxiquinolina; 2-[1S-(4-(etoxicarbonil)piperazin-1-il)carbonil-3-carboxipropil]aminocarbonil-6-cloro-8fluoro-4-(1-metoxi-carbonil-1-fenil)metoxiquinolina; 2-[1S-(4-(etoxicarbonil)piperazin-1-il)carbonil-3-carboxipropil]aminocarbonil-6-cloro-8fluoro-4-(1-carboxi-1-fenil)metoxiquinolina; 2-[1S-(4-(etoxicarbonil)piperazin-1-il)carbonil-3-carboxipropil]aminocarbonil-7-metil-6fluoro-4-(1-carboxi-1-(2-fluoro)fenil)metoxiquinolina; 2-[1S-(4-(etoxicarbonil)piperazin-1-il)carbonil-3-carboxipropil]aminocarbonil-7-metil-4-(1etoxicarbonil-1-fenil)metoxiquinolina; 2-[(4-(etoxicarbonil)piperazin-1-il)carbonilmetil]aminocarbonil-6-fluoro-7-metil-4-(1-fenil1-carboxi)metoxiquinolina; 2-[1S-(4-(etoxicarbonil)piperazin-1-il)carbonil-3-carboxipropil]aminocarbonil-7-metil-6fluoro-4-(1-carboxi-1-(4-cloro)fenil)metoxiquinolina; 2-[1S-(4-(etoxicarbonil)piperazin-1-il)carbonil-3-carboxipropil]aminocarbonil-7-metil-6fluoro-4-(1-carboxi-1-(3-metoxi)fenil)metoxiquinolina; 2-[1S-(4-(etoxicarbonil)piperazin-1-il)carbonil-3-carboxipropil]aminocarbonil-6,8-difluoro4-(1-carboxi-1-fenil)metoxiquinolina; 2-[1S-(4-(etoxicarbonil)piperazin-1-il)carbonil-3-carboxipropil]aminocarbonil-6dimetilamino-4-(1-fenil-1-carboxi)metoxiquinolina; 2-[1S-(4-(etoxicarbonil)piperazin-1-il)carbonil-3-carboxipropil]aminocarbonil-7-cloro-6metil-4-(1-fenil-1-carboxi)metoxiquinolina; 2-[1S-(4-(etoxicarbonil)piperazin-1-il)carbonil-3-carboxipropil]aminocarbonil-7-metil-6cloro-4-(1-fenil-1-carboxi)metoxiquinolina; 2-[1S-(4-(1,1-dimetiletoxicarbonil)piperazin-1-il)carbonil-3metoxicarbonilpropil]aminocarbonil-6-fluoro-7-metil-4-(1-fenil-1-carboxi)metoxiquinolina; 2-[1S-(4-(1,1-dimetiletoxicarbonil)piperazin-1-il)carbonil-3-carboxipropil]aminocarbonil-6fluoro-7-metil-4-(1-fenil-1-carboxi)metoxiquinolina; 2-[1S-(4-(metoxicarbonil)piperazin-1-il)carbonil-3-carboxipropil]aminocarbonil-6-fluoro-7metil-4-(1-fenil-1-carboxi)metoxiquinolina; 2-[1S-(4-(1,1-dimetiletilaminocarbonil)piperazin-1-il)carbonil-3carboxipropil]aminocarbonil-6-fluoro-7-metil-4-(1-fenil-1-carboxi)metoxiquinolina; 2-[1S-(4-(furan-2-ilcarbonil)piperazin-1-il)carbonil-3-carboxipropil]aminocarbonil-6-fluoro7-metil-4-(1-fenil-1-carboxi)metoxiquinolina; 2-[1S-(4-(3-metilfenil)piperazin-1-il)carbonil-3-(1,1dimetiletoxicarbonil)propil]aminocarbonil-6-fluoro-7-metil-4-(1-fenil-1carboxi)metoxiquinolina; 2-[1S-(4-(3-metilfenil)piperazin-1-il)carbonil-3-carboxipropil]aminocarbonil-6-fluoro-7metil-4-(1-fenil-1-carboxi)metoxiquinolina; 2-[1S-(4-(fenil)piperazin-1-il)carbonil-3-(1,1-dimetiletoxicarbonil)propil]aminocarbonil-6fluoro-7-metil-4-(1-fenil-1-carboxi)metoxiquinolina; y 2-[1S-(4-(fenil)piperazin-1-il)carbonil-3-carboxipropil]aminocarbonil-6-fluoro-7-metil-4-(1fenil-1-carboxi)metoxiquinolina. De los compuestos de fórmula (II) que se han expuesto en el Sumario de la Invención,
un grupo preferido de compuestos es el grupo de compuestos en el que:
m
es 1;
n
es 1 ó 2;
R1
es hidrógeno, arilo, aralquilo o alcoxicarbonilo;
R2
es hidrógeno, carboxialquilo, alcoxicarbonilalquilo o aralcoxicarbonilalquilo;
R3
es heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes
seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo, halo, haloalquilo, -R8-OR7 ,
-R8-C(O)OR7, -R8-C(O)N(R7)2 y -R8-N(R7)2;
cada R4
se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno,
alquilo, alcoxi, halo, haloalquilo, amino, monoalquilamino o dialquilamino; R5
es hidrógeno; R6
es hidrógeno; cada R7 es hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo o haloalquilo; y cada R8 es un enlace o una cadena alquileno lineal o ramificada.
De este grupo preferido de compuestos, un compuesto preferido es 2-[1S-(4(etoxicarbonil)piperazin-1-il)carbonil-3-carboxipropil]aminocarbonil-4-(1,2,3,4tetrahidroisoquinolin-2-il)quinolina.
Otro grupo preferido de compuestos de fórmula (II) es el grupo de compuestos en el que: m es 1; n es1ó2;
R1
es hidrógeno, arilo, aralquilo o alcoxicarbonilo; R2
es hidrógeno, carboxialquilo, alcoxicarbonilalquilo o aralcoxicarbonilalquilo; R3
es heteroarilalcoxi, en el que el radical alcoxi en el sustituyente heteroarilalcoxi está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halo y -R8-C(O)OR7, y en el que el radical heteroarilo en el sustituyente heteroarilalcoxi está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo, halo, haloalquilo, -R8-OR7, -R8-C(O)OR7, -R8-C(O)N(R7)2 y -R8-N(R7)2;
cada R4 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alcoxi, halo, haloalquilo, amino, monoalquilamino o dialquilamino; R5
es hidrógeno; R6
es hidrógeno; cada R7 es hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo o haloalquilo; y cada R8 es un enlace o una cadena alquileno lineal o ramificada.
De este grupo preferido de compuestos, los compuestos preferidos se seleccionan
entre el grupo que consiste en los siguientes: 2-[1S-(4-(etoxicarbonil)piperazin-1-il)carbonil-3-carboxipropil]aminocarbonil-4-(5metilisoxaxol-3-il)metoxiquinolina; 2-[1S-(4-(etoxicarbonil)piperazin-1-il)carbonil-3-carboxipropil]aminocarbonil-4-(2metiltiazol-4-il)metoxiquinolina; 2-[1S-(4-(etoxicarbonil)piperazin-1-il)carbonil-3-metoxicarbonilpropil]aminocarbonil-4-(1fenil-1-etoxi-carbonil-1-cloro)metoxiquinolina; 2-[1-(4-(etoxicarbonil)piperazin-1-il)carbonil-3-carboxipropil]aminocarbonil-7-metil-6fluoro-4-(1-carboxi-1-tien-3-il)metoxiquinolina; 2-[1S-(4-(etoxicarbonil)piperazin-1-il)carbonil-3-carboxipropil]aminocarbonil-6-cloro-7metil-4-(5-metil-isoxazol-3-il)metoxiquinolina; y 2-[1-(4-(etoxicarbonil)piperazin-1-il)carbonil-3-carboxipropil]aminocarbonil-6-cloro-7metil-4-(2-metiltiazol-4-il)metoxiquinolina.
Preparación de los Compuestos de la Invención
Los compuestos de la invención se preparan de acuerdo con los procedimientos que se describen a continuación en los siguientes Esquemas de Reacción. Debe apreciarse que los compuestos de la invención que no se preparan específicamente en los siguientes Esquemas de Reacción pueden prepararse por procedimientos sintéticos similares con los materiales de partida y reactivos apropiadamente sustituidos. También debe apreciarse que durante la preparación de los compuestos de la invención, como se describe a continuación, los grupos reactivos adicionales (por ejemplo, grupos hidroxi, amino o carboxi) en los compuestos intermedios utilizados en la preparación pueden protegerse, según sea necesario, con el grupo protector apropiado, tratando el compuesto intermedio antes de la reacción deseada con el precursor de grupo protector apropiado por procedimientos conocidos por los expertos en la materia. Los grupos protectores pueden retirarse después, cuando se desee, por procedimientos conocidos por los expertos en la materia, por ejemplo, por hidrólisis ácida o básica. Dichos grupos protectores y procedimientos se describen con detalle en Greene, T.W. y Wuts, P.G.M., Protective Groups in Organic Synthesis, 2ª Edition, 1991, John Wiley y Sons. Son grupos protectores de nitrógeno preferidos "Boc" (t-butoxicarbonilo) y "CBZ" (benciloxicarbonilo).
También se apreciará por los expertos en la materia que, aunque puede que dichos derivados protegidos de compuestos de la invención como se ha descrito anteriormente en el Sumario de la Invención no posean actividad farmacológica como tales, pueden administrarse a un mamífero que tenga una patología caracterizada por actividad trombótica y, después de ello, metabolizarse en el cuerpo para compuestos de la invención que son farmacológicamente activos. Por lo tanto, dichos derivados pueden describirse como "profármacos".
Debe apreciarse que en la siguiente descripción, sólo se permiten combinaciones de sustituyentes y/o variables de las fórmulas representadas si dichas combinaciones dan como resultado compuestos que pueden aislarse por procedimientos conocidos por los expertos en la materia. Los compuestos transitorios se indican entre paréntesis.
Con fines de conveniencia, a continuación sólo se describe la preparación de compuestos de fórmula (I) (en la que R3 es arilo, aralquilo, ariloxi o aralcoxi). Sin embargo, un experto en la materia debería entender que para preparar los compuestos correspondientes de fórmula (II), sólo se necesitaría reemplazar los intermedios pertinentes (tales como compuestos de fórmula (J)) por el compuesto apropiado (tales como compuestos de fórmula
(J) en la que R3a es heteroarilalquilo) y ajustar los parámetros experimentales en consecuencia.
5 A. Preparación de Compuestos de fórmula (D)
Los compuestos de fórmula (D) son intermedios usados en la preparación de los compuestos de la invención. Pueden prepararse como se describe a continuación en el Esquema de Reacción 1 en el que m, R1, R2, R5 y R6 son como se han descrito anteriormente en el Sumario de la Invención; PG es un grupo protector de nitrógeno; y R1a es hidrógeno (o un
10 grupo protector de nitrógeno si R1 es hidrógeno):
ESQUEMA DE REACCIÓN 1
imagen1
Los compuestos de fórmulas (A) y (B) están disponibles en el mercado, por ejemplo, en Aldrich, o pueden prepararse de acuerdo con procedimientos conocidos por los expertos en la 15 materia, o por procedimientos que se describen en el presente documento.
En general, los compuestos de fórmula (D) se preparan tratando primero un compuesto de fórmula (B) en una mezcla de disolventes apróticos, tales como tetrahidrofurano (THF) y cloruro de metileno, con una cantidad molar ligeramente en exceso de un aditivo de reacción de acoplamiento de péptidos, tal como 1-hidroxibenzotriazol (HOBT) y una cantidad molar
20 ligeramente en exceso de agente de acoplamiento para la formación de amida, tal como 1-(3dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI) a temperatura ambiente. A esta mezcla se le añade una cantidad molar ligeramente en exceso de un compuesto de fórmula (A) en la que R1a es hidrógeno y la mezcla de reacción resultante se deja en agitación durante una noche a temperatura ambiente. El compuesto de fórmula (C) se aísla de la mezcla de reacción por
25 técnicas de aislamiento convencionales, tales como evaporación y extracción. Dependiendo de qué PG sea, el compuesto de fórmula (C) se reduce después en condiciones de hidrogenación convencionales, tales como tratamiento con paladio sobre carbono en una atmósfera de hidrógeno o tratamiento en condiciones de hidrólisis convencionales para formar un compuesto de fórmula (D), que se aísla de la mezcla de reacción por filtración.
5 Como alternativa, los compuestos de fórmula (A) en la que R1 es hidrógeno y R1a es un grupo protector de nitrógeno pueden tratarse con el haluro de ácido, haluro de carbamoílo o isocianato sustituido apropiadamente para producir los compuestos de fórmula (A) apropiadamente sustituidos correspondientes, que después pueden tratarse por procedimientos de desprotección convencionales para retirar el grupo protector de nitrógeno de
R1a
10 antes de que reaccionen con el compuesto de fórmula (B) para formar compuestos de fórmula (C) y (D) en la que R1 es como se ha descrito anteriormente en el Sumario de la Invención.
B. Preparación de Compuestos de fórmula (H)
Los compuestos de fórmula (H) son intermedios en la preparación de compuestos de
15 fórmula (I) y se preparan como se describe a continuación en el Esquema de Reacción 2a en el que n es como se ha descrito anteriormente en el Sumario de la Invención; R4 es como se ha descrito anteriormente en el Sumario de la Invención; y R10 es alquilo o aralquilo: ESQUEMA DE REACCIÓN 2a
imagen1
20 Los compuestos de fórmulas (E) y (F) están disponibles en el mercado, por ejemplo, en Aldrich, o pueden prepararse de acuerdo con procedimientos conocidos por los expertos en la materia. Los compuestos de fórmula (G) y de fórmula (H) pueden prepararse, como alternativa, por los procedimientos desvelados en la Patente de Gran Bretaña Nº 1.334.705. En general, los compuestos de fórmula (H) se preparan tratando primero un compuesto
25 de fórmula (F) en un disolvente prótico, tal como metanol, con una cantidad equimolar de un
compuesto de fórmula (E) con agitación a temperatura ambiente durante aproximadamente 30 minutos a aproximadamente una hora, preferentemente durante aproximadamente 30 minutos. El disolvente se retira por evaporación para formar un residuo.
