ES2223071T3 - Derivados de quinolina como antagonistas del leucotrieno d4, composiciones que los contienen y procesos de preparacion. - Google Patents

Derivados de quinolina como antagonistas del leucotrieno d4, composiciones que los contienen y procesos de preparacion.

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ES2223071T3
ES2223071T3 ES97200638T ES97200638T ES2223071T3 ES 2223071 T3 ES2223071 T3 ES 2223071T3 ES 97200638 T ES97200638 T ES 97200638T ES 97200638 T ES97200638 T ES 97200638T ES 2223071 T3 ES2223071 T3 ES 2223071T3
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quad
alkyl
biequal
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Fu-Chi Huang
Robert Anthony Galemmo, Jr.
Henry Flud Campbell
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    • C07D215/20Oxygen atoms

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Abstract

SE DESCRIBEN COMPUESTOS QUIMICOS DE FORMULA (I), Y SU UTILIZACION COMO AGENTES FARMACEUTICOS VALIOSOS, ESPECIALMENTE COMO AGENTES INHIBIDORES DE LIPOOXIGENASA Y/O ANTAGONISTAS DE LEUCOTRIENO, QUE POSEEN PROPIEDADES ANTIINFLAMATORIAS Y ANTIALERGICAS.

Description

Derivados de quinolina como antagonistas del leucotrieno D4, composiciones que los contienen y procesos de preparación.
Esta invención se refiere a ciertos compuestos químicos y a su uso como agentes farmacéuticos valiosos, particularmente como inhibidores de lipoxigenasa y/o antagonistas de leucotrienos, que poseen propiedades antiinflamatorias y antialérgicas.
Conforme a esta invención, se proporcionan los compuestos descritos mediante la fórmula general I y composiciones terapéuticas que comprenden como ingrediente activo un compuesto de fórmula general I:
1
en la que:
A es O o S;
B es un enlace químico o ---
\uelm{C}{\uelm{\para}{R _{1} }}
\biequal
\uelm{C}{\uelm{\para}{R _{1} }}
---;
D es O, S, NR_{1}, ---
\uelm{C}{\uelm{\para}{R _{1} }}
\biequal
\uelm{C}{\uelm{\para}{R _{1} }}
--- o un enlace químico;
E es un enlace químico o ---
\uelm{C}{\uelm{\para}{R _{1} }}
\biequal
\uelm{C}{\uelm{\para}{R _{1} }}
---;
a es 0-2;
b es 0-1;
c es 0-4;
d es 0-5;
e es 0-4;
f es 0-5;
\quad
n es 0-2;
cada R' es independientemente hidrógeno, alquilo, hidroxi, alcoxi, carboxi, carbalcoxi, halo, nitro, haloalquilo, ciano o acilo;
cada R'' es independientemente hidrógeno, hidroxi, alcoxi, halo, haloalquilo, -CH_{2}R- o -CH_{2}-O-(CH_{2})_{x}-X; o R;
cada R_{1} es independientemente hidrógeno, alquilo o aralquilo;
cada R es independientemente -(CH_{2})_{x}-X; -O-(CH_{2})_{x}-X; (cuando no sea geminal a B o D cuando B o D sea O);
\quad
-S-(CH_{2})_{x}-X; o -NR_{1}-(CH_{2})_{x}-X;
\quad
en los que x es 0-3 y
\quad
X es hidrógeno, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, hidroxi, alcoxi, aralcoxi, amino, mono- y {}\hskip0.8cmdi-alquilamino, aralquilamino, acilamino, -CONR_{1}R_{1}, -COOR_{1}, CN, tetrazolilo, o acilsulfonamido;
\newpage
los grupos vecinales R pueden ser conjuntamente (CH_{2})_{y}- en el que y es 1-4, formando de este modo un anillo de 3-6 miembros;
los grupos geminales R_{1} y R pueden formar conjuntamente un sustituyente espiro, -(CH_{2})_{z}-, en el que z es de 2 a 5;
los grupos geminales R_{1} o R_{1} y R pueden formar conjuntamente un sustituyente alquilidenilo, =CHR_{1}; Z es -CN; o
\quad
tetrazolilo o tetrazolilo sustituido en el que el sustituyente puede ser alquilo, carboxialquilo o carbalcoxialquilo;
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
La presente invención proporciona también un compuesto de fórmula general I:
\vskip1.000000\baselineskip
2
en la que:
A es O o S;
B es un enlace químico, O, S, SO, SO_{2}, NR_{1}, ---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
---, ---
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---
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---, ---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
---
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--- o ---
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\biequal
\uelm{C}{\uelm{\para}{R _{1} }}
---;
D es O, S, NR_{1}, ---
\uelm{C}{\uelm{\para}{R _{1} }}
\biequal
\uelm{C}{\uelm{\para}{R _{1} }}
--- o un enlace químico;
E es un enlace químico o ---
\uelm{C}{\uelm{\para}{R _{1} }}
\biequal
\uelm{C}{\uelm{\para}{R _{1} }}
---;
a es 0-2;
b es 0-1;
c es 0-4;
d es 0-5;
e es 0-4;
f es 0-5;
\quad
n es 0-2;
cada R' es independientemente hidrógeno, alquilo, hidroxi, alcoxi, carboxi, carbalcoxi, halo, nitro, haloalquilo, ciano o acilo;
al menos un R'' es -CH_{2}R o -CH_{2}-O-(CH_{2})_{x}-X o R, y los otros son independientemente hidrógeno, hidroxi, alcoxi, halo, haloalquilo, -CH_{2}R- o -CH_{2}-O-(CH_{2})_{x}-X; o R;
cada R_{1} es independientemente hidrógeno, alquilo o aralquilo;
cada R es independientemente -(CH_{2})_{x}-X; -O-(CH_{2})_{x}-X; (cuando no sea geminal a B o D cuando B o D sea O);
\quad
-S-(CH_{2})_{x}-X; o -NR_{1}-(CH_{2})_{x}-X;
\quad
en los que x es 0-3 y
\quad
X es hidrógeno, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, hidroxi, alcoxi, aralcoxi, amino, mono- y {}\hskip0.8cmdi-alquilamino, aralquilamino, acilamino, -CONR_{1}R_{1}, -COOR_{1}, CN, tetrazolilo, o acilsulfonamido;
los grupos vecinales R pueden ser conjuntamente (CH_{2})_{y}- en el que y es 1-4, formando de este modo un anillo de 3-6 miembros;
los grupos geminales R_{1} y R pueden formar conjuntamente un sustituyente espiro, -(CH_{2})_{z}-, en el que z es de 2 a 5;
los grupos geminales R_{1} o R_{1} y R pueden formar conjuntamente un sustituyente alquilidenilo, =CHR_{1}; Z es -CN; o
\quad
tetrazolilo o tetrazolilo sustituido en el que el sustituyente puede ser alquilo, carboxialquilo o carbalcoxialquilo; y sus sales farmacéuticamente aceptables.
La presente invención proporciona además un compuesto de fórmula general I:
3
en la que:
A es O o S;
B es un enlace químico, O, S, SO, SO_{2}, NR_{1}, ---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
---, ---
\uelm{N}{\uelm{\para}{R _{1} }}
---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
---, ---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
---
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--- o ---
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\uelm{C}{\uelm{\para}{R _{1} }}
---;
D es O, S, NR_{1}, ---
\uelm{C}{\uelm{\para}{R _{1} }}
\biequal
\uelm{C}{\uelm{\para}{R _{1} }}
--- o un enlace químico;
E es un enlace químico o ---
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\biequal
\uelm{C}{\uelm{\para}{R _{1} }}
---;
a es 0-2;
b es 0-1;
c es 0-4;
d es 0-5;
e es 0-4;
f es 0-5;
\quad
n es 0-2;
cada R' es independientemente hidrógeno, alquilo, hidroxi, alcoxi, carboxi, carbalcoxi, halo, nitro, haloalquilo, ciano o acilo;
cada R'' es independientemente hidrógeno, hidroxi, alcoxi, halo, haloalquilo, -CH_{2}R- o -CH_{2}-O-(CH_{2})_{x}-X; o R;
cada R_{1} es independientemente hidrógeno, alquilo o aralquilo;
cada R es independientemente -O-(CH_{2})_{x}-X; (cuando no sea geminal a B o D cuando B o D sea O);
\quad
-S-(CH_{2})_{x}-X; o -NR_{1}-(CH_{2})_{x}-X;
\quad
en los que x es 0-3 y
\quad
X es hidrógeno, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, hidroxi, alcoxi, aralcoxi, amino, mono- y {}\hskip0.8cmdi-alquilamino, aralquilamino, acilamino, -CONR_{1}R_{1}, -COOR_{1}, CN, tetrazolilo, o acilsulfonamido;
los grupos vecinales R pueden ser conjuntamente (CH_{2})_{y}- en el que y es 1-4, formando de este modo un anillo de 3-6 miembros;
los grupos geminales R_{1} y R pueden formar conjuntamente un sustituyente espiro, -(CH_{2})_{z}-, en el que z es de 2 a 5;
los grupos geminales R_{1} o R_{1} y R pueden formar conjuntamente un sustituyente alquilidenilo, =CHR_{1}; Z es -CN; o
\quad
tetrazolilo o tetrazolilo sustituido en el que el sustituyente puede ser alquilo, carboxialquilo o carbalcoxialquilo;
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
La presente invención proporciona aun más un compuesto de fórmula general I:
4
en la que:
A es O o S;
B es un enlace químico, O, S, SO, SO_{2}, NR_{1}, ---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
---, ---
\uelm{N}{\uelm{\para}{R _{1} }}
---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
---, ---
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---
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\biequal
\uelm{C}{\uelm{\para}{R _{1} }}
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D es O, S, NR_{1}, ---
\uelm{C}{\uelm{\para}{R _{1} }}
\biequal
\uelm{C}{\uelm{\para}{R _{1} }}
--- o un enlace químico;
E es un enlace químico o ---
\uelm{C}{\uelm{\para}{R _{1} }}
\biequal
\uelm{C}{\uelm{\para}{R _{1} }}
---;
a es 0-2;
b es 0-1;
c es 0-4;
d es 0-5;
e es 0-4;
f es 0-5;
\quad
n es 0-2;
cada R' es independientemente hidrógeno, alquilo, hidroxi, alcoxi, carboxi, carbalcoxi, halo, nitro, haloalquilo, ciano o acilo;
cada R'' es independientemente hidrógeno, hidroxi, alcoxi, halo, haloalquilo, -CH_{2}R- o -CH_{2}-O-(CH_{2})_{x}-X; o R;
cada R_{1} es independientemente hidrógeno, alquilo o aralquilo;
cada R es independientemente -(CH_{2})_{x}-X; -O-(CH_{2})_{x}-X; (cuando no sea geminal a B o D cuando B o D sea O);
\quad
-S-(CH_{2})_{x}-X; o -NR_{1}-(CH_{2})_{x}-X;
\quad
en los que x es 0-3 y
\quad
X es CN,
los grupos vecinales R pueden ser conjuntamente (CH_{2})_{y}- en el que y es 1-4, formando de este modo un anillo de 3-6 miembros;
los grupos geminales R_{1} y R pueden formar conjuntamente un sustituyente espiro, -(CH_{2})_{z}-, en el que z es de 2 a 5;
los grupos geminales R_{1} o R_{1} y R pueden formar conjuntamente un sustituyente alquilidenilo, =CHR_{1}; Z es -CN; o
\quad
tetrazolilo o tetrazolilo sustituido en el que el sustituyente puede ser alquilo, carboxialquilo o carbalcoxialquilo;
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos de fórmula I contienen al menos tres anillos aromáticos. Para los fines de esta invención, éstos pueden designarse como se muestra en la fórmula II. El tipo de sustitución de estos anillos a lo largo de la cadena, unos con respecto a los otros, es como sigue.
