CN101125864A - 新的果糖1,6-二磷酸酶的杂芳族抑制剂 - Google Patents

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CN101125864A CNA2007101520234A CN200710152023A CN101125864A CN 101125864 A CN101125864 A CN 101125864A CN A2007101520234 A CNA2007101520234 A CN A2007101520234A CN 200710152023 A CN200710152023 A CN 200710152023A CN 101125864 A CN101125864 A CN 101125864A
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K·R·雷戴
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Abstract

新的式(I)和(X)的FBP酶抑制剂用于糖尿病和其它与升高的血葡萄糖水平有关的病症的治疗。

Description

新的果糖1，6-二磷酸酶的杂芳族抑制剂
发明领域
相关申请
本申请为临时申请序号60/135504(1998年9月9日提交)和60/111077(1998年12月7日提交)的部分继续申请，该临时申请全文通过引用结合到本文中。
本发明涉及为果糖-1，6-二磷酸酶抑制剂的具有膦酸酯基的新的杂芳族化合物。本发明还涉及这些化合物的制备方法和这些化合物在治疗糖尿病和其它抑制葡糖异生、控制血糖水平、减少糖原贮积或降低胰岛素水平为有益的疾病中的用途.
发明背景和导言
提供以下对本发明背景的描述以帮助了解本发明，但并不认为是本发明的先有技术，或是对本发明先有技术的描述。所有引述的出版物通过引用，全部结合到本文中作为参考。
糖尿病是当今世界上最流行的疾病之一.糖尿病患者分为两类，即I型或胰岛素依赖性糖尿病和II型或非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)。NIDDM占全部糖尿病的约90％，估计仅在美国就影响1200-1400万成人(人口总数的6.6％)。NIDDM以空腹高血糖和饭后血浆葡萄糖水平过度增加为临床特征。NIDDM与各种长期的并发症，包括微血管疾病(如视网膜病、肾病、神经病)和大血管(macrovascular)疾病(如冠心病)有关。对动物模型的大量研究证实了长期高血糖和并发症之间的因果关系。来自糖尿病控制和并发症实验(DCCT)和Stockholm前瞻性研究的结果首次在人类中证实了这种关系，通过严格控制胰岛素依赖性糖尿病患者的血糖显著降低了这些并发症的发生和发展而得到证明。严格控制饮食也期望有益于NIDDM患者.
目前治疗NIDDM患者的疗法必须包括控制生活方式中的危险因素和药物干预两种。用于NIDDM的一线疗法通常为严格控制饮食和锻炼，因为绝大多数的NIDDM患者是超重或肥胖(67％)，减轻体重可以改善胰岛素的分泌、增加胰岛素的敏感性并导致血糖量正常。由于严重的并发症和较差的应答，在这些患者中，出现血糖正常化者不到30％。单用饮食疗法不能控制的高血糖患者随后口服降血糖药或胰岛素进行治疗。直至最近，磺酰脲类仍是可用于NIDDM的唯一的一类口服降血糖药.采用磺酰脲类治疗仅在70％的患者中产生有效的血糖降低，而在治疗10年后，其效果仅为40％。对饮食和磺酰脲类无效的患者随后采用每日胰岛素注射治疗，以便获得充分的血糖控制。
虽然对NIDDM患者来说，磺酰脲类代表主要的治疗，但有4个因素限制了其总体的成功。第一，如上所述，NIDDM群体的很大一部分对磺酰脲类治疗没有足够的反应(即原始性失败)或产生抗性(即继发性失败)。这在患有晚期NIDDM的NIDDM患者中尤其是如此，因为这些病人的胰岛素分泌严重受损。第二，磺酰脲类治疗与严重的低血糖发作危险的增加相关.第三，慢性高胰岛素血症与心血管疾病增加有关，虽然这种关系被认为是有争议的且未得到证明.最后，磺酰脲类与体重增加有关，这导致外周胰岛素的敏感性恶化，由此加速该病的发展。
得自英国糖尿病前瞻性研究的结果也表明，接受最大剂量磺酰脲、二甲双胍或者两者的联合治疗的患者在6年的研究期间不能维持正常的空腹血糖水平.英国前瞻性糖尿病研究16.Diabetes，44：1249-158(1995)。这些结果进一步说明了对替代疗法的巨大需求.
因丙酮酸和其它3-碳前体产生的葡糖异生是需要11种酶的高度调节的生物合成途径.其中7种酶催化可逆的反应并且对葡糖异生和糖酵解二者来说是常见的。有4种酶，即丙酮酸羧化酶、磷酸烯醇丙酮酸羧基激酶、果糖-1，6-二磷酸酶和葡萄糖-6-磷酸酶仅催化葡糖异生的反应。通过该途径的总通量受这些酶的特异活性和酶作用物的有效性控制，这些酶在糖酵解方向上催化相应的步骤.食物因素(葡萄糖、脂肪)和激素(胰岛素、胰高血糖素、糖皮质激素、肾上腺素)在葡糖异生和糖酵解途径上，通过基因表达和翻译后机制协调地调节酶活性。
在4种对葡糖异生有特异性的酶中，果糖-1，6-二磷酸酶(此后称为“FBP酶”)是基于有效性和安全性考虑的葡糖异生抑制剂的最合适的靶子。研究表明，这个性质利用了负责确定代谢通量是否在糖酵解或葡糖异生方向上进行的FBP酶/PFK循环作为主要控制点(代谢开关(metabolic switch))。Claaus等，胰岛素作用的机制，Belfrage，P编辑，第305-321页，Elsevier Science 1992；Regen等，J，Theor.Biol.，111：635-658(1984)；Pilkis等，Annu.Rev.Biochem，57：755-783(1988)。FBP酶受细胞内果糖-2，6-二磷酸的抑制。果糖-2，6-二磷酸结合于该酶的酶作用物位点。AMP结合于该酶上的变构部位。
FBP酶的合成抑制剂已有报道。McNiel报告，果糖-2，6-二磷酸类似物通过结合于酶底物位点抑制FBP酶.J.Am.Chem.Soc.，106：7851-7853(1984)；美国专利第4968790号(1984)。然而，这些化合物是相当弱的，并不能抑制肝细胞中葡萄糖的生成，推测是由于差的细胞渗透所致。
Gruber报道，一些核苷类可通过抑制FBP磷酸酶而降低整个动物的血糖。这些化合物通过首先使相应的一磷酸化物经受磷酸化而发挥其活性作用。EP 0427799 B1。
Gruber等(美国专利第5658889号)描述了FBP酶的AMP位点抑制剂治疗糖尿病的用途。WO 98/39344、WO/39343和WO 98/39342中描述了治疗糖尿病的FBP酶的特异性抑制剂。
发明概述
本发明涉及含有磷酸酯基的新的杂芳族化合物，它们为有效的FBP酶抑制剂。在另一个方面，本发明涉及这一类型化合物的制备方法并且涉及这些化合物的体外和体内FBP酶抑制活性.本发明的又一个方面涉及这些FBP酶抑制剂的临床应用，即其作为对抑制葡糖异生有反应的疾病和对降低血糖水平有反应的疾病的治疗或预防方法。
所述化合物也用于治疗或预防过量糖原贮积的疾病、诸如心血管疾病包括动脉粥样硬化、心肌缺血性损伤的疾病和诸如代谢紊乱象因高胰岛素血症和高血糖症恶化的高胆固醇血症和高脂血症的疾病。
本发明也包括新的如下式I和X的化合物和使用它们的方法。式I和X化合物的前药也包括在本发明范围内。
Figure A20071015202300391
Figure A20071015202300392
由于这些化合物可具有不对称中心，本发明不仅涉及这些化合物的外消旋混合物，而且还涉及单个的立体异构体.本发明也包括式I和X化合物的药学上可接受的盐和/或有用的盐，包括酸加成盐。本发明还包括式I和X化合物的前药。
定义
根据本发明，除非另外指明，如在此所用的下列术语用以下的意义定义。
如在此所用的式I和X中X和X2基团命名原则描述连接于磷酸酯的基团，并用连接于杂芳族环的基团封端。例如，当X为烷基氨基时，则下列结构是意欲包括的：
(杂芳族环)-NR-alk-P(O)(OR1)2
类似地，杂芳族环的基团A、B、C、D、E、A”、B”、C”、D”、E”、A2、L2、E2和J2和其它取代基被描述为以连接于杂芳族环的基团封端的术语。一般来说，取代基用连接点的基团封端的术语命名。
术语“芳基”指具有5-14个环原子且至少一个环具有共轭pi电子系统的芳族基团，包括碳环芳基、杂环芳基和联芳基，所有这些基团均可被任选取代。合适的芳基包括苯基和呋喃-2，5-二基。
碳环芳基为其中芳族环上的环原子是碳原子的基团。碳环芳基包括单环碳环芳基和多环或稠合的化合物，如任选取代的萘基。
杂环芳基或杂芳基为具有1-4个杂原子作为芳环的环原子而其余的环原子是碳原子的基团.合适的杂原子包括氧、硫、氮和硒(selendum)。合适的杂芳基包括呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-低级烷基吡咯基、吡啶基-N-氧化物、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基等，所有的基团任选被取代.
术语“成环”或“成环的”指已存在的芳基或杂芳基上形成另一个环部分。新形成的环可以是碳环或杂环、饱和的或不饱和的，且含有2-9个新原子，其中0-3个可以是取自N、O和S的杂原子。成环可以从X基团掺入原子，作为新形成环的部分。例如，短语“L2和E2共同形成成环的环基”，包括
Figure A20071015202300401
术语“联芳基”表示含有一个以上芳环的芳基，包括稠合的环系和被其它芳基取代的芳基。这样的基团可被任选取代。合适的联芳基包括萘基和联苯基、
术语“脂环基”意指结合有脂族和环状化合物性质的化合物。此类环状化合物包括(但不限于)芳族、环烷基和桥接环烷基化合物。环状化合物包括杂环。环己烯基乙基和环己基乙基是合适的脂环基。这样的基团可被任选取代。
术语“任选取代的”或“取代的”包括由1-4个独立选自下列的取代基取代的基团：低级烷基、低级芳基、低级芳烷基、低级脂环基、羟基、低级烷氧基、低级芳氧基、全卤烷基、芳烷氧基、杂芳基、杂芳氧基、杂芳烷基、杂芳烷氧基、叠氮基、氨基、胍基、脒基、卤代、低级烷硫基、氧代、酰基烷基、羧基酯、羧基、-甲酰胺基、硝基、酰氧基、氨基烷基、烷基氨基芳基、烷基芳基、烷基氨基烷基、烷氧基芳基、芳基氨基、芳烷基氨基、膦酰基、磺酰基、-甲酰胺基烷基芳基、-甲酰胺基芳基、羟基烷基、卤代烷基、烷基氨基烷基羧基-、氨基甲酰胺基烷基-、氰基、低级烷氧基烷基、低级全卤烷基和芳基烷氧基烷基。“取代的芳基”和“取代的杂芳基”优选指由1-3个取代基取代的芳基和杂芳基。优选这些取代基选自低级烷基、低级烷氧基、低级全卤烷基、卤代、羟基和氨基。当“取代的”描述R3基团时，不包括成环。
术语“芳烷基”指由芳基取代的烷基。合适的芳烷基包括苄基、吡啶甲基等，并可被任选取代。术语“-芳烷基-”指二价基团-芳基-亚烷基-。“杂芳基烷基”指由杂芳基取代的亚烷基。
术语“-烷基芳基-”指基团-alk-芳基-，其中“alk”为亚烷基.“低级-烷基芳基-”指其中亚烷基为低级亚烷基的此类基团。
术语“低级”在此分别与有机基团或化合物联系起来指例如，具有至多10个(包括10个)，优选至多6个(包括6个)和有利地为1-4个碳原子。此类基团可以是直链、支链或环状的。
术语“芳基氨基”(a)和“芳烷基氨基”(b)分别指基团-NRR’，其中分别地，(a)R是芳基和R’是氢、烷基、芳烷基或芳基，(b)R是芳烷基和R’是氢或芳烷基、芳基、烷基.
术语“酰基”指-C(O)R，其中R为烷基和芳基.
术语“羧基酯”指-C(O)OR，其中R为烷基、芳基、芳烷基和脂环基，所有的基团可任选取代。
术语“羧基”指-C(O)OH.
术语“氧代”指烷基中的＝O。
术语“氨基”指-NRR’，其中R和R’独立选自氢、烷基、芳基、芳烷基和脂环基，除H外，所有的基团可任选取代；及R和R’可形成环状的环系。
术语“羰基氨基”和“-羰基氨基-”分别指RCONR-和-CONR-，其中每个R独立为氢或烷基。
术语“卤素”或“卤代”指-F、-Cl、-Br和-I。
术语“-氧基烷基氨基”指-O-alk-NR-，其中“alk”为亚烷基和R为H或烷基.
术语“-烷基氨基烷基羧基-”指基团-alk-NR-alk-C(O)-O-，其中“alk”为亚烷基和R为H或低级烷基.
术语“-烷基氨基羰基-”指基团-alk-NR-C(O)-，其中“alk”为亚烷基和R为H或低级烷基。
术语“-氧基烷基-”指基团-O-alk-，其中“alk”为亚烷基.
术语“-烷基羧基烷基-”指基团-alk-C(O)-O-alk-，其中每个alk独立为亚烷基.
术语“烷基”指饱和的脂族基团，包括直链、支链或环状基团。烷基基团可以是任选取代的。合适的烷基基团包括甲基、异丙基和环丙基。
术语“环状烷基”或“环烷基”指为环状的烷基基团。合适的环状基团包括降冰片基和环丙基。此类基团可被取代。
术语“杂环基”和“杂环烷基”指3-10个原子、更优选3-6个原子的环状基团，含有至少一个杂原子，优选1-3个杂原子。合适的杂原子包括氧、硫和氮.杂环基可通过环上的氮或碳原子连接。合适的杂环基包括吡咯烷基、吗啉代、吗啉代乙基和吡啶基.
术语“膦酰基”指-PO3R2，其中R选自-H、烷基、芳基、芳烷基和脂环基。
术语“磺酰基”指-SO3R-，其中R为H、烷基、芳基、芳烷基和脂环基。
术语“链烯基”指含有至少一个碳-碳双键的不饱和基团，包括直链、支链和环状基团。链烯基可以是任选取代的.合适的链烯基包括烯丙基.1-链烯基”指其中双键在第一个和第二个碳原子之间的链烯基。如果1-链烯基连接另一个基团，例如W取代基连接于环(氨基)磷酸酯，则它连接于第一个碳上。
术语“链炔基”指含有至少一个碳-碳三键的不饱和基团，包括直链、支链和环状基团。链炔基可以是任选取代的。合适的链炔基包括乙炔基。“1-链炔基”指其中三键在第一个和第二个碳原子之间的链炔基。如果1-链炔基连接另一个基团，例如W取代基连接于环(氨基)磷酸酯，则它连接于第一个碳上。
术语“亚烷基”指二价直链、支链或环状的饱和脂族基团。
术语“-亚环烷基-COOR”指二价环烷基或环上含有4-6个原子，0-1个选自O、N和S的杂原子的杂环基。环烷基或杂环基由-COOR3取代.
术语“酰氧基”指酯基-O-C(O)R，其中R为H、烷基、链烯基、链炔基、芳基、芳烷基或脂环基。
术语“氨基烷基-”指基团NR2-alk，其中“alk”为亚烷基和R选自H、烷基、芳基、芳烷基和脂环基。
术语“-烷基(羟基)-”指烷基链上的-OH.当该术语为X基团时，所述-OH在相对于磷原子的α位上。
术语“烷基氨基烷基-”指基团烷基-NR-alk-，其中每个“alk”独立选自亚烷基和R为H或低级烷基.“低级烷基氨基烷基-”指每个亚烷基为低级亚烷基的基团。
术语“芳基氨基烷基-”指基团芳基-NR-alk-，其中“alk”为亚烷基和R为H、烷基、芳基、芳烷基和脂环基。在“低级芳基氨基烷基-”中，亚烷基为低级亚烷基。
术语“烷基氨基芳基”指基团烷基-NR-芳基-，其中“芳基”为二价基团和R为H、烷基、芳烷基和脂环基。在“低级烷基氨基芳基-”中，亚烷基为低级烷基.
术语“烷氧基芳基-”指由烷氧基取代的芳基。在“低级烷氧基芳基-”中，所述烷基为低级烷基。
术语“芳氧基烷基-”指由芳氧基取代的烷基。
术语“芳烷氧基烷基-”指基团芳基-alk-O-alk-，其中“alk”为亚烷基。“低级芳烷氧基烷基-”指亚烷基为低级亚烷基的此类基团.
术语“-烷氧基-”或“-烷基氧基-”指基团芳基-alk-O-，其中“alk”为亚烷基。术语“烷氧基-”指基团烷基-O-。
术语“-烷氧基烷基-”或“-烷基氧基烷基-”指基团芳基-alk-O-alk-，其中每个“alk”独立选自亚烷基。在“低级-烷氧基烷基-”中，每个亚烷基为低级亚烷基。
术语“烷硫基-”或“-烷基硫代-”分别指基团烷基-S-和-alk-S-，其中“alk”为亚烷基。
术语“-烷硫基烷基-”指基团烷基-alk-S-alk-，其中每个“alk”独立选自亚烷基。在“低级-烷硫基烷基-”中，每个亚烷基为低级亚烷基。
术语“烷氧基羰基氧基-”指烷基-O-C(O)-O-.
术语“芳氧基羰基氧基-”指芳基-O-C(O)-O-.
术语“烷硫基羰基氧基-”指烷基-S-C(O)-O-.
术语“-烷氧基羰基氨基-”指-alk-O-C(O)-NR1-，其中“alk”为亚烷基和R1包括-H、烷基、芳基、脂环基和芳烷基。
术语“-烷基氨基羰基氨基-”指-alk-NR1-C(O)-NR1-，其中“alk”为亚烷基和R1独立选自H、烷基、芳基、芳烷基和脂环基。
术语“酰胺基”或“甲酰胺基”指NR2-C(O)-和RC(O)-NR1-，其中R和R1包括H、烷基、芳基、芳烷基和脂环基。该术语不包括脲、-NR-C(O)-NR-。
术语“甲酰胺基烷基芳基”或“甲酰胺基芳基”分别指芳基-alk-NR1-C(O)-和-NR1-C(O)-alk-，其中“芳”为芳基，“alk”为亚烷基，R1和R包括H、烷基、芳基、芳烷基和脂环基。
术语“-烷基甲酰胺基”或“-烷基羰基氨基-”指基团-alk-C(O))N(R)-，其中“alk”为亚烷基和R为H或低级烷基。
术语“-烷基氨基羰基-”指基团-alk-NR-C(O)-，其中“alk”为亚烷基和R为H或低级烷基.
术语“氨基甲酰胺基烷基-”指NR2-C(O)-N(R)-alk-，其中R为烷基或H和“alk”为亚烷基。“低级氨基甲酰胺基烷基-”指其中“alk”为低级亚烷基的基团.
术语“硫代碳酸酯”指链上或环基上的-O-C(S)-O-
术语“羟基烷基”指由一个-OH取代的烷基。
术语“卤代烷基”指由选自基团I、Cl、Br和F的一个卤代基取代的烷基。
术语“氰基”指-C≡N。
术语“硝基”指-NO2。
术语“酰基烷基”指烷基-C(O)-alk，其中“alk”为亚烷基。
术语“杂芳基烷基”指由杂芳基取代的烷基。
术语“-1，1-二卤代烷基-”指1位的X基团，因此卤素在相对于磷原子的α位.
术语“全卤代”指脂族或芳族基团上的每一个C-H键被C-卤代键取代的基团.合适的全卤代烷基包括-CF3和-CFCl2.
术语“胍基”指-NR-C(NR)-NR2以及-N＝C(NR2)2，其中每个R基团独立选自-H、烷基、链烯基、链炔基、芳基和脂环基，除H外，所有的基团可任选取代.
术语“脒基”指-C(NR)-NR2，其中每个R基团独立选自-H、烷基、链烯基、链炔基、芳基和脂环基，除-H外，所有的基团可任选取代。
术语“药学上可接受的盐”包括式I化合物的盐及其由本发明化合物与有机或无机酸、有机或无机碱化合而衍生的前药。合适的酸包括盐酸。
本发明所用的术语“前药”指当给予生物系统时，因自发的化学反应、酶催化的化学反应和/或代谢性化学反应生成“药物”物质(生物活性化合物)的任何化合物.使用连接于与FBP酶抑制剂有关的官能度(如HO-、HS-、HOOC-、R2N-)的基团(可在体内裂解)形成标准的前药。标准的前药包括(但不限于)羧酸酯(其中所述基团为烷基、芳基、芳烷基、酰氧基烷基、烷氧基羰基氧基烷基)以及羟基、硫羟和胺的酯(其中连接的基团为酰基、烷氧基羰基、氨基羰基、磷酸酯或硫酸酯).也包括膦酸的标准前药并可由式I和X中的R1表示。所说明的基团仅是示例性的，并不能全部列出，本领域的技术人员可以制备已知的其它种类的前药。式I和X的化合物的此类前药均在本发明范围内。前药必须经某些形式的化学变换，产生有生物学活性的化合物或为生物学活性化合物前体的化合物.在某些情况下，前药的生物学活性通常低于所述药物本身，并且通过改善口服生物利用度、药物动力学半衰期等改进疗效或安全性。
本文所用的术语“前药酯”包括(但不限于)下列基团和这些基团的组合：
[1]酰氧基烷基酯，其在文献(Farquhar等，J.Pharm.Sci.72，324-325(1983))中已被充分描述并由式A表示
Figure A20071015202300471
其中R、R’和R”独立为H、烷基、芳基、烷基芳基和脂环基；(见WO 90/08155；WO 90/10636).
[2]其它的酰氧基烷基酯也是可能的，其中形成如式B所示的脂环基环。已显示这些酯通过由脱酯化作用起始，继以一系列消除反应的假定反应顺序，在细胞内生成含磷核苷酸(如，Freed等，Biochem. Pharm.38：3193-3198(1989))。
Figure A20071015202300472
Figure A20071015202300473
式B
其中R为-H、烷基、芳基、烷基芳基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、烷基氨基、芳基氨基、环烷基或脂环基。
[3]如式A中所示的另一类已知为烷氧基羰基氧基甲酯的这些双酯(其中R为烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、烷基氨基和芳基氨基；R’和R”独立为H、烷基、芳基、烷基芳基和脂环基)在-内酰胺抗生素领域中已被进行了研究(Tatsuo Nishimura等，J.Antibiotics.1987，40(1)，81-90；对于综述，见Ferres，H.，Drugs of Today，1983，19，499.)。最近，Cathy，M.S.等(Abstract from AAPS Westem Regional Meeting，1997年4月)表明，这些烷氧基羰基氧基甲酯前药对(9-[(R)-2-膦酰基甲氧基)丙基]腺嘌呤(PMPA)在狗中具有高达30％的生物利用率。
[4]也使用芳基酯作为膦酸酯前药(如，Erion，DeLambert等，J.Med.Chem.37：498，1994；Serafinowska等，J.Med.Chem.38：1372，1995)。苯基前酯以及一和多-取代的苯基前酯在动物和人中进行的研究中已生成母体膦酸(式C)。另一条其中Y为相对于磷酸酯的邻位的羧酸酯的途径已有描述。Khamnei和Torrence，J.Med.Chem.；39：4109-4115(1996)。
Figure A20071015202300481
式C
其中Y为H、烷基、芳基、烷基芳基、烷氧基、酰氧基、卤素、氨基、烷氧基羰基、羟基、氰基和脂环基.
[5]还有报道苄酯可生成母体膦酸。在一些情况下，使用在对位的取代基可加速水解作用。通过酶如氧化酶、酯酶等的作用，可以更容易使具有4-酰氧基或4-烷氧基的苄基类似物[式D，X＝H、OR或O(CO)R或O(CO)OR]生成4-羟基化合物。Mitchell等在J.Chem. Soc.Perkin Trans.I 2345(1992)；Brook等在WO 91/19721中描述了此类前药的实例。
Figure A20071015202300482
式D
其中X和Y独立为H、烷基、芳基、烷基芳基、烷氧基、酰氧基、羟基、氰基、硝基、全卤烷基、卤代或烷氧基羰基；和
R’和R”独立为H、烷基、芳基、烷基芳基、卤素和脂环基。
[6]已有描述含有硫代膦酸酯前酯在FBP酶抑制剂传递至肝细胞中是有用的.这些前酯含有如式E中所示的保护的硫代乙基部分。膦酸酯中的一个或多个氧可被酯化.由于引起脱酯化的机制需要产生游离的硫醇盐，各种硫羟保护基团是可能的。例如，通过还原酶介导的方法还原二硫化物(Puech等，Antiviral Res.，22：155-174(1993))。硫代酯经酯酶介导的水解作用后，也会生成游离的硫醇盐.Benzaria等，J. Med.Chem.，39：4958(1996).环状类似物也是可能的并在分离的大鼠肝细胞中显示释放出膦酸酯。下面所示的环状二硫化物在此之前并未描述，因而是新化合物。
Figure A20071015202300491
其中Z为烷基羰基、烷氧基羰基、芳基羰基、芳氧基羰基或烷硫基。
其它合适的前药的实例包括由Biller和Magnin(美国专利第5157027号)；Serafinowska等(J.Med.Chem.38，1372(1995))；Starrett等(J.Med.Chem.37，1857(1994))；Martin等(J.Pharm.Sci.76，180(1987))；Alexander等(Collect.Czech.Chem.Commun，59，1853(1994))和EPO专利申请0632048 A1所列举的前酯类型.某些所述的结构类型是任选取代的，包括连接在ω位上的稠合的内酯(式E-1和E-2)和通过亚甲基连接于磷氧原子上的任选取代的2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯(dioxolene)(式E-3)，例如：
Figure A20071015202300492
其中R为-H、烷基、环烷基或脂环基；和
其中Y为-H、烷基、芳基、烷基芳基、氰基、烷氧基、酰氧基、卤素、氨基、脂环基和烷氧基羰基。
式E-3的前药是“任选取代的脂环基，其中所述环部分含有碳酸酯或硫代碳酸酯”的实例。
[7]膦酸丙酯前酯也可用来将EBP酶抑制剂传递至肝细胞。如式F所示，这些前酯可含有在丙基的3位上的羟基和羟基衍生物。如在式F中所示，R和X基团可形成环状的环系。膦酸酯的一个或多个氧可被酯化。
Figure A20071015202300501
Figure A20071015202300502
式F
其中R为烷基、芳基、杂芳基；
X为氢、烷基羰基氧基、烷氧基羰基氧基；和
Y为烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、烷氨基、烷硫基、卤素、氢、羟基、酰氧基、氨基。
[8]如式G中所示的氨基磷酸酯衍生物已被开发为磷酸酯前药(如，McGuigan等，J.Med.Chem.，1999，42：393和在此引用的参考文献)。
Figure A20071015202300503
对作为膦酸酯前药的环状氨基磷酸酯也进行了研究，因为推测它们与无环的氨基磷酸酯比较，具有高度的稳定性(如，Starrett等，J.Med. Chem.，1994，37：1857)。
如式H所示的另一类型的核苷酸前药作为S-酰基-2-硫代乙酯和氨基磷酸酯的组合被报道(Egron等，Nucleosides&Nucleotdes，1999，18，981)。
Figure A20071015202300511
基于文献报道的，例如取代的乙基的其它前药也是可能的，如由McGuigan等，Bioorg Med，Chem.Lett.，3：1207-1210(1993)公开的双(三氯乙基)酯和由Meier，C.等，Bioorg.Med.Chem.Lett.，7：99-104(1997)报道的苯基和苄基结合的核苷酸酯.
当R6＝R6，V＝W，W’＝H，，V和W均朝上或均朝下时，以下结构
Figure A20071015202300512
具有通过磷-氧双键对称运动的平面。当每个-NR6被-O-替代时，同样符合这种结构。
术语“环状 1’，3’-丙烷酯”、“环状1，3-丙烷酯”、“环状1’，3’-丙酯”、“环状1，3-丙酯”均指下面的结构：
Figure A20071015202300521
短语“V和Z通过另外的3-5个原子连接在一起，形成含有5-7个原子(任选一个杂原子)的环基，该环基由连接于碳原子的羟基、酰氧基、烷氧基羰基氧基或芳氧基羰基氧基取代，所述碳原子与连接于磷原子的两个Y基团均相距三个原子”包括下列结构：
Figure A20071015202300522
和
上面(左边)所示的结构具有形成5元环基的另外3个碳原子。这样的环状基团必须具有列出的可被氧化的取代位置。
短语“V和Z通过另外的3-5个原子连接在一起，形成任选含有一个杂原子的环基，该环基与相对于连接磷原子的Y的β位和γ位的芳基稠合”包括下列结构：
Figure A20071015202300524
短语“V和W通过另外的3个碳原子连接在一起，形成含有6个碳原子且由一个选自以下基团的取代基取代的任选取代的环基：羟基、酰氧基、烷氧基羰基氧基、烷硫基羰基氧基和芳氧基羰基氧基，该取代基与所述另外的碳原子之一连接，该碳原子与连接磷原子的Y相距三个原子”包括下面的结构：
Figure A20071015202300531
上面的结构具有在新的6-元环上的距Y3个碳原子的酰氧基取代基和任选的取代基，-CH3.在下列每一个位置上具有至少一个氢：连接于Z的碳；相对于标有“3”的碳为α位的两个碳；连接于上面“OC(O)CH3”的碳.
短语“W和W’通过另外的2-5个原子连接在一起，形成任选含有0-2个杂原子的环基，V必须为芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基”包括下面的结构：
Figure A20071015202300532
对于W和W’，上面的结构具有V＝芳基和螺-稠合丙基。
术语“环(氨基)磷酸酯”指
Figure A20071015202300533
其中Y独立为-O-或-NR6-.连接于V的碳必须有C-H键。连接于Z的碳也必须有C-H键。
术语“肝”指肝和含有CYP3A4同工酶或任何其它发现可氧化本发明的(氨基)磷酸酯的P450同工酶的类似组织和细胞.根据实施例F，我们发现，式VI和VIII的前药可被细胞色素P450同工酶CYP3A4选择性地氧化。根据DeWaWaers等(J.Pharm.Exp.Ther.，253，387-394(1990))，CYP3A4位于人的下列组织中(通过免疫印迹法和酶测定法测定)：
组织          肝活性的％
肝            100
十二指肠      50
空肠          30
回肠          10
结肠          ＜5(仅发现P450同工酶)
胃            ＜5
食管          ＜5
肾            未检测到
因此，“肝”更优选指肝、十二指肠、空肠、回肠、结肠、胃和食管。最优选地，肝指肝器官。
术语“增强”指增加或改善特异性.
术语“肝特异性”指在用药物或前药治疗的动物中测量的比率：
[肝组织中的药物或药物的代谢产物]
                                           
[血或其它组织中的药物或药物的代谢产物].
该比率可通过在特定的时间测量组织水平来测定或可用基于3个或更多的时间点测定的值的AUC表示。
术语“增加的或增强的肝特异性”指用前药治疗动物相对于用母体药物治疗动物的肝特异性比率的增加.
术语“提高口服生物利用度”指由胃肠道吸收的母体药物或前药(非本发明)的剂量增加至少50％。更优选至少为100％。口服生物利用度的测量通常指口服给予后测量血、组织或尿中的前药、药物或药物代谢产物与系统给药后测量值的比较。
术语“母体药物”指传递相同的生物学活性化合物的任何化合物。母体药物形式为R5-X-P(O)(OH)2和标准的前药如酯.
术语“药物代谢产物”指在体内或体外由母体药物产生的任何化合物，其可包括生物活性药物.
术语“药物动力学半衰期”指给予药物或前药后，观察到测量的药理学反应减少一半所需的时间。当药物动力学半衰期优选增加至少50％时，药物动力学半衰期增强。
术语“药物动力学半衰期”指给予药物或前药后，观察到的血浆或组织的药物浓度减少一半所需的时间.
术语“疗效指数”指产生治疗有益应答的药物或前药的剂量相对于产生不需要的应答如死亡、为毒性和/或药理学副作用指标的标记物升高的剂量的比率。
术语“缓释”指在延长的时间内，具有足够产生疗效的生物学活性药物的血液水平。
术语“旁路药物抗性”指由于对体内所需部位产生和维持药物的生物学活性形式重要的生物化学途径和细胞活性的改变以及药物通过采用另外的途径和细胞活性对绕开这种抗性的能力所致药物疗效的丧失或部分丧失(药物抗性).
术语“生物活性药物或活性剂”指产生生物学作用的化学实体。因此，活性药物或活性剂包括为生物活性的R3-X-P(O)(OH)2的化合物.
术语“治疗有效量”指在治疗疾病或病症中具有任何有益效果的量.
优选的式I化合物
合适的烷基包括具有1-约20个碳原子的基团。合适的芳基包括具有1-约20个碳原子的基团。合适的芳烷基包括具有2-约21个碳原子的基团。合适的酰氧基包括具有1-约20个碳原子的基团。合适的亚烷基包括具有1-约20个碳原子的基团.合适的脂环基包括具有3-约20个碳原子的基团。合适的杂芳基包括具有1-约20个碳原子和1-4个最好独立选自氮、氧、磷和硫的杂原子的基团。合适的杂脂环基包括具有2-约20个碳原子和1-5个最好独立选自氮、氧、磷和硫的杂原子的基团.
在要求保护的方法中，下列式(I)化合物及其药学上可接受的前药和盐为优选：
和
Figure A20071015202300562
其中：
每个G独立选自C、N、O、S和Se，其中只有一个G可以是O、S或Se；
每个G’独立选自C和N，其中不超过二个G’基团是N；
A选自-H、-NR4 2、-CONR4 2、-CO2R3、卤代、-S(O)R3、-SO2R3、烷基、链烯基、链炔基、全卤烷基、卤代烷基、芳基、-CH2OH、-CH2NR4 2、-CH2CN、-CN、-C(S)NH2、-OR3、-SR3、-N3、-NHC(S)NR4 2、-NHAc和不存在；
每个B和D独立选自-H、烷基、链烯基、链炔基、芳基、脂环基、芳烷基、烷氧基烷基、-C(O)R11、-C(O)SR3、-SO2R11、-S(O)R3、-CN、-NR9 2、-OR3、-SR3、全卤烷基、卤代、-NO2和不存在，除了-H、-CN、全卤烷基、-NO2和卤代外，所有的上述基团可任选取代；
E选自-H、烷基、链烯基、链炔基、芳基、脂环基、烷氧基烷基、-C(O)OR3、-CONR4 2、-CN、-NR9 2、-NO2、-OR3、-SR3、全卤烷基、卤代和不存在，除了-H、-CN、全卤烷基和卤代外，所有的上述基团可任选取代；
J选自-H和不存在；
X为任选取代的连接基团，该基团通过2-4个原子，包括0-1个选自N、O和S的杂原子，将R5连接到磷原子上，但下列情况除外，即如果X为有2个杂原子的脲或氨基甲酸酯(经R5和磷原子之间最短的途径测定)，则其中连接磷原子的原子为碳原子，且在连接基团中无氮原子，除非它直接连接于羰基，或在杂环的环上；并且X不是2个碳原子的-烷基-或-链烯基-；前提是X不由-COOR2、-SO3R1或-PO3R1 2取代；
Y独立选自-O-和-NR6-；
当Y为-O-时，则连接于-O-的R1独立选自-H、烷基、任选取代的芳基、任选取代的脂环基(其中环部分含有碳酸酯或硫代碳酸酯)、任选取代的-烷基芳基、-C(R2)2OC(O)NR2 2、-NR2-C(O)-R3、-C(R2)2-OC(O)R3、-C(R2)2-O-C(O)OR3、-C(R2)2OC(O)SR3、烷基-S-C(O)R3、烷基-S-S-烷基羟基和-烷基-S-S-S-烷基羟基，
当Y为-NR6-时，则连接于-NR6-的R1独立选自-H、-[C(R2)2]q-COOR3、-C(R4)2COOR3、-[C(R2)2]q-C(O)SR和-亚环烷基-COOR3；
或当任一Y独立选自-O-和-NR6时，则R1和R1一起为-烷基-S-S-烷基-以形成环基，或R1和R1一起为
其中
V、W和W’独立选自-H、烷基、芳烷基、脂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、1-链烯基和1-链炔基；或
V和Z通过另外的3-5个原子连接在一起，形成含有5-7个原子(任选一个杂原子)的环基，该环基由连接于碳原子的羟基、酰氧基、烷氧基羰基氧基或芳氧基羰基氧基取代，所述碳原子与连接于磷原子的两个Y基团均相距三个原子；或
V和Z通过另外的3-5个原子连接在一起，形成任选含有一个杂原子的环基，该环基与相对于连接磷原子的Y的β位和γ位的芳基稠合；
V和W通过另外的3个碳原子连接在一起，形成含有6个碳原子且由一个选自以下基团的取代基取代的任选取代的环基：羟基、酰氧基、烷氧基羰基氧基、烷硫基羰基氧基和芳氧基羰基氧基，该取代基与所述碳原子之一连接，该碳原子与连接磷原子的Y相距三个原子；
Z和W通过另外的3-5个原子连接在一起，形成任选含有一个杂原子的环基，V必须为芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基；
W和W’通过另外的2-5个原子连接在一起，形成任选含有0-2个杂原子的环基，V必须为芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基；
Z选自-CHR2OH、-CHR2OC(O)R3、-CHR2OC(S)R3、-CHR2OC(S)OR3、-CHR2OC(O)SR3、-CHR2OCO2R3、-OR2、-SR2、-CHR2N3、-CH2芳基、-CH(芳基)OH、-CH(CH＝CR2 2)OH、-CH(C≡CR2)OH、-R2、-NR2 2、-OCOR3、-OCO2R3、-SCOR3、-SCO2R3、-NHCOR2、-NHCO2R3、-CH2NH芳基、-(CH2)p-OR2和-(CH2)p-SR2；
p是2或3的整数；
q是1或2的整数；
前提是：
a)V、Z、W、W’不都是-H；及
b)当Z是-R2时，则V、W和W’中至少一个不是-H、烷基、芳烷基或脂环基；
R2选自R3和-H；
R3选自烷基、芳基、脂环基和芳烷基；
每个R4独立选自-H和烷基，或R4和R4一起形成环烷基；
R6选自-H、低级烷基、酰氧基烷基、烷氧基羰基氧基烷基和低级酰基；
每个R9独立选自-H、烷基、芳烷基和脂环基，或R9和R9一起形成环烷基；
R11选自烷基、芳基、-NR2 2和-OR2；和
前提是：
1)当G’是N时，则A、B、D或E分别为不存在；
2)A和B，或A、B、D和E中至少一个不选自-H或不存在；
3)当R5为6元环时，则X不是任何两个原子的连接基、任选取代的-烷基-、任选取代的-链烯基-、任选取代的-烷氧基-或任选取代的-烷硫基-；
4)当G是N时，则A或B各自不是卤素或通过杂原子直接连接于G的基团；
5)R1不是未取代的C1-C10烷基；
6)当X不是-芳基-时，则R5不由两个或两个以上的芳基取代。
在使用此类化合物的方法中，优选R5基团包括吡咯基、咪唑基、_唑基、噻唑基、异噻唑基、1，2，4-噻二唑基、吡唑基、异_唑基、1，2，3-_二唑基、1，2，4-_二唑基、1，2，5-_二唑基、1，3，4-_二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，3，4-四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、1，3，5-三嗪基、1，2，4-三嗪基和1，3-硒唑基，所有这些基团均具有至少一个取代基。
更优选其中R5为下列基团的化合物：
Figure A20071015202300601
其中
A”选自-H、-NR4 2、-CONR4 2、-CO2R3、卤代、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6链炔基、C1-C6全卤烷基、C1-C6卤代烷基、芳基、-CH2OH、-CH2NR4 2、-CH2CN、-CN、-C(S)NH2、-OR3、-SR3、-N3、-NHC(S)NR4 2和-NHAc；
B”和D”独立选自-H、烷基、链烯基、链炔基、芳基、脂环基、芳烷基、烷氧基烷基、-C(O)R11、-C(O)SR3、-SO2R11、-S(O)R3、-CN、-NR9 2、-OR3、-SR3、全卤烷基和卤代，除了-H、-CN、全卤烷基和卤代外，所有的上述基团可任选取代；
E”选自-H、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6链炔基、芳基、C4-C6脂环基、烷氧基烷基、-C(O)OR、-CONR4 2、-CN、-NR9 2、-OR3、-SR3、C1-C6全卤烷基和卤代，除了-H、-CN、全卤烷基和卤代外，所有的上述基团可任选取代；和
C”选自-H、烷基、烷基链烯基、烷基链炔基、芳基、脂环基、芳烷基、芳氧基烷基和烷氧基烷基，所有的上述基团可任选取代；
R4选自-H和C1-C2烷基.
特别优选其中R5为下列基团的化合物：
Figure A20071015202300621
其中
A”选自-H、-NR4 2、-CONR4 2、-CO2R3、卤代、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6链炔基、C1-C6全卤烷基、C1-C6卤代烷基、芳基、-CH2OH、-CH2NR4 2、-CH2CN、-CN、-C(S)NH2、-OR3、-SR3、-N3、-NHC(S)NR4 2和-NHAc；
B”和D”独立选自-H、烷基、链烯基、链炔基、芳基、脂环基、芳烷基、烷氧基烷基、-C(O)R11、-C(O)SR3、-SO2R11、-S(O)R3、-CN、-NR9 2、-OR3、-SR3、全卤烷基和卤代，除了-H、-CN、全卤烷基和卤代外，所有的上述基团可任选取代；
E”选自-H、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6链炔基、C4-C6脂环基、烷氧基烷基、-C(O)OR3、-CONR4 2、-CN、-NR9 2、-OR3、-SR3、C1-C6全卤烷基和卤代，除了H、-CN、全卤烷基和卤代外，所有的上述基团可任选取代；和
每个R4独立选自-H和C1-C2烷基。
在该方法中，优选X基团包括-烷基(羟基)-、-烷基-、-链炔基-、-芳基-、-羟基烷基-、-1，1-二卤代烷基-、-烷氧基烷基-、-烷氧基-、-烷硫基烷基-、-烷硫基-、-烷基氨基羰基-、-烷基羰基氨基-、-脂环基-、-芳烷基-、-烷基芳基-、-烷氧基羰基-、-羧基氧基烷基-、-烷氧基羰基氨基-和-烷基氨基羰基氨基-、-烷基氨基-和-链烯基-，所有基团任选取代。
在要求保护的化合物和方法中，优选新的下式(I)的化合物及其药学上可接受的前药和盐：
Figure A20071015202300631
其中R5选自：
Figure A20071015202300632
和
Figure A20071015202300633
其中
每个G独立选自C、N、O、S和Se，其中只有一个G可以是O、S或Se和至多一个G是N；
每个G’独立选自C和N，其中不超过二个G’基团是N；
A选自-H、-NR4 2、-CONR4 2、-CO2R3、卤代、-S(O)R3、-SO2R3、烷基、链烯基、链炔基、全卤烷基、卤代烷基、芳基、-CH2OH、-CH2NR4 2、-CH2CN、-CN、-C(S)NH2、-OR3、-SR3、-N3、-NHC(S)NR4 2、-NHAc和不存在；
每个B和D独立选自-H、烷基、链烯基、链炔基、芳基、脂环基、芳烷基、烷氧基烷基、-C(O)R11、-C(O)SR3、-SO2R11、-S(O)R3、-CN、-NR9 2、-OR3、-SR3、全卤烷基、卤代、-NO2和不存在，除了-H、-CN、全卤烷基、-NO2和卤代外，所有的上述基团可任选取代；
E选自-H、烷基、链烯基、链炔基、芳基、脂环基、烷氧基烷基、-C(O)OR3、-CONR4 2、-CN、-NR9 2、-NO2、-OR3、-SR3、全卤烷基、卤代和不存在，除了-H、-CN、全卤烷基和卤代外，所有的上述基团可任选取代；
J选自-H和不存在；
X为任选取代的连接基团，该基团通过2-4个原子，包括0-1个选自N、O和S的杂原子，将R5连接到磷原子上，但下列情况除外，即如果X为有2个杂原子的脲或氨基甲酸酯(经R5和磷原子之间最短的途径测定)，则其中连接磷原子的原子为碳原子，且其中在连接基团上无氮原子，除非它直接连接于羰基，或在杂环的环上；并且X不是2个碳原子的-烷基-或-链烯基-；前提是X不由-COOR2、-SO3R1或-PO3R1 2取代；
Y独立选自-O-和-NR6-；
当Y为-O-时，则连接于-O-的R1独立选自-H、烷基、任选取代的芳基、任选取代的脂环基(其中环部分含有碳酸酯或硫代碳酸酯)、任选取代的-烷基芳基、-C(R2)2OC(O)N2 2、-NR2-C(O)-R3、-C(R2)2-OC(O)R3、-C(R2)2-O-C(O)OR3、-C(R2)2OC(O)SR3、-烷基-S-C(O)R3、-烷基-S-S-烷基羟基和-烷基-S-S-S-烷基羟基，
当Y为-NR6-时，则连接于-NR6-的R1独立选自-H、-[C(R2)2]q-COOR3、-C(R4)2COOR3、-[C(R2)2)2]q-C(O)SR和-亚环烷基-COOR3；
或当任一Y独立选自-O-和-NR6-时，则R1和R1一起为-烷基-S-S-烷基-以形成环基，或R1和R1一起为
Figure A20071015202300651
其中
V、W和W’独立选自-H、烷基、芳烷基、脂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、1-链烯基和1-链炔基；或
V和Z通过另外的3-5个原子连接在一起，形成含有5-7个原子(任选一个杂原子)的环基，该环基由连接于碳原子的羟基、酰氧基、烷氧基羰基氧基或芳氧基羰基氧基取代，所述碳原子与连接于磷原子的两个Y基团均相距三个原子；或
V和Z通过另外的3-5个原子连接在一起，形成任选含有一个杂原子的环基，该环基与相对于连接磷原子的Y的β位和γ位的芳基稠合；
V和W通过另外的3个原子连接在一起，形成含有6个碳原子且由一个选自以下基团的取代基取代的任选取代的环基：羟基、酰氧基、烷氧基羰基氧基、烷硫基羰基氧基和芳氧基羰基氧基，该取代基与所述碳原子之一连接，该碳原子与连接磷原子的Y相距三个原子；
Z和W通过另外的3-5个原子连接在一起，形成任选含有一个杂原子的环基，V必须为芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基；
W和W’通过另外的2-5个原子连接在一起，形成任选含有0-2个杂原子的环基，V必须为芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基；
Z选自-CHR2OH、-CHR2OC(O)R3、-CHR2OC(S)R3、-CHR2OC(S)OR3、-CHR2OC(O)SR3、-CHR2OCO2R3、-OR2、-SR2、-CHR2N3、-CH2芳基、-CH(芳基)OH、-CH(CH＝CR2 2)OH、-CH(C≡CR2)OH、-R2、-NR2 2、-OCOR3、-OCO2R3、-SCOR3、-SCO2R3、-NHCOR2、-NHCO2R3、-CH2NH芳基、-(CH2)p-OR2和-(CH2)p-SR2；
p是2或3的整数；
q是1或2的整数；
前提是：
a)V、Z、W、W’不都是-H；及
b)当Z是-R2时，V、W、W’中至少一个不是-H、烷基、芳烷基或脂环基；
R2选自R3和-H；
R3选自烷基、芳基、脂环基和芳烷基；
每个R4独立选自-H和烷基，或R4和R4一起形成环烷基；
R6选自-H、低级烷基、酰氧基烷基、烷氧基羰基氧基烷基和低级酰基；
每个R9独立选自-H、烷基、芳烷基和脂环基，或R9和R9一起形成环烷基；
R11选自烷基、芳基、-NR2 2和-OR2；和
前提是：
1)当G’是N时，则A、B、D或E分别为不存在；
2)A和B，或A、B、D和E中至少一个不选自-H或不存在；
3)当R5为6元环时，则X不是任何两个原子的连接基、任选取代的-烷基-、任选取代的-链烯基-、任选取代的-烷氧基-或任选取代的-烷硫基-；
4)当G是N时，则A或B各自不是卤素或通过杂原子直接连接于G的基团；
5)R1不是未取代的C1-C10烷基；
6)当X不是-芳基-时，则R5不由两个或两个以上的芳基取代。
优选R5基团包括吡咯基、咪唑基、_唑基、噻唑基、异噻唑基、1，2，4-噻二唑基、吡唑基、异_唑基、1，2，3-_二唑基、1，2，4-_二唑基、1，2，5-_二唑基、1，3，4-_二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、1，3，5-三嗪基、1，2，4-三嗪基和1，3-硒唑基，所有这些基团均具有至少一个取代基.
在一个方面，优选这样的式I化合物，其中
A选自-H、-NR4 2、-CONR4 2、-CO2R3、卤代、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6链炔基、C1-C6全卤烷基、C1-C6卤代烷基、芳基、-CH2OH、-CH2NR4 2、-CH2CN、-CN、-C(S)NH2、-OR4、-SR4、-N3、-NHC(S)NR4 2、-NHAc和不存在；
每个B和D独立选自-H、烷基、链烯基、链炔基、芳基、脂环基、芳烷基、烷氧基烷基、-C(O)R11、-C(O)SR3、-SO2R11、-S(O)R3、-CN、-NR2 2、-OR3、-SR3、全卤烷基、卤代和不存在，除了-H、-CN、全卤烷基和卤代外，所有的上述基团可任选取代；
E选自-H、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6链炔基、芳基、C4-C6脂环基、烷氧基烷基、-C(O)OR3、-CONR4 2、-CN、-NR9 2、-OR3、-SR3、C1-C6全卤烷基、卤代和不存在，除了-H、-CN、全卤烷基和卤代外，所有的上述基团可任选取代；和
每个R4独立选自-H和C1-C2烷基。
在另一个优选的方面，R5为：
Figure A20071015202300671
在另一个优选的方面，R5为：
Figure A20071015202300672
在另一个优选的方面，R5选自：
Figure A20071015202300681
Figure A20071015202300682
，和
Figure A20071015202300683
其中
A”选自-H、-NR4 2、-CONR4 2、-CO2R3、卤代、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6链炔基、C1-C6全卤烷基、C1-C6卤代烷基、芳基、-CH2OH、-CH2NR4 2、-CH2CN、-CN、-C(S)NH2、-OR3、-SR3、-N3、-NHC(S)NR4 2和-NHAc；
B”和D”独立选自-H、烷基、链烯基、链炔基、芳基、脂环基、芳烷基、烷氧基烷基、-C(O)R11、-C(O)SR3、-SO2R11、-S(O)R3、-CN、-NR9 2、-OR3、-SR3、全卤烷基和卤代，除了-H、-CN、全卤烷基和卤代外，所有的上述基团可任选取代；
E”选自-H、  C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6链炔基、C4-C6脂环基、烷氧基烷基、-C(O)OR3、-CONR4 2、-CN、-NR9 2、-OR3、-SR3、C1-C6全卤烷基和卤代，除了-H、-CN、全卤烷基和卤代外，所有的上述基团可任选取代；和
每个R4独立选自-H和C1-C2烷基。
更优选这样的化合物，其中R5选自：
Figure A20071015202300691
Figure A20071015202300692
和
也更优选这样的化合物，其中R5选自：
Figure A20071015202300701
Figure A20071015202300702
，和
Figure A20071015202300703
也更优选这样的化合物，其中R5选自：
Figure A20071015202300705
，和
Figure A20071015202300706
优选的X基团包括-烷基-(羟基)-、-烷基-、-链炔基-、-芳基-、-羰基烷基-、-1，1-二卤代烷基-、-烷氧基烷基-、-烷氧基-、-烷硫基烷基-、-烷硫基-、-烷基氨基羰基-、-烷基羰基氨基-、-脂环基-、-芳烷基-、-烷基芳基-、-烷氧基羰基-、-羰基氧基烷基-、-烷氧基羰基氨基-和-烷基氨基羰基氨基，所有基团任选取代。
更优选的X基团包括-杂芳基-、-烷基羰基氨基-、-烷基氨基羰基-、-烷氧基羰基-和-烷氧基烷基-。
特别优选的X基团包括-杂芳基-和-烷氧基羰基-.特别优选的为呋喃-3，5-二基、-甲基氨基羰基-和亚甲基氧基羰基-.
其中X如式II、III或IV所示的化合物也是特别优选的
Figure A20071015202300711
，和(III)
其中X如式II和IV所示的化合物是特别优选的.
优选的A基团包括-H、-NR4 2、-CONR4 2、-CO2R3、卤代、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6链炔基、C1-C6全卤烷基、C1-C6卤代烷基、芳基、-CH2OH、-CH2NR4 2、-CH2CN、-CN、-C(S)NH2、-OR3、-SR3、-N3、-NHC(S)NR4 2、不存在和-NHAc。更优选A基团包括-NH2、-CONH2、卤代、-CH3、-CF3、-CH2-卤代、-CN、-OCH3、-SCH3、不存在和-H.特别优选的A基团包括-NH2、-Cl、-Br、不存在和-CH3。
优选的A”基团包括-H、-NR4 2、-CONR4 2、-CO2R3、卤代、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6链炔基、C1-C6全卤烷基、C1-C6卤代烷基、芳基、-CH2OH、-CH2NR4 2、-CH2CN、-CN、-C(S)NH2、-OR3、-SR3、-N3、-NHC(S)NR4 2和-NHAc.更优选A”基团包括-NH2、-CONH2、卤代、-CH3、-CF3、-CH2-卤代、-CN、-OCH3、-SCH3和-H。特别优选的A”基团包括-NH2、-Cl、-Br和-CH3。
优选的B基团包括-H、烷基、链烯基、链炔基、芳基、脂环基、芳烷基、烷氧基烷基、-C(O)R11、-C(O)SR3、-SO2R11、-S(O)R3、-CN、-NR9 2、-OR3、-SR3、全卤烷基、卤代和不存在，除了-H、-CN、全卤烷基、不存在和卤代外，所有的上述基因可任选取代.更优选B基团包括-H、-C(O)R11、-C(O)SR3、烷基、芳基、脂环基、卤代、-NR9 2、-OR3、不存在和-SR3.特别优选的B基团包括-H、-C(O)OR3、-C(O)SR3、C1-C6烷基、脂环基、卤代、杂芳基、不存在和-SR3。
优选B”基团包括-H、烷基、链烯基、链炔基、芳基、脂环基、芳烷基、烷氧基烷基、-C(O)R11、-C(O)SR3、-SO2R11、-S(O)R3、-CN、-NR9 2、-OR3、-SR3、全卤烷基和卤代，除了-H、-CN、全卤烷基和卤代外，所有的上述基团可任选取代。更优选B”基团包括-H、-C(O)R11、-C(O)SR3、烷基、芳基、脂环基、卤代、-NR9 2、-OR3和-SR3。特别优选的B”基团包括-H、-C(O)OR3、-C(O)SR3、C1-C6烷基、脂环基、卤代、杂芳基和-SR3.