A un disolvente aprótico polar, tal como éter difenílico, calentado entre
5 aproximadamente 200ºC y aproximadamente 250ºC, preferentemente a aproximadamente 250ºC, se le añade después el residuo y la temperatura de la mezcla de reacción se mantiene a temperatura elevada durante aproximadamente 30 minutos a una hora, preferentemente durante aproximadamente 30 minutos, momento en el que la mezcla de reacción se deja enfriar a temperatura ambiente. El precipitado resultante se recoge y se lava con un disolvente
10 aprótico polar, tal como éter, que se calienta previamente por debajo de la temperatura de ebullición, para dar compuestos de fórmula (G). La purificación adicional, por ejemplo, disolviendo la mezcla en un disolvente prótico a la temperatura de ebullición, tal como metanol, y después dejando que la mezcla se enfríe a temperatura ambiente durante un periodo de aproximadamente 1 a aproximadamente 2 días, preferentemente durante aproximadamente 2
15 días, produce un compuesto de fórmula (H), que se aísla de la mezcla de reacción por técnicas convencionales. Como alternativa, los compuestos de fórmula (D) que se han preparado anteriormente en el Esquema de Reacción 1 pueden hacerse reaccionar con compuestos de la siguiente estructura:
imagen1
20
que están disponibles en el mercado o se preparan por procedimientos conocidos por un experto en la materia, en condiciones de acilación convencionales para formar compuestos adicionales de la invención.
Un procedimiento preferido para fabricar intermedios usados en la preparación de los 25 compuestos de la invención que evita la formación de regioisómeros indeseados con respecto a la sustitución en el anillo de quinolina se ilustra a continuación en el Esquema de Reacción
R4a
2b en el que es alquilo, alcoxi, aralcoxi, carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilcarbonilamino, di(alquilcarbonil)amino, carboxialcoxi, alcoxicarbonilalcoxi o heterociclilalcoxi; X es yodo, cloro o bromo; y R10 es alquilo o aralquilo:
30
ESQUEMA DE REACCIÓN 2b
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Los compuestos de fórmula (Fa) y de fórmula (E) están disponibles en el mercado o pueden prepararse de acuerdo con procedimientos conocidos por los expertos en la materia.
5 En general, los compuestos de fórmula (Gb) se preparan tratando primero un compuesto de fórmula (Fa) con un agente reductor, tal como cloruro de estaño (II) dihidrato, en condiciones de reducción química convencionales, tal como en un disolvente prótico, para formar el compuesto de fórmula (Fb), que se aísla de la mezcla de reacción por técnicas de aislamiento convencionales.
10 El compuesto de fórmula (Fb) en un disolvente prótico, tal como metanol, se trata después con una cantidad molar ligeramente en exceso de un compuesto de fórmula (E) a temperaturas de reflujo durante aproximadamente 2 a aproximadamente 4 horas, preferentemente durante aproximadamente 4 horas. Después, la mezcla de reacción se concentra. Se calienta un disolvente orgánico a una temperatura, que no es el punto de
15 ebullición, comprendida entre aproximadamente 240ºC y aproximadamente 260ºC, y después el concentrado se añade al disolvente. La temperatura de la mezcla se mantiene a la temperatura que no es el punto de ebullición durante aproximadamente 10 a 20 minutos, preferentemente durante aproximadamente 20 minutos. Después, la mezcla de reacción se enfría lentamente a temperatura ambiente y se diluye con un disolvente orgánico. El compuesto de fórmula (Ga) se aísla de la mezcla de reacción por técnicas de aislamiento convencionales, tales como filtración.
5 El compuesto de fórmula (Ga) se trata con un agente de hidrolización en condiciones de hidrólisis convencionales y después se trata en condiciones de reducción convencionales, tales como gas hidrógeno y paladio sobre carbono, para formar un compuesto de fórmula (Gb).
Después pueden usarse compuestos de fórmula (Gb) en lugar de compuestos de fórmula (H) en Esquemas de Reacción posteriores para preparar compuestos de la invención.
10 C. Preparación de Compuestos de Fórmula (Ia) Los compuestos de fórmula (1a) son compuestos de la invención y se preparan como se describe a continuación en el Esquema de Reacción 3 en el que m, n, R1, R2, R4, R5 y R6 son como se han definido anteriormente en el Sumario de la Invención, R3a es arilo o aralquilo, y X es halo:
15 ESQUEMA DE REACCIÓN 3
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Los compuestos de fórmulas (D) y (H) se preparan por procedimientos desvelados en el presente documento. Los compuestos de fórmula (J) están disponibles en el mercado, por ejemplo, en Aldrich Co., o pueden prepararse de acuerdo con procedimientos conocidos por un experto en la materia.
En general, los compuestos de fórmula (1a) se preparan tratando primero un compuesto de fórmula (H) en condiciones de síntesis de Williamson convencionales, tal como en presencia de una base en un disolvente aprótico, por ejemplo, carbonato de cesio en N,Ndimetilformamida ("DMF"), con una cantidad equimolar de un compuesto de fórmula (J) a temperaturas comprendidas entre aproximadamente la temperatura ambiente y aproximadamente 100ºC. La mezcla de reacción se agita de aproximadamente 2 horas a aproximadamente 10 horas, preferentemente durante aproximadamente 10 horas, para producir el compuesto de fórmula (K), que después se trata en condiciones de hidrólisis convencionales para producir el compuesto de fórmula (L).
El compuesto de fórmula (L) en una mezcla de disolventes apróticos, por ejemplo, cloruro de metileno y DMF o cloruro de metileno y trietilamina, después se trata con una cantidad molar ligeramente en exceso de un aditivo de reacción de acoplamiento de péptidos, tal como 1-hidroxibenzotriazol ("HOBT"), y una cantidad molar ligeramente en exceso de un agente de acoplamiento para la formación de amida, tal como 1-(3-dimetilaminopropil)-3etilcarbodiimida ("EDCI") a temperatura ambiente. Después, a la mezcla de reacción se le añade una cantidad equimolar de un compuesto de fórmula (D) en un disolvente aprótico, tal como cloruro de metileno. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante aproximadamente 4 a aproximadamente 12 horas, preferentemente durante aproximadamente 12 horas. Después, el compuesto de fórmula (1a) se aísla de la mezcla de reacción por técnicas de aislamiento convencionales, tales como evaporación de los disolventes, extracción y concentración.
Si se desea, los compuestos de fórmula (1a) pueden desprotegerse para producir los derivados de ácido libre o de amina libre correspondientes. Además, los compuestos de fórmula (1a) en la que R1 es un grupo protector de nitrógeno, tal como un alquil carbonilo, pueden hidrolizarse en condiciones de hidrólisis ácida convencionales para producir el compuesto correspondiente de fórmula (1a) en la que R1 es hidrógeno, que después puede tratarse con el haluro de ácido, haluro de carbamoílo o isocianato apropiadamente sustituido para producir el compuesto de fórmula (1a) apropiadamente sustituido en R1.
D. Preparación de Compuestos de Fórmula (Ib)
Los compuestos de fórmula (Ib) son compuestos de la invención y se preparan como se describe a continuación en el Esquema de Reacción 4 en el que n, R1, R2, R4, R5 y R6 son como se han descrito anteriormente en el Sumario de la Invención, R3a es arilo o aralquilo y X es halo:
ESQUEMA DE REACCIÓN 4
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5 Los compuestos de fórmula (D) se preparan como se describe en el presente documento o pueden prepararse por procedimientos conocidos por un experto en la materia. Los compuestos de fórmula (H) se preparan como se describe en el presente documento o pueden prepararse por procedimientos conocidos por un experto en la materia, tales como los que se encuentran en la Patente de Gran Bretaña Nº 1.334.705.
10 En general, los compuestos de fórmula (Ib) se preparan tratando primero una suspensión de un compuesto de fórmula (H) en una mezcla de disolventes apróticos, tales como cloruro de metileno y DMF, con una cantidad molar ligeramente en exceso de un aditivo de reacción de acoplamiento de péptidos, tal como 1-hidroxibenzotriazol ("HOBT") y una cantidad molar ligeramente en exceso de un agente de acoplamiento para la formación de
amida, tal como 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida ("EDCI") a temperatura ambiente. Después, a la mezcla de reacción se le añade una cantidad equimolar de un compuesto de fórmula (D) en un disolvente aprótico, tal como cloruro de metileno. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante un periodo de tiempo de entre aproximadamente 4 horas 5 y aproximadamente 12 horas, preferentemente durante un periodo de tiempo de entre aproximadamente 6 horas y aproximadamente 12 horas. Después, el compuesto de fórmula
(M) se aísla de la mezcla de reacción por técnicas de aislamiento convencionales, tales como evaporación de los disolventes, extracción y concentración. Después, el compuesto de fórmula (M) se trata en condiciones de síntesis de
10 Williamson convencionales, tal como en presencia de una base en un disolvente aprótico, por ejemplo, carbonato de cesio en acetonitrilo:DMF, con una cantidad equimolar de un compuesto de fórmula (J) a una temperatura de entre aproximadamente la temperatura ambiente y 100ºC. La reacción se agita durante un periodo de tiempo de entre 30 minutos y aproximadamente 10 horas, preferentemente durante aproximadamente 30 minutos. Después, el compuesto de
15 fórmula (Ib) se aísla de la mezcla de reacción por técnicas de aislamiento convencionales, tales como evaporación de los disolventes, extracción y concentración. Si se desea, los compuestos de fórmula (Ib) pueden tratarse en condiciones de hidrólisis convencionales para producir la amina o ácido libre correspondiente.
E. Preparación de Compuestos de Fórmulas (Ic), (Id) y (Ie)
20 Los compuestos de fórmulas (Ic), (Id) y (Ie) son compuestos de la invención y se preparan como se describe en el Esquema de Reacción 5 en el que m, n, R1, R2, R4, R5 y R6 son como se han descrito anteriormente en el Sumario de la Invención, X es halo, R3b es arilo o aralquilo y R3c es heteroarilo:
ESQUEMA DE REACCIÓN 5
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Los compuestos de fórmulas (H) y (D) se preparan como se describe en el presente documento o pueden prepararse de acuerdo con procedimientos conocidos por un experto en
5 la materia. Los compuestos de fórmulas (P), (Q) y (R) están disponibles en el mercado, por ejemplo, en Aldrich Chemical Co., o pueden prepararse de acuerdo con procedimientos conocidos por un experto en la materia.
En general, los compuestos de fórmulas (Ic), (Id) y (Ie) se preparan tratando primero un compuesto de fórmula (H) con un agente de halogenación, tal como pentacloruro de fósforo u 10 oxicloruro de fósforo, en condiciones de halogenación convencionales. El compuesto de
fórmula (N) se aísla de la mezcla de reacción por técnicas de aislamiento convencionales.
Después, el compuesto de fórmula (N) se trata con un compuesto de fórmula (D) en condiciones de acoplamiento de péptidos convencionales, como se describe en el presente documento, para producir un compuesto de fórmula (O), que se aísla de la mezcla de reacción por técnicas de aislamiento convencionales.
El compuesto de fórmula (O) en un disolvente aprótico polar, tal como DMSO, en presencia de una base, tal como carbonato de cesio, después se trata con un compuesto de fórmula (P). La mezcla de reacción resultante se calienta a una temperatura de entre aproximadamente 40ºC y aproximadamente 60ºC, preferentemente a aproximadamente 60ºC durante un periodo de tiempo de entre aproximadamente 4 horas y aproximadamente 16 horas, preferentemente durante aproximadamente 16 horas. Después, el compuesto de fórmula (Ic) se aísla de la mezcla de reacción por técnicas de aislamiento convencionales, tales como filtración y purificación por HPLC preparativa. Si se desea, el compuesto de fórmula (Ic) puede tratarse en condiciones de hidrólisis convencionales para producir adicionalmente el ácido o amina libre correspondiente.
Como alternativa, una mezcla de un compuesto de fórmula (O) y un compuesto de fórmula (Q) en un disolvente aprótico polar, tal como DMSO, se calienta a una temperatura de entre aproximadamente 80ºC y 105ºC, preferentemente a aproximadamente 100ºC, durante un periodo de tiempo de entre aproximadamente 6 horas y 18 horas, preferentemente durante aproximadamente 18 horas. Después, el compuesto de fórmula (Id) se aísla de la mezcla de reacción por técnicas de aislamiento convencionales, tales como purificación por HPLC de fase inversa. Si se desea, el compuesto de fórmula (Id) puede hidrolizarse en condiciones de hidrólisis convencionales para producir adicionalmente la amina o ácido correspondiente.
Como alternativa, un compuesto de fórmula (O) se trata con un compuesto de fórmula
(R) en condiciones de acoplamiento de ácido borónico/paladio convencionales para producir el compuesto correspondiente de fórmula (Ie), que se aísla de la mezcla de reacción por técnicas de aislamiento convencionales. Si se desea, el compuesto de fórmula (Ie) puede hidrolizarse en condiciones de hidrólisis convencionales para producir adicionalmente la amina o ácido correspondiente.
Como alternativa, los compuestos de fórmula (Gb) pueden usarse en los Esquemas de Reacción anteriores en lugar de los compuestos de fórmula (H).
Todos compuestos de la invención que se han preparado anteriormente y que existen en forma de base libre o de ácido libre pueden convertirse en sus sales farmacéuticamente aceptables por tratamiento con la base o ácido inorgánico u orgánico apropiado. Las sales de los compuestos preparados anteriormente pueden convertirse en su forma de base libre o de
ácido libre por técnicas convencionales.
Las siguientes preparaciones y ejemplos específicos se proporcionan como una orientación para facilitar la práctica de la invención. PREPARACIÓN 1 Compuestos de fórmula (D)
A. A una solución de γ-t-butil éster del ácido N-benciloxicarbonil-L-glutámico (24,4 g, 72,3 mmol) en tetrahidrofurano ("THF") (400 ml) y CH2Cl2 (100 ml) se le añadieron 1hidroxibenzotriazol ("HOBT") (10,7 g, 79,5 mmol) y 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida ("EDCl") (15,3 g, 79,5 mmol). Después de 5 minutos, se añadió 1-etoxicarbonilpiperazina (11,7 ml, 79,5 mmol) y la reacción se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se evaporó al vacío, proporcionando un aceite, que se disolvió en acetato de etilo y se lavó con NaHCO3 saturado, HaHSO4 1 M y salmuera. La fase orgánica se evaporó al vacío, dando 4etoxicarbonil-1-(1-amino-3-(1,1-dimetiletoxicarbonil)propil)carbonilpiperazina (40,7 g), en forma de un aceite que se usó sin purificación adicional. A 4-etoxicarbonil-1-(1(benciloxicarbonil)amino-3-(1,1-dimetiletoxicarbonil)propil)carbonilpiperazina en MeOH (100 ml) se le añadió Pd al 10%/C (1 g) y la mezcla se agitó a 3,45,105 Pa (50 psi) de H2 durante una noche. La reacción se filtró y se destiló, dando 4-etoxicarbonil-1-(1-amino-3-(1,1dimetiletoxicarbonil)propil)carbonilpiperazina (25 g, 99%) que se usó sin purificación adicional; RMN (CDCl3) 1,25 (t, 3), 1,43 (s, 9), 2,55 (m, 1), 1,90 (m, 1), 2,37 (m, 1), 2,55 (m, 1), 3,40-3,70 (m, 8), 3,80 (m, 1), 4,18 (c, 2) ppm.