5
El tipo de sustitución del anillo de quinolina, esto es, el anillo I, es preferiblemente en la posición 2 para prolongar la cadena lateral. Cuando esta cadena lateral progresa desde el anillo de quinolina, los dos grupos de fenilo, designados anillo II y anillo III, pueden estar sustituidos a lo largo de la cadena en posiciones orto, meta, o para el uno con respecto al otro, y el anillo II puede estar sustituido también en posiciones orto, meta y para con respecto al anillo de quinolina.
El tipo de sustitución preferido para el anillo II es meta o para, esto es:
6
o
7
El anillo III, sin embargo, puede estar sustituido igualmente en posiciones orto, meta o para, esto es:
8
9
10
Mediante la fórmula V siguiente se describen compuestos más preferidos de esta invención:
11
\quad
en la que uno de los R es -(CH_{2})_{x}-X; -S-(CH_{2})_{x}-X;
\quad
-O-(CH_{2})_{x}-X (cuando no sea geminal a A o B cuando A o B sea O); -NR_{1}-(CH_{2})_{x}-X; y/o uno de los R'' es -CH_{2}R; R o -CH_{2}-O-(CH_{2})_{x}-X;
\quad
seleccionándose X de -CONR_{1}R_{1}, -COOR_{1}, -CN,
\quad
tetrazolilo o acilsulfonamido; y R_{1}, A, B, C, D, Z, c, d, e y f son como se ha definido para la fórmula (I).
Los compuestos más preferidos de la fórmula V son aquellos en los que B es O, S, ---
\uelm{C}{\uelm{\para}{R _{1} }}
\biequal
\uelm{C}{\uelm{\para}{R _{1} }}
--- o un enlace químico; Z es COOR_{1}; -CON(R_{1})_{2}; o tetrazolilo; y R y R'' son como se ha descrito anteriormente.
Lo más preferido es que la molécula contenga lo que se puede considerar dos cadenas laterales que estén formadas de restos R y/o R'' en combinación con la parte -(C)_{e}-D-(C)_{f}-E-Z de la molécula, o cuando tanto e como f sean 0 y tanto D como E sean enlaces químicos entonces las dos cadenas laterales estén formadas a partir de cualquier combinación de restos R y R''. Lo más preferido es que estas cadenas laterales contengan funciones ácidas y/o básicas. Esto será más evidente cuando la invención se describa en mayor detalle.
Además, la presente invención se refiere al uso de estos compuestos como inhibidores de lipoxigenasa y/o antagonistas de leucotrienos que poseen propiedades antiinflamatorias y antialérgicas.
Como se ha empleado anteriormente, y en toda la descripción, se entenderá que los siguientes términos, a menos que se indique de otra manera, tienen los siguientes significados:
"Alquilo", o solo o con varios sustituyentes definidos en la presente invención, quiere decir un hidrocarburo alifático saturado, de cadena o ramificada o lineal. Se prefiere que un "alquilo inferior" tenga desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 6 átomos de carbono. Los ejemplos de alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, t-butilo, amilo, hexilo, etc.
"Alcoxi" hace referencia a un grupo alquilo inferior-O.
"Alquenilo" hace referencia a un hidrocarburo que tenga al menos un punto de insaturación, y puede ser de cadena ramificada o lineal. Los grupos alquenílicos preferidos tienen seis o menos átomos de carbono presentes, tales como vinilo, alilo, etinilo, isopropenilo, etc.
"Aralquilo" quiere decir un grupo alquílico sustituido con un radical arílico. Los grupos aralquílicos preferidos son bencilo o fenetilo.
"Cicloalquilo" quiere decir un anillo hidrocarbonado monocíclico saturado que tenga desde 3 hasta aproximadamente 6 átomos de carbono, tal como ciclopropilo, ciclohexilo, etc.
"Acilo" quiere decir un radical orgánico derivado de un ácido orgánico mediante la retirada de su grupo hidroxilo. Los grupos de acilo preferidos son acetilo, propionilo, benzoilo, etc.
"Halo" quiere decir un halógeno. Los halógenos preferidos incluyen cloruro, bromuro y fluoruro. El grupo haloalquílico preferido es trifluorometilo.
Los compuestos de esta invención pueden prepararse en segmentos, como es común para una molécula de cadena larga. De este modo, es útil sintetizar estas moléculas empleando reacciones de condensación en los puntos A, B y D de la molécula. Por esta razón, los compuestos de la presente invención pueden prepararse mediante procedimientos reconocidos en la técnica, a partir de compuestos conocidos o productos intermedios que se puedan preparar fácilmente. Los ejemplos de procedimientos generales son como sigue. De este modo, para preparar el compuesto
12
Pueden emplearse las siguientes reacciones o combinaciones de reacciones:
13
14
en las que:
R, R', R'', R, a, b, c, d, e, f, n, A y D son como se ha definido anteriormente; B es O o S; E es un enlace químico; Z es -CN, ---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
N(R_{1})_{2}, -COOR_{1} o tetrazolilo, y L es un grupo saliente, tal como halo, tosilato o mesilato.
Cuando B es O o S, puede usarse cualquier base empleada normalmente para desprotonar un alcohol o tiol, tal como hidruro sódico, hidróxido sódico, trietilamina, bicarbonato sódico o diisopropiletilamina.
Las temperaturas de reacción están en el intervalo desde temperatura ambiente hasta reflujo, y los tiempos de reacción varían desde 2 hasta 96 horas. La reacción se lleva a cabo usualmente en un disolvente que disuelva ambos agentes reaccionantes y que también sea inerte para ambos. Los disolventes incluyen, pero no están limitados a, éter dietílico, tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, dioxano, y similares.
En el caso en el que B es SO o SO_{2}, entonces el tratamiento del compuesto con azufre con ácido m-clorobenzoico o periodato sódico da como resultado el compuesto de sulfinilo. La preparación del compuesto de sulfonilo puede llevarse a cabo mediante procedimientos conocidos tales como disolver el compuesto de sulfinilo en ácido acético y tratarlo con H_{2}O_{2} al 30%.
Los compuestos en los que B es ---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
--- pueden prepararse mediante la siguiente secuencia de reacción:
15
150
La condensación del aldehído con 1,3-propanoditiol da como resultado el compuesto de ditiano. Puede llevarse a cabo en cloroformo a temperaturas reducidas (-20ºC) burbujeando HCl gaseoso en la mezcla de reacción. El compuesto de ditiano se trata luego con n-butillitio en un disolvente no polar a -78ºC, y luego se hace reaccionar con el cloruro de bencilo sustituido. Esto da como resultado la adición del anillo III a la molécula. El resto de ditiano se trata luego con una mezcla de cloruro mercúrico-óxido mercúrico para formar el complejo, que luego se escinde, quedando el compuesto deseado.
También puede tener lugar la condensación de Wittig en la posición B del precursor de la molécula de fórmula II que contiene los anillos I y II, como sigue:
16
17
18
Puede llevarse a cabo usando condiciones normales de una reacción de Wittig. Cuando se hace reaccionar el aldehído o cetona apropiada con un reactivo de Wittig, entonces la condensación da como resultado la formación del doble enlace. El producto de condensación puede luego ser reducido catalíticamente mediante procedimientos conocidos tales como Pd/C o cualquier otra condición adecuada de hidrogenación.
Desde luego, esta condensación de Wittig puede tener lugar también cuando se forma el reactivo de Wittig sobre la parte del anillo II de la molécula, que luego se condensa con el aldehído de la parte del anillo I.
El reactivo de Wittig se prepara mediante procedimientos reconocidos en la técnica. Por ejemplo, la reacción de trifenilfosfina o dietilfosfona con un bromuro de alquilo sustituido, seguido por tratamiento con una base fuerte organometálica o de alcóxido, tal como n-BuLi o NaOH, da como resultado el iluro deseado.
19
20
21
Cuando B es ---
\uelm{N}{\uelm{\para}{R _{1} }}
---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
o ---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
---
\uelm{N}{\uelm{\para}{R _{1} }}
---, entonces la condensación del haluro de ácido con la anilina apropiada proporcionará el compuesto deseado
22
23
Los compuestos en los que D y/o E son ---
\uelm{C}{\uelm{\para}{R _{1} }}
\biequal
\uelm{C}{\uelm{\para}{R _{1} }}
--- se preparan haciendo reaccionar el aldehído o cetona apropiado con un reactivo de Wittig sustituido de fórmula
(Eto)_{2} ---
\uelm{P}{\uelm{ \uparrow }{O}}
--- (
\melm{\delm{\para}{H}}{C}{\uelm{\para}{R}}
)_{f} --- Z
en la que Z es ciano o carbalcoxi.
El tetrazol puede formarse a partir del nitrilo en varias etapas de la síntesis, mediante tratamiento con ácido hidrazoico formado in situ a partir de azida de sodio y un ácido.
Los productos de esta invención pueden obtenerse como mezclas racémicas de sus isómeros dextro y levógiros, ya que puede estar presente al menos un átomo de carbono asimétrico. Cuando dos átomos de carbono asimétrico están presentes, el producto puede existir como una mezcla de dos diastereoisómeros, basada en las configuraciones sin y anti. Estos diastereoisómeros pueden separarse mediante cristalización fraccionada. Cada diastereoisómero puede resolverse luego en los isómeros ópticos dextro y levógiros mediante métodos convencionales. También pueden usarse métodos cromatográficos.