优选的D基团包括-H、烷基、链烯基、链炔基、芳基、脂环基、芳烷基、烷氧基烷基、-C(O)R11、-C(O)SR3、-SO2R11、-S(O)R3、-CN、-NR2 2、-OR3、-SR3、全卤烷基、卤代和不存在，除了-H、-CN、全卤烷基、不存在和卤代外，所有的上述基团可任选取代。更优选D基团包括-H、-C(O)R11、烷基、-C(O)SR3、芳基、脂环基、卤代、-NR9 2、不存在和-SR3.特别优选的D基团包括-H、-C(O)OR3、低级烷基、脂环基、不存在和卤代.
优选D”基团包括-H、烷基、链烯基、链炔基、芳基、脂环基、芳烷基、烷氧基烷基、-C(O)R11、-C(O)SR3、-SO2R11、-S(O)R3、-CN、-NR2 2、-OR3、-SR3、全卤烷基和卤代，除了-H、-CN、全卤烷基和卤代外，所有的上述基团可任选取代。更优选D”基团包括-H、-C(O)R11、-C(O)SR3、烷基、芳基、脂环基、卤代、-NR9 2和-SR3。特别优选的D”基团包括-H、-C(O)OR3、低级烷基、脂环基和卤代。
优选的E基团包括-H、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6链炔基、芳基、C4-C6脂环基、烷氧基烷基、-C(O)OR3、-CONR4 2、-CN、-NR9 2、-OR3、-SR3、C1-C6全卤烷基、卤代和不存在，除了-H、-CN、全卤烷基、不存在和卤代外，所有的上述基团可任选被取代。更优选E基团包括-H、C1-C6烷基、低级脂环基、卤素、-CN、-C(O)OR3、-SR3、-CONR4 2和不存在。特别优选的E基团包括-H、-Br、-C1和不存在。
优选的E”基团包括-H、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6链炔基、芳基、C4-C6脂环基、烷氧基烷基、-C(O)OR3、-CONR4 2、-CN、-NR9 2、-OR3、-SR3、C1-C6全卤烷基和卤代，除了-H、-CN、全卤烷基和卤代外，所有的上述基团可任选取代.更优选E”基团包括-H、C1-C6烷基、低级脂环基、卤素、-CN、-C(O)OR3、-SR3和CONR4 2。特别优选的E”基团包括-H、-Br和-Cl。
在一个优选的方面，
A”选自-NH2、-CONH2、卤代、-CH3、-CF3、-CH2-卤代、-CN、-OCH3、-SCH3和-H；
B”选自-H、-C(O)R11、-C(O)SR3、烷基、芳基、脂环基、卤代、-CN、-SR3、-OR3和-NR9 2；
D”选自-H、-C(O)R11、-C(O)SR3、-NR9 2、烷基、芳基、脂环基、卤代和-SR3；
E”选自-H、C1-C6烷基、低级脂环基、卤代、-CN、-C(O)OR3和-SR3；
X选自-烷基(羟基)-、-烷基-、-链炔基-、-芳基-、-羟基烷基-、-1，1-二卤代烷基-、-烷氧基烷基-、-烷氧基-、-烷硫基烷基-、-烷硫基-、-烷基氨基羰基-、-烷基羰基氨基-、-脂环基-、-芳烷基-、-烷基芳基-、-烷氧基羰基-、-羰基氧基烷基-、-烷氧基羰基氨基-和-烷基氨基羰基氨基-，所有基团任选取代。
当两个Y基团为-O-时，则R1独立选自任选取代的芳基、任选取代的苄基、-C(R2)2OC(O)R3、-C(R2)2OC(O)OR3和-H；或
当一个Y为-O-时，则连接于-O-的R1为任选取代的芳基；而另一个Y为-NR6-时，则连接于-NR6-的R1选自-C(R4)2-COOR3和C(R2)2COOR3；或
当Y为-O-或-NR6-时，则R1和R1一起为
Figure A20071015202300741
其中
V、W和W’独立选自-H、烷基、芳烷基、脂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、1-链烯基和1-链炔基；或
V和W通过另外的3个碳原子连接在一起，形成含有6个碳原子且由一个选自以下基团的取代基取代的任选取代的环基：羟基、酰氧基、烷氧基羰基氧基、烷硫基羰基氧基和芳氧基羰基氧基，该取代基与所述碳原子之一连接，该碳原子与连接磷原子的Y相距三个原子；
Z和W通过另外的3-5个原子连接在一起，形成任选含有一个杂原子的环基，V必须为芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基；
W和W’通过另外的2-5个原子连接在一起，形成任选含有0-2个杂原子的环基，V必须为芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基；
Z选自-CHR2OH、-CHR2OC(O)R3、-CHR2OC(S)R3、-CHR2OC(S)OR3、-CHR2OC(O)SR3、-CHR2OCO2R3、-OR2、-SR2、-R2、-NHCOR2、-NHCO2R3、-(CH2)p-OR2和-(CH2)p-SR2；
p是2或3的整数；
前提是：
a)V、Z、W、W’不都是-H；
b)当Z是-R2时，则V、W和W’中至少一个不是-H、烷基、芳烷基或脂环基；和
c)两个Y基团不都是-NR6-；
R2选自R3和-H；
R3选自烷基、芳基、脂环基和芳烷基；
R6选自-H和低级烷基。
在一个特别优选的方面，R5为
Figure A20071015202300751
X选自亚甲基氧基羰基和呋喃-2，5-二基；至少一个Y基团为-O-；及其药学上可接受的盐和前药。更优选为这样的化合物，其中Y为-O-时，则连接于-O-的R1独立选自-H、任选取代的苯基、-CH2OC(O)-tBu、-CH2OC(O)Et和-CH2OC(O)-iPr；
当Y为-NR6-时，则连接于-NR6-的R1独立选自-C(R2)2COOR3和-C(R4)2COOR3，或
当Y为-O-或-NR6-，和至少一个Y为-O-时，则R1和R1一起为
Figure A20071015202300752
其中
V选自任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；Z、W’和W为H；和
R6选自-H和低级烷基。
下列此类化合物及其盐是最优选的：
(1)A”为-NH2，X为呋喃-2，5-二基，而B”为-CH2-CH(CH3)2；
(2)A”为-NHH2，X为呋喃-2，5-二基，B”为-COOEt；
(3)A”为-NH2，X为呋喃-2，5-二基，B”为-SCH3；
(4)A”为-NH2，X为呋喃-2，5-二基，B”为-SCH2CH2SCH3；
(5)A”为-NH2，X为亚甲基氧基羰基，B”为-CH(CH3)2。
在另一个特别优选的方面，R5为
Figure A20071015202300761
X为呋喃-2，5-二基和亚甲基氧基羰基，A”为-NH2；至少一个Y基团为-O-；及其药学上可接受的盐和前药。特别优选的是这样的化合物，其中
当Y为-O-时，则每个R1独立选自-H、任选取代的苯基、-CH2OC(O)-tBu、-CH2OC(O)Et和-CH2OC(O)-iPr；
或当Y为-NR6-时，则每个R1独立选自-C(R2)2C(O)OR3和-C(R4)2COOR3；
或当Y独立选自-O-和-NR6-时，则R1和R1一起为
Figure A20071015202300762
其中
V选自任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；Z、W’和W为H。其中B”为-SCH2CH2CH3的这类化合物也是特别优选的.
在另一个特别优选的方面，R5为
Figure A20071015202300771
A”为-NH2，E”和D”为-H，B”为正丙基和环丙基， X为呋喃-2，5-二基和亚甲基氧基羰基；至少一个Y基团为-O-，及其药学上可接受的盐和前药.特别优选的是这样的化合物，其中R1选自-H、任选取代的苯基、-CH2OC(O)-tBu、-CH2OC(O)Et和-CH2OC(O)-iPr，
或当Y为-NR6-时，则每个R1独立选自-C(R2)2C(O)OR3和-C(R4)2COOR3；
或当任一个Y独立选自-O-和-NR6-，和至少一个Y为-O-时，则R1和R1一起为
Figure A20071015202300772
其中
V选自任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；Z、W’和W为H。
在另一个特别优选的方面，R5为
Figure A20071015202300781
A”为-NH2，D”为-H，B”为正丙基和环丙基，X为呋喃-2，5-二基和亚甲基氧基羰基；至少一个Y基团为-O-；及其药学上可接受的盐和前药.特别优选的是这样的化合物，其中当Y为-O-时，则R1选自-H、任选取代的苯基、-CH2OC(O)-tBu、-CH2OC(O)Et和-CH2OC(O)-iPr；
或当一个Y为-O-时，它的相应的R1为-苯基，而当另一个Y为-NH-时，它的相应的R1为-CH(Me)C(O)OEt，或当至少一个Y基团为-O-时，则R1和R1一起为
Figure A20071015202300782
其中
V选自任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；Z、W’和W为H。
式(X)化合物及其药学上可接受的前药和盐是优选的：
Figure A20071015202300791
其中：
G”选自-O-和-S-；
A2、L2、E2和J2选自-NR4 2、-NO2、-H、-OR2、-SR2、-C(O)NR4 2、卤代、-COR11、-SO2R3、胍基、脒基、芳基、芳烷基、烷氧基烷基、-SCN、-NHSO2R9、-SO2NR4 2、-CN、-S(O)R3、全卤酰基、全卤烷基、全卤烷氧基、C1-C5烷基、C2-C5链烯基、C2-C5链炔基和低级脂环基，或者L2和E2或E2和J2一起形成成环的环基；
X2为任选取代的连接基团，该基团通过1-3个原子，包括0-1个选自N、O和S的杂原子，将R5连接到磷原子上，其中连接磷原子的原子为碳原子；
前提是X2不由-COOR2、-SO3R1或-PO3R1 2取代；
Y独立选自-O-和-NR6-；
当Y为-O-时，则连接于-O-的R1独立选自-H、烷基、任选取代的芳基、任选取代的脂环基(其中环部分含有碳酸酯或硫代碳酸酯)、任选取代的-烷基芳基、-C(R2)2OC(O)NR2 2、-NR2-C(O)-R3、-C(R2)2-OC(O)R3、-C(R2)2-O-C(O)OR3、-C(R2)2OC(O)SR3、烷基-S-C(O)R3、烷基-S-S烷基羟基和-烷基-S-S-S-烷基羟基，
当Y为-NR6-时，则连接于-NR6-的R1独立选自-H、-[C(R2)2]q-COOR3、-C(R4)2COOR3、-[C(R2)2]q-C(O)SR和-亚环烷基-COOR3；
或当任一Y独立选自-O-和-NR6-时，则R1和R1一起为-烷基-S-S-烷基-以形成环基，或R1和R1一起为
Figure A20071015202300801
其中
V、W和W’独立选自-H、烷基、芳烷基、脂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、1-链烯基和1-链炔基；或
V和Z通过另外的3-5个原子连接在一起，形成含有5-7个原子(任选一个杂原子)的环基，该环基由连接于碳原子的羟基、酰氧基、烷氧基羰基氧基或芳氧基羰基氧基取代，所述碳原子与连接于磷原子的两个Y基团均相距三个原子；或
V和Z通过另外的3-5个原子连接在一起，形成任选含有一个杂原子的环基，该环基与相对于连接磷原子的Y的β位和γ位的芳基稠合；
V和W通过另外的3个碳原子连接在一起，形成含有6个碳原子且由一个选自以下基团的取代基取代的任选取代的环基：羟基、酰氧基、烷氧基羰基氧基、烷硫基羰基氧基和芳氧基羰基氧基，该取代基与所述碳原子之一连接，该碳原子与连接磷原子的Y相距三个原子；
Z和W通过另外的3-5个原子连接在一起，形成任选含有一个杂原子的环基，V必须为芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基；
W和W’通过另外的2-5个原子连接在一起，形成任选含有0-2个杂原子的环基，V必须为芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基；
Z选自-CHR2OH、-CHR2OC(O)R3、-CHR2OC(S)R3、-CHR2OC(S)OR3、-CHR2OC(O)SR3、-CHR2OCO2R3、-OR2、-SR2、-CHR2N3、-CH2芳基、-CH(芳基)OH、-CH(CH＝CR2 2)OH、-CH(C≡CR2)OH、-R2、-NR2 2、-OCOR3、-OCO2R3、-SCOR3、-SCO2R3、-NHCOR2、-NHCO2R3、-CH2NH芳基、-(CH2)p-OR2和-(CH2)p-SR2；
p是2或3的整数；
q是1或2的整数；
前提是：
a)V、Z、W、W’不都是-H；及
b)当Z是-R2时，V、W和W’中至少一个不是-H、烷基、芳烷基或脂环基；
R2选自R3和-H；
R3选自烷基、芳基、脂环基和芳烷基；
每个R4独立选自-H和烷基，或R4和R4一起形成环烷基；
R6选自-H、低级烷基、酰氧基烷基、烷氧基羰基氧基烷基和低级酰基；
每个R9独立选自-H、烷基、芳烷基和脂环基，或R9和R9一起形成环烷基；
R11选自烷基、芳基、-NR2 2和-OR2。
优选的G”基团为-S-。
优选的A2、L2、E2和J2基团包括-H、-NR4 2、-S-C≡N、卤素、-OR3、羟基、-烷基(OH)、芳基、烷氧基羰基、-SR3、低级全卤烷基和C1-C5烷基，或者L2和E2一起形成成环的环基。更优选的A2、E2、E2和J2基团包括-H、-NR42、-S-C≡N、卤素、低级烷氧基、羟基、低级烷基(羟基)、低级芳基和C1-C5烷基，或者L2和E2一起形成成环的环基。特别优选的J2基团为-H和低级烷基。特别优选的A2基团包括-NH2、-H、卤代和C1-C5烷基。
特别优选的化合物包括其中L2和E2独立选自-H、-S-C≡N、低级烷氧基、C1-C5烷基、低级烷基(羟基)、低级芳基和卤素，或者L2和E2一起形成含有另外4个碳原子的成环的环基.
优选的X2基团包括-烷基-、-链烯基、-链炔基-、-亚烷基-NR4-、-亚烷基-O-、-亚烷基-S-、-C(O)-亚烷基-和-亚烷基-C(O)-.更优选X2基团包括-亚烷基-O-、-亚烷基-S-和-烷基-.特别优选X2基团包括-亚甲基氧基-。
在一个方面，优选这样的式X化合物及其药学上可接受的盐和前药，其中A2选自-H、-NH2、-CH3、Cl和Br；
L2为-H、低级烷基、卤素、低级烷氧基、羟基、-亚链烯基-OH，或与E2一起形成环基，包括芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基；
E2选自H、低级烷基、卤素、SCN、低级烷氧基羰基、低级烷氧基，或与L2一起形成环基，包括芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基；
J2选自H、卤素和低级烷基；
G”为-S-；
X2为-CH2O-；和
至少一个Y基团为-O-。
也特别优选的是这样的化合物，其中A2为NH2，G”为-S-，L2为Et，E2为SCN和J2为H。更优选的是这样的化合物，其中一个Y为-O-，它的相应的R1为任选取代的苯基，而另一个Y为-NH-，它的相应的R1为-C(R2)2-COOR3.当R1为-CH3COOR3时，则相应的-NR6-*CHR3COOR3，优选具有L立体化学.
也更优选的是这样的化合物，其中一个Y为-O-，它的相应的R1为-苯基，而另一个Y为-NH-，它的相应的R1为-CH(Me)CO2Et。
在式I和X化合物中，优选两个Y基团均为-O-；或一个Y为-O-和一个Y为-NR6-。当只有一个Y为-NR6-时，优选最接近W和W’的Y为-O-.最优选的是其中两个Y基团均为-O-的前药。
在另一个特别优选的方面，两个Y基团均为-O-，及R1和R1一起为
Figure A20071015202300821
和V为由1-3个卤原子取代的苯基。特别优选的是这样的3-溴-4-氟代苯基、3-氯代苯基、3-溴代苯基和3，5-二氯苯基。
在另一个特别优选的方面，一个Y为-O-和它的相应的R1为苯基，或由1-2个选自-NHC(O)CH3、-F、-Cl、-Br、-C(O)OCH2CH3和-CH3的取代基取代的苯基；而另一个Y为-NR6-和它的相应的R1为-C(R2)COOR3；每个R2独立选自-H、-CH3和-CH2CH3。更优选R6为-H和连接于-NH-的R1为-CH(Me)CO2Et。
一般来说，选择式I和X的优选的取代基，V、Z、W和W’以使它们表现出一种或多种下列特性：
(1)增强氧化反应，因为，该反应很可能是决定速率的步骤，因而必须与药物的消除过程竞争；
(2)增强在水溶液中和在其它非-p450酶存在下的稳定性；
(3)增强细胞渗透性，例如，取代基是不带电荷的或不具有高分子量，因为两种特性可限制口服生物利用度以及细胞渗透性；
(4)促进经产生开环产物的初始氧化反应后的β-排除反应，所述产物具有一种或多种下列特性：
a)不能再环合；
b)经历有限的共价水合作用；
c)通过帮助夺取质子来促进β-消除.
d)阻止形成稳定加合物的加成反应，例如，硫醇对初始的羟基化产物的加成或亲核试剂加成到开环后产生的羰基上；和
e)限制反应中间体(如开环的酮)的代谢；
5)导致具有一种或多种下列特性的非毒性的和非诱变的副产物。通过使用下列限制Michael加成、反应的取代基可以尽量降低毒性和诱变性，例如：
a)减少双键极化的给电子Z基团；
b)空间位阻亲核加成到β-碳原子上的W基团；
c)消除反应后通过再互变异构化(烯醇→酮)或水解(例如烯胺)消除双键的Z基团；
d)含有加入到α，β-不饱和酮中以形成环的V基团；
e)通过Michael加成于双键的反应形成稳定环的Z基团；和
f)通过一种或多种下列特性增强对副产物解毒作用的基团；
(i)局限于肝；及
(ii)使对解毒反应(如酮还原)敏感；及
(6)能够生成药理学上的活性产物.
在另一个方面，优选当Y为-O-时，则连接于-O-的R1独立选自-H、任选取代的芳基、任选取代的脂环基(其中环部分含有碳酸酯或硫代碳酸酯)、任选取代的-烷基芳基、-C(R2)2OC(O)R3、-C(R2)2-O-C(O)OR3、-C(R2)2OC(O)SR3、-烷基-S-C(O)R3和-烷基-S-S-烷基羟基；
当Y为-NR6-时，则连接于-NR6-的R1独立选自-H、-[C(R2)2]q-COOR3、-[C(R2)2]q-C(O)SR3、-C(R4)2COOR3和-亚环烷基-COOR3；
或当任一Y独立选自-O-和-NR6-时，则R1和R1一起为
Figure A20071015202300841
其中
V、W和W’独立选自-H、烷基、芳烷基、脂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、1-链烯基和1-链炔基；或
V和W通过另外的3个碳原子连接在一起，形成含有6个碳原子且由一个选自以下基团的取代基取代的任选取代的环基：羟基、酰氧基、烷氧基羰基氧基、烷硫基羰基氧基和芳氧基羰基氧基，该取代基与所述碳原子之一连接，该碳原子与连接磷原子的Y相距三个原子；
Z和W通过另外的3-5个原子连接在一起，形成任选含有一个杂原子的环基，V必须为芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基；
W和W’通过另外的2-5个原子连接在一起，形成任选含有0-2个杂原子的环基，V必须为芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基；
Z选自-CHR2OH、-CHR2OC(O)R3、-CHR2OC(S)R3、-CHR2OC(S)OR3、-CHR2OC(O)SR3、-CHR2OCO2R3、-OR2、-SR2、-R2、-NHCOR2、-NHCO2R3、-(CH2)p-OR2和-(CH2)p-SR2；
p是2或3的整数；
q是1或2的整数；
前提是：
a)V、Z、W、W’不都是-H；
b)当Z是-R2时，则V、W和W’中至少一个不是-H、烷基、芳烷基或脂环基；和
c)两个Y基团不都是-NR6-；
R2选自R3和-H；
R3选自烷基、芳基、脂环基和芳烷基；
R6选自-H和低级烷基.
更优选的是这样的化合物，其中当两个Y基团为-O-时，则R1独立选自任选取代的芳基、任选取代的苄基、-C(R2)2OC(O)R3、-C(R2)2OC(O)OR3和-H；及
当Y为-NR6-时，则连接于所述-NR6-基团的R1选自-C(R4)2-COOR3和-C(R2)2COOR3；而另一个Y基团为-O-时，则连接于所述-O-的R1选自任选取代的芳基、-C(R2)2OC(O)R3和-C(R2)2OC(O)OR3。
在另一个方面，当一个Y为-O-时，则它的相应的R1为苯基，而另一个Y为-NH-，它的相应的R1为-CH2CO2Et。
在另一个优选的方面，当一个Y为-O-时，则它的相应的R1为苯基，而另一个Y为-NH-和它的相应的R1为-C(Me)2CO2Et。
在另一个优选的方面，当一个Y为-O-时，则它的相应的R1为4-NHC(O)CH3-苯基，而另一个Y为-NH-和它的相应的R1为-CH2COOEt。
在另一个优选的方面，当一个Y为-O-时，则它的相应的R1为2-CO2Et-苯基，而另一个Y为-NH-和它的相应的R1为-CH2CO2Et.
在另一个优选的方面，当一个Y为-O-时，则它的相应的R1为2-CH3-苯基，而另一个Y为-NH，它的相应的R1为-CH2CO2Et。
在另一个方面，其中两个Y基团均为-O-，及R1为芳基或-C(R2)2-芳基的化合物是优选的。
其中两个Y基团均为O-，至少一个R1选自-C(R2)2-OC(O)R3和-C(R2)2-OC(O)OR3的化合物也是优选的。
在另一个方面，优选这样的化合物，其中两个Y基团均为-O-，至少一个R1为-烷基-S-S-烷究基羟基、-烷基-S-C(O)R3和-烷基-S-S-S-烷基羟基，或R1和R1一起为-烷基-S-S-烷基-以形成环基。
在一个方面，特别优选这样的化合物，其中两个Y基团为-O-，及R1为H。
在另一个方面，特别优选这样的化合物，其中两个Y基团为-O-，及R＝为-CH2OC(O)OEt.
更优选这样的化合物，其中至少一个Y为-O-，且R1和R1一起为
其中
V、W和W，独立选自-H、烷基、芳烷基、脂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、1-链烯基和1-链炔基；或
V和W通过另外的3个碳原子连接在一起，形成含有6个碳原子且由一个选自以下基团的取代基取代的任选取代的环基：羟基、酰氧基、烷氧基羰基氧基、烷硫基羰基氧基和芳氧基羰基氧基，该取代基与所述碳原子之一连接，该碳原子与连接磷原子的Y相距三个原子；
Z和W通过另外的3-5个原子连接在一起，形成任选含有一个杂原子的环基，V必须为芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基；
W和W’通过另外的2-5个原子连接在一起，形成任选合有0-2个杂原子的环基，V必须为芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基；
Z选自-CHR2OH、-CHR2OC(O)R3、-CHR2OC(S)R3、-CHR2OC(S)OR3，-CHR2OC(O)SR3、-CHR2OCO2R3、-OR2、-SR2、-R2、-NHCOR2、-NHCO2R3、-(CH2)p-OR2和-(CH2)p-SR2；
p是2或3的整数；
前提是：
a)V、Z、W、W’不都是-H；
b)当Z是-R2时，V、W和W’中至少一个不是-H、烷基、芳烷基或脂环基；和
c)两个Y基团不都是-NR6-；
R2选自R3和-H；
R3选自烷基、芳基、脂环基和芳烷基；
R6选自-H和低级烷基.
在另一个方面，更优选这样的化合物，其中一个Y为-O-，及R1为任选取代的芳基；而另一个Y为-NR6-，其中在所述-NR6-上的R1选自-C(R4)2COOR3和-C(R2)2C(O)OR3。特别优选的是这样的化合物，其中连接于-O-的R1为苯基，而连接于-NH-的R1为-CH(Me)CO2Et和-NH*CH(Me)CO2Et为L构型.
特别优选这样的化合物，其中连接于-O-的R1选自苯基和由1-2个选自-NHAc、-F、-Cl、-Br、-COOEt和-CH3的取代基取代的苯基；而连接于-NR6的R1为-C(R2)2COOR3，其中R2和R3独立为-H、-CH3和-Et.在这些化合物中，当连接于-O-的R1为由-NHAc或-COOEt取代的苯基时，则优选任何-NHAc在4-位，而任何-COOEt在2-位、更优选这样的化合物，其中在取代的苯基上的取代基为4-NHC(O)CH3、-Cl、-Br、2-C(O)OCH3CH3或-CH3。
更优选式VI的V基团为芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基。优选Y为-O-。特别优选的芳基和取代的芳基包括苯基、由1-3个卤素取代的苯基.3，5-二氯苯基、3-溴-4-氟代苯基、3-氯代苯基和3-溴代苯基特别优选。
也特别优选的是，V选自单环杂芳基和含有至少一个氮原子的单环基取代的杂芳基。最优选的是这样的杂芳基和取代的杂芳基分别为4-吡啶基和3-溴代吡啶基。
也优选的是当V和Z通过另外的3-5个原子连接在一起，形成任选含有一个杂原子的环基，该环基与相对于连接磷原子的Y的β位和γ位的芳基稠合.在这样的化合物中，所述的芳基优选为任选取代的单环芳基，并且Z和芳基的γ位之间的连接选自O、CH2、CH2CH2、OCH2或CH2O。
在另一个方面，优选当V和W通过另外的3个碳原子连接在一起，形成含有6个碳原子且由一个选自以下的取代基单取代的任选取代的环基：羟基、酰氧基、烷氧基羰基氧基、烷硫基羰基氧基和芳氧基羰基氧基，该取代基与所述另外的碳原子之一连接，该碳原子与连接磷原子的Y相距三个原子。在这样的化合物中，更优选V和W共同形成选自-CH2-CH(OH)-CH2-、CH2CH(OCOR3)-CH2-和-CH2CH(OCO2)R3)-CH2-的环基.
另一个优选的V基团为1-链烯烃。已知p450酶的氧化作用发生在苄基和烯丙基的碳原子上.
在一个方面，当Z选自-CHR2OH、-CHR2OCOR3和-CHR2OCO2R3时，优选V基团为-H。
在另一个方面，当V为芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基时，优选Z基团包括-OR2、-SR2、-CHR2N3、-R2、-NR2 2、-OCOR2、-OCO2R3、-SCOR3、-SCO2R3、-NHCOR2、-NHCO2R3、-CH2NH芳基、-(CH2)pOR2和-(CH2)p-SR2。更优选的Z基团包括-OR2、-R2、-OCOR2、-OCO2R3、-CH3、-NHCOR2、-NHCO2R3、-(CH2)p-OR2和-(CH2)p-SR2.最优选的Z基团包括-OR2、-H、-OCOR2、-OCO2R3和-NHCOR2.
优选的W和W’基团包括H、R3、芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的芳基。优选W和W’为相同的基团。更优选W和W’为H。
在一个方面，式VI的前药优选：
Figure A20071015202300891
其中V选自芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、1-链烯基和1-链炔基.更优选式VI的V基团为芳基、取代的、杂芳基和取代的杂芳基.优选Y为-O-。特别优选芳基和取代的芳基包括苯基和取代的苯基。特别优选的杂芳基包括单环取代的和未取代的杂芳基。特别优选为4-吡啶基和3-溴代吡啶基。
在一个方面，式VI化合物优选具有Z基团，所述Z基团为H、烷基、脂环基、羟基、烷氧基、
Figure A20071015202300893
或NHCOR。优选这样的基团，其中Z基团减少副产物，乙烯基芳基酮经受Michael加成反应的趋势.优选的Z基团为给予乙烯基电子的基团，这是已知的减少α，β-不饱和的羰基化合物经受Michael加成反应的趋势的策略.例如，丙烯酰胺上类似位置的甲基不引起致突变活性，而未取代的乙烯基类似物是高度致突变的。其它基团也有类似的功能，例如，Z＝OR、NHAc等。其它基团也可以防止Michael加成反应，特别是引起一起除去双键的基团，例如Z＝OH、-OC(O)R、-OCO2R和NH2，其在消除反应后将快速地经历再互变异构化.某些W和W’基团也是有利于这种作用的，因为所述基团竞争对β-碳原子的加成反应或使该产物不稳定.另一个优选的Z基团为含有在消除反应后能够加入到α，β-不饱和双键上的亲核基团，即(CH2)pSH或(CH2)nOH，其中p是2或3。另一个优选的基团是连接于在消除反应后能够加成到α，β-不饱和双键上的V的基团：
Figure A20071015202300901
在另一个方面，式VII的前药优选：
Figure A20071015202300902
其中
Z选自：
-CHR2OH、-CHR2OCOR3、-CHR2OC(S)R3、-CHR2OCO2R3、-CHR2OC(O)SR3和-CHR2OC(S)OR3。优选Y为-O-.更优选的基团包括-CHR2OH、-CHR2OC(O)R3和-CHR2OCO2R3.
在另一个方面，式VHI的前药优选：
Figure A20071015202300903
其中
Z’选自-OH、-OC(O)R3、-OCO2R3和-OC(O)SR3；
D4和D3独立选自-H、烷基、OR2、-OH和-OC(O)R3；前提是D4和D3中至少一个为-H.优选Y为-O-.
在一个优选的实施方案中，W’和Z为-H，W和V均为相同的芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基，这样膦酸酯前药部分：
具有的对称平面。优选Y为-O-。
在另一个优选的实施方案中，W和W’为H，V选自芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基，而Z选自-H、OR2和-NHCOR2.更优选为这样的化合物，其中Z是-H.
优选口服生物利用度为至少5％。更优选口服生物利用度为至少10％。
p450氧化作用对可以是磷原子或带有芳族基团的碳原子的立体化学是敏感的.本发明的前药具有围绕磷原子的两种异构体形式。能进行氧化和消除反应的立体化学是优选的。优选顺式立体化学。
式VIII的优选化合物利用能够经受氧化反应的Z’基团，得到不稳定的中间体，通过消除反应可将该中间体裂解为相应的R5-X-PO3 2-、R5-X-P(O)(NHR6)2或R5-X-P(O)(O-)(NHR6)。特别优选的Z’基团为OH。基团D4和D3优选为氢、烷基、-OR2、-OC(O)R3，但D4或D3至少一个必须为H.
在下列优选的化合物的实例中，以下前药是优选的：
酰氧基烷基酯；
烷氧基羰基氧基烷基酯；
芳基酯；
苄基和取代的苄基酯；
含二硫化物的酯；
取代的(1，3-二氧杂环戊烯-2-酮)甲酯；
取代的3-苯并[c]呋喃酮基酯；
环-[5-羟基环己-1，3-二基]二酯和羟基保护形式；
环-[2-羟甲基丙-1，3-二基]二酯和羟基保护形式；
环-(1-芳基丙-1，3-二基)；
一芳基酯N-取代的一氨基磷酸酯
双ω取代的内酯；以及上述酯的可能的组合产生的所有混合的酯。
更优选为以下的前药：
双-新戊酰基氧基甲基酯；
双-异丁酰基氧基甲基酯；
环-[1-(3-氯代苯基)丙-1，3-二基]二酯；
环-[1-(3，5-二氯苯基)丙-1，3-二基]二酯；
环-[1-(3-溴代-4-氟代苯基)丙-1，3-二基]二酯；
环-[2-羟甲基丙-1，3-二基]二酯；
环-[2-乙酰氧基甲基丙-1，3-二基]二酯；
环-[2-甲氧基羰基氧基甲基丙-1，3-二基]二酯；
环-[1-苯基丙-1，3-二基]二酯；
环-[1-(2-吡啶基)丙-1，3-二基]二酯；
环-[1-(3-吡啶基)丙-1，3-二基]二酯；
环-[1-(4-吡啶基)丙-1，3-二基]二酯；
环-[5-羟基环己-1，3-二基]二酯和羟基保护形式；
双-苯甲酰基硫代甲基酯；
双-苯甲酰基硫代乙基酯；
双-苯甲酰基氧基甲基酯；
双-对-氟代苯甲酰基氧基甲基酯；
双-6-氯代烟酰基氧基甲基酯；
双-5-溴代烟酰基氧基甲基酯；
双-噻吩羰基氧基甲基酯；
双-2-呋喃甲酰基氧基甲基酯；
双-3-呋喃甲酰基氧基甲基酯；
二苯基酯；
双-(4-甲氧基苯基)酯；
双-(2-甲氧基苯基)酯；
双-(2-乙氧基苯基)酯；
单-(2-乙氧基苯基)酯；
双-(4-乙酰胺基苯基)酯；
双-(4-乙酰氧基苯基)酯；
双-(4-羟苯基)酯；
双-(2-乙酰氧基苯基)酯；
双-(3-乙酰氧基苯基)酯；
双-(4-吗啉代苯基)酯；
双-[4-(1-三唑并苯基)酯；
双-(3-N，N-二甲基氨基苯基)酯；
双-(1，2，3，4-四氢萘-2-基)酯；
双-(3-氯代-4-甲氧基)苄基酯；
双-(3-溴代-4-甲氧基)苄基酯；
双-(3-氰基-4-甲氧基)苄基酯；
双-(3-氯代-4-乙酰氧基)苄基酯；
双-(3-溴代-4-乙酰氧基)苄基酯；
双-(3-氰基-4-乙酰氧基)苄基酯；
双-(4-氯代)苄基酯；
双-(4-乙酰氧基)苄基酯；
双-(3，5-二甲氧基-4-乙酰氧基)苄基酯；
双-(3-甲基-4-乙酰氧基)苄基酯；
双-(苄基)酯；
双-(3-甲氧基-4-乙酰氧基)苄基酯；
双-(6’-羟基-3’，4’-二硫杂)己基酯；
双-(6’-乙酰氧基-3’，4’-二硫杂)己基酯；
(3’，4’-二硫杂己1，6-二基)酯；
双-(5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮-4-基)甲酯；
双-(5-乙基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮-4-基)甲酯；
双-(5-叔丁基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮-4-基)甲酯；
双-3-(5，6，7-三甲氧基)-2-苯并[c]呋喃酮基甲酯；
双-(环己基氧基羰基氧基甲基)酯；
双-(异丙基氧基羰基氧基甲基)酯；
双-(乙氧基羰基氧基甲基)酯；
双-(甲氧基羰基氧基甲基)酯；
双-(异丙氧基硫代羰基氧基甲基)酯；
双-(苯氧基羰基氧基甲基)酯；
双-(苄氧基羰基氧基甲基)酯；
双-(苯硫基羰基氧基甲基)酯；
双-(对-甲氧基苯氧基羰基氧基甲基)酯；
双-(间-甲氧基苯氧基羰基氧基甲基)酯；
双-(邻-甲氧基苯氧基羰基氧基甲基)酯；
双-(邻-甲基苯氧基羰基氧基甲基)酯；
双-(对-氯代苯氧基羰基氧基甲基)酯；
双-(1，4-联苯氧基羰基氧基甲基)酯；
双-[(2-苯二酰亚氨基乙基)氧基羰基氧基甲基]酯；
双-(N-苯基-N-甲基氨基甲酰基氧基甲基)酯；
双-(2，2，2-三氯乙基)酯；
双-(2-溴代乙基)酯；
双-(2-碘代乙基)酯；
双-(2-叠氮基乙基)酯；
双-(2-乙酰氧基乙基)酯；
双-(2-氨基乙基)酯；
双-(2-N，N-二甲基氨基乙基)酯；
双-(2-氨基乙基)酯；
双-(甲氧基羰基甲基)酯；
双-(2-氨基乙基)酯；
双-[N，N-二(2-羟基乙基)]氨基甲酰基甲酯；
双-(2-氨基乙基)酯；
双-(2-甲基-5-噻唑基甲基)酯；
双-(双-2-羟乙基氨基甲酰基甲基)酯；
O-苯基-[N-(1-乙氧基羰基)乙基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh)(N(H)-CH(Me)CO2Et)
O-苯基-[N-(1-甲氧基羰基)乙基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh)(N(H)-CH(Me)CO2Me)
O-(3-氯代苯基)-[N(1-乙氧基羰基)乙基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh-3-Cl)(NH-CH(Me)CO2Et)
O-(2-氯代苯基)-[N-(1-乙氧基羰基)乙基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh-2-Cl)(NH-CH(Me)CO2Et)
O-(4-氯代苯基)-[N-(1-乙氧基羰基)乙基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh-4-Cl)(NH-CH(Me)CO2Et)
O-(4-乙酰胺基苯基)-[N-(1-乙氧基羰基)乙基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh-4-NHAc)(NH-CH(Me)CO2Et)
O-(2-乙氧基羰基苯基)-[N-(1-乙氧基羰基)乙基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh-2-CO2Et)(NH-CH(Me)CO2Et)
O-苯基-[N-(1-乙氧基羰基-1-甲基)乙基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh)(NH-C(Me)2CO2Et)
O-苯基-[N-(1-甲氧基羰基-1-甲基)乙基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh)(NH-C(Me)2CO2Me)
O-(3-氯代苯基)-[N-(1-乙氧基羰基-1-甲基)乙基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh-3-Cl)(NH-C(Me)2CO2Et)
O-(2-氯代苯基)-[N-(1-乙氧基羰基-1-甲基)乙基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh-2-Cl)(NH-C(Me)2CO2Et)
O-(4-氯代苯基)-[N-(1-乙氧基羟基-1-甲基)乙基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh-4-Cl)(NH-C(Me)2CO2Et)
O-(4-乙酰胺基苯基)-[N-(1-乙氧基羰基-1-甲基)乙基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh-4-NHHAc)(NH-C(Me)2CO2Et)
O-(2-乙氧基羟基苯基)-[N-(1-乙氧基羰基-1-甲基)乙基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh-2-CO2Et)(NH-C(Me)2CO2Et)
O-苯基-[N-(乙氧基羰基)甲基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh)(NH-CH2CO2Et)
O-苯基-[N-(甲氧基羰基)甲基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh)(NH-CH2CO2Me)
O-(3-氯代苯基)-[N-(乙氧基羰基)甲基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh-3-Cl)(NH-CH2CO2Et)
O-(2-氯代苯基)-[N-(乙氧基羰基)甲基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh-2-Cl)(NH-CH2CO2Et)
O-(4-氯代苯基)-[N-(乙氧基羰基)甲基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh-4-Cl)(NH-CH2CO2Et)
O-(4-乙酰胺基苯基)-[N-(乙氧基羰基)甲基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh-4-NHAc)(nh-CH2CO2Et)
O-(2-乙氧基羰基苯基)-[N-(乙氧基羰基)甲基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh-2-CO2Et)(NH-CH2CO2Et)。
最优选的为下列的前药：
双-新戊酰基氧基甲基酯；
双-异丁酰基氧基甲基酯；
环-[1-(3-氯代苯基)丙-1，3-二基]二酯；
环-[1-(3，5-二氯苯基)丙-1，3-二基]二酯；
环-[1-(3-溴代-4-氟代苯基)丙-1，3-二基]二酯；
环-(2-羟甲基丙-1，3-二基)酯；
环-(2-乙酰氧基甲基丙-1，3-二基)酯；
环-(2-甲氧基羰基氧基甲基丙-1，3-二基)酯；
环-(2-环己基羰基氧基甲基丙-1，3-二基)酯；
环-[苯基丙-1，3-二基]二酯；
环-[1-(2-吡啶-基)丙-1，3-二基]二酯；
环-[1-(3-吡啶基)丙-1，3-二基)二酯；
环-[1-(4-吡啶基)丙-1，3-二基]二酯；
环-[5-羟基环己-1，3-二基]二酯和羟基保护形式；
双-苯甲酰基硫代甲基酯；
双-苯甲酰基硫代乙基酯；
双-苯甲酰基氧基甲基酯；
双-对-氟代苯甲酰基氧基甲基酯；
双-6-氯代烟酰基氧基甲基酯；
双-5-溴代烟酰基氧基甲基酯；
双-噻吩羰基氧基甲基酯；
双-2-呋喃甲酰基氧基甲基酯；
双-3-呋喃甲酰基氧基甲基酯；
二苯基酯；
双-(2-甲基苯基)酯；
双-(2-甲氧基苯基)酯；
双-(2-乙氧基苯基)酯；
单-(4-甲氧基苯基)酯；
双-(3-溴代-4-甲氧基苄基)酯；
双-(4-乙酰氧基苄基)酯；
双-(3，5-二甲氧基-4-乙酰氧基苄基)酯；
双-(3-甲基-4-乙酰氧基苄基)酯；
双-(3-甲氧基-4-乙酰氧基苄基)酯；
双-(3-氯代-4-乙酰氧基苄基)酯；
双-(环己基氧基羰基氧基甲基)酯；
双-(异丙基氧基羰基氧基甲基)酯；
双-(乙氧基羰基氧基甲基)酯；
双-(甲氧基羰基氧基甲基)酯；
双-(异丙基硫代羰基氧基甲基)酯；
双-(苯氧基羰基氧基甲基)酯；
双-(苄氧基羰基氧基甲基)酯；
双-(苯硫基羰基氧基甲基)酯；
双-(对-甲氧基苯氧基羰基氧基甲基)酯；
双-(间-甲氧基苯氧基羰基氧基甲基)酯；
双-(邻-甲氧基苯氧基羰基氧基甲基)酯；
双-(邻-甲基苯氧基羰基氧基甲基)酯；
双-(对-氯代苯氧基羰基氧基甲基)酯；
双-(1，4-联苯氧基羰基氧基甲基)酯；
双-[(2-苯二酰亚氨基乙基)氧基羰基氧基甲基]酯；
双-(6-羟基-3，4-二硫杂)己基酯；
环-(3，4-二硫杂己-1，6-二基)酯；
双-(2-溴代乙基)酯；
双-(2-氨基乙基)酯；
双-(2-N，N-二氨基乙基)酯；
O-苯基-[N-(1-乙氧基羰基)乙基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh)(NH-*CH(Me)CO2Et)
O-苯基-[N-(1-甲氧基羰基)乙基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh)(NH-*CH(Me)CO2Me)
O-(3-氯代苯基)-[N-(1-乙氧基羰基)乙基]-氨基磷酸酯(-P(O)(OPh-3-Cl)(NH*CH(Me)CO2Et)
O-(2-氯代苯基)-[N-(1-乙氧基羰基)乙基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh-2-Cl)(NH-*CH(Me)CO2Et)
O-(4-氯代苯基)-[N-(1-乙氧基羰基)乙基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh-4-Cl)(NH-*CH(Me)CO2Et)
O-(4-乙酰胺基苯基)-[N-(1-乙氧基羰基)乙基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh-4-NHAc)(NH-*CH(Me)CO2Et)
O-(2-乙氧基羰基苯基)-[N-(1-乙氧基羰基)乙基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh-2-CO2Et)(NH-*CH(Me)CO2Et)
O-苯基-[N-(1-乙氧基羰基-1-甲基)乙基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh)(NH-C(Me)2CO2Et)
O-苯基-[N-(1-甲氧基羰基-1-甲基)乙基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh)(NH-C(Me)2CO2Me)
O-(3-氯代苯基)-[N-(1-乙氧基羰基-1-甲基)乙基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh-3-C)(NH-C(Me)2CO2Et)
O-(2-氯代苯基)-[N-(1-乙氧基羰基-1-甲基)乙基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh-2-Cl)(NH-C(Me)2CO2Et)
O-(4-氯代苯基)-[N-(1-乙氧基羰基-1-甲基)乙基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh-4-Cl)(NH-C(Me)2CO2Et)
O-(4-乙酰胺基苯基)-[N-(1-乙氧基羰基-1-甲基)乙基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh-4-NHAc)(H-C(Me)2CO2Et)
O-(2-乙氧基羰基苯基)-[N-(1-乙氧基羰基-1-甲基)乙基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh-2-CO2Et)(NH-C(Me)2CO2Et)
在上述前药中，碳原子上的星号(*)指L-构型.
O-苯基-[N-(乙氧基羰基)甲基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh)(NH-CH2CO2Et)
O-苯基-[N-(甲氧基羰基)甲基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh)(NH-CH2CO2Me)
O-(3-氯代苯基)-[N-(乙氧基羰基)甲基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh-3-Cl)(NH-CH2CO2Et)
O-(2-氯代苯基)-[N-(乙氧基羰基)甲基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh-2-Cl)(NH-CH2CO2Et)
O-(4-氯代苯基)-[N-(乙氧基羰基)甲基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh-4-Cl)(NH-CH2CO2Et)
O-(4-乙酰胺基苯基)-[N-(乙氧基羰基)甲基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh-4-NHAc)(NH-CH2CO2Et)
O-(2-乙氧基羰基苯基)-[N-(乙氧基羰基)甲基]氨基磷酸酯(-p(O)(OPh-2-CO2Et)(NH-CH2CO2Et)。
优选式I的下列化合物及其药学上可接受的盐和前药，其中R5为噻唑基或_唑基或硒唑基或吡唑基或咪唑基或异_唑基或1，2，4-三唑基或1，2，4-噻二唑基或1，2，4-_二唑基。这些优选的化合物示于以下的结构(i)-(iv)中：
Figure A20071015202301001
Figure A20071015202301002
Figure A20071015202301004
根据下列规定：A.B.X.Y’，优选的化合物通过指定赋予上面式i-iv中A、B、X和Y’部分的数字列于表1中。对于每个部分，结构被赋予示于下表中对应于A、B、X和Y’的数字。使用下列术语：Pr-c为环丙基，Pr-n为正丙基，Pr-i异丙基，Bu-n为正丁基，Bu-i为异丁基，Bu-c为环丁基，Bu-s为仲丁基，Bu-t为叔丁基和hexyl-c为环己基.
变量A选自7种不同的取代基.
A基团被赋予下列数字：
表A.
    1   2     3     4     5   6   7
    A＝     H   NH2     Br     Cl     F   Me   CF3
变量B分为4组，每组列出9种不同的取代基.
对变量B的1组取代基赋予下列数字：
  1   2   3   4   5   6   7   8   9
  B＝   H   Me   Et   Pr-n   Pr-i   Pr-c   Br   Cl   I
对变量B的2组取代基赋予下列数字：
  1   2   3   4   5  6   7   8  9
 B＝   F   CN   CH2Pr-c   CH2OMe   新戊基  C(O)OMe   OEt   SMe  C(O)SMe
对变量B的3组取代基赋予下列数字：
  1   2   3  4   5   6   7   8   9
 B＝   SEt   4-吡啶基   Bu-c  C(O)OEt   NMe2   SPr-n   CF3   Bu-n   Bu-i
对变量B的4组取代基赋予下列数字：
 1   2   3   4   5   6   7   8   9
 B＝  SPr-c   OPr-i   OPr-c   SPr-i   2-呋喃基   2-噻吩基   OMe   CH2SMe   Bn
变量X选自9个不同的取代基.
X基团被赋予下列数字：
表X.