B. De una manera similar, se prepararon otros compuestos de fórmula (D). 4-etoxicarbonil-1-(aminometil)carbonilpiperazina; 4-etoxicarbonil-1-(1-amino-3-carboxipropil)carbonilpiperazina; 4-etoxicarbonil-2-metil-1-(aminometil)carbonilpiperazina; 4-etoxicarbonil-3-metil-1-(aminometil)carbonilpiperazina; 4-etoxicarbonil-1-(1-amino-5-((2-clorobenciloxi)carbonilamino)pentil)carbonilpiperazina; 4-etoxicarbonil-1-(1-amino-2-(benciloxicarbonil)etil)carbonilpiperazina; 4-etoxicarbonil-1-(1-amino-2-feniletil)carbonilpiperazina; 4-etoxicarbonil-1-(1-amino-2-metilpropil)carbonilpiperazina; 4-etoxicarbonil-1-(1-amino-2-carboxietil)carbonilpiperazina; y 4-etoxicarbonil-1-(1,5-diaminopentil)carbonilpiperazina.
C. Como alternativa, se combinaron γ-t-butil éster del ácido N-benciloxicarbonil-Lglutámico (34 g, 100 mmol), EDCl (22 g, 110 mmol) y HOBT (15 g, 110 mmol) en 800 ml de CH2Cl2 con trietilamina (24 ml, 172 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos y después se añadió 1-etoxicarbonilpiperazina (18 g, 120 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. Después, la mezcla de reacción se lavó con agua, NaHSO4 2 N y salmuera y después se concentró al vacío, proporcionando un aceite, que se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (acetato/hexano = 1/1), proporcionando 4-etoxicarbonil-1-(1(benciloxicarbonil)amino-3-(1,1-dimetiletoxicarbonil)propil)carbonilpiperazina (40 g). Se disolvió 4-etoxicarbonil-1-(1-(benciloxicarbonil)amino-3-(1,1-dimetiletoxicarbonil)propil) carbonilpiperazina (40 g) en 200 ml de MeOH, se añadieron 2 g de Pd/C(10%) y se hidrogenó a 3,45 x 105 Pa (50 psi) durante 1 hora. El tratamiento regular produjo 4-etoxicarbonil-1-(1amino-3-(1,1-dimetiletoxicarbonil)propil)carbonilpiperazina (25 g).
PREPARACIÓN 2 Compuestos de fórmula (G)
A. A una solución de m-toludina (20,0 g, 0,186 mol) en metanol (300 ml) se le añadió gota a gota acetilenodicarboxilato de dimetilo (26,42 g, 0,186 mol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. El disolvente se retiró por evaporación y el residuo se añadió a éter difenilílico agitado (150 ml), que se había precalentado a 250ºC. Después de 30 minutos, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y el precipitado resultante se recogió y se lavó con éter de petróleo caliente (1,5 l), dando una mezcla (27,0 g) de 5-metil4-hidroxi-2-metoxicarbonilquinolina y 7-metil-4-hidroxi-2-metoxicarbonilquinolina. La mezcla se disolvió en metanol en ebullición (1,3 l) y se mantuvo a temperatura ambiente durante dos días, proporcionando (6,45 g, 16%) de 7-metil-4-hidroxi-2-metoxicarbonilquinolina, RMN (DMSO-d6) 2,40 (s, 3), 3,92 (s, 3), 6,56 (s, 1), 7,16 (d, 1), 7,68 (s, 1), 7,94 (d, 1) ppm.
B. De una manera similar, se prepararon otros compuestos de fórmula (G) como se
indica a continuación: 8-metoxi-4-hidroxi-2-metoxicarbonilquinolina; 5-amino-4-hidroxi-2-metoxicarbonilquinolina; 5-nitro-4-hidroxi-2-metoxicarbonilquinolina; 5-carboximetilamino-4-hidroxi-2-metoxicarbonilquinolina; 7-cloro-4-hidroxi-2-metoxicarbonilquinolina; 5-di(acetil)amino-4-hidroxi-2-metoxicarbonilquinolina; 5-acetilamino-4-hidroxi-2-metoxicarbonilquinolina; 5,7-dicloro-4-hidroxi-2-metoxicarbonilquinolina; 6-cloro-4-hidroxi-2-metoxicarbonilquinolina; 6-nitro-4-hidroxi-2-metoxicarbonilquinolina; 6-amino-4-hidroxi-2-metoxicarbonilquinolina; 7-benciloxi-4-hidroxi-2-metoxicarbonilquinolina; 4,7-dihidroxi-2-metoxicarbonilquinolina; 7-prop-1-oxi-4-hidroxi-2-metoxicarbonilquinolina; 7-carboximetoxi-4-hidroxi-2-metoxicarbonilquinolina; 7-dietilaminoetoxi-4-hidroxi-2-metoxicarbonilquinolina; 7-metoxi-4-hidroxi-2-metoxicarbonilquinolina; 7-(2-(4-hidroxi-2-carboxipirrolidinil)etoxi)-4-hidroxi-2-metoxicarbonilquinolina; 8-metil-4-hidroxi-2-metoxicarbonilquinolina; 6-dietilaminometil-4-hidroxi-2-metoxicarbonilquinolina; 6-benciloxi-4-hidroxi-2-metoxicarbonilquinolina; 4,6-dihidroxi-2-metoxicarbonilquinolina; 6-carboximetoxi-4-hidroxi-2-metoxicarbonilquinolina; 6-etoxi-4-hidroxi-2-metoxicarbonilquinolina; 6-metoxi-4-hidroxi-2-metoxicarbonilquinolina; 6-prop-2-oxi-4-hidroxi-2-metoxicarbonilquinolina; 7-fluoro-4-hidroxi-2-metoxicarbonilquinolina; 7-trifluorometil-4-hidroxi-2-metoxicarbonilquinolina; 7-hidroximetil-4-hidroxi-2-metoxicarbonilquinolina; 7-ciano-4-hidroxi-2-metoxicarbonilquinolina; 7-nitro-4-hidroxi-2-metoxicarbonilquinolina; 6-carboxi-4-hidroxi-2-metoxicarbonilquinolina; 7-trifluorometoxi-4-hidroxi-2-metoxicarbonilquinolina; 6-trifluorometoxi-4-hidroxi-2-metoxicarbonilquinolina; 7-acetil-4-hidroxi-2-metoxicarbonilquinolina; 5-etoxicarbonil-4-hidroxi-2-metoxicarbonilquinolina; 6-etil-4-hidroxi-2-metoxicarbonilquinolina; 7-carboxi-4-hidroxi-2-metoxicarbonilquinolina; 6-aminocarbonil-4-hidroxi-2-metoxicarbonilquinolina; 6,7-dimetoxi-4-hidroxi-2-metoxicarbonilquinolina; 6-cloro-7-metil-4-hidroxi-2-metoxicarbonilquinolina; 6-fluoro-7-metil-4-hidroxi-2-metoxicarbonilquinolina; 6-fluoro-4-hidroxi-2-metoxicarbonilquinolina; 6-fluoro-7-cloro-4-hidroxi-2-metoxicarbonilquinolina; 7-bromo-4-hidroxi-2-metoxicarbonilquinolina; 6,7-dimetil-4-hidroxi-2-metoxicarbonilquinolina; 6-metoxi-7-metil-4-hidroxi-2-metoxicarbonilquinolina;
6-metoxi-7-cloro-4-hidroxi-2-metoxicarbonilquinolina; 6-cloro-8-fluoro-4-hidroxi-2-metoxicarbonilquinolina; 6,7-dicloro-4-hidroxi-2-metoxicarbonilquinolina; 6,8-difluoro-4-hidroxi-2-metoxicarbonilquinolina; 6,7-difluoro-4-hidroxi-2-metoxicarbonilquinolina; 6-dimetilamino-4-hidroxi-2-metoxicarbonilquinolina; 5-fluoro-6-metil-4-hidroxi-2-metoxicarbonilquinolina; 6-metil-7-cloro-4-hidroxi-2-metoxicarbonilquinolina; 6-acetil-4-hidroxi-2-metoxicarbonilquinolina; 6-metiltio-4-hidroxi-2-metoxicarbonilquinolina; 4,5-dihidroxi-2-metoxicarbonilquinolina; 7-etil-4-hidroxi-2-metoxicarbonilquinolina; 5-metil-4-hidroxi-2-metoxicarbonilquinolina; 5-hidroximetoxi-4-hidroxi-2-metoxicarbonilquinolina; 5-(3-etoxicarbonilpropoxi)-4-hidroxi-2-metoxicarbonilquinolina; y 5-(3-carboxipropoxi)-4-hidroxi-2-metoxicarbonilquinolina.
PREPARACIÓN 3 Compuestos de Fórmula (H)
A. Se suspendió 7-metil-4-hidroxi-2-metoxicarbonilquinolina (6,45 g, 30,14 mmol) en MeOH (150 ml) y agua (100 ml), se añadió LiOH (3,08 g, 75,5 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El metanol se evaporó al vacío y el residuo se cristalizó mediante la adición de ácido clorhídrico 2 N. El sólido resultante se filtró, se lavó con agua y se secó, proporcionando 7-metil-4-hidroxi-2-carboxiquinolina (6,0 g, 98%), RMN (DMSO-d6) 2,40 (s, 3), 6,68 (s, 1), 7,22 (d, 1), 7,68 (s, 1), 7,96 (d, 1).
B. De una manera similar, se prepararon los siguientes compuestos de fórmula (H): 8-metoxi-4-hidroxi-2-carboxiquinolina; 5-amino-4-hidroxi-2-carboxiquinolina; 5-nitro-4-hidroxi-2-carboxiquinolina; 5-carboximetilamino-4-hidroxi-2-carboxiquinolina; 7-cloro-4-hidroxi-2-carboxiquinolina; 5-di(acetil)amino-4-hidroxi-2-carboxiquinolina; 5-acetilamino-4-hidroxi-2-carboxiquinolina; 5,7-dicloro-4-hidroxi-2-carboxiquinolina; 6-cloro-4-hidroxi-2-carboxiquinolina; 6-nitro-4-hidroxi-2-carboxiquinolina;
6-amino-4-hidroxi-2-carboxiquinolina; 7-benciloxi-4-hidroxi-2-carboxiquinolina; 4,7-dihidroxi-2-carboxiquinolina; 7-prop-1-oxi-4-hidroxi-2-carboxiquinolina; 7-carboximetoxi-4-hidroxi-2-carboxiquinolina; 7-dietilaminoetoxi-4-hidroxi-2-carboxiquinolina; 7-metoxi-4-hidroxi-2-carboxiquinolina; 7-(2-(4-hidroxi-2-carboxipirrolidinil)etoxi)-4-hidroxi-2-carboxiquinolina; 8-metil-4-hidroxi-2-carboxiquinolina; 6-dietilaminometil-4-hidroxi-2-carboxiquinolina; 3-metil-4-hidroxi-2-carboxiquinolina; 6-benciloxi-4-hidroxi-2-carboxiquinolina; 4,6-dihidroxi-2-carboxiquinolina; 6-carboximetoxi-4-hidroxi-2-carboxiquinolina; 6-etoxi-4-hidroxi-2-carboxiquinolina; 6-metoxi-4-hidroxi-2-carboxiquinolina; 6-prop-2-oxi-4-hidroxi-2-carboxiquinolina; 7-fluoro-4-hidroxi-2-carboxiquinolina; 7-trifluorometil-4-hidroxi-2-carboxiquinolina; 7-hidroximetil-4-hidroxi-2-carboxiquinolina; 7-ciano-4-hidroxi-2-carboxiquinolina; 7-nitro-4-hidroxi-2-carboxiquinolina; 2,6-dicarboxi-4-hidroxiquinolina; 7-trifluorometoxi-4-hidroxi-2-carboxiquinolina; 6-trifluorometoxi-4-hidroxi-2-carboxiquinolina; 7-acetil-4-hidroxi-2-carboxiquinolina; 5-etoxicarbonil-4-hidroxi-2-carboxiquinolina; 6-etil-4-hidroxi-2-carboxiquinolina; 2,7-dicarboxi-4-hidroxiquinolina; 6-aminocarbonil-4-hidroxi-2-carboxiquinolina; 6,7-dimetoxi-4-hidroxi-2-carboxiquinolina; 6-metil-7-cloro-4-hidroxi-2-carboxiquinolina; 6-cloro-7-metil-4-hidroxi-2-carboxiquinolina; 6-fluoro-7-metil-4-hidroxi-2-carboxiquinolina; 6-fluoro-4-hidroxi-2-carboxiquinolina;
6-fluoro-7-cloro-4-hidroxi-2-carboxiquinolina; 7-bromo-4-hidroxi-2-carboxiquinolina; 6,7-dimetil-4-hidroxi-2-carboxiquinolina; 6-metoxi-7-metil-4-hidroxi-2-carboxiquinolina; 6-metoxi-7-cloro-4-hidroxi-2-carboxiquinolina; 6-cloro-8-fluoro-4-hidroxi-2-carboxiquinolina; 6,7-dicloro-4-hidroxi-2-carboxiquinolina; 6,8-difluoro-4-hidroxi-2-carboxiquinolina; 6,7-difluoro-4-hidroxi-2-carboxiquinolina; 6-dimetilamino-4-hidroxi-2-carboxiquinolina; 5-fluoro-6-metil-4-hidroxi-2-carboxiquinolina; 6-acetil-4-hidroxi-2-carboxiquinolina; 6-metiltio-4-hidroxi-2-carboxiquinolina; 4,5-dihidroxi-2-carboxiquinolina; 5-hidroximetoxi-4-hidroxi-2-carboxiquinolina; 7-metil-4-hidroxi-2-carboxiquinolina; 5-metil-4-hidroxi-2-carboxiquinolina; 5-(3-etoxicarbonilpropoxi)-4-hidroxi-2-carboxiquinolina; y 5-(3-carboxipropoxi)-4-hidroxi-2-carboxiquinolina.
PREPARACIÓN 4 Compuestos de fórmulas (Fb), (Ga) y (Gb)
A. A una solución de SnCl2·H2O (140 g, 0,62 mol) en etanol (350 ml) se le añadió una solución de 2,6-dicloro-3-nitrotolueno (25 g, 0,12 mol) en etanol (50 ml). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en agua (100 ml), el pH se ajustó a aproximadamente pH 12 con una solución 1 N de NaOH y se extrajo con acetato de etilo. La fase de acetato de etilo se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró, proporcionando 2,6-dicloro-3aminotolueno (21 g, 98%); RMN (CDCl3) 2,42 (s, 3), 6,62 (d, 1), 7,14 (d, 1) ppm.
B. A una solución de 2,6-dicloro-3-aminotolueno (20,5 g, 0,11 mol) en metanol (300 ml) se le añadió acetilenodicarboxilato de dimetilo (15 ml, 0,12 mol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, dando un sólido de color amarillo. Se calentó éter difenílico (350 ml) a 230-240ºC y se le añadió el sólido de color amarillo. La temperatura se mantuvo a 230-240ºC durante 20 minutos y la mezcla de reacción se enfrió lentamente a temperatura ambiente y se diluyó con éter de petróleo (1 l). El sólido se filtró y se lavó con acetato de etilo caliente, proporcionando un sólido de color pardo, 2-(metoxicarbonil)-4-oxo-6,8-dicloro-7-metilquinolina (28,5 g, 85%); RMN (CDCl3) 2,62 (s, 3), 4,04 (s, 3), 7,02 (s, 1), 8,24 (s, 1) ppm.
