ES2223071T3 - Derivados de quinolina como antagonistas del leucotrieno d4, composiciones que los contienen y procesos de preparacion. - Google Patents
Derivados de quinolina como antagonistas del leucotrieno d4, composiciones que los contienen y procesos de preparacion.Info
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Abstract
SE DESCRIBEN COMPUESTOS QUIMICOS DE FORMULA (I), Y SU UTILIZACION COMO AGENTES FARMACEUTICOS VALIOSOS, ESPECIALMENTE COMO AGENTES INHIBIDORES DE LIPOOXIGENASA Y/O ANTAGONISTAS DE LEUCOTRIENO, QUE POSEEN PROPIEDADES ANTIINFLAMATORIAS Y ANTIALERGICAS.
Description
Derivados de quinolina como antagonistas del
leucotrieno D4, composiciones que los contienen y procesos de
preparación.
Esta invención se refiere a ciertos compuestos
químicos y a su uso como agentes farmacéuticos valiosos,
particularmente como inhibidores de lipoxigenasa y/o antagonistas de
leucotrienos, que poseen propiedades antiinflamatorias y
antialérgicas.
Conforme a esta invención, se proporcionan los
compuestos descritos mediante la fórmula general I y composiciones
terapéuticas que comprenden como ingrediente activo un compuesto de
fórmula general I:
en la
que:
A es O o S;
B es un enlace químico o
---
\uelm{C}{\uelm{\para}{R _{1} }}
\biequal
\uelm{C}{\uelm{\para}{R _{1} }}---;
D es O, S, NR_{1},
---
\uelm{C}{\uelm{\para}{R _{1} }}
\biequal
\uelm{C}{\uelm{\para}{R _{1} }}--- o un enlace químico;
E es un enlace químico o
---
\uelm{C}{\uelm{\para}{R _{1} }}
\biequal
\uelm{C}{\uelm{\para}{R _{1} }}---;
a es 0-2;
b es 0-1;
c es 0-4;
d es 0-5;
e es 0-4;
f es 0-5;
- \quad
- n es 0-2;
cada R' es independientemente
hidrógeno, alquilo, hidroxi, alcoxi, carboxi, carbalcoxi, halo,
nitro, haloalquilo, ciano o
acilo;
cada R'' es independientemente
hidrógeno, hidroxi, alcoxi, halo, haloalquilo, -CH_{2}R- o
-CH_{2}-O-(CH_{2})_{x}-X;
o
R;
cada R_{1} es independientemente
hidrógeno, alquilo o
aralquilo;
cada R es independientemente
-(CH_{2})_{x}-X;
-O-(CH_{2})_{x}-X; (cuando no sea geminal
a B o D cuando B o D sea
O);
- \quad
- -S-(CH_{2})_{x}-X; o -NR_{1}-(CH_{2})_{x}-X;
- \quad
- en los que x es 0-3 y
- \quad
- X es hidrógeno, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, hidroxi, alcoxi, aralcoxi, amino, mono- y {}\hskip0.8cmdi-alquilamino, aralquilamino, acilamino, -CONR_{1}R_{1}, -COOR_{1}, CN, tetrazolilo, o acilsulfonamido;
\newpage
los grupos vecinales R pueden ser
conjuntamente (CH_{2})_{y}- en el que y es
1-4, formando de este modo un anillo de
3-6
miembros;
los grupos geminales R_{1} y R
pueden formar conjuntamente un sustituyente espiro,
-(CH_{2})_{z}-, en el que z es de 2 a
5;
los grupos geminales R_{1} o
R_{1} y R pueden formar conjuntamente un sustituyente
alquilidenilo, =CHR_{1}; Z es -CN;
o
- \quad
- tetrazolilo o tetrazolilo sustituido en el que el sustituyente puede ser alquilo, carboxialquilo o carbalcoxialquilo;
y sus sales farmacéuticamente
aceptables.
La presente invención proporciona también un
compuesto de fórmula general I:
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
A es O o S;
B es un enlace químico, O, S, SO, SO_{2},
NR_{1}, ---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}---, ---
\uelm{N}{\uelm{\para}{R _{1} }}---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}---, ---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}---
\uelm{N}{\uelm{\para}{R _{1} }}--- o ---
\uelm{C}{\uelm{\para}{R _{1} }}
\biequal
\uelm{C}{\uelm{\para}{R _{1} }}---;
D es O, S, NR_{1},
---
\uelm{C}{\uelm{\para}{R _{1} }}
\biequal
\uelm{C}{\uelm{\para}{R _{1} }}--- o un enlace químico;
E es un enlace químico o
---
\uelm{C}{\uelm{\para}{R _{1} }}
\biequal
\uelm{C}{\uelm{\para}{R _{1} }}---;
a es 0-2;
b es 0-1;
c es 0-4;
d es 0-5;
e es 0-4;
f es 0-5;
- \quad
- n es 0-2;
cada R' es independientemente
hidrógeno, alquilo, hidroxi, alcoxi, carboxi, carbalcoxi, halo,
nitro, haloalquilo, ciano o
acilo;
al menos un R'' es -CH_{2}R o
-CH_{2}-O-(CH_{2})_{x}-X
o R, y los otros son independientemente hidrógeno, hidroxi, alcoxi,
halo, haloalquilo, -CH_{2}R- o
-CH_{2}-O-(CH_{2})_{x}-X;
o
R;
cada R_{1} es independientemente
hidrógeno, alquilo o
aralquilo;
cada R es independientemente
-(CH_{2})_{x}-X;
-O-(CH_{2})_{x}-X; (cuando no sea geminal
a B o D cuando B o D sea
O);
- \quad
- -S-(CH_{2})_{x}-X; o -NR_{1}-(CH_{2})_{x}-X;
- \quad
- en los que x es 0-3 y
- \quad
- X es hidrógeno, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, hidroxi, alcoxi, aralcoxi, amino, mono- y {}\hskip0.8cmdi-alquilamino, aralquilamino, acilamino, -CONR_{1}R_{1}, -COOR_{1}, CN, tetrazolilo, o acilsulfonamido;
los grupos vecinales R pueden ser
conjuntamente (CH_{2})_{y}- en el que y es
1-4, formando de este modo un anillo de
3-6
miembros;
los grupos geminales R_{1} y R
pueden formar conjuntamente un sustituyente espiro,
-(CH_{2})_{z}-, en el que z es de 2 a
5;
los grupos geminales R_{1} o
R_{1} y R pueden formar conjuntamente un sustituyente
alquilidenilo, =CHR_{1}; Z es -CN;
o
- \quad
- tetrazolilo o tetrazolilo sustituido en el que el sustituyente puede ser alquilo, carboxialquilo o carbalcoxialquilo; y sus sales farmacéuticamente aceptables.
La presente invención proporciona además un
compuesto de fórmula general I:
en la
que:
A es O o S;
B es un enlace químico, O, S, SO, SO_{2},
NR_{1}, ---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}---, ---
\uelm{N}{\uelm{\para}{R _{1} }}---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}---, ---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}---
\uelm{N}{\uelm{\para}{R _{1} }}--- o ---
\uelm{C}{\uelm{\para}{R _{1} }}
\biequal
\uelm{C}{\uelm{\para}{R _{1} }}---;
D es O, S, NR_{1},
---
\uelm{C}{\uelm{\para}{R _{1} }}
\biequal
\uelm{C}{\uelm{\para}{R _{1} }}--- o un enlace químico;
E es un enlace químico o
---
\uelm{C}{\uelm{\para}{R _{1} }}
\biequal
\uelm{C}{\uelm{\para}{R _{1} }}---;
a es 0-2;
b es 0-1;
c es 0-4;
d es 0-5;
e es 0-4;
f es 0-5;
- \quad
- n es 0-2;
cada R' es independientemente
hidrógeno, alquilo, hidroxi, alcoxi, carboxi, carbalcoxi, halo,
nitro, haloalquilo, ciano o
acilo;
cada R'' es independientemente
hidrógeno, hidroxi, alcoxi, halo, haloalquilo, -CH_{2}R- o
-CH_{2}-O-(CH_{2})_{x}-X;
o
R;
cada R_{1} es independientemente
hidrógeno, alquilo o
aralquilo;
cada R es independientemente
-O-(CH_{2})_{x}-X; (cuando no sea geminal
a B o D cuando B o D sea
O);
- \quad
- -S-(CH_{2})_{x}-X; o -NR_{1}-(CH_{2})_{x}-X;
- \quad
- en los que x es 0-3 y
- \quad
- X es hidrógeno, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, hidroxi, alcoxi, aralcoxi, amino, mono- y {}\hskip0.8cmdi-alquilamino, aralquilamino, acilamino, -CONR_{1}R_{1}, -COOR_{1}, CN, tetrazolilo, o acilsulfonamido;
los grupos vecinales R pueden ser
conjuntamente (CH_{2})_{y}- en el que y es
1-4, formando de este modo un anillo de
3-6
miembros;
los grupos geminales R_{1} y R
pueden formar conjuntamente un sustituyente espiro,
-(CH_{2})_{z}-, en el que z es de 2 a
5;
los grupos geminales R_{1} o
R_{1} y R pueden formar conjuntamente un sustituyente
alquilidenilo, =CHR_{1}; Z es -CN;
o
- \quad
- tetrazolilo o tetrazolilo sustituido en el que el sustituyente puede ser alquilo, carboxialquilo o carbalcoxialquilo;
y sus sales farmacéuticamente
aceptables.