 1   2   3  4   5   6  7   8   9
 X＝  呋喃-2，5-二基   吡啶-2，6-二基   _唑-2，5-二基  C(O)-OCH2   C(O)-NHCH2   C(O)-SCH2  C(O)-N(Me)CH2   NHC(O)-CH2   CH2O-CH2
X基团的方向被定义为如式(i)、(ii)、(iii)和(iv)中所示的由杂环到磷原子的方向。
变量Y’选自6个不同的取代基。
Y’组被赋予下列数字：
表Y
  1   2   3   4   5   6
 Y’＝   S   O   Se   NH   NMe   NEt
表1
1.1.1.1  1.1.1.2  1.1.1.3  1.1.1.4  1.1.1.5  1.1.1.6  1.1.2.1  1.1.2.2  1.1.2.3  1.1.2.4
1.1.2.5  1.1.2.6  1.1.3.1  1.1.3.2  1.1.3.3  1.1.3.4  1.1.3.5  1.1.3.6  1.1.4.1  1.1.4.2
1.1.4.3  1.1.4.4  1.1.4.5  1.1.4.6  1.1.5.1  1.1.5.2  1.1.5.3  1.1.5.4  1.1.5.5  1.1.5.6
1.1.6.1  1.1.6.2  1.1.6.3  1.1.6.4  1.1.6.5  1.1.6.6  1.1.7.1  1.1.7.2  1.1.7.3  1.1.7.4
1.1.7.5  1.1.7.6  1.1.8.1  1.1.8.2  1.1.8.3  1.1.8.4  1.1.8.5  1.1.8.6  1.1.9.1  1.1.9.2
1.1.9.3  1.1.9.4  1.1.9.5  1.1.9.6  1.2.1.1  1.2.1.2  1.2.1.3  1.2.1.4  1.2.1.5  1.2.1.6
1.2.2.1  1.2.2.2  1.2.2.3  1.2.2.4  1.2.2.5  1.2.2.6  1.2.3.1  1.2.3.2  1.2.3.3  1.2.3.4
1.2.3.5  1.2.3.6  1.2.4.1  1.2.4.2  1.2.4.3  1.2.4.4  1.2.4.5  1.2.4.6  1.2.5.1  1.2.5.2
1.2.5.3  1.2.5.4  1.2.5.5  1.2.5.6  1.2.6.1  1.2.6.2  1.2.6.3  1.2.6.4  1.2.6.5  1.2.6.6
1.2.7.1  1.2.7.2  1.2.7.3  1.2.7.4  1.2.7.5  1.2.7.6  1.2.8.1  1.2.8.2  1.2.9.3  1.2.8.4
1.2.8.5  1.2.8.6  1.2.9.1  1.2.9.2  1.2.9.3  1.2.9.4  1.2.9.5  1.2.9.6  1.3.1.1  1.3.1.2
1.3.1.3  1.3.1.4  1.3.1.5  1.3.1.6  1.3.2.1  1.3.2.2  1.3.2.3  1.3.2.4  1.3.2.5  1.3.2.6
1.3.3.1  1.3.3.2  1.3.3.3  1.3.3.4  1.3.3.5  1.3.3.6  1.3.4.1  1.3.4.2  1.3.4.3  1.3.4.4
1.3.4.5  1.3.4.6  1.3.5.1  1.3.5.2  1.3.5.3  1.3.5.4  1.3.5.5  1.3.5.6  1.3.6.1  1.3.6.2
1.3.6.3  1.3.6.4  1.3.6.5  1.3.6.6  1.3.7.1  1.3.7.2  1.3.7.3  1.3.7.4  1.3.7.5  1.3.7.6
1.3.8.1  1.3.8.2  1.3.8.3  1.3.8.4  1.3.8.5  1.3.8.6  1.3.9.1  1.3.9.2  1.3.9.3  1.3.9.4
1.3.9.5  1.3.9.6  1.4.1.1  1.4.1.2  1.4.1.3  1.4.1.4  1.4.1.5  1.4.1.6  1.4.2.1  1.4.2.2
1.4.2.3  1.4.2.4  1.4.2.5  1.4.2.6  1.4.3.1  1.4.3.2  1.4.3.3  1.4.3.4  1.4.3.5  1.4.3.6
1.4.4.1  1.4.4.2  1.4.4.3  1.4.4.4  1.4.4.5  1.4.4.6  1.4.5.1  1.4.5.2  1.4.5.3  1.4.5.4
1.4.5.5  1.4.5.6  1.4.6.1  1.4.6.2  1.4.6.3  1.4.6.4  1.4.6.5  1.4.6.6  1.4.7.1  1.4.7.2
1.4.7.3  1.4.7.4  1.4.7.5  1.4.7.6  1.4.8.1  1.4.8.2  1.4.8.3  1.4.8.4  1.4.8.5  1.4.8.6
1.4.9.1  1.4.9.2  1.4.9.3  1.4.9.4  1.4.9.5  1.4.9.6  1.5.1.1  1.5.1.2  1.5.1.3  1.5.1.4
1.5.1.5  1.5.1.6  1.5.2.1  1.5.2.2  1.5.2.3  1.5.2.4  1.5.2.5  1.5.2.6  1.5.3.1  1.5.3.2
1.5.3.3  1.5.3.4  1.5.3.5  1.5.3.6  1.5.4.1  1.5.4.2  1.5.4.3  1.5.4.4  1.5.4.5  1.5.4.6
1.5.5.1  1.5.5.2  1.5.5.3  1.5.5.4  1.5.5.5  1.5.5.6  1.5.6.1  1.5.6.2  1.5.6.3  1.5.6.4
1.5.6.5  1.5.6.6  1.5.7.1  1.5.7.2  1.5.7.3  1.5.7.4  1.5.7.5  1.5.7.6  1.5.8.1  1.5.8.2
1.5.8.3  1.5.8.4  1.5.8.5  1.5.8.6  1.5.9.1  1.5.9.2  1.5.9.3  1.5.9.4  1.5.9.5  1.5.9.6
1.6.1.1  1.6.1.2  1.6.1.3  1.6.1.4  1.6.1.5  1.6.1.6  1.6.2.1  1.6.2.2  1.6.2.3  1.6.2.4
1.6.2.5  1.6.2.6  1.6.3.1  1.6.3.2  1.6.3.3  1.6.3.4  1.6.3.5  1.6.3.6  1.6.4.1  1.6.4.2
1.6.4.3  1.6.4.4  1.6.4.5  1.6.4.6  1.6.5.1  1.6.5.2  1.6.5.3  1.6.5.4  1.6.5.5  1.6.5.6
1.6.6.1  1.6.6.2  1.6.6.3  1.6.6.4  1.6.6.5  1.6.6.6  1.6.7.1  1.6.7.2  1.6.7.3  1.6.7.4
1.6.7.5  1.6.7.6  1.6.8.1  1.6.8.2  1.6.8.3  1.6.8.4  1.6.8.5  1.6.8.6  1.6.9.1  1.6.9.2
1.6.9.3  1.6.9.4  1.6.9.5  1.6.9.6  1.7.1.1  1.7.1.2  1.7.1.3  1.7.1.4  1.7.1.5  1.7.1.6
1.7.2.1  1.7.2.2  1.7.2.3  1.7.2.4  1.7.2.5  1.7.2.6  1.7.3.1  1.7.3.2  1.7.3.3  1.7.3.4
1.7.3.5  1.7.3.6  1.7.4.1  1.7.4.2  1.7.4.3  1.7.4.4  1.7.4.5  1.7.4.6  1.7.5.1  1.7.5.2
1.7.5.3  1.7.5.4  1.7.5.5  1.7.5.6  1.7.6.1  1.7.6.2  1.7.6.3  1.7.6.4  1.7.6.5  1.7.6.6
1.7.7.1  1.7.7.2  1.7.7.3  1.7.7.4  1.7.7.5  1.7.7.6  1.7.8.1  1.7.8.2  1.7.8.3  1.7.8.4
1.7.8.5  1.7.8.6  1.7.9.1  1.7.9.2  1.7.9.3  1.7.9.4  1.7.9.5  1.7.9.6  1.8.1.1  1.8.1.2
1.8.1.3  1.8.1.4  1.8.1.5  1.8.1.6  1.8.2.1  1.8.2.2  1.8.2.3  1.8.2.4  1.8.2.5  1.8.2.6
1.8.3.1  1.8.3.2  1.8.3.3  1.8.3.4  1.8.3.5  1.8.3.6  1.8.4.1  1.8.4.2  1.8.4.3  1.8.4.4
1.8.4.5  1.8.4.6  1.8.5.1  1.8.5.2  1.8.5.3  1.8.5.4  1.8.5.5  1.8.5.6  1.8.6.1  1.8.6.2
1.8.6.3  1.8.6.4  1.8.6.5  1.8.6.6  1.8.7.1  1.8.7.2  1.8.7.3  1.8.7.4  1.8.7.5  1.8.7.6
1.8.8.1  1.8.8.2  1.8.8.3  1.8.8.4  1.8.8.5  1.8.8.6  1.8.9.1  1.8.9.2  1.8.9.3  1.8.9.4
1.8.9.5  1.8.9.6  1.9.1.1  1.9.1.2  1.9.1.3  1.9.1.4  1.9.1.5  1.9.1.6  1.9.2.1  1.9.2.2
1.9.2.3  1.9.2.4  1.9.2.5  1.9.2.6  1.9.3.1  1.9.3.2  1.9.3.3  1.9.3.4  1.9.3.5  1.9.3.6
表1-续
1.9.4.1  1.9.4.2  1.9.4.3  1.9.4.4  1.9.4.5  1.9.4.6  1.9.5.1  1.9.5.2  1.9.5.3  1.9.5.4
1.9.5.5  1.9.5.6  1.9.6.1  1.9.6.2  1.9.6.3  1.9.6.4  1.9.6.5  1.9.6.6  1.9.7.1  1.9.7.2
1.9.7.3  1.9.7.4  1.9.7.5  1.9.7.6  1.9.8.1  1.9.8.2  1.9.8.3  1.9.8.4  1.9.8.5  1.9.8.6
1.9.9.1  1.9.9.2  1.9.9.3  1.9.9.4  1.9.9.5  1.9.9.6  2.1.1.1  2.1.1.2  2.1-1.3  2.1.1.4
2.1.1.5  2.1.1.6  2.1.2.1  2.1.2.2  2.1.2.3  2.1.2.4  2.1.2.5  2.1.2.6  2.1.3.1  2.1.3.2
2.1.3.3  2.1.3.4  2.1.3.5  2.1.3.6  2.1.4.1  2.1.4.2  2.1.4.3  2.1.4.4  2.1.4.5  2.1.4.6
2.1.5.1  2.1.5.2  2.1.5.3  2.1.5.4  2.1.5.5  2.1.5.6  2.1.6.1  2.1.6.2  2.1.6.3  2.1.6.4
2.1.6.5  2.1.6.6  2.1.7.1  2.1.7.2  2.1.7.3  2.1.7.4  2.1.7.5  2.1.7.6  2.1.8.1  2.1.8.2
2.1.8.3  2.1.8.4  2.1.8.5  2.1.8.6  2.1.9.1  2.1.9.2  2.1.9.3  2.1.9.4  2.1.9.5  2.1.9.6
2.2.1.1  2.2.1.2  2.2.1.3  2.2.1.4  2.2.1.5  2.2.1.6  2.2.2.1  2.2.2.2  2.2.2.3  2.2.2.4
2.2.2.5  2.2.2.6  2.2.3.1  2.2.3.2  2.2.3.3  2.2.3.4  2.2.3.5  2.2.3.6  2.2.4.1  2.2.4.2
2.2.4.3  2.2.4.4  2.2.4.5  2.2.4.6  2.2.5.1  2.2.5.2  2.2.5.3  2.2.5.4  2.2.5.5  2.2.5.6
2.2.6.1  2.2.6.2  2.2.6.3  2.2.6.4  2.2.6.5  2.2.6.6  2.2.7.1  2.2.7.2  2.2.7.3  2.2.7.4
2.2.7.5  2.2.7.6  2.2.8.1  2.2.8.2  2.2.8.3  2.2.8.4  2.2.8.5  2.2.8.6  2.2.9.1  2.2.9.2
2.2.9.3  2.2.9.4  2.2.9.5  2.2.9.6  2.3.1.1  2.3.1.2  2.3.1.3  2.3.1.4  2.3.1.5  2.3.1.6
2.3.2.1  2.3.2.2  2.3.2.3  2.3.2.4  2.3.2.5  2.3.2.6  2.3.3.1  2.3.3.2  2.3.3.3  2.3.3.4
2.3.3.5  2.3.3.6  2.3.4.1  2.3.4.2  2.3.4.3  2.3.4.4  2.3.4.5  2.3.4.6  2.3.5.1  2.3.5.2
2.3.5.3  2.3.5.4  2.3.5.5  2.3.5.6  2.3.6.1  2.3.6.2  2.3.6.3  2.3.6.4  2.3.6.5  2.3.6.6
2.3.7.1  2.3.7.2  2.3.7.3  2.3.7.4  2.3.7.5  2.3.7.6  2.3.8.1  2.3.8.2  2.3.8.3  2.3.8.4
2.3.8.5  2.3.8.6  2.3.9.1  2.3.9.2  2.3.9.3  2.3.9.4  2.3.9.5  2.3.9.6  2.4.1.1  2.4.1.2
2.4.1.3  2.4.1.4  2.4.1.5  2.4.1.6  2.4.2.1  2.4.2.2  2.4.2.3  2.4.2.4  2.4.2.5  2.4.2.6
2.4.3.1  2.4.3.2  2.4.3.3  2.4.3.4  2.4.3.5  2.4.3.6  2.4.4.1  2.4.4.2  2.4.4.3  2.4.4.4
2.4.4.5  2.4.4.6  2.4.5.1  2.4.5.2  2.4.5.3  2.4.5.4  2.4.5.5  2.4.5.6  2.4.6.1  2.4.6.2
2.4.6.3  2.4.6.4  2.4.6.5  2.4.6.6  2.4.7.1  2.4.7.2  2.4.7.3  2.4.7.4  2.4.7.5  2.4.7.6
2.4.8.1  2.4.8.2  2.4.8.3  2.4.8.4  2.4.8.5  2.4.8.6  2.4.9.1  2.4.9.2  2.4.9.3  2.4.9.4
2.4.9.5  2.4.9.6  2.5.1.1  2.5.1.2  2.5.1.3  2.5.1.4  2.5.1.5  2.5.1.6  2.5.2.1  2.5.2.2
2.5.2.3  2.5.2.4  2.5.2.5  2.5.2.6  2.5.3.1  2.5.3.2  2.5.3.3  2.5.3.4  2.5.3.5  2.5.3.6
2.5.4.1  2.5.4.2  2.5.4.3  2.5.4.4  2.5.4.5  2.5.4.6  2.5.5.1  2.5.5.2  2.5.5.3  2.5.5.4
2.5.5.5  2.5.5.6  2.5.6.1  2.5.6.2  2.5.6.3  2.5.6.4  2.5.6.5  2.5.6.6  2.5.7.1  2.5.7.2
2.5.7.3  2.5.7.4  2.5.7.5  2.5.7.6  2.5.8.1  2.5.8.2  2.5.8.3  2.5.8.4  2.5.8.5  2.5.8.6
2.5.9.1  2.5.9.2  2.5.9.3  2.5.9.4  2.5.9.5  2.5.9.6  2.6.1.1  2.6.1.2  2.6.1.3  2.6.1.4
2.6.1.5  2.6.1.6  2.6.2.1  2.6.2.2  2.6.2.3  2.6.2.4  2.6.2.5  2.6.2.6  2.6.3.1  2.6.3.2
2.6.3.3  2.6.3.4  2.6.3.5  2.6.3.6  2.6.4.1  2.6.4.2  2.6.4.3  2.6.4.4  2.6.4.5  2.6.4.6
2.6.5.1  2.6.5.2  2.6.5.3  2.6.5.4  2.6.5.5  2.6.5.6  2.6.6.1  2.6.6.2  2.6.6.3  2.6.6.4
2.6.6.5  2.6.6.6  2.6.7.1  2.6.7.2  2.6.7.3  2.6.7.4  2.6.7.5  2.6.7.6  2.6.8.1  2.6.8.2
2.6.8.3  2.6.8.4  2.6.8.5  2.6.8.6  2.6.9.1  2.6.9.2  2.6.9.3  2.6.9.4  2.6.9.5  2.6.9.6
2.7.1.1  2.7.1.2  2.7.1.3  2.7.1.4  2.7.1.5  2.7.1.6  2.7.2.1  2.7.2.2  2.7.2.3  2.7.2.4
2.7.2.5  2.7.2.6  2.7.3.1  2.7.3.2  2.7.3.3  2.7.3.4  2.7.3.5  2.7.3.6  2.7.4.1  2.7.4.2
2.7.4.3  2.7.4.4  2.7.4.5  2.7.4.6  2.7.5.1  2.7.5.2  2.7.5.3  2.7.5.4  2.7.5.5  2.7.5.6
2.7.6.1  2.7.6.2  2.7.6.3  2.7.6.4  2.7.6.5  2.7.6.6  2.7.7.1  2.7.7.2  2.7.7.3  2.7.7.4
2.7.7.5  2.7.7.6  2.7.8.1  2.7.8.2  2.7.8.3  2.7.8.4  2.7.8.5  2.7.8.6  2.7.9.1  2.7.9.2
2.7.9.3  2.7.9.4  2.7.9.5  2.7.9.6  2.8.1.1  2.8.1.2  2.8.1.3  2.8.1.4  2.8.1.5  2.8.1.6
2.8.2.1  2.8.2.2  2.8.2.3  2.8.2.4  2.8.2.5  2.8.2.6  2.8.3.1  2.8.3.2  2.8.3.3  2.8.3.4
2.8.3.5  2.8.3.6  2.8.4.1  2.8.4.2  2.8.4.3  2.8.4.4  2.8.4.5  2.8.4.6  2.8.5.1  2.8.5.2
2.8.5.3  2.8.5.4  2.8.5.5  2.8.5.6  2.8.6.1  2.8.6.2  2.8.6.3  2.8.6.4  2.8.6.5  2.8.6.6
2.8.7.1  2.8.7.2  2.8.7.3  2.8.7.4  2.8.7.5  2.8.7.6  2.8.8.1  2.8.8.2  2.8.8.3  2.8.8.4
表1-续
2.8.8.5  2.8.8.6  2.8.9.1  2.8.9.2  2.8.9.3  2.8.9.4  2.8.9.5  2.8.9.6  2.9.1.1  2.9.1.2
2.9.1.3  2.9.1.4  2.9.1.5  2.9.1.6  2.9.2.1  2.9.2.2  2.9.2.3  2.9.2.4  2.9.2.5  2.9.2.6
2.9.3.1  2.9.3.2  2.9.3.3  2.9.3.4  2.9.3.5  2.9.3.6  2.9.4.1  2.9.4.2  2.9.4.3  2.9.4.4
2.9.4.5  2.9.4.6  2.9.5.1  2.9.5.2  2.9.5.3  2.9.5.4  2.9.5.5  2.9.5.6  2.9.6.1  2.9.6.2
2.9.6.3  2.9.6.4  2.9.6.5  2.9.6.6  2.9.7.1  2.9.7.2  2.9.7.3  2.9.7.4  2.9.7.5  2.9.7.6
2.9.8.1  2.9.8.2  2.9.8.3  2.9.8.4  2.9.8.5  2.9.8.6  2.9.9.1  2.9.9.2  2.9.9.3  2.9.9.4
2.9.9.5  2.9.9.6  3.1.1.1  3.1.1.2  3.1.1.3  3.1.1.4  3.1.1.5  3.1.1.6  3.1.2.1  3.1.2.2
3.1.2.3  3.1.2.4  3.1.2.5  3.1.2.6  3.1.3.1  3.1.3.2  3.1.3.3  3.1.3.4  3.1.3.5  3.1.3.6
3.1.4.1  3.1.4.2  3.1.4.3  3.1.4.4  3.1.4.5  3.1.4.6  3.1.5.1  3.1.5.2  3.1.5.3  3.1.5.4
3.1.5.5  3.1.5.6  3.1.6.1  3.1.6.2  3.1.6.3  3.1.6.4  3.1.6.5  3.1.6.6  3.1.7.1  3.1.7.2
3.1.7.3  3.1.7.4  3.1.7.5  3.1.7.6  3.1.8.1  3.1.8.2  3.1.8.3  3.1.8.4  3.1.8.5  3.1.8.6
3.1.9.1  3.1.9.2  3.1.9.3  3.1.9.4  3.1.9.5  3.1.9.6  3.2.1.1  3.2.1.2  3.2.1.3  3.2.1.4
3.2.1.5  3.2.1.6  3.2.2.1  3.2.2.2  3.2.2.3  3.2.2.4  3.2.2.5  3.2.2.6  3.2.3.1  3.2.3.2
3.2.3.3  3.2.3.4  3.2.3.5  3.2.3.6  3.2.4.1  3.2.4.2  3.2.4.3  3.2.4.4  3.2.4.5  3.2.4.6
3.2.5.1  3.2.5.2  3.2.5.3  3.2.5.4  3.2.5.5  3.2.5.6  3.2.6.1  3.2.6.2  3.2.6.3  3.2.6.4
3.2.6.5  3.2.6.6  3.2.7.1  3.2.7.2  3.2.7.3  3.2.7.4  3.2.7.5  3.2.7.6  3.2.8.1  3.2.8.2
3.2.8.3  3.2.8.4  3.2.8.5  3.2.8.6  3.2.9.1  3.2.9.2  3.2.9.3  3.2.9.4  3.2.9.5  3.2.9.6
3.3.1.1  3.3.1.2  3.3.1.3  3.3.1.4  3.3.1.5  3.3.1.6  3.3.2.1  3.3.2.2  3.3.2.3  3.3.2.4
3.3.2.5  3.3.2.6  3.3.3.1  3.3.3.2  3.3.3.3  3.3.3.4  3.3.3.5  3.3.3.6  3.3.4.1  3.3.4.2
3.3.4.3  3.3.4.4  3.3.4.5  3.3.4.6  3.3.5.1  3.3.5.2  3.3.5.3  3.3.5.4  3.3.5.5  3.3.5.6
3.3.6.1  3.3.6.2  3.3.6.3  3.3.6.4  3.3.6.5  3.3.6.6  3.3.7.1  3.3.7.2  3.3.7.3  3.3.7.4
3.3.7.5  3.3.7.6  3.3.8.1  3.3.8.2  3.3.8.3  3.3.8.4  3.3.8.5  3.3.8.6  3.3.9.1  3.3.9.2
3.3.9.3  3.3.9.4  3.3.9.5  3.3.9.6  3.4.1.1  3.4.1.2  3.4.1.3  3.4.1.4  3.4.1.5  3.4.1.6
3.4.2.1  3.4.2.2  3.4.2.3  3.4.2.4  3.4.2.5  3.4.2.6  3.4.3.1  3.4.3.2  3.4.3.3  3.4.3.4
3.4.3.5  3.4.3.6  3.4.4.1  3.4.4.2. 3.4.4.3  3.4.4.4  3.4.4.5  3.4.4.6  3.4.5.1  3.4.5.2
3.4.5.3  3.4.5.4  3.4.5.5  3.4.5.6  3.4.6.1  3.4.6.2  3.4.6.3  3.4.6.4  3.4.6.5  3.4.6.6
3.4.7.1  3.4.7.2  3.4.7.3  3.4.7.4  3.4.7.5  3.4.7.6  3.4.8.1  3.4.8.2  3.4.8.3  3.4.8.4
3.4.8.5  3.4.8.6  3.4.9.1  3.4.9.2  3.4.9.3  3.4.9.4  3.4.9.5  3.4.9.6  3.5.1.1  3.5.1.2
3.5.1.3  3.5.1.4  3.5.1.5  3.5.1.6  3.5.2.1  3.5.2.2  3.5.2.3  3.5.2.4  3.5.2.5  3.5.2.6
3.5.3.1  3.5.3.2  3.5.3.3  3.5.3.4  3.5.3.5  3.5.3.6  3.5.4.1  3.5.4.2  3.5.4.3  3.5.4.4
3.5.4.5  3.5.4.6  3.5.5.1  3.5.5.2  3.5.5.3  3.5.5.4  3.5.5.5  3.5.5.6  3.5.6.1  3.5.6.2
3.5.6.3  3.5.6.4  3.5.6.5  3.5.6.6  3.5.7.1  3.5.7.2  3.5.7.3  3.5.7.4  3.5.7.5  3.5.7.6
3.5.8.1  3.5.8.2  3.5.8.3  3.5.8.4  3.5.8.5  3.5.8.6  3.5.9.1  3.5.9.2  3.5.9.3  3.5.9.4
3.5.9.5  3.5.9.6  3.6.1.1  3.6.1.2  3.6.1.3  3.6.1.4  3.6.1.5  3.6.1.6  3.6.2.1  3.6.2.2
3.6.2.3  3.6.2.4  3.6.2.5  3.6.2.6  3.6.3.1  3.6.3.2  3.6.3.3  3.6.3.4  3.6.3.5  3.6.3.6
3.6.4.1  3.6.4.2  3.6.4.3  3.6.4.4  3.6.4.5  3.6.4.6  3.6.5.1  3.6.5.2  3.6.5.3  3.6.5.4
3.6.5.5  3.6.5.6  3.6.6.1  3.6.6.2  3.6.6.3  3.6.6.4  3.6.6.5  3.6.6.6  3.6.7.1  3.6.7.2
3.6.7.3  3.6.7.4  3.6.7.5  3.6.7.6  3.6.8.1  3.6.8.2  3.6.8.3  3.6.8.4  3.6-8.5  3.6.8.6
3.6.9.1  3.6.9.2  3.6.9.3  3.6.9.4  3.6.9.5  3.6.9.6  3.7.1.1  3.7.1.2  3.7.1.3  3.7.1.4
3.7.1.5  3.7.1.6  3.7.2.1  3.7.2.2  3.7.2.3  3.7.2.4  3.7.2.5  3.7.2.6  3.7.3.1  3.7.3.2
3.7.3.3  3.7.3.4  3.7.3.5  3.7.3.6  3.7.4.1  3.7.4.2  3.7.4.3  3.7.4.4  3.7.4.5  3.7.4.6
3.7.5.1  3.7.5.2  3.7.5.3  3.7.5.4  3.7.5.5  3.7.5.6  3.7.6.1  3.7.6.2  3.7.6.3  3.7.6.4
3.7.6.5  3.7.6.6  3.7.7.1  3.7.7.2  3.7.7.3  3.7.7.4  3.7.7.5  3.7.7.6  3.7.8.1  3.7.8.2
3.7.8.3  3.7.8.4  3.7.8.5  3.7.8.6  3.7.9.1  3.7.9.2  3.7.9.3  3.7.9.4  3.7.9.5  3.7.9.6
3.8.1.1  3.8.1.2  3.8.1.3  3.8.1.4  3.8.1.5  3.8.1.6  3.8.2.1  3.8.2.2  3.8.2.3  3.8.2.4
3.8.2.5  3.8.2.6  3.8.3.1  3.8.3.2  3.8.3.3  3.8.3.4  3.8.3.5  3.8.3.6  3.8.4.1  3.8.4.2
表1-续
3.8.4.3  3.8.4.4  3.8.4.5  3.8.4.6  3.8.5.1  3.8.5.2  3.8.5.3  3.8.5.4  3.8.5.5  3.8.5.6
3.8.6.1  3.8.6.2  3.8.6.3  3.8.6.4  3.8.6.5  3.8.6.6  3.8.7.1  3.8.7.2  3.8.7.3  3.8.7.4
3.8.7.5  3.8.7.6  3.8.8.1  3.8.8.2  3.8.8.3  3.8.8.4  3.8.8.5  3.8.8.6  3.8.9.1  3.8.9.2
3.8.9.3  3.8.9.4  3.8.9.5  3.8.9.6  3.9.1.1  3.9.1.2  3.9.1.3  3.9.1.4  3.9.1.5  3.9.1.6
3.9.2.1  3.9.2.2  3.9.2.3  3.9.2.4  3.9.2.5  3.9.2.6  3.9.3.1  3.9.3.2  3.9.3.3  3.9.3.4
3.9.3.5  3.9.3.6  3.9.4.1  3.9.4.2  3.9.4.3  3.9.4.4  3.9.4.5  3.9.4.6  3.9.5.1  3.9.5.2
3.9.5.3  3.9.5.4  3.9.5.5  3.9.5.6  3.9.6.1  3.9.6.2  3.9.6.3  3.9.6.4  3.9.6.5  3.9.6.6
3.9.7.1  3.9.7.2  3.9.7.3  3.9.7.4  3.9.7.5  3.9.7.6  3.9.8.1  3.9.8.2  3.9.8.3  3.9.8.4
3.9.8.5  3.9.8.6  3.9.9.1  3.9.9.2  3.9.9.3  3.9.9.4  3.9.9.5  3.9.9.6  4.1.1.1  4.1.1.2
4.1.1.3  4.1.1.4  4.1.1.5  4.1.1.6  4.1.2.1  4.1.2.2  4.1.2.3  4.1.2.4  4.1.2.5  4.1.2.6
4.1.3.1  4.1.3.2  4.1.3.3  4.1.3.4  4.1.3.5  4.1.3.6  4.1.4.1  4.1.4.2  4.1.4.3  4.1.4.4
4.1.4.5  4.1.4.6  4.1.5.1  4.1.5.2  4.1.5.3  4.1.5.4  4.1.5.5  4.1.5.6  4.1.6.1  4.1.6.2
4.1.6.3  4.1.6.4  4.1.6.5  4.1.6.6  4.1.7.1  4.1.7.2  4.1.7.3  4.1.7.4  4.1.7.5  4.1.7.6
4.1.8.1  4.1.8.2  4.1.8.3  4.1.8.4  4.1.8.5  4.1.8.6  4.1.9.1  4.1.9.2  4.1.9.3  4.1.9.4
4.1.9.5  4.1.9.6  4.2.1.1  4.2.1.2  4.2.1.3  4.2.1.4  4.2.1.5  4.2.1.6  4.2.2.1  4.2.2.2
4.2.2.3  4.2.2.4  4.2.2.5  4.2.2.6  4.2.3.1  4.2.3.2  4.2.3.3  4.2.3.4  4.2.3.5  4.2.3.6
4.2.4.1  4.2.4.2  4.2.4.3  4.2.4.4  4.2.4.5  4.2.4.6  4.2.5.1  4.2.5.2  4.2.5.3  4.2.5.4
4.2.5.5  4.2.5.6  4.2.6.1  4.2.6.2  4.2.6.3  4.2.6.4  4.2.6.5  4.2.6.6  4.2.7.1  4.2.7.2
4.2.7.3  4.2.7.4  4.2.7.5  4.2.7.6  4.2.8.1  4.2.8.2  4.2.8.3  4.2.8.4  4.2.8.5  4.2.8.6
4.2.9.1  4.2.9.2  4.2.9.3  4.2.9.4  4.2.9.5  4.2.9.6  4.3.1.1  4.3.1.2  4.3.1.3  4.3.1.4
4.3.1.5  4.3.1.6  4.3.2.1  4.3.2.2  4.3.2.3  4.3.2.4  4.3.2.5  4.3.2.6  4.3.3.1  4.3.3.2
4.3.3.3  4.3.3.4  4.3.3.5  4.3.3.6  4.3.4.1  4.3.4.2  4.3.4.3  4.3.4.4  4.3.4.5  4.3.4.6
4.3.5.1  4.3.5.2  4.3.5.3  4.3.5.4  4.3.5.5  4.3.5.6  4.3.6.1  4.3.6.2  4.3.6.3  4.3.6.4
4.3.6.5  4.3.6.6  4.3.7.1  4.3.7.2  4.3.7.3  4.3.7.4  4.3.7.5  4.3.7.6  4.3.8.1  4.3.8.2
4.3.8.3  4.3.8.4  4.3.8.5  4.3.8.6  4.3.9.1  4.3.9.2  4.3.9.3  4.3.9.4  4.3.9.5  4.3.9.6
4.4.1.1  4.4.1.2  4.4.1.3  4.4.1.4  4.4.1.5  4.4.1.6  4.4.2.1  4.4.2.2  4.4.2.3  4.4.2.4
4.4.2.5  4.4.2.6  4.4.3.1  4.4.3.2  4.4.3.3  4.4.3.4  4.4.3.5  4.4.3.6  4.4.4.1  4.4.4.2
4.4.4.3  4.4.4.4  4.4.4.5  4.4.4.6  4.4.5.1  4.4.5.2  4.4.5.3  4.4.5.4  4.4.5.5  4.4.5.6
4.4.6.1  4.4.6.2  4.4.6.3  4.4.6.4  4.4.6.5  4.4.6.6  4.4.7.1  4.4.7.2  4.4.7.3  4.4.7.4
4.4.7.5  4.4.7.6  4.4.8.1  4.4.8.2  4.4.8.3  4.4.8.4  4.4.8.5  4.4.8.6  4.4.9.1  4.4.9.2
4.4.9.3  4.4.9.4  4.4.9.5  4.4.9.6  4.5.1.1  4.5.1.2  4.5.1.3  4.5.1.4  4.5.1.5  4.5.1.6
4.5.2.1  4.5.2.2  4.5.2.3  4.5.2.4  4.5.2.5  4.5.2.6  4.5.3.1  4.5.3.2  4.5.3.3  4.5.3.4
4.5.3.5  4.5.3.6  4.5.4.1. 4.5.4.2  4.5.4.3  4.5.4.4  4.5.4.5  4.5.4.6  4.5.5.1  4.5.5.2
4.5.5.3  4.5.5.4  4.5.5.5  4.5.5.6  4.5.6.1  4.5.6.2  4.5.6.3  4.5.6.4  4.5.6.5  4.5.6.6
4.5.7.1  4.5.7.2  4.5.7.3  4.5.7.4  4.5.7.5  4.5.7.6  4.5.8.1  4.5.8.2  4.5.8.3  4.5.8.4
4.5.8.5  4.5.8.6  4.5.9.1  4.5.9.2  4.5.9.3  4.5.9.4  4.5.9.5  4.5.9.6  4.6.1.1  4.6.1.2
4.6.1.3  4.6.1.4  4.6.1.5  4.6.1.6  4.6.2.1  4.6.2.2  4.6.2.3  4.6.2.4  4.6.2.5  4.6.2.6
4.6.3.1  4.6.3.2  4.6.3.3  4.6.3.4  4.6.3.5  4.6.3.6  4.6.4.1  4.6.4.2  4.6.4.3  4.6.4.4
4.6.4.5  4.6.4.6  4.6.5.1  4.6.5.2  4.6.5.3  4.6.5.4  4.6.5.5  4.6.5.6  4.6.6.1  4.6.6.2
4.6.6.3  4.6.6.4  4.6.6.5  4.6.6.6  4.6.7.1  4.6.7.2  4.6.7.3  4.6.7.4  4.6.7.5  4.6.7.6
4.6.8.1  4.6.8.2  4.6.8.3  4.6.8.4  4.6.8.5  4.6.8.6  4.6.9.1  4.6.9.2  4.6.9.3  4.6.9.4
4.6.9.5  4.6.9.6  4.7.1.1  4.7.1.2  4.7.1.3  4.7.1.4  4.7.1.5  4.7.1.6  4.7.2.1  4.7.2.2
4.7.2.3  4.7.2.4  4.7.2.5  4.7.2.6  4.7.3.1  4.7.3.2  4.7.3.3  4.7.3.4  4.7.3.5  4.7.3.6
4.7.4.1  4.7.4.2  4.7.4.3  4.7.4.4  4.7.4.5  4.7.4.6  4.7.5.1  4.7.5.2  4.7.5.3  4.7.5.4
4.7.5.5  4.7.5.6  4.7.6.1  4.7.6.2  4.7.6.3  4.7.6.4  4.7.6.5  4.7.6.6  4.7.7.1  4.7.7.2
4.7.7.3  4.7.7.4  4.7.7.5  4.7.7.6  4.7.8.1  4.7.8.2  4.7.8.3  4.7.8.4  4.7.8.5  4.7.8.6
表1-续
4.7.9.1  4.7.9.2  4.7.9.3  4.7.9.4  4.7.9.5  4.7.9.6  4.8.1.1  4.8.1.2  4.8.1.3  4.8.1.4
4.8.1.5  4.8.1.6  4.8.2.1  4.8.2.2  4.8.2.3  4.8.2.4  4.8.2.5  4.8.2.6  4.8.3.1  4.8.3.2
4.8.3.3  4.8.3.4  4.8.3.5  4.8.3.6  4.8.4.1  4.8.4.2  4.8.4.3  4.8.4.4  4.8.4.5  4.8.4.6
4.8.5.1  4.8.5.2  4.8.5.3  4.8.5.4  4.8.5.5  4.8.5.6  4.8.6.1  4.8.6.2  4.8.6.3  4.8.6.4
4.8.6.5  4.8.6.6  4.8.7.1  4.8.7.2  4.8.7.3  4.8.7.4  4.8.7.5  4.8.7.6  4.8.8.1  4.8.8.2
4.8.8.3  4.8.8.4  4.8.8.5  4.8.8.6  4.8.9.1  4.8.9.2  4.8.9.3  4.8.9.4  4.8.9.5  4.8.9.6
4.9.1.1  4.9.1.2  4.9.1.3  4.9.1.4  4.9.1.5  4.9.1.6  4.9.2.1  4.9.2.2  4.9.2.3  4.9.2.4
4.9.2.5  4.9.2.6  4.9.3.1  4.9.3.2  4.9.3.3  4.9.3.4  4.9.3.5  4.9.3.6  4.9.4.1  4.9.4.2
4.9.4.3  4.9.4.4  4.9.4.5  4.9.4.6  4.9.5.1  4.9.5.2  4.9.5.3  4.9.5.4  4.9.5.5  4.9.5.6
4.9.6.1  4.9.6.2  4.9.6.3  4.9.6.4  4.9.6.5  4.9.6.6  4.9.7.1  4.9.7.2  4.9.7.3  4.9.7.4
4.9.7.5  4.9.7.6  4.9.8.1  4.9.8.2  4.9.8.3  4.9.8.4  4.9.8.5  4.9.8.6  4.9.9.1  4.9.9.2
4.9.9.3  4.9.9.4  4.9.9.5  4.9.9.6  5.1.1.1  5.1.1.2  5.1.1.3  5.1.1.4  5.1-1.5  5.1.1.6
5.1.2.1  5.1.2.2  5.1.2.3  5.1.2.4  5.1.2.5  5.1.2.6  5.1.3.1  5.1.3.2  5.1.3.3  5.1.3.4
5.1.3.5  5.1.3.6  5.1.4.1  5.1.4.2  5.1.4.3  5.1.4.4  5.1.4.5  5.1.4.6  5.1.5.1  5.1.5.2
5.1.5.3  5.1.5.4  5.1.5.5  5.1.5.6  5.1.6.1  5.1.6.2  5.1.6.3  5.1.6.4  5.1.6.5  5.1.6.6
5.1.7.1  5.1.7.2  5.1.7.3  5.1.7.4  5.1.7.5  5.1.7.6  5.1.8.1  5.1.8.2  5.1.8.3  5.1.8.4
5.1.8.5  5.1.8.6  5.1.9.1  5.1.9.2  5.1.9.3  5.1.9.4  5.1.9.5  5.1.9.6  5.2.1.1  5.2.1.2
5.2.1.3  5.2.1.4  5.2.1.5  5.2.1.6  5.2.2.1  5.2.2.2  5.2.2.3  5.2.2.4  5.2.2.5  5.2.2.6
5.2.3.1  5.2.3.2  5.2.3.3  5.2.3.4  5.2.3.5  5.2.3.6  5.2.4.1  5.2.4.2  5.2.4.3  5.2.4.4
5.2.4.5  5.2.4.6  5.2.5.1  5.2.5.2  5.2.5.3  5.2.5.4  5.2.5.5  5.2.5.6  5.2.6.1  5.2.6.2
5.2.6.3  5.2.6.4  5.2.6.5  5.2.6.6  5.2.7.1  5.2.7.2  5.2.7.3  5.2.7.4  5.2.7.5  5.2.7.6
5.2.8.1  5.2.8.2  5.2.8.3  5.2.8.4  5.2.8.5  5.2.8.6  5.2.9.1  5.2.9.2  5.2.9.3  5.2.9.4
5.2.9.5  5.2.9.6  5.3.1.1  5.3...2  5.3.1.3  5.3.1.4  5.3.1.5  5.3.1.6  5.3.2.1  5.3.2.2
5.3.2.3  5.3.2.4  5.3.2.5  5.3.2.6  5.3.3.1  5.3.3.2  5.3.3.3  5.3.3.4  5.3.3.5  5.3.3.6
5.3.4.1  5.3.4.2  5.3.4.3  5.3.4.4  5.3.4.5  5.3.4.6  5.3.5.1  5.3.5.2  5.3.5.3  5.3.5.4
5.3.5.5  5.3.5.6  5.3.6.1  5.3.6.2  5.3.6.3  5.3.6.4  5.3.6.5  5.3.6.6  5.3.7.1  5.3.7.2
5.3.7.3  5.3.7.4  5.3.7.5  5.3.7.6  5.3.8.1  5.3.8.2  5.3.8.3  5.3.8.4  5.3.8.5  5.3.8.6
5.3.9.1  5.3.9.2  5.3.9.3  5.3.9.4  5.3.9.5  5.3.9.6  5.4.1.1  5.4.1.2  5.4.1.3  5.4.1.4
5.4.1.5  5.4.1.6  5.4.2.1  5.4.2.2  5.4.2.3  5.4.2.4  5.4.2.5  5.4.2.6  5.4.3.1  5.4.3.2
5.4.3.3  5.4.3.4  5.4.3.5  5.4.3.6  5.4.4.1  5.4.4.2  5.4.4.3  5.4.4.4  5.4.4.5  5.4.4.6
5.4.5.1  5.4.5.2  5.4.5.3  5.4.5.4  5.4.5.5  5.4.5.6  5.4.6.1  5.4.6.2  5.4.6.3  5.4.6.4
5.4.6.5  5.4.6.6  5.4.7.1  5.4.7.2  5.4.7.3  5.4.7.4  5.4.7.5  5.4.7.6  5.4.8.1  5.4.8.2
5.4.8.3  5.4.8.4  5.4.8.5  5.4.8.6  5.4.9.1  5.4.9.2  5.4.9.3  5.4.9.4  5.4.9.5  5.4.9.6
5.5.1.1  5.5.1.2  5.5.1.3  5.5.1.4  5.5.1.5  5.5-1.6  5.5.2.1  5.5.2.2  5.5.2.3  5.5.2.4
5.5.2.5  5.5.2.6  5.5.3.1  5.5.3.2  5.5.3.3  5.5.3.4  5.5.3.5  5.5.3.6  5.5.4.1  5.5.4.2
5.5.4.3  5.5.4.4  5.5.4.5  5.5.4.6  5.5.5.1  5.5.5.2  5.5.5.3  5.5.5.4  5.5.5.5  5.5.5.6
5.5.6.1  5.5.6.2  5.5.6.3  5.5.6.4  5.5.6.5  5.5.6.6  5.5.7.1  5.5.7.2  5.5.7.3  5.5.7.4
5.5.7.5  5.5.7.6  5.5.8.1  5.5.8.2  5.5.8.3  5.5.8.4  5.5.8.5  5.5.8.6  5.5.9.1  5.5.9.2
5.5.9.3  5.5.9.4  5.5.9.5  5.5.9.6  5.6.1.1  5.6.1.2  5.6.1.3  5.6.1.4  5.6.1.5  5.6.1.6
5.6.2.1  5.6.2.2  5.6.2.3  5.6.2.4  5.6.2.5  5.6.2.6  5.6.3.1  5.6.3.2  5.6.3.3  5.6.3.4
5.6.3.5  5.6.3.6  5.6.4.1  5.6.4.2  5.6.4.3  5.6.4.4  5.6.4.5  5.6.4.6  5.6.5.1  5.6.5.2
5.6.5.3  5.6.5.4  5.6.5.5  5.6.5.6  5.6.6.1  5.6.6.2  5.6.6.3  5.6.6.4  5.6.6.5  5.6.6.6
5.6.7.1  5.6.7.2  5.6.7.3  5.6.7.4  5.6.7.5  5.6.7.6  5.6.8.1  5.6.8.2  5.6.8.3  5.6.8.4
5.6.8.5  5.6.8.6  5.6.9.1  5.6.9.2  5.6.9.3  5.6.9.4  5.6.9.5  5.6.9.6  5.7.1.1  5.7.1.2
5.7.1.3  5.7.1.4  5.7.1.5  5.7.1.6  5.7.2.1  5.7.2.2  5.7.2.3  5.7.2.4  5.7.2.5  5.7.2.6
5.7.3.1  5.7.3.2  5.7.3.3  5.7.3.4  5.7.3.5  5.7.3.6  5.7.4.1  5.7.4.2  5.7.4.3  5.7.4.4
表1-续
5.7.4.5  5.7.4.6  5.7.5.1  5.7.5.2  5.7.5.3  5.7.5.4  5.7.5.5  5.7.5.6  5.7.6.1  5.7.6.2
5.7.6.3  5.7.6.4  5.7.6.5  5.7.6.6  5.7.7.1  5.7.7.2  5.7.7.3  5.7.7.4  5.7.7.5  5.7.7.6
5.7.8.1  5.7.8.2  5.7.8.3  5.7.8.4  5.7.8.5  5.7.8.6  5.7.9.1  5.7.9.2  5.7.9.3  5.7.9.4
5.7.9.5  5.7.9.6  5.8.1.1  5.8.1.2  5.8.1.3  5.8.1.4  5.8.1.5  5.8.1.6  5.8.2.1  5.8.2.2
5.8.2.3  5.8.2.4  5.8.2.5  5.8.2.6  5.8.3.1  5.8.3.2  5.8.3.3  5.8.3.4  5.8.3.5  5.8.3.6
5.8.4.1  5.8.4.2  5.8.4.3  5.8.4.4  5.8.4.5  5.8.4.6  5.8.5.1  5.8.5.2  5.8.5.3  5.8.5.4
5.8.5.5  5.8.5.6  5.8.6.1  5.8.6.2  5.8.6.3  5.8.6.4  5.8.6.5  5.8.6.6  5.8.7.1  5.8.7.2
5.8.7.3  5.8.7.4  5.8.7.5  5.8.7.6  5.8.8.1  5.8.8.2  5.8.8.3  5.8.8.4  5.8.8.5  5.8.8.6
5.8.9.1  5.8.9.2  5.8.9.3  5.8.9.4  5.8.9.5  5.8.9.6  5.9.1.1  5.9.1.2  5.9.1.3  5.9.1.4
5.9.1.5  5.9.1.6  5.9.2.1  5.9.2.2  5.9.2.3  5.9.2.4  5.9.2.5  5.9.2.6  5.9.3.1  5.9.3.2
5.9.3.3  5.9.3.4  5.9.3.5  5.9.3.6  5.9.4.1  5.9.4.2  5.9.4.3  5.9.4.4  5.9.4.5  5.9.4.6
5.9.5.1  5.9.5.2  5.9.5.3  5.9.5.4  5.9.5.5  5.9.5.6  5.9.6.1  5.9.6.2  5.9.6.3  5.9.6.4
5.9.6.5  5.9.6.6  5.9.7.1  5.9.7.2  5.9.7.3  5.9.7.4  5.9.7.5  5.9.7.6  5.9.8.1  5.9.8.2
5.9.8.3  5.9.8.4  5.9.8.5  5.9.8.6  5.9.9.1  5.9.9.2  5.9.9.3  5.9.9.4  5.9.9.5  5.9.9.6
6.1.1.1  6.1.1.2  6.1.1.3  6.1.1.4  6.1.1.5  6.1.1.6  6.1.2.1  6.1.2.2  6.1.2.3  6.1.2.4
6.1.2.5  6.1.2.6  6.1.3.1  6.1.3.2  6.1.3.3  6.1.3.4  6.1.3.5  6.1.3.6  6.1.4.1  6.1.4.2
6.1.4.3  6.1.4.4  6.1.4.5  6.1.4.6  6.1.5.1  6.1.5.2  6.1.5.3  6.1.5.4  6.1.5.5  6.1.5.6
6.1.6.1  6.1.6.2  6.1.6.3  6.1.6.4  6.1.6.5  6.1.6.6  6.1.7.1  6.1.7.2  6.1.7.3  6.1.7.4
6.1.7.5  6.1.7.6  6.1.8.1  6.1.8.2  6.1.8.3  6.1.8.4  6.1.8.5  6.1.8.6  6.1.9.1  6.1.9.2
6.1.9.3  6.1.9.4  6.1.9.5  6.1.9.6  6.2.1.1  6.2.1.2  6.2.1.3  6.2.1.4  6.2.1.5  6.2.1.6
6.2.2.1  6.2.2.2  6.2.2.3  6.2.2.4  6.2.2.5  6.2.2.6  6.2.3.1  6.2.3.2  6.2.3.3  6.2.3.4
6.2.3.5  6.2.3.6  6.2.4.1  6.2.4.2  6.2.4.3  6.2.4.4  6.2.4.5  6.2.4.6  6.2.5.1  6.2.5.2
6.2.5.3  6.2.5.4  6.2.5.5  6.2.5.6  6.2.6.1  6.2.6.2  6.2.6.3  6.2.6.4  6.2.6.5  6.2.6.6
6.2.7.1  6.2.7.2  6.2.7.3  6.2.7.4  6.2.7.5  6.2.7.6  6.2.8.1  6.2.8.2  6.2.8.3  6.2.8.4
6.2.8.5  6.2.8.6  6.2.9.1  6.2.9.2  6.2.9.3  6.2.9.4  6.2.9.5  6.2.9.6  6.3.1.1  6.3.1.2
6.3.1.3  6.3.1.4  6.3.1.5  6.3.1.6  6.3.2.1  6.3.2.2  6.3.2.3  6.3.2.4  6.3.2.5  6.3.2.6
6.3.3.1  6.3.3.2  6.3.3.3  6.3.3.4  6.3.3.5  6.3.3.6  6.3.4.1  6.3.4.2  6.3.4.3  6.3.4.4
6.3.4.5  6.3.4.6  6.3.5.1  6.3.5.2  6.3.5.3  6.3.5.4  6.3.5.5  6.3.5.6  6.3.6.1  6.3.6.2
6.3.6.3  6.3.6.4  6.3.6.5  6.3.6.6  6.3.7.1  6.3.7.2  6.3.7.3  6.3.7.4  6.3.7.5  6.3.7.6
6.3.8.1  6.3.8.2  6.3.8.3  6.3.8.4  6.3.8.5  6.3.8.6  6.3.9.1  6.3.9.2  6.3.9.3  6.3.9.4
6.3.9.5  6.3.9.6  6.4.1.1  6.4.1.2  6.4.1.3  6.4.1.4  6.4.1.5  6.4.1.6  6.4.2.1  6.4.2.2
6.4.2.3  6.4.2.4  6.4.2.5  6.4.2.6  6.4.3.1  6.4.3.2  6.4.3.3  6.4.3.4  6.4.3.5  6.4.3.6
6.4.4.1  6.4.4.2  6.4.4.3  6.4.4.4  6.4.4.5  6.4.4.6  6.4.5.1  6.4.5.2  6.4.5.3  6.4.5.4
6.4.5.5  6.4.5.6  6.4.6.1  6.4.6.2  6.4.6.3  6.4.6.4  6.4.6.5  6.4.6.6  6.4.7.1  6.4.7.2
6.4.7.3  6.4.7.4  6.4.7.5  6.4.7.6  6.4.8.1  6.4.8.2  6.4.8.3  6.4.8.4  6.4.8.5  6.4.8.6
6.4.9.1  6.4.9.2  6.4.9.3  6.4.9.4  6.4.9.5  6.4.9.6  6.5.1.1  6.5.1.2  6.5.1.3  6.5.1.4
6.5.1.5  6.5.1.6  6.5.2.1  6.5.2.2  6.5.2.3  6.5.2.4  6.5.2.5  6.5.2.6  6.5.3.1  6.5.3.2
6.5.3.3  6.5.3.4  6.5.3.5  6.5.3.6  6.5.4.1  6.5.4.2  6.5.4.3  6.5.4.4  6.5.4.5  6.5.4.6
6.5.5.1  6.5.5.2  6.5.5.3  6.5.5.4  6.5.5.5  6.5.5.6  6.5.6.1  6.5.6.2  6.5.6.3  6.5.6.4
6.5.6.5  6.5.6.6  6.5.7.1  6.5.7.2  6.5.7.3  6.5.7.4  6.5.7.5  6.5.7.6  6.5.8.1  6.5.8.2
6.5.8.3  6.5.8.4  6.5.8.5  6.5.8.6  6.5.9.1  6.5.9.2  6.5.9.3  6.5.9.4  6.5.9.5  6.5.9.6
6.6.1.1  6.6.1.2  6.6.1.3  6.6.1.4  6.6.1.5  6.6.1.6  6.6.2.1  6.6.2.2  6.6.2.3  6.6.2.4
6.6.2.5  6.6.2.6  6.6.3.1  6.6.3.2  6.6.3.3  6.6.3.4  6.6.3.5  6.6.3.6  6.6.4.1  6.6.4.2
6.6.4.3  6.6.4.4  6.6.4.5  6.6.4.6  6.6.5.1  6.6.5.2  6.6.5.3  6.6.5.4  6.6.5.5  6.6.5.6
6.6.6.1  6.6.6.2  6.6.6.3  6.6.6.4  6.6.6.5  6.6.6.6  6.6.7.1  6.6.7.2  6.6.7.3  6.6.7.4
6.6.7.5  6.6.7.6  6.6.8.1  6.6.8.2  6.6.8.3  6.6.8.4  6.6.8.5  6.6.8.6  6.6.9.1  6.6.9.2
表1-续
6.6.9.3  6.6.9.4  6.6.9.5  6.6.9.6  6.7.1.1  6.7.1.2  6.7.1.3  6.7.1.4  6.7.1.5  6.7.1.6
6.7.2.1  6.7.2.2  6.7.2.3  6.7.2.4  6.7.2.5  6.7.2.6  6.7.3.1  6.7.3.2  6.7.3.3  6.7.3.4
6.7.3.5  6.7.3.6  6.7.4.1  6.7.4.2  6.7.4.3  6.7.4.4  6.7.4.5  6.7.4.6  6.7.5.1  6.7.5.2
6.7.5.3  6.7.5.4  6.7.5.5  6.7.5.6  6.7.6.1  6.7.6.2  6.7.6.3  6.7.6.4  6.7.6.5  6.7.6.6
6.7.7.1  6.7.7.2  6.7.7.3  6.7.7.4  6.7.7.5  6.7.7.6  6.7.8.1  6.7.8.2  6.7.8.3  6.7.8.4
6.7.8.5  6.7.8.6  6.7.9.1  6.7.9.2  6.7.9.3  6.7.9.4  6.7.9.5  6.7.9.6  6.8.1.1  6.8.1.2
6.8.1.3  6.8.1.4  6.8.1.5  6.8.1.6  6.8.2.1  6.8.2.2  6.8.2.3  6.8.2.4  6.8.2.5  6.8.2.6
6.8.3.1  6.8.3.2  6.8.3.3  6.8.3.4  6.8.3.5  6.8.3.6  6.8.4.1  6.8.4.2  6.8.4.3  6.8.4.4
6.8.4.5  6.8.4.6  6.8.5.1  6.8.5.2  6.8.5.3  6.8.5.4  6.8.5.5  6.8.5.6  6.8.6.1  6.8.6.2
6.8.6.3  6.8.6.4  6.8.6.5  6.8.6.6  6.8.7.1  6.8.7.2  6.8.7.3  6.8.7.4  6.8.7.5  6.8.7.6
6.8.8.1  6.8.8.2  6.8.8.3  6.8.8.4  6.8.8.5  6.8.8.6  6.8.9.1  6.8.9.2  6.8.9.3  6.8.9.4
6.8.9.5  6.8.9.6  6.9.1.1  6.9.1.2  6.9.1.3  6.9.1.4  6.9.1.5  6.9.1.6  6.9.2.1  6.9.2.2
6.9.2.3  6.9.2.4  6.9.2.5  6.9.2.6  6.9.3.1  6.9.3.2  6.9.3.3  6.9.3.4  6.9.3.5  6.9.3.6
6.9.4.1  5.9.4.2  6.9.4.3  6.9.4.4  6.9.4.5  6.9.4.6  6.9.5.1  6.9.5.2  6.9.5.3  6.9.5.4
6.9.5.5  6.9.5.6  6.9.6.1  6.9.6.2  6.9.6.3  6.9.6.4  6.9.6.5  6.9.6.6  6.9.7.1  6.9.7.2
6.9.7.3  6.9.7.4  6.9.7.5  6.9.7.6  6.9.8.1  6.9.8.2  6.9.8.3  6.9.8.4  6.9.8.5  6.9.8.6
6.9.9.1  6.9.9.2  6.9.9.3  6.9.9.4  6.9.9.5  6.9.9.6  7.1.1.1  7.1.1.2  7.1-1.3  7.1.1.4
7.1.1.5  7.1.1.6  7.1.2.1  7.1.2.2  7.1.2.3  7.1.2.4  7.1.2.5  7.1.2.6  7.1.3.1  7.1.3.2
7.1.3.3  7.1.3.4  7.1.3.5  7.1.3.6  7.1.4.1  7.1.4.2  7.1.4.3  7.1.4.4  7.1.4.5  7.1.4.6
7.1.5.1  7.1.5.2  7.1.5.3  7.1.5.4  7.1.5.5  7.1.5.6  7.1.6.1  7.1.6.2  7.1.6.3  7.1.6.4
7.1.6.5  7.1.6.6  7.1.7.1  7.1.7.2  7.1.7.3  7.1.7.4  7.1.7.5  7.1.7.6  7.1.8.1  7.1.8.2
7.1.8.3  7.1.8.4  7.1.8.5  7.1.8.6  7.1.9.1  7.1.9.2  7.1.9.3  7.1.9.4  7.1.9.5  7.1.9.6
7.2.1.1  7.2.1.2  7.2.1.3  7.2.1.4  7.2.1.5  7.2.1.6  7.2.2.1  7.2.2.2  7.2.2.3  7.2.2.4
7.2.2.5  7.2.2.6  7.2.3.1  7.2.3.2  7.2.3.3  7.2.3.4  7.2.3.5  7.2.3.6  7.2.4.1  7.2.4.2
7.2.4.3  7.2.4.4  7.2.4.5  7.2.4.6  7.2.5.1  7.2.5.2  7.2.5.3  7.2.5.4  7.2.5.5  7.2.5.6
7.2.6.1  7.2.6.2  7.2.6.3  7.2.6.4  7.2.6.5  7.2.6.6  7.2.7.1  7.2.7.2  7.2.7.3  7.2.7.4
7.2.7.5  7.2.7.6  7.2.8.1  7.2.8.2  7.2.8.3  7.2.8.4  7.2.8.5  7.2.8.6  7.2.9.1  7.2.9.2
7.2.9.3  7.2.9.4  7.2.9.5  7.2.9.6  7.3.1.1  7.3.1.2  7.3.1.3  7.3.1.4  7.3.1.5  7.3.1.6
7.3.2.1  7.3.2.2  7.3.2.3  7.3.2.4  7.3.2.5  7.3.2.6  7.3.3.1  7.3.3.2  7.3.3.3  7.3.3.4
7.3.3.5  7.3.3.6  7.3.4.1  7.3.4.2  7.3.4.3  7.3.4.4  7.3.4.5  7.3.4.6  7.3.5.1  7.3.5.2
7.3.5.3  7.3.5.4  7.3.5.5  7.3.5.6  7.3.6.1  7.3.6.2  7.3.6.3  7.3.6.4  7.3.6.5  7.3.6.6
7.3.7.1  7.3.7.2  7.3.7.3  7.3.7.4  7.3.7.5  7.3.7.6  7.3.8.1  7.3.8.2  7.3.8.3  7.3.8.4
7.3.8.5  7.3.8.6  7.3.9.1  7.3.9.2  7.3.9.3  7.3.9.4  7.3.9.5  7.3-9.6  7.4.1.1  7.4.1.2
7.4.1.3  7.4.1.4  7.4.1.5  7.4.1.6  7.4.2.1  7.4.2.2  7.4.2.3  7.4.2.4  7.4.2.5  7.4.2.6
7.4.3.1  7.4.3.2  7.4.3.3  7.4.3.4  7.4.3.5  7.4.3.6  7.4.4.1  7.4.4.2  7.4.4.3  7.4.4.4
7.4.4.5  7.4.4.6  7.4.5.1  7.4.5.2  7.4.5.3  7.4.5.4  7.4.5.5  7.4.5.6  7.4.6.1  7.4.6.2
7.4.6.3  7.4.6.4  7.4.6.5  7.4.6.6  7.4.7.1  7.4.7.2  7.4.7.3  7.4.7.4  7.4.7.5  7.4.7.6
7.4.8.1  7.4.8.2  7.4.8.3  7.4.8.4  7.4.8.5  7.4.8.6  7.4.9.1  7.4.9.2  7.4.9.3  7.4.9.4
7.4.9.5  7.4.9.6  7.5.1.1  7.5.1.2  7.5.1.3  7.5.1.4  7.5.1.5  7.5.1.6  7.5.2.1  7.5.2.2
7.5.2.3  7.5.2.4  7.5.2.5  7.5.2.6  7.5.3.1  7.5.3.2  7.5.3.3  7.5.3.4  7.5.3.5  7.5.3.6
7.5.4.1  7.5.4.2  7.5.4.3  7.5.4.4  7.5.4.5  7.5.4.6  7.5.5.1  7.5.5.2  7.5.5.3  7.5.5.4
7.5.5.5  7.5.5.6  7.5.6.1  7.5.6.2  7.5.6.3  7.5.6.4  7.5.6.5  7.5.6.6  7.5.7.1  7.5.7.2
7.5.7.3  7.5.7.4  7.5.7.5  7.5.7.6  7.5.8.1  7.5.8.2  7.5.8.3  7.5.8.4  7.5.8.5  7.5.8.6
7.5.9.1  7.5.9.2  7.5.9.3  7.5.9.4  7.5.9.5  7.5.9.6  7.6.1.1  7.6.1.2  7.6.1.3  7.6.1.4
7.6.1.5  7.6.1.6  7.6.2.1  7.6.2.2  7.6.2.3  7.6.2.4  7.6.2.5  7.6.2.6  7.6.3.1  7.6.3.2
7.6.3.3  7.6.3.4  7.6.3.5  7.6.3.6  7.6.4.1  7.6.4.2  7.6.4.3  7.6.4.4  7.6.4.5  7.6.4.6
表1-续
7.6.5.1  7.6.5.2  7.6.5.3  7.6.5.4  7.6.5.5  7.6.5.6  7.6.6.1  7.6.6.2  7.6.6.3  7.6.6.4
7.6.6.5  7.6.6.6  7.6.7.1  7.6.7.2  7.6.7.3  7.6.7.4  7.6.7.5  7.6.7.6  7.6.8.1  7.6.8.2
7.6.8.3  7.6.8.4  7.6.8.5  7.6.8.6  7.6.9.1  7.6.9.2  7.6.9.3  7.6.9.4  7.6.9.5  7.6.9.6
7.7.1.1  7.7.1.2  7.7.1.3  7.7.1.4  7.7.1.5  7.7.1.6  7.7.2.1  7.7.2.2  7.7.2.3  7.7.2.4
7.7.2.5  7.7.2.6  7.7.3.1  7.7.3.2  7.7.3.3  7.7.3.4  7.7.3.5  7.7.3.6  7.7.4.1  7.7.4.2
7.7.4.3  7.7.4.4  7.7.4.5  7.7.4.6  7.7.5.1  7.7.5.2  7.7.5.3  7.7.5.4  7.7.5.5  7.7.5.6
7.7.6.1  7.7.6.2  7.7.6.3  7.7.6.4  7.7.6.5  7.7.6.6  7.7.7.1  7.7.7.2  7.7.7.3  7.7.7.4
7.7.7.5  7.7.7.6  7.7.8.1  7.7.8.2  7.7.8.3  7.7.8.4  7.7.8.5  7.7.8.6  7.7.9.1  7.7.9.2
7.7.9.3  7.7.9.4  7.7.9.5  7.7.9.6  7.8.1.1  7.8.1.2  7.8.1.3  7.8.1.4  7.8.1.5  7.8.1.6
7.8.2.1  7.8.2.2  7.8.2.3  7.8.2.4  7.8.2.5  7.8.2.6  7.8.3.1  7.8.3.2  7.8.3.3  7.8.3.4
7.8.3.5  7.8.3.6  7.8.4.1  7.8.4.2  7.8.4.3  7.8.4.4  7.8.4.5  7.8.4.6  7.8.5.1  7.8.5.2
7.8.5.3  7.8.5.4  7.8.5.5  7.8.5.6  7.8.6.1  7.8.6.2  7.8.6.3  7.8.6.4  7.8.6.5  7.8.6.6
7.8.7.1  7.8.7.2  7.8.7.3  7.8.7.4  7.8.7.5  7.8.7.6  7.8.8.1  7.8.8.2  7.8.8.3  7.8.8.4
7.8.8.5  7.8.8.6  7.8.9.1  7.8.9.2  7.8.9.3  7.8.9.4  7.8.9.5  7.8.9.6  7.9.1.1  7.9.1.2
7.9.1.3  7.9.1.4  7.9.1.5  7.9.1.6  7.9.2.1  7.9.2.2  7.9.2.3  7.9.2.4  7.9.2.5  7.9.2.6
7.9.3.1  7.9.3.2  7.9.3.3  7.9.3.4  7.9.3.5  7.9.3.6  7.9.4.1  7.9.4.2  7.9.4.3  7.9.4.4
7.9.4.5  7.9.4.6  7.9.5.1  7.9.5.2  7.9.5.3  7.9.5.4  7.9.5.5  7.9.5.6  7.9.6.1  7.9.6.2
7.9.6.3  7.9.6.4  7.9.6.5  7.9.6.6  7.9.7.1  7.9.7.2  7.9.7.3  7.9.7.4  7.9.7.5  7.9.7.6
7.9.8.1  7.9.8.2  7.9.8.3  7.9.8.4  7.9.8.5  7.9.8.6  7.9.9.1  7.9.9.2  7.9.9.3  7.9.9.4
7.9.9.5  7.9.9.6
因此，在表1中命名的具有-S-作为Y’的式(i)化合物为在式1中具有作为R5的噻唑基的化合物。例如，使用对变量B的1组，称作2.6.1.1的化合物规定-NH2为A，-Pr-c为B，呋喃-2，5-二基为X和-S-为Y’，该化合物为实施例3中制备的作为化合物3.27的2-氨基-5-环丙基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑。同样地，在表1中命名的具有-O-作为Y’的式(i)化合物为在式I中具有_唑基作为R5的化合物.例如，使用对变量B的1组，表1中称作2.4.1.2的式(i)化合物具有在实施例10中制备的作为化合物10.2的2-氨基-5-丙基-4-[2-(膦酰基)呋喃基]_唑的结构。类似地，在表1中命名的具有-Se-作为Y’的式(i)化合物为具有硒唑基作为式I中R5的化合物。因此，使用对变量B的1组，表1中称作2.3.1.3的式(i)化合物具有在实施例3中制备的作为化合物3.72的2-氨基-5-乙基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]硒唑的结构。
同样地，使用对变量B的2组，表1中称作2.8.1.1的式(i)化合物为在实施例3中制备的作为化合物3.26的2-氨基-5-甲硫基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑。使用对变量B的3组，表1中称作2.9.1.1的式(i)化合物为在实施例3中制备的作为化合物3.1的2-氨基-5-异丁基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑。
使用对变量B的4组，表1中称作2.6.1.1的式(i)化合物为在实施例6中制备的作为化合物6.3的2-氨基-5-(5-噻吩基)-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑。
在式(i)、(ii)、(iii)和(iv)化合物中，对变量B在表1中使用的1-4组命名的化合物的一些示例性实施方案列于表2中.