C. Se suspendió 2-(metoxicarbonil)-4-oxo-6,8-dicloro-7-metilquinolina (28,5 g, 99,6 mmol) en metanol (1 l) y a la reacción se le añadió una solución de LiOH·H2O (20,5 g, 0,5 mol) en agua (200 ml). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 horas. A la mezcla de reacción se le añadió Pd/C (5,8 g) y la mezcla de reacción resultante se agitó a 3,45 x 105 Pa (50 Psi) de hidrógeno durante una noche. La mezcla de reacción se filtró, se concentró a presión reducida para retirar el metanol, se diluyó con agua (300 ml) y el pH se ajustó a entre pH 3 y pH 4 con HCl 2 N. El precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó, proporcionando un sólido de color blanco, 2-carboxi-4-oxo-7-metilquinolina (20 g, 90%); RMN (DMSO-d6) 2,40 (s, 3), 6,60 (s, 1), 7,20 (d, 1), 7,68 (s, 1), 7,96 (d, 1) ppm.
D. Como alternativa, a una solución de 4-cloro-3-metil anilina (20,0 g, 0,141 mol) en MeOH (400 ml) se le añadió gota a gota acetilenodicarboxilato de dimetilo (21,07 g, 0,148 mol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. El disolvente se retiró por evaporación y el residuo se añadió a éter difenilílico agitado (300 ml), que se había precalentado a 250ºC. Después de 30 minutos, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y el precipitado resultante se recogió y se lavó con 1 l de éter de petróleo caliente, dando una mezcla (29,0 g) de 2-metoxicarbonil-6-cloro-7-metil-4-oxoquinolina y 2-metoxicarbonil-6-cloro5-metil-4-oxoquinolina en forma de un sólido de color gris. La mezcla se disolvió en metanol en ebullición (1 l) y se filtró en caliente. Los sólidos recogidos se llevaron a ebullición en 1,2 l de metanol y se filtraron en caliente, proporcionando (6,45 g, 16%) de 2-metoxicarbonil-6-cloro-7metil-4-oxoquinolina: RMN 1H (DMSO-d6) 2,41 (s, 3), 3,92 (s, 3), 6,58 (s, 1), 7,86 (s, 1), 7,96 (s, 1) ppm.
E. Se suspendió 2-metoxicarbonil-6-cloro-7-metil-4-oxoquinolina (7,00 g, 28,00 mmol) en 300 ml de MeOH y 100 ml de agua. Se añadió hidróxido de litio (3,40 g, 90 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El metanol se evaporó al vacío y el producto se cristalizó mediante la adición de ácido clorhídrico 2 N. El sólido se filtró, se lavó con agua y se secó, proporcionando 5,9 g (88%) de 2-carboxi-6-cloro-7-metil-4-oxoquinolina: RMN 1H (DMSO-d6) 2,40 (s, 3), 6,60 (s, 1), 7,84 (s, 1), 7,98 (s, 1) ppm.
PREPARACIÓN 5 Compuestos de Fórmulas (K) y (L)
A. Se disolvió 2-carboxi-4-hidroxiquinolina (5 g, 1,0 equiv.) en 50 ml de DMF. A la solución se le añadió carbonato de cesio (20 g, 2,3 equiv.) y la mezcla de reacción resultante se calentó a 50ºC durante 20 minutos. Se añadió bromuro de bencilo (10 g, 2,1 equiv.). La mezcla de reacción resultante se agitó a 50ºC durante 1 hora. Después, la mezcla de reacción se vertió en 500 ml de hielo-agua y el precipitado se recogió por filtración y se secó al vacío, proporcionando 2-benciloxicarbonil-4-benciloxiquinolina (9,1 g). La 2-benciloxicarbonil-4benciloxiquinolina (9,0 g) se disolvió en 50 ml de THF, se añadió una solución 2 N de LiOH (20 ml) y la mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después, el disolvente se retiró al vacío y el residuo se acidificó mediante la adición de NaHSO4 2 N a pH 3-4. El precipitado de color blanco se recogió, proporcionando 2-carboxi-4benciloxiquinolina (7,2 g), que se usó sin purificación adicional.
B. De una manera similar, se prepararon otros compuestos de fórmula (K) y (L). PREPARACIÓN 6 Compuestos de Fórmula (M)
A. A una suspensión de 2-carboxi-6-cloro-7-metil-4-oxoquinolina (7,5 g, 31,69 mmol) en diclorometano:DMF (350 ml, 2,5:1) se le añadieron HOBT (5,13 g, 38 mmol) y EDCl (7,25 g, 38 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos. Se añadió una solución de 4etoxicarbonil-1-(1-amino-3-(1,1-dimetiletoxicarbonil)propil)carbonilpiperazina (10,8 g, 31,64 mmol) en 50 ml de diclorometano. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. El disolvente se evaporó al vacío y el residuo se repartió en acetato de etilo y agua. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera y se concentraron, proporcionando una espuma de color blanquecino que se purificó por cromatografía ultrarrápida (metanol al 2% en diclorometano), proporcionando 2[1S-(4-(etoxicarbonil)piperazin-1-il)carbonil-3-(1,1-dimetiletoxicarbonil)propil]aminocarbonil-7metil-6-cloro-4-hidroxiquinolina en forma de una espuma de color blanco, (14,4 g, 80%).
B. De una manera similar, se prepararon otros compuestos de fórmula (M).
C. Como alternativa, se combinaron 2-carboxi-4-hidroxioxoquinolina (640 mg, 3,2 mmol), EDCI (674 mg, 3,5 mmol) y HOBT (525 mg, 3,5 mmol) en 20 ml de CH2Cl2 con trietilamina (0,67 ml, 4,8 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos y después se añadió 4-etoxicarbonil-1-(1-amino-3-(1,1dimetiletoxi-carbonil)propil)-carbonilpiperazina (1,1 g, 3,3 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se lavó con agua, NaHSO4 2 N y salmuera y después se concentró al vacío, proporcionando un aceite, que se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice, proporcionando 2-[1S-(4(etoxicarbonil)piperazin-1-il)carbonil-3-(1,1-dimetiletoxicarbonil)propil]aminocarbonil-4hidroxiquinolina (1,28 g).
D. Como alternativa, a una solución de 2-carboxi-6-cloro-8-fluoro-4-hidroxiquinolina (1,0 g,4,14 mmol) en DMF (50 ml) se le añadió diisopropiletil amina (3,0 equiv., 2,2 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadieron EDCI (1,2 equiv., 969 mg) y HOBT (1,1 equiv., 628 mg), seguido de la adición de 4-etoxicarbonil-1-(1-amino-3-(1,1dimetiletoxicarbonil)propil)carbonilpiperazina (1,493 g, 1,05 equiv.) y la mezcla se agitó durante una noche a temperatura ambiente. El disolvente, DMF, se evaporó al vacío, proporcionando un producto en bruto, que se disolvió en acetato de etilo y se lavó con NaHCO3 saturado, NaHSO4 1 M y salmuera. La fase orgánica se evaporó. La cromatografía en columna ultrarrápida con MeOH al 1%-3% en CH2Cl2 proporcionó el producto de acoplamiento, 2-[1S-(4(etoxicarbonil)piperazin-1-il)carbonil-3-(1,1-dimetiletoxicarbonil)propil]aminocarbonil-6-cloro-8fluoro-4-hidroxiquinolina en ácido acético (2,01 g).
PREPARACIÓN 7 Compuestos de Fórmula (N)
A. A 20 ml de POCl3 se les añadieron 2-carboxi-7-metil-4-hidroxiquinolina (2,5 g, 12,3 mmol) y PCI5 (11,5 g, 55 mmol). La mezcla se calentó a 130ºC durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se vertió sobre hielo. La solución se neutralizó con NaOH sólido y se ajustó a pH 11 con KOH sólido. El precipitado de color castaño se filtró, se suspendió en 250 ml de agua y se ajustó a pH 2 con HCl concentrado. El sólido resultante se filtró y se secó, proporcionando 2-carboxi-7-metil-4-cloroquinolina (1,34 g, 50%).
B. De una manera similar, se prepararon otros compuestos de fórmula (N): PREPARACIÓN 8 Compuestos de Fórmula (O)
A. Una solución de 4-etoxicarbonil-1-(1-amino-3-(metoxicarbonil)propil)carbonilpiperazina (0,97 g, 3,23 mmol), 4-cloro-2-carboxiquinolina (0,67 g, 3,23 mmol), EDCI (0,68 g, 3,55 mmol) y HOBT (0,48 g, 3,55 mmol) se combinó en 30 ml de THF. La mezcla de reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua. La fase orgánica se concentró, dando un aceite de color oscuro (0,87 g) que se purificó por cromatografía ultrarrápida a través de gel de sílice con 2:1 de acetato de etilo-hexanos, proporcionando 2-[1S-(4-(etoxicarbonil)piperazin-1-il)carbonil-3(metoxicarbonil)propil]aminocarbonil-4-cloroquinolina (0,46 g).
B. Una solución de 2-[1S-(4-(etoxicarbonil)piperazin-1-il)carbonil-3(metoxicarbonil)propil]aminocarbonil-4-cloroquinolina (0,15 g, 0,313 mmol) se disolvió en 5 ml de THF y se añadió LiOH (0,25 M, 1,9 ml, 0,47 mmol). La reacción se agitó durante 2 horas. La reacción se concentró, dando un aceite, se acidificó con HCl al 10%, se extrajo en acetato de etilo y se concentró, proporcionando 2-[1S-(4-(etoxicarbonil)piperazin-1-il)carbonil-3carboxipropil]aminocarbonil-4-cloroquinolina pura (167 mg): RMN 1H 1,20 (t, 3), 1,90 (m, 1), 2,05 (m, 1), 2,35 (m, 2), 3,35-3,60 (m, 8), 3,65 (m, 2), 4,05 (c, 2), 5,07 (m, 1), 7,95 (m, 1), 8,02 (m, 1), 8,23 (s, 1), 8,30 (m, 1), 8,98 (m, 1) ppm.
C. Como alternativa, a una solución de 2-carboxi-7-metil-4-cloroquinolina (1,3 g, 5,9 mmol) en THF (50 ml) a 0ºC se le añadió N-metilmorfolina (1,7 ml, 14,7 mmol) seguido de cloroformiato de iso-butilo (0,84 ml, 6,45 mmol). La reacción se agitó durante 0,5 horas, después se añadió 4-etoxicarbonil-1-(1-amino-3-(1,1-dimetiletoxicarbonil)propil)carbonilpiperazina (2,0 g, 5,9 mmol) y la reacción se calentó a temperatura ambiente. El tratamiento acuoso proporcionó un producto en bruto. La muestra se purificó por cromatografía ultrarrápida a través de gel de sílice (3:2 de acetato de etilo:hexanos), proporcionando 2-[1S-(4(etoxicarbonil)piperazin-1-il)carbonil-3-(1,1-dimetiletoxicarbonil)propil]aminocarbonil-7-metil-4cloroquinolina (0,95 g, 30%).
D. De una manera similar, se prepararon otros compuestos de fórmula (O):
EJEMPLO 1 Compuestos de Fórmula (Ia)
A. Se combinaron 2-carboxi-4-benciloxiquinolina (800 mg, 1,0 equiv.), EDCI (680 mg, 1,1 equiv.) y HOBT (520 mg, 1,1 equiv.) en 25 ml de cloruro de metileno con trietilamina (1,0 ml, 3,2 equiv.). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos y después se añadió 4-etoxicarbonil-1-(1-amino-3(benciloxicarbonil)propil)carbonilpiperazina (1,0 g, 1,25 equiv.). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. Después, la mezcla de reacción se lavó con agua, NaHSO4 2 N y salmuera y después se concentró al vacío, proporcionando un aceite, que se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice, proporcionando 2-[1S-(4-(etoxicarbonil)piperazin-1-il)carbonil-3benciloxicarbonilpropil]aminocarbonil-4-benciloxiquinolina (1,6 g). Después, se disolvieron 50 mg de 2-[1S-(4-(etoxicarbonil)piperazin-1-il)carbonil-3-benciloxicarbonilpropil]aminocarbonil-4benciloxiquinolina en 2 ml de MeOH y 1 ml de agua, se añadió hidróxido de litio (10 mg) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El tratamiento convencional proporcionó 2-[1S-(4-(etoxicarbonil)piperazin-1-il)carbonil-3carboxipropil]aminocarbonil-4-benciloxiquinolina (30 mg).
B. De una manera similar, se prepararon los siguientes compuestos de fórmula (Ia): 2-[(4-(etoxicarbonil)piperazin-1-il)carbonilmetil]aminocarbonil-4-benciloxiquinolina; 2-[(4-(etoxicarbonil)piperazin-1-il)carbonilmetil]aminocarbonil-6-fluoro-7-metil-4-(1-fenil1-carboxi)metoxiquinolina; 2-[1-(4-(etoxicarbonil)piperazin-1-il)carbonil-3-benciloxicarbonilpropil]aminocarbonil-4benciloxi-8-metoxiquinolina; y 2-[1S-(4-(etoxicarbonil)piperazin-1-il)carbonil-3-carboxipropil]aminocarbonil-4-benciloxi8-metoxiquinolina.
EJEMPLO 2 Compuestos de Fórmula (Ib)
A. Se añadió α-bromofenilacetato de metilo (0,22 g, 1 mmol) a una solución de 2-[1S(4-(etoxicarbonil)piperazin-1-il)carbonil-3-(1,1-dimetiletoxicarbonil)propil]-aminocarbonil-7-metil6-cloro-4-hidroxiquinolina (0,42 g, 0,74 mmol) y carbonato de cesio (0,48 g, 1,48 mmol) en 10 ml de CH3CN/DMF (4:1) y se agitó a 40ºC durante 30 minutos. La mezcla de reacción se filtró, se evaporó, se disolvió en acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera y se concentró, proporcionando 2-[1S-(4-(etoxicarbonil)piperazin-1-il)carbonil-3-(1,1dimetiletoxicarbonil)propil]aminocarbonil-7-metil-6-cloro-4-(1-fenil-1metoxicarbonil)metoxiquinolina en forma de un aceite de color rojizo (0,55 g). El material en bruto se llevó a la siguiente etapa.