La presente invención proporciona aun más un
compuesto de fórmula general I:
en la
que:
A es O o S;
B es un enlace químico, O, S, SO, SO_{2},
NR_{1}, ---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}---, ---
\uelm{N}{\uelm{\para}{R _{1} }}---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}---, ---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}---
\uelm{N}{\uelm{\para}{R _{1} }}--- o ---
\uelm{C}{\uelm{\para}{R _{1} }}
\biequal
\uelm{C}{\uelm{\para}{R _{1} }}---;
D es O, S, NR_{1},
---
\uelm{C}{\uelm{\para}{R _{1} }}
\biequal
\uelm{C}{\uelm{\para}{R _{1} }}--- o un enlace químico;
E es un enlace químico o
---
\uelm{C}{\uelm{\para}{R _{1} }}
\biequal
\uelm{C}{\uelm{\para}{R _{1} }}---;
a es 0-2;
b es 0-1;
c es 0-4;
d es 0-5;
e es 0-4;
f es 0-5;
- \quad
- n es 0-2;
cada R' es independientemente
hidrógeno, alquilo, hidroxi, alcoxi, carboxi, carbalcoxi, halo,
nitro, haloalquilo, ciano o
acilo;
cada R'' es independientemente
hidrógeno, hidroxi, alcoxi, halo, haloalquilo, -CH_{2}R- o
-CH_{2}-O-(CH_{2})_{x}-X;
o
R;
cada R_{1} es independientemente
hidrógeno, alquilo o
aralquilo;
cada R es independientemente
-(CH_{2})_{x}-X;
-O-(CH_{2})_{x}-X; (cuando no sea geminal
a B o D cuando B o D sea
O);
- \quad
- -S-(CH_{2})_{x}-X; o -NR_{1}-(CH_{2})_{x}-X;
- \quad
- en los que x es 0-3 y
- \quad
- X es CN,
los grupos vecinales R pueden ser
conjuntamente (CH_{2})_{y}- en el que y es
1-4, formando de este modo un anillo de
3-6
miembros;
los grupos geminales R_{1} y R
pueden formar conjuntamente un sustituyente espiro,
-(CH_{2})_{z}-, en el que z es de 2 a
5;
los grupos geminales R_{1} o
R_{1} y R pueden formar conjuntamente un sustituyente
alquilidenilo, =CHR_{1}; Z es -CN;
o
- \quad
- tetrazolilo o tetrazolilo sustituido en el que el sustituyente puede ser alquilo, carboxialquilo o carbalcoxialquilo;
y sus sales farmacéuticamente
aceptables.
Los compuestos de fórmula I contienen al menos
tres anillos aromáticos. Para los fines de esta invención, éstos
pueden designarse como se muestra en la fórmula II. El tipo de
sustitución de estos anillos a lo largo de la cadena, unos con
respecto a los otros, es como sigue.
El tipo de sustitución del anillo de quinolina,
esto es, el anillo I, es preferiblemente en la posición 2 para
prolongar la cadena lateral. Cuando esta cadena lateral progresa
desde el anillo de quinolina, los dos grupos de fenilo, designados
anillo II y anillo III, pueden estar sustituidos a lo largo de la
cadena en posiciones orto, meta, o para el uno con respecto al otro,
y el anillo II puede estar sustituido también en posiciones orto,
meta y para con respecto al anillo de quinolina.
El tipo de sustitución preferido para el anillo
II es meta o para, esto es:
o
El anillo III, sin embargo, puede estar
sustituido igualmente en posiciones orto, meta o para, esto es:
Mediante la fórmula V siguiente se describen
compuestos más preferidos de esta invención:
- \quad
- en la que uno de los R es -(CH_{2})_{x}-X; -S-(CH_{2})_{x}-X;
- \quad
- -O-(CH_{2})_{x}-X (cuando no sea geminal a A o B cuando A o B sea O); -NR_{1}-(CH_{2})_{x}-X; y/o uno de los R'' es -CH_{2}R; R o -CH_{2}-O-(CH_{2})_{x}-X;
- \quad
- seleccionándose X de -CONR_{1}R_{1}, -COOR_{1}, -CN,
- \quad
- tetrazolilo o acilsulfonamido; y R_{1}, A, B, C, D, Z, c, d, e y f son como se ha definido para la fórmula (I).
Los compuestos más preferidos de la fórmula V son
aquellos en los que B es O, S,
---
\uelm{C}{\uelm{\para}{R _{1} }}
\biequal
\uelm{C}{\uelm{\para}{R _{1} }}--- o un enlace químico; Z es COOR_{1}; -CON(R_{1})_{2}; o tetrazolilo; y R y R'' son como se ha descrito anteriormente.
Lo más preferido es que la molécula contenga lo
que se puede considerar dos cadenas laterales que estén formadas de
restos R y/o R'' en combinación con la parte
-(C)_{e}-D-(C)_{f}-E-Z
de la molécula, o cuando tanto e como f sean 0 y tanto D como E
sean enlaces químicos entonces las dos cadenas laterales estén
formadas a partir de cualquier combinación de restos R y R''. Lo más
preferido es que estas cadenas laterales contengan funciones ácidas
y/o básicas. Esto será más evidente cuando la invención se describa
en mayor detalle.
Además, la presente invención se refiere al uso
de estos compuestos como inhibidores de lipoxigenasa y/o
antagonistas de leucotrienos que poseen propiedades
antiinflamatorias y antialérgicas.
Como se ha empleado anteriormente, y en toda la
descripción, se entenderá que los siguientes términos, a menos que
se indique de otra manera, tienen los siguientes significados:
"Alquilo", o solo o con varios sustituyentes
definidos en la presente invención, quiere decir un hidrocarburo
alifático saturado, de cadena o ramificada o lineal. Se prefiere
que un "alquilo inferior" tenga desde aproximadamente 1 hasta
aproximadamente 6 átomos de carbono. Los ejemplos de alquilo
incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo,
butilo, sec-butilo, t-butilo, amilo, hexilo,
etc.
"Alcoxi" hace referencia a un grupo alquilo
inferior-O.
"Alquenilo" hace referencia a un
hidrocarburo que tenga al menos un punto de insaturación, y puede
ser de cadena ramificada o lineal. Los grupos alquenílicos
preferidos tienen seis o menos átomos de carbono presentes, tales
como vinilo, alilo, etinilo, isopropenilo, etc.
"Aralquilo" quiere decir un grupo alquílico
sustituido con un radical arílico. Los grupos aralquílicos
preferidos son bencilo o fenetilo.
"Cicloalquilo" quiere decir un anillo
hidrocarbonado monocíclico saturado que tenga desde 3 hasta
aproximadamente 6 átomos de carbono, tal como ciclopropilo,
ciclohexilo, etc.
"Acilo" quiere decir un radical orgánico
derivado de un ácido orgánico mediante la retirada de su grupo
hidroxilo. Los grupos de acilo preferidos son acetilo, propionilo,
benzoilo, etc.
"Halo" quiere decir un halógeno. Los
halógenos preferidos incluyen cloruro, bromuro y fluoruro. El grupo
haloalquílico preferido es trifluorometilo.
Los compuestos de esta invención pueden
prepararse en segmentos, como es común para una molécula de cadena
larga. De este modo, es útil sintetizar estas moléculas empleando
reacciones de condensación en los puntos A, B y D de la molécula.
Por esta razón, los compuestos de la presente invención pueden
prepararse mediante procedimientos reconocidos en la técnica, a
partir de compuestos conocidos o productos intermedios que se
puedan preparar fácilmente. Los ejemplos de procedimientos
generales son como sigue. De este modo, para preparar el
compuesto
Pueden emplearse las siguientes reacciones o
combinaciones de reacciones:
en las
que:
R, R', R'', R, a, b, c, d, e, f, n, A y D son
como se ha definido anteriormente; B es O o S; E es un enlace
químico; Z es -CN,
---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}N(R_{1})_{2}, -COOR_{1} o tetrazolilo, y L es un grupo saliente, tal como halo, tosilato o mesilato.
Cuando B es O o S, puede usarse cualquier base
empleada normalmente para desprotonar un alcohol o tiol, tal como
hidruro sódico, hidróxido sódico, trietilamina, bicarbonato sódico
o diisopropiletilamina.
Las temperaturas de reacción están en el
intervalo desde temperatura ambiente hasta reflujo, y los tiempos
de reacción varían desde 2 hasta 96 horas. La reacción se lleva a
cabo usualmente en un disolvente que disuelva ambos agentes
reaccionantes y que también sea inerte para ambos. Los disolventes
incluyen, pero no están limitados a, éter dietílico,
tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida,
dimetilsulfóxido, dioxano, y similares.
En el caso en el que B es SO o SO_{2}, entonces
el tratamiento del compuesto con azufre con ácido
m-clorobenzoico o periodato sódico da como
resultado el compuesto de sulfinilo. La preparación del compuesto de
sulfonilo puede llevarse a cabo mediante procedimientos conocidos
tales como disolver el compuesto de sulfinilo en ácido acético y
tratarlo con H_{2}O_{2} al 30%.
Los compuestos en los que B es
---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}--- pueden prepararse mediante la siguiente secuencia de reacción:
La condensación del aldehído con
1,3-propanoditiol da como resultado el compuesto de
ditiano. Puede llevarse a cabo en cloroformo a temperaturas
reducidas (-20ºC) burbujeando HCl gaseoso en la mezcla de reacción.
El compuesto de ditiano se trata luego con
n-butillitio en un disolvente no polar a -78ºC, y
luego se hace reaccionar con el cloruro de bencilo sustituido. Esto
da como resultado la adición del anillo III a la molécula. El resto
de ditiano se trata luego con una mezcla de cloruro mercúrico-óxido
mercúrico para formar el complejo, que luego se escinde, quedando
el compuesto deseado.
También puede tener lugar la condensación de
Wittig en la posición B del precursor de la molécula de fórmula II
que contiene los anillos I y II, como sigue:
Puede llevarse a cabo usando condiciones normales
de una reacción de Wittig. Cuando se hace reaccionar el aldehído o
cetona apropiada con un reactivo de Wittig, entonces la
condensación da como resultado la formación del doble enlace. El
producto de condensación puede luego ser reducido catalíticamente
mediante procedimientos conocidos tales como Pd/C o cualquier otra
condición adecuada de hidrogenación.
Desde luego, esta condensación de Wittig puede
tener lugar también cuando se forma el reactivo de Wittig sobre la
parte del anillo II de la molécula, que luego se condensa con el
aldehído de la parte del anillo I.
El reactivo de Wittig se prepara mediante
procedimientos reconocidos en la técnica. Por ejemplo, la reacción
de trifenilfosfina o dietilfosfona con un bromuro de alquilo
sustituido, seguido por tratamiento con una base fuerte
organometálica o de alcóxido, tal como n-BuLi o
NaOH, da como resultado el iluro deseado.
Cuando B es
---
\uelm{N}{\uelm{\para}{R _{1} }}---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}o ---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}---
\uelm{N}{\uelm{\para}{R _{1} }}---, entonces la condensación del haluro de ácido con la anilina apropiada proporcionará el compuesto deseado
Los compuestos en los que D y/o E son
---
\uelm{C}{\uelm{\para}{R _{1} }}
\biequal
\uelm{C}{\uelm{\para}{R _{1} }}--- se preparan haciendo reaccionar el aldehído o cetona apropiado con un reactivo de Wittig sustituido de fórmula
(Eto)_{2} ---
\uelm{P}{\uelm{ \uparrow }{O}}--- (
\melm{\delm{\para}{H}}{C}{\uelm{\para}{R}})_{f} --- Z
en la que Z es ciano o
carbalcoxi.
El tetrazol puede formarse a partir del nitrilo
en varias etapas de la síntesis, mediante tratamiento con ácido
hidrazoico formado in situ a partir de azida de sodio y un
ácido.