表2
  作为A.B.X.Y的化合物号   合成的实施例号   结构式 A   化合物基团其中B选自： B X* Y
  2.1.1.1   3.13   (i)   NH2   1   H   呋喃-2，5-二基   S
  2.2.1.1   3.16   (i)   NH2   1   Me   呋喃-2，5-二基   S
  2.3.1.1   3.21   (i)   NH2   1   Et   呋喃-2，5-二基   S
  2.4.1.1   3.24   (i)   NH2   1   Pr-n   呋喃-2，5-二基   S
  2.5.1.1   3.2   (i)   NH2   1   Pr-i   呋喃-2，5-二基   S
  2.6.1.1   3.27   (i)   NH2   1   Pr-c   呋喃-2，5-二基   S
  2.9.1.1   3.1   (i)   NH2   3   Bu-i   呋喃-2，5-二基   S
  2.5.1.1   6.2   (i)   NH2   4   2-呋喃基   呋喃-2，5-二基   S
  2.3.1.1   3.30   (i)   NH2   3   Bu-c   呋喃-2，5-二基   S
  2.6.1.1   6.3   (i)   NH2   4   2-噻吩基   呋喃-2，5-二基   S
  2.8.1.1   4.2   (i)   NH2   1   Cl   呋喃-2，5-二基   S
  2.7.1.1   4.1   (i)   NH2   1   Br   呋喃-2，5-二基   S
  2.9.1.1   4.3   (i)   NH2   1   I   呋喃-2，5-二基   S
  2.8.1.1   3.26   (i)   NH2   2   SMe   呋喃-2，5-二基   S
  2.1.1.1   3.59   (i)   NH2   3   SEt   呋喃-2，5-二基   S
  2.6.1.1   3.58   (i)   NH2   3   SPr-n   呋喃-2，5-二基   S
  2.4.1.1   3.55   (i)   NH2   4   SPr-i   呋喃-2，5-二基   S
  2.9.1.1   3.36   (i)   NH2   4   Bn   呋喃-2，5-二基   S
  2.6.1.1   3.33   (i)   NH2   2   C(O)OMe   呋喃-2，5-二基   S
  2.4.1.1   3.25   (i)   NH2   3   C(O)OEt   呋喃-2，5-二基   S
  1.1.1.1   3.3   (i)   H   1   H   呋喃-2，5-二基   S
  1.9.1.1   3.7   (i)   H   3   Bu-i   呋喃-2，5-二基   S
  6.8.1.1   3.50   (i)   Me   2   SMe   呋喃-2，5-二基   S
  4.9.1.1   5.2   (i)   Cl   3   Bu-i   呋喃-2，5-二基   S
  3.7.1.1   4.4   (i)   Br   1   Br   呋喃-2，5-二基   S
  3.9.1.1   5.1   (i)   Br   3   Bu-i   呋喃-2，5-二基   S
  6.6.1.1   3.42   (i)   Me   1   Pr-c   呋喃-2，5-二基   S
  6.1.1.1   3.4   (i)   Me   1   H   呋喃-2，5-二基   S
  6.2.1.1   3.17   (i)   Me   1   Me   呋喃-2，5-二基   S
  6.7.1.1   4.5   (i)   Me   1   Br   呋喃-2，5-二基   S
  6.9.1.1   3.2   (i)   Me   3   Bu-i   呋喃-2，5-二基   S
  6.3.1.1   3.41   (i)   Me   1   Et   呋喃-2，5-二基   S
  6.4.1.1   3.43   (i)   Me   3   C(O)OEt   呋喃-2，5-二基   S
  1.4.1.1   3.65   (i)   H   3   C(O)OEt   呋喃-2，5-二基   S
  6.1.9.1.   8.1   (i)   Me   1   H   CH2OCH2   S
  6.7.9.1   8.2   (i)   Me   1   Br   CH2OCH2   S
  2.9.4.1   18.16   (i)   NH2   4   Bn   C(O)OCH2   S
  2.1.9.1   8.3   (i)   NH2   1   H   CH2OCH2   S
  2.2.4.1   18.27   (i)   NH2   1   Me   C(O)OCH2   S
  2.1.4.1   18.37   (i)   NH2   1   H   C(O)OCH2   S
  2.3.4.1   18.3   (i)   NH2   1   Et   C(O)OCH2   S
  2.5.4.1   18.20   (i)   NH2   1   Pr-i   C(O)OCH2   S
  2.5.5.1   18.19   (i)   NH2   1   Pr-i   C(O)NHCH2   S
  2.3.5.1   18.18   (i)   NH2   1   Et   C(O)NHCH2   S
  2.2.5.1   18.24   (i)   NH2   1   Me   C(O)NHCH2   S
  2.1.5.1   18.6   (i)   NH2   1   H   C(O)NHCH2   S
  2.1.4.1   18.1   (i)   NH2   1   H   C(O)OCH2   S
  2.7.5.1   18.11   (i)   NH2   1   Br   C(O)NHCH2   S
  2.7.4.1   18.2   (i)   NH2   1   Br   C(O)OCH2   S
  2.6.4.1   18.15   (i)   NH2   4   2-噻吩基   C(O)OCH2   S
  2.6.5.1   18.12   (i)   NH2   4   2-噻吩基   C(O)NHCH2   S
  2.1.2.1   3.67   (i)   NH2   1   H   吡啶-2，6-二基   S
  6.2.8.1   18.7   (iii)   Me   1   Me   NHC(O)CH2   S
  2.1.1.2   10.5   (i)   NH2   1   H   呋喃-2，5-二基   O
  2.2.1.2   10.4   (i)   NH2   1   Me   呋喃-2，5-二基   O
  2.3.1.2   10.3   (i)   NH2   1   Et   呋喃-2，5-二基   O
  2.4.1.2   10.2   (i)   NH2   1   Pr-n   呋喃-2，5-二基   O
  2.8.1.2   10.12   (i)   NH2   3   Bu-n   呋喃-2，5-二基   O
  2.9.1.2   10.1   (i)   NH2   3   Bu-i   呋喃-2，5-二基   O
  2.6.1.2   10.37   (i)   NH2   2   C(O)OMe   呋喃-2，5-二基   O
  2.1.4.2   18.22   (i)   NH2   1   H   C(O)OCH2   O
  2.5.4.2   18.30   (i)   NH2   1   Pr-i   C(O)OCH2   O
  2.2.4.2   18.33   (i)   NH2   1   Me   C(O)OCH2   O
  2.8.4.2   18.38   (i)   NH2   3   Bu-n   C(O)OCH2   O
  2.4.4.2   18.40   (i)   NH2   1   Pr-n   C(O)OCH2   O
  2.9.1.2   10.8   (i)   NH2   4   Bn   呋喃-2，5-二基   O
  2.8.1.2   10.34   (i)   NH2   2   SMe   呋喃-2，5-二基   O
  2.1.1.2   10.42   (i)   NH2   3   SEt   呋喃-2，5-二基   O
  2.6.1.2   10.43   (i)   NH2   3   SPr-n   呋喃-2，5-二基   O
  2.4.1.2   10.40   (i)   NH2   4   SPr-i   呋喃-2，5-二基   O
  2.4.1.2   10.27   (i)   NH2   3   C(O)OEt   呋喃-2，5-二基   O
  1.9.1.2   10.11   (i)   H   3   Bu-i   呋喃-2，5-二基   O
  6.9.1.2   10.19   (i)   Me   2   Bu-i   呋喃-2，5-二基   O
  7.1.1.4   10.22   (i)   CF3   1   H   呋喃-2，5-二基   NH
  6.9.1.4   10.21   (i)   Me   3   Bu-i   呋喃-2，5-二基   NH
  6.9.1.5   11.2   (i)   Me   3   Bu-i   呋喃-2，5-二基   NMe
  6.4.1.4   10.2   (i)   Me   1   Pr-n   呋喃-2，5-二基   NH
  6.9.1.5   11.2   (i)   Me   3   Bu-i   呋喃-2，5-二基   NMe
  6.2.1.4   10.34   (iii)   Me   1   Me   呋喃-2，5-二基   NH
  2.4.1.2   26.4   (ii)   NH2   3   C(O)OEt   呋喃-2，5-二基   O
  1.9.1.5   25.2   (ii)   H   3   Bu-i   呋喃-2，5-二基   NMe
  1.9.1.4   25.1   (ii)   H   3   Bu-i   呋喃-2，5-二基   H
  1.7.8.1   (iii)   H   1   Br   NHC(O)CH2   S
  1.1.8.1   (iii)   H   1   H   NHC(O)CH2   S
*X基团的方向被定义为R5到磷原子的方向.
优选下列的式I化合物及其药学上可接受的盐和前药，其中R5为吡啶基或嘧啶基或吡嗪基或哒嗪基。这些优选的化合物示于以下的结构(v)-(ix)中：
Figure A20071015202301131
Figure A20071015202301132
Figure A20071015202301133
Figure A20071015202301134
Figure A20071015202301135
根据下列规定：A.B.X.D.E，优选的式(v)-(ix)化合物通过赋予上面式(v)-(ix)中A、B、X、D和E的指定数字而列于表3中。对于式(vi)化合物，D为不存在，则用数字0标示，对于式(vii)化合物，E为不存在，则用数字0标示，对于式(viii)化合物，B为不存在，则用数字0标示。例如，所有在表3中命名的式(vi)化合物被指定为A.B.X.0.E，所有在表3中命名的式(vii)化合物被指定为A.B.X.D.0，所有在表3中命名的式(viii)化合物被指定为A.0.X.D.E，和所有在表3中命名的式(ix)化合物被指定为0.B.X.D.E。对于每个部分而言，结构被指定为下列表中对A、B、X、D和E所标示的数字。
变量A选自8种不同的取代基。
A基团被赋予下列数字：
表A.
  1    2    3    4    5   6   7  8
 A＝   H    NH2    Br    Cl    F   Me   CF3  C(O)NH2
变量B分为4组，每组列出8种不同的取代基.
对变量B的1组取代基赋予下列数字：
表B.
  1   2   3   4   5   6   7   8
  B＝   H   Me   Et   Pr-n   Pr-i   Pr-c   Br   Cl
对变量B的2组取代基赋予下列数字：
  1   2   3   4   5   6   7   8
 B＝   F   CN   CH2Pr-c   Bu-i   C(O)SMe   C(O)OMe   OEt   SMe
对变量B的3组取代基赋予下列数字：
  1   2   3   4   5   6   7   8
 B＝   SEt   4-吡啶基   Bu-c   C(O)OEt   NMe2   SPr-n   CF3   OPr-n
对变量B的4组取代基赋予下列数字：
 1   2   3   4   5   6   7   8
 B＝  SPr-c   OPr-i   OPr-c   SPr-i   2-呋喃基   2-噻吩基   OMe   Bn
变量X分为两组，每组列出4个不同的取代基.
对变量X的1组取代基赋予下列数字：
表X.
  1   2  3   4
 X＝   呋喃-2，5-二基   吡啶-2，6-二基  C(O)NHCH2   C(O)OCH2
X基团的方向被定义为如式(v)、(vi)、(vii)、(viii)和(ix)中所示的由杂环到磷原子的方向。
对变量X的2组取代基赋予下列数字：
  1   2   3   4
  X＝   NHC(O)CH2   C(O)N(Me)CH2   乙炔-1，2-二基   CH2OCH2
变量D分为两组，每组列出8个不同的取代基.
D组赋予下列数字：
表D.
  1   2   3  4   5   6   7   8
 D＝   H   Me   Et  C(O)OEt   SMe   Pr-c   Br   Cl
对变量D的2组取代基赋予下列数字：
  1   2   3   4   5   6   7   8
 D＝   F   I   CN   CH2Pr-c   CH2OMe   C(O)NH2   OMe   CF3
变量E分为3组，每组列出4种不同的取代基.
对变量E的1组取代基赋予下列数字：
表E.
  1   2   3   4
  E＝   H   Me   Et   Pr-n
对变量E的2组取代基赋予下列数字：
  1   2   3   4
 E＝   Br   Cl   F   CN
对变量E的3组取代基赋予下列数字：
 1   2   3   4
 E＝  C(O)OMe   Pr-c   SMe   OMe
表3
1.1.1.1.1  1.1.1.1.2  1.1.1.1.3  1.1.1.1.4  1.1.1.2.1  1.1.1.2.2  1.1.1.2.3  1.1.1.2.4
1.1.1.3.1  1.1.1.3.2  1.1.1.3.3  1.1.1.3.4  1.1.1.4.1  1.1.1.4.2  1.1.1.4.3  1.1.1.4.4
1.1.1.5.1  1.1.1.5.2  1.1.1.5.3  1.1.1.5.4  1.1.1.6.1  1.1.1.6.2  1.1.1.6.3  1.1.1.6.4
1.1.1.7.1  1.1.1.7.2  1.1.1.7.3  1.1.1.7.4  1.1.1.8.1  1.1.1.8.2  1.1.1.8.3  1.1.1.8.4
1.1.2.1.1  1.1.2.1.2  1.1.2.1.3  1.1.2.1.4  1.1.2.2.1  1.1.2.2.2  1.1.2.2.3  1.1.2.2.4
1.1.2.3.1  1.1.2.3.2  1.1.2.3.3  1.1.2.3.4  1.1.2.4.1  1.1.2.4.2  1.1.2.4.3  1.1.2.4.4
1.1.2.5.1  1.1.2.5.2  1.1.2.5.3  1.1.2.5.4  1.1.2.6.1  1.1.2.6.2  1.1.2.6.3  1.1.2.6.4
1.1.2.7.1  1.1.2.7.2  1.1.2.7.3  1.1.2.7.4  1.1.2.8.1  1.1.2.8.2  1.1.2.8.3  1.1.2.8.4
1.1.3.1.1  1.1.3.1.2  1.1.3.1.3  1.1.3.1.4  1.1.3.2.1  1.1.3.2.2  1.1.3.2.3  1.1.3.2.4
1.1.3.3.1  1.1.3.3.2  1.1.3.3.3  1.1.3.3.4  1.1.3.4.1  1.1.3.4.2  1.1.3.4.3  1.1.3.4.4
1.1.3.5.1  1.1.3.5.2  1.1.3.5.3  1.1.3.5.4  1.1.3.6.1  1.1.3.6.2  1.1.3.6.3  1.1.3.6.4
1.1.3.7.1  1.1.3.7.2  1.1.3.7.3  1.1.3.7.4  1.1.3.8.1  1.1.3.8.2  1.1.3.8.3  1.1.3.8.4
1.1.4.1.1  1.1.4.1.2  1.1.4.1.3  1.1.4.1.4  1.1.4.2.1  1.1.4.2.2  1.1.4.2.3  1.1.4.2.4
1.1.4.3.1  1.1.4.3.2  1.1.4.3.3  1.1.4.3.4  1.1.4.4.1  1.1.4.4.2  1.1.4.4.3  1.1.4.4.4
1.1.4.5.1  1.1.4.5.2  1.1.4.5.3  1.1.4.5.4  1.1.4.6.1  1.1.4.6.2  1.1.4.6.3  1.1.4.6.4
1.1.4.7.1  1.1.4.7.2  1.1.4.7.3  1.1.4.7.4  1.1.4.8.1  1.1.4.8.2  1.1.4.8.3  1.1.4.8.4
1.2.1.1.1  1.2.1.1.2  1.2.1.1.3  1.2.1.1.4  1.2.1.2.1  1.2.1.2.2  1.2.1.2.3  1.2.1.2.4
1.2.1.3.1  1.2.1.3.2  1.2.1.3.3  1.2.1.3.4  1.2.1.4.1  1.2.1.4.2  1.2.1.4.3  1.2.1.4.4
1.2.1.5.1  1.2.1.5.2  1.2.1.5.3  1.2.1.5.4  1.2.1.6.1  1.2.1.6.2  1.2.1.6.3  1.2.1.6.4
1.2.1.7.1  1.2.1.7.2  1.2.1.7.3  1.2.1.7.4  1.2.1.8.1  1.2.1.8.2  1.2.1.8.3  1.2.1.8.4
1.2.2.1.1  1.2.2.1.2  1.2.2.1.3  1.2.2.1.4  1.2.2.2.1  1.2.2.2.2  1.2.2.2.3  1.2.2.2.4
1.2.2.3.1  1.2.2.3.2  1.2.2.3.3  1.2.2.3.4  1.2.2.4.1  1.2.2.4.2  1.2.2.4.3  1.2.2.4.4
1.2.2.5.1  1.2.2.5.2  1.2.2.5.3  1.2.2.5.4  1.2.2.6.1  1.2.2.6.2  1.2.2.6.3  1.2.2.6.4
1.2.2.7.1  1.2.2.7.2  1.2.2.7.3  1.2.2.7.4  1.2.2.8.1  1.2.2.8.2  1.2.2.8.3  1.2.2.8.4
1.2.3.1.1  1.2.3.1.2  1.2.3.1.3  1.2.3.1.4  1.2.3.2.1  1.2.3.2.2  1.2.3.2.3  1.2.3.2.4
1.2.3.3.1  1.2.3.3.2  1.2.3.3.3  1.2.3.3.4  1.2.3.4.1  1.2.3.4.2  1.2.3.4.3  1.2.3.4.4
1.2.3.5.1  1.2.3.5.2  1.2.3.5.3  1.2.3.5.4  1.2.3.6.1  1.2.3.6.2  1.2.3.6.3  1.2.3.6.4
1.2.3.7.1  1.2.3.7.2  1.2.3.7.3  1.2.3.7.4  1.2.3.8.1  1.2.3.8.2  1.2.3.8.3  1.2.3.8.4
1.2.4.1.1  1.2.4.1.2  1.2.4.1.3  1.2.4.1.4  1.2.4.2.1  1.2.4.2.2  1.2.4.2.3  1.2.4.2.4
1.2.4.3.1  1.2.4.3.2  1.2.4.3.3  1.2.4.3.4  1.2.4.4.1  1.2.4.4.2  1.2.4.4.3  1.2.4.4.4
1.2.4.5.1  1.2.4.5.2  1.2.4.5.3  1.2.4.5.4  1.2.4.6.1  1.2.4.6.2  1.2.4.6.3  1.2.4.6.4
1.2.4.7.1  1.2.4.7.2  1.2.4.7.3  1.2.4.7.4  1.2.4.8.1  1.2.4.8.2  1.2.4.8.3  1.2.4.8.4
1.3.1.1.1  1.3.1.1.2  1.3.1.1.3  1.3.1.1.4  1.3.1.2.1  1.3.1.2.2  1.3.1.2.3  1.3.1.2.4
1.3.1.3.1  1.3.1.3.2  1.3.1.3.3  1.3.1.3.4  1.3.1.4.1  1.3.1.4.2  1.3.1.4.3  1.3.1.4.4
1.3.1.5.1  1.3.1.5.2  1.3.1.5.3  1.3.1.5.4  1.3.1.6.1  1.3.1.6.2  1.3.1.6.3  1.3.1.6.4
1.3.1.7.1  1.3.1.7.2  1.3.1.7.3  1.3.1.7.4  1.3.1.8.1  1.3.1.8.2  1.3.1.8.3  1.3.1.8.4
1.3.2.1.1  1.3.2.1.2  1.3.2.1.3  1.3.2.1.4  1.3.2.2.1  1.3.2.2.2  1.3.2.2.3  1.3.2.2.4
1.3.2.3.1  1.3.2.3.2  1.3.2.3.3  1.3.2.3.4  1.3.2.4.1  1.3.2.4.2  1.3.2.4.3  1.3.2.4.4
1.3.2.5.1  1.3.2.5.2  1.3.2.5.3  1.3.2.5.4  1.3.2.6.1  1.3.2.6.2  1.3.2.6.3  1.3.2.6.4
1.3.2.7.1  1.3.2.7.2  1.3.2.7.3  1.3.2.7.4  1.3.2.8.1  1.3.2.8.2  1.3.2.8.3  1.3.2.8.4
1.3.3.1.1  1.3.3.1.2  1.3.3.1.3  1.3.3.1.4  1.3.3.2.1  1.3.3.2.2  1.3.3.2.3  1.3.3.2.4
1.3.3.3.1  1.3.3.3.2  1.3.3.3.3  1.3.3.3.4  1.3.3.4.1  1.3.3.4.2  1.3.3.4.3  1.3.3.4.4
1.3.3.5.1  1.3.3.5.2  1.3.3.5.3  1.3.3.5.4  1.3.3.6.1  1.3.3.6.2  1.3.3.6.3  1.3.3.6.4
1.3.3.7.1  1.3.3.7.2  1.3.3.7.3  1.3.3.7.4  1.3.3.8.1  1.3.3.8.2  1.3.3.8.3  1.3.3.8.4
1.3.4.1.1  1.3.4.1.2  1.3.4.1.3  1.34.1.4   1.3.4.2.1  1.3.4.2.2  1.3.4.2.3  1.3.4.2.4
1.3.4.3.1  1.3.4.3.2  1.3.4.3.3  1.3.4.3.4  1.3.4.4.1  1.3.4.4.2  1.3.4.4.3  1.3.4.4.4
表3-续
1.3.4.5.1  1.3.4.5.2  1.3.4.5.3  1.3.4.5.4  1.3.4.6.1  1.3.4.6.2  1.3.4.6.3  1.3.4.6.4
1.3.4.7.1  1.3.4.7.2  1.3.4.7.3  1.3.4.7.4  1.3.4.8.1  1.3.4.8.2  1.3.4.8.3  1.3.4.8.4
1.4.1.1.1  1.4.1.1.2  1.4.1.1.3  1.4.1.1.4  1.4.1.2.1  1.4.1.2.2  1.4.1.2.3  1.4.1.2.4
1.4.1.3.1  1.4.1.3.2  1.4.1.3.3  1.4.1.3.4  1.4.1.4.1  1.4.1.4.2  1.4.1.4.3  1.4.1.4.4
1.4.1.5.1  1.4.1.5.2  1.4.1.5.3  1.4.1.5.4  1.4.1.6.1  1.4.1.6.2  1.4.1.6.3  1.4.1.6.4
1.4.1.7.1  1.4.1.7.2  1.4.1.7.3  1.4.1.7.4  1.4.1.8.1  1.4.1.8.2  1.4.1.8.3  1.4.1.8.4
1.4.2.1.1  1.4.2.1.2  1.4.2.1.3  1.4.2.1.4  1.4.2.2.1  1.4.2.2.2  1.4.2.2.3  1.4.2.2.4
1.4.2.3.1  1.4.2.3.2  1.4.2.3.3  1.4.2.3.4  1.4.2.4.1  1.4.2.4.2  1.4.2.4.3  1.4.2.4.4
1.4.2.5.1  1.4.2.5.2  1.4.2.5.3  1.4.2.5.4  1.4.2.6.1  1.4.2.6.2  1.4.2.6.3  1.4.2.6.4
1.4.2.7.1  1.4.2.7.2  1.4.2.7.3  1.4.2.7.4  1.4.2.8.1  1.4.2.8.2  1.4.2.8.3  1.4.2.8.4
1.4.3.1.1  1.4.3.1.2  1.4.3.1.3  1.4.3.1.4  1.4.3.2.1  1.4.3.2.2  1.4.3.2.3  1.4.3.2.4
1.4.3.3.1  1.4.3.3.2  1.4.3.3.3  1.4.3.3.4  1.4.3.4.1  1.4.3.4.2  1.4.3.4.3  1.4.3.4.4
1.4.3.5.1  1.4.3.5.2  1.4.3.5.3  1.4.3.5.4  1.4.3.6.1  1.4.3.6.2  1.4.3.6.3  1.4.3.6.4
1.4.3.7.1  1.4.3.7.2  1.4.3.7.3  1.4.3.7.4  1.4.3.8.1  1.4.3.8.2  1.4.3.8.3  1.4.3.8.4
1.4.4.1.1  1.4.4.1.2  1.4.4.1.3  1.4.4.1.4  1.4.4.2.1  1.4.4.2.2  1.4.4.2.3  1.4.4.2.4
1.4.4.3.1  1.4.4.3.2  1.4.4.3.3  1.4.4.3.4  1.4.4.4.1  1.4.4.4.2  1.4.4.4.3  1.4.4.4.4
1.4.4.5.1  1.4.4.5.2  1.4.4.5.3  1.4.4.5.4  1.4.4.6.1  1.4.4.6.2  1.4.4.6.3  1.4.4.6.4
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1.5.1.1.1  1.5.1.1.2  1.5.1.1.3  1.5.1.1.4  1.5.1.2.1  1.5.1.2.2  1.5.1.2.3  1.5.1.2.4
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1.5.1.5.1  1.5.1.5.2  1.5.1.5.3  1.5.1.5.4  1.5.1.6.1  1.5.1.6.2  1.5.1.6.3  1.5.1.6.4
1.5.1.7.1  1.5.1.7.2  1.5.1.7.3  1.5.1.7.4  1.5.1.8.1  1.5.1.8.2  1.5.1.8.3  1.5.1.8.4
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1.5.2.5.1  1.5.2.5.2  1.5.2.5.3  1.5.2.5.4  1.5.2.6.1  1.5.2.6.2  1.5.2.6.3  1.5.2.6.4
1.5.2.7.1  1.5.2.7.2  1.5.2.7.3  1.5.2.7.4  1.5.2.8.1  1.5.2.8.2  1.5.2.8.3  1.5.2.8.4
1.5.3.1.1  1.5.3.1.2  1.5.3.1.3  1.5.3.1.4  1.5.3.2.1  1.5.3.2.2  1.5.3.2.3  1.5.3.2.4
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1.5.3.5.1  1.5.3.5.2  1.5.3.5.3  1.5.3.5.4  1.5.3.6.1  1.5.3.6.2  1.5.3.6.3  1.5.3.6.4
1.5.3.7.1  1.5.3.7.2  1.5.3.7.3  1.5.3.7.4  1.5.3.8.1  1.5.3.8.2  1.5.3.8.3  1.5.3.8.4
1.5.4.1.1  1.5.4.1.2  1.5.4.1.3  1.5.4.1.4  1.5.4.2.1  1.5.4.2.2  1.5.4.2.3  1.5.4.2.4
1.5.4.3.1  1.5.4.3.2  1.5.4.3.3  1.5.4.3.4  1.5.4.4.1  1.5.4.4.2  1.5.4.4.3  1.5.4.4.4
1.5.4.5.1  1.5.4.5.2  1.5.4.5.3  1.5.4.5.4  1.5.4.6.1  1.5.4.6.2  1.5.4.6.3  1.5.4.6.4
1.5.4.7.1  1.5.4.7.2  1.5.4.7.3  1.5.4.7.4  1.5.4.8.1  1.5.4.8.2  1.5.4.8.3  1.5.4.8.4
1.6.1.1.1  1.6.1.1.2  1.6.1.1.3  1.6.1.1.4  1.6.1.2.1  1.6.1.2.2  1.6.1.2.3  1.6.1.2.4
1.6.1.3.1  1.6.1.3.2  1.6.1.3.3  1.6.1.3.4  1.6.1.4.1  1.6.1.4.2  1.6.1.4.3  1.6.1.4.4
1.6.1.5.1  1.6.1.5.2  1.6.1.5.3  1.6.1.5.4  1.6.1.6.1  1.6.1.6.2  1.6.1.63   1.6.1.6.4
1.6.1.7.1  1.6.1.7.2  1.6.1.7.3  1.6.1.7.4  1.6.1.8.1  1.6.1.8.2  1.6.1.8.3  1.6.1.8.4
1.6.2.1.1  1.6.2.1.2  1.6.2.1.3  1.6.2.1.4  1.6.2.2.1  1.6.2.2.2  1.6.2.2.3  1.6.2.2.4
1.6.2.3.1  1.6.2.3.2  1.6.2.3.3  1.6.2.3.4  1.6.2.4.1  1.6.2.4.2  1.6.2.4.3  1.6.2.4.4
1.6.2.5.1  1.6.2.5.2  1.62.5.3   1.6.2.5.4  1.6.2.6.1  1.6.2.6.2  1.6.2.6.3  1.6.2.6.4
1.6.2.7.1  1.6.2.7.2  1.6.2.7.3  1.6.2.7.4  1.6.2.8.1  1.6.2.8.2  1.6.2.8.3  1.6.2.8.4
1.6.3.1.1  1.6.3.1.2  1.6.3.1.3  1.6.3.1.4  1.6.3.2.1  1.6.3.2.2  1.6.3.2.3  1.6.3.2.4
1.6.3.3.1  1.6.3.3.2  1.6.3.3.3  1.6.3.3.4  1.6.3.4.1  1.6.3.4.2  1.6.3.4.3  1.6.3.4.4
1.6.3.5.1  1.6.3.5.2  1.6.3.5.3  1.6.3.5.4  1.6.3.6.1  1.6.3.6.2  1.6.3.6.3  1.6.3.6.4
1.6.3.7.1  1.6.3.7.2  1.6.3.7.3  1.6.3.7.4  1.6.3.8.1  1.6.3.8.2  1.6.3.8.3  1.6.3.8.4
表3-续
1.6.4.1.1  1.6.4.1.2  1.6.4.1.3  1.6.4.1.4  1.6.4.2.1  1.6.4.2.2  1.6.4.2.3  1.6.4.2.4
1.6.4.3.1  1.6.4.3.2  1.6.4.3.3  1.6.4.3.4  1.6.4.4.1  1.6.4.4.2  1.6.4.4.3  1.6.4.4.4
1.6.4.5.1  1.6.4.5.2  1.6.4.5.3  1.6.4.5.4  1.6.4.6.1  1.6.4.6.2  1.6.4.6.3  1.6.4.6.4
1.6.4.7.1  1.6.4.7.2  1.6.4.7.3  1.6.4.7.4  1.6.4.8.1  1.6.4.8.2  1.6.4.8.3  1.6.4.8.4
1.7.1.1.1  1.7.1.1.2  1.7.1.1.3  1.7.1.1.4  1.7.1.2.1  1.7.1.2.2  1.7.1.2.3  1.7.1.2.4
1.7.1.3.1  1.7.1.3.2  1.7.1.3.3  1.7.1.3.4  1.7.1.4.1  1.7.1.4.2  1.7.1.4.3  1.7.1.4.4
1.7.1.5.1  1.7.1.5.2  1.7.1.5.3  1.7.1.5.4  1.7.1.6.1  1.7.1.6.2  1.7.1.6.3  1.7.1.6.4
1.7.1.7.1  1.7.1.7.2  1.7.1.7.3  1.7.1.7.4  1.7.1.8.1  1.7.1.8.2  1.7.1.8.3  1.7.1.8.4
1.7.2.1.1  1.7.2.1.2  1.7.2.1.3  1.7.2.1.4  1.7.2.2.1  1.7.2.2.2  1.7.2.2.3  1.7.2.2.4
1.7.2.3.1  1.7.2.3.2  1.7.2.3.3  1.7.2.3.4  1.7.2.4.1  1.7.2.4.2  1.7.2.4.3  1.7.2.4.4
1.7.2.5.1  1.7.2.5.2  1.7.2.5.3  1.7.2.5.4  1.7.2.6.1  1.7.2.6.2  1.7.2.6.3  1.7.2.6.4
1.7.2.7.1  1.7.2.7.2  1.7.2.7.3  1.7.2.7.4  1.7.2.8.1  1.7.2.8.2  1.7.2.8.3  1.7.2.8.4
1.7.3.1.1  1.7.3.1.2  1.7.3.1.3  1.7.3.1.4  1.7.3.2.1  1.7.3.2.2  1.7.3.2.3  1.7.3.2.4
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1.7.4.3.1  1.7.4.3.2  1.7.4.3.3  1.7.4.3.4  1.7.4.4.1  1.7.4.4.2  1.7.4.4.3  1.7.4.4.4
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1.8.1.1.1  1.8.1.1.2  1.8.1.1.3  1.8.1.1.4  1.8.1.2.1  1.8.1.2.2  1.8.1.2.3  1.8.1.2.4
1.8.1.3.1  1.8.1.3.2  1.8.1.3.3  1.8.1.3.4  1.8.1.4.1  1.8.1.4.2  1.8.1.4.3  1.8.1.4.4
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1.8.2.1.1  1.8.2.1.2  1.8.2.1.3  1.8.2.1.4  1.8.22.1   1.8.2.2.2  1.8.2.2.3  1.8.2.2.4
1.8.2.3.1  1.8.2.3.2  1.8.2.3.3  1.8.2.3.4  1.8.2.4.1  1.8.2.4.2  1.8.2.4.3  1.8.2.4.4
1.8.2.5.1  1.8.2.5.2  1.8.2.5.3  1.8.2.5.4  1.8.2.6.1  1.8.2.6.2  1.8.2.6.3  1.8.2.6.4
1.8.2.7.1  1.8.2.7.2  1.8.2.7.3  1.8.2.7.4  1.8.2.8.1  1.8.2.8.2  1.8.2.8.3  1.8.2.8.4
1.8.3.1.1  1.8.3.1.2  1.8.3.1.3  1.8.3.1.4  1.8.3.2.1  1.8.3.2.2  1.8.3.2.3  1.8.3.2.4
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2.1.1.5.1  2.1.1.5.2  2.1.1.5.3  2.1.1.5.4  2.1.1.6.1  2.1.1.6.2  2.1.1.6.3  2.1.1.6.4
2.1.1.7.1  2.1.1.7.2  2.1.1.7.3  2.1.1.7.4  2.1.1.8.1  2.1.1.8.2  2.1.1.8.3  2.1.1.8.4
2.1.2.1.1  2.1.2.1.2  2.1.2.1.3  2.1.2.1.4  2.1.2.2.1  2.1.2.2.2  2.1.2.2.3  2.1.2.2.4
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2.1.2.5.1  2.1.2.5.2  2.1.2.5.3  2.1.2.5.4  2.1.2.6.1  2.1.2.6.2  2.1.2.6.3  2.1.2.6.4
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2.1.3.3.1  2.1.3.3.2  2.1.3.3.3  2.1.3.3.4  2.1.3.4.1  2.1.3.4.2  2.1.3.4.3  2.1.3.4.4
表3-续
2.1.3.5.1  2.1.3.5.2  2.1.3.5.3  2.1.3.5.4  2.1.3.6.1  2.1.3.6.2  2.1.3.6.3  2.1.3.6.4
2.1.3.7.1  2.1.3.7.2  2.1.3.7.3  2.1.3.7.4  2.1.3.8.1  2.1.3.8.2  2.1.3.8.3  2.1.3.8.4
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2.2.2.3.1  2.2.2.3.2  2.2.2.3.3  2.2.2.3.4  2.2.2.4.1  2.2.2.4.2  2.2.2.4.3  2.2.2.4.4
2.2.2.5.1  2.2.2.5.2  2.2.2.5.3  2.2.2.5.4  2.2.2.6.1  2.2.2.6.2  2.2.2.6.3  2.2.2.6.4
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2.4.2.7.1  2.4.2.7.2  2.4.2.7.3  2.4.2.7.4  2.4.2.8.1  2.4.2.8.2  2.4.2.8.3  2.4.2.8.4
表3-续
2.4.3.1.1  2.4.3.1.2  2.4.3.1.3  2.4.3.1.4  2.4.3.2.1  2.4.3.2.2  2.4.3.2.3  2.4.3.2.4
2.4.3.3.1  2.4.3.3.2  2.4.3.3.3  2.4.3.3.4  2.4.3.4.1  2.4.3.4.2  2.4.3.4.3  2.4.3.4.4
2.4.3.5.1  2.4.3.5.2  2.4.3.5.3  2.4.3.5.4  2.4.3.6.1  2.4.3.6.2  2.4.3.6.3  2.4.3.6.4
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2.5.1.1.1  2.5.1.1.2  2.5.1.1.3  2.5.1.1.4  2.5.1.2.1  2.5.1.2.2  2.5.1.2.3  2.5.1.2.4
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2.7.2.1.1  2.7.2.1.2  2.7.2.1.3  2.7.2.1.4  2.7.2.2.1  2.7.2.2.2  2.7.2.2.3  2.7.2.2.4
2.7.2.3.1  2.7.2.3.2  2.7.2.3.3  2.7.2.3.4  2.7.2.4.1  2.7.2.4.2  2.7.2.4.3  2.7.2.4.4
表3-续
2.7.2.5.1  2.7.2.5.2  2.7.2.5.3  2.7.2.5.4  2.7.2.6.1  2.7.2.6.2  2.7.2.6.3  2.7.2.6.4
2.7.2.7.1  2.7.2.7.2  2.7.2.7.3  2.7.2.7.4  2.7.2.8.1  2.7.2.8.2  2.7.2.8.3  2.7.2.8.4
2.7.3.1.1  2.7.3.1.2  2.7.3.1.3  2.7.3.1.4  2.7.3.2.1  2.7.3.2.2  2.7.3.2.3  2.7.3.2.4
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2.7.4.5.1  2.7.4.5.2  2.7.4.5.3  2.7.4.5.4  2.7.4.6.1  2.7.4.6.2  2.7.4.6.3  2.7.4.6.4
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2.8.1.5.1  2.8.1.5.2  2.8.1.5.3  2.8.1.5.4  2.8.1.6.1  2.8.1.6.2  2.8.1.6.3  2.8.1.6.4
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2.8.2.1.1  2.8.2.1.2  2.8.2.1.3  2.8.2.1.4  2.8.2.2.1  2.8.2.2.2  2.8.2.2.3  2.8.2.2.4
2.8.2.3.1  2.8.2.3.2  2.8.2.3.3  2.8.2.3.4  2.8.2.4.1  2.8.2.4.2  2.8.2.4.3  2.8.2.4.4
2.8.2.5.1  2.8.2.5.2  2.8.2.5.3  2.8.2.5.4  2.8.2.6.1  2.8.2.6.2  2.8.2.6.3  2.8.2.6.4
2.8.2.7.1  2.8.2.7.2  2.8.2.7.3  2.8.2.7.4  2.8.2.8.1  2.8.2.8.2  2.8.2.8.3  2.8.2.8.4
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3.1.1.1.1  3.1.1.1.2  3.1.1.1.3  3.1.1.1.4  3.1.1.2.1  3.1.1.2.2  3.1.1.2.3  3.1.1.2.4
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3.1.1.5.1  3.1.1.5.2  3.1.1.5.3  3.1.1.5.4  3.1.1.6.1  3.1.1.6.2  3.1.1.6.3  3.1.1.6.4
3.1.1.7.1  3.1.1.7.2  3.1.1.7.3  3.1.1.7.4  3.1.1.8.1  3.1.1.8.2  3.1.1.8.3  3.1.1.8.4
3.1.2.1.1  3.1.2.1.2  3.1.2.1.3  3.1.2.1.4  3.1.2.2.1  3.1.2.2.2  3.1.2.2.3  3.1.2.2.4
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3.1.2.5.1  3.1.2.5.2  3.1.2.5.3  3.1.2.5.4  3.1.2.6.1  3.1.2.6.2  3.1.2.6.3  3.1.2.6.4
3.1.2.7.1  3.1.2.7.2  3.1.2.7.3  3.1.2.7.4  3.1.2.8.1  3.1.2.8.2  3.1.2.8.3  3.1.2.8.4
3.1.3.1.1  3.1.3.1.2  3.1.3.1.3  3.1.3.1.4  3.1.3.2.1  3.1.3.2.2  3.1.3.2.3  3.1.3.2.4
3.1.3.3.1  3.1.3.3.2  3.1.3.3.3  3.1.3.3.4  3.1.3.4.1  3.1.3.4.2  3.1.3.4.3  3.1.3.4.4
3.1.3.5.1  3.1.3.5.2  3.1.3.5.3  3.1.3.5.4  3.1.3.6.1  3.1.3.6.2  3.1.3.6.3  3.1.3.6.4
3.1.3.7.1  3.1.3.7.2  3.1.3.7.3  3.1.3.7.4  3.1.3.8.1  3.1.3.8.2  3.1.3.8.3  3.1.3.8.4
3.1.4.1.1  3.1.4.1.2  3.1.4.1.3  3.1.4.1.4  3.1.4.2.1  3.1.4.2.2  3.1.4.2.3  3.1.4.2.4
3.1.4.3.1  3.1.4.3.2  3.1.4.3.3  3.1.4.3.4  3.1.4.4.1  3.1.4.4.2  3.1.4.4.3  3.1.4.4.4
3.1.4.5.1  3.1.4.5.2  3.1.4.5.3  3.1.4.5.4  3.1.4.6.1  3.1.4.6.2  3.1.4.6.3  3.1.4.6.4
3.1.4.7.1  3.1.4.7.2  3.1.4.7.3  3.1.4.7.4  3.1.4.8.1  3.1.4.8.2  3.1.4.8.3  3.1.4.8.4
3.2.1.1.1  3.2.1.1.2  3.2.1.1.3  3.2.1.1.4  3.2.1.2.1  3.2.1.2.2  3.2.1.2.3  3.2.1.2.4
3.2.1.3.1  3.2.1.3.2  3.2.1.3.3  3.2.1.3.4  3.2.1.4.1  3.2.1.4.2  3.2.1.4.3  3.2.1.4.4
3.2.1.5.1  3.2.1.5.2  3.2.1.5.3  3.2.1.5.4  3.2.1.6.1  3.2.1.6.2  3.2.1.6.3  3.2.1.6.4
3.2.1.7.1  3.2.1.7.2  3.2.1.7.3  3.2.1.7.4  3.2.1.8.1  3.2.1.8.2  3.2.1.8.3  3.2.1.8.4
表3-续
3.2.2.1.1  3.2.2.1.2  3.2.2.1.3  3.2.2.1.4  3.2.2.2.1  3.2.2.2.2  3.2.2.2.3  3.2.2.2.4
3.2.2.3.1  3.2.2.3.2  3.2.2.3.3  3.2.2.3.4  3.2.2.4.1  3.2.2.4.2  3.2.2.4.3  3.2.2.4.4
3.2.2.5.1  3.2.2.5.2  3.2.2.5.3  3.2.2.5.4  3.2.2.6.1  3.2.2.6.2  3.2.2.6.3  3.2.2.6.4
3.2.2.7.1  3.2.2.7.2  3.2.2.7.3  3.2.2.7.4  3.2.2.8.1  3.2.2.8.2  3.2.2.8.3  3.2.2.8.4
3.2.3.1.1  3.2.3.1.2  3.2.3.1.3  3.2.3.1.4  3.2.3.2.1  3.2.3.2.2  3.2.3.2.3  3.2.3.2.4
3.2.3.3.1  3.2.3.3.2  3.2.3.3.3  3.2.3.3.4  3.2.3.4.1  3.2.3.4.2  3.2.3.4.3  3.2.3.4.4
3.2.3.5.1  3.2.3.5.2  3.2.3.5.3  3.2.3.5.4  3.2.3.6.1  3.2.3.6.2  3.2.3.6.3  3.2.3.6.4
3.2.3.7.1  3.2.3.7.2  3.2.3.7.3  3.2.3.7.4  3.2.3.8.1  3.2.3.8.2  3.2.3.8.3  3.2.3.8.4
3.2.4.1.1  3.2.4.1.2  3.2.4.1.3  3.2.4.1.4  3.2.4.2.1  3.2.4.2.2  3.2.4.2.3  3.2.4.2.4
3.2.4.3.1  3.2.4.3.2  3.2.4.3.3  3.2.4.3.4  3.2.4.4.1  3.2.4.4.2  3.2.4.4.3  3.2.4.4.4
3.2.4.5.1  3.2.4.5.2  3.2.4.5.3  3.2.4.5.4  3.2.4.6.1  3.2.4.6.2  3.2.4.6.3  3.2.4.6.4
3.2.4.7.1  3.2.4.7.2  3.2.4.7.3  3.2.4.7.4  3.2.4.8.1  3.2.4.8.2  3.2.4.8.3  3.2.4.8.4
3.3.1.1.1  3.3.1.1.2  3.3.1.1.3  3.3.1.1.4  3.3.1.2.1  3.3.1.2.2  3.3.1.2.3  3.3.1.2.4
3.3.1.3.1  3.3.1.3.2  3.3.1.3.3  3.3.1.3.4  3.3.1.4.1  3.3.1.4.2  3.3.1.4.3  3.3.1.4.4
3.3.1.5.1  3.3.1.5.2  3.3.1.5.3  3.3.1.5.4  3.3.1.6.1  3.3.1.6.2. 3.3.1.6.3  3.3.1.6.4
3.3.1.7.1  3.3.1.7.2  3.3.1.7.3  3.3.1.7.4  3.3.1.8.1  3.3.1.8.2  3.3.1.8.3  3.3.1.8.4
3.3.2.1.1  3.3.2.1.2  3.3.2.1.3  3.3.2.1.4  3.3.2.2.1  3.3.2.2.2  3.3.2.2.3  3.3.2.2.4
3.3.2.3.1  3.3.2.3.2  3.3.2.3.3  3.3.2.3.4  3.3.2.4.1  3.3.2.4.2  3.3.2.4.3  3.3.2.4.4
3.3.2.5.1  3.3.2.5.2  3.3.2.5.3  3.3.2.5.4  3.3.2.6.1  3.3.2.6.2  3.3.2.6.3  3.3.2.6.4
3.3.2.7.1  3.3.2.7.2  3.3.2.7.3  3.3.2.7.4  3.3.2.8.1  3.3.2.8.2  3.3.2.8.3  3.3.2.8.4
3.3.3.1.1  3.3.3.1.2  3.3.3.1.3  3.3.3.1.4  3.3.3.2.1  3.3.3.2.2  3.3.3.2.3  3.3.3.2.4
3.3.3.3.1  3.3.3.3.2  3.3.3.3.3  3.3.3.3.4  3.3.3.4.1  3.3.3.4.2  3.3.3.4.3  3.3.3.4.4
3.3.3.5.1  3.3.3.5.2  3.3.3.5.3  3.3.3.5.4  3.3.3.6.1  3.3.3.6.2  3.3.3.6.3  3.3.3.6.4
3.3.3.7.1  3.3.3.7.2  3.3.3.7.3  3.3.3.7.4  3.3.3.8.1  3.3.3.8.2  3.3.3.8.3  3.3.3.8.4
3.3.4.1.1  3.3.4.1.2  3.3.4.1.3  3.3.4.1.4  3.3.4.2.1  3.3.4.2.2  3.3.4.2.3  3.3.4.2.4
3.3.4.3.1  3.3.4.3.2  3.3.4.3.3  3.3.4.3.4  3.3.4.4.1  3.3.4.4.2  3.3.4.4.3  3.3.4.4.4
3.3.4.5.1  3.3.4.5.2  3.3.4.5.3  3.3.4.5.4  3.3.4.6.1  3.3.4.6.2  3.3.4.6.3  3.3.4.6.4
3.3.4.7.1  3.3.4.7.2  3.3.4.7.3  3.3.4.7.4  3.3.4.8.1  3.3.4.8.2  3.3.4.8.3  3.3.4.8.4
3.4.1.1.1  3.4.1.1.2  3.4.1.1.3  3.4.1.1.4  3.4.1.2.1  3.4.1.2.2  3.4.1.2.3  3.4.1.2.4
3.4.1.3.1  3.4.1.3.2  3.4.1.3.3  3.4.1.3.4  3.4.1.4.1  3.4.1.4.2  3.4.1.4.3  3.4.1.4.4
3.4.1.5.1  3.4.1.5.2  3.4.1.5.3  3.4.1.5.4  3.4.1.6.1  3.4.1.6.2  3.4.1.6.3  3.4.1.6.4
3.4.1.7.1  3.4.1.7.2  3.4.1.7.3  3.4.1.7.4  3.4.1.8.1  3.4.1.8.2  3.4.1.8.3  3.4.1.8.4
3.4.2.1.1  3.4.2.1.2  3.4.2.1.3  3.4.2.1.4  3.4.2.2.1  3.4.2.2.2  3.4.2.2.3  3.4.2.2.4
3.4.2.3.1  3.4.2.3.2  3.4.2.3.3  3.4.2.3.4  3.4.2.4.1  3.4.2.4.2  3.4.2.4.3  3.4.2.4.4
3.4.2.5.1  3.4.2.5.2  3.4.2.5.3  3.4.2.5.4  3.4.2.6.1  3.4.2.6.2  3.4.2.6.3  3.4.2.6.4
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3.4.4.5.1  3.4.4.5.2  3.4.4.5.3  3.4.4.5.4  3.4.4.6.1  3.4.4.6.2  3.4.4.6.3  3.4.4.6.4
3.4.4.7.1  3.4.4.7.2  3.4.4.7.3  3.4.4.7.4  3.4.4.8.1  3.4.4.8.2  3.4.4.8.3  3.4.4.8.4
3.5.1.1.1  3.5.1.1.2  3.5.1.1.3  3.5.1.1.4  3.5.1.2.1  3.5.1.2.2  3.5.1.2.3  3.5.1.2.4
3.5.1.3.1  3.5.1.3.2  3.5.1.3.3  3.5.1.3.4  3.5.1.4.1  3.5.1.4.2  3.5.1.4.3  3.5.1.4.4
表3-续
3.5.1.5.1  3.5.1.5.2  3.5.1.5.3  3.5.1.5.4  3.5.1.6.1  3.5.1.6.2  3.5.1.6.3  3.5.1.6.4
3.5.1.7.1  3.5.1.7.2  3.5.1.7.3  3.5.1.7.4  3.5.1.8.1  3.5.1.8.2  3.5.1.8.3  3.5.1.8.4
3.5.2.1.1  3.5.2.1.2  3.5.2.1.3  3.5.2.1.4  3.5.2.2.1  3.5.2.2.2  3.5.2.2.3  3.5.2.2.4
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3.7.4.7.1  3.7.4.7.2  3.7.4.7.3  3.7.4.7.4  3.7.4.8.1  3.7.4.8.2  3.7.4.8.3  3.7.4.8.4
表3-续
3.8.1.1.1  3.8.1.1.2  3.8.1.1.3  3.8.1.1.4  3.8.1.2.1  3.8.1.2.2  3.8.1.2.3  3.8.1.2.4
3.8.1.3.1  3.8.1.3.2  3.8.1.3.3  3.8.1.3.4  3.8.1.4.1  3.8.1.4.2  3.8.1.4.3  3.8.1.4.4
3.8.1.5.1  3.8.1.5.2  3.8.1.5.3  3.8.1.5.4  3.8.1.6.1  3.8.1.6.2  3.8.1.6.3  3.8.1.6.4