La resolución puede llevarse a cabo lo mejor en la etapa intermedia, en la que es útil combinar el compuesto racémico con un compuesto ópticamente activo mediante formación de una sal, formación de un éster, o formación de una amida, para formar dos productos diastereoisómeros. Si se añade un ácido a una base ópticamente activa, entonces se producen dos sales diastereoisómeras, las cuales poseen diferentes propiedades y diferentes solubilidades, y pueden separarse mediante cristalización fraccionada. Cuando las sales se han separado completamente mediante cristalización repetida, la base se escinde mediante hidrólisis ácida, y se obtienen los ácidos d y l puros.
Los compuestos de la presente invención forman sales con ácidos cuando está presente una función amino básica, y sales con bases cuando está presente una función ácida, es decir, carboxilo. Todas estas sales son útiles en el aislamiento y/o purificación de los nuevos productos. Son de particular valor las sales farmacéuticamente aceptables tanto con ácidos como con bases. Los ácidos adecuados incluyen, por ejemplo, clorhídrico, sulfúrico, nítrico, bencenosulfónico, toluenosulfónico, acético, maleico, tartárico, y similares, que son farmacéuticamente aceptables. Las sales básicas adecuadas para uso farmacéutico son las sales de Na, K, Ca y Mg.
Varios sustituyentes sobre los nuevos compuestos de la presente invención, por ejemplo, como se ha definido en R, R_{1} y R_{2}, pueden estar presentes en los compuestos de partida, añadirse a uno cualquiera de los productos intermedios o añadirse después de la formación de los productos finales mediante métodos conocidos de sustitución o reacciones de conversión conocidas. Si los propios sustituyentes son reactivos, entonces los sustituyentes pueden ser protegidos conforme a las técnicas conocidas en la técnica. Puede emplearse una variedad de grupos protectores conocidos en la técnica. Ejemplos de muchos de estos posibles grupos pueden encontrarse en "Protective Groups in Organic Synthesis", por T. W. Green, John Wiley and Sons, 1981. Por ejemplo, pueden añadirse grupos nitro al anillo aromático mediante nitración, y el grupo nitro puede convertirse en otros grupos, tales como amino, mediante reducción, y en halo mediante diazotación del grupo amino y reemplazo del grupo diazo. Los grupos arílicos pueden sustituirse con grupos de acilo mediante acilación de Friedel-Crafts. Los grupos de acilo pueden transformarse luego en los correspondientes grupos alquílicos mediante diversos métodos, que incluyen la reducción de Wolff-Kishner y la reducción de Clemmenson. Los grupos amino pueden alquilarse para formar grupos de mono- y di-alquilamino; y los grupos mercapto e hidroxi pueden alquilarse para formar los éteres correspondientes. Los alcoholes primarios pueden oxidarse mediante agentes oxidantes conocidos en la técnica, para formar ácidos carboxílicos o aldehídos, y los alcoholes secundarios pueden oxidarse para formar cetonas. De este modo, pueden emplearse reacciones de sustitución o modificación, para proporcionar una variedad de sustituyentes por toda la molécula del material de partida, productos intermedios, o el producto final.
Los compuestos de la presente invención tienen una potente actividad como antagonistas de leucotrienos y, como tales, poseen un valor terapéutico en el tratamiento de estados inflamatorios y respuestas alérgicas tales como anafilaxia y asma.
Protocolo para antagonistas de SRS-A (sustancia de reacción lenta de la anafilaxia)
Los leucotrienos, los productos del metabolismo del ácido araquidónico por la vía de la 5-lipoxigenasa, son potentes agentes de contracción sobre una variedad de preparaciones de músculo liso. De este modo, se ha planteado la hipótesis de que los leucotrienos contribuyen significativamente a la patofisiología del asma. Este protocolo describe un análisis in vitro usado para ensayar compuestos que antagonizan específicamente las acciones de los leucotrienos.
Se preparan tiras periféricas de pulmones de cobayas y se cuelgan en baños para tejidos (Metro #ME-5505, 10 ml) conforme al procedimiento publicado - (Proc. Nat'l. Acad. Sci., U.S.A., Volume 77, pp. 4354-4358, 1980). Las tiras se enjuagan a fondo en tampón de ensayo y luego, de los baños para tejidos, se conectan con rollos de soporte de hilo quirúrgico de seda. Los rollos se ajustan en los baños y las tiras se conectan a los transductores de presión (Grass FT 103 o Gould US-3). Los baños para tejidos se gasifican con oxígeno al 95%-dióxido de carbono al 5%, y se mantienen a 37ºC. El tampón de ensayo se ha preparado como sigue: para cada litro de tampón se añade lo siguiente a aproximadamente 800 ml de agua destilada en vidrio - 6,87 g de NaCl, 0,4 g de MgSO_{4}.7H_{2}O, y 2,0 g de D-glucosa. Luego, se añade lentamente al tampón una disolución de 0,368 g de CaCl_{2}.H_{2}O en 100 ml de agua destilada en vidrio. Se añade suficiente agua para ajustar el volumen a 1 litro, y la disolución se gasifica con oxígeno al 95%-dióxido de carbono al 5%. Usualmente, se usan 10 litros de tampón para un experimento con 4 tejidos. Después de que se hayan lavado repetidamente los tejidos, y se haya dejado que se equilibren en el baño para tejidos, se provocan con histamina 1 M. Después de que se hayan obtenido las contracciones máximas, los tejidos se lavan, y se deja que se relajen hasta la tensión de la línea de base. Este procedimiento de provocación con histamina se repite al menos 1 ó 2 veces más, para obtener una respuesta testigo repetible. La respuesta media a histamina 1 M para cada tejido se usa para normalizar todas las otras provocaciones.
Se obtienen luego las respuestas de cada tejido a una concentración predeterminada de leucotrieno. Usualmente, los compuestos de ensayo se examinan inicialmente a 30 M sobre la tensión de reposo de los tejidos sin añadir agonista o antagonista, para determinar si el compuesto tiene cualquier posible actividad intrínseca. Los tejidos se lavan y el compuesto de ensayo se añade de nuevo. Se añade el leucotrieno después del tiempo de preincubación deseado. Se registran luego la actividad intrínseca de los compuestos, y su efecto en las contracciones inducidas por leucotrieno.
Los resultados de este ensayo para los compuestos de esta invención indican que se considera que estos compuestos son antagonistas útiles de leucotrienos.
Inhibición de la unión de (^{3}H)-LTD_{4} a membranas de pulmón de cobaya A. Preparación de la fracción de receptor en bruto
Este procedimiento se adaptó a partir de Mong et al. 1984). Se sacrifican cobayas macho por decapitación, y sus pulmones se retiran rápidamente y se sitúan en un vaso de precipitados que contiene tampón de homogeneización enfriado con hielo. Los pulmones se separan del tejido conectivo, se desmenuzan con tijeras, se secan con un secante y se pesan. El tejido se homogeneiza luego en 40 volúmenes (p/v) de tampón de homogeneización con un Polytron, fijado en 6, durante 30 segundos. El homogeneizado se centrifuga a 1000 x g durante 10 minutos (por ejemplo, 3500 rpm, rotor SS-34). El producto sobrenadante se filtra a través de dos capas de tela fina, y se centrifuga a 30.000 x g durante 30 minutos (por ejemplo, 18.500 rpm, rotor SS-34), después de lo cual el precipitado resultante se suspende de nuevo en 20 volúmenes de tampón de ensayo mediante homogeneización manual, usando un homogeneizador Dounce. El precipitado final se suspende de nuevo en 10 volúmenes de tampón de ensayo y se mantiene a 4ºC hasta su uso.
B. Ensayo de unión
Cada tubo de ensayo (16 x 100 mm) contiene lo siguiente:
490 \mul de tampón de ensayo
10 \mul de compuesto de ensayo o disolvente
100 \mul de ^{3}H-LTD_{4} (ca. 17.500 DMP)
400 \mul de preparación de proteína
Las incubaciones se hacen a 25ºC durante 20 minutos en un baño de agua con agitación. Las reacciones se inician mediante la adición de la preparación de proteína. Al final del tiempo de incubación, se añaden al tubo 4,0 ml de tampón de lavado frío. Después de agitarse en un "vortex" (término inglés que significa agitador orbital de alta velocidad), los contenidos del tubo se vierten inmediatamente sobre un filtro Whatman GF/C (25 mm de diámetro) que se coloca en un distribuidor de vacío (por ejemplo, distribuidor modelo Nº 3025 de Millipore), al que se aplica un vacío parcial. Los filtros se lavan inmediatamente con 15 ml más de tampón frío. Los filtros se transfieren a viales de plástico para centelleo de 7 ml, a los cuales se añaden 6,0 ml de fluido de centelleo apropiado (por ejemplo, Scintiverse). Después de dejar que se equilibren durante 4-6 horas, se cuenta la radioactividad con un contador de centelleo líquido, ajustado apropiadamente para tritio.
Los tubos de ensayo testigos requeridos incluyen lo siguiente:
(a) Unión total: no se añade compuesto de ensayo; se sustituye con el tampón.
(b) Unión no específica: se añade ligando no marcado a una concentración de 1 M.
(c) Testigos para disolventes: Si el compuesto de ensayo se disuelve en un disolvente, se requieren testigos que contengan disolvente, pero no compuestos, para tanto la unión total como la unión no específica.
Los resultados de este ensayo indican que los compuestos para esta invención muestran propiedades valiosas que son útiles en el tratamiento de estados inflamatorios y respuestas alérgicas.
Los compuestos de la presente invención pueden administrarse a un anfitrión mamífero de una variedad de formas adaptadas a la vía elegida de administración, es decir, oral, o parenteral. En cuanto a esto, la administración parenteral incluye la administración mediante las siguientes vías: intravenosa, intramuscular, subcutánea, intraocular, intrasinovial, transepitelial (que incluye transdérmica), oftálmica, sublingual y bucal; tópica, que incluye oftálmica, dérmica, ocular, rectal e inhalación nasal por medio de insuflación y aerosol y sistémica rectal.
El compuesto activo puede administrarse por vía oral, por ejemplo, con un diluyente inerte o con un vehículo comestible asimilable, o puede encerrarse en cápsulas de gelatina de cubierta dura o blanda, o puede prensarse en comprimidos, o puede incorporarse directamente en la comida del régimen alimenticio. Para una administración terapéutica oral, el compuesto activo puede incorporarse con un excipiente y usarse en forma de comprimidos que se pueden ingerir, comprimidos bucales, trociscos, cápsulas, elixires, suspensiones, jarabes, obleas, y similares. Tales composiciones y preparaciones deben contener al menos 0,1% de compuesto activo. El tanto por ciento de las composiciones y preparaciones puede variarse, desde luego, y puede estar convenientemente entre aproximadamente 2 y aproximadamente 6% del peso de la unidad. La cantidad de compuesto activo en tales composiciones de utilidad terapéutica es tal que se obtiene una dosis adecuada. Las composiciones o preparaciones preferidas conforme a la presente invención se preparan de modo que una forma unitaria de dosificación oral contiene entre aproximadamente 50 y 300 mg de compuesto activo.