Los productos de esta invención pueden obtenerse
como mezclas racémicas de sus isómeros dextro y levógiros, ya que
puede estar presente al menos un átomo de carbono asimétrico.
Cuando dos átomos de carbono asimétrico están presentes, el
producto puede existir como una mezcla de dos diastereoisómeros,
basada en las configuraciones sin y anti. Estos diastereoisómeros
pueden separarse mediante cristalización fraccionada. Cada
diastereoisómero puede resolverse luego en los isómeros ópticos
dextro y levógiros mediante métodos convencionales. También pueden
usarse métodos cromatográficos.
La resolución puede llevarse a cabo lo mejor en
la etapa intermedia, en la que es útil combinar el compuesto
racémico con un compuesto ópticamente activo mediante formación de
una sal, formación de un éster, o formación de una amida, para
formar dos productos diastereoisómeros. Si se añade un ácido a una
base ópticamente activa, entonces se producen dos sales
diastereoisómeras, las cuales poseen diferentes propiedades y
diferentes solubilidades, y pueden separarse mediante
cristalización fraccionada. Cuando las sales se han separado
completamente mediante cristalización repetida, la base se escinde
mediante hidrólisis ácida, y se obtienen los ácidos d y l
puros.
Los compuestos de la presente invención forman
sales con ácidos cuando está presente una función amino básica, y
sales con bases cuando está presente una función ácida, es decir,
carboxilo. Todas estas sales son útiles en el aislamiento y/o
purificación de los nuevos productos. Son de particular valor las
sales farmacéuticamente aceptables tanto con ácidos como con bases.
Los ácidos adecuados incluyen, por ejemplo, clorhídrico, sulfúrico,
nítrico, bencenosulfónico, toluenosulfónico, acético, maleico,
tartárico, y similares, que son farmacéuticamente aceptables. Las
sales básicas adecuadas para uso farmacéutico son las sales de Na,
K, Ca y Mg.
Varios sustituyentes sobre los nuevos compuestos
de la presente invención, por ejemplo, como se ha definido en R,
R_{1} y R_{2}, pueden estar presentes en los compuestos de
partida, añadirse a uno cualquiera de los productos intermedios o
añadirse después de la formación de los productos finales mediante
métodos conocidos de sustitución o reacciones de conversión
conocidas. Si los propios sustituyentes son reactivos, entonces los
sustituyentes pueden ser protegidos conforme a las técnicas
conocidas en la técnica. Puede emplearse una variedad de grupos
protectores conocidos en la técnica. Ejemplos de muchos de estos
posibles grupos pueden encontrarse en "Protective Groups in
Organic Synthesis", por T. W. Green, John Wiley and Sons, 1981.
Por ejemplo, pueden añadirse grupos nitro al anillo aromático
mediante nitración, y el grupo nitro puede convertirse en otros
grupos, tales como amino, mediante reducción, y en halo mediante
diazotación del grupo amino y reemplazo del grupo diazo. Los grupos
arílicos pueden sustituirse con grupos de acilo mediante acilación
de Friedel-Crafts. Los grupos de acilo pueden
transformarse luego en los correspondientes grupos alquílicos
mediante diversos métodos, que incluyen la reducción de
Wolff-Kishner y la reducción de Clemmenson. Los
grupos amino pueden alquilarse para formar grupos de mono- y
di-alquilamino; y los grupos mercapto e hidroxi
pueden alquilarse para formar los éteres correspondientes. Los
alcoholes primarios pueden oxidarse mediante agentes oxidantes
conocidos en la técnica, para formar ácidos carboxílicos o
aldehídos, y los alcoholes secundarios pueden oxidarse para formar
cetonas. De este modo, pueden emplearse reacciones de sustitución o
modificación, para proporcionar una variedad de sustituyentes por
toda la molécula del material de partida, productos intermedios, o
el producto final.
Los compuestos de la presente invención tienen
una potente actividad como antagonistas de leucotrienos y, como
tales, poseen un valor terapéutico en el tratamiento de estados
inflamatorios y respuestas alérgicas tales como anafilaxia y
asma.
Los leucotrienos, los productos del metabolismo
del ácido araquidónico por la vía de la
5-lipoxigenasa, son potentes agentes de contracción
sobre una variedad de preparaciones de músculo liso. De este modo,
se ha planteado la hipótesis de que los leucotrienos contribuyen
significativamente a la patofisiología del asma. Este protocolo
describe un análisis in vitro usado para ensayar compuestos
que antagonizan específicamente las acciones de los
leucotrienos.
Se preparan tiras periféricas de pulmones de
cobayas y se cuelgan en baños para tejidos (Metro
#ME-5505, 10 ml) conforme al procedimiento publicado
- (Proc. Nat'l. Acad. Sci., U.S.A., Volume 77, pp.
4354-4358, 1980). Las tiras se enjuagan a fondo en
tampón de ensayo y luego, de los baños para tejidos, se conectan
con rollos de soporte de hilo quirúrgico de seda. Los rollos se
ajustan en los baños y las tiras se conectan a los transductores de
presión (Grass FT 103 o Gould US-3). Los baños para
tejidos se gasifican con oxígeno al 95%-dióxido de carbono al 5%, y
se mantienen a 37ºC. El tampón de ensayo se ha preparado como
sigue: para cada litro de tampón se añade lo siguiente a
aproximadamente 800 ml de agua destilada en vidrio - 6,87 g de NaCl,
0,4 g de MgSO_{4}.7H_{2}O, y 2,0 g de
D-glucosa. Luego, se añade lentamente al tampón una
disolución de 0,368 g de CaCl_{2}.H_{2}O en 100 ml de agua
destilada en vidrio. Se añade suficiente agua para ajustar el
volumen a 1 litro, y la disolución se gasifica con oxígeno al
95%-dióxido de carbono al 5%. Usualmente, se usan 10 litros de
tampón para un experimento con 4 tejidos. Después de que se hayan
lavado repetidamente los tejidos, y se haya dejado que se equilibren
en el baño para tejidos, se provocan con histamina 1 M. Después de
que se hayan obtenido las contracciones máximas, los tejidos se
lavan, y se deja que se relajen hasta la tensión de la línea de
base. Este procedimiento de provocación con histamina se repite al
menos 1 ó 2 veces más, para obtener una respuesta testigo
repetible. La respuesta media a histamina 1 M para cada tejido se
usa para normalizar todas las otras provocaciones.
Se obtienen luego las respuestas de cada tejido a
una concentración predeterminada de leucotrieno. Usualmente, los
compuestos de ensayo se examinan inicialmente a 30 M sobre la
tensión de reposo de los tejidos sin añadir agonista o antagonista,
para determinar si el compuesto tiene cualquier posible actividad
intrínseca. Los tejidos se lavan y el compuesto de ensayo se añade
de nuevo. Se añade el leucotrieno después del tiempo de
preincubación deseado. Se registran luego la actividad intrínseca
de los compuestos, y su efecto en las contracciones inducidas por
leucotrieno.
Los resultados de este ensayo para los compuestos
de esta invención indican que se considera que estos compuestos son
antagonistas útiles de leucotrienos.
Este procedimiento se adaptó a partir de Mong
et al. 1984). Se sacrifican cobayas macho por decapitación,
y sus pulmones se retiran rápidamente y se sitúan en un vaso de
precipitados que contiene tampón de homogeneización enfriado con
hielo. Los pulmones se separan del tejido conectivo, se desmenuzan
con tijeras, se secan con un secante y se pesan. El tejido se
homogeneiza luego en 40 volúmenes (p/v) de tampón de
homogeneización con un Polytron, fijado en 6, durante 30 segundos.
El homogeneizado se centrifuga a 1000 x g durante 10 minutos (por
ejemplo, 3500 rpm, rotor SS-34). El producto
sobrenadante se filtra a través de dos capas de tela fina, y se
centrifuga a 30.000 x g durante 30 minutos (por ejemplo, 18.500
rpm, rotor SS-34), después de lo cual el
precipitado resultante se suspende de nuevo en 20 volúmenes de
tampón de ensayo mediante homogeneización manual, usando un
homogeneizador Dounce. El precipitado final se suspende de nuevo en
10 volúmenes de tampón de ensayo y se mantiene a 4ºC hasta su
uso.
Cada tubo de ensayo (16 x 100 mm) contiene lo
siguiente:
490 \mul de tampón de ensayo
10 \mul de compuesto de ensayo o disolvente
100 \mul de ^{3}H-LTD_{4}
(ca. 17.500 DMP)
400 \mul de preparación de proteína
Las incubaciones se hacen a 25ºC durante 20
minutos en un baño de agua con agitación. Las reacciones se inician
mediante la adición de la preparación de proteína. Al final del
tiempo de incubación, se añaden al tubo 4,0 ml de tampón de lavado
frío. Después de agitarse en un "vortex" (término inglés
que significa agitador orbital de alta velocidad), los contenidos
del tubo se vierten inmediatamente sobre un filtro Whatman GF/C (25
mm de diámetro) que se coloca en un distribuidor de vacío (por
ejemplo, distribuidor modelo Nº 3025 de Millipore), al que se
aplica un vacío parcial. Los filtros se lavan inmediatamente con 15
ml más de tampón frío. Los filtros se transfieren a viales de
plástico para centelleo de 7 ml, a los cuales se añaden 6,0 ml de
fluido de centelleo apropiado (por ejemplo, Scintiverse). Después
de dejar que se equilibren durante 4-6 horas, se
cuenta la radioactividad con un contador de centelleo líquido,
ajustado apropiadamente para tritio.
Los tubos de ensayo testigos requeridos incluyen
lo siguiente:
(a) Unión total: no se añade compuesto de
ensayo; se sustituye con el tampón.
(b) Unión no específica: se añade ligando
no marcado a una concentración de 1 M.
(c) Testigos para disolventes: Si el
compuesto de ensayo se disuelve en un disolvente, se requieren
testigos que contengan disolvente, pero no compuestos, para tanto
la unión total como la unión no específica.
Los resultados de este ensayo indican que los
compuestos para esta invención muestran propiedades valiosas que
son útiles en el tratamiento de estados inflamatorios y respuestas
alérgicas.
Los compuestos de la presente invención pueden
administrarse a un anfitrión mamífero de una variedad de formas
adaptadas a la vía elegida de administración, es decir, oral, o
parenteral. En cuanto a esto, la administración parenteral incluye
la administración mediante las siguientes vías: intravenosa,
intramuscular, subcutánea, intraocular, intrasinovial,
transepitelial (que incluye transdérmica), oftálmica, sublingual y
bucal; tópica, que incluye oftálmica, dérmica, ocular, rectal e
inhalación nasal por medio de insuflación y aerosol y sistémica
rectal.