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4.1.1.1.1  4.1.1.1.2  4.1.1.1.3  4.1.1.1.4  4.1.1.2.1  4.1.1.2.2  4.1.1.2.3  4.1.1.2.4
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4.1.4.1.1  4.1.4.1.2  4.1.4.1.3  4.1.4.1.4  4.1.4.2.1  4.1.4.2.2  4.1.4.2.3  4.1.4.2.4
4.1.4.3.1  4.1.4.3.2  4.1.4.3.3  4.1.4.3.4  4.1.4.4.1  4.1.4.4.2  4.1.4.4.3  4.1.4.4.4
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4.2.1.5.1  4.2.1.5.2  4.2.1.5.3  4.2.1.5.4  4.2.1.6.1  4.2.1.6.2  4.2.1.6.3  4.2.1.6.4
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4.2.4.1.1  4.2.4.1.2  4.2.4.1.3  4.2.4.1.4  4.2.4.2.1  4.2.4.2.2  4.2.4.2.3  4.2.4.2.4
4.2.4.3.1  4.2.4.3.2  4.2.4.3.3  4.2.4.3.4  4.2.4.4.1  4.2.4.4.2  4.2.4.4.3  4.2.4.4.4
表3-续
4.2.4.5.1  4.2.4.5.2  4.2.4.5.3  4.2.4.5.4  4.2.4.6.1  4.2.4.6.2  4.2.4.6.3  4.2.4.6.4
4.2.4.7.1  4.2.4.7.2  4.2.4.7.3  4.2.4.7.4  4.2.4.8.1  4.2.4.8.2  4.2.4.8.3  4.2.4.8.4
4.3.1.1.1  4.3.1.1.2  4.3.1.1.3  4.3.1.1.4  4.3.1.2.1  4.3.1.2.2  4.3.1.2.3  4.3.1.2.4
4.3.1.3.1  4.3.1.3.2  4.3.1.3.3  4.3.1.3.4  4.3.1.4.1  4.3.1.4.2  4.3.1.4.3  4.3.1.4.4
4.3.1.5.1  4.3.1.5.2  4.3.1.5.3  4.3.1.5.4  4.3.1.6.1  4.3.1.6.2  4.3.1.6.3  4.3.1.6.4
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4.3.2.1.1  4.3.2.1.2  4.3.2.1.3  4.3.2.1.4  4.3.2.2.1  4.3.2.2.2  4.3.2.2.3  4.3.2.2.4
4.3.2.3.1  4.3.2.3.2  4.3.2.3.3  4.3.2.3.4  4.3.2.4.1  4.3.2.4.2  4.3.2.4.3  4.3.2.4.4
4.3.2.5.1  4.3.2.5.2  4.3.2.5.3  4.3.2.5.4  4.3.2.6.1  4.3.2.6.2  4.3.2.6.3  4.3.2.6.4
4.3.2.7.1 .4.3.2.7.2  4.3.2.7.3  4.3.2.7.4  4.3.2.8.1  4.3.2.8.2  4.3.2.8.3  4.3.2.8.4
4.3.3.1.1  4.3.3.1.2  4.3.3.1.3  4.3.3.1.4  4.3.3.2.1  4.3.3.2.2  4.3.3.2.3  4.3.3.2.4
4.3.3.3.1  4.3.3.3.2  4.3.3.3.3  4.3.3.3.4  4.3.3.4.1  4.3.3.4.2  4.3.3.4.3  4.3.3.4.4
4.3.3.5.1  4.3.3.5.2  4.3.3.5.3  4.3.3.5.4  4.3.3.6.1  4.3.3.6.2  4.3.3.6.3. 4.3.3.6.4
4.3.3.7.1  4.3.3.7.2  4.3.3.7.3  4.3.3.7.4  4.3.3.8.1  4.3.3.8.2  4.3.3.8.3  4.3.3.8.4
4.3.4.1.1  4.3.4.1.2  4.3.4.1.3. 4.3.4.1.4  4.3.4.2.1  4.3.4.2.2  4.3.4.2.3  4.3.4.2.4
4.3.4.3.1  4.3.4.3.2  4.3.4.3.3  4.3.4.3.4  4.3.4.4.1  4.3.4.4.2  4.3.4.4.3  4.3.4.4.4
4.3.4.5.1  4.3.4.5.2  4.3.4.5.3  4.3.4.5.4  4.3.4.6.1  4.3.4.6.2  4.3.4.6.3  4.3.4.6.4
4.3.4.7.1  4.3.4.7.2  4.3.4.7.3  4.3.4.7.4  4.3.4.8.1  4.3.4.8.2  4.3.4.8.3  4.3.4.8.4
4.4.1.1.1  4.4.1.1.2  4.4.1.1.3  4.4.1.1.4  4.4.1.2.1  4.4.1.2.2  4.4.1.2.3  4.4.1.2.4
4.4.1.3.1  4.4.1.3.2  4.4.1.3.3  4.4.1.3.4  4.4.1.4.1  4.4.1.4.2  4.4.1.4.3  4.4.1.4.4
4.4.1.5.1  4.4.1.5.2  4.4.1.5.3  4.4.1.5.4  4.4.1.6.1  4.4.1.6.2  4.4.1.6.3  4.4.1.6.4
4.4.1.7.1  4.4.1.7.2  4.4.1.7.3  4.4.1.7.4  4.4.1.8.1  4.4.1.8.2  4.4.1.8.3  4.4.1.8.4
4.4.2.1.1  4.4.2.1.2  4.4.2.1.3  4.4.2.1.4  4.4.2.2.1  4.4.2.2.2  4.4.2.2.3  4.4.2.2.4
4.4.2.3.1  4.4.2.3.2  4.4.2.3.3  4.4.2.3.4  4.4.2.4.1  4.4.2.4.2  4.4.2.4.3  4.4.2.4.4
4.4.2.5.1  4.4.2.5.2  4.4.2.5.3  4.4.2.5.4  4.4.2.6.1  4.4.2.6.2  4.4.2.6.3  4.4.2.6.4
4.4.2.7.1  4.4.2.7.2  4.4.2.7.3  4.4.2.7.4  4.4.2.8.1  4.4.2.8.2  4.4.2.8.3  4.4.2.8.4
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4.4.3.7.1  4.4.3.7.2  4.4.3.7.3. 4.4.3.7.4  4.4.3.8.1  4.4.3.8.2  4.4.3.8.3  4.4.3.8.4
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4.4.4.7.1  4.4.4.7.2  4.4.4.7.3  4.4.4.7.4  4.4.4.8.1  4.4.4.8.2  4.4.4.8.3  4.4.4.8.4
4.5.1.1.1  4.5.1.1.2  4.5.1.1.3  4.5.1.1.4  4.5.1.2.1  4.5.1.2.2  4.5.1.2.3  4.5.1.2.4
4.5.1.3.1  4.5.1.3.2  4.5.1.3.3  4.5.1.3.4  4.5.1.4.1  4.5.1.4.2  4.5.1.4.3  4.5.1.4.4
4.5.1.5.1  4.5.1.5.2  4.5.1.5.3  4.5.1.5.4  4.5.1.6.1  4.5.1.6.2  4.5.1.6.3  4.5.1.6.4
4.5.1.7.1  4.5.1.7.2  4.5.1.7.3  4.5.1.7.4  4.5.1.8.1  4.5.1.8.2  4.5.1.8.3  4.5.1.8.4
4.5.2.1.1  4.5.2.1.2  4.5.2.1.3  4.5.2.1.4  4.5.2.2.1  4.5.2.2.2  4.5.2.2.3  4.5.2.2.4
4.5.2.3.1  4.5.2.3.2  4.5.2.3.3  4.5.2.3.4  4.5.2.4.1  4.5.2.4.2  4.5.2.4.3  4.5.2.4.4
4.5.2.5.1  4.5.2.5.2  4.5.2.5.3  4.5.2.5.4  4.5.2.6.1  4.5.2.6.2  4.5.2.6.3  4.5.2.6.4
4.5.2.7.1  4.5.2.7.2  4.5.2.7.3  4.5.2.7.4  4.5.2.8.1  4.5.2.8.2  4.5.2.8.3  4.5.2.8.4
4.5.3.1.1  4.5.3.1.2  4.5.3.1.3  4.5.3.1.4  4.5.3.2.1  4.5.3.2.2  4.5.3.2.3  4.5.3.2.4
4.5.3.3.1  4.5.3.3.2  4.5.3.3.3  4.5.3.3.4  4.5.3.4.1  4.5.3.4.2  4.5.3.4.3  4.5.3.4.4
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4.5.3.7.1  4.5.3.7.2  4.5.3.7.3  4.5.3.7.4  4.5.3.8.1  4.5.3.8.2  4.5.3.8.3  4.5.3.8.4
表3-续
4.5.4.1.1  4.5.4.1.2  4.5.4.1.3  4.5.4.1.4  4.5.4.2.1  4.5.4.2.2  4.5.4.2.3  4.5.4.2.4
4.5.4.3.1  4.5.4.3.2  4.5.4.3.3  4.5.4.3.4  4.5.4.4.1  4.5.4.4.2  4.5.4.4.3  4.5.4.4.4
4.5.4.5.1  4.5.4.5.2  4.5.4.5.3  4.5.4.5.4  4.5.4.6.1  4.5.4.6.2  4.5.4.6.3  4.5.4.6.4
4.5.4.7.1  4.5.4.7.2  4.5.4.7.3  4.5.4.7.4  4.5.4.8.1  4.5.4.8.2  4.5.4.8.3  4.5.4.8.4
4.6.1.1.1  4.6.1.1.2  4.6.1.1.3  4.6.1.1.4  4.6.1.2.1  4.6.1.2.2  4.6.1.2.3  4.6.1.2.4
4.6.1.3.1  4.6.1.3.2  4.6.1.3.3  4.6.1.3.4  4.6.1.4.1  4.6.1.4.2  4.6.1.4.3  4.6.1.4.4
4.6.1.5.1  4.6.1.5.2  4.6.1.5.3  4.6.1.5.4  4.6.1.6.1  4.6.1.6.2  4.6.1.6.3  4.6.1.6.4
4.6.1.7.1  4.6.1.7.2  4.6.1.7.3  4.6.1.7.4  4.6.1.8.1  4.6.1.8.2  4.6.1.8.3  4.6.1.8.4
4.6.2.1.1  4.6.2.1.2  4.6.2.1.3  4.6.2.1.4  4.6.2.2.1  4.6.2.2.2  4.6.2.2.3  4.6.2.2.4
4.6.2.3.1  4.6.2.3.2  4.6.2.3.3  4.6.2.3.4  4.6.2.4.1  4.6.2.4.2  4.6.2.4.3  4.6.2.4.4
4.6.2.5.1  4.6.2.5.2  4.6.2.5.3  4.6.2.5.4  4.6.2.6.1  4.6.2.6.2  4.6.2.6.3  4.6.2.6.4
4.6.2.7.1  4.6.2.7.2  4.6.2.7.3  4.6.2.7.4  4.6.2.8.1  4.6.2.8.2  4.6.2.8.3  4.6.2.8.4
4.6.3.1.1  4.6.3.1.2  4.6.3.1.3  4.6.3.1.4  4.6.3.2.1  4.6.3.2.2  4.6.3.2.3  4.6.3.2.4
4.6.3.3.1  4.6.3.3.2  4.6.3.3.3  4.6.3.3.4  4.6.3.4.1  4.6.3.4.2  4.6.3.4.3  4.6.3.4.4
4.6.3.5.1  4.6.3.5.2  4.6.3.5.3  4.6.3.5.4  4.6.3.6.1  4.6.3.6.2  4.6.3.6.3  4.6.3.6.4
4.6.3.7.1  4.6.3.7.2  4.6.3.7.3  4.6.3.7.4  4.6.3.8.1  4.6.3.8.2  4.6.3.8.3  4.6.3.8.4
4.6.4.1.1  4.6.4.1.2  4.6.4.1.3  4.6.4.1.4  4.6.4.2.1  4.6.4.2.2  4.6.4.2.3  4.6.4.2.4
4.6.4.3.1  4.6.4.3.2  4.6.4.3.3  4.6.4.3.4  4.6.4.4.1  4.6.4.4.2  4.6.4.4.3  4.6.4.4.4
4.6.4.5.1  4.6.4.5.2  4.6.4.5.3  4.6.4.5.4  4.6.4.6.1  4.6.4.6.2  4.6.4.6.3  4.6.4.6.4
4.6.4.7.1  4.6.4.7.2  4.6.4.7.3  4.6.4.7.4  4.6.4.8.1  4.6.4.8.2  4.6.4.8.3  4.6.4.8.4
4.7.1.1.1  4.7.1.1.2  4.7.1.1.3  4.7.1.1.4  4.7.1.2.1  4.7.1.2.2  4.7.1.2.3  4.7.1.2.4
4.7.1.3.1  4.7.1.3.2  4.7.1.3.3  4.7.1.3.4  4.7.1.4.1  4.7.1.4.2  4.7.1.4.3  4.7.1.4.4
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4.7.2.3.1  4.7.2.3.2  4.7.2.3.3  4.7.2.3.4  4.7.2.4.1  4.7.2.4.2  4.7.2.4.3  4.7.2.4.4
4.7.2.5.1  4.7.2.5.2  4.7.2.5.3  4.7.2.5.4  4.7.2.6.1  4.7.2.6.2  4.7.2.6.3  4.7.2.6.4
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4.7.3.1.1  4.7.3.1.2  4.7.3.1.3  4.7.3.1.4  4.7.3.2.1  4.7.3.2.2  4.7.3.2.3  4.7.3.2.4
4.7.3.3.1  4.7.3.3.2  4.7.3.3.3  4.7.3.3.4  4.7.3.4.1  4.7.3.4.2  4.7.3.4.3  4.7.3.4.4
4.7.3.5.1  4.7.3.5.2  4.7.3.5.3  4.7.3.5.4  4.7.3.6.1  4.7.3.6.2  4.7.3.6.3  4.7.3.6.4
4.7.3.7.1  4.7.3.7.2  4.7.3.7.3  4.7.3.7.4  4.7.3.8.1  4.7.3.8.2  4.7.3.8.3  4.7.3.8.4
4.7.4.1.1  4.7.4.1.2  4.7.4.1.3  4.7.4.1.4  4.7.4.2.1  4.7.4.2.2  4.7.4.2.3  4.7.4.2.4
4.7.4.3.1  4.7.4.3.2  4.7.4.3.3  4.7.4.3.4  4.7.4.4.1  4.7.4.4.2  4.7.4.4.3  4.7.4.4.4
4.7.4.5.1  4.7.4.5.2  4.7.4.5.3  4.7.4.5.4  4.7.4.6.1  4.7.4.6.2  4.7.4.6.3  4.7.4.6.4
4.7.4.7.1  4.7.4.7.2  4.7.4.7.3  4.7.4.7.4  4.7.4.8.1  4.7.4.8.2  4.7.4.8.3  4.7.4.8.4
4.8.1.1.1  4.8.1.1.2  4.8.1.1.3  4.8.1.1.4  4.8.1.2.1  4.8.1.2.2  4.8.1.2.3  4.8.1.2.4
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4.8.2.3.1  4.8.2.3.2  4.8.2.3.3. 4.8.2.3.4  4.8.2.4.1  4.8.2.4.2  4.8.2.4.3  4.8.2.4.4
4.8.2.5.1  4.8.2.5.2  4.8.2.5.3  4.8.2.5.4  4.8.2.6.1  4.8.2.6.2  4.8.2.6.3  4.8.2.6.4
4.8.2.7.1  4.8.2.7.2  4.8.2.7.3  4.8.2.7.4  4.8.2.8.1  4.8.2.8.2  4.8.2.8.3  4.8.2.8.4
4.8.3.1.1  4.8.3.1.2  4.8.3.1.3  4.8.3.1.4  4.8.3.2.1  4.8.3.2.2  4.8.3.2.3  4.8.3.2.4
4.8.3.3.1  4.8.3.3.2  4.8.3.3.3  4.8.3.3.4  4.8.3.4.1  4.8.3.4.2  4.8.3.4.3  4.8.3.4.4
表3-续
4.8.3.5.1  4.8.3.5.2  4.8.3.5.3  4.8.3.5.4  4.8.3.6.1  4.8.3.6.2  4.8.3.6.3  4.8.3.6.4
4.8.3.7.1  4.8.3.7.2  4.8.3.7.3  4.8.3.7.4  4.8.3.8.1  4.8.3.8.2  4.8.3.8.3  4.8.3.8.4
4.8.4.1.1  4.8.4.1.2  4.8.4.1.3  4.8.4.1.4  4.8.4.2.1  4.8.4.2.2  4.8.4.2.3  4.8.4.2.4
4.8.4.3.1  4.8.4.3.2  4.8.4.3.3  4.8.4.3.4  4.8.4.4.1  4.8.4.4.2  4.8.4.4.3  4.8.4.4.4
4.8.4.5.1  4.8.4.5.2  4.8.4.5.3  4.8.4.5.4  4.8.4.6.1  4.8.4.6.2  4.8.4.6.3  4.8.4.6.4
4.8.4.7.1  4.8.4.7.2  4.8.4.7.3  4.8.4.7.4  4.8.4.8.1  4.8.4.8.2  4.8.4.8.3  4.8.4.8.4
5.1.1.1.1  5.1.1.1.2  5.1.1.1.3  5.1.1.1.4  5.1.1.2.1  5.1.1.2.2  5.1.1.2.3  5.1.1.2.4
5.1.1.3.1  5.1.1.3.2  5.1.1.3.3  5.1.1.3.4  5.1.1.4.1  5.1.1.4.2  5.1.1.4.3  5.1.1.4.4
5.1.1.5.1  5.1.1.5.2  5.1.1.5.3  5.1.1.5.4  5.1.1.6.1  5.1.1.6.2  5.1.1.6.3  5.1.1.6.4
5.1.1.7.1  5.1.1.7.2  5.1.1.7.3  5.1.1.7.4  5.1.1.8.1  5.1.1.8.2  5.1.1.8.3  5.1.1.8.4
5.1.2.1.1  5.1.2.1.2  5.1.2.1.3  5.1.2.1.4  5.1.2.2.1  5.1.2.2.2  5.1.2.2.3  5.1.2.2.4
5.1.2.3.1  5.1.2.3.2  5.1.2.3.3  5.1.2.3.4  5.1.2.4.1  5.1.2.4.2  5.1.2.4.3  5.1.2.4.4
5.1.2.5.1  5.1.2.5.2  5.1.2.5.3  5.1.2.5.4  5.1.2.6.1  5.1.2.6.2  5.1.2.6.3  5.1.2.6.4
5.1.2.7.1  5.1.2.7.2  5.1.2.7.3  5.1.2.7.4  5.1.2.8.1  5.1.2.8.2  5.1.2.8.3  5.1.2.8.4
5.1.3.1.1  5.1.3.1.2  5.1.3.1.3  5.1.3.1.4  5.1.3.2.1  5.1.3.2.2  5.1.3.2.3  5.1.3.2.4
5.1.3.3.1  5.1.3.3.2  5.1.3.3.3  5.1.3.3.4  5.1.3.4.1  5.1.3.4.2  5.1.3.4.3  5.1.3.4.4
5.1.3.5.1  5.1.3.5.2  5.1.3.5.3  5.1.3.5.4  5.1.3.6.1  5.1.3.6.2  5.1.3.6.3  5.1.3.6.4
5.1.3.7.1  5.1.3.7.2  5.1.3.7.3  5.1.3.7.4  5.1.3.8.1  5.1.3.8.2  5.1.3.8.3  5.1.3.8.4
5.1.4.1.1  5.1.4.1.2  5.1.4.1.3  5.1.4.1.4  5.1.4.2.1  5.1.4.2.2  5.1.4.2.3  5.1.4.2.4
5.1.4.3.1  5.1.4.3.2  5.1.4.3.3  5.1.4.3.4  5.1.4.4.1  5.1.4.4.2  5.1.4.4.3  5.1.4.4.4
5.1.4.5.1  5.1.4.5.2  5.1.4.5.3  5.1.4.5.4  5.1.4.6.1  5.1.4.6.2  5.1.4.6.3  5.1.4.6.4
5.1.4.7.1  5.1.4.7.2  5.1.4.7.3  5.1.4.7.4  5.1.4.8.1  5.1.4.8.2  5.1.4.8.3  5.1.4.8.4
5.2.1.1.1  5.2.1.1.2  5.2.1.1.3  5.2.1.1.4  5.2.1.2.1  5.2.1.2.2  5.2.1.2.3  5.2.1.2.4
5.2.1.3.1  5.2.1.3.2  5.2.1.3.3  5.2.1.3.4  5.2.1.4.1  5.2.1.4.2  5.2.1.4.3  5.2.1.4.4
5.2.1.5.1  5.2.1.5.2  5.2.1.5.3  5.2.1.5.4  5.2.1.6.1  5.2.1.6.2  5.2.1.6.3  5.2.1.6.4
5.2.1.7.1  5.2.1.7.2  5.2.1.7.3  5.2.1.7.4  5.2.1.8.1  5.2.1.8.2  5.2.1.8.3  5.2.1.8.4
5.2.2.1.1  5.2.2.1.2  5.2.2.1.3  5.2.2.1.4  5.2.2.2.1  5.2.2.2.2  5.2.2.2.3  5.2.2.2.4
5.2.2.3.1  5.2.2.3.2  5.2.2.3.3  5.2.2.3.4  5.2.2.4.1  5.2.2.4.2  5.2.2.4.3  5.2.2.4.4
5.2.2.5.1  5.2.2.5.2  5.2.2.5.3  5.2.2.5.4  5.2.2.6.1  5.2.2.6.2  5.2.2.6.3  5.2.2.6.4
5.2.2.7.1  5.2.2.7.2  5.2.2.7.3  5.2.2.7.4  5.2.2.8.1  5.2.2.8.2  5.2.2.8.3  5.2.2.8.4
5.2.3.1.1  5.2.3.1.2  5.2.3.1.3  5.2.3.1.4  5.2.3.2.1  5.2.3.2.2  5.2.3.2.3  5.2.3.2.4
5.2.3.3.1  5.2.3.3.2  5.2.3.3.3  5.2.3.3.4  5.2.3.4.1  5.2.3.4.2  5.2.3.4.3  5.2.3.4.4
5.2.3.5.1  5.2.3.5.2  5.2.3.5.3  5.2.3.5.4  5.2.3.6.1  5.2.3.6.2  5.2.3.6.3  5.2.3.6.4
5.2.3.7.1  5.2.3.7.2  5.2.3.7.3  5.2.3.7.4  5.2.3.8.1  5.2.3.8.2  5.2.3.8.3  5.2.3.8.4
5.2.4.1.1  5.2.4.1.2  5.2.4.1.3  5.2.4.1.4  5.2.4.2.1  5.2.4.2.2  5.2.4.2.3  5.2.4.2.4
5.2.4.3.1  5.2.4.3.2  5.2.4.3.3  5.2.4.3.4  5.2.4.4.1  5.2.4.4.2  5.2.4.4.3  5.2.4.4.4
5.2.4.5.1  5.2.4.5.2  5.2.4.5.3  5.2.4.5.4  5.2.4.6.1  5.2.4.6.2  5.2.4.6.3  5.2.4.6.4
5.2.4.7.1  5.2.4.7.2  5.2.4.7.3  5.2.4.7.4  5.2.4.8.1  5.2.4.8.2  5.2.4.8.3  5.2.4.8.4
5.3.1.1.1  5.3.1.1.2  5.3.1.1.3  5.3.1.1.4  5.3.1.2.1  5.3.1.2.2  5.3.1.2.3  5.3.1.2.4
5.3.1.3.1  5.3.1.3.2  5.3.1.3.3  5.3.1.3.4  5.3.1.4.1  5.3.1.4.2  5.3.1.4.3  5.3.1.4.4
5.3.1.5.1  5.3.1.5.2  5.3.1.5.3  5.3.1.5.4  5.3.1.6.1  5.3.1.6.2  5.3.1.6.3  5.3.1.6.4
5.3.1.7.1  5.3.1.7.2  5.3.1.7.3  5.3.1.7.4  5.3.1.8.1  5.3.1.8.2  5.3.1.8.3  5.3.1.8.4
5.3.2.1.1  5.3.2.1.2  5.3.2.1.3  5.3.2.1.4  5.3.2.2.1  5.3.2.2.2  5.3.2.2.3  5.3.2.2.4
5.3.2.3.1  5.3.2.3.2  5.3.2.3.3  5.3.2.3.4  5.3.2.4.1  5.3.2.4.2  5.3.2.4.3  5.3.2.4.4
5.3.2.5.1  5.3.2.5.2  5.3.2.5.3  5.3.2.5.4  5.3.2.6.1  5.3.2.6.2  5.3.2.6.3  5.3.2.6.4
5.3.2.7.1  5.3.2.7.2  5.3.2.7.3  5.3.2.7.4  5.3.2.8.1  5.3.2.8.2  5.3.2.8.3  5.3.2.8.4
表3-续
5.3.3.1.1  5.3.3.1.2  5.3.3.1.3  5.3.3.1.4  5.3.3.2.1  5.3.3.2.2  5.3.3.2.3 5.3.3.2.4
5.3.3.3.1  5.3.3.3.2  5.3.3.3.3  5.3.3.3.4  5.3.3.4.1  5.3.3.4.2  5.3.3.4.3 5.3.3.4.4
5.3.3.5.1  5.3.3.5.2  5.3.3.5.3  5.3.3.5.4  5.3.3.6.1  5.3.3.6.2  5.3.3.6.3 5.3.3.6.4
5.3.3.7.1  5.3.3.7.2  5.3.3.7.3  5.3.3.7.4  5.3.3.8.1  5.3.3.8.2  5.3.3.8.3 5.3.3.8.4
5.3.4.1.1  5.3.4.1.2  5.3.4.1.3  5.3.4.1.4  5.3.4.2.1  5.3.4.2.2  5.3.4.2.3 5.3.4.2.4
5.3.4.3.1  5.3.4.3.2  5.3.4.3.3  5.3.4.3.4  5.3.4.4.1  5.3.4.4.2  5.3.4.4.3 5.3.4.4.4
5.3.4.5.1  5.3.4.5.2  5.3.4.5.3  5.3.4.5.4  5.3.4.6.1  5.3.4.6.2  5.3.4.6.3 5.3.4.6.4
5.3.4.7.1  5.3.4.7.2  5.3.4.7.3  5.3.4.7.4  5.3.4.8.1  5.3.4.8.2  5.3.4.8.3 5.3.4.8.4
5.4.1.1.1  5.4.1.1.2  5.4.1.1.3  5.4.1.1.4  5.4.1.2.1  5.4.1.2.2  5.4.1.2.3 5.4.1.2.4
5.4.1.3.1  5.4.1.3.2  5.4.1.3.3  5.4.1.3.4  5.4.1.4.1  5.4.1.4.2  5.4.1.4.3 5.4.1.4.4
5.4.1.5.1  5.4.1.5.2  5.4.1.5.3  5.4.1.5.4  5.4.1.6.1  5.4.1.6.2  5.4.1.6.3 5.4.1.6.4
5.4.1.7.1  5.4.1.7.2  5.4.1.7.3  5.4.1.7.4  5.4.1.8.1  5.4.1.8.2  5.4.1.8.3  5.4.1.8.4
5.4.2.1.1  5.4.2.1.2  5.4.2.1.3  5.4.2.1.4  5.4.2.2.1  5.4.2.2.2  5.4.2.2.3 5.4.2.2.4
5.4.2.3.1  5.4.2.3.2  5.4.2.3.3  5.4.2.3.4  5.4.2.4.1  5.4.2.4.2  5.4.2.4.3 5.4.2.4.4
5.4.2.5.1  5.4.2.5.2  5.4.2.5.3  5.4.2.5.4  5.4.2.6.1  5.4.2.6.2  5.4.2.6.3 5.4.2.6.4
5.4.2.7.1  5.4.2.7.2  5.4.2.7.3  5.4.2.7.4  5.4.2.8.1  5.4.2.8.2  5.4.2.8.3  5.4.2.8.4
5.4.3.1.1  5.4.3.1.2  5.4.3.1.3  5.4.3.1.4  5.4.3.2.1  5.4.3.2.2  5.4.3.2.3 5.4.3.2.4
5.4.3.3.1  5.4.3.3.2  5.4.3.3.3  5.4.3.3.4  5.4.3.4.1  5.4.3.4.2  5.4.3.4.3 5.4.3.4.4
5.4.3.5.1  5.4.3.5.2  5.4.3.5.3  5.4.3.5.4  5.4.3.6.1  5.4.3.6.2  5.4.3.6.3 5.4.3.6.4
5.4.3.7.1  5.4.3.7.2  5.4.3.7.3  5.4.3.7.4  5.4.3.3.1  5.4.3.8.2  5.4.3.8.3  5.4.3.8.4
5.4.4.1.1  5.4.4.1.2  5.4.4.1.3  5.4.4.1.4  5.4.4.2.1  5.4.4.2.2  5.4.4.2.3 5.4.4.2.4
5.4.4.3.1  5.4.4.3.2  5.4.4.3.3  5.4.4.3.4  5.4.4.4.1  5.4.4.4.2  5.4.4.4.3 5.4.4.4.4
5.4.4.5.1  5.4.4.5.2  5.4.4.5.3  5.4.4.5.4  5.4.4.6.1  5.4.4.6.2  5.4.4.6.3 5.4.4.6.4
5.4.4.7.1  5.4.4.7.2  5.4.4.7.3  5.4.4.7.4  5.4.4.8.1  5.4.4.8.2  5.4.4.8.3 5.4.4.8.4
5.5.1.1.1  5.5.1.1.2  5.5.1.1.3  5.5.1.1.4  5.5.1.2.1  5.5.1.2.2  5.5.1.2.3 5.5.1.2.4
5.5.1.3.1  5.5.1.3.2  5.5.1.3.3  5.5.1.3.4  5.5.1.4.1  5.5.1.4.2  5.5.1.4.3 5.5.1.4.4
5.5.1.5.1  5.5.1.5.2  5.5.1.5.3  5.5.1.5.4  5.5.1.6.1  5.5.1.6.2  5.5.1.6.3 5.5.1.6.4
5.5.1.7.1  5.5.1.7.2  5.5.1.7.3  5.5.1.7.4  5.5.1.8.1  5.5.1.8.2  5.5.1.8.3 5.5.1.8.4
5.5.2.1.1  5.5.2.1.2  5.5.2.1.3  5.5.2.1.4  5.5.2.2.1  5.5.2.2.2  5.5.2.2.3 5.5.2.2.4
5.5.2.3.1  5.5.2.3.2  5.5.2.3.3  5.5.2.3.4  5.5.2.4.1  5.5.2.4.2  5.5.2.4.3 5.5.2.4.4
5.5.2.5.1  5.5.2.5.2  5.5.2.5.3  5.5.2.5.4  5.5.2.6.1  5.5.2.6.2  5.5.2.6.3 5.5.2.6.4
5.5.2.7.1  5.5.2.7.2  5.5.2.7.3  5.5.2.7.4  5.5.2.8.1  5.5.2.8.2  5.5.2.8.3 5.5.2.8.4
5.5.3.1.1  5.5.3.1.2  5.5.3.1.3  5.5.3.1.4  5.5.3.2.1  5.5.3.2.2  5.5.3.2.3 5.5.3.2.4
5.5.3.3.1  5.5.3.3.2  5.5.3.3.3  5.5.3.3.4  5.5.3.4.1  5.5.3.4.2  5.5.3.4.3 5.5.3.4.4
5.5.3.5.1  5.5.3.5.2  5.5.3.5.3  5.5.3.5.4  5.5.3.6.1  5.5.3.6.2  5.5.3.6.3 5.5.3.6.4
5.5.3.7.1  5.5.3.7.2  5.5.3.7.3  5.5.3.7.4  5.5.3.8.1  5.5.3.8.2  5.5.3.8.3 5.5.3.8.4
5.5.4.1.1  5.5.4.1.2  5.5.4.1.3  5.5.4.1.4  5.5.4.2.1  5.5.4.2.2  5.5.4.2.3 5.5.4.2.4
5.5.4.3.1  5.5.4.3.2  5.5.4.3.3  5.5.4.3.4  5.5.4.4.1  5.5.4.4.2  5.5.4.4.3 5.5.4.4.4
5.5.4.5.1  5.5.4.5.2  5.5.4.5.3  5.5.4.5.4  5.5.4.6.1  5.5.4.6.2  5.5.4.6.3 5.5.4.6.4
5.5.4.7.1  5.5.4.7.2  5.5.4.7.3  5.5.4.7.4  5.5.4.8.1  5.5.4.8.2  5.5.4.8.3 5.5.4.8.4
5.6.1.1.1  5.6.1.1.2  5.6.1.1.3  5.6.1.1.4  5.6.1.2.1  5.6.1.2.2  5.6.1.2.3 5.6.1.2.4
5.6.1.3.1  5.6.1.3.2  5.6.1.3.3  5.6.1.3.4  5.6.1.4.1  5.6.1.4.2  5.6.1.4.3 5.6.1.4.4
5.6.1.5.1  5.6.1.5.2  5.6.1.5.3  5.6.1.5.4  5.6.1.6.1  5.6.1.6.2  5.6.1.6.3 5.6.1.6.4
5.6.1.7.1  5.6.1.7.2  5.6.1.7.3  5.6.1.7.4  5.6.1.8.1  5.6.1.8.2  5.6.1.8.3 5.6.1.8.4
5.6.2.1.1  5.6.2.1.2  5.6.2.1.3  5.6.2.1.4  5.6.2.2.1  5.6.2.2.2  5.6.2.2.3 5.6.2.2.4
5.6.2.3.1  5.6.2.3.2  5.6.2.3.3  5.6.2.3.4  5.6.2.4.1  5.6.2.4.2  5.6.2.4.3 5.6.2.4.4
表3-续
5.6.2.5.1  5.6.2.5.2  5.6.2.5.3  5.6.2.5.4  5.6.2.6.1  5.6.2.6.2  5.6.2.6.3  5.6.2.6.4
5.6.2.7.1  5.6.2.7.2  5.6.2.7.3  5.6.2.7.4  5.6.2.8.1  5.6.2.8.2  5.6.2.8.3  5.6.2.8.4
5.6.3.1.1  5.6.3.1.2  5.6.3.1.3  5.6.3.1.4  5.6.3.2.1  5.6.3.2.2  5.6.3.2.3  5.6.3.2.4
5.6.3.3.1  5.6.3.3.2  5.6.3.3.3  5.6.3.3.4  5.6.3.4.1  5.6.3.4.2  5.6.3.4.3  5.6.3.4.4
5.6.3.5.1  5.6.3.5.2  5.6.3.5.3  5.6.3.5.4  5.6.3.6.1  5.6.3.6.2  5.6.3.6.3  5.6.3.6.4
5.6.3.7.1  5.6.3.7.2  5.6.3.7.3  5.6.3.7.4  5.6.3.8.1  5.6.3.8.2  5.6.3.8.3  5.6.3.8.4
5.6.4.1.1  5.6.4.1.2  5.6.4.1.3  5.6.4.1.4  5.6.4.2.1  5.6.4.2.2  5.6.4.2.3  5.6.4.2.4
5.6.4.3.1  5.6.4.3.2  5.6.4.3.3  5.6.4.3.4  5.6.4.4.1  5.6.4.4.2  5.6.4.4.3  5.6.4.4.4
5.6.4.5.1  5.6.4.5.2  5.6.4.5.3  5.6.4.5.4  5.6.4.6.1  5.6.4.6.2  5.6.4.6.3  5.6.4.6.4
5.6.4.7.1  5.6.4.7.2  5.6.4.7.3  5.6.4.7.4  5.6.4.8.1  5.6.4.8.2  5.6.4.8.3  5.6.4.8.4
5.7.1.1.1  5.7.1.1.2  5.7.1.1.3  5.7.1.1.4  5.7.1.2.1  5.7.1.2.2  5.7.1.2.3  5.7.1.2.4
5.7.1.3.1  5.7.1.3.2  5.7.1.3.3  5.7.1.3.4  5.7.1.4.1  5.7.1.4.2  5.7.1.4.3  5.7.1.4.4
5.7.1.5.1  5.7.1.5.2  5.7.1.5.3  5.7.1.5.4  5.7.1.6.1  5.7.1.6.2  5.7.1.6.3  5.7.1.6.4
5.7.1.7.1  5.7.1.7.2  5.7.1.7.3  5.7.1.7.4  5.7.1.8.1  5.7.1.8.2  5.7.1.8.3  5.7.1.8.4
5.7.2.1.1  5.7.2.1.2  5.7.2.1.3  5.7.2.1.4  5.7.2.2.1  5.7.2.2.2  5.7.2.2.3  5.7.2.2.4
5.7.2.3.1  5.7.2.3.2  5.7.2.3.3  5.7.2.3.4  5.7.2.4.1  5.7.2.4.2  5.7.2.4.3  5.7.2.4.4
5.7.2.5.1  5.7.2.5.2  5.7.2.5.3  5.7.2.5.4  5.7.2.6.1  5.7.2.6.2  5.7.2.6.3  5.7.2.6.4
5.7.2.7.1  5.7.2.7.2  5.7.2.7.3  5.7.2.7.4  5.7.2.8.1  5.7.2.8.2  5.7.2.8.3  5.7.2.8.4
5.7.3.1.1  5.7.3.1.2  5.7.3.1.3  5.7.3.1.4  5.7.3.2.1  5.7.3.2.2  5.7.3.2.3  5.7.3.2.4
5.7.3.3.1  5.7.3.3.2  5.7.3.3.3  5.7.3.3.4  5.7.3.4.1  5.7.3.4.2  5.7.3.4.3  5.7.3.4.4
5.7.3.5.1  5.7.3.5.2  5.7.3.5.3  5.7.3.5.4  5.7.3.6.1  5.7.3.6.2  5.7.3.6.3  5.7.3.6.4
5.7.3.7.1  5.7.3.7.2  5.7.3.7.3  5.7.3.7.4  5.7.3.8.1  5.7.3.8.2  5.7.3.8.3  5.7.3.8.4
5.7.4.1.1  5.7.4.1.2  5.7.4.1.3  5.7.4.1.4  5.7.4.2.1  5.7.4.2.2  5.7.4.2.3  5.7.4.2.4
5.7.4.3.1  5.7.4.3.2  5.7.4.3.3  5.7.4.3.4  5.7.4.4.1  5.7.4.4.2  5.7.4.4.3  5.7.4.4.4
5.7.4.5.1  5.7.4.5.2  5.7.4.5.3  5.7.4.5.4  5.7.4.6.1  5.7.4.6.2  5.7.4.6.3  5.7.4.6.4
5.7.4.7.1  5.7.4.7.2  5.7.4.7.3  5.7.4.7.4  5.7.4.8.1  5.7.4.8.2  5.7.4.8.3  5.7.4.8.4
5.8.1.1.1  5.8.1.1.2  5.8.1.1.3  5.8.1.1.4  5.8.1.2.1  5.8.1.2.2  5.8.1.2.3  5.8.1.2.4
5.8.1.3.1  5.8.1.3.2  5.8.1.3.3  5.8.1.3.4  5.8.1.4.1  5.8.1.4.2  5.8.1.4.3  5.8.1.4.4
5.8.1.5.1  5.8.1.5.2  5.8.1.5.3  5.8.1.5.4  5.8.1.6.1  5.8.1.6.2  5.8.1.6.3  5.8.1.6.4
5.8.1.7.1  5.8.1.7.2  5.8.1.7.3  5.8.1.7.4  5.8.1.8.1  5.8.1.8.2  5.8.1.8.3  5.8.1.8.4
5.8.2.1.1  5.8.2.1.2  5.8.2.1.3  5.8.2.1.4  5.8.2.2.1  5.8.2.2.2  5.8.2.2.3  5.8.2.2.4
5.8.2.3.1  5.8.2.3.2  5.8.2.3.3  5.8.2.3.4  5.8.2.4.1  5.8.2.4.2  5.8.2.4.3  5.8.2.4.4
5.8.2.5.1  5.8.2.5.2  5.8.2.5.3  5.8.2.5.4  5.8.2.6.1  5.8.2.6.2  5.8.2.6.3  5.8.2.6.4
5.8.2.7.1  5.8.2.7.2  5.8.2.7.3  5.8.2.7.4  5.8.2.8.1  5.8.2.8.2  5.8.2.8.3  5.8.2.8.4
5.8.3.1.1  5.8.3.1.2  5.8.3.1.3  5.8.3.1.4  5.8.3.2.1  5.8.3.2.2  5.8.3.2.3  5.8.3.2.4
5.8.3.3.1  5.8.3.3.2  5.8.3.3.3  5.8.3.3.4  5.8.3.4.1. 5.8.3.4.2  5.8.3.4.3  5.8.3.4.4
5.8.3.5.1  5.8.3.5.2  5.8.3.5.3  5.8.3.5.4  5.8.3.6.1  5.8.3.6.2  5.8.3.6.3  5.8.3.6.4
5.8.3.7.1  5.8.3.7.2  5.8.3.7.3  5.8.3.7.4  5.8.3.8.1  5.8.3.8.2  5.8.3.8.3  5.8.3.8.4
5.8.4.1.1  5.8.4.1.2  5.8.4.1.3  5.8.4.1.4  5.8.4.2.1  5.8.4.2.2  5.8.4.2.3  5.8.4.2.4
5.8.4.3.1  5.8.4.3.2  5.8.4.3.3  5.8.4.3.4  5.8.4.4.1  5.8.4.4.2  5.8.4.4.3  5.8.4.4.4
5.8.4.5.1  5.8.4.5.2  5.8.4.5.3  5.8.4.5.4  5.8.4.6.1  5.8.4.6.2  5.8.4.6.3  5.8.4.6.4
5.8.4.7.1  5.8.4.7.2  5.8.4.7.3  5.8.4.7.4  5.8.4.8.1  5.8.4.8.2  5.8.4.8.3  5.8.4.8.4
6.1.1.1.1  6.1.1.1.2  6.1.1.1.3  6.1.1.1.4  6.1.1.2.1  6.1.1.2.2  6.1.1.2.3  6.1.1.2.4
6.1.1.3.1  6.1.1.3.2  6.1.1.3.3  6.1.1.3.4  6.1.1.4.1  6.1.1.4.2  6.1.1.4.3  6.1.1.4.4
6.1.1.5.1  6.1.1.5.2  6.1.1.5.3  6.1.1.5.4  6.1.1.6.1  6.1.1.6.2  6.1.1.6.3  6.1.1.6.4
6.1.1.7.1  6.1.1.7.2  6.1.1.7.3  6.1.1.7.4  6.1.1.8.1  6.1.1.8.2  6.1.1.8.3  6.1.1.8.4
表3-续
6.1.2.1.1  6.1.2.1.2  6.1.2.1.3  6.1.2.1.4  6.1.2.2.1  6.1.2.2.2  6.1.2.2.3  6.1.2.2.4
6.1.2.3.1  6.1.2.3.2  6.1.2.3.3  6.1.2.3.4  6.1.2.4.1  6.1.2.4.2  6.1.2.4.3  6.1.2.4.4
6.1.2.5.1  6.1.2.5.2  6.1.2.5.3  6.1.2.5.4  6.1.2.6.1  6.1.2.6.2  6.1.2.6.3  6.1.2.6.4
6.1.2.7.1  6.1.2.7.2  6.1.2.7.3  6.1.2.7.4  6.1.2.8.1  6.1.2.8.2  6.1.2.8.3  6.1.2.8.4
6.1.3.1.1  6.1.3.1.2  6.1.3.1.3  6.1.3.1.4  6.1.3.2.1  6.1.3.2.2  6.1.3.2.3  6.1.3.2.4
6.1.3.3.1  6.1.3.3.2  6.1.3.3.3  6.1.3.3.4  6.1.3.4.1  6.1.3.4.2  6.1.3.4.3  6.1.3.4.4
6.1.3.5.1  6.1.3.5.2  6.1.3.5.3  6.1.3.5.4  6.1.3.6.1  6.1.3.6.2  6.1.3.6.3  6.1.3.6.4
6.1.3.7.1  6.1.3.7.2  6.1.3.7.3  6.1.3.7.4  6.1.3.8.1  6.1.3.8.2  6.1.3.8.3  6.1.3.8.4
6.1.4.1.1  6.1.4.1.2  6.1.4.1.3  6.1.4.1.4  6.1.4.2.1  6.1.4.2.2  6.1.4.2.3  6.1.4.2.4
6.1.4.3.1  6.1.4.3.2  6.1.4.3.3  6.1.4.3.4  6.1.4.4.1  6.1.4.4.2  6.1.4.4.3  6.1.4.4.4
6.1.4.5.1  6.1 4.5.2  6.1.4.5.3  6.1.4.5.4  6.1.4.6.1  6.1.4.6.2  6.1.4.6.3  6.1.4.6.4
6.1.4.7.1  6.1.4.7.2  6.1.4.7.3  6.1.4.7.4  6.1.4.8.1  6.1.4.8.2  6.1.4.8.3  6.1.4.8.4
6.2.1.1.1  6.2.1.1.2  6.2.1.1.3  6.2.1.1.4  6.2.1.2.1  6.2.1.2.2  6.2.1.2.3  6.2.1.2.4
6.2.1.3.1  6.2.1.3.2  6.2.1.3.3  6.2.1.3.4  6.2.1.4.1  6.2.1.4.2  6.2.1.4.3  6.2.1.4.4
6.2.1.5.1  6.2.1.5.2  6.2.1.5.3  6 2.1.5.4  6.2.1.6.1  6.2.1.6.2  6.2.1.6.3  6.2.1.6.4
6.2.1.7.1  6.2.1.7.2  6.2.1.7.3  6.2.1.7.4  6.2.1.8.1  6.2.1.8.2  6.2.1.8.3  6.2.1.8.4
6.2.2.1.1  6.2.2.1.2  6.2.2.1.3  6.2.2.1.4  6.2.2.2.1  6.2.2.2.2  6.2.2.2.3  6.2.2.2.4
6.2.2.3.1  6.2.2.3.2  6.2.2.3.3  6.2.2.3.4  6.2.2.4.1  6.2.2.4.2  6.2.2.4.3  6.2.2.4.4
6.2.2.5.1  6.2.2.5.2  6.2.2.5.3  6.2.2.5.4  6.2.2.6.1  6.2.2.6.2  6.2.2.6.3  6.2.2.6.4
6.2.2.7.1  6.2.2.7.2  6.2.2.7.3  6.2.2.7.4  6.2.2.8.1  6.2.2.8.2  6.2.2.8.3  6.2.2.8.4
6.2.3.1.1  6.2.3.1.2  6.2.3.1.3  6.2.3.1.4  6.2.3.2.1  6.2.3.2.2  6.2.3.2.3  6.2.3.2.4
6.2.3.3.1  6.2.3.3.2  6.2.3.3.3  6.2.3.3.4  6.2.3.4.1  6.2.3.4.2  6.2.3.4.3  6.2.3.4.4
6.2.3.5.1  6.2.3.5.2  6.2.3.5.3  6.2.3.5.4  6.2.3.6.1  6.2.3.6.2  6.2.3.6.3  6.2.3.6.4
6.2.3.7.1  6.2.3.7.2  6.2.3.7.3  6.2.3.7.4  6.2.3.8.1  6.2.3.8.2  6.2.3.8.3  6.2.3.8.4
6.2.4.1.1  6.2.4.1.2  6.2.4.1.3  6.2.4.1.4  6.2.4.2.1  6.2.4.2.2  6.2.4.2.3  6.2.4.2.4
6.2.4.3.1  6.2.4.3.2  6.2.4.3.3  6.2.4.3.4  6.2.4.4.1  6.2.4.4.2  6.2.4.4.3  6.2.4.4.4
6.2.4.5.1  6.2.4.5.2  6.2.4.5.3  6.2.4.5.4  6.2.4.6.1  6.2.4.6.2  6.2.4.6.3  6.2.4.6.4
6.2.4.7.1  6.2.4.7.2  6.2.4.7.3  6.2.4.7.4  6.2.4.8.1  6.2.4.8.2  6.2.4.8.3  6.2.4.8.4
6.3.1.1.1  6.3.1.1.2  6.3.1.1.3  6.3.1.1.4  6.3.1.2.1  6.3.1.2.2  6.3.1.2.3  6.3.1.2.4
6.3.1.3.1  6.3.1.3.2  6.3.1.3.3  6.3.1.3.4  6.3.1.4.1  6.3.1.4.2  6.3.1.4.3  6.3.1.4.4
6.3.1.5.1  6.3.1.5.2  6.3.1.5.3  6.3.1.5.4  6.3.1.6.1  6.3.1.6.2  6.3.1.6.3  6.3.1.6.4
6.3.1.7.1  6.3.1.7.2  6.3.1.7.3  6.3.1.7.4  6.3.1.8.1  6.3.1.8.2  6.3.1.8.3  6.3.1.8.4
6.3.2.1.1  6.3.2.1.2  6.3.2.1.3  6.3.2.1.4  6.3.2.2.1  6.3.2.2.2  6.3.2.2.3  6.3.2.2.4
6.3.2.3.1  6.3.2.3.2  6.3.2.3.3  6.3.2.3.4  6.3.2.4.1  6.3.2.4.2  6.3.2.4.3  6.3.2.4.4
6.3.2.5.1  6.3.2.5.2  6.3.2.5.3  6.3.2.5.4  6.3.2.6.1  6.3.2.6.2  6.3.2.6.3  6.3.2.6.4
6.3.2.7.1  6.3.2.7.2  6.3.2.7.3  6.3.2.7.4  6.3.2.8.1  6.3.2.8.2  6.3.2.8.3  6.3.2.8.4
6.3.3.1.1  6.3.3.1.2  6.3.3.1.3  6.3.3.1.4  6.3.3.2.1  6.3.3.2.2  6.3.3.2.3  6.3.3.2.4
6.3.3.3.1  6.3.3.3.2  6.3.3.3.3  6.3.3.3.4  6.3.3.4.1  6.3.3.4.2  6.3.3.4.3  6.3.3.4.4
6.3.3.5.1  6.3.3.5.2  6.3.3.5.3  6.3.3.5.4  6.3.3.6.1  6.3.3.6.2  6.3.3.6.3  6.3.3.6.4
6.3.3.7.1  6.3.3.7.2  6.3.3.7.3  6.3.3.7.4  6.3.3.8.1  6.3.3.8.2  6.3.3.8.3  6.3.3.8.4
6.3.4.1.1  6.3.4.1.2  6.3.4.1.3  6.3.4.1.4  6.3.4.2.1  6.3.4.2.2  6.3.4.2.3  6.3.4.2.4
6.3.4.3.1  6.3.4.3.2  6.3.4.3.3  6.3.4.3.4  6.3.4.4.1  6.3.4.4.2  6.3.4.4.3  6.3.4.4.4
6.3.4.5.1  6.3.4.5.2  6.3.4.5.3  6.3.4.5.4  6.3.4.6.1  6.3.4.6.2  6.3.4.6.3  6.3.4.6.4
6.3.4.7.1  5.3.4.7.2  6.3.4.7.3  6.3.4.7.4  6.3.4.8.1  6.3.4.8.2  6.3.4.8.3  6.3.4.8.4
6.4.1.1.1  6.4.1.1.2  6.4.1.1.3  6.4.1.1.4  6.4.1.2.1  6.4.1.2.2  6.4.1.2.3  6.4.1.2.4
6.4.1.3.1  6.4.1.3.2  6.4.1.3.3  6.4.1.3.4  6.4.1.4.1  6.4.1.4.2  6.4.1.4.3  6.4.1.4.4
表3-续
6.4.1.5.1  6.4.1.5.2  6.4.1.5.3  6.4.1.5.4  6.4.1.6.1  6.4.1.6.2  6.4.1.6.3  6.4.1.6.4
6.4.1.7.1  6.4.1.7.2  6.4.1.7.3  6.4.1.7.4  6.4.1.8.1  6.4.1.8.2  6.4.1.8.3  6.4.1.8.4
6.4.2.1.1  6.4.2.1.2  6.4.2.1.3  6.4.2.1.4  6.4.2.2.1  6.4.2.2.2  6.4.2.2.3  6.4.2.2.4
6.4.2.3.1  6.4.2.3.2  6.4.2.3.3  6.4.2.3.4  6.4.2.4.1  6.4.2.4.2  6.4.2.4.3  6.4.2.4.4
6.4.2.5.1  6.4.2.5.2  6.4.2.5.3  6.4.2.5.4  6.4.2.6.1  6.4.2.6.2  6.4.2.6.3  6.4.2.6.4
6.4.2.7.1  6.4.2.7.2  6.4.2.7.3  6.4.2.7.4  6.4.2.8.1  6.4.2.8.2  6.4.2.8.3  6.4.2.8.4
6.4.3.1.1  6.4.3.1.2  6.4.3.1.3  6.4.3.1.4  6.4.3.2.1  6.4.3.2.2  6.4.3.2.3  6.4.3.2.4
6.4.3.3.1  6.4.3.3.2  6.4.3.3.3  6.4.3.3.4  6.4.3.4.1  6.4.3.4.2  6.4.3.4.3  6.4.3.4.4
6.4.3.5.1  6.4.3.5.2  6.4.3.5.3  6.4.3.5.4  6.4.3.6.1  6.4.3.6.2  6.4.3.6.3  6.4.3.6.4
6.4.3.7.1  6.4.3.7.2  6.4.3.7.3  6.4.3.7.4  6.4.3.8.1  6.4.3.8.2  6.4.3.8.3  6.4.3.8.4
6.4.4.1.1  6.4.4.1.2  6.4.4.1.3  6.4.4.1.4  6.4.4.2.1  6.4.4.2.2  6.4.4.2.3  6.4.4.2.4
6.4.4.3.1  6.4.4.3.2  6.4.4.3.3  6.4.4.3.4  6.4.4.4.1  6.4.4.4.2  6.4.4.4.3  6.4.4.4.4
6.4.4.5.1  6.4.4.5.2  6.4.4.5.3  6.4.4.5.4  6.4.4.6.1  6.4.4.6.2  6.4.4.6.3  6.4.4.6.4
6.4.4.7.1  6.4.4.7.2  6.4.4.7.3  6.4.4.7.4  6.4.4.8.1  6.4.4.8.2  6.4.4.8.3  6.4.4.8.4