Los comprimidos, trociscos, píldoras, cápsulas, y similares, pueden contener también lo siguiente: un aglutinante tal como goma de tragacanto, acacia, almidón de maíz o gelatina; excipientes tales como fosfato dicálcico; un agente disgregante tal como almidón de maíz, almidón de patata, ácido algínico, y similares; un lubricante tal como estearato magnésico; y puede añadirse un agente edulcorante tal como sacarosa, lactosa o sacarina, o un agente aromatizante tal como hierbabuena, aceite de gaulteria, o aroma de cereza. Cuando la forma unitaria de dosificación es una cápsula, puede contener, además de materiales de los tipos anteriores, un vehículo líquido. Pueden estar presentes otros materiales como revestimientos o para modificar de otra manera la forma física de la unidad de dosificación. Por ejemplo, los comprimidos, píldoras, o cápsulas puede estar revestidas con goma laca, azúcar o ambas. Un jarabe o elixir puede contener el compuesto activo, sacarosa como agente edulcorante, metil- y propil-parabeno como conservantes, un tinte y aromatizante tal como aroma de cereza o de naranja. Desde luego, cualquier material usado en la preparación de cualquier forma unitaria de dosificación debe ser farmacéuticamente puro y sustancialmente no tóxico en las cantidades empleadas. Además, el compuesto activo puede incorporarse en preparaciones y formulaciones de liberación prolongada.
El compuesto activo puede administrarse también por vía parenteral o intraperitoneal. Pueden prepararse en agua disoluciones del compuesto activo como base libre o sal farmacéuticamente aceptable, mezclado adecuadamente con un tensioactivo tal como hidroxipropilcelulosa. La dispersión puede prepararse también en glicerol, polietilenglicoles líquidos, y sus mezclas, y en aceites. Bajo condiciones ordinarias de almacenamiento y uso, estas preparaciones contienen un conservante para impedir la proliferación de microorganismos.
Las formas farmacéuticas adecuadas para inyección incluyen disoluciones o dispersiones acuosas estériles, y polvos estériles, para la preparación extemporánea de disoluciones o suspensiones estériles inyectables. En todos los casos, la forma debe ser estéril y debe ser fluida hasta el punto de que pueda utilizarse fácilmente con una jeringa. Puede ser estable bajo las condiciones de fabricación y almacenamiento, y debe protegerse de la acción contaminante de microorganismos tales como bacterias y hongos. El vehículo puede ser un disolvente o medio de dispersión que contiene, por ejemplo, agua, etanol, polialcohol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol, y polietilenglicol líquido, y similares), sus mezclas adecuadas, y aceites vegetales. La fluidez apropiada puede mantenerse, por ejemplo, mediante el uso de un revestimiento tal como lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de una dispersión, y mediante el uso de tensioactivos. La prevención de la acción de microorganismos puede llevarse a cabo mediante varios agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, tiomersal, y similares. En muchos casos, será preferible incluir agentes isotónicos, por ejemplo, azúcares o cloruro sódico. Absorción prolongada de las composiciones inyectables de agentes que retardan la absorción, por ejemplo, monoestearato de aluminio y gelatina.
Las disoluciones estériles inyectables se preparan incorporando el compuesto activo en la cantidad requerida en el disolvente apropiado, con varios de los otros ingredientes enumerados anteriormente, cuando se requiera, seguido por esterilización mediante filtración. Generalmente, las dispersiones se preparan incorporando los diversos ingredientes activos esterilizados en un vehículo estéril que contiene el medio básico de dispersión y los otros ingredientes requeridos de los enumerados anteriormente. En el caso de polvos estériles para la preparación de disoluciones estériles inyectables, los métodos preferidos de preparación son secado a vacío y la técnica de liofilización, que proporcionan un polvo del ingrediente activo más cualquier ingrediente deseado adicional a partir de su disolución previamente esterilizada mediante filtración.
Los compuestos terapéuticos de esta invención pueden administrarse a un mamífero, solos o en combinación con vehículos farmacéuticamente aceptables, como se ha advertido anteriormente, y su proporción es determinada mediante la solubilidad y naturaleza química del compuesto, vía elegida de administración, y la práctica farmacéutica habitual.
El médico determinará la dosis de los agentes terapéuticos de la presente invención más adecuada para la profilaxis o tratamiento, y variará con la forma de administración y el compuesto particular elegido, y también, variará con el paciente particular bajo tratamiento. Deseará generalmente iniciar el tratamiento con pequeñas dosis, con pequeños incrementos hasta que se alcance el efecto óptimo bajo la situación. La dosis terapéutica será generalmente desde 0,1 hasta 100 M/día o desde aproximadamente 0,1 mg hasta aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal por día y superior, aunque puede administrarse en varias unidades de dosificación diferentes. Se requieren dosis superiores para la administración oral.
Los compuestos de la presente invención pueden prepararse mediante los siguientes ejemplos representativos.
Ejemplo 1 (3-(Quinolin-2-il)-metiloxi)-fenol
Una mezcla de 0,06 moles de hidrocloruro de cloruro de 2-quinolinilmetilo, 0,06 moles de 1,3-bencenodiol y 18 g de carbonato potásico en 50 ml de DMF se calienta a 70ºC durante la noche. La mezcla de reacción se vierte en agua, y el producto precipitado se recoge, se filtra y se seca para proporcionar (3-(quinolin-2-il)-metiloxi)-fenol.
Ejemplo 2
Cuando se reemplaza el cloruro de 2-quinolinilmetilo del ejemplo 1 anterior por los compuestos de quinolina de la tabla I siguiente, entonces se obtiene el producto correspondiente.
TABLA I
2-clorometilquinolina
2-bromometilquinolina
2-(1-cloroetil)-quinolina
2-(2-cloroetil)-quinolina
2-bromoetilquinolina
3-clorometilquinolina
4-clorometilquinolina
2-(\beta-cloroetil)-quinolina
2-(\beta-cloropropil)-quinolina
2-(\beta-cloro-\beta-fenetil)-quinolina
2-clorometil-4-metilquinolina
2-clorometil-6-metilquinolina
2-clorometil-8-metilquinolina
2-clorometil-6-metoxiquinolina
2-clorometil-6-nitroquinolina
2-clorometil-6,8-dimetilquinolina
2-clorometil-7-cloroquinolina
2-clorometil-7-bromoquinolina
2-clorometil-7-nitroquinolina
2-clorometil-7-metilquinolina
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Ejemplo 3
Cuando se reemplaza el alcohol de 1,3-bencenodiol del ejemplo 1 anterior por los compuestos de la tabla II siguiente, entonces se obtiene el producto correspondiente.
TABLA II
1,2-bencenodiol
1,4-bencenodiol
2-mercaptofenol
3-mercaptofenol
4-mercaptofenol
1,3-dimercaptobenceno
1,4-dimercaptobenceno
alcohol 3-hidroxibencílico
3-hidroxietilfenol
alcohol 4-hidroxibencílico
4-hidroxietilfenol
2-metilresorcinol
5-metilresorcinol
5-metoxiresorcinol
5-metil-1,4-dihidroxibenceno
3-(N-acetilamino)-fenol
alcohol 3-(N-acetilamino)-bencílico
alcohol 2-hidroxi-\alpha-metilbencílico
alcohol 2-hidroxi-\alpha-etilbencílico
alcohol 2-hidroxi-\alpha-propilbencílico
alcohol 3-hidroxi-\alpha-metilbencílico
alcohol 3-hidroxi-\alpha-etilbencílico
alcohol 3-hidroxi-\alpha-propilbencílico
alcohol 4-hidroxi-\alpha-metilbencílico
alcohol 4-hidroxi-\alpha-etilbencílico
alcohol 4-hidroxi-\alpha-propilbencílico
Ejemplo 4
Cuando los compuestos de la tabla I, ejemplo 2, se hacen reaccionar con los compuestos de la tabla II, ejemplo 3, bajo las condiciones del ejemplo 1, entonces se obtienen los productos correspondientes.
Ejemplo 5 Ácido 2-[2-(3-(2-quinolinilmetiloxi)-fenoximetil)-fenoxi]-propiónico A. 2-(2-Metilfenoxi)-propionato de etilo
Una mezcla de 10,8 g (0,1 moles) de o-cresol, 18,1 g (0,1 moles) de 2-bromopropionato de etilo, y 14,5 g de K_{2}CO_{3} en 50 ml de DMF se calienta a 70ºC durante 3 días. La mezcla de reacción se vierte en H_{2}O, y se extrae con acetato de etilo. La disolución orgánica se seca y se evapora para proporcionar 2-(2-metilfenoxi)-propionato de etilo, que se usa directamente en la siguiente etapa.
B. 2-(2-Bromometilfenoxi)-propionato de etilo
Una mezcla de 6 g (0,029 moles) del éster obtenido en la etapa A, 5,6 g (0,031 moles) de N-bromosuccinimida, y 100 mg de peróxido de benzoilo en 100 ml de CCl_{4} se calienta a reflujo mientras se irradia con una lámpara ultravioleta, durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfría y se filtra hasta sequedad, para proporcionar 2-(2-bromometilfenoxi)-propionato de etilo, que se usa directamente en la siguiente etapa.
C. 2-[2-(3-(2-Quinolinilmetiloxi)-fenoximetil)-fenoxi]-propionato de etilo
A una disolución de 5,23 mmoles de 3-(2-quinolinil-metiloxi)-fenol y 5,23 mmoles del bromuro de la etapa B en 90 ml de acetona:DMF 8:1, se añaden 1,52 g (10,97 mmoles, 2,1 eq.) de K_{2}CO_{3}. La mezcla de reacción se somete a reflujo durante la noche, y luego se separa entre AcOEt y H_{2}O. La fase orgánica se seca, se filtra, y se concentra a vacío. Luego se purifica mediante cromatografía en columna de desarrollo rápido para proporcionar 2-[2-(3-(2-quinolinilmetiloxi)-fenoximetil)-fenoxi]-propionato de etilo, que se usa directamente en la siguiente etapa.
D. Ácido 2-[2-(3-(2-quinolinilmetiloxi)-fenoximetil)-fenoxi]-propiónico
A una disolución de 2,65 mmoles del éster de la etapa C en 25 ml de EtOH se añaden 10 ml (10,0 mmoles, 3,75 eq.) de NaOH 1 N. La mezcla de reacción se agita durante 1 hora a temperatura ambiente, se acidifica hasta pH \sim 4 y se recristaliza en MeOH caliente-Et_{2}O, para proporcionar ácido 2-[2-(3-(2-quinolinilmetiloxi)-fenoximetil)-fenoxi]-propiónico.