El compuesto activo puede administrarse por vía
oral, por ejemplo, con un diluyente inerte o con un vehículo
comestible asimilable, o puede encerrarse en cápsulas de gelatina
de cubierta dura o blanda, o puede prensarse en comprimidos, o
puede incorporarse directamente en la comida del régimen
alimenticio. Para una administración terapéutica oral, el compuesto
activo puede incorporarse con un excipiente y usarse en forma de
comprimidos que se pueden ingerir, comprimidos bucales, trociscos,
cápsulas, elixires, suspensiones, jarabes, obleas, y similares.
Tales composiciones y preparaciones deben contener al menos 0,1% de
compuesto activo. El tanto por ciento de las composiciones y
preparaciones puede variarse, desde luego, y puede estar
convenientemente entre aproximadamente 2 y aproximadamente 6% del
peso de la unidad. La cantidad de compuesto activo en tales
composiciones de utilidad terapéutica es tal que se obtiene una
dosis adecuada. Las composiciones o preparaciones preferidas
conforme a la presente invención se preparan de modo que una forma
unitaria de dosificación oral contiene entre aproximadamente 50 y
300 mg de compuesto activo.
Los comprimidos, trociscos, píldoras, cápsulas, y
similares, pueden contener también lo siguiente: un aglutinante tal
como goma de tragacanto, acacia, almidón de maíz o gelatina;
excipientes tales como fosfato dicálcico; un agente disgregante tal
como almidón de maíz, almidón de patata, ácido algínico, y
similares; un lubricante tal como estearato magnésico; y puede
añadirse un agente edulcorante tal como sacarosa, lactosa o
sacarina, o un agente aromatizante tal como hierbabuena, aceite de
gaulteria, o aroma de cereza. Cuando la forma unitaria de
dosificación es una cápsula, puede contener, además de materiales de
los tipos anteriores, un vehículo líquido. Pueden estar presentes
otros materiales como revestimientos o para modificar de otra
manera la forma física de la unidad de dosificación. Por ejemplo,
los comprimidos, píldoras, o cápsulas puede estar revestidas con
goma laca, azúcar o ambas. Un jarabe o elixir puede contener el
compuesto activo, sacarosa como agente edulcorante, metil- y
propil-parabeno como conservantes, un tinte y
aromatizante tal como aroma de cereza o de naranja. Desde luego,
cualquier material usado en la preparación de cualquier forma
unitaria de dosificación debe ser farmacéuticamente puro y
sustancialmente no tóxico en las cantidades empleadas. Además, el
compuesto activo puede incorporarse en preparaciones y
formulaciones de liberación prolongada.
El compuesto activo puede administrarse también
por vía parenteral o intraperitoneal. Pueden prepararse en agua
disoluciones del compuesto activo como base libre o sal
farmacéuticamente aceptable, mezclado adecuadamente con un
tensioactivo tal como hidroxipropilcelulosa. La dispersión puede
prepararse también en glicerol, polietilenglicoles líquidos, y sus
mezclas, y en aceites. Bajo condiciones ordinarias de
almacenamiento y uso, estas preparaciones contienen un conservante
para impedir la proliferación de microorganismos.
Las formas farmacéuticas adecuadas para inyección
incluyen disoluciones o dispersiones acuosas estériles, y polvos
estériles, para la preparación extemporánea de disoluciones o
suspensiones estériles inyectables. En todos los casos, la forma
debe ser estéril y debe ser fluida hasta el punto de que pueda
utilizarse fácilmente con una jeringa. Puede ser estable bajo las
condiciones de fabricación y almacenamiento, y debe protegerse de
la acción contaminante de microorganismos tales como bacterias y
hongos. El vehículo puede ser un disolvente o medio de dispersión
que contiene, por ejemplo, agua, etanol, polialcohol (por ejemplo,
glicerol, propilenglicol, y polietilenglicol líquido, y similares),
sus mezclas adecuadas, y aceites vegetales. La fluidez apropiada
puede mantenerse, por ejemplo, mediante el uso de un revestimiento
tal como lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de
partícula requerido en el caso de una dispersión, y mediante el uso
de tensioactivos. La prevención de la acción de microorganismos
puede llevarse a cabo mediante varios agentes antibacterianos y
antifúngicos, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido
sórbico, tiomersal, y similares. En muchos casos, será preferible
incluir agentes isotónicos, por ejemplo, azúcares o cloruro sódico.
Absorción prolongada de las composiciones inyectables de agentes
que retardan la absorción, por ejemplo, monoestearato de aluminio y
gelatina.
Las disoluciones estériles inyectables se
preparan incorporando el compuesto activo en la cantidad requerida
en el disolvente apropiado, con varios de los otros ingredientes
enumerados anteriormente, cuando se requiera, seguido por
esterilización mediante filtración. Generalmente, las dispersiones
se preparan incorporando los diversos ingredientes activos
esterilizados en un vehículo estéril que contiene el medio básico
de dispersión y los otros ingredientes requeridos de los enumerados
anteriormente. En el caso de polvos estériles para la preparación
de disoluciones estériles inyectables, los métodos preferidos de
preparación son secado a vacío y la técnica de liofilización, que
proporcionan un polvo del ingrediente activo más cualquier
ingrediente deseado adicional a partir de su disolución previamente
esterilizada mediante filtración.
Los compuestos terapéuticos de esta invención
pueden administrarse a un mamífero, solos o en combinación con
vehículos farmacéuticamente aceptables, como se ha advertido
anteriormente, y su proporción es determinada mediante la
solubilidad y naturaleza química del compuesto, vía elegida de
administración, y la práctica farmacéutica habitual.
El médico determinará la dosis de los agentes
terapéuticos de la presente invención más adecuada para la
profilaxis o tratamiento, y variará con la forma de administración
y el compuesto particular elegido, y también, variará con el
paciente particular bajo tratamiento. Deseará generalmente iniciar
el tratamiento con pequeñas dosis, con pequeños incrementos hasta
que se alcance el efecto óptimo bajo la situación. La dosis
terapéutica será generalmente desde 0,1 hasta 100 M/día o desde
aproximadamente 0,1 mg hasta aproximadamente 50 mg/kg de peso
corporal por día y superior, aunque puede administrarse en varias
unidades de dosificación diferentes. Se requieren dosis superiores
para la administración oral.
Los compuestos de la presente invención pueden
prepararse mediante los siguientes ejemplos representativos.
Una mezcla de 0,06 moles de hidrocloruro de
cloruro de 2-quinolinilmetilo, 0,06 moles de
1,3-bencenodiol y 18 g de carbonato potásico en 50
ml de DMF se calienta a 70ºC durante la noche. La mezcla de
reacción se vierte en agua, y el producto precipitado se recoge, se
filtra y se seca para proporcionar
(3-(quinolin-2-il)-metiloxi)-fenol.
Cuando se reemplaza el cloruro de
2-quinolinilmetilo del ejemplo 1 anterior por los
compuestos de quinolina de la tabla I siguiente, entonces se obtiene
el producto correspondiente.
TABLA
I
2-clorometilquinolina |
2-bromometilquinolina |
2-(1-cloroetil)-quinolina |
2-(2-cloroetil)-quinolina |
2-bromoetilquinolina |
3-clorometilquinolina |
4-clorometilquinolina |
2-(\beta-cloroetil)-quinolina |
2-(\beta-cloropropil)-quinolina |
2-(\beta-cloro-\beta-fenetil)-quinolina |
2-clorometil-4-metilquinolina |
2-clorometil-6-metilquinolina |
2-clorometil-8-metilquinolina |
2-clorometil-6-metoxiquinolina |
2-clorometil-6-nitroquinolina |
2-clorometil-6,8-dimetilquinolina |
2-clorometil-7-cloroquinolina |
2-clorometil-7-bromoquinolina |
2-clorometil-7-nitroquinolina |
2-clorometil-7-metilquinolina |
\newpage
Cuando se reemplaza el alcohol de
1,3-bencenodiol del ejemplo 1 anterior por los
compuestos de la tabla II siguiente, entonces se obtiene el producto
correspondiente.
TABLA
II
1,2-bencenodiol |
1,4-bencenodiol |
2-mercaptofenol |
3-mercaptofenol |
4-mercaptofenol |
1,3-dimercaptobenceno |
1,4-dimercaptobenceno |
alcohol 3-hidroxibencílico |
3-hidroxietilfenol |
alcohol 4-hidroxibencílico |
4-hidroxietilfenol |
2-metilresorcinol |
5-metilresorcinol |
5-metoxiresorcinol |
5-metil-1,4-dihidroxibenceno |
3-(N-acetilamino)-fenol |
alcohol 3-(N-acetilamino)-bencílico |
alcohol 2-hidroxi-\alpha-metilbencílico |
alcohol 2-hidroxi-\alpha-etilbencílico |
alcohol 2-hidroxi-\alpha-propilbencílico |
alcohol 3-hidroxi-\alpha-metilbencílico |
alcohol 3-hidroxi-\alpha-etilbencílico |
alcohol 3-hidroxi-\alpha-propilbencílico |
alcohol 4-hidroxi-\alpha-metilbencílico |
alcohol 4-hidroxi-\alpha-etilbencílico |
alcohol 4-hidroxi-\alpha-propilbencílico |
Cuando los compuestos de la tabla I, ejemplo 2,
se hacen reaccionar con los compuestos de la tabla II, ejemplo 3,
bajo las condiciones del ejemplo 1, entonces se obtienen los
productos correspondientes.
Una mezcla de 10,8 g (0,1 moles) de
o-cresol, 18,1 g (0,1 moles) de
2-bromopropionato de etilo, y 14,5 g de
K_{2}CO_{3} en 50 ml de DMF se calienta a 70ºC durante 3 días.
La mezcla de reacción se vierte en H_{2}O, y se extrae con
acetato de etilo. La disolución orgánica se seca y se evapora para
proporcionar
2-(2-metilfenoxi)-propionato de
etilo, que se usa directamente en la siguiente etapa.
Una mezcla de 6 g (0,029 moles) del éster
obtenido en la etapa A, 5,6 g (0,031 moles) de
N-bromosuccinimida, y 100 mg de peróxido de benzoilo
en 100 ml de CCl_{4} se calienta a reflujo mientras se irradia
con una lámpara ultravioleta, durante 1 hora. La mezcla de reacción
se enfría y se filtra hasta sequedad, para proporcionar
2-(2-bromometilfenoxi)-propionato de
etilo, que se usa directamente en la siguiente etapa.