6.5.1.1.1  6.5.1.1.2  6.5.1.1.3  6.5.1.1.4  6.5.1.2.1  6.5.1.2.2  6.5.1.2.3  6.5.1.2.4
6.5.1.3.1  6.5.1.3.2  6.5.1.3.3  6.5.1.3.4  6.5.1.4.1  6.5.1.4.2  6.5.1.4.3  6.5.1.4.4
6.5.1.5.1  6.5.1.5.2  6.5.1.5.3  6.5.1.5.4  6.5.1.6.1  6.5.1.6.2  6.5.1.6.3  6.5.1.6.4
6.5.1.7.1  6.5.1.7.2  6.5.1.7.3  6.5.1.7.4  6.5.1.8.1  6.5.1.8.2  6.5.1.8.3  6.5.1.8.4
6.5.2.1.1  6.5.2.1.2  6.5.2.1.3  6.5.2.1.4  6.5.2.2.1  6.5.2.2.2  6.5.2.2.3  6.5.2.2.4
6.5.2.3.1  6.5.2.3.2  6.5.2.3.3  6.5.2.3.4  6.5.2.4.1  6.5.2.4.2  6.5.2.4.3  6.5.2.4.4
6.5.2.5.1  6.5.2.5.2  6.5.2.5.3  6.5.2.5.4  6.5.2.6.1  6.5.2.6.2  6.5.2.6.3  6.5.2.6.4
6.5.2.7.1  6.5.2.7.2  6.5.2.7.3  6.5.2.7.1  6.5.2.8.1  6.5.2.8.2  6.5.2.8.3  6.5.2.8.4
6.5.3.1.1  6.5.3.1.2  6.5.3.1.3  6.5.3.1.4  6.5.3.2.1  6.5.3.2.2  6.5.3.2.3  6.5.3.2.4
6.5.3.3.1  6.5.3.3.2  6.5.3.3.3  6.5.3.3.4  6.5.3.4.1  6.5.3.4.2  6.5.3.4.3  6.5.3.4.4
6.5.3.5.1  6.5.3.5.2  6.5.3.5.3  6.5.3.5.4  6.5.3.6.1  6.5.3.6.2  6.5.3.6.3  6.5.3.6.4
6.5.3.7.1  6.5.3.7.2  6.5.3.7.3  6.5.3.7.4  6.5.3.8.1  6.5.3.8.2  6.5.3.8.3  6.5.3.8.4
6.5.4.1.1  6.5.4.1.2  6.5.4.1.3  6.5.4.1.4  6.5.4.2.1  6.5.4.2.2  6.5.4.2.3  6.5.4.2.4
6.5.4.3.1  6.5.4.3.2  6.5.4.3.3  6.5.4.3.4  6.5.4.4.1  6.5.4.4.2  6.5.4.4.3  6.5.4.4.4
6.5.4.5.1  6.5.4.5.2  6.5.4.5.3  6.5.4.5.4  6.5.4.6.1  6.5.4.6.2  6.5.4.6.3  6.5.4.6.4
6.5.4.7.1  6.5.4.7.2  6.5.4.7.3  6.5.4.7.4  6.5.4.8.1  6.5.4.8.2  6.5.4.8.3  6.5.4.8.4
6.6.1.1.1  6.6.1.1.2  6.6.1.1.3  6.6.1.1.4  6.6.1.2.1  6.6.1.2.2  6.6.1.2.3  6.6.1.2.4
6.6.1.3.1  6.6.1.3.2  6.6.1.3.3  6.6.1.3.4  6.6.1.4.1  6.6.1.4.2  6.6.1.4.3  6.6.1.4.4
6.6.1.5.1  6.6.1.5.2  6.6.1.5.3  6.6.1.5.4  6.6.1.6.1  6.6.1.6.2  6.6.1.6.3  6.6.1.6.4
6.6.1.7.1  6.6.1.7.2  6.6.1.7.3  6.6.1.7.4  6.6.1.8.1  6.6.1.8.2  6.6.1.8.3  6.6.1.8.4
6.6.2.1.1  6.6.2.1.2  6.6.2.1.3  6.6.2.1.4  6.6.2.2.1  6.6.2.2.2  6.6.2.2.3  6.6.2.2.4
6.6.2.3.1  6.6.2.3.2  6.6.2.3.3  6.6.2.3.4  6.6.2.4.1  6.6.2.4.2  6.6.2.4.3  6.6.2.4.4
6.6.2.5.1  6.6.2.5.2  6.6.2.5.3  6.6.2.5.4  6.6.2.6.1  6.6.2.6.2  6.6.2.6.3  6.6.2.6.4
6.6.2.7.1  6.6.2.7.2  6.6.2.7.3  6.6.2.7.4  6.6.2.8.1  6.6.2.8.2  6.6.2.8.3  6.6.2.8.4
6.6.3.1.1  6.6.3.1.2  6.6.3.1.3  6.6.3.1.4  6.6.3.2.1  6.6.3.2.2  6.6.3.2.3  6.6.3.2.4
6.6.3.3.1  6.6.3.3.2  6.6.3.3.3  6.6.3.3.4  6.6.3.4.1  6.6.3.4.2  6.6.3.4.3  6.6.3.4.4
6.6.3.5.1  6.6.3.5.2  6.6.3.5.3  6.6.3.5.4  6.6.3.6.1  6.6.3.6.2  6.6.3.6.3  6.6.3.6.4
6.6.3.7.1  6.6.3.7.2  6.6.3.7.3  6.6.3.7.4  6.6.3.8.1  6.6.3.8.2  6.6.3.8.3  6.6.3.8.4
6.6.4.1.1  6.6.4.1.2  6.6.4.1.3  6.6.4.1.4  6.6.4.2.1  6.6.4.2.2  6.6.4.2.3  6.6.4.2.4
6.6.4.3.1  6.6.4.3.2  6.6.4.3.3  6.6.4.3.4  6.6.4.4.1  6.6.4.4.2  6.6.4.4.3  6.6.4.4.4
6.6.4.5.1  6.6.4.5.2  6.6.4.5.3  6.6.4.5.4  6.6.4.6.1  6.6.4.6.2  6.6.4.6.3  6.6.4.6.4
6.6.4.7.1  6.6.4.7.2  6.6.4.7.3  6.6.4.7.4  6.6.4.8.1  6.6.4.8.2  6.6.4.8.3  6.6.4.8.4
表3-续
6.7.1.1.1  6.7.1.1.2  6.7.1.1.3  6.7.1.1.4  6.7.1.2.1  6.7.1.2.2  6.7.1.2.3  6.7.1.2.4
6.7.1.3.1  6.7.1.3.2  6.7.1.3.3  6.7.1.3.4  6.7.1.4.1  6.7.1.4.2  6.7.1.4.3  6.7.1.4.4
6.7.1.5.1  6.7.1.5.2  6.7.1.5.3  6.7.1.5.4  6.7.1.6.1  6.7.1.6.2  6.7.1.6.3  6.7.1.6.4
6.7.1.7.1  6.7.1.7.2  6.7.1.7.3  6.7.1.7.4  6.7.1.8.1  6.7.1.8.2  6.7.1.8.3  6.7.1.8.4
6.7.2.1.1  6.7.2.1.2  6.7.2.1.3  6.7.2.1.4  6.7.2.2.1  6.7.2.2.2  6.7.2.2.3  6.7.2.2.4
6.7.2.3.1  6.7.2.3.2  6.7.2.3.3  6.7.2.3.4  6.7.2.4.1  6.7.2.4.2  6.7.2.4.3  6.7.2.4.4
6.7.2.5.1  6.7.2.5.2  6.7.2.5.3  6.7.2.5.4  6.7.2.6.1  6.7.2.6.2  6.7.2.6.3  6.7.2.6.4
6.7.2.7.1  6.7.2.7.2  6.7.2.7.3  6.7.2.7.4  6.7.2.8.1  6.7.2.8.2  6.7.2.8.3  6.7.2.8.4
6.7.3.1.1  6.7.3.1.2  6.7.3.1.3  6.7.3.1.4  6.7.3.2.1  6.7.3.2.2  6.7.3.2.3  6.7.3.2.4
6.7.3.3.1  6.7.3.3.2  6.7.3.3.3  6.7.3.3.4  6.7.3.4.1  6.7.3.4.2  6.7.3.4.3  6.7.3.4.4
6.7.3.5.1  6.7.3.5.2  6.7.3.5.3  6.7.3.5.4  6.7.3.6.1  6.7.3.6.2  6.7.3.6.3  6.7.3.6.4
6.7.3.7.1  6.7.3.7.2  6.7.3.7.3  6.7.3.7.4  6.7.3.8.1  6.7.3.8.2  6.7.3.8.3  6.7.3.8.4
6.7.4.1.1  6.7.4.1.2  6.7.4.1.3  6.7.4.1.4  6.7.4.2.1  6.7.4.2.2  6.7.4.2.3  6.7.4.2.4
6.7.4.3.1  6.7.4.3.2  6.7.4.3.3  6.7.4.3.4  6.7.4.4.1  6.7.4.4.2  6.7.4.4.3  6.7.4.4.4
6.7.4.5.1  6.7.4.5.2  6.7.4.5.3  6.7.4.5.4  6.7.4.6.1  6.7.4.6.2  6.7.4.6.3  6.7.4.6.4
6.7.4.7.1  6.7.4.7.2  6.7.4.7.3  6.7.4.7.4  6.7.4.8.1  6.7.4.8.2  6.7.4.8.3  6.7.4.8.4
6.8.1.1.1  6.8.1.1.2  6.8.1.1.3  6.8.1.1.4  6.8.1.2.1  6.8.1.2.2  6.8.1.2.3  6.8.1.2.4
6.8.1.3.1  6.8.1.3.2  6.8.1.3.3  6.8.1.3.4  6.8.1.4.1  6.8.1.4.2  6.8.1.4.3  6.8.1.4.4
6.8.1.5.1  6.8.1.5.2  6.8.1.5.3  6.8.1.5.4  6.8.1.6.1  6.8.1.6.2  6.8.1.6.3  6.8.1.6.4
6.8.1.7.1  6.8.1.7.2  6.8.1.7.3  6.8.1.7.4  6.8.1.8.1  6.8.1.8.2  6.8.1.8.3  6.8.1.8.4
6.8.2.1.1  6.8.2.1.2  6.8.2.1.3  6.8.2.1.4  6.8.2.2.1  6.8.2.2.2  6.8.2.2.3  6.8.2.2.4
6.8.2.3.1  6.8.2.3.2  6.8.2.3.3  6.8.2.3.4  6.8.2.4.1  6.8.2.4.2  6.8.2.4.3  6.8.2.4.4
6.8.2.5.1  6.8.2.5.2  6.8.2.5.3  6.8.2.5.4  6.8.2.6.1  6.8.2.6.2  6.8.2.6.3  6.8.2.6.4
6.8.2.7.1  6.8.2.7.2  6.8.2.7.3  6.8.2.7.4  6.8.2.8.1  6.8.2.8.2  6.8.2.8.3  6.8.2.8.4
6.8.3.1.1  6.8.3.1.2  6.8.3.1.3  6.8.3.1.4  6.8.3.2.1  6.8.3.2.2  6.8.3.2.3. 6.8.3.2.4
6.8.3.3.1  6.8.3.3.2  6.8.3.3.3  6.8.3.3.4  6.8.3.4.1  6.8.3.4.2  6.8.3.4.3  6.8.3.4.4
6.8.3.5.1  6.8.3.5.2  6.8.3.5.3  6.8.3.5.4  6.8.3.6.1  6.8.3.6.2  6.8.3.6.3  6.8.3.6.4
6.8.3.7.1  6.8.3.7.2  6.8.3.7.3  6.8.3.7.4  6.8.3.8.1  6.8.3.8.2  6.8.3.8.3  6.8.3.8.4
6.8.4.1.1  6.8.4.1.2  6.8.4.1.3  6.8.4.1.4  6.8.4.2.1  6.8.4.2.2  6.8.4.2.3  6.8.4.2.4
6.8.4.3.1  6.8.4.3.2  6.8.4.3.3  6.8.4.3.4  6.8.4.4.1  6.8.4.4.2  6.8.4.4.3  6.8.4.4.4
6.8.4.5.1  6.8.4.5.2  6.8.4.5.3  6.8.4.5.4  6.8.4.6.1  6.8.4.6.2  6.8.4.6.3  6.8.4.6.4
6.8.4.7.1  6.8.4.7.2  6.8.4.7.3  6.8.4.7.4  6.8.4.8.1  6.8.4.8.2  6.8.4.8.3  6.8.4.8.4
7.1.1.1.1  7.1.1.1.2  7.1.1.1.3  7.1.1.1.4  7.1.1.2.1  7.1.1.2.2  7.1.1.2.3  7.1.1.2.4
7.1.1.3.1  7.1.1.3.2  7.1.1.3.3  7.1.1.3.4  7.1.1.4.1  7.1.1.4.2  7.1.1.4.3  7.1.1.4.4
7.1.1.5.1  7.1.1.5.2  7.1.1.5.3  7.1.1.5.4  7.1.1.6.1  7.1.1.6.2  7.1.1.6.3  7.1.1.6.4
7.1.1.7.1  7.1.1.7.2  7.1.1.7.3  7.1.1.7.4  7.1.1.8.1  7.1.1.8.2  7.1.1.8.3  7.1.1.8.4
7.1.2.1.1  7.1.2.1.2  7.1.2.1.3  7.1.2.1.4  7.1.2.2.1  7.1.2.2.2  7.1.2.2.3  7.1.2.2.4
7.1.2.3.1  7.1.2.3.2  7.1.2.3.3  7.1.2.3.4  7.1.2.4.1  7.1.2.4.2  7.1.2.4.3  7.1.2.4.4
7.1.2.5.1  7.1.2.5.2  7.1.2.5.3  7.1.2.5.4  7.1.2.6.1  7.1.2.6.2  7.1.2.6.3  7.1.2.6.4
7.1.2.7.1  7.1.2.7.2  7.1.2.7.3  7.1.2.7.4  7.1.2.8.1  7.1.2.8.2  7.1.2.8.3  7.1.2.8.4
7.1.3.1.1  7.1.3.1.2  7.1.3.1.3  7.1.3.1.4  7.1.3.2.1  7.1.3.2.2  7.1.3.2.3  7.1.3.2.4
7.1.3.3.1  7.1.3.3.2  7.1.3.3.3  7.1.3.3.4  7.1.3.4.1  7.1.3.4.2  7.1.3.4.3  7.1.3.4.4
7.1.3.5.1  7.1.3.5.2  7.1.3.5.3  7.1.3.5.4  7.1.3.6.1  7.1.3.6.2  7.1.3.6.3  7.1.3.6.4
7.1.3.7.1  7.1.3.7.2  7.1.3.7.3  7.1.3.7.4  7.1.3.8.1  7.1.3.8.2  7.1.3.8.3  7.1.3.8.4
7.1.4.1.1  7.1.4.1.2  7.1.4.1.3  7.1.4.1.4  7.1.4.2.1  7.1.4.2.2  7.1.4.2.3  7.1.4.2.4
7.1.4.3.1  7.1.4.3.2  7.1.4.3.3  7.1.4.3.4  7.1.4.4.1  7.1.4.4.2  7.1.4.4.3  7.1.4.4.4
表3-续
7.1.4.5.1  7.1.4.5.2  7.1.4.5.3  7.1.4.5.4  7.1.4.6.1  7.1.4.6.2  7.1.4.6.3  7.1.4.6.4
7.1.4.7.1  7.1.4.7.2  7.1.4.7.3  7.1.4.7.4  7.1.4.8.1  7.1.4.8.2  7.1.4.8.3  7.1.4.8.4
7.2.1.1.1  7.2.1.1.2  7.2.1.1.3  7.2.1.1.4  7.2.1.2.1  7.2.1.2.2  7.2.1.2.3  7.2.1.2.4
7.2.1.3.1  7.2.1.3.2  7.2.1.3.3  7.2.1.3.4  7.2.1.4.1  7.2.1.4.2  7.2.1.4.3  7.2.1.4.4
7.2.1.5.1  7.2.1.5.2  7.2.1.5.3  7.2.1.5.4  7.2.1.6.1  7.2.1.6.2  7.2.1.6.3  7.2.1.6.4
7.2.1.7.1  7.2.1.7.2  7.2.1.7.3  7.2.1.7.4  7.2.1.8.1  7.2.1.8.2  7.2.1.8.3  7.2.1.8.4
7.2.2.1.1  7.2.2.1.2  7.2.2.1.3  7.2.2.1.4  7.2.2.2.1  7.2.2.2.2  7.2.2.2.3  7.2.2.2.4
7.2.2.3.1  7.2.2.3.2  7.2.2.3.3  7.2.2.3.4  7.2.2.4.1  7.2.2.4.2  7.2.2.4.3  7.2.2.4.4
7.2.2.5.1  7.2.2.5.2  7.2.2.5.3  7.2.2.5.4  7.2.2.6.1  7.2.2.6.2  7.2.2.6.3  7.2.2.6.4
7.2.2.7.1  7.2.2.7.2  7.2.2.7.3  7.2.2.7.4  7.2.2.8.1  7.2.2.8.2  7.2.2.8.3  7.2.2.8.4
7.2.3.1.1  7.2.3.1.2  7.2.3.1.3  7.2.3.1.4  7.2.3.2.1  7.2.3.2.2  7.2.3.2.3  7.2.3.2.4
7.2.3.3.1  7.2.3.3.2  7.2.3.3.3  7.2.3.3.4  7.2.3.4.1  7.2.3.4.2  7.2.3.4.3  7.2.3.4.4
7.2.3.5.1  7.2.3.5.2  7.2.3.5.3  7.2.3.5.4  7.2.3.6.1  7.2.3.6.2  7.2.3.6.3  7.2.3.6.4
7.2.3.7.1  7.2.3.7.2  7.2.3.7.3  7.2.3.7.4  7.2.3.8.1  7.2.3.8.2  7.2.3.8.3  7.2.3.8.4
7.2.4.1.1  7.2.4.1.2  7.2.4.1.3  7.2.4.1.4  7.2.4.2.1  7.2.4.2.2  7.2.4.2.3  7.2.4.2.4
7.2.4.3.1  7.2.4.3.2  7.2.4.3.3  7.2.4.3.4  7.2.4.4.1  7.2.4.4.2  7.2.4.4.3  7.2.4.4.4
7.2.4.5.1  7.2.4.5.2  7.2.4.5.3  7.2.4.5.4  7.2.4.6.1  7.2.4.6.2  7.2.4.6.3  7.2.4.6.4
7.2.4.7.1  7.2.4.7.2  7.2.4.7.3  7.2.4.7.4  7.2.4.8.1  7.2.4.8.2  7.2.4.8.3  7.2.4.8.4
7.3.1.1.1  7.3.1.1.2  7.3.1.1.3  7.3.1.1.4  7.3.1.2.1  7.3.1.2.2  7.3.1.2.3  7.3.1.2.4
7.3.1.3.1  7.3.1.3.2  7.3.1.3.3  7.3.1.3.4  7.3.1.4.1  7.3.1.4.2  7.3.1.4.3  7.3.1.4.4
7.3.1.5.1  7.3.1.5.2  7.3.1.5.3  7.3.1.5.4  7.3.1.6.1  7.3.1.6.2  7.3.1.6.3  7.3.1.6.4
7.3.1.7.1  7.3.1.7.2  7.3.1.7.3  7.3.1.7.4  7.3.1.8.1  7.3.1.8.2  7.3.1.8.3  7.3.1.8.4
7.3.2.1.1  7.3.2.1.2  7.3.2.1.3  7.3.2.1.4  7.3.2.2.1  7.3.2.2.2  7.3.2.2.3  7.3.2.2.4
7.3.2.3.1  7.3.2.3.2  7.3.2.3.3  7.3.2.3.4  7.3.2.4.1  7.3.2.4.2  7.3.2.4.3  7.3.2.4.4
7.3.2.5.1  7.3.2.5.2  7.3.2.5.3  7.3.2.5.4  7.3.2.6.1  7.3.2.6.2  7.3.2.6.3  7.3.2.6.4
7.3.2.7.1  7.3.2.7.2  7.3.2.7.3  7.3.2.7.4  7.3.2.8.1  7.3.2.8.2  7.3.2.8.3  7.3.2.8.4
7.3.3.1.1  7.3.3.1.2  7.3.3.1.3  7.3.3.1.4  7.3.3.2.1  7.3.3.2.2  7.3.3.2.3  7.3.3.2.4
7.3.3.3.1  7.3.3.3.2  7.3.3.3.3  7.3.3.3.4  7.3.3.4.1  7.3.3.4.2  7.3.3.4.3  7.3.3.4.4
7.3.3.5.1  7.3.3.5.2  7.3.3.5.3  7.3.3.5.4  7.3.3.6.1  7.3.3.6.2  7.3.3.6.3  7.3.3.6.4
7.3.3.7.1  7.3.3.7.2  7.3.3.7.3  7.3.3.7.4  7.3.3.8.1  7.3.3.8.2  7.3.3.8.3  7.3.3.8.4
7.3.4.1.1  7.3.4.1.2  7.3.4.1.3  7.3.4.1.4  7.3.4.2.1  7.3.4.2.2  7.3.4.2.3  7.3.4.2.4
7.3.4.3.1  7.3.4.3.2  7.3.4.3.3  7.3.4.3.4  7.3.4.4.1  7.3.4.4.2  7.3.4.4.3  7.3.4.4.4
7.3.4.5.1  7.3.4.5.2  7.3.4.5.3  7.3.4.5.4  7.3.4.6.1  7.3.4.6.2  7.3.4.6.3  7.3.4.6.4
7.3.4.7.1  7.3.4.7.2  7.3.4.7.3  7.3.4.7.4  7.3.4.8.1  7.3.4.8.2  7.3.4.8.3  7.3.4.8.4
7.4.1.1.1  7.4.1.1.2  7.4.1.1.3  7.4.1.1.4  7.4.1.2.1  7.4.1.2.2  7.4.1.2.3  7.4.1.2.4
7.4.1.3.1  7.4.1.3.2  7.4.1.3.3  7.4.1.3.4  7.4.1.4.1  7.4.1.4.2  7.4.1.4.3  7.4.1.4.4
7.4.1.5.1  7.4.1.5.2  7.4.1.5.3  7.4.1.5.4  7.4.1.6.1  7.4.1.6.2  7.4.1.6.3  7.4.1.6.4
7.4.1.7.1  7.4.1.7.2  7.4.1.7.3  7.4.1.7.4  7.4.1.8.1  7.4.1.8.2  7.4.1.8.3  7.4.1.8.4
7.4.2.1.1  7.4.2.1.2  7.4.2.1.3  7.4.2.1.4  7.4.2.2.1  7.4.2.2.2  7.4.2.2.3  7.4.2.2.4
7.4.2.3.1  7.4.2.3.2  7.4.2.3.3  7.4.2.3.4  7.4.2.4.1  7.4.2.4.2  7.4.2.4.3  7.4.2.4.4
7.4.2.5.1  7.4.2.5.2  7.4.2.5.3  7.4.2.5.4  7.4.2.6.1  7.4.2.6.2  7.4.2.6.3  7.4.2.6.4
7.4.2.7.1  7.4.2.7.2  7.4.2.7.3  7.4.2.7.4  7.4.2.8.1  7.4.2.8.2  7.4.2.8.3  7.4.2.8.4
7.4.3.1.1  7.4.3.1.2  7.4.3.1.3  7.4.3.1.4  7.4.3.2.1  7.4.3.2.2  7.4.3.2.3  7.4.3.2.4
7.4.3.3.1  7.4.3.3.2  7.4.3.3.3  7.4.3.3.4  7.4.3.4.1  7.4.3.4.2  7.4.3.4.3  7.4.3.4.4
7.4.3.5.1  7.4.3.5.2  7.4.3.5.3  7.4.3.5.4  7.4.3.6.1  7.4.3.6.2  7.4.3.6.3  7.4.3.6.4
7.4.3.7.1  7.4.3.7.2  7.4.3.7.3  7.4.3.7.4  7.4.3.8.1  7.4.3.8.2  7.4.3.8.3  7.4.3.8.4
表3-续
7.4.4.1.1  7.4.4.1.2  7.4.4.1.3  7.4.4.1.4  7.4.4.2.1  7.4.4.2.2  7.4.4.2.3  7.4.4.2.4
7.4.4.3.1  7.4.4.3.2  7.4.4.3.3  7.4.4.3.4  7.4.4.4.1  7.4.4.4.2  7.4.4.4.3  7.4.4.4.4
7.4.4.5.1  7.4 4.5.2  7.4.4.5.3  7.4.4.5.4  7.4.4.6.1  7.4.4.6.2  7.4.4.6.3  7.4.4.6.4
7.4.4.7.1  7.4.4.7.2  7.4.4.7.3  7.4.4.7.4  7.4.4.8.1  7.4.4.8.2  7.4.4.8.3  7.4.4.8.4
7.5.1.1.1  7.5.1.1.2  7.5.1.1.3  7.5.1.1.4  7.5.1.2.1  7.5.1.2.2  7.5.1.2.3  7.5.1.2.4
7.5.1.3.1  7.5.1.3.2  7.5.1.3.3  7.5.1.3.4  7.5.1.4.1  7.5.1.4.2  7.5.1.4.3  7.5.1.4.4
7.5.1.5.1  7.5.1.5.2  7.5.1.5.3  7.5.1.5.4  7.5.1.6.1  7.5.1.6.2  7.5.1.6.3  7.5.1.6.4
7.5.1.7.1  7.5 1.7.2  7.5.1.7.3  7.5.1.7.4  7.5.1.8.1  7.5.1.8.2  7.5.1.8.3  7.5.1.8.4
7.5.2.1.1  7.5.2.1.2  7.5.2.1.3  7.5.2.1.4  7.5.2.2.1  7.5.2.2.2  7.5.2.2.3  7.5.2.2.4
7.5.2.3.1  7.5.2.3.2  7.5.2.3.3  7.5.2.3.4  7.5.2.4.1  7.5.2.4.2  7.5.2.4.3  7.5.2.4.4
7.5.2.5.1  7.5.2.5.2  7.5.2.5.3  7.5.2.5.4  7.5.2.6.1  7.5.2.6.2  7.5.2.6.3  7.5.2.6.4
7.5.2.7.1  7.5.2.7.2  7.5.2.7.3  7.5.2.7.4  7.5.2.8.1  7.5.2.8.2  7.5.2.8.3  7.5.2.8.4
7.5.3.1.1  7.5.3.1.2  7.5.3.1.3  7.5.3.1.4  7.5.3.2.1  7.5.3.2.2  7.5.3.2.3  7.5.3.2.4
7.5.3.3.1  7.5.3.3.2  7.5.3.3.3  7.5.3.3.4  7.5.3.4.1  7.5.3.4.2  7.5.3.4.3  7.5.3.4.4
7.5.3.5.1  7.5.3.5.2  7.5.3.5.3  7.5.3.5.4  7.5.3.6.1  7.5.3.6.2  7.5.3.6.3  7.5.3.6.4
7.5.3.7.1  7.5.3.7.2  7.5.3.7.3  7.5.3.7.4  7.5.3.8.1  7.5.3.8.2  7.5.3.8.3  7.5.3.8.4
7.5.4.1.1  7.5.4.1.2  7.5.4.1.3  7.5.4.1.4  7.5.4.2.1  7.5.4.2.2  7.5.4.2.3  7.5.4.2.4
7.5.4.3.1  7.5.4.3.2  7.5.4.3.3  7.5.4.3.4  7.5.4.4.1  7.5.4.4.2  7.5.4.4.3  7.5.4.4.4
7.5.4.5.1  7.5.4.5.2  7.5.4.5.3  7.5.4.5.4  7.5.4.6.1  7.5.4.6.2  7.5.4.6.3  7.5.4.6.4
7.5.4.7.1  7.5.4.7.2  7.5.4.7.3  7.5.4.7.4  7.5.4.8.1  7.5.4.8.2  7.5.4.8.3  7.5.4.8.4
7.6.1.1.1  7.6.1.1.2  7.6.1.1.3  7.6.1.1.4  7.6.1.2.1  7.6.1.2.2  7.6.1.2.3  7.6.1.2.4
7.6.1.3.1  7.6.1.3.2  7.6.1.3.3  7.6.1.3.4  7.6.1.4.1  7.6.1.4.2  7.6.1.4.3  7.6.1.4.4
7.6.1.5.1  7.6.1.5.2  7.6.1.5.3  7.6.1.5.4  7.6.1.6.1  7.6.1.6.2  7.6.1.6.3  7.6.1.6.4
7.6.1.7.1  7.6.1.7.2  7.6.1.7.3  7.6.1.7.4  7.6.1.8.1  7.6.1.8.2  7.6.1.8.3  7.6.1.8.4
7.6.2.1.1  7.6.2.1.2  7.6.2.1.3  7.6.2.1.4  7.6.2.2.1  7.6.2.2.2  7.6.2.2.3  7.6.2.2.4
7.6.2.3.1  7.6.2.3.2  7.6.2.3.3  7.6.2.3.4  7.6.2.4.1  7.6.2.4.2  7.6.2.4.3  7.6.2.4.4
7.6.2.5.1  7.6.2.5.2  7.6.2.5.3  7.6.2.5.4  7.6.2.6.1  7.6.2.6.2  7.6.2.6.3  7.6.2.6.4
7.6.2.7.1  7.6.2.7.2  7.6.2.7.3  7.6.2.7.4  7.6.2.8.1  7.6.2.8.2  7.6.2.8.3  7.6.2.8.4
7.6.3.1.1  7.6.3.1.2  7.6.3.1.3  7.6.3.1.4  7.6.3.2.1  7.6.3.2.2  7.6.3.2.3  7.6.3.2.4
7.6.3.3.1  7.6.3.3.2  7.6.3.3.3  7.6.3.3.4  7.6.3.4.1  7.6.3.4.2  7.6.3.4.3  7.6.3.4.4
7.6.3.5.1  7.6.3.5.2  7.6.3.5.3  7.6.3.5.4  7.6.3.6.1  7.6.3.6.2  7.6.3.6.3  7.6.3.6.4
7.6.3.7.1  7.6.3.7.2  7.6.3.7.3  7.6.3.7.4  7.6.3.8.1  7.6.3.8.2  7.6.3.8.3  7.6.3.8.4
7.6.4.1.1  7.6.4.1.2  7.6.4.1.3  7.6.4.1.4  7.6.4.2.1  7.6.4.2.2  7.6.4.2.3  7.6.4.2.4
7.6.4.3.1  7.6.4.3.2  7.6.4.3.3  7.6.4.3.4  7.6.4.4.1  7.6.4.4.2  7.6.4.4.3  7.6.4.4.4
7.6.4.5.1  7.6.4.5.2  7.6.4.5.3  7.6.4.5.4  7.6.4.6.1  7.6.4.6.2  7.6.4.6.3  7.6.4.6.4
7.6.4.7.1  7.6.4.7.2  7.6.4.7.3  7.6.4.7.4  7.6.4.8.1  7.6.4.8.2  7.6.4.8.3  7.6.4.8.4
7.7.1.1.1  7.7.1.1.2  7.7.1.1.3  7.7.1.1.4  7.7.1.2.1  7.7.1.2.2  7.7.1.2.3  7.7.1.2.4
7.7.1.3.1  7.7.1.3.2  7.7.1.3.3  7.7.1.3.4  7.7.1.4.1  7.7.1.4.2  7.7.1.4.3  7.7.1.4.4
7.7.1.5.1  7.7.1.5.2  7.7.1.5.3  7.7.1.5.4  7.7.1.6.1  7.7.1.6.2  7.7.1.6.3  7.7.1.6.4
7.7.1.7.1  7.7.1.7.2  7.7.1.7.3  7.7.1.7.4  7.7.1.8.1  7.7.1.8.2  7.7.1.8.3  7.7.1.8.4
7.7.2.1.1  7.7.2.1.2  7.7.2.1.3  7.7.2.1.4  7.7.2.2.1  7.7.2.2.2  7.7.2.2.3  7.7.2.2.4
7.7.2.3.1  7.7.2.3.2  7.7.2.3.3  7.7.2.3.4  7.7.2.4.1  7.7.2.4.2  7.7.2.4.3  7.7.2.4.4
7.7.2.5.1  7.7.2.5.2  7.7.2.5.3  7.7.2.5.4  7.7.2.6.1  7.7.2.6.2  7.7.2.6.3  7.7.2.6.4
7.7.2.7.1  7.7.2.7.2  7.7.2.7.3  7.7.2.7.4  7.7.2.8.1  7.7.2.8.2  7.7.2.8.3  7.7.2.8.4
7.7.3.1.1  7.7.3.1.2  7.7.3.1.3  7.7.3.1.4  7.7.3.2.1  7.7.3.2.2  7.7.3.2.3  7.7.3.2.4
7.7.3.3.1  7.7.3.3.2  7.7.3.3.3  7.7.3.3.4  7.7.3.4.1  7.7.3.4.2  7.7.3.4.3  7.7.3.4.4
表3-续
7.7.3.5.1  7.7.3.5.2  7.7.3.5.3  7.7.3.5.4  7.7.3.6.1  7.7.3.6.2  7.7.3.6.3  7.7.3.6.4
7.7.3.7.1  7.7.3.7.2  7.7.3.7.3  7.7.3.7.4  7.7.3.8.1  7.7.3.8.2  7.7.3.8.3  7.7.3.8.4
7.7.4.1.1  7.7.4.1.2  7.7.4.1.3  7.7.4.1.4  7.7.4.2.1  7.7.4.2.2  7.7.4.2.3  7.7.4.2.4
7.7.4.3.1  7.7.4.3.2  7.7.4.3.3  7.7.4.3.4  7.7.4.4.1  7.7.4.4.2  7.7.4.4.3  7.7.4.4.4
7.7.4.5.1  7.7.4.5.2  7.7.4.5.3  7.7.4.5.4  7.7.4.6.1  7.7.4.6.2  7.7.4.6.3  7.7.4.6.4
7.7.4.7.1  7.7.4.7.2  7.7.4.7.3  7.7.4.7.4  7.7.4.8.1  7.7.4.8.2  7.7.4.8.3  7.7.4.8.4
7.8.1.1.1  7.8.1.1.2  7.8.1.1.3  7.8.1.1.4  7.8.1.2.1  7.8.1.2.2  7.8.1.2.3  7.8.1.2.4
7.8.1.3.1  7.8.1.3.2  7.8.1.3.3  7.8.1.3.4  7.8.1.4.1  7.8.1.4.2  7.8.1.4.3  7.8.1.4.4
7.8 1.5.1  7.8.1.5.2  7.8.1.5.3  7.8.1.5.4  7.8.1.6.1  7.8.1.6.2  7.8.1.6.3  7.8.1.6.4
7.8.1.7.1  7.8.1.7.2  7.8.1.7.3  7.8.1.7.4  7.8.1.8.1  7.8.1.8.2  7.8.1.8.3  7.8.1.8.4
7.8.2.1.1  7.8.2.1.2  7.8.2.1.3  7.8.2.1.4  7.8.2.2.1  7.8.2.2.2  7.8.2.2.3  7.8.2.2.4
7.8.2.3.1  7.8.2.3.2  7.8.2.3.3  7.8.2.3.4  7.8.2.4.1  7.8.2.4.2  7.8.2.4.3  7.8.2.4.4
7.8.2.5.1  7.8.2.5.2  7.8.2.5.3  7.8.2.5.4  7.8.2.6.1  7.8.2.6.2  7.8.2.6.3  7.8.2.6.4
7.8.2.7.1  7.8.2.7.2  7.8.2.7.3  7.8.2.7.4  7.8.2.8.1  7.8.2.8.2  7.8.2.8.3  7.8.2.8.4
7.8.3.1.1  7.8.3.1.2  7.8.3.1.3  7.8.3.1.4  7.8.3.2.1  7.8.3.2.2  7.8.3.2.3  7.8.3.2.4
7.8.3.3.1  7.8.3.3.2  7.8.3.3.3  7.8.3.3.4  7.8.3.4.1  7.8.3.4.2  7.8.3.4.3  7.8.3.4.4
7.8.3.5.1  7.8.3.5.2  7.8.3.5.3  7.8.3.5.4  7.8.3.6.1  7.8.3.6.2  7.8.3.6.3  7.8.3.6.4
7.8.3.7.1  7.8.3.7.2  7.8.3.7.3  7.8.3.7.4  7.8.3.8.1  7.8.3.8.2  7.8.3.8.3  7.8.3.8.4
7.8.4.1.1  7.8.4.1.2  7.8.4.1.3  7.8.4.1.4  7.8.4.2.1  7.8.4.2.2  7.8.4.2.3  7.8.4.2.4
7.8.4.3.1  7.8.4.3.2  7.8.4.3.3  7.8.4.3.4  7.8.4.4.1  7.8.4.4.2  7.8.4.4.3  7.8.4.4.4
7.8.4.5.1  7.8.4.5.2  7.8.4.5.3  7.8.4.5.4  7.8.4.6.1  7.8.4.6.2  7.8.4.6.3  7.8.4.6.4
7.8.4.7.1  7.8.4.7.2  7.8.4.7.3  7.8.4.7.4  7.8.4.8.1  7.8.4.8.2  7.8.4.8.3  7.8.4.8.4
8.1.1.1.1  8.1.1.1.2  8.1.1.1.3  8.1.1.1.4  8.1.1.2.1  8.1.1.2.2  8.1.1.2.3  8.1.1.2.4
8.1.1.3.1  8.1.1.3.2  8.1.1.3.3  8.1.1.3.4  8.1.1.4.1  8.1.1.4.2  8.1.1.4.3  8.1.1.4.4
8.1.1.5.1  8.1.1.5.2  8.1.1.5.3  8.1.1.5.4  8.1.1.6.1  8.1.1.6.2  8.1.1.6.3  8.1.1.6.4
8.1.1.7.1  8.1.1.7.2  8.1.1.7.3  8.1.1.7.4  8.1.1.8.1  8.1.1.8.2  8.1.1.8.3  8.1.1.8.4
8.1.2.1.1  8.1.2.1.2  8.1.2.1.3  8.1.2.1.4  8.1.2.2.1  8.1.2.2.2  8.1.2.2.3  8.1.2.2.4
8.1.2.3.1  8.1.2.3.2  8.1.2.3.3  8.1.2.3.4  8.1.2.4.1  8.1.2.4.2  8.1.2.4.3  8.1.2.4.4
8.1.2.5.1  8.1.2.5.2  8.1.2.5.3  8.1.2.5.4  8.1.2.6.1  8.1.2.6.2  8.1.2.6.3  8.1.2.6.4
8.1.2.7.1  8.1.2.7.2  8.1.2.7.3  8.1.2.7.4  8.1.2.8.1  8.1.2.8.2  8.1.2.8.3  8.1.2.8.4
8.1.3.1.1  8.1.3.1.2  8.1.3.1.3  8.1.3.1.4  8.1.3.2.1  8.1.3.2.2  8.1.3.2.3  8.1.3.2.4
8.1.3.3.1  8.1.3.3.2  8.1.3.3.3  8.1.3.3.4  8.1.3.4.1  8.1.3.4.2  8.1.3.4.3  8.1.3.4.4
8.1.3.5.1  8.1.3.5.2  8.1.3.5.3  8.1.3.5.4  8.1.3.6.1  8.1.3.6.2  8.1.3.6.3  8.1.3.6.4
8.1.3.7.1  8.1.3.7.2  8.1.3.7.3  8.1.3.7.4  8.1.3.8.1  8.1.3.8.2  8.1.3.8.3  8.1.3.8.4
8.1.4.1.1  8.1.4.1.2  8.1.4.1.3  8.1.4.1.4  8.1.4.2.1  8.1.4.2.2  8.1.4.2.3  8.1.4.2.4
8.1.4.3.1  8.1.4.3.2  8.1.4.3.3  8.1.4.3.4  8.1.4.4.1  8.1.4.4.2  8.1.4.4.3  8.1.4.4.4
8.1.4.5.1  8.1.4.5.2  8.1.4.5.3  8.1.4.5.4  8.1.4.6.1  8.1.4.6.2  8.1.4.6.3  8.1.4.6.4
8.1.4.7.1  8.1.4.7.2  8.1.4.7.3  8.1.4.7.4  8.1.4.8.1  8.1.4.8.2  8.1.4.8.3  8.1.4.8.4
8.2.1.1.1  8.2.1.1.2  8.2.1.1.3  8.2.1.1.4  8.2.1.2.1  8.2.1.2.2  8.2.1.2.3  8.2.1.2.4
8.2.1.3.1  8.2.1.3.2  8.2.1.3.3  8.2.1.3.4  8.2.1.4.1  8.2.1.4.2  8.2.1.4.3  8.2.1.4.4
8.2.1.5.1  8.2.1.5.2  8.2.1.5.3  8.2.1.5.4  8.2.1.6.1  8.2.1.6.2  8.2.1.6.3  8.2.1.6.4
8.2.1.7.1  8.2.1.7.2  8.2.1.7.3  8.2.1.7.4  8.2.1.8.1  8.2.1.8.2  8.2.1.8.3  8.2.1.8.4
8.2.2.1.1  8.2.2.1.2  8.2.2.1.3  8.2.2.1.4  8.2.2.2.1  8.2.2.2.2  8.2.2.2.3  8.2.2.2.4
8.2.2.3.1  8.2.2.3.2  8.2.2.3.3  8.2.2.3.4  8.2.2.4.1  8.2.2.4.2  8.2.2.4.3  8.2.2.4.4
8.2.2.5.1  8.2.2.5.2  8.2.2.5.3  8.2.2.5.4  8.2.2.6.1  8.2.2.6.2  8.2.2.6.3  8.2.2.6.4
8.2.2.7.1  8.2.2.7.2  8.2.2.7.3  8.2.2.7.4  8.2.2.8.1  8.2.2.8.2  8.2.2.8.3  8.2.2.8.4
表3-续
8.2.3.1.1  8.2.3.1.2  8.2.3.1.3  8.2.3.1.4  8.2.3.2.1  8.2.3.2.2  8.2.3.2.3  8.2.3.2.4
8.2.3.3.1  8.2.3.3.2  8.2.3.3.3  8.2.3.3.4  8.2.3.4.1  8.2.3.4.2  8.2.3.4.3  8.2.3.4.4
8.2.3.5.1  8.2.3.5.2  8.2.3.5.3  8.2.3.5.4  8.2.3.6.1  8.2.3.6.2  8.2.3.6.3  8.2.3.6.4
8.2.3.7.1  8.2.3.7.2  8.2.3.7.3  8.2.3.7.4  8.2.3.8.1  8.2.3.8.2  8.2.3.8.3  8.2.3.8.4
8.2.4.1.1  8.2.4.1.2  8.2.4.1.3  8.2.4.1.4  8.2.4.2.1  8.2.4.2.2  8.2.4.2.3  8.2.4.2.4
8.2.4.3.1  8.2.4.3.2  8.2.4.3.3  8.2.4.3.4  8.2.4.4.1  8.2.4.4.2  8.2.4.4.3  8.2.4.4.4
8.2.4.5.1  8.2.4.5.2  8.2.4.5.3  8.2.4.5.4  8.2.4.6.1  8.2.4.6.2  8.2.4.6.3  8.2.4.6.4
8.2.4.7.1  8.2.4.7.2  8.2.4.7.3  8.2.4.7.4  8.2.4.8.1  8.2.4.8.2  8.2.4.8.3  8.2.4.8.4
8.3.1.1.1  8.3.1.1.2  8.3.1.1.3  8.3.1.1.4  8.3.1.2.1  8.3.1.2.2  8.3.1.2.3  8.3.1.2.4
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8.3.1.7.1  8.3.1.7.2  8.3.1.7.3  8.3.1.7.4  8.3.1.8.1  8.3.1.8.2  8.3.1.8.3  8.3.1.8.4
8.3.2.1.1  8.3.2.1.2  8.3.2.1.3  8.3.2.1.4  8.3.2.2.1  8.3.2.2.2  8.3.2.2.3  8.3.2.2.4
8.3.2.3.1  8.3.2.3.2  8.3.2.3.3  8.3.2.3.4  8.3.2.4.1  8.3.2.4.2  8.3.2.4.3  8.3.2.4.4
8.3.2.5.1  8.3.2.5.2  8.3.2.5.3  8.3.2.5.4  8.3.2.6.1  8.3.2.6.2  8.3.2.6.3  8.3.2.6.4
8.3.2.7.1  8.3.2.7.2  8.3.2.7.3  8.3.2.7.4  8.3.2.8.1  8.3.2.8.2  8.3.2.8.3  8.3.2.8.4
8.3.3.1.1  8.3.3.1.2  8.3.3.1.3  8.3.3.1.4  8.3.3.2.1  8.3.3.2.2  8.3.3.2.3  8.3.3.2.4
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8.3.4.3.1  8.3.4.3.2  8.3.4.3.3  8.3.4.3.4  8.3.4.4.1  8.3.4.4.2  8.3.4.4.3  8.3.4.4.4
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8.4.2.1.1  8.4.2.1.2  8.4.2.1.3  8.4.2.1.4  8.4.2.2.1  8.4.2.2.2  8.4.2.2.3  8.4.2.2.4
8.4.2.3.1  8.4.2.3.2  8.4.2.3.3  8.4.2.3.4  8.4.2.4.1  8.4.2.4.2  8.4.2.4.3  8.4.2.4.4
8.4.2.5.1  8.4.2.5.2  8.4.2.5.3  8.4.2.5.4  8.4.2.6.1  8.4.2.6.2  8.4.2.6.3  8.4.2.6.4
8.4.2.7.1  8.4.2.7.2  8.4.2.7.3  8.4.2.7.4  8.4.2.8.1  8.4.2.8.2  8.4.2.8.3  8.4.2.8.4
8.4.3.1.1  8.4.3.1.2  8.4.3.1.3  8.4.3.1.4  8.4.3.2.1  8.4.3.2.2  8.4.3.2.3  8.4.3.2.4
8.4.3.3.1  8.4.3.3.2  8.4.3.3.3  8.4.3.3.4  8.4.3.4.1  8.4.3.4.2  8.4.3.4.3  8.4.3.4.4
8.4.3.5.1  8.4.3.5.2  8.4.3.5.3  8.4.3.5.4  8.4.3.6.1  8.4.3.6.2  8.4.3.6.3  8.4.3.6.4
8.4.3.7.1  8.4.3.7.2  8.4.3.7.3  8.4.3.7.4  8.4.3.8.1  8.4.3.8.2  8.4.3.8.3  8.4.3.8.4
8.4.4.1.1  8.4.4.1.2  8.4.4.1.3  8.4.4.1.4  8.4.4.2.1  8.4.4.2.2  8.4.4.2.3  8.4.42.4
8.4.4.3.1  8.4.4.3.2  8.4.4.3.3  8.4.4.3.4  8.4.4.4.1  8.4.4.4.2  8.4.4.4.3  8.4.4.4.4
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8.5.1.1.1  8.5.1.1.2  8.5.1.1.3  8.5.1.1.4  8.5.1.2.1  8.5.1.2.2  8.5.1.2.3  8.5.1.2.4
8.5.1.3.1  8.5.1.3.2  8.5.1.3.3  8.5.1.3.4  8.5.1.4.1  8.5.1.4.2  8.5.1.4.3  8.5.1.4.4
8.5.1.5.1  8.5.1.5.2  8.5.1.5.3  8.5.1.5.4  8.5.1.6.1  8.5.1.6.2  8.5.1.6.3  8.5.1.6.4
8.5.1.7.1  8.5.1.7.2  8.5.1.7.3  8.5.1.7.4  8.5.1.8.1  8.5.1.8.2  8.5.1.8.3  8.5.1.8.4
8.5.2.1.1  8.5.2.1.2  8.5.2.1.3  8.5.2.1.4  8.5.2.2.1  8.5.2.2.2  8.5.2.2.3  8.5.2.2.4
8.5.2.3.1  8.5.2.3.2  8.5.2.3.3  8.5.2.3.4  8.5.2.4.1  8.5.2.4.2  8.5.2.4.3  8.5.2.4.4
表3-续
8.5.2.5.1  8.5.2.5.2  8.5.2.5.3  8.5.2.5.4  8.5.2.6.1  8.5.2.6.2  8.5.2.6.3  8.5.2.6.4
8.5.2.7.1  8.5.2 7.2  8.5.2.7 3  8.5.2.7.4  8.5.2.8.1  8.5.2.8.2  8.5.2.8.3  8.5.2.8.4
8.5.3.1.1  8.5.3.1.2  8.5.3.1.3  8.5.3.1.4  8.5.3.2.1  8.5.3.2.2  8.5.3.2.3  8.5.3.2.4
8.5.3.3.1  8.5.3.3.2  8.5.3.3.3  8.5.3.3.4  8.5.3.4.1  8.5.3.4.2  8.5.3.4.3  8.5.3.4.4
8.5.3.5.1  8.5.3.5.2  8.5.3.5.3  8.5.3.5.4  8.5.3.6.1  8.5.3.6.2  8.5.3.6.3  8.5.3.6 4
8.5.3.7.1  8.5.3.7.2  8.5.3.7.3  8.5.3.7.4  8.5.3.8.1  8.5.3.8.2  8.5.3.8.3  8.5.3.8.4
8.5.4.1.1  8.5.4.1.2  8.5.4.1.3  8.5.4.1.4  8.5.4.2.1  8.5.4.2.2  8.5.4.2.3  8.5.4.2.4
8.5.4.3.1  8.5.4.3.2  8.5.4.3.3  8.5.4.3.4  8.5.4.4.1  8.5.4.4.2  8.5.4.4.3  8.5.4.4.4
8.5.4.5.1  8.5.4.5.2  8.5.4.5.3  8.5.4.5.4  8.5.4.6.1  8.5.4.6.2  8.5.4.6.3  8.5.4.6.4
8.5.4.7.1  8.5.4.7.2  8.5.4.7.3  8.5.4.7.4  8.5.4.8.1  8.5.4.8.2  8.5.4.8.3  8.5.4.8.4
8.6.1.1.1  8.6.1.1.2  8.6.1.1.3  8.6.1.1.4  8.6.1.2.1  8.6.1.2.2  8.6.1.2.3  8.6.1.2.4
8.6.1.3.1  8.6.1.3.2  8.6.1.3.3  8.6.1.3.4  8.6.1.4.1  8.6.1.4.2  8.6.1.4.3  8.6.1.4.4
8.6.1.5.1  8.6.1.5.2  8.6.1.5.3  8.6.1.5.4  8.6.1.6.1  8.6.1.6.2  8.6.1.6.3  8.6.1.6.4
8.6.1.7.1  8.6.1.7.2  8.6.1.7.3  8.6.1.7.4  8.6.1.8.1  8.6.1.8.2  8.6.1.8.3  8.6.1.8.4
8.6.2.1.1  8.6.2.1.2  8.6.2.1.3  8.6.2.1.4  8.6.2.2.1  8.6.2.2.2  8.6.2.2.3  8.6.2.2.4
8.6.2.3.1  8.6.2.3.2  8.6.2.3.3  8.6.2.3.4  8.6.2.4.1  8.6.2.4.2  8.6.2.4.3  8.6.2.4.4
8.6.2.5.1  8.6.2.5.2  8.6.2.5.3  8.6.2.5.4  8.6.2.6.1  8.6.2.6.2  8.6.2.6.3  8.6.2.6.4
8.6.2.7.1  8.6.2.7.2  8.6.2.7.3  8.6.2.7.4  8.6.2.8.1  8.6.2.8.2  8.6.2.8.3  8.6.2.8.4
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8.7.1.1.1  8.7.1.1.2  8.7.1.1.3  8.7.1.1.4  8.7.1.2.1  8.7.1.2.2  8.7.1.2.3  8.7.1.2.4
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8.7.1.5.1  8.7.1.5.2  8.7.1.5.3  8.7.1.5.4  8.7.1.6.1  8.7.1.6.2  8.7.1.6.3  8.7.1.6.4
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8.7.2.1.1  8.7.2.1.2  8.7.2.1.3  8.7.2.1.4  8.7.2.2.1  8.7.2.2.2  8.7.2.2.3  8.7.2.2.4
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8.7.2.5.1  8.7.2.5.2  8.7.2.5.3  8.7.2.5.4  8.7.2.6.1  8.7.2.6.2  8.7.2.6.3  8.7.2.6.4
8.7.2.7.1  8.7.2.7.2  8.7.2.7.3  8.7.2.7.4  8.7.2.8.1  8.7.2.8.2  8.7.2.8.3  8.7.2.8.4
8.7.3.1.1  8.7.3.1.2  8.7.3.1.3  8.7.3.1.4  8.7.3.2.1  8.7.3.2.2  8.7.3.2.3  8.7.3.2.4
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8.7.3.5.1  8.7.3.5.2  8.7.3.5.3  8.7.3.5.4  8.7.3.6.1  8.7.3.6.2  8.7.3.6.3  8.7.3.6.4
8.7.3.7.1  8.7.3.7.2  8.7.3.7.3  8.7.3.7.4  8.7.3.8.1  8.7.3.8.2  8.7.3.8.3  8.7.3.8.4
8.7.4.1.1  8.7.4.1.2  8.7.4.1.3  8.7.4.1.4  8.7.4.2.1  8.7.4.2.2  8.7.4.2.3  8.7.4.2.4
8.7.4.3.1  8.7.4.3.2  8.7.4.3.3  8.7.4.3.4  8.7.4.4.1  8.7.4.4.2  8.7.4.4.3  8.7.4.4.4
8.7.4.5.1  8.7.4.5.2  8.7.4.5.3  8.7.4.5.4  8.7.4.6.1  8.7.4.6.2  8.7.4.6.3  8.7.4.6.4
8.7.4.7.1  8.7.4.7.2  8.7.4.7.3  8.7.4.7.4  8.7.4.8.1  8.7.4.8.2  8.7.4.8.3  8.7.4.8.4
8.8.1.1.1  8.8.1.1.2  8.8.1.1.3  8.8.1.1.4  8.8.1.2.1  8.8.1.2.2  8.8.1.2.3  8.8.1.2.4
8.9.1.3.1  8.8.1.3.2  8.8.1.3.3  8.8.1.3.4  8.8.1.4.1  8.8.1.4.2  8.8.1.4.3  8.8.1.4.4