B. Una solución de 2-[1S-(4-(etoxicarbonil)piperazin-1-il)carbonil-3-(1,1dimetiletoxicarbonil)propil]aminocarbonil-7-metil-6-cloro-4-(1-fenil-1metoxicarbonil)metoxiquinolina (0,55 g) en MeOH (5 ml) se saponificó por reacción con LiOH (3 ml, 0,25 M) durante 40 minutos. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó por HPLC preparativa, proporcionando 2-[1S-(4-(etoxicarbonil)piperazin-1-il)carbonil-3-(1,1dimetiletoxicarbonil)propil]aminocarbonil-7-metil-6-cloro-4-(1-fenil-1-carboxi)metoxiquinolina en forma de dos diastereómeros puros (A) y (B) como sólidos de color blanco (A 180 mg, B 190 mg): RMN 1H de B (DMSO-d6) 1,18 (t, 3), 1,20 (s, 9), 1,82 (m, 1), 2,0 (m, 1), 2,22 (m, 2), 2,54 (s, 3), 3,46 (m, 8), 4,04 (c, 2), 5,00 (m, 1), 6,38 (s, 1), 7,2 (m, 3), 7,45 (s, 1), 7,62 (m, 2), 8,04 (s, 1), 8,10 (s, 1), 8,86 (d, 1) ppm.
C. Una solución de 2-[1S-(4-(etoxicarbonil)piperazin-1-il)carbonil-3-(1,1dimetiletoxicarbonil)propil]aminocarbonil-7-metil-6-cloro-4-(1-fenil-1-carboxi)metoxiquinolina (190 mg, 0,23 mmol) en TFA al 50%-diclorometano (6 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El disolvente se evaporó y se purificó por HPLC preparativa, proporcionando 2[1S-(4-(etoxicarbonil)piperazin-1-il)carbonil-3-carboxipropil]aminocarbonil-7-metil-6-cloro-4-(1fenil-1-carboxi)metoxiquinolina en ácido trifluoroacético; en forma de un sólido de color blanco (116 mg, 66%) como una sal TFA: RMN 1H (DMSO-d6) 1,12 (t, 3), 1,85 (m, 1), 2,05 (m, 1), 2,30 (m, 2), 2,55 (s, 3), 3,45 (m, 6), 3,65 (m, 2), 4,05 (c, 2), 5,02 (m, 1), 6,39 (s, 1), 7,45 (m, 3), 7,56 (s, 1), 7,69 (d, 2), 8,10 (s, 1), 8,20 (s, 1) 8,88 (d, 1) ppm.
D. Como alternativa, se combinaron 2-[1S-(4-(etoxicarbonil)piperazin-1-il)carbonil-3(1,1-dimetiletoxicarbonil)propil]aminocarbonil-4-hidroxiquinolina (100 mg, 1,0 equiv.) y carbonato de cesio (190 mg, 3,0 equiv.) en 5 ml de DMF y se añadió α-bromofenilacetato de metilo (66 mg, 1,5 equiv.). La mezcla de reacción resultante se agitó a 50ºC durante 1 hora. Después, la mezcla se vertió en 50 ml de hielo-agua, se extrajo con 2 x 50 ml de acetato de etilo y la fase orgánica se lavó con 3 x 30 ml de agua y después con salmuera. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (acetato/hexano = 1/1), proporcionando 2-[1S-(4-(etoxicarbonil)piperazin-1-il)carbonil-3-(1,1-dimetiletoxicarbonil)propil]aminocarbonil-4-(1-fenil-1-metoxicarbonil)metoxiquinolina (120 mg), que se disolvió en 2 ml de ácido trifluoroacético. La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos y después se concentró al vacío. El aceite residual se disolvió en 30 ml de acetato de etilo, se lavó con NaHCO3 saturado y salmuera y se secó al vacío, proporcionando (90 mg). Se añadió 2-[1S-(4-(etoxicarbonil)piperazin-1-il)carbonil-3-carboxipropil]aminocarbonil4-(1-fenil-1-metoxicarbonil)metoxiquinolina (60 mg) en 3 ml de MeOH a una solución de 15 mg (3 equiv.) de LiOH en 2 ml de agua. La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y después el disolvente MeOH se retiró al vacío. El pH se ajustó a pH 3-4 con NaHSO2 2 N y se extrajo con 2 x 20 ml de acetato, proporcionando un sólido de color blanco, 2-[1S-(4-(etoxicarbonil)piperazin-1-il)carbonil-3-carboxipropil]aminocarbonil-4-(1fenil-1-carboxi)metoxiquinolina (40 mg).
E. De una manera similar, se prepararon los siguientes compuestos de fórmula (Ib): 2-[1S-(4-(3-metilfenil)piperazin-1-il)carbonil-3-(1,1dimetiletoxicarbonil)propil]aminocarbonil-4-benciloxiquinolina; 2-[1S-(4-(3-metilfenil)piperazin-1-il)carbonil-3-carboxipropil]aminocarbonil-4benciloxiquinolina; 2-[1S-(4-(etoxicarbonil)piperazin-1-il)carbonil-3-carboxipropil]aminocarbonil-7-metil-4-(1fenil-1-carboxi)metoxiquinolina; 2-[1S-(4-(etoxicarbonil)piperazin-1-il)carbonil-3-carboxipropil]aminocarbonil-6-fluoro-7metil-4-(1-fenil-1-carboxi)metoxiquinolina; 2-[1S-(4-(etoxicarbonil)piperazin-1-il)carbonil-3-carboxipropil]aminocarbonil-7-cloro-4-(1carboxi-1-fenil)metoxiquinolina en ácido trifluoroacético; 2-[1S-(4-(etoxicarbonil)piperazin-1-il)carbonil-3-carboxipropil]aminocarbonil-6-fluoro-7metil-4-(1-naft-1-il-1-carboxi)metoxiquinolina; 2-[1S-(4-(etoxicarbonil)piperazin-1-il)carbonil-3-carboxipropil]aminocarbonil-7-metil-6fluoro-4-(1-carboxi-1-(2-fluoro)fenil)metoxiquinolina en ácido trifluoroacético; 2-[1S-(4-(etoxicarbonil)piperazin-1-il)carbonil-3-carboxipropil]aminocarbonil-7-metil-4-(1etoxicarbonil-1-fenil)metoxiquinolina en ácido trifluoroacético; 2-[1S-(4-(etoxicarbonil)piperazin-1-il)carbonil-3-carboxipropil]aminocarbonil-4-(5metilisoxaxol-3-il)metoxiquinolina en ácido trifluoroacético; 2-[1S-(4-(etoxicarbonil)piperazin-1-il)carbonil-3-carboxipropil]aminocarbonil-4-(2metiltiazol-4-il)metoxiquinolina en ácido trifluoroacético; 2-[1S-(4-(etoxicarbonil)piperazin-1-il)carbonil-3-metoxicarbonilpropil]aminocarbonil-4-(1fenil-1-etoxi-carbonil-1-cloro)metoxiquinolina; 2-[1S-(4-(etoxicarbonil)piperazin-1-il)carbonil-3-carboxipropil]aminocarbonil-6,8-difluoro4-(1-carboxi-1-fenil)metoxiquinolina en ácido trifluoroacético; 2-[1S-(4-(etoxicarbonil)piperazin-1-il)carbonil-3-carboxipropil]aminocarbonil-7-cloro-6metil-4-(1-fenil-1-carboxi)metoxiquinolina en ácido trifluoroacético; 2-[1-(4-(etoxicarbonil)piperazin-1-il)carbonil-3-carboxipropil]aminocarbonil-7-metil-6fluoro-4-(1-carboxi-1-tien-3-il)metoxiquinolina en ácido trifluoroacético; 2-[1S-(4-(etoxicarbonil)piperazin-1-il)carbonil-3-carboxipropil]aminocarbonil-6-cloro-7metil-4-(5-metil-isoxazol-3-il)metoxiquinolina; 2-[1-(4-(etoxicarbonil)piperazin-1-il)carbonil-3-carboxipropil]aminocarbonil-6-cloro-7metil-4-(2-metiltiazol-4-il)metoxiquinolina en ácido trifluoroacético; 2-[1S-(4-(etoxicarbonil)piperazin-1-il)carbonil-3-carboxipropil]aminocarbonil-7-metil-6fluoro-4-(1-carboxi-1-(4-cloro)fenil)metoxiquinolina en ácido trifluoroacético; 2-[1S-(4-(etoxicarbonil)piperazin-1-il)carbonil-3-carboxipropil]aminocarbonil-7-metil-6fluoro-4-(1-carboxi-1-(3-metoxi)fenil)metoxiquinolina en ácido trifluoroacético; 2-[1S-(4-(etoxicarbonil)piperazin-1-il)carbonil-3-carboxipropil]aminocarbonil-6dimetilamino-4-(1-fenil-1-carboxi)metoxiquinolina; 2-[1S-(4-(1,1-dimetiletoxicarbonil)piperazin-1-il)carbonil-3-carboxipropil]aminocarbonil-6fluoro-7-metil-4-(1-fenil-1-carboxi)metoxiquinolina; 2-[(4-(etoxicarbonil)piperazin-1-il)carbonilmetil]aminocarbonil-6-fluoro-7-metil-4-(1-fenil1-carboxi)metoxiquinolina; 2-[1S-(4-(3-metilfenil)piperazin-1-il)carbonil-3-(1,1dimetiletoxicarbonil)propil]aminocarbonil-6-fluoro-7-metil-4-(1-fenil-1carboxi)metoxiquinolina; 2-[1S-(4-(3-metilfenil)piperazin-1-il)carbonil-3-carboxipropil]aminocarbonil-6-fluoro-7metil-4-(1-fenil-1-carboxi)metoxiquinolina en ácido trifluoroacético; 2-[1S-(4-(1,1-dimetiletoxicarbonil)piperazin-1-il)carbonil-3metoxicarbonilpropil]aminocarbonil-6-fluoro-7-metil-4-(1-fenil-1-carboxi)metoxiquinolina; 2-[1S-(4-(1,1-dimetiletoxicarbonil)piperazin-1-il)carbonil-3-carboxipropil]aminocarbonil-6fluoro-7-metil-4-(1-fenil-1-carboxi)metoxiquinolina; 2-[1S-(4-(furan-2-ilcarbonil)piperazin-1-il)carbonil-3-carboxipropil]aminocarbonil-6-fluoro7-metil-4-(1-fenil-1-carboxi)metoxiquinolina en ácido trifluoroacético; 2-[1S-(4-(metoxicarbonil)piperazin-1-il)carbonil-3-carboxipropil]aminocarbonil-6-fluoro-7metil-4-(1-fenil-1-carboxi)metoxiquinolina en ácido trifluoroacético; 2-[1S-(4-(1,1-dimetiletilaminocarbonil)piperazin-1-il)carbonil-3carboxipropil]aminocarbonil-6-fluoro-7-metil-4-(1-fenil-1-carboxi)metoxiquinolina en ácido trifluoroacético; 2-[1S-(4-(fenil)piperazin-1-il)carbonil-3-(1,1-dimetiletoxicarbonil)propil]aminocarbonil-6fluoro-7-metil-4-(1-fenil-1-carboxi)metoxiquinolina; y 2-[1S-(4-(fenil)piperazin-1-il)carbonil-3-carboxipropil]aminocarbonil-6-fluoro-7-metil-4-(1fenil-1-carboxi)metoxiquinolina en ácido trifluoroacético.
E. Como alternativa, se combinaron 2-[(4-(etoxicarbonil)piperazin-1il)carbonilmetil]aminocarbonil-4-hidroxiquinolina (100 mg, 1,0 equiv.) y carbonato de cesio (300 mg, 2,5 equiv.) en 10 ml de DMF. A la solución se le añadió 4-(bromometil)benzoato de metilo (65 mg, 1,1 equiv.) y la mezcla resultante se agitó a 50ºC durante 30 minutos. La mezcla de reacción se vertió en 200 ml de agua enfriada con hielo, se extrajo con 2 x 100 ml de acetato de etilo y la fase orgánica se lavó con 3 x 100 ml de agua, seguido de un lavado con salmuera. La mezcla en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida, proporcionando 2[(4-(etoxicarbonil)piperazin-1-il)carbonilmetil]aminocarbonil-4-(4metoxicarbonil)benciloxiquinolina (107 mg). A una solución de 2-[(4-(etoxicarbonil)piperazin-1il)carbonilmetil]aminocarbonil-4-(4-metoxicarbonil)benciloxiquinolina (78 mg) en 4 ml de THF se le añadió una solución de 16 mg LiOH en 3 ml de agua. La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, seguido de tratamiento convencional, proporcionando 65 mg de 2-[(4-(etoxicarbonil)piperazin-1-il)carbonilmetil]aminocarbonil-4-(4carboxi)benciloxiquinolina.
F. De una manera similar, se prepararon los siguientes compuestos de fórmula (Ib): 2-[(4-(etoxicarbonil)piperazin-1-il)carbonilmetil]aminocarbonil-4-(3metoxicarbonil)benciloxiquinolina; y 2-[(4-(etoxicarbonil)piperazin-1-il)carbonilmetil]aminocarbonil-4-(3carboxi)benciloxiquinolina.
G. Como alternativa, a una suspensión de NaH (53,0 mg, 2,20 mmol) y DMF (8 ml) se le añadió una solución de 2-[1S-(4-(etoxicarbonil)piperazin-1-il)carbonil-3-(1,1dimetiletoxicarbonil)propil]aminocarbonil-6-cloro-8-fluoro-4-hidroxiquinolina (500 mg, 0,88 mmol) en DMF (2 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió gota a gota una solución de α-bromofenilacetato de metilo (4 equiv., 831 mg) en DMF (3 ml) y la mezcla de reacción se calentó a 50ºC durante una noche. El disolvente, DMF, se evaporó al vacío. El residuo se trató con acetato de etilo y se lavó con agua (2 x) y salmuera, seguido de evaporación y cromatografía en columna ultrarrápida con MeOH al 1-2% en DCM, proporcionando 2-[1S-(4-(etoxicarbonil)piperazin-1-il)carbonil-3-(1,1dimetiletoxicarbonil)propil]aminocarbonil-6-cloro-8-fluoro-4-(1-metoxicarbonil-1fenil)metoxiquinolina (324 mg). Después, se trató 2-[1S-(4-(etoxicarbonil)piperazin-1-il)carbonil3-(1,1-dimetiletoxicarbonil)propil]aminocarbonil-6-cloro-8-fluoro-4-(1-metoxicarbonil-1fenil)metoxiquinolina (324 mg, 0,45 mmol) con TFA:DCM (1:1, 1,8 ml) a temperatura ambiente durante 4 horas. La evaporación, la dilución con DCM y la evaporación repetida dieron un producto en bruto. La cromatografía en columna ultrarrápida con acetato de etilo al 100% y MeOH al 3-5% (con ácido acético al 0,1%) en acetato de etilo proporcionó 2-[1S-(4(etoxicarbonil)piperazin-1-il)carbonil-3-carboxipropil]aminocarbonil-6-cloro-8-fluoro-4-(1metoxicarbonil-1-fenil)metoxiquinolina en ácido acético; (233 mg): RMN (CD3OD) 1,25 (t, 3),1,99 (m, 1), 2,2 (m, 1), 2,45 (m, 2), 3,4-3,8 (m, 11), 4,16 (c, 2), 5,25 (m, 1), 6,38 (s, 1), 7,45 (m, 3), 7,68 (m, 4), 8,10 (s, 1), 9,05 (m, 1) ppm.