A una disolución de 5,23 mmoles de
3-(2-quinolinil-metiloxi)-fenol
y 5,23 mmoles del bromuro de la etapa B en 90 ml de acetona:DMF 8:1,
se añaden 1,52 g (10,97 mmoles, 2,1 eq.) de K_{2}CO_{3}. La
mezcla de reacción se somete a reflujo durante la noche, y luego se
separa entre AcOEt y H_{2}O. La fase orgánica se seca, se filtra,
y se concentra a vacío. Luego se purifica mediante cromatografía en
columna de desarrollo rápido para proporcionar
2-[2-(3-(2-quinolinilmetiloxi)-fenoximetil)-fenoxi]-propionato
de etilo, que se usa directamente en la siguiente etapa.
A una disolución de 2,65 mmoles del éster de la
etapa C en 25 ml de EtOH se añaden 10 ml (10,0 mmoles, 3,75 eq.) de
NaOH 1 N. La mezcla de reacción se agita durante 1 hora a
temperatura ambiente, se acidifica hasta pH \sim 4 y se
recristaliza en MeOH caliente-Et_{2}O, para
proporcionar ácido
2-[2-(3-(2-quinolinilmetiloxi)-fenoximetil)-fenoxi]-propiónico.
Cuando se reemplaza el
3-(2-quinolinilmetiloxi)-fenol de la
etapa C anterior por
3-(2-quinolinilmetiloxi)-mercaptobenceno
o 4-(2-quinolinilmetiloxi)-fenol,
entonces los productos preparados son ácido
2-[2-(3-(2-quinolinilmetiloxi)-feniltiometil)-fenoxi]-propiónico
o ácido
2-[2-(4-(2-quinolinilmetiloxi)-fenoximetil)-fenoxi]-propiónico.
Cuando los compuestos preparados en los ejemplos
2-4 se usan en lugar de
3-(2-quinolinilmetiloxi)-fenol en el
ejemplo 5, entonces se prepara el producto correspondiente.
Una disolución de 10,11 mmoles de
4-(2-quinolinil-metiloxi)-fenol,
30,33 mmoles (3 eq.) de cloruro de
2-clorometil-bencilo, y 4,2 g (30,33
mmoles, 3 eq.) de K_{2}CO_{3} en 100 ml de acetona:DMF 8:1 se
somete a reflujo durante 24 horas. La mezcla de reacción se vierte
en agua de hielo y se deja estar durante 1-1/2
horas. El precipitado que se forma se filtra, se redisuelve en
AcOEt, se seca y se concentra a vacío. El producto en bruto se
purifica mediante cromatografía en columna de desarrollo rápido,
para proporcionar cloruro de
2-(4-(2-quinolinilmetiloxi)-fenoximetil)-bencilo,
que se usa directamente en la siguiente etapa.
Una mezcla de 4,9 mmoles de cloruro de
2-(4-(2-quinolinilmetiloxi)-fenoximetil)-bencilo,
22,3 mmoles (2 eq.) de KCN, y 100 mg de catalizador de
transferencia de fase Adogen 464 en 70 ml de tolueno y 70 ml de
H_{2}O se somete a reflujo durante 24 horas. La mezcla de reacción
se separa entre AcOEt y H_{2}O. La capa orgánica se separa, se
seca y se concentra a vacío, para proporcionar un precipitado que
se recristaliza en CH_{2}Cl_{2}-éter de petróleo, para dar
lugar a
2-(4-(2-quinolinilmetiloxi)-fenoximetil)-bencilnitrilo.
Una disolución de 3,19 mmoles de
2-(4-(2-quinolinilmetiloxi)-fenoximetil)-bencilnitrilo,
63,07 mmoles (20 eq.) de NaN_{3}, y 3,4 g (63,07 mmoles, 20 eq.)
de NH_{4}Cl en 20 ml de DMF se calienta a 110ºC durante 5 días
bajo
una atmósfera inerte. La mezcla de reacción se vierte en agua de hielo y se deja estar durante 1 hora. El precipitado que se forma se filtra y se redisuelve en CH_{2}Cl_{2}. Se añade NaOH 1 N, y la sal sódica que se forma se filtra. La
sal se redisuelve en H_{2}O caliente, luego se acidifica hasta pH \sim 4 usando HCl 1 N. El precipitado que se forma se filtra, se tritura con MeOH caliente y se filtra, para proporcionar 5-[2-(4-(2-quinolinilmetiloxi)-fenoximetil)-bencil]-tetrazol.
una atmósfera inerte. La mezcla de reacción se vierte en agua de hielo y se deja estar durante 1 hora. El precipitado que se forma se filtra y se redisuelve en CH_{2}Cl_{2}. Se añade NaOH 1 N, y la sal sódica que se forma se filtra. La
sal se redisuelve en H_{2}O caliente, luego se acidifica hasta pH \sim 4 usando HCl 1 N. El precipitado que se forma se filtra, se tritura con MeOH caliente y se filtra, para proporcionar 5-[2-(4-(2-quinolinilmetiloxi)-fenoximetil)-bencil]-tetrazol.
Ejemplo de referencia
9
Una mezcla de o-cresol (0,1
moles), 2-bromoglutarato de dietilo (0,1 moles), y
K_{2}CO_{3} (0,11 moles) en 50 ml de DMF se calienta a 70ºC
durante la noche. La mezcla de reacción se vierte en agua, y se
extrae con acetato de etilo. La disolución orgánica se lava con
agua y una disolución de NaOH 0,1 N, se seca y se evapora, para
proporcionar
4-carbetoxi-4-(2-metilfenoxi)-butirato de etilo, que se usa directamente en la siguiente etapa.
4-carbetoxi-4-(2-metilfenoxi)-butirato de etilo, que se usa directamente en la siguiente etapa.
Una mezcla de
4-carbetoxi-4-(2-metilfenoxi)-butirato
de etilo (0,05 moles), NBS (0,055 moles), y 150 mg de peróxido de
benzoilo en 150 ml de CCl_{4} se somete a reflujo, y se irradia
con una lámpara ultravioleta durante 2 horas. La filtración y
evaporación del disolvente proporciona bromuro de
2-(1,3-dicarbetoxipropoxi)-bencilo,
que se usa sin purificación.
Una mezcla de
4-(2-quinolinilmetiloxi)-fenol (0,01
moles) y 0,011 moles de K_{2}CO_{3} en 50 ml de DMF se calienta
a 70ºC durante la noche. La mezcla de reacción se vierte en agua,
seguido por extracción con acetato de etilo. La disolución orgánica
se lava con agua, se seca y se evapora hasta sequedad.
El producto en bruto se purifica mediante
cromatografía en columna, para proporcionar
4-[2-(4-(2-quinolinilmetiloxi)-fenoximetil)-fenoxi]-4-carbetoxi-butirato
de etilo. El éster se trata con una disolución de NaOH 1 N (30 ml)
en dioxano durante la noche. Luego, la mezcla de reacción se
acidifica, y se purifica mediante cromatografía de desarrollo
rápido, lo que proporciona ácido
4-[2-(4-(2-quinolinilmetiloxi)-fenoximetil)-fenoxi]-4-carboxibutírico.
Cuando se sigue el procedimiento del ejemplo de
referencia 9, y se reemplaza el 2-bromoglutarato de
dietilo por los compuestos de la tabla I siguiente, entonces se
prepara el producto correspondiente.
TABLA
I
2-bromomalonato de dietilo |
2-bromosuccinato de dietilo |
3-bromoglutarato de dietilo |
2-bromoadipato de dietilo |
3-bromoadipato de dietilo |
2-bromo-2-dimetilacetamidoacetato de etilo |
2-bromo-3-dimetilacetamidopropionato de etilo |
2-bromo-4-dimetilacetamidobutirato de etilo |
2-bromo-5-dimetilacetamidovalerato de etilo |
3-bromo-4-dimetilacetamidobutirato de etilo |
2-bromo-5-dimetilacetamidovalerato de etilo |
3-bromo-5-dimetilacetamidovalerato de etilo |
4-bromo-5-dimetilacetamidovalerato de etilo |
Cuando se sigue el procedimiento del ejemplo 5, y
se reemplaza el 2-bromopropionato de etilo por los
compuestos de la tabla IV siguiente, entonces se obtiene el
producto correspondiente.
TABLA
IV
2-bromoacetato de etilo |
2-bromobutirato de etilo |
3-bromobutirato de etilo |
2-bromovalerato de etilo |
2-bromo-3-metilvalerato de etilo |
3-bromovalerato de etilo |
N,N-dimetil-2-bromopropionamida |
N,N-dimetil-2-bromobutiramida |
N,N-dimetil-2-bromovaleramida |
N,N-dimetil-3-bromovaleramida |
Cuando se siguen los procedimientos del ejemplo
5, ejemplo de referencia 9, ejemplos 10 y 11, y se reemplaza el
o-cresol por los compuestos de la tabla A
siguiente, entonces se preparan los productos correspondientes.
TABLA
A
m-cresol, p-cresol |
o-mercaptotolueno, m-mercaptotolueno, p-mercaptotolueno |
3-hidroxi-4-carbetoxitolueno |
3-hidroxi-4-dimetilcarbamoiltolueno |
3-hidroxi-4-dimetilcarbamoilmetiltolueno |
3-hidroxi-5-dimetilcarbamoilmetoxitolueno |
3-mercapto-4-carbetoxitolueno |
3-mercapto-4-dimetilcarbamoiltolueno |
3-mercapto-4-dimetilcarbamoilmetiltolueno |
3-mercapto-5-dimetilcarbamoilmetoxitolueno |
4-metilsalicilato de metilo, 3-metilsalicilato de metilo |
Cuando se sigue el procedimiento del ejemplo 5, y
se reemplaza el o-cresol por
5-metilresorcinol, 4-metilresorcinol
o metilhidroquinona, entonces se preparan los productos
correspondientes.
Una mezcla de
3,3'-dihidroxidesoxibenzoína (0,05 moles),
bromoacetato de etilo (0,05 moles) y K_{2}CO_{3} (0,05 moles) en
50 ml de DMF se agita a temperatura ambiente durante la noche. La
mezcla de reacción se vierte en agua y se extrae con AcOEt. La
disolución orgánica se seca y se evapora hasta sequedad. Los
productos en bruto se separan mediante cromatografía de desarrollo
rápido, para proporcionar
3-[2-(3-hidroxifenil)-2-oxoetil]-fenoxiacetato
de etilo y
3-[2-(3-hidroxifenil)-1-oxoetil]-fenoxiacetato
de etilo.
Una mezcla de
3-[2-(3-hidroxifenil)-2-oxoetil]-fenoxiacetato
de etilo (0,01 moles), 2-clorometilquinolina (0,01
moles) y K_{2}CO_{3} (0,01 moles) en 20 ml de DMF se calienta a
60ºC durante la noche. Después de la elaboración, el producto en
bruto se purifica mediante cromatografía de desarrollo rápido, para
proporcionar
3-[2-(3-(2-quinolinilmetiloxi)-fenil)-2-oxoetil]-fenoxiacetato
de etilo.