8.8.1.5.1  8.8.1.5.2  8.8.1.5.3  8.8.1.5.4  8.8.1.6.1  8.8.1.6.2  8.8.1.6.3  8.8.1.6.4
8.8.1.7.1  8.8.1.7.2  8.8.1.7.3  8.8.1.7.4  8.8.1.8.1  8.8.1.8.2  8.8.1.8.3  8.8.1.8.4
8.8.2.1.1  8.8.2.1.2  8.8.2.1.3  8.8.2.1.4  8.8.2.2.1  8.8.2.2.2  8.8.2.2.3  8.8.2.2.4
8.8.2.3.1  8.8.2.3.2  8.8.2.3.3  8.8.2.3.4  8.8.2.4.1  8.8.2.4.2  8.8.2.4.3  8.8.2.4.4
8.8.2.5.1  8.8.2.5.2  8.8.2.5.3  8.8.2.5.4  8.8.2.6.1  8.8.2.6.2  8.8.2.6.3  8.8.2.6.4
表3-续
8.8.2.7.1  8.8.2.7.2  8.8.2.7.3  8.8.2.7.4  8.8.2.8.1  8.8.2.8.2  8.8.2.8.3  8.8.2.8.4
8.8.3.1.1  8.8.3.1.2  8.8.3.1.3  8.8.3.1.4  8.8.3.2.1  8.8.3.2.2  8.8.3.2.3  8.8.3.2.4
8.8.3.3.1  8.8.3.3.2  8.8.3.3.3  8.8.3.3.4  8.8.3.4.1  8.8.3.4.2  8.8.3.4.3  8.8.3.4.4
8.8.3.5.1  8.8.3.5.2  8.8.3.5.3  8.8.3.5.4  8.8.3.6.1  8.8.3.6.2  8.8.3.6.3  8.8.3.6.4
8.8.3.7.1  8.8.3.7.2  8.8.3.7.3  8.8.3.7.4  8.8.3.8.1  8.8.3.8.2  8.8.3.8.3  8.8.3.8.4
8.8.4.1.1  8.8.4.1.2  8.8.4.1.3  8.8.4.1.4  8.8.4.2.1  8.8.4.2.2  8.8.4.2.3  8.8.4.2.4
8.8.4.3.1  8.8.4.3.2  8.8.4.3.3  8.8.4.3.4  8.8.4.4.1  8.8.4.4.2  8.8.4.4.3  8.8.4.4.4
8.8.4.5.1  8.8.4.5.2  8.8.4.5.3  8.8.4.5.4  8.8.4.6.1  8.8.4.6.2  8.8.4.6.3  8.8.4.6.4
8.8.4.7.1  8.8.4.7.2  8.8.4.7.3  8.8.4.7.4  8.8.4.8.1  8.8.4.8.2  8.8.4.8.3  8.8.4.8.4
因此，具有来自1组的称作2.4.1.1.1的各变量B、X、D和E取代基在表3中命名的式(y)化合物指定-NH2为A，-Pr-n为B，呋喃-2，5-二基为X，-H为D和-H为E，因而该化合物为在实施例15中制备的作为化合物15.14的2-氨基-5-丙基-6-[2-(5-膦酰基)呋喃基]吡啶。在式(v)的表3中命名的化合物为具有吡啶基作为式I中R5的化合物。类似地，使用各变量B、X、D和E的1组的取代基的表3中称作2.1.1.1.3的式(v)化合物具有在实施例15中制备的作为化合物15.12的2-氨基-3-乙基-6-[2-(5-膦酰基)呋喃基]吡啶的结构。
在式(vi)的表3中命名的化合物为具有吡嗪基作为式I中R5的化合物。在表3的式(vi)中命名的一个优选的吡嗪化合物为2.1.1.0.4。使用1组的各变量，2.1.1.0.4具有2-氨基-3-丙基-6-[2-(膦酰基)呋喃基]吡嗪的结构并在实施例17中作为化合物17.3制备.类似地，在式(vii)的表3中命名的化合物为具有嘧啶基作为式I中R5的化合物。在表3中称作2.4.1.1.0的式(vii)化合物(使用1组的所有变量)具有2-氨基-5-丙基-6-[2-(膦酰基)呋喃基]嘧啶的结构并在实施例16中作为化合物16.1制备。类似地，在式(viii)的表3中命名的化合物为具有嘧啶基作为式I中R5的化合物。因此，使用1组的变量，在表3中称作1.0.1.1.1的化合物具有2-[2-(5-膦酰基)呋喃基]嘧啶的结构并在实施例16中作为化合物16.5制备。
在式(v)、(vi)、(vii)、(viii)和(ix)化合物中，在表3中使用对变量B的1-4组、对变量X的1-2组、对变量D的1-3组和对变量E的1-3组命名的化合物的一些示例性实施方案列于表4中。
表4
  为A.B.X.D.E的化合物号   合成实施例号   结构式 A 组* B 组* X** 组* D 组* E
  1.1.1.1.1   15.6   (v)   H   1   H   1   呋喃-2，5-二基   1   H   1   H
  1.1.2.1.1   12.1   (v)   H   1   H   1   吡啶-2，6-二基   1   H   1   H
  6.1.4.2.1   13.1   (v)   Me   1   H   5   CH2OCH2   2   Me   1   H
  6.1.1.2.1   15.15   (v)   Me   1   H   1   呋喃-2，5-二基   1   Me   2   Br
  4.1.1.1.1   15.9   (v)   Cl   1   H   1   呋喃-2，5-二基   1   H   1   H
  1.8.1.1.2   15.10   (v)   H   1   Cl   1   呋喃-2，5-二基   1   H   2   Cl
  6.7.1.1.1   15.5   (v)   Me   1   Bf   1   呋喃-2，5-二基   1   H   1   H
  2.1.1.1.1   15.1   (v)   NH2   1   H   1   呋喃-2，5-二基   1   H   1   H
  2.7.1.1.1   15.2   (v)   NH2   1   Br   1   呋喃-2，5-二基   1   H   1   H
  2.7.1.1.1   15.13   (v)   NH2   1   Br   1   呋喃-2，5-二基   1   H   2   Br
  2.3.1.1.3   15.4   (v)   NH2   1   Et   1   呋喃-2，5-二基   1   H   1   Et
  2.1.1.1.3   15.12   (v)   NH2   1   H   1   呋喃-2，5-二基   1   H   1   Et
  2.3.1.1.1   15.13   (v)   NH2   1   Et   1   呋喃-2，5-二基   1   H   1   H
  2.4.1.1.1   15.14   (v)   NH2   1   Pr-n   1   呋喃-2，5-二基   1   H   1   H
  2.4.1.1.0   16.1   (vii)   NH2   1   Pr-n   1   呋喃-2，5-二基   1   H   无
  2.4.1.1.0   16.2   (vii)   NH2   2   Bu-i   1   呋喃-2，5-二基   1   H   无
  2.4.4.2.0   13.2   (vii)   NH2   1   pr-n   2   CH2OCH2   1   Me   无
  2.1.1.2.0   16.6   (vii)   NH2   1   H   1   呋喃-2，5-二基   1   Me   无
  6.1.1.1.0   16.8   (vii)   Me   1   H   1   呋喃-2，5-二基   1   H   无
  2.1.1.1.0   16.3   (vii)   NH2   1   H   1   呋喃-2，5-二基   1   H   无
  2.3.1.1.0   16.4   (vii)   NH2   1   Et   1   呋喃-2，5-二基   1   H   无
  1.0.1.7.2   16.5   (viii)   H   无   1   呋喃-2，5-二基   1   H   1   H
  6.0.1.7.2   16.9   (viii)   Me   无   1   呋喃-2，5-二基   1   Br   1   Me
  6.2.1.0.1   17.1   (vi)   Me   1   Me   1   呋喃-2，5-二基   无   1   H
  4.1.1.0.1   17.2   (vi)   Cl   1   H   1   呋喃-2，5-二基   无   1   H
  2.1.1.0.4   17.3   (vi)   NH2   1   H   1   呋喃-2，5-二基   无   1   Pr-n
  2.8.1.0.1   15.19   (vii)   NH2   1   Cl   1   呋喃-2、5-二基   1   H   无
  2.1.1.5.0   16.11   (vii)   NH2   1   H   1   呋喃-2，5-二基   1   SMe   无
  1.8.1.0.1   17.6   (vi)   H   2   SMe   1   呋喃-2，5-二基   无   1   H
  2.7.1.5.0   16.12   (vii)   NH2   1   Br   1   呋喃-2，5-二基   1   SMe   无
  2.8.1.0.1   17.7   (vi)   NH2   2   SMe   1   呋喃-2，5-二基   无   1   H
  2.1.1.0.3   17.8   (vi)   NH2   1   H   1   呋喃-2，5-二基   无   3   SMe
  2.8.1.0.1   17.9   (vi)   NH2   1   Cl   1   呋喃-2，5-二基   无   3   CO2Me
  1.1.3.1.1   18.8   (v)   H   1   H   1   C(O)NHCH2   1   H   1   H
  1.1.1.1.1   18.9   (v)   H   1   H   2   NHC(O)CH2   1   H   1   H
  2.1.1.1.2   15.19   (v)   NH2   1   H   1   呋喃-2，5-二基   1   H   3   Pr-c
  2.6.1.1.1   15.20   (v)   NH2   1   Pr-c   1   呋喃-2，5-二基   1   H   1   H
  2.8.1.0.1   17.10   (vi)   NH2   2   SMe   1   呋喃-2，5-二基   无   1   H
  6.2.1.1.1   15.22   (v)   Me   2   CN   1   呋喃-2，5-二基   1   H   1   H
  2.2.1.2.4   15.23   (v)   NH2   2   CN   1   呋喃-2，5-二基   1   Me   2   CN
  1.1.3.1.1   30.1   (v)   H   1   H   2   乙炔-1，2-二基   1   H   1   H
  2.1.1.1.1   18.23   (v)   NH2   1   H   2   NHC(O)CH2   1   H   1   H
  4.1.1.3.1   15.24   (v)   Cl   1   H   1   呋喃-2，5-二基   2   CN   1   H
  2.0.1.8.1   16.14   (viii)   NH2   无   1   呋喃-2，5-二基   1   Cl   1   H
  2.1.1.1.1   18.25   (v)   NH2   1   H   2   NHC(O)CH2   1   H   2   Br
  2.7.1.1.1   18.26   (v)   NH2   1   Br   2   NHC(O)CH2   1   H   2   Br
  2.3.1.1.3   18.28   (v)   NH2   1   Et   2   NHC(O)CH2   1   H   1   Et
  2.8.1.2.0   33.1   (vii)   NH2   1   Cl   1   呋喃-2，5-二基   1   Me   无
  2.0.1.7.1   33.13   (viii)   NH2   无   1   呋喃-2，5-二基   2   OMe   1   H
  1.7.1.0.1   33.14   (vi)   H   4   OMe   1   呋喃-2，5-二基   无   1   H
  1.7.1.0.1   33.27   (vi)   H   2   OEt   1   呋喃-2，5-二基   无   1   H
  4.1.1.3.1   33.36   (v)   Cl   1   H   1   呋喃-2，5-二基   2   CN   1   H
  4.1.1.6.1   33.38   (v)   Cl   1   H   1   呋喃-2，5-二基   2   C(O)NH2   1   H
  4.1.1.4.1   3339   (v)   Cl   1   H   1   呋喃-2，5-二基   1   CO2Et   1   H
  4.1.1.2.4   33.41   (v)   Cl   1   H   1   呋喃-2，5-二基   1   Me   2   CN
  4.1.1.8.4   33.43   (v)   Cl   1   H   1   呋喃-2，5-二基   2   CF3   2   CN
  0.2.1.2.1   33.44   (ix)   无   1   Me   1   呋喃-2，5-二基   1   Me   2   Br
  0.2.1.2.2   33.45   (ix)   无   1   Me   1   呋喃-2，5-二基   1   Me   2   Cl
  3.2.1.1.0   33.46   (vii)   Br   1   Me   1   呋喃-2，5-二基   1   H   无
  3.7.1.1.0   33.47   (vii)   Br   1   Br   1   呋喃-2，5-二基   1   H   无
  3.1.1.2.0   33.48   (vii)   Br   1   H   1   呋喃-2，5-二基   1   Me   无
  3.8.1.7.0   33.50   (vii)   Br   1   Cl   1   呋喃-2，5-二基   1   Br   无
  2.1.1.7.0   33.52   (vii)   NH2   1   H   1   呋喃-2，5-二基   1   Br   无
  3.1.1.7.0   33.54   (vii)   Br   1   H   1   呋喃.2，5-二基   1   Br   无
  3.1.1.8.0   33.55   (vii)   Br   1   H   1   呋喃-2，5-二基   1   Cl   无
  1.7.1.0.1   33.56   (vi)   H   1   Br   1   呋喃-2，5-二基   无   1   H
  2.8.1.0.1   33.57   (vi)  NH2   1   Cl   1   呋喃-2，5-二基   无   3   CO2Me
  1.8.1.0.1   33.59   (vi)  H   3   OPr-n   1   呋喃-2，5-二基   无   1   H
  6.1.1.1.1   33.97   (v)  Me   1   H   2   NHC(O)CH2   1   H   1   H
  1.2.1.1.1   33.98   (v)  H   1   Me   2   NHC(O)CH2   1   H   1   H
  2.1.1.1.2   33.99   (v)  NH2   1   H   2   NHC(O)CH2   1   H   2   Cl
  2.8.1.1.1   33.100   (v)  NH2   1   Cl   2   NHC(O)CH2   1   H   1   H
  6.1.1.2.1   33.102   (v)  Me   1   H   2   NHC(O)CH2   1   Me   1   H
  1.1.1.1.2   33.103   (v)  H   1   H   2   NHC(O)CH2   1   H   2   Cl
  1.1.1.1.1   33.104   (v)  H   1   H   2   NHC(O)CH2   1   H   2   Br
  5.1.1.1.1   33.105   (v)  Me   1   H   2   NHC(O)CH2   1   H   2   Br
  1.1.1.1.1   33.106   (v)  H   1   H   2   NHC(O)CH2   1   H   1   H
  1.1.1.1.2   33.107   (v)  H   1   H   2   NHC(O)CH2   1   H   1   Me
  1.1.1.2.1   33.108   (v)  H   1   H   2   NHC(O)CH2   1   Me   1   H
  6.8.1.2.0   33.109   (vii)  Me   1   Cl   2   NHC(O)CH2   1   Me   无
  4.1.1.0.1   33.110   (vi)  Cl   1   H   2   NHC(O)CH2   1   无   1   H
  1.7.1.1.2   33.111   (v)  H   1   Br   2   NHC(O)CH2   1   H   1   Me
  1.1.1.3.1   33.114   (v)  H   1   H   2   NHC(O)CH2   1   Et   1   H
  6.3.1.1.1   33.115   (v)  Me   1   Et   2   NHC(O)CH2   1   H   1   H
  6.1.1.1.1   33.116   (v)  Me   1   H   2   NHC(O)CH2   1   H   2   Br
  1.7.1.1.2   33.117   (v)  H   1   Br   2   NHC(O)CH2   1   H   1   Me
  1.2.1.1.1   33.118   (v)  H   1   Me   2   NHC(O)CH2   1   H   2   Br
  6.7.1.1.1   33.119   (v)  Me   1   Br   2   NHC(O)CH2   1   H   2   Br
  1.1.3.1.1   33.120   (v)  H   1   H   1   C(O)NHCH2   1   H   1   H
  6.1.3.1.1   33.121   (v)  Me   1   H   1   C(O)NHCH2   1   H   1   H
  3.1.3.1.1   33.123   (v)  Br   1   H   1   C(O)NHCH2   1   H   1   H
  4.1.3.1.1   33.124   (v)  Cl   1   H   1   C(O)NHCH2   1   H   1   H
  1.1.3.8.1   33.125   (v)  H   1   H   1   C(O)NHCH2   1   Cl   1   H
  1.1.3.0.1   33.127   (vi)  H   1   H   1   C(O)NHCH2   无   1   H
  1.8.3.1.1   33.130   (v)  H   3   OPr-n   1   C(O)NHCH2   1   H   1   H
  4.8.3.1.1   33.131   (v)  Cl   1   Cl   1   C(O)NHCH2   1   H   1   H
  4.7.3.1.1   33.132   (v)  Cl   3   CF3   1   C(O)NHCH2   1   H   1   H
  1.8.3.8.2   33.134   (v)  H   1   Cl   1   C(O)NHCH2   1   Cl   2   Cl
  1.1.3.0.2   33.140   (vi)  H   1   H   1   C(O)NHCH2   无   1   Me
  1.2.3.1.1   33.141   (v)  H   1   Me   1   C(O)NHCH2   1   H   1   H
  4.8.3.8.2   33.142   (v)  Cl   1   Cl   1   C(O)NHCH2   1   Cl   2   Cl
*B、X、D或E前的组号指明化合物基团.其中相应的B、X、D或E被选择.
**X基团的方向被定义为从R5到磷原子的方向.
表3中指定的数字也涉及式X的优选的苯并噻唑和苯并_唑化合物。这些优选的化合物示于以下的结构式(x)和(xi)中：
Figure A20071015202301441
Figure A20071015202301442
根据下列规定：B.X.A.D.E，优选的式(x)和(xi)化合物通过赋予上面式(x)和(xi)中的B、X、A、D和E的指定数字列于表3中。对于每个部分而言，结构被赋予对B、X、A、D和E的示于下表中的数字。
变量B分为2组，每组列出8种不同的取代基。对表3中式(x)和(xi)的变量B的取代基赋予下列数字：
对表3中式(x)和(xi)的变量B的1组取代基赋予下列数字：
  1   2   3   4   5   6   7   8
  B＝   H   Me   Et   Pr-n   Pr-c   Pr-i   Br   Cl
对变量B的2组取代基赋予下列数字：
  1   2   3   4   5   6   7   8
 B＝   CN   F   OMe   OEt   SMe   SEt   CH2OH   C(O)OEt
变量X选自8个不同的取代基，用下列数字表示：
表X.
  1   2   3   4   5   6   7  8
  X＝   OCH2   SCH2   CH2CH2   CH2CH2CH2   CH2CF2   NHCH2   OC(O)  SC(O)
X基团的方向被定义为如式(x)和(xi)中所示的由杂环到磷原子的方向。
变量A选自用下列数字表示的4种不同的取代基：
表A.
  1   2   3   4
  A＝   H   NH2   Br   Cl
变量D选自用下列数字表示的8种不同的取代基：
表D.
  1   2   3   4   5   6   7   8
 D＝   H   Me   Et   C(O)OMe   CH2OMe   SMe   SEt   OMe
变量E选自用下列数字表示的4种不同的取代基：
表E.
  1   2   3   4
  E＝   H   Me   Et   F
因此，使用对变量B的1组，在表3中称作1.1.2.1.1的式(x)化合物规定-H为B，-OCH2-为X，-NH2为A，-H为D和-H为E，而该化合物为实施例34中制备的作为化合物34.2的2-氨基-4-膦酰基甲氧基苯并噻唑。类似地，使用对变量B的1组，表3中称作1.2.2.1.1的式(x)化合物规定-H为B，-SCH2-为X，-NH2为A，-H为D和-H为E，而该化合物为实施例46中作为化合物46.1的2-氨基-4-膦酰基甲硫基苯并噻唑。
同样地，使用对变量B的2组，表3中称作8.1.2.1.1的式(x)化合物为在实施例37中制备的作为化合物37.4的2-氨基-7-乙氧基羰基-4-膦酰基甲氧基苯并噻唑.
式X的优选化合物的实例也包括(但不限于)在表5中命名的化合物的药学上可接受的盐和前药：
表5
Figure A20071015202301461
  NH2   S   C7(CH2)3C6   C7(CH2)3C6   Ph   OCH2
  NH2   S   C7(CH2)3C6   C7(CH2)3C6   Pr-i   OCH2
  NH2   S   C7(CH2)3C6   C7(CH2)3C6   Pr-c   OCH2
  NH2   S   C7(CH2)3C6   C7(CH2)3C6   Br   OCH2
  NH2   S   C7(CH2)3C6   C7(CH2)3C6   Cl   OCH2
  NH2   S   C7(CH2)3C6   C7(CH2)3C6   F   OCH2
  NH2   S   C7(CH2)3C6   C7(CH2)3C6   I   OCH2
  NH2   S   C7(CH2)3C6   C7(CH2)3C6   NMe2   OCH2
  NH2   S   C7(CH2)3C6   C7(CH2)3C6   C(O)OEt   OCH2
  NH2   S   C7(CH2)3C6   C7(CH2)3C6   C(O)NH2   OCH2
  NH2   S   C7(CH2)3C6   C7(CH2)3C6   OMe   OCH2
  NH2   S   C7(CH2)3C6   C7(CH2)3C6   OH   OCH2
  H   S   C7(CH2)3C6   C7(CH2)3C6   H   OCH2
  H   S   C7(CH2)3C6   C7(CH2)3C6   Me   OCH2
  H   S   C7(CH2)3C6   C7(CH2)3C6   Et   OCH2
  H   S   C7(CH2)3C6   C7(CH2)3C6   Ph   OCH2
  H   S   C7(CH2)3C6   C7(C H2)3C6   OMe   OCH2
  H   S   C7(CH2)3C6   C7(CH2)3C6   C(O)OMe   OCH2
  H   S   C7(CH2)3C6   C7(CH2)3C6   Br   OCH2
  H   S   C7(CH2)3C6   C7(CH2)3C6   OH   OCH2
  36.2   NH2   S   C7(CH＝CH＝CH＝CH)C6   C7(CH＝CH＝CH＝CH)C6   H   OCH2
  NH2   S   C7(CH＝CH＝CH＝CH)C6   C7(CH＝CH＝CH＝CH)C6   Me   OCH2
  NH2   S   C7(CH＝CH＝CH＝CH)C6   C7(CH＝CH＝CH＝CH)C6   Et   OCH2
  NH2   S   C7(CH＝CH＝CH＝CH)C6   C7(CH＝CH＝CH＝CH)C6   Pr-i   OCH2
  NH2   S   C7(CH＝CH＝CH＝CH)C6   C7(CH＝CH＝CH＝CH)C6   Pr-c   OCH2
  NH2   S   C7(CH＝CH＝CH＝CH)C6   C7(CH＝CH＝CH＝CH)C6   OMe   OCH2
  NH2   S   C7(CH＝CH＝CH＝CH)C6   C7(CH＝CH＝CH＝CH)C6   Br   OCH2
  NH2   S   C7(CH＝CH＝CH＝CH)C6   C7(CH＝CH＝CH＝CH)C6   I   OCH2
  NH2   S   C7(CH＝CH＝CH＝CH)C6   C7(CH＝CH＝CH＝CH)C6   Cl   OCH2
  NH2   S   C7(CH＝CH＝CH＝CH)C6   C7(CH＝CH＝CH＝CH)C6   F   OCH2
  NH2   S   C7(CH＝CH＝CH＝CH)C6   C7(CH＝CH＝CH＝CH)C6   NMe2   OCH2
  NH2   S   C7(CH＝CH＝CH＝CH)C6   C7(CH＝CH＝CH＝CH)C6   C(O)OMe   OCH2
  NH2   S   C7(CH＝CH＝CH＝CH)C6   C7(CH＝CH＝CH＝CH)C6   C(O)OEt   OCH2
  NH2   S   C7(CH＝CH＝CH＝CH)C6   C7(CH＝CH＝CH＝CH)C6   Ph   OCH2
  NH2   S   C7(CH＝CH＝CH＝CH)C6   C7(CH＝CH＝CH＝CH)C6   CF3   OCH2
  NH2   S   C7(CH＝CH＝CH＝CH)C6   C7(CH＝CH＝CH＝CH)C6   CN   OCH2
  NH2   S   C7(CH＝CH＝CH＝CH)C6   C7(CH＝CH＝CH＝CH)C6   C(O)NH2   OCH2
  NH2   S   C7(CH＝CH＝CH＝CH)C6   C7(CH＝CH＝CH＝CH)C6   SMe   OCH2
  NH2   S   C7(CH＝CH＝CH＝CH)C6   C7(CH＝CH＝CH＝CH)C6   SEt   OCH2
  NH2   S   C7(CH＝CH＝CH＝CH)C6   C7(CH＝CH＝CH＝CH)C6   CO2H   OCH2
  NH2   S   C7(CH＝CH＝CH＝CH)C6   C7(CH＝CH＝CH＝CH)C6   OH   OCH2
  H   S   C7(CH＝CH＝CH＝CH)C6   C7(CH＝CH＝CH＝CH)C6   H   OCH2
  H   S   C7(CH＝CH＝CH＝CH)C6   C7(CH＝CH＝CH＝CH)C6   Me   OCH2
  H   S   C7(CH＝CH＝CH＝CH)C6   C7(CH＝CH＝CH＝CH)C6   H   OCH2
  H   S   C7(CH＝CH＝CH＝CH)C6   C7(CH＝CH＝CH＝CH)C6   Me   OCH2
  H   S   C7(CH＝CH＝CH＝CH)C6   C7(CH＝CH＝CH＝CH)C6   Et   OCH2
  H   S   C7(CH＝CH＝CH＝CH)C6   C7(CH＝CH＝CH＝CH)C6   OMe   OCH2
  H   S   C7(CH＝CH＝CH＝CH)C6   C7(CH＝CH＝CH＝CH)C6   Ph   OCH2
  H   S   C7(CH＝CH＝CH＝CH)C6   C7(CH＝CH＝CH＝CH)C6   Br   OCH2
  H   S   C7(CH＝CH＝CH＝CH)C6   C7(CH＝CH＝CH＝CH)C6   Cl   OCH2
  H   S   C7(CH＝CH＝CH＝CH)C6   C7(CH＝CH＝CH＝CH)C6   OH   OCH2
  NH2   S   C7OCH＝CHC6   C7OCH＝CHC6   H   OCH2
  NH2   S   C7O-CH＝CHC6   C7O-CH＝CHC6   Me   OCH2
  NH2   S   C7O-CH＝CHC6   C7O-CH＝CHC6   Ph   OCH2
  NH2   S   C7O-CH＝CHC6   C7O-CH＝CHC6   Br   OCH2
  NH2   S   C7O-CH＝CHC6   C7C-CH＝CHC6   OH   OCH2
  NH2   S   C7O-CH＝CHC6   C7O-CH＝CHC6   OMe   OCH2
  NH2   S   C7CH＝CH-OC6   C7CH＝CH-OC6   H   OCH2
  NH2   S   C7CH＝CH-OC6   C7CH＝CH-OC6   Me   OCH2
  NH2   S   C7CH＝CH-OC6   C7CH＝CH-OC6   Br   OCH2
  NH2   S   C7CH＝CH-OC6   C7CH＝CH-OC6   Ph   OCH2
  NH2   S   C7CH＝CH-OC6   C7CH＝CH-OC6   OH   OCH2
  NH2   S   C7CH＝CH-OC6   C7CH＝CH-OC6   OMe   OCH2
  NH2   S   C7S-CH＝CHC6   C7S-CH＝CHC6   H   OCH2
  NH2   S   C7S-CH＝CHC6   C7S-CH＝CHC6   Me   OCH2
  NH2   S   C7S-CH＝CHC6   C7S-CH＝CHC6   Ph   OCH2
  NH2   S   C7S-CH＝CHC6   C7S-CH＝CHC6   OH   OCH2
  NH2   S   C7S-CH＝CHC6   C7S-CH＝CHC6   OMe   OCH2
  NH2   S   C7S-CH＝CHC6   C7S-CH＝CHC6   异丁基   OCH2
  NH2   S   Me   C6(CH＝CH＝CH＝CH)C5   C6(CH＝CH＝CH＝CH)C5   OCH2
  NH2   S   Et   C6(CH＝CH＝CH＝CH)C5   C6(CH＝CH＝CH＝CH)C5   OCH2
  NH2   S   Pr-n   C6(CH＝CH＝CH＝CH)C5   C6(C H＝CH＝CH＝CH)C5   OCH2
  NH2   S   OMe   C6(CH＝CH＝CH＝CH)C5   C6(CH＝CH＝CH＝CH)C5   OCH2
  NH2   S   OH   C6(CH＝CH＝CH＝CH)C5   C6(CH＝CH＝CH＝CH)C5   OCH2
  NH2   S   OCH3   C6(CH＝C H＝CH＝CH)C5   C6(CH＝CH＝CH＝CH)C5   OCH2
  NH2   S   Cl   C6(CH＝CH＝CH＝CH)C5   C6(CH＝CH＝CH＝CH)C5   OCH2
  NH2   S   Br   C6(CH＝CH＝CH＝CH)C5   C6(CH＝CH＝CH＝CH)C5   OCH2
  NH2   S   F   C6(CH＝CH＝CH＝CH)C5   C6(CH＝CH＝CH＝CH)C5   OCH2
  NH2   S   CH2OH   C6(CH＝CH＝CH＝CH)C5   C6(CH＝CH＝CH＝CH)C5   OCH2
  NH2   S   H   C6(CH＝CH＝CH＝CH)C5   C6(CH＝CH＝CH＝CH)C5   OCH2
  NH2   S   C(O)OMe   C6(CH＝CH＝CH ＝CH)C5   C6(CH＝CH＝CH＝CH)C5   OCH2
  NH2   S   H   C6(CH2)4C5   C6(CH2)4C5   OCH2
  NH2   S   Me   C6(CH2)4C5   C6(CH2)4C5   OCH2
  NH2   S   Et   C6(CH2)4C5   C6(CH2)4C5   OCH2
  NH2   S   OH   C6(CH2)4C5   C6(CH2)4C5   OCH2
  NH2   S   OMe   C6(CH2)4C5   C6(CH2)4C5   OCH2
  NH2   S   CH2OH   C6(CH2)4C5   C6(CH2)4C5   OCH2
  NH2   S   Br   C6(CH2)4C5   C6(CH2)4C5   OCH2
  NH2   S   Cl   C6(CH2)4C5   C6(CH2)4C5   OCH2
  NH2   S   C(O)OMe   C6(CH2)4C5   C6(CH2)4C5   OCH2
  NH2   S   H   C6O-CH＝CHC5   C6O-CH＝CHC5   OCH2
  NH2   S   Me   C6O-CH＝CHC5   C6O-CH＝CHC5   OCH2
  NH2   S   Et   C6O-CH＝CHC5   C6O-CH＝CHC5   OCH2
  NH2   S   CH2OH   C6O-CH＝CHC5   C6O-CH＝CHC5   OCH2
  NH2   S   Br   C6O-CH＝CHC5   C6O-CH＝CHC5   OCH2
  NH2   S   CH   C6O-CH＝CHC5   C6O-CH＝CHC5   OCH2
  NH2   S   Ph   C6O-CH＝CHC5   C6O-CH＝CHC5   OCH2
  NH2   S   OMe   C6O-CH＝CHC5   C6O-CH＝CHC5   OCH2
  NH2   S   Pr-n   C6O-CH＝CHC5   C6O-CH＝CHC5   OCH2
  NH2   S   C(O)OMe   C6O-CH＝CHC5   C6O-CH ＝CHC5   OCH2
  NH2   S   H   C6S-CH＝CHC5   C6S-CH＝CHC5   OCH2
  NH2   S   Me   C6S-CH＝CHC5   C6S-CH＝CHC5   OCH2
  NH2   S   Et   C6S-CH＝CHC5   C6S-CH＝CHC5   OCH2
  NH2   S   OH   C6S-CH＝CHC5   C6S-CH＝CHC5   OCH2
  NH2   S   OMe   C6S-CH＝CHC5   C6S-CH＝CHC5   OCH2
表1中指定的数字也表示如下式(xii)和(xiii)所示的式I化合物的优选的前药：
Figure A20071015202301491
在上式(xii)和(xiii)中，Ar表示芳基，包括杂芳基，且被R25取代。根据下列规定：X.R5.R25.Ar，优选的式(xii)和(xiii)化合物列于通过赋予上式(xii)和(xiii)中的X、R5、R25和Ar的数字表示的表1中。
变量X选自7个不同的取代基，用下列数字表示：
表X.
  1  2   3  4   5  6   7
 X＝   呋喃-2，5-二基  C(O)OCH2   C(O)NHCH2  NHC(O)CH2   吡啶-2，6-二基  CH2OCH2   C(O)SCH2
表5
  合成实施例号 A Y B D E X
  Me   S   C7(CH2)4C6   C7(CH2)4C6   Pr-n   OCH2
  Me   S   C7(CH2)4C6   C7(CH2)4C6   Ph   OCH2
  Me   S   C7(CH2)4C6   C7(CH2)4C6   OH   OCH2
  Me   S   C7(CH2)4C6   C7(CH2)4C6   Br   OCH2
  Me   S   C7(CH2)4C6   C7(CH2)4C6   Cl   OCH2
  Me   S   C7(CH2)4C6   C7(CH2)4C6   C(O)OMe   OCH2
  Me   S   C7(CH2)4C6   C7(CH2)4C6   NMe2   OCH2
  NH2   S   H   C6(CH2)4C5   C6(CH2)4C5   OCH2
  NH2   S   Me   C6(CH2)4C5   C6(CH2)4C5   OCH2
  NH2   S   Et   C6(CH2)4C5   C6(CH2)4C5   OCH2
  NH2   S   Pr-n   C6(CH2)4C5   C6(CH2)4C5   OCH2
  NH2   S   Br   C6(CH2)4C5   C6(CH2)4C5   OCH2
  NH2   S   Cl   C6(CH2)4C5   C6(CH2)4C5   OCH2
  NH2   S   OH   C6(CH2)4C5   C6(CH2)4C5   OCH2
  NH2   S   CF3   C6(CH2)4C5   C6(CH2)4C5   OCH2
  NH2   S   C(O)OMe   C6(CH2)4C5   C6(CH2)4C5   OCH2
  NH2   S   Ph   C6(CH2)4C5   C6(CH2)4C5   OCH2
  NH2   S   NMe2   C6(CH2)4C5   C6(CH2)4C5   OCH2
  44.1   Br   S   C7(CH2)4C6   C7(CH2)4C6   H   OCH2
在表1中指定的数字也表示如下式(xii)和(xiii)中所示的优选的式I化合物的前药：
Figure A20071015202301501
在上式(xii)和(xiii)中，Ar表示芳基，包括杂芳基，且被R25取代。根据下列规定：X.R5.R25.Ar，优选的式(xii)和(xiii)化合物列于通过赋予上式(xii)和(xiii)中的X、R5、R25和Ar的指定数字的表1中。
变量X选自7个不同的取代基，用下列数字表示：
表X.
  1  2   3   4   5  6   7
 X＝   呋喃-2，5-二基  C(O)OCH2   C(O)NHCH2   NHC(O)CH2   吡啶-2，6-二基  CH2OCH2   C(O)SCH2
变量R5选自赋予下列数字的9种不同的取代基：
表R5
Figure A20071015202301504
变量R25选自赋予下列数字的9种不同的取代基：
表R25
  1   2   3   4   5   6   7   8   9
 R25＝   F   Cl   Br   CN   CF3   Me   Et   OMe   NHAC
变量Ar选自赋予下列数字的6种不同的取代基：
表Ar
Figure A20071015202301511
在表1中命名的式(xii)或式(xiii)化合物通过列于式(xii)或式(xiii)中的表1中的每个数字被表示，但未说明立体化学，因为该化合物作为非对映体混合物或作为单一的立体异构体均具有生物学活性。
使用对X、R5、R25和Ar的变量，在表1中命名为1.2.2.2的式(xii)化合物规定呋喃-2，5-二基为X、4-(2-氨基-5-异丁基)噻唑为R5、氯代为R5和3-氯代苯基为Ar，该化合物为实施例19中制备的作为化合物19.46(主要异构体)和19.45(次要异构体)的2-氨基-5-异丁基-4-{2-[5-(1-(3-氯代苯基)-1，3-丙基)膦酰基]呋喃基}噻唑。
在表3中指定的数字也表示如下式(xiv)和(xv)中所示的优选的式I化合物的前药：
Figure A20071015202301512
Figure A20071015202301513
在式(xiv)和(xv)化合物中，Ar表示芳基和杂芳基，且被R25取代。根据下列规定：R5.R23.Ar.R25.X，优选的式(xiv)和(xv)化合物列于通过赋予上式(xiv)和(xv)中的R5、R23、Ar、R25和X的指定数字的表3中。对于每个部分，结构被赋予示于下表中对应于R5、R23、Ar、R25和X的数字。
变量R5选自赋予下列数字的8种不同的取代基：
表R5
Figure A20071015202301521
Figure A20071015202301522
变量R23选自赋予下列数字的8种不同的取代基：
表R23
Figure A20071015202301523
Figure A20071015202301524
变量Ar选自赋予下列数字的4种不同的取代基：
表Ar
Figure A20071015202301531
变量R25选自赋予下列数字的8种不同的取代基：
表R25
  1   2   3   4   5   6   7   8
  R25＝   F   Cl   Br   NHAc   CF3   Me   CO2Et   OMe
变量X选自赋予下列数字的4种不同的取代基：
表X
  1   2   3   4
 X＝   呋喃-2，5-二基   C(O)OCH2   C(O)NHCH2   NHC(O)CH2
因此，使用对R5、R23、Ar、R25和X的变量，在表3中命名为2.7.2.2.1的式(viv)化合物规定4-(2-氨基-5-异丁基)噻唑基为R5，-CH(Me)CO2Me为R23，3-氯代苯基为Ar，氯代为R25和呋喃-2，5-二基为X，该化合物为实施例31中制备的作为化合物31.6的2-氨基-5-异丁基-4-{2-[5-(O-苯基-N-(1-(1-甲氧基羰基)乙基)膦酰基]呋喃基}噻唑。
在表3中指定的数字也表示如下式(xvi)和(xvii)中所示的优选的式I化合物的前药：
Figure A20071015202301532
Figure A20071015202301533
在上式(xvi)和(xvii)中，Ar表示芳基，包括杂芳基，且被R24和R25取代。根据下列规定：R24.R25.Ar.R5.R23，优选的式(xvi)和(xvii)化合物列于通过赋予上式的R24、R25、Ar、R5和R23的指定数字的表3中。对于每个部分而言，结构被赋予示于下表中对应于R24、R25、Ar、R5和R23的数字。
变量R24选自赋予下列数字的8种不同的取代基：
表R24
  1   2   3   4   5   6   7   8
 R24＝   F   Cl   Br   NHAc   CF3   Me   CO2Et   OMe
变量R25选自赋予下列数字的8种不同的取代基：
表R25
  1   2   3   4   5   6   7   8
 R25＝   F   Cl   Br   NHAc   CF3   Me   CO2Et   OMe
变量Ar分成两组，每组列出4种不同的取代基。对于变量Ar的1组取代基被赋予下列数字：
Figure A20071015202301541
对于变量Ar的2组取代基被赋予下列数字：
Figure A20071015202301542
变量R5选自赋予下列数字的8种不同的取代基：
表R5
Figure A20071015202301551
Figure A20071015202301552
变量R23分成两组，每组列出4种不同的取代基。对于变量R23的1组取代基被赋予下列数字：
Figure A20071015202301553
对于变量R23的2组取代基被赋予下列数字：
变量R5选自赋予下列数字的8种不同的取代基：
表R5
Figure A20071015202301561
Figure A20071015202301562
变量X选自赋予下列数字的4种不同的取代基：
表X
  1   2   3   4
 X＝   呋喃-2，5-二基   C(O)OCH2   C(O)NHCH2   NHC(O)CH2
优选的式I化合物的前药的实例在表6中命名，如在下式(xi)前药中所示：
R5-X-P’(xix)
根据下列规定：P’.R5.X，优选的式(xix)化合物列于通过赋予上式(xix)的P’、R5和X的指定数字的表6中。对于每个部分而言，结构被赋予示于下表中对应于P’、R5和X的数字。
变量P’分成两组，每组列出7种不同的取代基。对于变量P’的1组取代基被赋予下列数字：
表P’.
Figure A20071015202301572
对于变量P’的2组取代基被赋予下列数字：
Figure A20071015202301573
Figure A20071015202301574
变量R5选自赋予下列数字的9种不同的取代基：
表R5
Figure A20071015202301581
Figure A20071015202301582
变量X选自6个不同的取代基，用下列数字表示：
表X.
  1   2   3   4   5   6
 X＝   呋喃-2，5-二基   C(O)OCH2   C(O)NHCH2  NHC(O)CH2   吡啶-2，6-二基   CH2OCH2
表6
1.1.1  1.1.2  1.1.3  1.1.4  1.1.5  1.1.6  1.2.1  1.2.2  1.2.3  1.2.4  1.2.5  1.2.6
1.3.1  1.3 2  1.3.3  1.3.4  1.3.5  1.3.6  1.4.1  1.4.2  1.4.3. 1.4.4  1.4.5  1.4.6
1.5.1  1.5.2  1.5.3  1.5.4  1.5.5  1.5.6  1.6.1  1.6.2  1.6.3  1.6.4  1.6.5  1.6.6
1.7.1  1.7.2  1.7.3  1.7.4  1.7.5  1.7.6  1.8.1  1.8.2  1.8.3  1.8.4  1.8.5  1.8.6
1.9.1  1.9.2  1.9.3  1.9.4  1.9.5  1.9.6  2.1.1  2.1.2  2.1.3  2.1.4  2.1.5  2.1.6
2.2.1  2.2.2  2.2.3  2.2.4  2.2.5  2.2.6  2.3.1  2.3.2  2.3.3  2.3.4  2.3.5  2.3.6
2.4.1  2.4.2  2.4.3  2.4.4  2.4.5  2.4.6  2.5.1  2.5.2  2.5.3  2.5.4  2.5.5  2.5.6
2.6.1  2.6.2  2.6.3  2.6.4  2.6.5  2.6.6  2.7.1  2.7.2  2.7.3  2.7.4  2.7.5  2.7.6
2.8.1  2.8.2  2.8.3  2.8.4  2.8.5  2.8.6  2.9.1  2.9.2  2.9.3  2.9.4  2.9.5  2.9.6
3.1.1  3.1.2  3.1.3  3.1.4  3.1.5  3.1.6  3.2.1  3.2.2  3.2.3  3.2.4  3.2.5  3.2.6
3.3.1  3.3.2  3.3.3  3.3.4  3.3.5  3.3.6  3.4.1  3.4.2  3.4.3  3.4.4  3.4.5  3.4.6
3.5.1  3.5.2  3.5.3  3.5.4  3.5.5  3.5.6  3.6.1  3.6.2  3.6.3  3.6.4  3.6.5  3.6.6
3.7.1  3.7.2  3.7.3  3.7.4  3.7.5  3.7.6  3.8.1  3.8.2  3.8.3  3.8.4  3.8 5  3.8.6
3.9.1  3.9.2  3.9.3  3.9.4  3.9.5  3.9.6  4.1.1  4.1.2  4.1.3  4.1.4  4.1.5  4.1.6
4.2.1  4.2.2  4.2.3  4.2.4  4.2.5  4.2.6  4.3.1  4.3.2  4.3.3  4.3.4  4.3.5  4.3.6
4.4.1  4.4.2  4.4.3  4.4.4  4.4.5  4.4.6  4.5.1  4.5.2  4.5.3  4.5.4  4.5.5  4.5.6
4.6.1  4.6.2  4.6.3  4.6.4  4.6.5  4.6.6  4.7.1  4.7.2  4.7.3  4.7.4  4.7.5  4.7.6
4.8.1  4.8.2  4.8.3  4.8.4  4.8.5  4.8.6  4.9.1  4.9.2  4.9.3  4.9.4  4.9.5  4.9.6
5.1.1  5.1.2  5.1.3  5.1.4  5.1.5  5.1.6  5.2.1  5.2.2  5.2.3  5.2.4  5.2.5  5.2.6
5.3.1  5.3.2  5.3.3  5.3.4  5.3.5  5.3.6  5.4.1  5.4.2  5.4.3  5.4.4  5.4.5  5.4.6
5.5.1  5.5.2  5.5.3  5.5.4  5.5.5  5.5.6  5.6.1  5.6.2  5.6.3  5.6.4  5.6.5  5.6.6
5.7.1  5.7.2  5.7.3  5.7.4  5.7.5  5.7.6  5.8.1  5.8.2  5.8.3  5.8.4  5.8.5  5.8.6
5.9.1  5.9.2  5.9.3  5.9.4  5.9.5  5.9.6  6.1.1  6.1.2  6.1.3  6.1.4  6.1.5  6.1.6
6.2.1  6.2.2  6.2.3  6.2.4  6.2.5  6.2.6  6.3.1  6.3.2  6.3.3  6.3.4  6.3.5  6.3.6
6.4.1  6.4.2  6.4.3  6.4.4  6.4.5  6.4.6  6.5.1  6.5.2  6.5.3  6.5.4  6.5.5  6.5.6
6.6.1  6.6.2  6.6.3  6.6.4  6.6.5  6.6.6  6.7.1  6.7.2  6.7.3  6.7.4  6.7.5  6.7.6
6.8.1  6.8.2  6.8.3  6.8.4  6.8.5  6.8.6  6.9.1  6.9.2  6.9.3  6.9.4  6.9.5  6.9.6
7.1.1  7.1.2  7.1.3  7.1.4  7.1.5  7.1.6  7.2.1  7.2.2  7.2.3  7.2.4  7.2.5  7.2.6
7.3.1  7.3.2  7.3.3  7.3.4  7.3.5  7.3.6  7.4.1  7.4.2  7.4.3  7.4.4  7.4.5  7.4.6
7.5.1  7.5.2  7.5.3  7.5.4  7.5.5  7.5.6  7.6.1  7.6.2  7.6.3  7.6.4  7.6.5  7.6.6
7.7.1  7.7.2  7.7.3  7.7.4  7.7.5  7.7.6  7.8.1  7.8.2  7.8.3  7.8.4  7.8.5  7.8.6
7.9.1  7.9.2  7.9.3  7.9.4  7.9.5  7.9.6
在表1中指定的数字也表示如下式(xx)中所示的优选的式X化合物的前药：
在上式(xx)中，Ar表示芳基，包括杂芳基，且被R25取代。根据下列规定：Ar’.R25.R23.Ar，优选的式(xx)化合物列于通过赋予Ar’、R25、R23和Ar的指定数字的表1中。对于每个部分而言，结构被赋予示于下表中对应于Ar’、R25、R23和Ar的数字，其中R25为连接于Ar的取代基。
变量Ar’选自赋予下列数字的7种不同的取代基：
表Ar’
Figure A20071015202301602
Figure A20071015202301603
变量R25选自赋予下列数字的9种不同的取代基：
表R25
  1   2   3  4  5  6   7   8   9
R25＝   F   Cl   Br  NHAc  CF3  Me   Et   OMe   CO2Et
变量R23选自赋予下列数字的9种不同的取代基：
表R23
Figure A20071015202301611
Figure A20071015202301612
变量Ar选自赋予下列数字的6种不同的取代基：
表Ar
Figure A20071015202301613
在表6中指定的数字也表示如下式(xxi)中所示的优选的式X化合物的前药：
Figure A20071015202301614
在上式(xxi)中，Ar表示芳基，包括杂芳基，且被R25取代.根据下列规定：Ar’.R25.Ar，优选的式(xxi)化合物列于通过赋予Ar’、R25和Ar的指定数字的表6中。对于每个部分而言，结构被赋予示于下表中对应于Ar’、R25和Ar的数字。
变量Ar’选自赋予下列数字的7种不同的取代基：
表Ar’
Figure A20071015202301621
Figure A20071015202301622
变量R25选自赋予下列数字的9种不同的取代基：
表R25
  1   2   3  4  5  6   7   8   9
R25＝   F   Cl   Br  NHAc  CF3  Me   Et   OMe   CN
变量Ar选自赋予下列数字的6种不同的取代基：
表Ar
Figure A20071015202301631
Figure A20071015202301632
在表6中指定的数字也表示如下式(xxii)中所示的优选的式X化合物的前药：
Figure A20071015202301633
根据下列规定：P’.R’.R”，优选的式(xxii)化合物列于通过赋予P’、R’和R”的指定数字的表6中。对于每个部分而言，结构被赋予示于下表中对应于P’、R’和R”的数字。
变量P’分成两组，每组列出7种不同的取代基。对于变量P’的1组取代基被赋予下列数字：
表P’.
对于变量P’的2组取代基被赋予下列数字：
Figure A20071015202301641
Figure A20071015202301642
变量R’选自赋予下列数字的9种不同的取代基：
表R’.
  1   2   3   4   5   6    7   8   9
R’＝   H   Me   Et   OMe   Br   Cl    CO2Et   Pr-i   Pr-c
变量R”选自赋予下列数字的6种不同的取代基：
表R”.
  1    2    3    4    5   6
 R”＝   H    Br    Cl    SCN    Me   OMe
部分1.