H. Se añadió 2-[1S-(4-(etoxicarbonil)piperazin-1-il)carbonil-3carboxipropil]aminocarbonil-6-cloro-8-fluoro-4-(1-metoxicarbonil-1-fenil)metoxiquinolina (154 mg, 0,233 mmol) a una mezcla de THF:H2O, 3:1, 6,0 ml) y LiOH (4 equiv.). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. El valor del pH se ajustó a 3,0 con una solución 1 N de HCl, seguido de extracción con acetato de etilo y evaporación del disolvente, dando un producto en bruto. La cromatografía en columna ultrarrápida con acetato de etilo al 100% y MeOH al 5-10% (con AcOH al 0,1%) en acetato de etilo proporcionó 2-[1S-(4-(etoxicarbonil) piperazin-1-il)carbonil-3-carboxipropil]aminocarbonil-6-cloro-8-fluoro-4-(1-carboxi-1fenil)metoxiquinolina en ácido acético (30 mg): RMN (CD3OD) 1,25 (t, 3), 1,99 (m, 1), 2,2 (m, 1), 2,45 (m, 2), 3,4-3,9 (m, 8), 4,16 (c, 2), 5,20 (m, 1), 6,35 (s, 1), 7,45-7,75 (m, 7), 8,05 (s, 1), 9,02 (m, 1) ppm. EJEMPLO 3 Compuestos de fórmulas (Ic), (Id) y (Ie)
A. A una mezcla de 2-[1S-(4-(etoxicarbonil)piperazin-1-il)carbonil-3-(1,1dimetiletoxicarbonil)propil]aminocarbonil-7-metil-4-cloroquinolina (475 mg, 0,87 mmol) y CsCO3 (1,13 g, 4 mmol) en 20 ml de DMSO se le añadió 3-hidroxibenzoato de metilo (160 mg, 1 mmol). La reacción se calentó a 60ºC durante una noche. La reacción se filtró y se purificó por HPLC preparativa, proporcionando 2-[1S-(4-(etoxicarbonil)piperazin-1-il)carbonil-3-(1,1dimetiletoxicarbonil)propil]aminocarbonil-7-metil-4-(3-metoxicarbonil)-fenoxiquinolina (200 mg, 35%).
B. Se disolvió 2-[1S-(4-(etoxicarbonil)piperazin-1-il)carbonil-3-(1,1dimetiletoxicarbonil)propil]aminocarbonil-7-metil-4-(3-metoxicarbonil)fenoxiquinolina (200 mg, 0,3 mmol) en una mezcla de cloruro de metileno y ácido trifluoroacético (5 ml, mezcla 4:1) y se agitó durante 3 horas. La solución se evaporó, dando un aceite, y se disolvió en MeOH (10 ml).
Se añadió hidróxido de litio (3 ml, 0,25 M) y la solución se agitó durante una noche. La reacción se evaporó, se ajustó a pH <7 con TFA y se purificó por HPLC preparativa, proporcionando 2[1S-(4-(etoxicarbonil)piperazin-1-il)carbonil-3-carboxipropil]aminocarbonil-7-metil-4-(3carboxi)fenoxiquinolina en ácido trifluoroacético, (25 mg, 15%). RMN 1H: (DMSO-d6) 1,15 (t, 3), 1,80 (m, 1), 2,00 (m, 1), 2,55 (s, 3), 3,30-3,60 (m, 8), 4,05 (c,), 4,95 (m, 1), 7,05 (s, 1), 7,61 (m, 2), 7,65 (d, 1), 7,75 (s, 1), 8,25 (d. 1), 8,91 (d, 2) ppm.
C. De una manera similar, se prepararon los siguientes compuestos de fórmula (Ic): 2-[1S-(4-(etoxicarbonil)piperazin-1-il)carbonil-3-carboxipropil]aminocarbonil-4-(3carboxi)fenoxiquinolina en 2,2,2-trifluoro-1,1-etanodiol; 2-[1S-(4-(etoxicarbonil)piperazin-1-il)carbonil-3-carboxipropil]aminocarbonil-4-(2carboxi)fenoxiquinolina en 2,2,2-trifluoro-1,1-etanodiol; 2-[1S-(4-(etoxicarbonil)piperazin-1-il)carbonil-3-carboxipropil]aminocarbonil-4-(2-amino5-carboxi)fenoxiquinolina en 2,2,2-trifluoro-1,1-etanodiol; 2-[1S-(4-(etoxicarbonil)piperazin-1-il)carbonil-3-carboxipropil]aminocarbonil-4-(4carboxi)fenoxiquinolina en 2,2,2-trifluoro-1,1-etanodiol; 2-[1S-(4-(etoxicarbonil)piperazin-1-il)carbonil-3-carboxipropil]aminocarbonil-4-(3carboximetil)fenoxiquinolina en ácido trifluoroacético; 2-[1S-(4-(etoxicarbonil)piperazin-1-il)carbonil-3-carboxipropil]aminocarbonil-4-(3-(1amino-1-carboxi)metil)fenoxiquinolina en ácido trifluoroacético; 2-[1S-(4-(etoxicarbonil)piperazin-1-il)carbonil-3-carboxipropil]aminocarbonil-4-(3-(2amino-2-carboxi)etil)fenoxiquinolina en ácido trifluoroacético; 2-[1S-(4-(etoxicarbonil)piperazin-1-il)carbonil-3-carboxipropil]aminocarbonil-4-(2-metil-5carboxi)fenoxiquinolina en ácido trifluoroacético; 2-[1S-(4-(etoxicarbonil)piperazin-1-il)carbonil-3-carboxipropil]aminocarbonil-4-(5-carboxi2-dietilaminometil)fenoxiquinolina en ácido trifluoroacético; 2-[1S-(4-(etoxicarbonil)piperazin-1-il)carbonil-3-carboxipropil]aminocarbonil-4-(3tetrazol-5-il)fenoxi-quinolina en 2,2,2-trifluoro-1,1-etanodiol; y 2-[1S-(4-(etoxicarbonil)piperazin-1-il)carbonil-3-carboxipropil]aminocarbonil-4-(3trifluorometilsulfonilamino)fenoxiquinolina en ácido trifluoroacético.
D. Una solución de 2-[1S-(4-(etoxicarbonil)piperazin-1-il)carbonil-3(metoxicarbonil)propil]aminocarbonil-4-cloroquinolina (0,15 g, 0,313 mmol) y 1,2,3,4tetrahidroisoquinolina (0,15 mmol) se mezcló en 3 ml de DMSO y se calentó a 100ºC durante 18 horas. La reacción se purificó por HPLC de fase inversa. El producto se disolvió en una solución 0,25 M de LiOH y se agitó durante 6 horas. La purificación por HPLC de fase inversa proporcionó 2-[1S-(4-(etoxicarbonil)piperazin-1-il)carbonil-3-carboxipropil]aminocarbonil-4(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)quinolina en ácido trifluoroacético, formando un compuesto de fórmula (Id).
E. De una manera similar, se prepararon otros compuestos de fórmula (Id).
F. Una solución de 2-[1S-(4-(etoxicarbonil)piperazin-1-il)carbonil-3-(1,1dimetiletoxicarbonil)propil]aminocarbonil-7-metil-4-bromoquinolina (10 mg, 0,17 mmol), ácido 3carboxifenilborónico (0,26 mmol), Pd(PPh3) (40 mg) y carbonato sódico 2 M (217 µl) se combinó en 10 ml de tolueno-etanol y se calentó a 80ºC durante una noche. La reacción se purificó por HPLC de fase inversa. El producto se disolvió en 10 ml de una solución 1/1 de TFA-cloruro de metileno y se agitó durante 2 horas. El producto se concentró al vacío, proporcionando 2-[1S-(4-(etoxicarbonil)piperazin-1-il)carbonil-3-carboxipropil]aminocarbonil-4(3-carboxi)fenilquinolina en ácido trifluoroacético.
G. De una manera similar, se prepararon otros compuestos de fórmula (Ie). EJEMPLO 4 Estudios de Unión a Receptor
La capacidad de los compuestos de la invención para unirse al receptor de difosfato de adenosina (“ADP”) plaquetario se ensayó usando plaquetas lavadas humanas y plaquetas lavadas de rata por ensayos de desplazamiento. Procedimientos:
Se adquirieron concentrados de plaquetas de un día en un banco de sangre local. Los concentrados de plaquetas se centrifugaron a 680 g durante 10 minutos y los sedimentos resultantes se resuspendieron en tampón de Tyrode modificado (NaCl 135 mM, 3,6 ml de KCl, MgCl2 1,8 mM, HEPES 9 mM, BSA 0,18 mg/ml, glucosa 4,5 mM, pH 6,6) complementado por ácido-citrato-dextrosa (ACD) al 2%. Esta suspensión de plaquetas se centrifugó a 680 g durante 10 minutos y el sedimento final se resuspendió en tampón de unión de plaquetas (tampón Tris 20 mM, pH 7,5, NaCl 140 mM, KCl 4 mM, MgCl2 2 mM, EDTA 1 mM, BSA al 0,1%, glucosa 5 mM, aprotinina 2 µg/ml y leupeptina 2 µg/ml).
Se aislaron plaquetas a partir de sangre completa de rata como se describe en el Ejemplo 13, resuspendiéndose el sedimento final en tampón de unión de plaquetas. El número de plaquetas para la unión a plaquetas de rata (5 x 106 por pocillo) se normalizó para el número de plaquetas para la unión a plaquetas humanas (4-6 x 106 por pocillo).
Se iniciaron regiones de unión por mezcla de [33P]-2-metiltio-ADP (0,3-0,5 nM), compuestos de ensayo y plaquetas lavadas en placas de 96 pocillos. Las reacciones se mantuvieron a temperatura ambiente durante 60 minutos en agitación constante y se interrumpieron por filtración rápida sobre placas con filtro de fibra de vidrio (GFC) de 96 pocillos, seguido de lavado 5 veces con tampón Tris 50 mM enfriado en hielo (pH 7,5). La cantidad de [33P]-2-metiltio-ADP unido a los filtros se midió por recuento de escintilación. Se determinó la unión inespecífica en presencia de 2-metiltio-ADP sin marcar 10 µM. Se realizaron estudios de competición usando una sola concentración de [33P]-2-metiltio-ADP (0,3 nM) y concentraciones variables de los compuestos de ensayo. Resultados:
Los compuestos de la invención, cuando se ensayaron en este ensayo, demostraron su capacidad para inhibir la unión del [33P]-2-metiltio-ADP que se une al receptor de ADP plaquetario humano y al receptor de ADP plaquetario de rata. EJEMPLO 5 Estudios In Vitro de Agregación Inducida por ADP
Los compuestos de la invención se evaluaron como antagonistas funcionales del receptor de ADP plaquetario usando plaquetas lavadas tanto humanas como de rata. Procedimientos:
Se recogió sangre venosa humana a partir de voluntarios sanos que no estaban en tratamiento farmacológico en 1/6 volumen de ácido/citrato/dextrosa al 3,2%. Se recogió sangre completa de ratas anestesiadas con Nembutal a partir de la aorta abdominal en 1/10 volumen de ácido/citrato/dextrosa al 3,8%. Se preparó plasma rico en plaquetas (PRP) por centrifugación a 800 g durante 3-4 intervalos de 1,5 minutos sucesivos, con eliminación del PRP después de cada centrifugación. Como alternativa, se realizaron algunas preparaciones de PRP por centrifugación a 100 g durante 15 minutos. Se prepararon plaquetas lavadas a partir del PRP por centrifugación a 680 g durante 15 minutos y el sedimento plaquetario se resuspendió en tampón de Tyrode (NaCl 137 mM, KCl 2,7 mM, NaHCO2 12 mM, NaH2PO 0,42 mM, MgCl2 1 mM, CaCl2 2 mM, BSA al 0,35%, glucosa 5,5 mM, HEPES 5 mM, pH 7,35 complementado con solución de ACD f.c. al 10%. Las plaquetas se lavaron un total de dos veces en estas condiciones ácidas y el sedimento de plaquetas se recogió por centrifugación a 680 g durante 15 minutos a temperatura ambiente. El sedimento de plaquetas final se resuspendió a 2 x 108 plaquetas/ml en tampón de Tyrode que contenía 0,02 unidades/ml de apirasa. La suspensión de plaquetas se mantuvo a 37ºC durante al menos 30 minutos antes de los estudios.
La inhibición de la agregación inducida por ADP se midió a 37ºC en un agregómetro de 4 canales. La suspensión de plaquetas (0,5 ml) se agitó a 1200 rpm. Se añadió fibrinógeno humano (400 µg) a tiempo cero durante 1 minuto, seguido de una preincubación de 2 minutos en presencia o ausencia de antagonista. Se indujo la agregación plaquetaria con la adición de ADP 10 ó 31,6 µM (respuesta submáxima) en plaquetas humanas o ADP 3 ó 10 µM (respuesta submáxima) en rata y se controló durante 5 minutos. Se cuantificó la agregación inducida por ADP midiendo el aumento en la transmisión de luz (%T) en comparación con el control de tampón de Tyrode. Se determinaron los valores de CI50 usando la ecuación de 4 parámetros. Resultados:
Los compuestos de la invención, cuando se ensayaban en este ensayo, demostraban la capacidad para inhibir la agregación plaquetaria inducida por ADP in vitro en plaquetas lavadas humanas y de rata. EJEMPLO 6 Ensayo de Eficacia
La inhibición de la formación de trombos por compuestos de la invención se evaluó en el modelo de derivación arteriovenosa (A-V) de rata. Procedimientos:
Se anestesiaron ratas Sprague-Dawley macho (350-400 g, 10-18 por grupo) con Nembutal (65 mg/kg i.p.). La arteria carótida izquierda y la vena yugular derecha se canularon cada una con un trozo de tubo PE-50 (8 cm, siliconizado). Cincuenta minutos después de la anestesia, se conectaron los catéteres arterial y venoso (derivación A-V) por un trozo de tubo de derivación (Tygon S-50-HL, 6 cm) que contenía un hilo de seda (sutura de seda 6-0, 10 cm) revestida con colágeno (Horm, 100 µg/ml). Se dejó que la sangre que la sangre fluyera a través de la derivación A-V durante 10 minutos. La cantidad de trombos depositados sobre el hilo de seda se midió como peso en seco (24 horas a temperatura ambiente). Se inyectó un compuesto de la invención (1, 3 y 10 mg/kg) (como la forma de sal apropiada) o vehículo (DMSO al 15% en solución salina, 1 ml/kg) a través del catéter de la vena yugular 5 minutos antes de la derivación A-V. Se tomaron muestras de sangre (1 ml) inmediatamente antes de la dosificación y al final de la derivación A-V para las mediciones de la agregación plaquetaria ex vivo y de los niveles plasmáticos del compuesto de la invención. Resultados:
Cuando se ensayaron en el presente ensayo, los compuestos de la invención demostraron la capacidad para inhibir de forma dependiente de la dosis la agregación plaquetaria y la formación de trombos en el modelo de derivación A-V de rata. Tanto la inhibición de la agregación plaquetaria como la formación de trombos también eran paralelas en relación con los cambios en las concentraciones de fármacos en plasma. Por lo tanto, la inhibición de la formación de trombos se correlaciona con la inhibición de la agregación plaquetaria inducida por el compuesto de la invención. EJEMPLO 7
Este ejemplo ilustra la preparación de composiciones farmacéuticas representativas para administración oral que contienen un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
A. Ingredientes % p/p
Compuesto de la invención 20,0% Lactosa 79,5% Estearato de magnesio 0,5%
Los ingredientes anteriores se mezclaron y dispensaron en cápsulas de gelatina de
carcasa dura que contienen 100 mg cada una, aproximándose una cápsula a una dosificación
diaria total.