El producto obtenido en la etapa B (5 mmoles), en
50 ml de EtOH, se trata con 2 mmoles de NaBH_{4} a temperatura
ambiente. Después de 30 minutos, la mezcla de reacción se diluye
con agua y se extrae con AcOEt. La disolución orgánica se seca, se
evapora y se purifica mediante cromatografía en columna seca, para
proporcionar
3-[2-(3-(2-quinolinilmetiloxi)-fenil)-2-hidroxietil]-fenoxiacetato
de etilo.
El producto obtenido en la etapa C, en 50 ml de
CH_{2}Cl_{2}, se trata con 2 ml de SOCl_{2}. La mezcla de
reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 horas, y luego
se evapora hasta sequedad. El producto en bruto obtenido de este
modo, en 2 ml de CH_{2}Cl_{2}, se trata con
3-mercaptopropionato de etilo y trietilamina (1:1)
durante 16 horas a temperatura ambiente. Después de la evaporación
del disolvente, el producto en bruto se purifica mediante
cromatografía en columna de desarrollo rápido, para obtener
3-[2-(3-(2-quinolinilmetiloxi)-fenil)-2-(carbetoxietiltio)-etil]-fenoxiacetato
de etilo.
El producto obtenido en la etapa D se hidroliza
con una disolución de NaOH 1 N. La acidificación, seguida por la
purificación, proporciona ácido
3-[2-(3-(2-quinolinilmetiloxi)-fenil)-2-(2-carboxietiltio)-etil]-fenoxiacético.
Cuando el 3-mercaptopropionato de
etilo de la etapa D se reemplaza por el compuesto de la tabla V,
entonces se prepara el producto correspondiente.
TABLA
V
2-mercaptopropionato de metilo |
3-mercaptopropionato de metilo |
4-mercaptobutirato de metilo |
3-mercaptobutirato de metilo |
2-mercapto-N,N-dimetilpropionamida |
3-mercapto-N,N-dimetilbutiramida |
3-mercapto-N,N-dietilpropionamida |
Ejemplo de referencia
14
Una disolución de isoftaldehído (0,1 moles),
N,N-dimetil-3-mercaptopropionamida
(0,1 moles), ácido tioacético (0,1 moles), y ácido
p-toluenosulfónico (0,1 moles) en 100 ml de
CH_{2}Cl_{2} se agita durante 24 horas. La mezcla de reacción se
lava con agua, se seca y se evapora hasta sequedad. El producto en
bruto se purifica mediante cromatografía de desarrollo rápido. El
producto obtenido de este modo (0,05 moles) se trata con 0,05 moles
de metóxido sódico en presencia de 0,06 moles de acrilato de metilo
en 50 ml de metanol. Después de la evaporación del disolvente, el
producto en bruto se purifica mediante cromatografía de desarrollo
rápido, para proporcionar
3-[1-carbometiloxietiltio-1-(N,N-dietilcarbamoiletiltio)-metil]-benzaldehído.
El aldehído obtenido en la etapa A (0,05 moles),
en 100 ml de EtOH, se trata con 0,02 moles de NaBH_{4} a 5ºC
durante 1 hora. El exceso de hidruro es descompuesto con ácido
diluido, seguido por extracción con acetato de etilo. La disolución
orgánica se seca y se evapora hasta sequedad. El producto en bruto
obtenido de este modo, en 50 ml de CH_{2}Cl_{2}, se trata con
cloruro de tionilo para proporcionar cloruro de
3-[1-carbometiloxietiltio-1-(N,N-dimetilcarbamoiletiltio)-metil]-bencilo,
que se usa directamente en la siguiente etapa.
Una mezcla de
3-(2-quinolinilmetiloxi)-fenol (0,01
moles), el derivado de cloruro de bencilo de la etapa B (0,01 moles)
obtenido anteriormente y K_{2}CO_{3} (0,012 moles), en 50 ml de
DMF, se calienta a 50ºC durante la noche. La mezcla de reacción se
vierte en agua y se extrae con acetato de etilo. Después de la
evaporación del disolvente, el producto en bruto se purifica
mediante cromatografía de desarrollo rápido. El compuesto purificado
se hidroliza luego con 1,1 eq. de una disolución de NaOH durante 2
horas. La mezcla de reacción se acidifica luego en acetato de
etilo. La disolución orgánica se seca y se evapora hasta sequedad.
La purificación mediante cromatografía de desarrollo rápido
proporciona ácido
3-[(1-[3-(3-(2-quinolinilmetiloxi)-fenoxi)-bencil]-1-[N,N-dimetil-carbamoiletiltio]-metil)-tio]-propiónico.
Cuando la
N,N-dimetil-3-mercaptopropionamida
de la etapa A se reemplaza por los compuestos de la tabla VI, se
prepara el producto correspondiente.
TABLA
VI
N,N-dimetil-2-mercaptoacetamida |
N,N-dimetil-3-mercaptoacetamida |
N,N-dietil-3-mercaptoacetamida |
N,N-dimetil-4-mercaptobutiramida |
Cuando el ácido tioacético de la etapa A se
reemplaza por el compuesto de la tabla VII, se obtiene el producto
correspondiente.
TABLA
VII
ácido 3-tiopropiónico |
ácido 4-tiobutírico |
ácido 3-tiobutírico |
ácido 2-tiopropiónico |
Una disolución de
2,4-dibenciloxibenzaldehído (0,1 moles) en 30 ml de
DMF se añade gota a gota a una disolución de
(carbetoxipropil)-trifenilfosforano (0,11 moles,
preparado a partir de bromuro de
(carbetoxipropil)-trifenilfosfonio e hidruro
sódico) en 100 ml de DMF, durante un periodo de 20 minutos. La
mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante la
noche, se vierte en agua y se extrae con AcOEt. La disolución
orgánica se lava bien con H_{2}O, se seca y se evapora hasta
sequedad. La purificación mediante cromatografía de desarrollo
rápido proporciona
5-(2,5-dibenciloxifenil)-valerato de
etilo.
Se hidrogena
5-(2,5-dibenciloxifenil)-valerato de
etilo (0,05 moles), en 200 ml de EtOH, con 2 g de Pd al 5%/C, a
344.7 kPa (50 psi) durante 5 horas. La filtración y evaporación del
disolvente proporciona ácido
5-(2,5-dihidroxifenil)-valérico.
Una mezcla de
2-clorometilquinolina (0,03 moles), 0,03 moles del
derivado de hidroquinolina obtenido en la etapa B, y K_{2}CO_{3}
(0,06 moles), en 50 ml de DMF, se calienta a 60ºC durante la noche.
La mezcla de reacción se vierte en agua y se extrae con AcOEt. Los
extractos orgánicos combinados se lavan bien con agua, se secan y
se evaporan hasta sequedad. El producto en bruto se purifica
mediante cromatografía de desarrollo rápido para proporcionar
5-[5-(2-quinolinilmetiloxi)-2-hidroxifenil]-valerato
de etilo.
Una mezcla del compuesto fenólico obtenido en la
etapa C (0,01 moles), 2-(clorometil)-fenoxiacetato
de metilo (0,01 moles) y K_{2}CO_{3} (0,011 moles), en 50 ml de
DMF, se calienta a 60ºC durante la noche. Después de la
elaboración, el producto en bruto se purifica mediante cromatografía
de desarrollo rápido, para proporcionar
o-[4-(2-quinolinilmetiloxi)-2-(carbometoxibutil)-fenoximetil]-fenoxiacetato
de metilo. El diéster se hidroliza con una disolución de NaOH 1 M
en dioxiano, se acidifica hasta pH 5, y se extrae en AcOEt para
proporcionar ácido
o-[4-(2-quinolinilmetiloxi)-2-(carboxibutil)-fenoximetil]-fenoxiacético.
Los siguientes compuestos de la presente
invención se preparan conforme a los métodos aquí descritos, usando
materiales de partida análogos, que están disponibles
comercialmente o que se preparan conforme a los métodos conocidos en
la bibliografía.
Ácido
2-hidroxi-3-[2-carboxietiltio]-3-[2-{4-(2-quinolinil-metiloxi)-fenoximetil}-fenil]-propanoico
(p.f. 87-89ºC).
Sal monosódica de
3,4-dihidroxiacetato-3'-(2-quinolinilmetiloxi)-(E)-estilbeno
(p.f.> 180ºC (desc.)).
Calc.: | C, 66,85; | H, 4,45; | N, 2,78; | Na, 3,66 |
Hallado: | C, 60,73; | H, 5,03; | N, 2,37; | Na, 3,23 |
Calc.: | C, 60,37; | H, 5,10; | N, 2,51; | Na, 3,30 (como trihidrato) |
Ácido
2-fenil-2-[6-cloro-2-[4-(2-quinolinilmetiloxi)-fenoximetil]-fenoxi]-etanoico
(p.f. 156-157ºC).
Calc.: | C, 70,79; | H, 4,60; | N, 2,66 |
Hallado: | C, 70,51; | H, 4,79; | N, 2,63 |
Ácido
2-fenil-2-[4-cloro-2-[3-(2-quinolinilmetiloxi)-fenoximetil]-fenoxi]-etanoico
(p.f. 128-130ºC).
Calc.: | C, 70,79; | H, 4,60; | N, 2,66 |
Hallado: | C, 70,06; | H, 4,70; | N, 2,47 |
Calc.: | C, 70,19; | H, 4,66; | N, 2,64 (como 0.25 hidrato) |
Ácido
4-metil-2-[4-cloro-2-(3-(2-quinolinilmetiloxi)-fenoximetil)-fenoxi]-pentanoico
(p.f. 123-125ºC).
Calc.: | C, 68,84; | H, 5,58; | N, 2,77 |
Hallado: | C, 68,46; | H, 5,55; | N, 2,63 |
Ácido
4-metil-2-[4-cloro-2-(4-(2-quinolinilmetiloxi)-fenoximetil)-fenoxi]-pentanoico
(p.f. 143-147ºC).
Calc.: | C, 68,84; | H, 5,58; | N, 2,77 |
Hallado: | C, 68,43; | H, 5,64; | N, 2,52 |
Ácido
2-fenil-2-[4-cloro-2-(4-(2-quinolinilmetiloxi)-fenoximetil)-fenoxi]-etanoico
(p.f. 173-175ºC).
Calc.: | C, 70,79; | H, 4,60; | N, 2,66 |
Hallado: | C, 68,72; | H, 5,18; | N, 2,34 |
Calc.: | C, 68,45; | H, 4,82; | N, 2,57 (como hidrato) |
Éster n-propílico del ácido
m-fluoro-p-[4-(2-quinolinilmetiloxi)-fenilmetiloxi]-fenilacético
(p.f. 107ºC).