Cuando se reemplaza el 3-(2-quinolinilmetiloxi)-fenol de la etapa C anterior por 3-(2-quinolinilmetiloxi)-mercaptobenceno o 4-(2-quinolinilmetiloxi)-fenol, entonces los productos preparados son ácido 2-[2-(3-(2-quinolinilmetiloxi)-feniltiometil)-fenoxi]-propiónico o ácido 2-[2-(4-(2-quinolinilmetiloxi)-fenoximetil)-fenoxi]-propiónico.
Ejemplo 6
Cuando los compuestos preparados en los ejemplos 2-4 se usan en lugar de 3-(2-quinolinilmetiloxi)-fenol en el ejemplo 5, entonces se prepara el producto correspondiente.
Ejemplo 7 5-[2-(4-(2-Quinolinilmetiloxi)-fenoximetil)-bencil]-tetrazol A. Cloruro de 2-(4-(2-quinolinilmetiloxi)-fenoximetil)-bencilo
Una disolución de 10,11 mmoles de 4-(2-quinolinil-metiloxi)-fenol, 30,33 mmoles (3 eq.) de cloruro de 2-clorometil-bencilo, y 4,2 g (30,33 mmoles, 3 eq.) de K_{2}CO_{3} en 100 ml de acetona:DMF 8:1 se somete a reflujo durante 24 horas. La mezcla de reacción se vierte en agua de hielo y se deja estar durante 1-1/2 horas. El precipitado que se forma se filtra, se redisuelve en AcOEt, se seca y se concentra a vacío. El producto en bruto se purifica mediante cromatografía en columna de desarrollo rápido, para proporcionar cloruro de 2-(4-(2-quinolinilmetiloxi)-fenoximetil)-bencilo, que se usa directamente en la siguiente etapa.
B. 2-(4-(2-Quinolinilmetiloxi)-fenoximetil)-bencilnitrilo
Una mezcla de 4,9 mmoles de cloruro de 2-(4-(2-quinolinilmetiloxi)-fenoximetil)-bencilo, 22,3 mmoles (2 eq.) de KCN, y 100 mg de catalizador de transferencia de fase Adogen 464 en 70 ml de tolueno y 70 ml de H_{2}O se somete a reflujo durante 24 horas. La mezcla de reacción se separa entre AcOEt y H_{2}O. La capa orgánica se separa, se seca y se concentra a vacío, para proporcionar un precipitado que se recristaliza en CH_{2}Cl_{2}-éter de petróleo, para dar lugar a 2-(4-(2-quinolinilmetiloxi)-fenoximetil)-bencilnitrilo.
C. 5-[2-(4-(2-Quinolinilmetiloxi)-fenoximetil)-bencil]-tetrazol
Una disolución de 3,19 mmoles de 2-(4-(2-quinolinilmetiloxi)-fenoximetil)-bencilnitrilo, 63,07 mmoles (20 eq.) de NaN_{3}, y 3,4 g (63,07 mmoles, 20 eq.) de NH_{4}Cl en 20 ml de DMF se calienta a 110ºC durante 5 días bajo
una atmósfera inerte. La mezcla de reacción se vierte en agua de hielo y se deja estar durante 1 hora. El precipitado que se forma se filtra y se redisuelve en CH_{2}Cl_{2}. Se añade NaOH 1 N, y la sal sódica que se forma se filtra. La
sal se redisuelve en H_{2}O caliente, luego se acidifica hasta pH \sim 4 usando HCl 1 N. El precipitado que se forma se filtra, se tritura con MeOH caliente y se filtra, para proporcionar 5-[2-(4-(2-quinolinilmetiloxi)-fenoximetil)-bencil]-tetrazol.
Ejemplo de referencia 9
4-[2-(4-(2-Quinolinilmetiloxi)-fenoximetil)-fenoxi]-4-carbetoxibutirato de etilo (compuesto de referencia) Ácido 4-[2-(4-(2-quinolinilmetiloxi)-fenoximetil)-fenoxi]-4-carboxibutírico (compuesto de referencia) A. 4-Carbetoxi-4-(2-metilfenoxi)-butirato de etilo
Una mezcla de o-cresol (0,1 moles), 2-bromoglutarato de dietilo (0,1 moles), y K_{2}CO_{3} (0,11 moles) en 50 ml de DMF se calienta a 70ºC durante la noche. La mezcla de reacción se vierte en agua, y se extrae con acetato de etilo. La disolución orgánica se lava con agua y una disolución de NaOH 0,1 N, se seca y se evapora, para proporcionar
4-carbetoxi-4-(2-metilfenoxi)-butirato de etilo, que se usa directamente en la siguiente etapa.
B. Bromuro de 2-(1,3-dicarbetoxipropoxi)-bencilo
Una mezcla de 4-carbetoxi-4-(2-metilfenoxi)-butirato de etilo (0,05 moles), NBS (0,055 moles), y 150 mg de peróxido de benzoilo en 150 ml de CCl_{4} se somete a reflujo, y se irradia con una lámpara ultravioleta durante 2 horas. La filtración y evaporación del disolvente proporciona bromuro de 2-(1,3-dicarbetoxipropoxi)-bencilo, que se usa sin purificación.
C. 4-[2-(4-(2-Quinolinilmetiloxi)-fenoximetil)-fenoxi]-4-carbetoxibutirato de etilo (compuesto de referencia) Ácido 4-[2-(4-(2-quinolinilmetiloxi)-fenoximetil)-fenoxi]-4-carboxibutírico (compuesto de referencia)
Una mezcla de 4-(2-quinolinilmetiloxi)-fenol (0,01 moles) y 0,011 moles de K_{2}CO_{3} en 50 ml de DMF se calienta a 70ºC durante la noche. La mezcla de reacción se vierte en agua, seguido por extracción con acetato de etilo. La disolución orgánica se lava con agua, se seca y se evapora hasta sequedad.
El producto en bruto se purifica mediante cromatografía en columna, para proporcionar 4-[2-(4-(2-quinolinilmetiloxi)-fenoximetil)-fenoxi]-4-carbetoxi-butirato de etilo. El éster se trata con una disolución de NaOH 1 N (30 ml) en dioxano durante la noche. Luego, la mezcla de reacción se acidifica, y se purifica mediante cromatografía de desarrollo rápido, lo que proporciona ácido 4-[2-(4-(2-quinolinilmetiloxi)-fenoximetil)-fenoxi]-4-carboxibutírico.
Ejemplo 10
Cuando se sigue el procedimiento del ejemplo de referencia 9, y se reemplaza el 2-bromoglutarato de dietilo por los compuestos de la tabla I siguiente, entonces se prepara el producto correspondiente.
TABLA I
2-bromomalonato de dietilo
2-bromosuccinato de dietilo
3-bromoglutarato de dietilo
2-bromoadipato de dietilo
3-bromoadipato de dietilo
2-bromo-2-dimetilacetamidoacetato de etilo
2-bromo-3-dimetilacetamidopropionato de etilo
2-bromo-4-dimetilacetamidobutirato de etilo
2-bromo-5-dimetilacetamidovalerato de etilo
3-bromo-4-dimetilacetamidobutirato de etilo
2-bromo-5-dimetilacetamidovalerato de etilo
3-bromo-5-dimetilacetamidovalerato de etilo
4-bromo-5-dimetilacetamidovalerato de etilo
Ejemplo 11
Cuando se sigue el procedimiento del ejemplo 5, y se reemplaza el 2-bromopropionato de etilo por los compuestos de la tabla IV siguiente, entonces se obtiene el producto correspondiente.
TABLA IV
2-bromoacetato de etilo
2-bromobutirato de etilo
3-bromobutirato de etilo
2-bromovalerato de etilo
2-bromo-3-metilvalerato de etilo
3-bromovalerato de etilo
N,N-dimetil-2-bromopropionamida
N,N-dimetil-2-bromobutiramida
N,N-dimetil-2-bromovaleramida
N,N-dimetil-3-bromovaleramida
Ejemplo 12
Cuando se siguen los procedimientos del ejemplo 5, ejemplo de referencia 9, ejemplos 10 y 11, y se reemplaza el o-cresol por los compuestos de la tabla A siguiente, entonces se preparan los productos correspondientes.
TABLA A
m-cresol, p-cresol
o-mercaptotolueno, m-mercaptotolueno, p-mercaptotolueno
3-hidroxi-4-carbetoxitolueno
3-hidroxi-4-dimetilcarbamoiltolueno
3-hidroxi-4-dimetilcarbamoilmetiltolueno
3-hidroxi-5-dimetilcarbamoilmetoxitolueno
3-mercapto-4-carbetoxitolueno
3-mercapto-4-dimetilcarbamoiltolueno
3-mercapto-4-dimetilcarbamoilmetiltolueno
3-mercapto-5-dimetilcarbamoilmetoxitolueno
4-metilsalicilato de metilo, 3-metilsalicilato de metilo
Cuando se sigue el procedimiento del ejemplo 5, y se reemplaza el o-cresol por 5-metilresorcinol, 4-metilresorcinol o metilhidroquinona, entonces se preparan los productos correspondientes.
Ejemplo 13 Ácido 3-[2-(3-(2-quinolinilmetiloxi)-fenil)-2-(2-carboxietiltio)-etil]-fenoxiacético A. 3-[2-(3-Hidroxifenil)-2-oxoetil]-fenoxiacetato de etilo y 3-[2-(3-hidroxifenil)-1-oxoetil]-fenoxiacetato de etilo
Una mezcla de 3,3'-dihidroxidesoxibenzoína (0,05 moles), bromoacetato de etilo (0,05 moles) y K_{2}CO_{3} (0,05 moles) en 50 ml de DMF se agita a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se vierte en agua y se extrae con AcOEt. La disolución orgánica se seca y se evapora hasta sequedad. Los productos en bruto se separan mediante cromatografía de desarrollo rápido, para proporcionar 3-[2-(3-hidroxifenil)-2-oxoetil]-fenoxiacetato de etilo y 3-[2-(3-hidroxifenil)-1-oxoetil]-fenoxiacetato de etilo.
B. 3-[2-(3-(2-Quinolinilmetiloxi)-fenil)-2-oxoetil]-fenoxiacetato de etilo
Una mezcla de 3-[2-(3-hidroxifenil)-2-oxoetil]-fenoxiacetato de etilo (0,01 moles), 2-clorometilquinolina (0,01 moles) y K_{2}CO_{3} (0,01 moles) en 20 ml de DMF se calienta a 60ºC durante la noche. Después de la elaboración, el producto en bruto se purifica mediante cromatografía de desarrollo rápido, para proporcionar 3-[2-(3-(2-quinolinilmetiloxi)-fenil)-2-oxoetil]-fenoxiacetato de etilo.