B. Ingredientes % p/p
Compuesto de la invención 20,0% Estearato de magnesio 0,9% Almidón 8,6% Lactosa 69,6% PVP (polivinilpirrolidona) 0,9%
Los ingredientes anteriores, con la excepción del estearato de magnesio, se
10 combinaron y granularon usando agua como líquido de granulación. Después, la formulación se secó, se mezcló con estearato de magnesio y se formó en comprimidos con una máquina de preparación de comprimidos apropiada.
C. Ingredientes
Compuesto de la invención 0,1 g
Propilenglicol 20,0 g
Polietilenglicol 400 20,0 g
Polisorbato 80 1,0 g
Agua c.s. 100 ml
15 El compuesto de la invención se disolvió en propilenglicol, polietilenglicol 400 y polisorbato 80. Después, se añadió una cantidad suficiente de agua con agitación para proporcionar 100 ml de la solución que se filtró y se embotelló.
D. Ingredientes % p/p
Compuesto de la invención
20,0%
Aceite de cacahuete
78,0%
Span 60
2,0%
Los ingredientes anteriores se fundieron, se mezclaron y se usaron para rellenar cápsulas blandas elásticas.
E. Ingredientes % p/p
Compuesto de la invención
1,0%
Metil o carboximetil celulosa
2,0%
Solución salina al 0,9%
c.s. 100 ml
5
El compuesto de la invención se disolvió en la solución de celulosa/solución salina, se filtró y se embotelló para su uso.
EJEMPLO 8
Este ejemplo ilustra la preparación de una formulación farmacéutica representativa para 10 administración parenteral que contiene un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
Ingredientes:
Compuesto de la invención 0,02 g Propilenglicol 20,0 g Polietilenglicol 400 20,0 g Polisorbato 80 1,0 g Solución salina al 0,9% c.s. 100 ml
El compuesto de la invención se disolvió en propilenglicol, polietilenglicol 400 y
15 polisorbato 80. Después, se añadió una cantidad suficiente de solución salina al 0,9% con agitación para proporcionar 100 ml de la solución I.V. que se filtró a través de un filtro de membrana de 0,2 m y se envasó en condiciones estériles. EJEMPLO 9
Este ejemplo ilustra la preparación de una composición farmacéutica representativa en 20 forma de supositorio que contiene un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo:
Compuesto de la invención 1,0% Polietilenglicol 1000 74,5% Polietilenglicol 4000 24,5 g
Los ingredientes se fundieron juntos y se mezclaron en un baño de vapor, y se vertieron en moldes que contenían 2,5 g de peso total.
EJEMPLO 10
Este ejemplo ilustra la preparación de una formulación farmacéutica representativa para
insuflación que contiene un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo:
Ingredientes % p/p
Compuesto de la invención micronizado 1,0% Lactosa micronizada 99,0%
10 Los ingredientes se molieron, se mezclaron y se envasaron en un insuflador equipado con una bomba de dosificación.
EJEMPLO 11
Este ejemplo ilustra la preparación de una formulación farmacéutica representativa en 15 forma nebulizada que contiene un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente del mismo:
Ingredientes % p/p
Compuesto de la invención 0,005% Agua 89,995% Etanol 10,000%
El compuesto de la invención se disolvió en etanol y se mezcló con agua. Después, la 20 formulación se envasó en un nebulizador equipado con una bomba de dosificación.
EJEMPLO 12
Este ejemplo ilustra la preparación de una formulación farmacéutica representativa en
forma de aerosol que contiene un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo:
Ingredientes % p/p
Compuesto de la invención 0,10% Propulsor 11/12 98,90% Ácido oleico 1,00%
El compuesto de la invención se dispersó en el ácido oleico y los propulsores. La
mezcla resultante se vertió después en un recipiente de aerosol equipado con una válvula de
medición.

Claims (14)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de fórmula (I):
    imagen1
    5 en forma de un solo estereoisómero, una mezcla de estereoisómeros individuales o una
    mezcla racémica; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en la que: m es 1; n es 1 ó 2; R1 es hidrógeno, arilo, aralquilo o alcoxicarbonilo;
    10 R2 es hidrógeno, carboxialquilo, alcoxicarbonilalquilo o aralcoxicarbonilalquilo; cada R4 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alcoxi, aralcoxi, halo, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxi, ciano, alquiltio, carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilcarbonilo, nitro, amino, monoalquilamino, dialquilamino, carboxialquilamino, alquilcarbonilamino, di(alquilcarbonil)amino,
    15 hidroxialquilo, dialquilaminoalquilo, carboxialcoxi, alcoxicarbonilalcoxi, dialquilaminoalcoxi y heterociclilalcoxi; cada R7 es hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo o haloalquilo; cada R8 es un enlace o una cadena alquileno lineal o ramificada; y R9 es hidrógeno, alquilo, aralquilo o haloalquilo;
    20 y R3, R5 y R6 se seleccionan entre uno de los siguientes grupos: R3 es arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo, halo, haloalquilo, ciano, nitro, -R8-OR7, -R8-C(O)OR7,-R8C(O)N(R7)2, -R8-C(O)R7, -R8-N(R7)2, -R8-N(R7)C(O)R7 y -R8-N(R7)C(O)OR9; R5 es hidrógeno;
    25 R6 es hidrógeno o alquilo;
    o R3 es ariloxi opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo, halo, haloalquilo, ciano, nitro, tetrazolilo, -R8-OR7, -R8C(O)OR7, -R8-C(O)N(R7)2, -R8-C(O)R7, -R8-N(R7)2, -R8-N(R7)C(O)R7, -R8-N(R7)C(O)OR9,
    30 -R8-N(R7)-S(O)2-R7 y -R8-C[N(R7)2]-C(O)OR7; R5 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo,
    aralquilo, carboxi, alcoxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, carboxialquilo y
    alcoxicarbonilalquilo;
    R6 es hidrógeno, alquilo, carboxialquilo o alcoxicarbonilalquilo;
    o R3
    es aralquilo en el que el radical alquilo en el sustituyente aralquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halo, ciano, nitro, -R8-OR7, -R8-C(O)OR7, -R8-C(O)N(R7)2, -R8-C(O)R7, -R8N(R7)2, -R8-N(R7)C(O)R7 y -R9-N(R7)C(O)OR9), y en el que el radical arilo en el sustituyente aralquilo está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo, halo, haloalquilo, ciano, nitro, tetrazolilo, -R8-OR7, -R8-C(O)OR7, -R8-C(O)N(R7)2, -R8-C(O)R7, -R8-N(R7)2, R8-N(R7)C(O)R7, -R8-N(R7)C(O)OR9, -R8-N(R7)-S(O)2-R7 y -R8-C[N(R7)2]-C(O)OR7;
    R5 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo,
    aralquilo, carboxi, alcoxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, carboxialquilo y
    alcoxicarbonilalquilo;
    R6 es hidrógeno, alquilo, carboxialquilo o alcoxicarbonilalquilo;
    o R3
    es aralcoxi en el que el radical alquilo en el sustituyente aralquilo no está opcionalmente sustituido y en el que el radical arilo en el sustituyente aralcoxi está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo, halo, haloalquilo, ciano, nitro, tetrazolilo, -R8-OR7, -R8-C(O)OR7, -R8C(O)N(R7)2, -R8-C (O)R7, -R8-N(R7)2, -R8-N(R7)C(O)R7, -R8-N(R7)C(O)OR9, -R8-N(R7)S(O)2-R7 y -R8-C[N(R7)2]-C(O)OR7;
    R5 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo,
    aralquilo, carboxi, alcoxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, carboxialquilo y
    alcoxicarbonilalquilo;
    R6 es hidrógeno, alquilo, carboxialquilo o alcoxicarbonilalquilo;
    o R3 es aralcoxi en el que el radical alquilo en el sustituyente aralcoxi está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halo, ciano, nitro, -R8-OR7, -R8-C(O)OR7, -R8-C(O)N(R7)2, -R8-C(O)R7, -R8-N(R7)2, -R8-N(R7)C(O)R7 y -R9N(R7)C(O)OR9), y en el que el radical arilo en el sustituyente aralcoxi está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo, halo, haloalquilo, ciano, nitro, tetrazolilo, -R8-OR7, -R8-C(O)OR7, -R8
    C(O)N(R7)2, -R8-C(O)R7, -R8-N(R7)2, -R8-N(R7)C(O)R7, -R8-N(R7)C(O)OR9, -R8-N(R7)S(O)2-R7 y -R8-C[N(R7)2]-C(O)OR7; R5
    se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, aralquilo, carboxi, alcoxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, carboxialquilo y alcoxicarbonilalquilo; R6 es hidrógeno, alquilo, carboxialquilo o alcoxicarbonilalquilo;
    en los que "Alquilo" se refiere a un radical hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que consta únicamente de átomos de carbono e hidrógeno, que no contiene insaturación, y que tiene de uno a ocho átomos de carbono; "Cadena alquileno" se refiere a una cadena de hidrocarburo divalente, lineal o ramificada, que consta únicamente de carbono e hidrógeno, que no contiene insaturación y que tiene de uno a ocho átomos de carbono; "Arilo" se refiere a un radical fenilo o naftilo; "Aralquilo" se refiere a un radical de fórmula -RaRb en la que Ra es un radical alquilo como se ha definido anteriormente, sustituido con Rb, un radical arilo, como se ha definido anteriormente; "Halo" se refiere a bromo, cloro, yodo o flúor; "Haloalquilo" se refiere a un radical alquilo, como se ha definido anteriormente, que está sustituido con uno o más radicales halo; "Heterociclilo" se refiere a un radical de anillo estable, de 3 a 15 miembros, que consta de átomos de carbono y de uno a cinco heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre. Para los propósitos de la presente invención, el radical heterociclilo puede ser un sistema de anillos monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos, que puede incluir sistemas de anillos condensados o puenteados; y los átomos de nitrógeno, carbono o azufre en el radical heterociclilo pueden estar opcionalmente oxidados; el átomo de nitrógeno puede estar opcionalmente cuaternizado; y el radical heterociclilo puede ser aromático o estar parcial o totalmente saturado.
  2. 2.
    El compuesto de la reivindicación 1 en el que: m es 1; n es 1 ó 2; R1 es hidrógeno o alcoxicarbonilo; R2 es hidrógeno, carboxialquilo, alcoxicarbonilalquilo o aralcoxicarbonilalquilo; R3 es arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el
    grupo que consiste en carboxi o alcoxicarbonilo; cada R4 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, halo o haloalquilo; R5 es hidrógeno; y R6 es hidrógeno.
  3. 3.
    El compuesto de la reivindicación 2, concretamente, 2-[1S-(4-(etoxicarbonil)piperazin-1il)carbonil-3-carboxipropil]aminocarbonil-4-(3-carboxi)fenilquinolina.
  4. 4.
    El compuesto de la reivindicación 1 en el que: m es 1; n es 1 ó 2; R1 es hidrógeno o alcoxicarbonilo; R2 es hidrógeno, carboxialquilo, alcoxicarbonilalquilo o aralcoxicarbonilalquilo; R3 es ariloxi opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo, tetrazolilo, -R8-C(O)OR7, -R8-N(R7)2, -R8-N(R7)-S(O)2R7 y -R8-C[N(R7)2]-C(O)OR7; cada R4 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, halo o haloalquilo; R5 es hidrógeno; R6 es hidrógeno; cada R7 es hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo o haloalquilo; y cada R8 es un enlace o una cadena alquileno lineal o ramificada.
  5. 5.
    El compuesto de la reivindicación 4 seleccionado entre el grupo que consiste en los
    siguientes: 2-[1S-(4-(etoxicarbonil)piperazin-1-il)carbonil-3-carboxipropil]aminocarbonil-4-(3carboxi)fenoxiquinolina; 2-[1S-(4-(etoxicarbonil)piperazin-1-il)carbonil-3-carboxipropil]aminocarbonil-4-(2carboxi)fenoxiquinolina; 2-[1S-(4-(etoxicarbonil)piperazin-1-il)carbonil-3-carboxipropil]aminocarbonil-4-(2-amino5-carboxi)fenoxiquinolina; 2-[1S-(4-(etoxicarbonil)piperazin-1-il)carbonil-3-carboxipropil]aminocarbonil-4-(4carboxi)fenoxiquinolina; 2-[1S-(4-(etoxicarbonil)piperazin-1-il)carbonil-3-carboxipropil]aminocarbonil-4-(3carboximetil)fenoxiquinolina; 2-[1S-(4-(etoxicarbonil)piperazin-1-il)carbonil-3-carboxipropil]aminocarbonil-4-(3-(1amino-1-carboxi)metil)fenoxiquinolina; 2-[1S-(4-(etoxicarbonil)piperazin-1-il)carbonil-3-carboxipropil]aminocarbonil-4-(3-(2amino-2-carboxi)etil)fenoxiquinolina; 2-[1S-(4-(etoxicarbonil)piperazin-1-il)carbonil-3-carboxipropil]aminocarbonil-4-(2-metil-5carboxi)fenoxiquinolina; 2-[1S-(4-(etoxicarbonil)piperazin-1-il)carbonil-3-carboxipropil]aminocarbonil-4-(5-carboxi2-dietilaminometil)fenoxiquinolina; 2-[1S-(4-(etoxicarbonil)piperazin-1-il)carbonil-3-carboxipropil]aminocarbonil-4-(3tetrazol-5-il)fenoxi-quinolina; 2-[1S-(4-(etoxicarbonil)piperazin-1-il)carbonil-3-carboxipropil]aminocarbonil-4-(3trifluorometilsulfonilamino)fenoxiquinolina; y 2-[1S-(4-(etoxicarbonil)piperazin-1-il)carbonil-3-carboxipropil]aminocarbonil-7-metil-4-(3carboxi)fenoxiquinolina.
  6. 6.