Calc.: | C, 73,19; | H, 5,70; | N, 3,05 |
Hallado: | C, 72,13; | H, 5,74; | N, 2,90 |
Calc.: | C, 72,48; | H, 5,76; | N, 3,02 (como 0.25 hidrato) |
p-(4-(2-Quinolinilmetiloxi)-fenoximetil)-fenoxiacetamida
(p.f. 182-184ºC).
Calc.: | C, 72,45; | H, 5,35; | N, 6,76 |
Hallado: | C, 71,81; | H, 5,41; | N, 6,73 |
Calc.: | C, 71,67; | H, 5,41; | N, 6,69 (como 0.25 hidrato) |
Ácido
m-fluoro-p-[4-(2-quinolinilmetiloxi)-fenilmetiloxi]-fenilacético
(p.f. 173-174ºC (desc.)).
Calc.: | C, 71,93; | H, 4,83; | N, 3,36 |
Hallado: | C, 72,15; | H, 5,01; | N, 3,28 |
Éster metílico del ácido
4-[3-fluoro-4-(4-(2-quinolinilmetiloxi)-benciloxi)-fenil]-4-hidroxibutanoico
(p.f. 122-
123ºC).
123ºC).
Calc.: | C, 70,72; | H, 5,51; | N, 2,95 |
Hallado: | C, 69,63; | H, 5,51; | N, 2,77 |
Calc.: | C, 69,41; | H, 5,62; | N, 2,89 (como 0.5 hidrato) |
Éster dimetílico del ácido
\alpha-[2-(4-(2-quinolinilmetiloxi)-fenoximetil)-fenoxi]-glutárico.
Calc.: | C, 69,89; | H, 5,67; | N, 2,72 |
Hallado: | C, 68,68; | H, 5,71; | N, 2,86 |
Calc.: | C, 68,69; | H, 5,76; | N, 2,67 (como 0.50 hidrato) |
Ácido
2-[2-(4-(2-quinolinilmetiloxi)-fenoximetil)-fenil]-metilpentanoico
(p.f. 128-132ºC).
Calc.: | C, 76,46; | H, 6,42; | N, 3,07 |
Hallado: | C, 76,70; | H, 6,61; | N, 3,46 |
Ácido
2-[6-propil-2-[3-(2-quinolinilmetiloxi)-fenoximetil]-fenoxi]-propiónico
(p.f. 150-157ºC).
Calc.: | C, 73,87; | H, 6,20; | N, 2,97 |
Hallado: | C, 72,10; | H, 5,77; | N, 2,81 |
Calc.: | C, 72,48; | H, 6,29; | N, 2,91 (como 1/2 hidrato) |
Ácido
p-cloro-o-[4-(2-quinolinilmetiloxi)-fenoximetil]-fenoxiacético
(p.f. 177-180ºC).
Calc.: | C, 66,74; | H, 4,48; | N, 3,11 |
Hallado: | C, 66,67; | H, 4,61; | N, 2,94 |
Ácido
o-cloro-o-[3-(2-quinolinilmetiloxi)-fenoximetil]-fenoxiacético
(p.f. 179-181ºC).
Calc.: | C, 66,74; | H, 4,48; | N, 2,88 |
Hallado: | C, 67,36; | H, 4,75; | N, 2,78 |
Ácido
o-cloro-o-[4-(2-quinolinilmetiloxi)-fenoximetil]-fenoxiacético
(p.f. 188-191ºC).
Calc.: | C, 66,74; | H, 4,48; | N, 3,11 |
Hallado: | C, 66,88; | H, 4,62; | N, 2,99 |
Ácido
p-cloro-o-[3-(2-quinolinilmetiloxi)-fenoximetil]-fenoxiacético
(p.f. 189-191ºC).
Calc.: | C, 66,74; | H, 4,48; | N, 3,11 |
Hallado: | C, 66,51; | H, 4,62; | N, 2,97 |
Éster t-butílico del ácido
m-[2-(3-(2-quinolinilmetiloxi)-fenil)-2-hidroxietil]-fenoxiacético
(p.f. 141-142ºC).
Calc.: | C, 74,21; | H, 6,44; | N, 2,88 |
Hallado: | C, 72,97; | H, 6,26; | N, 2,62 |
Calc.: | C, 73,12; | H, 6,50; | N, 2,84 (como 0.4 hidrato) |
Ácido
3-[3-(2-quinolinilmetiloxi)-fenoximetil]-fenil-metiltiosuccínico
(p.f. 198-200ºC (desc.)).
Calc.: | C, 66,78; | H, 5,00; | N, 2,78; | S, 6,37 |
Hallado: | C, 62,86; | H, 4,61; | N, 2,50; | S, 6,52 |
Calc.: | C, 62,85; | H, 5,37; | N, 2,62; | S, 5,99 (como 1.75 hidrato) |
Dimetilamida del ácido
4-carboxi-4-[2-(4-(2-quinolinilmetiloxi)-fenoximetil)-fenoxi]-butírico
(p.f. 91-92ºC).
Calc.: | C, 70,02; | H, 5,88; | N, 5,44 |
Hallado: | C, 61,70; | H, 6,02; | N, 4,72 |
Calc.: | C, 61,90; | H, 6,49; | N, 4,81 (como 3,75 hidrato) |
1,4-Dihidroxi-1-[3-fluoro-4-(3-(2-quinolinilmetiloxi)-benciloxi)-fenil]-butano
(p.f. 93-94ºC).
Calc.: | C, 72,47; | H, 5,86; | N, 3,13 |
Hallado: | C, 71,73; | H, 5,87; | N, 3,18 |
Calc.: | C, 71,60; | H, 5,92; | N, 3,09 (como 0,3 hidrato) |
Ácido
4-metil-2-[2-(3-(2-quinolinilmetiloxi)-fenoximetil)-fenoxi]-pentanoico
(p.f. 76-87ºC).
Calc.: | C, 73,87; | H, 6,20; | N, 2,97 |
Hallado: | C, 73,67; | H, 6,24; | N, 2,88 |
Ácido
2-[2-(4-(2-quinolinilmetiloxi)-fenoximetil)-fenoxi]-2-feniletanoico
(p.f. 206-210ºC).
Calc.: | C, 75,75; | H, 5,13; | N, 2,85 |
Hallado: | C, 74,55; | H, 5,74; | N, 3,16 |
Calc.: | C, 74,39; | H, 5,24; | N, 2,80 (como 1/2 hidrato) |
Ácido
2-[2-(3-(2-quinolinilmetiloxi)-fenoximetil)-6-cloro-fenoxi]-2-feniletanoico
(p.f. 180-181ºC).
Calc.: | C, 70,79; | H, 4,60; | N, 2,66 |
Hallado: | C, 70,72; | H, 4,71; | N, 2,58 |
Ácido
2-[2-cloro-6-(4-(2-quinolinilmetiloxi)-fenoximetil)-fenoxi]-propiónico
(p.f. 149-152ºC).
Calc.: | C, 67,32; | H, 4,78; | N, 3,02 |
Hallado: | C, 66,89; | H, 4,94; | N, 2,96 |
Calc.: | C, 66,66; | H, 4,84; | N, 2,99 (como 0,25 hidrato) |
Ácido
2-[2-cloro-6-(3-(2-quinolinilmetiloxi)-fenoximetil)-fenoxi]-propiónico
(p.f. 156-159ºC).
Calc.: | C, 67,32; | H, 4,78; | N, 3,02 |
Hallado: | C, 66,67; | H, 4,88; | N, 2,89 |
Calc.: | C, 66,66; | H, 4,84; | N, 2,99 (como 0,25 hidrato) |
Ácido
p-carboximetoxi-o-[3-(2-quinolinilmetiloxi)-fenoximetil]-fenoxiacético
(p.f. 195-198ºC).
Calc.: | C, 66,25; | H, 4,74; | N, 2,86 |
Hallado: | C, 65,18; | H, 5,07; | N, 2,67 |
Calc.: | C, 65,64; | H, 4,79; | N, 2,83 (como 0,25 hidrato) |
Ácido
2-[2-cloro-6-(4-(2-(8-fluoroquinolinil)-metiloxi)-fenoximetil)-fenoxi]-pentanoico
(p.f. 173-177ºC).
5-[2-(4-(2-(8-Fluoroquinolinil)-metiloxi)-fenoximetil)-fenilmetil]-tetrazol
(p.f. 150-153ºC).
Ácido
2-[2-(3-(2-quinolinilmetiloxi)-fenoximetil)-bencil]-pentanoico
(p.f. 78-81ºC).
Ácido
2-[2-(3-(2-(8-fluoroquinolinil)-metiloxi)-fenoximetil)-bencil]-pentanoico.
Ácido
2-[3-(3-(2-quinolinilmetiloxi)-fenoximetil]-bencil]-propanoico.
Claims (11)
1. Un compuesto de fórmula general I:
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
A es O o S;
B es un enlace químico o
---
\uelm{C}{\uelm{\para}{R _{1} }}
\biequal
\uelm{C}{\uelm{\para}{R _{1} }}---;
D es O, S, NR_{1},
---
\uelm{C}{\uelm{\para}{R _{1} }}
\biequal
\uelm{C}{\uelm{\para}{R _{1} }}--- o un enlace químico;
E es un enlace químico o
---
\uelm{C}{\uelm{\para}{R _{1} }}
\biequal
\uelm{C}{\uelm{\para}{R _{1} }}---;
a es 0-2;
b es 0-1;
c es 0-4;
d es 0-5;
e es 0-4;
f es 0-5;
- \quad
- n es 0-2;
cada R' es independientemente
hidrógeno, alquilo, hidroxi, alcoxi, carboxi, carbalcoxi, halo,
nitro, haloalquilo, ciano o
acilo;
cada R'' es independientemente
hidrógeno, hidroxi, alcoxi, halo, haloalquilo, -CH_{2}R- o
-CH_{2}-O-(CH_{2})_{x}-X;
o
R;
cada R_{1} es independientemente
hidrógeno, alquilo o
aralquilo;
cada R es independientemente
-(CH_{2})_{x}-X;
-O-(CH_{2})_{x}-X; (cuando no sea geminal
a B o D cuando B o D sea
O);
- \quad
- -S-(CH_{2})_{x}-X; o -NR_{1}-(CH_{2})_{x}-X;
- \quad
- en los que x es 0-3 y
- \quad
- X es hidrógeno, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, hidroxi, alcoxi, aralcoxi, amino, mono- y {}\hskip0.8cmdi-alquilamino, aralquilamino, acilamino, -CONR_{1}R_{1}, -COOR_{1}, CN, tetrazolilo, o acilsulfonamido;
los grupos vecinales R pueden ser
conjuntamente (CH_{2})_{y}- en el que y es
1-4, formando de este modo un anillo de
3-6
miembros;
los grupos geminales R_{1} y R
pueden formar conjuntamente un sustituyente espiro,
-(CH_{2})_{z}-, en el que z es de 2 a
5;
los grupos geminales R_{1} o
R_{1} y R pueden formar conjuntamente un sustituyente
alquilidenilo, =CHR_{1}; Z es -CN;
o
- \quad
- tetrazolilo o tetrazolilo sustituido en el que el sustituyente puede ser alquilo, carboxialquilo o carbalcoxialquilo;
y sus sales farmacéuticamente
aceptables.