C. 3-[2-(3-(2-Quinolinilmetiloxi)-fenil)-2-hidroxietil]-fenoxiacetato de etilo
El producto obtenido en la etapa B (5 mmoles), en 50 ml de EtOH, se trata con 2 mmoles de NaBH_{4} a temperatura ambiente. Después de 30 minutos, la mezcla de reacción se diluye con agua y se extrae con AcOEt. La disolución orgánica se seca, se evapora y se purifica mediante cromatografía en columna seca, para proporcionar 3-[2-(3-(2-quinolinilmetiloxi)-fenil)-2-hidroxietil]-fenoxiacetato de etilo.
D. 3-[2-(3-(2-Quinolinilmetiloxi)-fenil)-2-(carbetoxietiltio)-etil]-fenoxiacetato de etilo
El producto obtenido en la etapa C, en 50 ml de CH_{2}Cl_{2}, se trata con 2 ml de SOCl_{2}. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 horas, y luego se evapora hasta sequedad. El producto en bruto obtenido de este modo, en 2 ml de CH_{2}Cl_{2}, se trata con 3-mercaptopropionato de etilo y trietilamina (1:1) durante 16 horas a temperatura ambiente. Después de la evaporación del disolvente, el producto en bruto se purifica mediante cromatografía en columna de desarrollo rápido, para obtener 3-[2-(3-(2-quinolinilmetiloxi)-fenil)-2-(carbetoxietiltio)-etil]-fenoxiacetato de etilo.
E. Ácido 3-[2-(3-(2-quinolinilmetiloxi)-fenil)-2-(2-carboxietiltio)-etil]-fenoxiacético
El producto obtenido en la etapa D se hidroliza con una disolución de NaOH 1 N. La acidificación, seguida por la purificación, proporciona ácido 3-[2-(3-(2-quinolinilmetiloxi)-fenil)-2-(2-carboxietiltio)-etil]-fenoxiacético.
Cuando el 3-mercaptopropionato de etilo de la etapa D se reemplaza por el compuesto de la tabla V, entonces se prepara el producto correspondiente.
TABLA V
2-mercaptopropionato de metilo
3-mercaptopropionato de metilo
4-mercaptobutirato de metilo
3-mercaptobutirato de metilo
2-mercapto-N,N-dimetilpropionamida
3-mercapto-N,N-dimetilbutiramida
3-mercapto-N,N-dietilpropionamida
Ejemplo de referencia 14
Ácido 3-[(1-[3-(3-(2-quinolinilmetiloxi)-fenoxi)-metilfenil]-1-(N,N-dimetilcarbamoiletiltio)-metil)-tio]-propiónico (compuesto de referencia) A. 3-[1-carbometiloxietiltio-1-(N,N-dietilcarbamoiletiltio)-metil]-benzaldehído
Una disolución de isoftaldehído (0,1 moles), N,N-dimetil-3-mercaptopropionamida (0,1 moles), ácido tioacético (0,1 moles), y ácido p-toluenosulfónico (0,1 moles) en 100 ml de CH_{2}Cl_{2} se agita durante 24 horas. La mezcla de reacción se lava con agua, se seca y se evapora hasta sequedad. El producto en bruto se purifica mediante cromatografía de desarrollo rápido. El producto obtenido de este modo (0,05 moles) se trata con 0,05 moles de metóxido sódico en presencia de 0,06 moles de acrilato de metilo en 50 ml de metanol. Después de la evaporación del disolvente, el producto en bruto se purifica mediante cromatografía de desarrollo rápido, para proporcionar 3-[1-carbometiloxietiltio-1-(N,N-dietilcarbamoiletiltio)-metil]-benzaldehído.
B. Cloruro de 3-[1-carbometiloxietiltio-1-(N,N-dimetilcarbamoiletiltio)-metil]-bencilo
El aldehído obtenido en la etapa A (0,05 moles), en 100 ml de EtOH, se trata con 0,02 moles de NaBH_{4} a 5ºC durante 1 hora. El exceso de hidruro es descompuesto con ácido diluido, seguido por extracción con acetato de etilo. La disolución orgánica se seca y se evapora hasta sequedad. El producto en bruto obtenido de este modo, en 50 ml de CH_{2}Cl_{2}, se trata con cloruro de tionilo para proporcionar cloruro de 3-[1-carbometiloxietiltio-1-(N,N-dimetilcarbamoiletiltio)-metil]-bencilo, que se usa directamente en la siguiente etapa.
C. Ácido 3-[(1-[3-(3-(2-quinolinilmetiloxi)-fenoxi)-metilfenil]-1-[N,N-dimetilcarbamoiletiltio]-metil)-tio]-propiónico
Una mezcla de 3-(2-quinolinilmetiloxi)-fenol (0,01 moles), el derivado de cloruro de bencilo de la etapa B (0,01 moles) obtenido anteriormente y K_{2}CO_{3} (0,012 moles), en 50 ml de DMF, se calienta a 50ºC durante la noche. La mezcla de reacción se vierte en agua y se extrae con acetato de etilo. Después de la evaporación del disolvente, el producto en bruto se purifica mediante cromatografía de desarrollo rápido. El compuesto purificado se hidroliza luego con 1,1 eq. de una disolución de NaOH durante 2 horas. La mezcla de reacción se acidifica luego en acetato de etilo. La disolución orgánica se seca y se evapora hasta sequedad. La purificación mediante cromatografía de desarrollo rápido proporciona ácido 3-[(1-[3-(3-(2-quinolinilmetiloxi)-fenoxi)-bencil]-1-[N,N-dimetil-carbamoiletiltio]-metil)-tio]-propiónico.
Cuando la N,N-dimetil-3-mercaptopropionamida de la etapa A se reemplaza por los compuestos de la tabla VI, se prepara el producto correspondiente.
TABLA VI
N,N-dimetil-2-mercaptoacetamida
N,N-dimetil-3-mercaptoacetamida
N,N-dietil-3-mercaptoacetamida
N,N-dimetil-4-mercaptobutiramida
Cuando el ácido tioacético de la etapa A se reemplaza por el compuesto de la tabla VII, se obtiene el producto correspondiente.
TABLA VII
ácido 3-tiopropiónico
ácido 4-tiobutírico
ácido 3-tiobutírico
ácido 2-tiopropiónico
Ejemplo 15 o-[4-(2-Quinolinilmetiloxi)-2-(carbometoxibutil)-fenoximetil]-fenoxiacetato de metilo Ácido o-[4-(2-quinolinilmetiloxi)-2-(carboxibutil)-fenoximetil]-fenoxiacético A. 5-(2,5-Dibenciloxifenil)-valerato de etilo
Una disolución de 2,4-dibenciloxibenzaldehído (0,1 moles) en 30 ml de DMF se añade gota a gota a una disolución de (carbetoxipropil)-trifenilfosforano (0,11 moles, preparado a partir de bromuro de (carbetoxipropil)-trifenilfosfonio e hidruro sódico) en 100 ml de DMF, durante un periodo de 20 minutos. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche, se vierte en agua y se extrae con AcOEt. La disolución orgánica se lava bien con H_{2}O, se seca y se evapora hasta sequedad. La purificación mediante cromatografía de desarrollo rápido proporciona 5-(2,5-dibenciloxifenil)-valerato de etilo.
B. Ácido 5-(2,5-dihidroxifenil)-valérico
Se hidrogena 5-(2,5-dibenciloxifenil)-valerato de etilo (0,05 moles), en 200 ml de EtOH, con 2 g de Pd al 5%/C, a 344.7 kPa (50 psi) durante 5 horas. La filtración y evaporación del disolvente proporciona ácido 5-(2,5-dihidroxifenil)-valérico.
C. 5-[5-(2-Quinolinilmetiloxi)-2-hidroxifenil]-valerato de etilo
Una mezcla de 2-clorometilquinolina (0,03 moles), 0,03 moles del derivado de hidroquinolina obtenido en la etapa B, y K_{2}CO_{3} (0,06 moles), en 50 ml de DMF, se calienta a 60ºC durante la noche. La mezcla de reacción se vierte en agua y se extrae con AcOEt. Los extractos orgánicos combinados se lavan bien con agua, se secan y se evaporan hasta sequedad. El producto en bruto se purifica mediante cromatografía de desarrollo rápido para proporcionar 5-[5-(2-quinolinilmetiloxi)-2-hidroxifenil]-valerato de etilo.
D. o-[4-(2-Quinolinilmetiloxi)-2-(carbometoxibutil)-fenoximetil]-fenoxiacetato de metilo Ácido o-[4-(2-quinolinilmetiloxi)-2-(carboxibutil)-fenoximetil]-fenoxiacético
Una mezcla del compuesto fenólico obtenido en la etapa C (0,01 moles), 2-(clorometil)-fenoxiacetato de metilo (0,01 moles) y K_{2}CO_{3} (0,011 moles), en 50 ml de DMF, se calienta a 60ºC durante la noche. Después de la elaboración, el producto en bruto se purifica mediante cromatografía de desarrollo rápido, para proporcionar o-[4-(2-quinolinilmetiloxi)-2-(carbometoxibutil)-fenoximetil]-fenoxiacetato de metilo. El diéster se hidroliza con una disolución de NaOH 1 M en dioxiano, se acidifica hasta pH 5, y se extrae en AcOEt para proporcionar ácido o-[4-(2-quinolinilmetiloxi)-2-(carboxibutil)-fenoximetil]-fenoxiacético.
Los siguientes compuestos de la presente invención se preparan conforme a los métodos aquí descritos, usando materiales de partida análogos, que están disponibles comercialmente o que se preparan conforme a los métodos conocidos en la bibliografía.
Ácido 2-hidroxi-3-[2-carboxietiltio]-3-[2-{4-(2-quinolinil-metiloxi)-fenoximetil}-fenil]-propanoico (p.f. 87-89ºC).
Sal monosódica de 3,4-dihidroxiacetato-3'-(2-quinolinilmetiloxi)-(E)-estilbeno (p.f.> 180ºC (desc.)).
Calc.: C, 66,85; H, 4,45; N, 2,78; Na, 3,66
Hallado: C, 60,73; H, 5,03; N, 2,37; Na, 3,23
Calc.: C, 60,37; H, 5,10; N, 2,51; Na, 3,30 (como trihidrato)
Ácido 2-fenil-2-[6-cloro-2-[4-(2-quinolinilmetiloxi)-fenoximetil]-fenoxi]-etanoico (p.f. 156-157ºC).
Calc.: C, 70,79; H, 4,60; N, 2,66
Hallado: C, 70,51; H, 4,79; N, 2,63
Ácido 2-fenil-2-[4-cloro-2-[3-(2-quinolinilmetiloxi)-fenoximetil]-fenoxi]-etanoico (p.f. 128-130ºC).