    El compuesto de la reivindicación 1 en el que: m es 1; n es 1 ó 2; R1 es hidrógeno, arilo, aralquilo o alcoxicarbonilo; R2 es hidrógeno, carboxialquilo, alcoxicarbonilalquilo o aralcoxicarbonilalquilo; R3 es aralcoxi en el que el radical arilo en el sustituyente aralcoxi está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo, halo, haloalquilo, -R8-OR7, -R8-C(O)OR7, -R8-C(O)N(R7)2 y -R8-N(R7)2; cada R4 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alcoxi, halo o haloalquilo; R5 es hidrógeno; R6 es hidrógeno; cada R7 es hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo o haloalquilo; y cada R8 es un enlace o una cadena alquileno lineal o ramificada.
  7. 7.
    El compuesto de la reivindicación 6 seleccionado entre el grupo que consiste en los
    siguientes: 2-[(4-(etoxicarbonil)piperazin-1-il)carbonilmetil]aminocarbonil-4-benciloxiquinolina; 2-[1S-(4-(etoxicarbonil)piperazin-1-il)carbonil-3-benciloxicarbonilpropil]aminocarbonil-4benciloxiquinolina; 2-[1S-(4-(etoxicarbonil)piperazin-1-il)carbonil-3-carboxipropil]aminocarbonil-4benciloxiquinolina; 2-[1-(4-(etoxicarbonil)piperazin-1-il)carbonil-3-benciloxicarbonilpropil]aminocarbonil-4benciloxi-8-metoxiquinolina; 2-[1S-(4-(etoxicarbonil)piperazin-1-il)carbonil-3-carboxipropil]aminocarbonil-4-benciloxi8-metoxiquinolina; 2-[(4-(etoxicarbonil)piperazin-1-il)carbonilmetil]aminocarbonil-4-(4metoxicarbonil)benciloxiquinolina; 2-[(4-(etoxicarbonil)piperazin-1-il)carbonilmetil]aminocarbonil-4-(4carboxi)benciloxiquinolina; 2-[(4-(etoxicarbonil)piperazin-1-il)carbonilmetil]aminocarbonil-4-(3metoxicarbonil)benciloxiquinolina; 2-[(4-(etoxicarbonil)piperazin-1-il)carbonilmetil]aminocarbonil-4-(3carboxi)benciloxiquinolina; 2-[1S-(4-(3-metilfenil)piperazin-1-il)carbonil-3-(1,1dimetiletoxicarbonil)propil]aminocarbonil-4-benciloxiquinolina; y 2-[1S-(4-(3-metilfenil)piperazin-1-il)carbonil-3-carboxipropil]aminocarbonil-4benciloxiquinolina.
  8. 8.
    El compuesto de la reivindicación 1 en el que: m es 1; n es 1 ó 2; R1 es hidrógeno, arilo, aralquilo o alcoxicarbonilo; R2 es hidrógeno, carboxialquilo, alcoxicarbonilalquilo o aralcoxicarbonilalquilo; R3 es aralcoxi en el que el radical alquilo en el sustituyente aralcoxi está sustituido con R8-C(O)OR7, y en el que el radical arilo en el sustituyente aralcoxi está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halo y -R8-OR7; cada R4 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alcoxi, halo, haloalquilo, amino, monoalquilamino o dialquilamino; R5 es hidrógeno; R6 es hidrógeno; cada R7 es hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo o haloalquilo; y cada R8 es un enlace o una cadena alquileno lineal o ramificada.
  9. 9.
    El compuesto de la reivindicación 8 seleccionado entre el grupo que consiste en los
    siguientes: 2-[1S-(4-(etoxicarbonil)piperazin-1-il)carbonil-3-metoxicarbonilpropil]aminocarbonil-4-(1fenil-1-etoxicarbonil-1-cloro)metoxiquinolina; 2-[1S-(4-(etoxicarbonil)piperazin-1-il)carbonil-3-(1,1dimetiletoxicarbonil)propil]aminocarbonil-4-(1-fenol-1-metoxicarbonil)metoxiquinolina; 2-[1S-(4-(etoxicarbonil)piperazin-1-il)carbonil-3-carboxipropil]aminocarbonil-4-(1-fenil-1metoxicarbonil)metoxiquinolina; 2-[1S-(4-(etoxicarbonil)piperazin-1-il)carbonil-3-carboxipropil]aminocarbonil-4-(1-fenil-1carboxi)metoxiquinolina; 2-[1S-(4-(etoxicarbonil)piperazin-l-il)carbonil-3-carboxipropil]aminocarbonil-7-metil-4-(1fenil-1-carboxi)metoxiquinolina; 2-[1S-(4-(etoxicarbonil)piperazin-1-il)carbonil-3-carboxipropil]aminocarbonil-6-fluoro-7metil-4-(1-fenil-1-carboxi)metoxiquinolina; 2-[1S-(4-(etoxicarbonil)piperazin-1-il)carbonil-3-carboxipropil]aminocarbonil-7-cloro-4-(1carboxi-1-fenil)metoxiquinolina; 2-[1S-(4-(etoxicarbonil)piperazin-1-il)carbonil-3-carboxipropil]aminocarbonil-6-fluoro-7metil-4-(1-naft-1-il-1-carboxi)metoxiquinolina; 2-[1S-(4-(etoxicarbonil)piperazin-1-il)carbonil-3-carboxipropil]aminocarbonil-6-cloro-8fluoro-4-(1-metoxicarbonil-1-fenil)metoxiquinolina; 2-[1S-(4-(etoxicarbonil)piperazin-1-il)carbonil-3-carboxipropil]aminocarbonil-6-cloro-8fluoro-4-(1-carboxi-1-fenil)metoxiquinolina; 2-[1S-(4-(etoxicarbonil)piperazin-1-il)carbonil-3-carboxipropil]aminocarbonil-7-metil-6fluoro-4-(1-carboxi-1-(2-fluoro)fenil)metoxiquinolina; 2-[1S-(4-(etoxicarbonil)piperazin-1-il)carbonil-3-carboxipropil]aminocarbonil-7-metil-4-(1etoxicarbonil-1-fenil)metoxiquinolina; 2-[(4-(etoxicarbonil)piperazin-1-il)carbonilmetil]aminocarbonil-6-fluoro-7-metil-4-(1-fenil1-carboxi)metoxiquinolina; 2-[1S-(4-(etoxicarbonil)piperazin-1-il)carbonil-3-carboxipropil]aminocarbonil-7-metil-6fluoro-4-(-carboxi-1-(4-cloro)fenil)metoxiquinolina; 2-[1S-(4-(etoxicarbonil)piperazin-1-il)carbonil-3-carboxipropil]aminocarbonil-7-metil-6fluoro-4-(1-carboxi-1-(3-metoxi)fenil)metoxiquinolina; 2-[1S-(4-(etoxicarbonil)piperazin-1-il)carbonil-3-carboxipropil]aminocarbonil-6,8-difluoro4-(1-carboxi-1-fenil)metoxiquinolina; 2-[1S-(4-(etoxicarbonil)piperazin-1-il)carbonil-3-carboxipropil]aminocarbonil-6en forma de un solo estereoisómero, una mezcla de estereoisómeros individuales o una mezcla racémica; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en la que:
    74
    dimetilamino-4-(1-fenil-1-carboxi)metoxiquinolina;
    2-[1S-(4-(etoxicarbonil)piperazin-1-il)carbonil-3-carboxipropil]aminocarbonil-7-cloro-6
    metil-4-(1-fenil-1-carboxi)metoxiquinolina;
    2-[1S-(4-(etoxicarbonil)piperazin-1-il)carbonil-3-carboxipropil]aminocarbonil-7-metil-6
    5
    cloro-4-(1-fenil-1-carboxi)metoxiquinolina;
    2-[1S-(4-(1,1-dimetiletoxicarbonil)piperazin-1-il)carbonil-3
    metoxicarbonilpropil]aminocarbonil-6-fluoro-7-metil-4-(1-fenil-1-carboxi)metoxiquinolina;
    2-[1S-(4-(1,1-dimetiletoxicarbonil)piperazin-1-il)carbonil-3-carboxipropil]aminocarbonil-6
    fluoro-7-metil-4-(1-fenil-1-carboxi)metoxiquinolina;
    10
    2-[1S-(4-(metoxicarbonil)piperazin-1-il)carbonil-3-carboxipropil]aminocarbonil-6-fluoro-7
    metil-4-(1-fenil-1-carboxi)metoxiquinolina;
    2-[1S-(4-(1,1-dimetiletilaminocarbonil)piperazin-1-il)carbonil-3
    carboxipropil]aminocarbonil-6-fluoro-7-metil-4-(1-fenil-1-carboxi)metoxiquinolina;
    2-[1S-(4-(furan-2-ilcarbonil)piperazin-1-il)carbonil-3-carboxipropil]aminocarbonil-6-fluoro
    15
    7-metil-4-(1-fenil-1-carboxi)metoxiquinolina;
    2-[1S-(4-(3-metilfenil)piperazin-1-il)carbonil-3-(1,1
    dimetiletoxicarbonil)propil]aminocarbonil-6-fluoro-7-metil-4-(1-fenil-1
    carboxi)metoxiquinolina;
    2-[1S-(4-(3-metilfenil)piperazin-1-il)carbonil-3-carboxipropil]aminocarbonil-6-fluoro-7
    20
    metil-4-(1-fenil-1-carboxi)metoxiquinolina;
    2-[1S-(4-(fenil)piperazin-1-il)carbonil-3-(1,1-dimetiletoxicarbonil)propil]aminocarbonil-6
    fluoro-7-metil-4-(1-fenil-1-carboxi)metoxiquinolina; y
    2-[1S-(4-(fenil)piperazin-1-il)carbonil-3-carboxipropil]aminocarbonil-6-fluoro-7-metil-4-(1
    fenil-1-carboxi)metoxiquinolina.
    25
  10. 10.
    Un compuesto de fórmula (II):
    imagen1
    30 m es 1; n es 1 ó 2; R1 es hidrógeno, arilo, aralquilo o alcoxicarbonilo; R2 es hidrógeno, carboxialquilo, alcoxicarbonilalquilo o aralcoxicarbonilalquilo; R3 es heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo, halo, haloalquilo, -R8-OR7, -R8-C(O)OR7, -R8C(O)N(R7)2 y -R8-N(R7)2; o R3 es heteroarilalcoxi, en el que el radical alcoxi en el sustituyente heteroarilalcoxi está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halo y -R8-C(O)OR7, y en el que el radical heteroarilo en el sustituyente heteroarilalcoxi está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo, halo, haloalquilo, R8-OR7, -R8-C(O)OR7, -R8-C(O)N(R7)2 y -R8-N(R7)2; cada R4 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alcoxi, halo, haloalquilo, amino, monoalquilamino o dialquilamino; R5 es hidrógeno; R6 es hidrógeno; cada R7 es hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo o haloalquilo; y cada R8 es un enlace o una cadena alquileno lineal o ramificada
    en los que "Alquilo" se refiere a un radical hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que consta únicamente de átomos de carbono e hidrógeno, que no contiene insaturación, y que tiene de uno a ocho átomos de carbono; "Cadena alquileno" se refiere a una cadena de hidrocarburo divalente, lineal o ramificada, que consta únicamente de carbono e hidrógeno, que no contiene insaturación y que tiene de uno a ocho átomos de carbono; "Arilo" se refiere a un radical fenilo o naftilo; "Aralquilo" se refiere a un radical de fórmula -RaRb en la que Ra es un radical alquilo como se ha definido anteriormente, sustituido con Rb, un radical arilo, como se ha definido anteriormente; "Halo" se refiere a bromo, cloro, yodo o flúor; "Haloalquilo" se refiere a un radical alquilo, como se ha definido anteriormente, que está sustituido con uno o más halo radicales; "Heteroarilo" se refiere a un radical heterociclilo como se define a continuación en el que el radical heterociclilo es parcial o totalmente aromático; "Heterociclilo" se refiere a un radical de anillo estable de 3 a 15 miembros que consta de átomos de carbono y de uno a cinco heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre. Para los propósitos de la presente invención, el radical heterociclilo puede ser un sistema de anillos monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos, que puede incluir sistemas de anillos condensados o puenteados; y los átomos de nitrógeno, carbono o azufre en el radical heterociclilo pueden estar opcionalmente oxidados; el átomo de nitrógeno puede estar opcionalmente cuaternizado; y el radical heterociclilo puede ser aromático o estar parcial o totalmente saturado, con la condición de que se excluyan 2-[1-(4-etoxicarbonil)piperazin-1-il)carbonil-3carboxipropil]-aminocarbonil-4-(1 tetrazol-5-iletoxi)quinolina, 2-[1-(4-etoxicarbonil)piperazin-1-il)carbonil-3-carboxipropil]aminocarbonil-4-(tetrazol-5il)metoxiquinolina, 2-[1-(4-etoxicarbonil)piperazin-1-il)carbonil-3-etoxicarbonil)propil]aminocarbonil-4-(1-tetrazol-5iletoxi)quinolina, 2-[1-(4-etoxicarbonil)piperazin-1-il)carbonil-3-carboxipropil]aminocarbonil-7-metil-4-(tetrazol-5il)metoxi-quinolina y 2-[1-(4-etoxicarbonil)piperazin-1-il)carbonil-3-carboxipropil]aminocarbonil-7-metil-4-(1-tetrazol5-iletoxi)quinolina.
  11. 11.
    El compuesto de la reivindicación 10 seleccionado entre el grupo que consiste en los
    siguientes: 2-[1S-(4-(etoxicarbonil)piperazin-1-il)carbonil-3-carboxipropil]aminocarbonil-4-(1,2,3,4tetrahidroisoquinolin-2-il)quinolina; 2-[1S-(4-(etoxicarbonil)piperazin-1-il)carbonil-3-carboxipropil]aminocarbonil-4-(5metilisoxaxol-3-il)metoxiquinolina; 2-[1S-(4-(etoxicarbonil)piperazin-1-il)carbonil-3-carboxipropil]aminocarbonil-4-(2metiltiazol-4-il)metoxiquinolina; 2-[1-(4-(etoxicarbonil)piperazin-1-il)carbonil-3-carboxipropil]aminocarbonil-7-metil-6fluoro-4-(1-carboxi-1-tien-3-il)metoxiquinolina; 2-[1S-(4-(etoxicarbonil)piperazin-1-il)carbonil-3-carboxipropil]aminocarbonil-6-cloro-7metil-4-(5-metilisoxazol-3-il)metoxiquinolina; y 2-[1-(4-(etoxicarbonil)piperazin-1-il)carbonil-3-carboxipropil]aminocarbonil-6-cloro-7metil-4-(2-metiltiazol-4-il)metoxiquinolina.
  12. 12.
    Una composición farmacéutica útil en el tratamiento de un mamífero que tiene una patología caracterizada por actividad trombótica, comprendiendo la composición un excipiente
    farmacéuticamente aceptable y un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores.
  13. 13.
    Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de un mamífero que tiene una patología caracterizada por actividad trombótica.
  14. 14.
    Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para su uso en terapia.
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