2. Un compuesto de fórmula general I:
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
A es O o S;
B es un enlace químico, O, S, SO, SO_{2},
NR_{1}, ---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}---, ---
\uelm{N}{\uelm{\para}{R _{1} }}---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}---, ---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}---
\uelm{N}{\uelm{\para}{R _{1} }}--- o ---
\uelm{C}{\uelm{\para}{R _{1} }}
\biequal
\uelm{C}{\uelm{\para}{R _{1} }}---;
D es O, S, NR_{1},
---
\uelm{C}{\uelm{\para}{R _{1} }}
\biequal
\uelm{C}{\uelm{\para}{R _{1} }}--- o un enlace químico;
E es un enlace químico o
---
\uelm{C}{\uelm{\para}{R _{1} }}
\biequal
\uelm{C}{\uelm{\para}{R _{1} }}---;
a es 0-2;
b es 0-1;
c es 0-4;
d es 0-5;
e es 0-4;
f es 0-5;
- \quad
- n es 0-2;
cada R' es independientemente
hidrógeno, alquilo, hidroxi, alcoxi, carboxi, carbalcoxi, halo,
nitro, haloalquilo, ciano o
acilo;
al menos un R'' es -CH_{2}R o
-CH_{2}-O-(CH_{2})_{x}-X
o R, y los otros son independientemente hidrógeno, hidroxi, alcoxi,
halo, haloalquilo, -CH_{2}R- o
-CH_{2}-O-(CH_{2})_{x}-X;
o
R;
cada R_{1} es independientemente
hidrógeno, alquilo o
aralquilo;
cada R es independientemente
-(CH_{2})_{x}-X;
-O-(CH_{2})_{x}-X; (cuando no sea geminal
a B o D cuando B o D sea
O);
- \quad
- -S-(CH_{2})_{x}-X; o -NR_{1}-(CH_{2})_{x}-X;
- \quad
- en los que x es 0-3 y
- \quad
- X es hidrógeno, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, hidroxi, alcoxi, aralcoxi, amino, mono- y {}\hskip0.8cmdi-alquilamino, aralquilamino, acilamino, -CONR_{1}R_{1}, -COOR_{1}, CN, tetrazolilo, o acilsulfonamido;
los grupos vecinales R pueden ser
conjuntamente (CH_{2})_{y}- en el que y es
1-4, formando de este modo un anillo de
3-6
miembros;
los grupos geminales R_{1} y R
pueden formar conjuntamente un sustituyente espiro,
-(CH_{2})_{z}-, en el que z es de 2 a
5;
los grupos geminales R_{1} o
R_{1} y R pueden formar conjuntamente un sustituyente
alquilidenilo, =CHR_{1}; Z es -CN; o tetrazolilo o tetrazolilo
sustituido en el que el sustituyente puede ser alquilo,
carboxialquilo o carbalcoxialquilo; y sus sales farmacéuticamente
aceptables.
3. Un compuesto de fórmula general I:
en la
que:
A es O o S;
B es un enlace químico, O, S, SO, SO_{2},
NR_{1}, ---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}---, ---
\uelm{N}{\uelm{\para}{R _{1} }}---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}---, ---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}---
\uelm{N}{\uelm{\para}{R _{1} }}--- o ---
\uelm{C}{\uelm{\para}{R _{1} }}
\biequal
\uelm{C}{\uelm{\para}{R _{1} }}---;
D es O, S, NR_{1},
---
\uelm{C}{\uelm{\para}{R _{1} }}
\biequal
\uelm{C}{\uelm{\para}{R _{1} }}--- o un enlace químico;
E es un enlace químico o
---
\uelm{C}{\uelm{\para}{R _{1} }}
\biequal
\uelm{C}{\uelm{\para}{R _{1} }}---;
a es 0-2;
b es 0-1;
c es 0-4;
d es 0-5;
e es 0-4;
f es 0-5;
- \quad
- n es 0-2;
cada R' es independientemente
hidrógeno, alquilo, hidroxi, alcoxi, carboxi, carbalcoxi, halo,
nitro, haloalquilo, ciano o
acilo;
cada R'' es independientemente
hidrógeno, hidroxi, alcoxi, halo, haloalquilo, -CH_{2}R- o
-CH_{2}-O-(CH_{2})_{x}-X;
o
R;
cada R_{1} es independientemente
hidrógeno, alquilo o
aralquilo;
cada R es independientemente
-O-(CH_{2})_{x}-X; (cuando no sea geminal
a B o D cuando B o D sea
O);
- \quad
- -S-(CH_{2})_{x}-X; o -NR_{1}-(CH_{2})_{x}-X;
- \quad
- en los que x es 0-3 y
- \quad
- X es hidrógeno, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, hidroxi, alcoxi, aralcoxi, amino, mono- y {}\hskip0.8cmdi-alquilamino, aralquilamino, acilamino, -CONR_{1}R_{1}, -COOR_{1}, CN, tetrazolilo, o acilsulfonamido;
los grupos vecinales R pueden ser
conjuntamente (CH_{2})_{y}- en el que y es
1-4, formando de este modo un anillo de
3-6
miembros;
los grupos geminales R_{1} y R
pueden formar conjuntamente un sustituyente espiro,
-(CH_{2})_{z}-, en el que z es de 2 a
5;
los grupos geminales R_{1} o
R_{1} y R pueden formar conjuntamente un sustituyente
alquilidenilo, =CHR_{1}; Z es -CN;
o
- \quad
- tetrazolilo o tetrazolilo sustituido en el que el sustituyente puede ser alquilo, carboxialquilo o carbalcoxialquilo; y sus sales farmacéuticamente aceptables.
4. Un compuesto de fórmula general I:
en la
que:
A es O o S;
B es un enlace químico, O, S, SO, SO_{2},
NR_{1}, ---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}---, ---
\uelm{N}{\uelm{\para}{R _{1} }}---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}---, ---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}---
\uelm{N}{\uelm{\para}{R _{1} }}--- o ---
\uelm{C}{\uelm{\para}{R _{1} }}
\biequal
\uelm{C}{\uelm{\para}{R _{1} }}---;
D es O, S, NR_{1},
---
\uelm{C}{\uelm{\para}{R _{1} }}
\biequal
\uelm{C}{\uelm{\para}{R _{1} }}--- o un enlace químico;
E es un enlace químico o
---
\uelm{C}{\uelm{\para}{R _{1} }}
\biequal
\uelm{C}{\uelm{\para}{R _{1} }}---;
a es 0-2;
b es 0-1;
c es 0-4;
d es 0-5;
e es 0-4;
f es 0-5;
- \quad
- n es 0-2;
cada R' es independientemente
hidrógeno, alquilo, hidroxi, alcoxi, carboxi, carbalcoxi, halo,
nitro, haloalquilo, ciano o
acilo;
cada R'' es independientemente
hidrógeno, hidroxi, alcoxi, halo, haloalquilo, -CH_{2}R- o
-CH_{2}-O-(CH_{2})_{x}-X;
o
R;
cada R_{1} es independientemente
hidrógeno, alquilo o
aralquilo;
cada R es independientemente
-(CH_{2})_{x}-X;
-O-(CH_{2})_{x}-X; (cuando no sea geminal
a B o D cuando B o D sea
O);
- \quad
- -S-(CH_{2})_{x}-X; o -NR_{1}-(CH_{2})_{x}-X;
- \quad
- en los que x es 0-3 y
- \quad
- X es CN,
los grupos vecinales R pueden ser
conjuntamente (CH_{2})_{y}- en el que y es
1-4, formando de este modo un anillo de
3-6
miembros;
los grupos geminales R_{1} y R
pueden formar conjuntamente un sustituyente espiro,
-(CH_{2})_{z}-, en el que z es de 2 a
5;
los grupos geminales R_{1} o
R_{1} y R pueden formar conjuntamente un sustituyente
alquilidenilo, =CHR_{1}; Z es -CN;
o
- \quad
- tetrazolilo o tetrazolilo sustituido en el que el sustituyente puede ser alquilo, carboxialquilo o carbalcoxialquilo; y sus sales farmacéuticamente aceptables.
5. Un compuesto conforme a cualquiera de la
reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que uno de los R es
-(CH_{2})_{x}-X;
-S-(CH_{2})_{x}-X o
-NR_{1}-(CH_{2})_{x}-X; y/o uno de los
R'' es -CH_{2}R;
-CH_{2}-O-(CH_{2})_{x}-X
o R y X es -CONR_{1}R_{1}, -COOR_{1}, -CN, tetrazolilo o
acilsulfonamido.
6. Un compuesto conforme a cualquiera de las
reivindicaciones 2 a 4, o reivindicación 5 cuando dependa de la
reivindicación 2, en el que:
B es un enlace químico; O, S o
---
\uelm{C}{\uelm{\para}{R _{1} }}
\biequal
\uelm{C}{\uelm{\para}{R _{1} }}---; y
Z es tetrazolilo.
7. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto conforme a cualquiera de las reivindicaciones
precedentes, procedimiento que comprende una o más de las
siguientes reacciones, esto es:
en las
que:
R, R', R'', a, b, c, d, e, f, n, A y D son como
se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, B es O
o S; E es un enlace químico; Z es -COOR_{1}, -CN,
---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}N(R_{1})_{2}, o tetrazolilo; y L es un grupo saliente, tal como halo, tosilato o mesilato.
8. El uso de un compuesto conforme a cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 6, o el producto del procedimiento de
la reivindicación 7, para la preparación de un medicamento.
9. El uso conforme a la reivindicación 8, en el
que dicho medicamento es para usar como un inhibidor de
lipoxigenasa y/o antagonista de leucotrienos.
10. El uso conforme a la reivindicación 8, en el
que dicho medicamento es para usar en el tratamiento o prevención
de inflamación y/o estados alérgicos.
11. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto conforme a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o el
producto del procedimiento de la reivindicación 7, en asociación con
un vehículo farmacéuticamente aceptable para el mismo.
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