Calc.: C, 70,79; H, 4,60; N, 2,66
Hallado: C, 70,06; H, 4,70; N, 2,47
Calc.: C, 70,19; H, 4,66; N, 2,64 (como 0.25 hidrato)
Ácido 4-metil-2-[4-cloro-2-(3-(2-quinolinilmetiloxi)-fenoximetil)-fenoxi]-pentanoico (p.f. 123-125ºC).
Calc.: C, 68,84; H, 5,58; N, 2,77
Hallado: C, 68,46; H, 5,55; N, 2,63
Ácido 4-metil-2-[4-cloro-2-(4-(2-quinolinilmetiloxi)-fenoximetil)-fenoxi]-pentanoico (p.f. 143-147ºC).
Calc.: C, 68,84; H, 5,58; N, 2,77
Hallado: C, 68,43; H, 5,64; N, 2,52
Ácido 2-fenil-2-[4-cloro-2-(4-(2-quinolinilmetiloxi)-fenoximetil)-fenoxi]-etanoico (p.f. 173-175ºC).
Calc.: C, 70,79; H, 4,60; N, 2,66
Hallado: C, 68,72; H, 5,18; N, 2,34
Calc.: C, 68,45; H, 4,82; N, 2,57 (como hidrato)
Éster n-propílico del ácido m-fluoro-p-[4-(2-quinolinilmetiloxi)-fenilmetiloxi]-fenilacético (p.f. 107ºC).
Calc.: C, 73,19; H, 5,70; N, 3,05
Hallado: C, 72,13; H, 5,74; N, 2,90
Calc.: C, 72,48; H, 5,76; N, 3,02 (como 0.25 hidrato)
p-(4-(2-Quinolinilmetiloxi)-fenoximetil)-fenoxiacetamida (p.f. 182-184ºC).
Calc.: C, 72,45; H, 5,35; N, 6,76
Hallado: C, 71,81; H, 5,41; N, 6,73
Calc.: C, 71,67; H, 5,41; N, 6,69 (como 0.25 hidrato)
Ácido m-fluoro-p-[4-(2-quinolinilmetiloxi)-fenilmetiloxi]-fenilacético (p.f. 173-174ºC (desc.)).
Calc.: C, 71,93; H, 4,83; N, 3,36
Hallado: C, 72,15; H, 5,01; N, 3,28
Éster metílico del ácido 4-[3-fluoro-4-(4-(2-quinolinilmetiloxi)-benciloxi)-fenil]-4-hidroxibutanoico (p.f. 122-
123ºC).
Calc.: C, 70,72; H, 5,51; N, 2,95
Hallado: C, 69,63; H, 5,51; N, 2,77
Calc.: C, 69,41; H, 5,62; N, 2,89 (como 0.5 hidrato)
Éster dimetílico del ácido \alpha-[2-(4-(2-quinolinilmetiloxi)-fenoximetil)-fenoxi]-glutárico.
Calc.: C, 69,89; H, 5,67; N, 2,72
Hallado: C, 68,68; H, 5,71; N, 2,86
Calc.: C, 68,69; H, 5,76; N, 2,67 (como 0.50 hidrato)
Ácido 2-[2-(4-(2-quinolinilmetiloxi)-fenoximetil)-fenil]-metilpentanoico (p.f. 128-132ºC).
Calc.: C, 76,46; H, 6,42; N, 3,07
Hallado: C, 76,70; H, 6,61; N, 3,46
Ácido 2-[6-propil-2-[3-(2-quinolinilmetiloxi)-fenoximetil]-fenoxi]-propiónico (p.f. 150-157ºC).
Calc.: C, 73,87; H, 6,20; N, 2,97
Hallado: C, 72,10; H, 5,77; N, 2,81
Calc.: C, 72,48; H, 6,29; N, 2,91 (como 1/2 hidrato)
Ácido p-cloro-o-[4-(2-quinolinilmetiloxi)-fenoximetil]-fenoxiacético (p.f. 177-180ºC).
Calc.: C, 66,74; H, 4,48; N, 3,11
Hallado: C, 66,67; H, 4,61; N, 2,94
Ácido o-cloro-o-[3-(2-quinolinilmetiloxi)-fenoximetil]-fenoxiacético (p.f. 179-181ºC).
Calc.: C, 66,74; H, 4,48; N, 2,88
Hallado: C, 67,36; H, 4,75; N, 2,78
Ácido o-cloro-o-[4-(2-quinolinilmetiloxi)-fenoximetil]-fenoxiacético (p.f. 188-191ºC).
Calc.: C, 66,74; H, 4,48; N, 3,11
Hallado: C, 66,88; H, 4,62; N, 2,99
Ácido p-cloro-o-[3-(2-quinolinilmetiloxi)-fenoximetil]-fenoxiacético (p.f. 189-191ºC).
Calc.: C, 66,74; H, 4,48; N, 3,11
Hallado: C, 66,51; H, 4,62; N, 2,97
Éster t-butílico del ácido m-[2-(3-(2-quinolinilmetiloxi)-fenil)-2-hidroxietil]-fenoxiacético (p.f. 141-142ºC).
Calc.: C, 74,21; H, 6,44; N, 2,88
Hallado: C, 72,97; H, 6,26; N, 2,62
Calc.: C, 73,12; H, 6,50; N, 2,84 (como 0.4 hidrato)
Ácido 3-[3-(2-quinolinilmetiloxi)-fenoximetil]-fenil-metiltiosuccínico (p.f. 198-200ºC (desc.)).
Calc.: C, 66,78; H, 5,00; N, 2,78; S, 6,37
Hallado: C, 62,86; H, 4,61; N, 2,50; S, 6,52
Calc.: C, 62,85; H, 5,37; N, 2,62; S, 5,99 (como 1.75 hidrato)
Dimetilamida del ácido 4-carboxi-4-[2-(4-(2-quinolinilmetiloxi)-fenoximetil)-fenoxi]-butírico (p.f. 91-92ºC).
Calc.: C, 70,02; H, 5,88; N, 5,44
Hallado: C, 61,70; H, 6,02; N, 4,72
Calc.: C, 61,90; H, 6,49; N, 4,81 (como 3,75 hidrato)
1,4-Dihidroxi-1-[3-fluoro-4-(3-(2-quinolinilmetiloxi)-benciloxi)-fenil]-butano (p.f. 93-94ºC).
Calc.: C, 72,47; H, 5,86; N, 3,13
Hallado: C, 71,73; H, 5,87; N, 3,18
Calc.: C, 71,60; H, 5,92; N, 3,09 (como 0,3 hidrato)
Ácido 4-metil-2-[2-(3-(2-quinolinilmetiloxi)-fenoximetil)-fenoxi]-pentanoico (p.f. 76-87ºC).
Calc.: C, 73,87; H, 6,20; N, 2,97
Hallado: C, 73,67; H, 6,24; N, 2,88
Ácido 2-[2-(4-(2-quinolinilmetiloxi)-fenoximetil)-fenoxi]-2-feniletanoico (p.f. 206-210ºC).
Calc.: C, 75,75; H, 5,13; N, 2,85
Hallado: C, 74,55; H, 5,74; N, 3,16
Calc.: C, 74,39; H, 5,24; N, 2,80 (como 1/2 hidrato)
Ácido 2-[2-(3-(2-quinolinilmetiloxi)-fenoximetil)-6-cloro-fenoxi]-2-feniletanoico (p.f. 180-181ºC).
Calc.: C, 70,79; H, 4,60; N, 2,66
Hallado: C, 70,72; H, 4,71; N, 2,58
Ácido 2-[2-cloro-6-(4-(2-quinolinilmetiloxi)-fenoximetil)-fenoxi]-propiónico (p.f. 149-152ºC).
Calc.: C, 67,32; H, 4,78; N, 3,02
Hallado: C, 66,89; H, 4,94; N, 2,96
Calc.: C, 66,66; H, 4,84; N, 2,99 (como 0,25 hidrato)
Ácido 2-[2-cloro-6-(3-(2-quinolinilmetiloxi)-fenoximetil)-fenoxi]-propiónico (p.f. 156-159ºC).
Calc.: C, 67,32; H, 4,78; N, 3,02
Hallado: C, 66,67; H, 4,88; N, 2,89
Calc.: C, 66,66; H, 4,84; N, 2,99 (como 0,25 hidrato)
Ácido p-carboximetoxi-o-[3-(2-quinolinilmetiloxi)-fenoximetil]-fenoxiacético (p.f. 195-198ºC).
Calc.: C, 66,25; H, 4,74; N, 2,86
Hallado: C, 65,18; H, 5,07; N, 2,67
Calc.: C, 65,64; H, 4,79; N, 2,83 (como 0,25 hidrato)
Ácido 2-[2-cloro-6-(4-(2-(8-fluoroquinolinil)-metiloxi)-fenoximetil)-fenoxi]-pentanoico (p.f. 173-177ºC).
5-[2-(4-(2-(8-Fluoroquinolinil)-metiloxi)-fenoximetil)-fenilmetil]-tetrazol (p.f. 150-153ºC).
Ácido 2-[2-(3-(2-quinolinilmetiloxi)-fenoximetil)-bencil]-pentanoico (p.f. 78-81ºC).
Ácido 2-[2-(3-(2-(8-fluoroquinolinil)-metiloxi)-fenoximetil)-bencil]-pentanoico.
Ácido 2-[3-(3-(2-quinolinilmetiloxi)-fenoximetil]-bencil]-propanoico.

Claims (11)

1. Un compuesto de fórmula general I:
\vskip1.000000\baselineskip
24
en la que:
A es O o S;
B es un enlace químico o ---
\uelm{C}{\uelm{\para}{R _{1} }}
\biequal
\uelm{C}{\uelm{\para}{R _{1} }}
---;
D es O, S, NR_{1}, ---
\uelm{C}{\uelm{\para}{R _{1} }}
\biequal
\uelm{C}{\uelm{\para}{R _{1} }}
--- o un enlace químico;
E es un enlace químico o ---
\uelm{C}{\uelm{\para}{R _{1} }}
\biequal
\uelm{C}{\uelm{\para}{R _{1} }}
---;
a es 0-2;
b es 0-1;
c es 0-4;
d es 0-5;
e es 0-4;
f es 0-5;
\quad
n es 0-2;
cada R' es independientemente hidrógeno, alquilo, hidroxi, alcoxi, carboxi, carbalcoxi, halo, nitro, haloalquilo, ciano o acilo;
cada R'' es independientemente hidrógeno, hidroxi, alcoxi, halo, haloalquilo, -CH_{2}R- o -CH_{2}-O-(CH_{2})_{x}-X; o R;
cada R_{1} es independientemente hidrógeno, alquilo o aralquilo;
cada R es independientemente -(CH_{2})_{x}-X; -O-(CH_{2})_{x}-X; (cuando no sea geminal a B o D cuando B o D sea O);
\quad
-S-(CH_{2})_{x}-X; o -NR_{1}-(CH_{2})_{x}-X;
\quad
en los que x es 0-3 y
\quad
X es hidrógeno, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, hidroxi, alcoxi, aralcoxi, amino, mono- y {}\hskip0.8cmdi-alquilamino, aralquilamino, acilamino, -CONR_{1}R_{1}, -COOR_{1}, CN, tetrazolilo, o acilsulfonamido;
los grupos vecinales R pueden ser conjuntamente (CH_{2})_{y}- en el que y es 1-4, formando de este modo un anillo de 3-6 miembros;
los grupos geminales R_{1} y R pueden formar conjuntamente un sustituyente espiro, -(CH_{2})_{z}-, en el que z es de 2 a 5;
los grupos geminales R_{1} o R_{1} y R pueden formar conjuntamente un sustituyente alquilidenilo, =CHR_{1}; Z es -CN; o
\quad
tetrazolilo o tetrazolilo sustituido en el que el sustituyente puede ser alquilo, carboxialquilo o carbalcoxialquilo;
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
2. Un compuesto de fórmula general I:
\vskip1.000000\baselineskip
25
en la que:
A es O o S;
B es un enlace químico, O, S, SO, SO_{2}, NR_{1}, ---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
---, ---
\uelm{N}{\uelm{\para}{R _{1} }}
---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
---, ---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
---
\uelm{N}{\uelm{\para}{R _{1} }}
--- o ---
\uelm{C}{\uelm{\para}{R _{1} }}
\biequal
\uelm{C}{\uelm{\para}{R _{1} }}
---;
D es O, S, NR_{1}, ---
\uelm{C}{\uelm{\para}{R _{1} }}
\biequal
\uelm{C}{\uelm{\para}{R _{1} }}
--- o un enlace químico;
E es un enlace químico o ---
\uelm{C}{\uelm{\para}{R _{1} }}
\biequal
\uelm{C}{\uelm{\para}{R _{1} }}
---;
a es 0-2;
b es 0-1;
c es 0-4;
d es 0-5;
e es 0-4;
f es 0-5;
\quad
n es 0-2;
cada R' es independientemente hidrógeno, alquilo, hidroxi, alcoxi, carboxi, carbalcoxi, halo, nitro, haloalquilo, ciano o acilo;
al menos un R'' es -CH_{2}R o -CH_{2}-O-(CH_{2})_{x}-X o R, y los otros son independientemente hidrógeno, hidroxi, alcoxi, halo, haloalquilo, -CH_{2}R- o -CH_{2}-O-(CH_{2})_{x}-X; o R;
cada R_{1} es independientemente hidrógeno, alquilo o aralquilo;
cada R es independientemente -(CH_{2})_{x}-X; -O-(CH_{2})_{x}-X; (cuando no sea geminal a B o D cuando B o D sea O);
\quad
-S-(CH_{2})_{x}-X; o -NR_{1}-(CH_{2})_{x}-X;
\quad
en los que x es 0-3 y
\quad
X es hidrógeno, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, hidroxi, alcoxi, aralcoxi, amino, mono- y {}\hskip0.8cmdi-alquilamino, aralquilamino, acilamino, -CONR_{1}R_{1}, -COOR_{1}, CN, tetrazolilo, o acilsulfonamido;
los grupos vecinales R pueden ser conjuntamente (CH_{2})_{y}- en el que y es 1-4, formando de este modo un anillo de 3-6 miembros;
los grupos geminales R_{1} y R pueden formar conjuntamente un sustituyente espiro, -(CH_{2})_{z}-, en el que z es de 2 a 5;
los grupos geminales R_{1} o R_{1} y R pueden formar conjuntamente un sustituyente alquilidenilo, =CHR_{1}; Z es -CN; o tetrazolilo o tetrazolilo sustituido en el que el sustituyente puede ser alquilo, carboxialquilo o carbalcoxialquilo; y sus sales farmacéuticamente aceptables.
3. Un compuesto de fórmula general I:
26
en la que:
A es O o S;
B es un enlace químico, O, S, SO, SO_{2}, NR_{1}, ---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
---, ---
\uelm{N}{\uelm{\para}{R _{1} }}
---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
---, ---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
---
\uelm{N}{\uelm{\para}{R _{1} }}
--- o ---
\uelm{C}{\uelm{\para}{R _{1} }}
\biequal
\uelm{C}{\uelm{\para}{R _{1} }}
---;
D es O, S, NR_{1}, ---
\uelm{C}{\uelm{\para}{R _{1} }}
\biequal
\uelm{C}{\uelm{\para}{R _{1} }}
--- o un enlace químico;
E es un enlace químico o ---
\uelm{C}{\uelm{\para}{R _{1} }}
\biequal
\uelm{C}{\uelm{\para}{R _{1} }}
---;
a es 0-2;
b es 0-1;
c es 0-4;
d es 0-5;
e es 0-4;
f es 0-5;
\quad
n es 0-2;
cada R' es independientemente hidrógeno, alquilo, hidroxi, alcoxi, carboxi, carbalcoxi, halo, nitro, haloalquilo, ciano o acilo;
cada R'' es independientemente hidrógeno, hidroxi, alcoxi, halo, haloalquilo, -CH_{2}R- o -CH_{2}-O-(CH_{2})_{x}-X; o R;
cada R_{1} es independientemente hidrógeno, alquilo o aralquilo;
cada R es independientemente -O-(CH_{2})_{x}-X; (cuando no sea geminal a B o D cuando B o D sea O);
\quad
-S-(CH_{2})_{x}-X; o -NR_{1}-(CH_{2})_{x}-X;
\quad
en los que x es 0-3 y
\quad
X es hidrógeno, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, hidroxi, alcoxi, aralcoxi, amino, mono- y {}\hskip0.8cmdi-alquilamino, aralquilamino, acilamino, -CONR_{1}R_{1}, -COOR_{1}, CN, tetrazolilo, o acilsulfonamido;
los grupos vecinales R pueden ser conjuntamente (CH_{2})_{y}- en el que y es 1-4, formando de este modo un anillo de 3-6 miembros;
los grupos geminales R_{1} y R pueden formar conjuntamente un sustituyente espiro, -(CH_{2})_{z}-, en el que z es de 2 a 5;
los grupos geminales R_{1} o R_{1} y R pueden formar conjuntamente un sustituyente alquilidenilo, =CHR_{1}; Z es -CN; o
\quad
tetrazolilo o tetrazolilo sustituido en el que el sustituyente puede ser alquilo, carboxialquilo o carbalcoxialquilo; y sus sales farmacéuticamente aceptables.
4. Un compuesto de fórmula general I:
27
en la que:
A es O o S;
B es un enlace químico, O, S, SO, SO_{2}, NR_{1}, ---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
---, ---
\uelm{N}{\uelm{\para}{R _{1} }}
---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
---, ---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
---
\uelm{N}{\uelm{\para}{R _{1} }}
--- o ---
\uelm{C}{\uelm{\para}{R _{1} }}
\biequal
\uelm{C}{\uelm{\para}{R _{1} }}
---;
D es O, S, NR_{1}, ---
\uelm{C}{\uelm{\para}{R _{1} }}
\biequal
\uelm{C}{\uelm{\para}{R _{1} }}
--- o un enlace químico;
E es un enlace químico o ---
\uelm{C}{\uelm{\para}{R _{1} }}
\biequal
\uelm{C}{\uelm{\para}{R _{1} }}
---;
a es 0-2;
b es 0-1;
c es 0-4;
d es 0-5;
e es 0-4;
f es 0-5;
\quad
n es 0-2;
cada R' es independientemente hidrógeno, alquilo, hidroxi, alcoxi, carboxi, carbalcoxi, halo, nitro, haloalquilo, ciano o acilo;
cada R'' es independientemente hidrógeno, hidroxi, alcoxi, halo, haloalquilo, -CH_{2}R- o -CH_{2}-O-(CH_{2})_{x}-X; o R;
cada R_{1} es independientemente hidrógeno, alquilo o aralquilo;
cada R es independientemente -(CH_{2})_{x}-X; -O-(CH_{2})_{x}-X; (cuando no sea geminal a B o D cuando B o D sea O);
\quad
-S-(CH_{2})_{x}-X; o -NR_{1}-(CH_{2})_{x}-X;
\quad
en los que x es 0-3 y
\quad
X es CN,
los grupos vecinales R pueden ser conjuntamente (CH_{2})_{y}- en el que y es 1-4, formando de este modo un anillo de 3-6 miembros;
los grupos geminales R_{1} y R pueden formar conjuntamente un sustituyente espiro, -(CH_{2})_{z}-, en el que z es de 2 a 5;
los grupos geminales R_{1} o R_{1} y R pueden formar conjuntamente un sustituyente alquilidenilo, =CHR_{1}; Z es -CN; o
\quad
tetrazolilo o tetrazolilo sustituido en el que el sustituyente puede ser alquilo, carboxialquilo o carbalcoxialquilo; y sus sales farmacéuticamente aceptables.
5. Un compuesto conforme a cualquiera de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que uno de los R es -(CH_{2})_{x}-X; -S-(CH_{2})_{x}-X o -NR_{1}-(CH_{2})_{x}-X; y/o uno de los R'' es -CH_{2}R; -CH_{2}-O-(CH_{2})_{x}-X o R y X es -CONR_{1}R_{1}, -COOR_{1}, -CN, tetrazolilo o acilsulfonamido.
6. Un compuesto conforme a cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4, o reivindicación 5 cuando dependa de la reivindicación 2, en el que:
B es un enlace químico; O, S o ---
\uelm{C}{\uelm{\para}{R _{1} }}
\biequal
\uelm{C}{\uelm{\para}{R _{1} }}
---; y
Z es tetrazolilo.
7. Un procedimiento para la preparación de un compuesto conforme a cualquiera de las reivindicaciones precedentes, procedimiento que comprende una o más de las siguientes reacciones, esto es:
28
29
30
en las que:
R, R', R'', a, b, c, d, e, f, n, A y D son como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, B es O o S; E es un enlace químico; Z es -COOR_{1}, -CN, ---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
N(R_{1})_{2}, o tetrazolilo; y L es un grupo saliente, tal como halo, tosilato o mesilato.
8. El uso de un compuesto conforme a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o el producto del procedimiento de la reivindicación 7, para la preparación de un medicamento.
9. El uso conforme a la reivindicación 8, en el que dicho medicamento es para usar como un inhibidor de lipoxigenasa y/o antagonista de leucotrienos.
10. El uso conforme a la reivindicación 8, en el que dicho medicamento es para usar en el tratamiento o prevención de inflamación y/o estados alérgicos.
11. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto conforme a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o el producto del procedimiento de la reivindicación 7, en asociación con un vehículo farmacéuticamente aceptable para el mismo.
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