式I化合物的合成
本发明包括的化合物的合成通常包括以下通用步骤的部分或全部：(1)膦酸酯前药的制备；(2)膦酸酯的去保护；(3)杂环的修饰；(4)杂环与膦酸酯成分的偶合；(5)杂环的构建；(6)闭环以构建具有膦酸酯部分的杂环和(7)有用的中间体的制备。这些步骤在下列用于式I化合物(其中R5为5-元杂芳环)的流程中被说明。式I化合物(其中R5为6-元杂芳环或其它杂芳环)以类似方式制备。该方法一般也用于式I化合物，其中两个Y基团不都是-O。
Figure A20071015202301661
(1)膦酸酯前药的制备
前药可在合成的不同步骤中引入。这些前药由于其易生成性，最常见由式2的膦酸制备。这些前药在较早的阶段中引入较为有利，前提是它能经受住随后步骤的反应条件。
在亲核取代反应条件下，用亲电子试剂(如烷基卤、磺酸烷基酯等)可使式2化合物烷基化，得到膦酸酯。例如，式I化合物，其中R1为酰氧基烷基，可在合适的碱(如N，N’-二环己基-4-吗啉甲脒、三乙胺、Hunig’s碱等)存在下，在合适的溶剂如1，1-二甲基甲酰胺(“DMF”)(Starrett等，J.Med.Chem.，1994，1857)，通过用合适的酰氧基烷基卤(如Cl、Br、I；Elhaddadi等，Phosphorus Sulfur，1990，54(1-4)：143；Hoffmann，Synthesis，1988，62)将式2化合物直接烷基化来合成。这些酰氧基烷基卤的羧酸酯成分包括(但不限于)乙酸酯、丙酸酯、异丁酸酯、新戊酸酯、苯甲酸酯及其它羧酸酯。合适时，在这些酰氧基烷基膦酸酯形成后，可以设计进一步的修饰，如还原硝基。例如，在合适的还原条件(Dickson等，J.Med.Chem.，1996，39：661；Iyer等，TetrahedronLett.，1989，30：7141；Srivastva等，Bioorg.Chem.，1984，12：118)下，其中A为NO2基团的式3化合物可以转化为其中A为H2N-基团的式3化合物。这些方法可扩展到其它类型的前药的合成，例如式I化合物，其中R1为3-苯并[c]呋喃酮基、2-氧代-4，5-二脱氢-1，3-二氧戊环甲基或2-氧代四氢呋喃-5-基(Biller等，US 5157027；Serafinowska等，J.Med.Chem.，1995，38：1372；Srarrett等，J.Med.Chem.，1994，37：1857；Martin等，J.Pharm.Sci.1987，76：180；Alexander等，Collect.Czech.Chem.Commun，1994，59：1853；EPO 0632048A1)的合成。也可使用N，N-二甲基甲酰胺缩醛二烷基醇，使膦酸烷基化(Alexander，P.等，Collect.CzechChem.Commun.，1994，59，1853)。其中R1为环碳酸酯、内酯或2-苯并[c]呋喃酮基的式I化合物也可在合适的碱(如NaH或二异丙基乙胺，Biller等，US 5157027；Serafinowska等，J.Med.Chem.，1995，38：1372；Starrett等，J.Med.Chem.，1994，37：1857；Martin等，J.Pharm.Sci.1987，76，180；Alexander等，Collect.Czech.Chem.Commun，1994，59：1853；EPO 0632048A1)存在下，通过游离膦酸与合适的卤化物的直接烷基化作用来合成。
或者，这些膦酸酯前药也可通过相应的二氯膦酸酯与醇反应合成(Alexander等，Collect.Czech.Chem.Commun，1994，59：1853)。例如，在碱(如吡啶、三乙胺等)存在下，使二氯膦酸酯与合适的酚和芳烷基醇反应，得到式I化合物，其中R1为芳基(Khamnei等，J.Med.Chem.，1996，39：4109；Serafinowska等，J.Med.Chem.，1995，38：1372；DeLombaert等，J.Med.Chem.，1994，37：498)或芳烷基(Mitchell等，J.Chem.Soc.Perkin Trans.1，1992，38：2345)。含二硫化物的前药(Puech等、Antiviral Res.，1993，兹：155)也可在标准条件下，由二氯膦酸酯和2-羟乙基二硫化物制得。二氯膦酸酯对制备作为前药的各种磷酰胺也是有用的。例如，用氨处理二氯膦酸酯得到一磷酰胺和二磷酰胺；用1-氨基-3-丙醇处理二氯膦酸酯得到环状1，3-丙基磷酰胺；在合适的碱存在下，用氨基酸酯处理氯膦酸一苯基酯，得到取代的一苯基一氨基磷酸酯。
这样的反应性的二氯膦酸酯可从相应的膦酸与氯化剂(如亚硫酰氯：Starrett等，J.Med.Chem.，1994，1857；草酰氯：Stowell等，Tetrahedron Lett.，1990，31：3261；及五氯化磷：Quast等，Synthesis，1974，490)反应生成。或者，二氯膦酸酯也可由其相应的二甲硅烷基膦酸酯(Bhongle等，Synth.Commun.，1987，17：1071)或二烷基膦酸酯(Still等，Tetrahedron Lett.，1983，24：4405；Patois等，Bull.Soc.Chim.Fr.，1993，130：485)生成。
采用上述用于合成二氯膦酸酯的方法，可以由一苯基膦酸酯制备氯膦酸一苯基酯，而一苯基膦酸酯可容易地由其相应的二苯基膦酸酯经碱(如氢氧化钠)水解制得。或者，用1当量苯酚处理二氯膦酸酯，接着在合适的碱(如吡啶或三乙胺)存在下加入胺(如丙氨酸乙酯)，也可得到一苯基一氨基磷酸酯。当用取代的酚类或其它芳基-OH代替苯酚时，那么这些方法可用于合成作为式I化合物前药的各种一芳基一氨基磷酸酯。
另外，这些前药可采用Mitsunobu反应(Mitsunobu，Synthesis，1981，1；Campbell，J.Org.Chem.，1992，52：6331)和其它偶合反应(如使用碳二亚胺：Alexander等，Collect.Czech.Chem.Commun，1994，59：1853；Casara等，Bioorg.Med.Chem.Lett.，1992，2：145；Ohashi等，TetrahedronLett.，1988，29：1189，及苯并三唑基氧基三-(二甲基氨基)_盐：Campagne等，Tetrahedron Lett.，1993，34：6743)制备。
R1也可在该合成的早期阶段引入，只要它与后续反应步骤相适应即可。例如，其中R1为芳基的式I化合物可通过2-呋喃基杂环的金属化作用(如使用LDA)，接着用二芳基氯代磷酸酯捕获阴离子制备。
可以想象，式I化合物可与膦酸酯(如苯基和苄基酯或苯基和酰氧基烷基酯)混合，包括化学结合的混合酯，例如由Meier等(Bioorg.MedChem.Lett.，1997，7：99)报道的苯基和苄基结合的前药。
环状丙基膦酸酯可通过使相应的二氯膦酸酯与取代的1，3-丙二醇反应，或者使用合适的偶合试剂(如DCC、EDCI、pyBOP：Hoffman，Synthesis，1988，62)的偶合反应来合成。这些用于制备1，3-丙二醇的方法中的一些方法将在下面讨论。
1，3-丙二醇的合成
可采用各种方法制备1，3-丙二醇如(i)1-取代的，(ii)2-取代的，(iii)1，2-或1.3-成环的1，3-丙二醇。式I化合物的前药部分上的取代基(即1，3-丙二醇部分上的取代基)可在这些二醇的合成期间或在式2化合物的合成后引入或修饰。
(i)1-取代的1，3-丙二醇
用于合成本发明化合物的1，3-丙二醇可采用各种合成方法制备。将芳基Grignard加到1-羟基-丙-3-醛中得到1-芳基-取代的1，3-丙二醇(途径a)。该方法适用于将各种芳基卤转化为1-芳基取代的1，3-丙二醇(Coppi等，J.Org.Chem.，1988，53，911)。采用Heck反应(例如与1，3-diox-4-ene偶合)，接着通过还原和随后的水解反应(Sakamoto等，Tetrahedron Lett， 1992，33：6845)可以实现芳基卤转化为1-取代的1，3-丙二醇。采用链烯基Grignard加成反应，接着经硼氢化-氧化反应(途径b)也可以将各种芳族醛转化为1-取代的1，3-丙二醇。
羧酸衍生物(如乙酸叔丁酯)的烯醇盐(如锂、硼、锡的烯醇盐)和醛之间的羟醛缩合反应，以及这些反应(如Evans’s羟醛缩合反应)特别用于手性1，3-丙二醇的不对称合成。例如，乙酸叔丁酯的金属烯醇盐与芳族醛反应，接着通过酯的还原反应(途径e)得到1，3-丙二醇(Turner.，J.Org.Chem.，1990，55，4744)。或者，采用已知的方法(如Sharpless环氧化作用和其它不对称环氧化反应)使肉桂醇环氧化，接着经还原反应(如使用Red-Al)到各种1，3-丙二醇(途径c)。通过3-羟基-酮的不对称还原反应(如手性硼烷还原)可获得对映纯的1，3-丙二醇(Ramachandran等，Tetrahedron Lett.，1997，38 761)。或者，采用各种方法(如酶方法或化学方法)析解外消旋的1，3-丙二醇也可得到对映纯的1，3-丙二醇。采用N-氧化物形成反应，接着经在乙酸酐条件下经重排反应，可使具有1-杂芳基取代基(如吡啶基、喹啉基或异喹啉基)的丙-3-醇经氧化得到1-取代的1，3-丙二醇(途径d)(Yamamoto等，Tetrahedron，1981，37，1871)。
(ii)2-取代的1，3-丙二醇：
采用常规化学方法，可以由各种其它的1，3-丙二醇(如2-(羟甲基)-1，3-丙二醇)制备用于合成式I化合物的各种2-取代的1，3-丙二醇(Larock，Comprehensive Organic Transformations，VCH，New York，1989)。
例如，在已知的条件下，通过完全还原(途径a)三烷氧基羰基甲烷得到三醇或通过选择性水解所述酯基团之一得到双(羟甲基)乙酸，接着还原剩余的两个其它酯基得到三醇。还已知使硝基三醇经还原消去反应可得到三醇(途径b)(Latour等，Synthesis，1987，8，742)。另外，采用已知的化学方法(Greene等，有机合成中的保护基团；Wiley，NewYork，1990)，使用酰氯或氯代甲酸烷基酯(如乙酰氯或氯代甲酸甲酯)可使2-(羟甲基)-1，3-丙二醇转化为一酰基化的衍生物(如乙酰基、甲氧基羰基)(途径d)。也可采用其它的官能基团处理方法制备1，3-丙二醇，例如，将2-(羟甲基)-1，3-丙二醇中的一个羟甲基氧化为醛，接着与芳基Grignard进行加成反应(途径c)。通过还原性胺化反应也可将醛转化为烷基胺(途径e)。
Figure A20071015202301721
(iii)成环的1，3-丙二醇：
式I化合物，其中V和Z或V和W由4个碳原子连接形成环，可由1，3-环己二醇制备。例如，顺式，顺式-1，3，5-环己三醇可经修饰(如部分(ii)中所述)得到各种其它的1，3，5-环己三醇，其可用于制备式I化合物，其中R1和R1一起为
Figure A20071015202301722
其中V和W通过3个原子连接在一起形成含有6个碳原子的、由羟基取代的环基。可以推测，这些修饰可以在环状膦酸1，3-丙二醇酯形成之前或之后进行。采用Diels-Alder反应(如使用吡喃酮作为二烯：Posner等，Tetrahedron Lett.，1991，32，5295)也可制备各种1，3-环己二醇。2-羟甲基环己醇和2-羟甲基环戊醇可用于制备式I化合物，其中R1和R1一起为
其中V和Z通过2或3个原子连接在一起形成含有5或6个碳原子的环基。通过其它的环加成反应方法也可制备1，3-环己二醇衍生物.例如，得自氧化腈和烯烃的环加成反应的环加成物可以转化为2-酮乙醇衍生物，采用已知的化学方法(Curran等，J.Am.Chem.Soc.，1985，107，6023)可以将后者进一步转化为1，3-丙二醇(包括1，3-环己二醇、2-羟甲基环己醇和2-羟甲基环戊醇)。或者，可由奎尼酸制备1，3-环己二醇的前体(Rao等，Tetrahedron Lett.，1991，32：547)。
2)膦酸酯的去保护
采用已知的磷酸酯和膦酸酯裂解条件，可由膦酸酯制备式I化合物，其中R1为H。通常使用甲硅烷基卤裂解各种膦酸酯，随后对生成的甲硅烷基膦酸酯进行温和的水解得到所需膦酸.需要时，酸清除剂(如1，1，1，3，3，3-六甲基二硅胺烷、2，6-二甲基吡啶等)可用于对酸不稳定化合物的合成。这样的甲硅烷基卤包括氯代三甲基硅烷(Rabinowitz，J.Org.Chem.，1963，28：2975)、溴代三甲基硅烷(McKenna等，TetrahedronLett.，1977，155)和碘代三甲基硅烷(Blackburn等，J.Chem.Soc.，Chem.Commun.，1978，870)。或者，膦酸酯可在强酸性条件下(如HBr或HCl：Moffatt等，美国专利3524846，1970)裂解.这些酯也可通过二氯膦酸酯(用卤化剂(如五氯化磷、亚硫酰氯、BBr3：Pelchowicz等，J.Chem.Soc.，1961，238)处理酯制备)裂解，接着经水解得到膦酸。芳基和苄基膦酸酯可在氢解条件下(Lejczak等，Synthesis，1982，412；Elliott等，J.Med.Chem.，1985，28：1208；Baddiley等，Nature，1953，171：76)或金属还原条件下(Shafer等，J.Am.Chem.Soc.，1977，99：5118)被裂解。也可采用电化学(Shono等，J.Org.Chem.，1979，44：4508)和热解(Gupta等，Synth.Commun.，1980，10：299)条件裂解各种膦酸酯。
(3)已有杂环的修饰
已对包括在公开化合物中的杂环的合成进行了充分的研究并在许多综述中有描述(见部分4)。尽管在式4化合物合成前，具有存在于这些杂环中的所需取代基是有利的，但在某些情况下，所需取代基并不能与随后的反应相容，因而现有杂环需要采用常规化学方法在合成流程的后期进行修饰(Larock，Comprehensive Organic Transformations，VCH，New York，1989；Trost，Comprehensive Organic Synthesis；Pergamon press，New York，1991)。例如，式I化合物(其中A、A”或B为卤代或氰基)可通过用各种铜(I)盐(如Cul、CuBr、CuCl、CuCN)将相应的胺基转化为重氮基来制备.通过各种杂环的直接卤化也可引入卤素。例如，采用各种试剂(如NIS、NBS、NCS)可将5-未取代的-2-氨基噻唑转化为2-氨基-5-卤代噻唑。杂芳基卤也是有用的中间体并且很容易通过过渡金属促使的偶合反应如Suzuki、Heck或Stille反应(Farina等，有机反应，第50卷；Wiley New York，1997；Mitchell，合成，1992，808；Suzuki，Pure App.Chem.，1991，63，419；Heck，有机合成中的钯试剂；Academic Press：San Diego，1985)转化为其它的取代基(如A、A”、B、B”、C”、D、D”、E和E”)。式I化合物(其中A为氨基甲酰基)可通过用各种胺氨解其相应的烷基羧酸酯制备，所述烷基羧酸酯的常规功能基团的修饰对式I化合物(其中A为-CH2OH基团或-CH2-卤代基团)的合成是有用的。卤代杂环(如2-溴代噻唑、5-溴代噻唑)与各种亲核试剂(如HSMe、HOMe等)的取代反应还代表引入诸如A、A”、B、B”的取代基的另一种方法。例如，2-氯代噻唑与甲硫醇的取代反应得到相应的2-甲硫基噻唑。
可以推测，必要时，采用例如标准的烷基化反应(用烷基卤、芳烷基卤、烷基磺酸酯或芳烷基磺酸酯)或Mitsunobu反应(用醇)可以容易地进行所述杂环(如咪唑、1，2，4-三唑和1，2，3，4-四唑)中的氮原子的烷基化。
(4)杂环与膦酸酯成分的偶合
本发明公开的实用的化合物可通过使杂环与膦酸二酯成分偶合的汇集合成途径有利地制备。
过渡金属催化的偶合反应，例如Stille或Suzuki反应特别适合于式I化合物的合成。在钯催化的反应条件下(Farina等，有机反应，第50卷；Wiley New York，1997；Mitchell，合成，1992，808；Suzuki，Pure App.Chem.，1991，63，419)，杂芳基卤或三氟甲磺酸酯(如2-溴代吡啶)和M-PO3R1(其中M为2-(5-三丁基甲锡烷基)呋喃基或2-(5-boronyl)呋喃基)间的偶合反应得到式I化合物，其中X为呋喃-2，5-二基。可以推测，对这些反应的偶合配体的性质也可以是相反的(例如，三烷基甲锡烷基或boronyl杂环与卤代-X-P(O)(O-烷基)2的偶合)。有机锡烷和链烯基卤或链烯基三氟甲磺酸酯之间的其它偶合反应也有报道，这些反应可以用来制备式I化合物，其中X为链烯基。可以采用Heck反应制备式I化合物其中X为链炔基(Heck，有机合成中的钯试剂；Academic Press：San Diego，1985)。这些反应特别适合于合成各种杂芳族化合物，如R5对式I化合物中给定的许多可利用的卤代杂环，这些反应特别适合于平行合成(如固相的组合合成(Bunin，B.A.,，The Combinatorial Index；Academic press：San Diego，1998)或液相的组合合成(Flynn，D.L等，Curr.Op.Drug.Disc.Dev.，1998，I，1367))，以产生大的组合库(combinatorial libraries)。例如，在合适的偶合反应条件下，可将5-碘代-2-呋喃基膦酸乙酯偶合到Wang’s树脂上。然后可将树脂-偶合的5-碘代-2-[5-(O-乙基-O-Wang’s树脂)膦酰基]呋喃与有机硼烷和有机锡以平行的方式经受过渡金属催化的Suzuki和Stille反应(如上所述)，得到式3化合物的库，其中X为呋喃-2，5-二基。
取代反应对杂环与膦酸二酯成分的偶合是有用的。例如，氰尿酰氯可被巯基烷基膦酸二烷基酯或氨基烷基膦酸二烷基酯取代，得到式I化合物，其中R5为1，3，5-三嗪，X为烷硫基或烷基氨基。烷基化反应也可用于杂环与膦酸二酯成分的偶合。例如，可用甲基膦酸二烷基酯衍生物(如ICH2P(O)(OEt)2、TsOCH2P(O)(OEt)2、TfOCH2P(O)(OEt)2)使杂芳族硫醇(如1，3，4-噻二唑-2-硫醇)烷基化，得到式I化合物，其中X为烷硫基。在另一个方面，杂芳族羧酸(如噻唑-4-羧酸)与甲基膦酸二烷基酯衍生物(如ICH2P(O)(OEt)2、TsOCH2P(O)(OEt)2、TfOCH2P(O)(OEt)2)的烷基化反应得到式I化合物，其中X为烷氧基羰基，而杂芳族硫代羧酸(如噻唑-4-硫代羧酸)与甲基膦酸二烷基酯衍生物(如ICH2P(O)(OEt)2、TsOCH2P(O)(OEt)2、TfOCH2P(O)(OEt)2)的烷基化反应得到式I化合物，其中X为烷硫基羰基。卤代烷基杂环(如4-卤代烷基噻唑)与含有膦酸酯基(羟甲基膦酸二乙酯)的亲核试剂的取代反应对式I化合物(其中X为烷氧基烷基或烷硫基烷基)的制备是有用的。例如，用羟甲基膦酸二烷基酯和合适的碱(如氢化钠)可由2-氯代甲基吡啶或4-氯代甲基噻唑制备式I化合物，其中X为-CH2OCH2-基团。使取代反应的亲核试剂和亲电子试剂的性质相反也是可能的，即卤代烷基-和/或磺酰基烷基膦酸酯可被含有亲核试剂的杂环(如2-羟基烷基吡啶、2-巯基烷基吡啶或4-羟基烷基_唑)取代。
也可采用已知的酰胺键形成反应(如酰卤方法、混合的酸酐的方法、碳二亚胺方法)使杂芳族羧酸与膦酸二酯成分偶合，得到式I化合物，其中X为烷基氨基羰基或烷氧基羰基。例如，噻唑-4-羧酸与氨基烷基膦酸二烷基酯或羟基烷基膦酸二烷基酯的偶合，得到式I化合物，其中R5为噻唑，X为烷基氨基羰基或烷氧基羰基。或者，可以逆转偶合配体的性质，以得到式I化合物，其中X为烷基羰基氨基。例如，在这些反应条件下，2-氨基噻唑可与(RO)2P(O)-烷基-CO2H(如二乙基膦酰基乙酸)偶合，得到式I化合物，其中R5为噻唑，X为烷基羰基氨基.这些反应对化合物库通过固相或液相的组合化学方法的平行合成也是有用的。例如，采用上述的反应，可使HOCH2P(O)(OEt)(O-树脂)、H2NCH2P(O)(OEt)(O-树脂)和HOOCCH2P(O)(OEt)(O-树脂)(采用已知方法制备)偶合到各种杂环上，得到式3化合物的库，其中X为-C(O)OCH2-或-C(O)NHCH2-或-NHC(O)CH2-。
也可以采用重排反应制备本发明包括的化合物。例如，在羟基烷基膦酸二烷基酯或氨基烷基膦酸二烷基酯存在下，噻唑-4-羧酸的Curtius’s重排得到式I化合物，其中X为烷基氨基羰基氨基或烷氧基羰基氨基。也可采用这些反应用于式3化合物的各种库的组合合成。例如，杂环羧酸和HOCH2P(O)(OEt)(O-树脂)或H2NCH2P(O)(OEt)(O-树脂)之间的Curtius’s重排反应可得到式I化合物库，其中X为-NHC(O)OCH2-或-NHC(O)NHCH2-。
对于其中X为烷基的式I化合物，采用其它普通的膦酸酯形成方法如Michaelis-Arbuzov反应(Bhattacharya等，Chem.Rev.，1981，81：415)、Michaelis-Becker反应(Blackburn等，J.Organomet.Chem.，1988，348：55)和磷原子加成到亲电子试剂(如醛、酮、酰卤、亚胺和其它羰基衍生物)的反应，可以引入磷酸酯基。
通过锂化反应也可引入膦酸酯成分。例如，使用合适的碱锂化2-乙炔基吡啶，接着用氯代膦酸二烷基酯捕获如此生成的阴离子，得到式I化合物，其中R5为吡啶基，X为1-(2-膦酰基)乙炔基。
(5)杂环的构建
尽管现有的杂环对式I化合物的合成是有用的，但需要时，也可构建能得到本发明化合物的杂环，并且在某些情况下，对一些化合物的制备可能是优选的。文献中已对采用各种反应条件构建杂环进行了充分的描述(Joule等，Heterocyclic Chemistry；Chapman hall，London，1995；Boger，Weinreb，Hetero Diels-Alder Methodology In OrganicSynthesis；Academic press，San Diego，1987；Padwa，1，3-偶极环加成化学；Wiley，New York，1984；Katritzsky等，Comprehensive HeterocyclicChemistry；Pergamon press，Oxiford；Newkome等，当代杂环化学：合成、反应和应用；Wiley，New York，1982；杂环化合物的合成；Consultants Bureau，New York)。用于制备本发明化合物的一些方法在下面的讨论中作为实施例给出。
(i)噻唑环系的构建
采用各种已充分描述的成环反应可容易地制备本发明的噻唑(Metzger，噻唑及其衍生物，部分1和部分2；Wiley&Sons，New York，1979)。硫代酰胺(如硫代乙酰胺、硫脲)和α-卤代羰基化合物(如α-卤代酮、α-卤代醛)的环化反应对噻唑环系的构建是特别有用的。例如，硫脲和5-二乙基膦酰基-2-[(2-溴代-1-氧代)烷基]呋喃之间的环化反应可用于式I化合物(其中R5为噻唑，A为氨基和X为呋喃-2，5-二基)的合成；硫脲和溴代丙酮酸烷基酯之间的环化反应得到2-氨基-4-烷氧基羰基噻唑，后者对式I化合物(其中R5为噻唑和X为烷基氨基羰基、烷氧基羰基、烷基氨基羰基氨基或烷氧基羰基氨基)的合成是有用的。硫代酰胺可采用文献中报道的反应制备(Trost，Comprehensive OrganicSynthesis；第6卷；Pergamon press，New York，1991，419-434页)，α-卤代羰基化合物很容易通过常规反应得到(Larock，ComprehensiveOrganic Transformations，VCH，New York，1989)。例如，用Lawesson’s试剂或P2S5，可将酰胺转化为硫代酰胺，用各种卤化试剂(如NBS、溴化亚铜)可以将酮卤化。
(ii)_唑环系的构建
采用文献中的各种方法可以制备用于本发明的_唑(Turchi，_唑；Wiley&Sons，New York，1986)。可采用异氰化物(如甲苯磺酰基甲基异氰化物)和羰基化合物(如醛和酰氯)之间的反应来构建_唑环系(vanLeusen等，Tetrahedron Lett.，1972，2369)。或者，酰胺(如脲、甲酰胺)和α-卤代羰基化合物的环化反应通常用来构建_唑环系。例如，脲和5-二乙基膦酰基-2-[(2-溴代-1-氧代)烷基]呋喃的反应可用于式I化合物(其中R5为_唑，A为氨基和X为呋喃-2，5-二基)的合成。胺和亚胺酸酯之间的反应也可用来构建_唑环系(Meyers等，J.Org.Chem.，1986，51(26)，5111)。
(iii)吡啶环系的构建
用于合成式I化合物的吡啶可采用各种已知的合成方法制备(Klingsberg，吡啶及其衍生物；Interscience Publishers，New York，1960-1984)。可使1，5-二羰基化合物或其衍生物与氨或能生成氨的化合物反应，以产生1，4-二氢吡啶，它很容易经脱氢为吡啶。当用不饱和1，5-二羰基化合物或其等价物(如吡喃_离子)与氨反应时，可直接生成吡啶。采用常规化学方法可以制备1，5-二羰基化合物或其等价物。例如，通过许多途径，如烯醇盐Michael加成到烯酮(enone)(或前体Mannich碱(Gill等，J.Am.Chem.Soc.，1952，74，4923))上的反应，环戊烯前体的臭氧解或甲硅烷基烯醇醚与3-甲氧基烯丙基醇的反应(Duhamel等，Tetrahedron，1986，42：4777)可得到1，5-二酮。当一个羰基碳处于酸氧化状态，则该型反应产生2-吡啶酮，它可容易地转化为2-卤代吡啶(Isler等，Helv.Chim.Acia，1955，38，1033)或2-氨基吡啶(Vorbruggen等，Chem.Ber.，1984，117，523)。或者，可以通过经典的Hantzsch合成(Bossart等，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.，1981，20，762)由醛、1，3-二羰基化合物和氨制备吡啶。1，3-二羰基化合物(或其等价物)与3-氨基-烯酮或3-氨基-腈的反应也可用来产生吡啶(如Guareschi合成，Mariella，Org.Synth Coll.IV卷，1963，210)。通过对相应的1，3-二醇或羟醛缩合反应产物的氧化反应，可制备1，3-二羰基化合物(Mukaiyama，Org.Reactions，1982，28，203)。环化加成反应也可用来合成吡啶，例如，_唑和烯烃之间的环化加成反应(Naito等，Chem.Pharm.Bull.，1965，13，869)和1，2，4-三嗪和烯胺之间的Diels-Alder反应(Boger等，J.Org.Chem.，1981，46，2179)。
(iv)嘧啶环系的构建
用于式I化合物合成的嘧啶环系是很容易获得的(Brown，嘧啶；Wiley，New York，1994)。用于嘧啶合成的一个方法包括1，3-二羰基成分(或其等价物)与N-C-N片段的偶合。N-C-N成分-脲(Sherman等，Org.Synth.，Coll.Vol.IV，1963，247)、脒(Kenner等，J.Chem.Soc.，1943，125)或胍(Burgess，J.Org.Chem.，1956，21，97；VanAllan，Org.Synth.，Coll.Vol.IV，1963，245)-的选择控制嘧啶产物C-2上的取代。这种方法对于带有各种A基团的式I化合物合成是特别有用的。在另一个方法中，通过环化加成反应如1，3，5-三嗪和烯胺或炔胺之间的氮杂-Diels-Alder反应(Boger等，J.Org.Chem.，1992，57，4331和在此引用的文献)可以制备嘧啶。
(v)咪唑环系的构建
采用各种不同的合成方法可以容易地制备用于式I化合物合成的咪唑。一般采用各种环化反应如脒和α-卤代酮(Mallick等，J.Am.Chem.Soc.，1984，106(23)，7252)或α-羟基酮(Shi等，Synthetic，Comm.，1993，23(18)，2623)之间的反应、脲和α-卤代酮之间的反应，以及醛和1，2-二羰基化合物之间的反应(在胺的存在下)合成咪唑。
(vi)异_唑环系的构建
采用各种方法(如氧化腈和烯烃或活性亚甲基化合物之间的环化加成反应、1，3-二羰基化合物或α，β-炔属羰基化合物或α，β-二卤代羰基化合物等的肟化反应)可容易地合成用于式I化合物合成的异_唑，这些方法可用来合成异_唑环系(Grunanger等，异_唑；Wiley&Sons，New York，1991)。例如，在碱(如三乙胺、Hunig’s碱、吡啶)存在下，炔烃和5-二乙基膦酰基-2-氯代肟基呋喃之间的反应可用于式I化合物(其中R5为异_唑和X为呋喃-2，5-二基)的合成.
(vii)吡唑环系的构建
采用各种方法(Wiley，吡唑、吡唑啉、吡唑烷、吲唑和稠合的环；Interscience Publishers，New York，1967)，例如，肼和1，3-二羰基化合物或1，3-二羰基等价物(如一个羰基被掩蔽为烯胺或缩酮或缩醛)之间的反应，以及肼对丙烯腈的加成反应，随后的环化反应(Dorn等，Org.Synth.，1973，Coll.第5卷，39)可容易地制备用于式I化合物合成的吡唑。2-(2-烷基-3-N，N-二甲基氨基)丙烯酰基-5-二乙基膦酰基呋喃与肼的反应可用于式I化合物(其中R5为吡唑，X为呋喃-2，5-二基和B”为烷基)的合成。
(viii)1，2，4-三唑环系的构建
用于合成式I化合物的1，2，4-三唑可通过多种方法容易地获得(Montgomery，1，2，4-三唑；Wiley，New York，1981)。例如，酰肼和亚胺酸酯或硫代亚胺酸酯之间的反应(Sui等，Bioorg.Med.Chem.Lett.，1998，8，1929；Catarzi等，J.Med.Chem.，1995，38(2)，2196)、1，3，5-三嗪和肼之间的反应(Grundmann等，J.Org.Chem.，1956，21，1037)和氨基胍和羧酸酯之间的反应(Ried等，Chem.Ber.，1968，101，2117)均可用来合成1，2，4-三唑。
(6)闭环以构建具有膦酸酯的杂环
采用闭环反应也可制备式4化合物，以从含有膦酸酯成分的前体构建杂环。例如，硫脲和5-二乙基膦酰基-2-[(2-溴代-1-氧代)烷基]呋喃之间的环化反应可用于合成式I化合物(其中R5为噻唑，A为氨基和X为呋喃-2，5-二基)。本发明的_唑也可采用闭环反应制备。在这种情况下，脲和5-二乙基膦酰基-2-[(2-溴代-1-氧代)烷基]呋喃的反应可用于合成式I化合物(其中R5为_唑，A为氨基和X为呋喃-2，5-二基).5-二乙基膦酰基-2-糠醛、烷基胺、1，2-二酮和乙酸铵之间的反应可用于合成式I化合物(其中R5为咪唑和X为呋喃-2，5-二基)。这些类型的闭环反应也可用来合成用于本发明的吡啶或嘧啶。例如，在碱的存在下，5-二乙基膦酰基-2-[3-二甲基氨基-2-烷基)丙烯酰基]呋喃和氰基乙酰胺的反应得到5-烷基-3-氰基-6-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]-2-吡啶酮(Jain等，Tetrahedron Lett.，1995，36，3307)。这些2-吡啶酮随后向相应的2-卤代吡啶的转化(见部分3(杂环的修饰)中引用的文献)将得到式I化合物，其中R5为吡啶，A为卤代基团，X为呋喃-2，5-二基和B为烷基。5-二乙基膦酰基-2-[3-二甲基氨基-2-烷基)丙烯酰基]呋喃和脒在碱存在下反应得到5-烷基-6-[2-(5-二乙基膦酰基)-呋喃基]嘧啶，其将得到式I化合物，其中R5为嘧啶，X为呋喃-2，5-二基和B为烷基。
(7)用于环化反应的各种前体的制备
采用文献中已有的方法或对已有方法的修改，通常可制备用于本发明化合物合成所需的中间体。本文描述用于合成本发明化合物的一些中间体的合成。
各种芳基膦酸二烷基酯对式I化合物的合成是特别有用的。例如，其中X为呋喃-2，5-二基的式I化合物可由各种呋喃基前体制备。可以预想，其它前体的合成可按照这些反应步骤中的一些或全部步骤进行，这些反应中的一些修饰对不同的前体可能是需要的.5-二烷基膦酰基-2-呋喃羰基化合物(如5-二乙基膦酰基-2-糠醛、  5-二乙基膦酰基-2-乙酰基呋喃)很适合于式I化合物(其中X为呋喃-2，5-二基)的合成。这些中间体可采用常规化学方法如锂化反应，羰基的保护和羰基的去保护由呋喃或呋喃衍生物制备。例如，用已知的方法(Gschwend，Org.React.1979，26：1)锂化呋喃，接着加入磷酰化剂(如ClPO3R2)得到2-二烷基膦酰基-呋喃(如2-二乙基膦酰基呋喃)。该方法也可应用于2-取代的呋喃(如2-糠酸)，得到5-二烷基膦酰基-2-取代的呋喃(如5-二乙基膦酰基-2-糠酸)。可以推测，其它芳基膦酸酯也可采用这种方法或这种方法的修改方法制备。或者，采用其它方法如芳基卤或三氟甲磺酸酯的过渡金属催化的反应(Balthazar等，J.Org.Chem.，1980，45：5425；Petrakis等，J.Am.Chem.Soc.，1987，109：2831；Lu等，Synthesis，1987，726)以制备芳基膦酸酯。芳基膦酸酯也可在阴离子重排条件下由芳基磷酸酯制备(Melvin，Tetrahedron Lett.，1981，22，3375；Casteel等，Synthesis，1991，691)。具有膦酸二烷基酯的碱金属衍生物的N-烷氧基芳基盐提供另一种用于杂芳基-2-膦酸酯的通用合成方法(Redmore，J.Org.Chem.，1970，35：4114)。
第二个锂化步骤可被用来在芳基膦酸二烷基酯上加入第二个基团如醛基、三烷基甲锡烷基或卤代基团，虽然也可设想出其它已知能生成这些官能度(如醛)的方法(如用于合成醛的Vilsmeier-Hack反应或Reimar-Teimann反应)。在第二个锂化步骤中，用直接生成所需官能基团的试剂(如对醛而言，使用DMF、HCO2R等)处理锂化的芳环，或者用能导致经已知化学方法随后转化成所需官能基团(如醇、酯、腈、烯烃可被转化为醛)的试剂处理锂化的芳环。例如，2-二烷基膦酰基呋喃(如2-二乙基膦酰基呋喃)在正常条件下(如LDA在THF中)锂化后，接着用亲电试剂(如氯化三丁基锡或碘)捕获如此生成的阴离子，产生5-官能化的2-二烷基膦酰基呋喃(如5-三丁基甲锡烷基-2-二乙基膦酰基呋喃或5-碘代-2-二乙基膦酰基呋喃)。还可以推想，这些反应的顺序可以颠倒，即可以首先加入醛部分，接着进行磷酸化反应。该反应的次序将取决于反应条件和保护基团。在磷酸化之前，还可以推想，用一些熟知的方法(如将醛作为缩醛、缩醛胺保护；将酮作为缩酮保护)对这些官能基团中的一些加以保护可能是有利的。然后保护的官能基团在磷酸化后不必掩蔽。(有机合成的保护基团；Greene，T.W.，1991，Wiley，New York)。例如，将2-糠醛作为缩1，3-丙二醇保护，接着经锂化步骤(使用如LDA)并用氯代磷酸二烷基酯(如氯代磷酸二乙基酯)捕获阴离子，随后在标准去保护条件下使缩醛官能度去保护，产生5-二烷基膦酰基-2-糠醛(如5-二乙基膦酰基-2-糠醛)。另一个实例是5-酮基-2-二烷基膦酰基呋喃的制备，它包括下列步骤：在Friedel-Crafts反应条件下使呋喃酰化得到2-酮基呋喃，随后将酮作为缩酮保护(如1，3-丙二醇环缩酮)，接着如上所述经锂化步骤，得到5-二烷基膦酰基-2-呋喃酮(将酮作为1，3-丙二醇环缩酮保护)，最后例如在酸性条件下使缩酮去保护，得到2-酮基-5-二烷基膦酰基呋喃(如2-乙酰基-5-二乙基膦酰基呋喃)。或者，通过钯催化的2-三烷基甲锡烷基呋喃(如2-三丁基甲锡烷基呋喃)和酰氯(如乙酰氯、异丁酰氯)之间的反应可以合成2-酮基呋喃。具有存在于2-三烷基甲锡烷基呋喃(如2-三丁基甲锡烷基-5-二乙基膦酰基呋喃)中的磷酸酯部分是有利的。2-酮基-5-二烷基膦酰基呋喃也可通过将所述酸转化为相应的酰氯，接着加入Grignard试剂由5-二烷基膦酰基-2-糠酸(如5-二乙基膦酰基-2-糠酸)制备。
一些上述中间体也可用于其它有用的中间体的合成。例如，2-酮基-5-二烷基膦酰基呋喃可进一步转化为用于制备吡唑、吡啶或嘧啶的1、3-二羰基衍生物。2-酮基-5-二烷基膦酰基呋喃(如2-乙酰基-5-二乙基膦酰基呋喃)与二烷基甲酰胺缩二链烷醇(如二甲基甲酰胺缩二甲醇)反应得到为2-(3-二烷基氨基-2-烷基-丙烯酰基)-5-二烷基膦酰基呋喃(如2-(3-二甲基氨基丙烯酰基)-5-二乙基膦酰基呋喃)的1，3-二羰基等价物。
预料用于合成呋喃衍生物的上述方法可以直接或经一些修改后应用于各种其它有用的中间体如芳基膦酸酯(如噻吩基膦酸酯、苯基膦酸酯或吡啶基膦酸酯)的合成。
可以理解，当可应用时，对于固相或在溶液中的平行合成可以采用上述合成方法，以提供包括在本发明中的FBP酶抑制剂的快速SAR(结构活性关系)的探测，只要方法能成功用于这些反应即可。
部分2
式X化合物的合成
本发明包括的化合物的合成通常包括以下通用步骤的部分或全部：(1)膦酸酯前药的制备；(2)膦酸酯的去保护；(3)杂环的构建；(4)膦酸酯成分的引入；(5)苯胺衍生物的合成。步骤(1)和步骤(2)已在部分1中讨论，而步骤(3)、步骤(4)和步骤(5)的讨论在下文中给出。这些方法一般也用于式X化合物，其中两个Y基团不都是-O。
Figure A20071015202301851
Figure A20071015202301852
(3)杂环的构建
i苯并噻唑环系：
式3化合物(其中G”＝S)，即苯并噻唑可用文献中报道的各种合成方法制备。这些方法中有两种作为下文要讨论的实例给出。一种方法是对市售获得的苯并噻唑衍生物进行修饰，以得到苯并噻唑环上的合适的官能度。另一种方法是各种苯胺(如式4化合物)的成环反应，以构建苯并噻唑环上的噻唑部分.例如，式3化合物(其中G”＝S，A＝NH2，L2、E2、J2＝H，X2＝CH2O和R’＝Et)可由市售获得的4-甲氧基-2-氨基噻唑通过两步顺序制备：用试剂如BBr3(Node，M.等，J.Org.Chem.45，2243-2246，1980)或氯化铝在硫醇(如EtSH)存在下，将4-甲氧基-2-氨基苯并噻唑转化为4-羟基-2-氨基苯并噻唑(McOmie，J.F.W.等，Org.Synth.Collect.第5卷，412，1973)，接着在合适的碱(如氢化钠)存在下，在极性非质子溶剂(如DMF)中，用二乙基膦酰基甲基三氟甲基磺酸酯(Phillion，D.P.等，Tetrahedron Lett.27，1477-1484，l986)使苯酚基团烷基化得到所需化合物.
有几种方法可以用来将各种苯胺转化为苯并噻唑(Sprague，J.M.；Land，A.H.Heterocycle.Compd.5，506-13，1957).例如，2-氨基苯并噻唑(式3其中A＝NH2)可采用各种常用方法，通过式4化合物(其中W2＝H)的成环反应制备.一种方法包括用KSCN和硫酸铜在甲醇中的混合物处理合适取代的苯胺，得到取代的2-氨基苯并噻唑(Ismail，I.A.；Sharp，D.E；Chedekel，M.R.J.Org.Chem.45，2243-2246，1980)。或者，在KSCN存在下，通过在乙酸中的Br2的处理也可制备2-氨基苯并噻唑(Patil，D.G.；Chedekel，M.R.J.Org.Chem.49，997-1000，1984)。该反应也可以按两步的顺序进行。例如，用Br2在CHCl3中处理取代的苯基硫脲得到取代的2-氨基苯并噻唑(Patil，D.G.；Chedekel，M.R.J.Org.Chem.49，997-1000，1984)。2-氨基苯并噻唑也可通过邻碘代苯胺与硫脲在Ni催化剂(NiCl2(PPh3)2)存在下的缩合制备(Takagi，K.Chem.Lett.265-266，1986)。
苯并噻唑可经受亲电芳族取代得到6-取代的苯并噻唑(Sprague，J.M.；Land，A.H.Heterocycle.Compd.5，606-13，1957)。例如，在极性溶剂(如AcOH)中，用溴溴化式3化合物，其中G”＝S，A＝NH2，L2、E2、J2＝H，X2＝CH2O和R’＝Et，得到式3化合物，其中E2＝Br。
另外，由相应的氨基化合物可制备式3化合物，其中A为卤代、H、烷氧基、烷硫基或烷基(Larock，Comprehensive OrganicTransformations，VCH，New York，1989；Trost，Comprehensive OrganicSynthesis；Pergamon press，New York，1991).
ii.苯并_唑：
式3化合物(其中G”＝O)，即苯并_唑可通过邻氨基苯酚与合适的试剂(如卤化氰(A＝NH2；Alt，K.O等，J.Heterocyclic Chem.12，775，1975)或乙酸(A＝CH3；Saa，J.M；J.Org.Chem.57，589-594，1992)或原甲酸三烷基酯(A＝H；Org.Prep.Proced.Int.，22，613，1990))成环制备。
(4)膦酸酯成分的引入
式4化合物(其中X2＝CH2O和R’＝烷基)可以以不同的方式(例如采用烷基化和亲核取代反应)制得。一般用合适的碱(如氢化钠)在极性非质子溶剂(如DMF、DMSO)中处理式5化合物，其中M’＝OH，得到的酚盐阴离子可用合适的亲电试剂(最好带有膦酸酯成分)(如碘代甲基膦酸二乙酯、三氟甲基磺基甲基膦酸二乙酯、对-甲基甲苯磺基甲基膦酸二乙酯)烷基化。烷基化方法也可应用于式5化合物(其中存在苯酚部分)的前体化合物，它可用含膦酸酯的成分烷基化.或者，式4化合物也可从式5化合物(其中卤代基团，优选氟代或氯代存在于硝基的邻位)的前体化合物的亲核取代反应中制备。例如，式4化合物(其中X2＝CH2O和R’＝Et)可通过用NaOCH2P(O)(OEt)2在DMF中处理2-氯代-1-硝基苯衍生物而制备.类似地，也可制备式4化合物，其中X2＝-烷基-S-或-烷基-N-.
(5)苯胺衍生物的合成
已报道有许多合成苯胺衍生物的方法，这些方法可应用于有用的中间体的合成，由这些中间体可得到式X化合物.例如，通过过渡金属催化的反应可将各种链烯基或芳基引入到苯环上(Kasibhatla，S.R等，WO 98/39343，在此引用作为参考)；苯胺也可通过还原反应(如在10％Pd/C存在下的氢化反应或在HCl中使用SnCl2的还原反应(Patil，D.G.；Chedekel，M.R.J.Org.Chem.49，997-1000，1984))从相应的硝基衍生物制备。
部分3
取代的1，3-羟胺和1，3-二胺的合成
由于天然存在的化合物中这些官能度的普遍存在的性质，有许多合成方法可用于制备取代的1，3-羟胺和1，3-二胺.此类方法中的一些分开叙述如下：1.取代的1，3-羟胺的合成；2.取代的1，3-二胺的合成和3.手性取代的1，3-羟胺和1，3-二胺的合成.
i.取代的1，3-羟胺的合成：
通过将羟基官能度转化为离去基团并用无水氨或所需的伯胺或仲胺处理，可以使前面部分中描述的1，3-二醇选择性地转化为羟胺或相应的二胺(Corey等，Tetrahedron Lett.，1989，30，5207；Gao等，J.Org.Chem.，1988，53，4081)。采用Mitsunobu型反应条件，也可由醇直接实现类似的转化(Hughes，D.L.，Org.React.，1992，42)。用于3-芳基-3-羟基-丙-1-胺类前药部分的通用合成方法包括芳基酯与烷基腈的羟醛缩合，接着还原生成的取代苯甲酰基乙腈(Shih等，Heterocycles，1986，24，1599)。该方法也可适用于通过用取代的烷基腈形成2-取代的氨基丙醇。在另一种方法中，在乙酸铵存在下，通过丙二酸与芳基醛的缩合，接着还原生成的取代的氨基酸，可由芳基醛合成3-芳基-3-氨基-丙-1-醇类前药基团。这两种方法均能引起芳基的多种取代(Shih等，Heterocycles，1978，9，1277)。在一个替代的方法中，由苯乙烯类化合物生成的1-氨基-1-芳基乙基双阴离子的取代的有机锂化合物与羰基化合物经加成反应后得到由羰基化合物变体取代的W、W’(Barluenga等，J.Org.Chem.，1979，44，4798)。
ii.取代的1，3-二胺的合成：
取代的1，3-二胺由各种作用物开始合成.芳基戊二腈可通过水解为酰胺和Hoffman重排条件转化为1-取代的二胺(Bertochio等，Bull，Soc.Chim.Fr，1962，1809).然而，丙二腈取代通过亲电试剂引入，接着氢化物还原为相应的二胺将能进行各种Z取代。在另一种方法中，肉桂醛与肼或取代的肼反应，得到相应的吡唑啉，其经催化氢化作用产生取代的1，3-二胺(Weinhardt等，J.Med.Chem.，1985，28，694)。通过对吡唑啉的芳基Grignard加成反应，接着还原也可达到高反式-非对映选择性的1，3-取代(Alexakis等，J.Org.Chem.，1992，576，4563)。1-芳基-1，3-二氨基丙烷也可通过3-氨基-3-芳基丙烯腈的乙硼烷还原制备，而3-氨基-3-芳基丙烯腈又依次由腈取代的芳族化合物制得(Domow等，Chem Ber.，1949，82，254)。还原得自相应的1，3-二羰基化合物的1，3-二胺是1，3-二胺前药部分的另一个来源，该部分允许有各种活化的基团V和/或Z(Barluenga等，J.Org.Chem.，1983，48，2255)。
iii.手性取代的1，3-羟胺和1，3-二胺的合成
通过氯代苯基.乙基酮的CBS对映选择性催化的反应，接着置换卤代基团以制得所需的仲胺或伯胺来合成对映纯的3-芳基-3-羟基丙-1-胺(Corey等，Tetrahedron Lett.，1989，30，5207).通过手性纯的烯烃和芳基醛的取代的硝酮的1，3-偶极加成。接着还原生成的异_唑烷可以获得手性的3-芳基-3氨基丙-1-醇类前药部分(Koizumi等，J.Org.Chem.，1982，47，4005)。在1，3-偶极加成的导入手性以形成取代的异_唑烷也可通过手性膦钯复合物引起氨基醇的对映选择性的形成而获得(Hori等，J.Org.Chem.，1999，64，5017)。或者，通过用所需的胺使相应的手性环氧醇选择性开环获得旋光纯的1-芳基取代的氨基醇(Canas等，Tetrahedron Lett.，1991，32，6931)。
已知几种用于1，3-二取代的氨基醇的非对映选择性合成的方法.例如，用次氯酸处理(E)-N-肉桂基三氯乙酰胺得到反式-二氢_嗪，后者很容易经高非对映选择性水解为赤-氯代-羟基-苯基丙胺(Commercon等，Tetrahedron Lett.，1990，31，3871).通过旋光纯的3-羟基酮的还原性胺化也可达到非对映选择性的形成1，3-氨基醇(Haddad等，Tetrahedron Lett.，1997，38，5981).在一个替代的方法中，通过选择性的氢化物还原可将3-氨基酮以高立体选择性转化为1，3-二取代的氨基醇(Barluenga等，J.Org.Chem.，1992，57，1219)。
所有的上述方法也可用于制备相应的V-Z或V-W成环手性氨基醇。而且，此类旋光纯氨基醇也是通过在前面部分中所述的方法获得旋光纯二胺的来源。
制剂
本发明化合物以每日约0.01mg/kg/剂量-约100mg/kg/剂量(优选约0.1mg/kg/剂量-约10mg/kg/剂量)的总剂量口服给予.可以优选采用定时-释放制剂以控制活性成分的释放速率.为方便起见，所述剂量可以以许多分剂量给予。当采用其它方法(如静脉给予)时，以0.05-10mg/kg/小时(优选0.1-1mg/kg/小时)的速率给予化合物至受影响的组织。如下文所要讨论的，静脉给予这些化合物时，这样的速率很容易维持。
为了本发明的目的，可通过各种方式包括口服、胃肠外、吸入喷雾、局部或直肠，以含有药学上可接受的载体、辅助剂和溶媒的制剂形式给予该化合物。在此所用的术语胃肠外包括皮下、静脉内、肌内和采用各种输注技术的动脉内注射。在此所用的动脉内和静脉内注射包括通过导管给药。口服给药一般是优选的。
含有活性成分的药用组合物可以是适合预定的给药方法的任何形式。例如，当用于口服给药时，可制备片剂、糖锭剂、锭剂、水性或油性悬浮液、可分散的粉末或颗粒剂、乳剂、硬或软胶囊、糖浆剂或酏剂。意欲用于口服的组合物可根据本领域为生产药用组合物的任何已知方法制备，且这样的组合物可以含有一种或多种试剂，包括甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂，以便提供适口的制剂。含有与非毒性的药学上可接受的赋形剂(所述赋形剂适合于制备片剂)混合的活性成分的片剂是可接受的。这些赋形剂可以是，例如，惰性稀释剂如碳酸钙或碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；成粒剂和崩解剂如玉米淀粉或藻酸；粘合剂如淀粉、明胶或阿拉伯胶；以及润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉.片剂可以不包衣或可用已知的技术包括微囊化包衣，以便延迟在胃肠道内的崩解和吸收，并由此提供在一个较长时期内的延缓作用.例如，可以单独或与蜡混合使用延时的物质如甘油单硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯。
口服使用的制剂也可作为硬明胶胶囊(其中活性成分与惰性固体稀释剂如磷酸钙或高岭土混合)或软明胶胶囊(其中活性成分与水或油性介质如花生油、液体石蜡或橄榄油混合)提供。
本发明的水性悬浮液含有与适合于制备水性悬浮液的赋形剂混合的活性物质。这样的赋形剂包括悬浮剂如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯胶，以及分散剂或润湿剂如天然存在的磷脂(如卵磷脂)，烯化氧与脂肪酸的缩合产物(如聚氧乙烯硬脂酸酯)、环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物(如十七碳亚乙氧基十六烷醇)、环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物(如聚氧乙烯脱水山梨醇一油酸酯).水性悬浮液也可含有一种或多种防腐剂例如对-羟基苯甲酸乙酯或正丙基酯、一种或多种着色剂、一种或多种调味剂和一种或多种甜味剂如蔗糖或糖精。
油性悬浮液可通过将活性成分悬浮于植物油如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油，或矿物油如液体石蜡中制备。口服悬浮液可含有增稠剂如蜂蜡、硬石蜡或十六烷基醇.可以加入甜味剂，例如上文提及的那些，和调味剂，以提供适口的口服制剂.这些组合物可通过加入抗氧化剂如抗坏血酸保存。
适合于加水制备含水悬浮液的本发明的分散的粉末和颗粒提供与分散剂或润湿剂、悬浮剂以及一种或多种防腐剂混合的活性成分。合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂已用上文公开的那些举例说明.其它的赋形剂，例如甜味剂、调味剂和着色剂也可存在.
本发明的药用组合物也可以是水包油的乳剂。油相可以是植物油如橄榄油或花生油，矿物油如液体石蜡或这些物质的混合物。合适的乳化剂包括天然存在的树胶，如阿拉伯胶和黄蓍胶、天然存在的磷脂如大豆卵磷脂、衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯如脱水山梨醇一油酸酯，以及这些偏酯与环氧乙烷的缩合产物，如聚氧乙烯脱水山梨醇一油酸酯。乳剂也可含有甜味剂和调味剂。
糖浆剂和酏剂可用甜味剂如甘油、山梨醇或蔗糖配制。此类制剂也可含有缓和剂、防腐剂、调味剂或着色剂。
本发明的药用组合物可以是无菌注射剂的形式，如无菌注射水性或油状悬浮液。这种悬浮液可以根据已知的技术，用那些合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂(已在上文提及)配制。无菌注射剂也可以是在非毒性的胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中制得的无菌注射溶液或悬浮液，如在1，3-丁二醇中的溶液或制备为冻干粉末。在可以使用的可接受的溶媒和溶剂中有水、Ringer’s溶液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌固定油可以常规地用作溶剂或悬浮介质.为此目的，可以使用任何温和的固定油，包括合成的一-或二甘油酯.此外，脂肪酸如油酸同样可以用于注射剂中。
可以与载体物质混合以生成单一剂型的活性成分的量将根据待治疗的宿主和给药的具体方式而变化。例如，打算用于口服给予人的定时释放制剂可含有与合适的和方便量的载体物质(其可以占总组合物的约5-95％之间变化)混合的约1-1000mg活性物质。该药用组合物最好制备为能提供易于测定的给药量。例如，旨在静脉输注的水溶液应该含有约3-330μg活性成分/每ml溶液，以便以约30ml/hr的速率输注适宜的体积.
如上所述，适合于口服给药的本发明制剂可以作为独立的单位存在，如每粒含预定量的活性成分的胶囊、扁囊剂或片剂；如粉末或颗粒剂；如在水性或非水性液体中的溶液或悬浮液；如水包油液体乳剂或油包水液体乳剂。活性成分也可作为bolus、干药糖剂或糊剂给予。
片剂可通过压制或模压制得，任选含有一种或多种辅助成分。压制片剂可通过在合适的机器中压制自由流动形式如粉末或颗粒的活性成分来制备，所述活性成分任选与粘合剂(如聚维酮、明胶、羟丙基甲基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(如羟基乙酸淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠)、表面活性剂或分散剂。模制片可通过合适的机器模压用惰性液体稀释剂弄湿的粉末状化合物的混合物而制得。片剂可任选包衣或刻痕，并且可以用例如不同比例的羟丙基甲基纤维素配制使得能提供活性成分的缓慢释放或控制释放，以提供所需的释放分布。片剂可任选以带肠溶衣的形式提供，以提供在肠道而不是胃部的释放。当此类化合物易于被酸水解时，这一点对式1和X化合物是特别有利的。
适合于口腔局部给药的制剂包括含有在调味基质(一般为蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶)中的活性成分的锭剂，含有在惰性基质(如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶)中的活性成分的软锭剂以及含有在合适的液体载体中的活性成分的漱口液.
用于直肠给药的制剂可以作为具有包含例如可可脂或水杨酸酯的合适基质的栓剂存在。
适合于阴道给药的制剂可以作为阴道栓、阴道塞、霜剂、凝胶、糊剂、泡沫剂或喷雾剂存在，这些制剂中除含有活性成分外，还包含本领域已知的合适的载体。
适合于胃肠外给药的制剂包括水性和非水性等渗无菌注射液，其可含有抗氧化剂、缓冲剂、制菌剂和溶质，后者可使制剂与预定接受者的血液等渗；水性和非水性无菌悬浮液可包含助悬剂和增稠剂。该制剂可以以单位剂量或多剂量密封容器如安瓿和管制瓶存在，并可在冷冻干燥(冻干)条件下贮存，在临用前只需加入无菌液体载体，例如注射用水即可。注射液和悬浮液可由前述的无菌粉末、颗粒和片剂制备.
优选的单位剂量制剂为含有日剂量或单位、日亚剂量或其适宜的部分的果糖-1，6-二磷酸酶抑制剂化合物。
应该理解，对于任何具体患者的特定剂量将取决于多种因素，包括所用特定化合物的活性；接受治疗个体的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食习惯；给药的时间和途径；排泄率；其它药物的用药史以及待治疗的疾病的严重程度，这是本领域技术人员充分了解的。
用途
FBP酶抑制剂可用于治疗糖尿病、降低血糖水平和抑制葡糖异生。
FBP酶抑制剂也可用于治疗过量糖原贮积的疾病。过量肝糖原贮积发现于患有某些糖原贮积的疾病的患者中。由于间接途径明显有助于糖原合成(Shulman，G.I.Phys，Rev.72：1019-1035(1992))，抑制间接途径(葡糖异生通量(flux))降低糖原的过度产生。
FBP酶抑制剂也可用于治疗或预防与升高的胰岛素水平有关的疾病.升高的胰岛素水平与心血管并发症和动脉粥样硬化的危险升高有关(Folsom等，Stroke，25：66-73(1994)；Howard，G.等，Circulation93：1809-1817(1996))。期望FBP酶抑制剂通过促进肝葡萄糖吸收降低饭后葡萄糖水平.推测这种作用发生于非糖尿病个体中(或前驱糖尿病，即没有升高的肝葡萄糖输出“此后称为HGO”或空腹血糖水平)。增加肝葡萄糖吸收将降低胰岛素分泌，由此降低因升高的胰岛素水平引起的疾病或并发症的危险。
本发明的一个方面涉及使用新的环状1，3-丙基酯的方法，该方法引起环状(氨基)磷酸酯的有效转化。含有膦酸酯(经p450酶)的化合物在肝和其它含有这些特异性酶的组织中有大量发现。
在本发明的另一个方面，由于本发明的环状(氨基)磷酸酯可防止酶降解母体药物的作用，这种前药的方法也可用于延长药物动力学半衰期.
在本发明的另一个方面，由于各种新的前药在肝中以不同的速率被缓慢氧化，这种前药的方法可用于获得母体药物的缓慢释放。
本发明的新的环状1，3-丙基酯的方法也可用于增加具体药物在肝中的分布，在肝中含有大量的p450同工酶，其负责本发明的环状1，3-丙基酯的氧化，以便产生游离的(氨基)磷酸酯。
在本发明的另一个方面，环状(氨基)磷酸酯前药可增加药物的口服生物利用度。
下面将更详尽地描述这些方面。
肝特异性的证据也可以在口服和静脉给予在实施例E中描述的前药后，在体内显示。
给予如下所示的式VI-VIII药物后，在肝中也可检测出药物：
式VI、VII和VIII的前药是特别优选的。
通过下列机制可进行裂解机制。通过分析裂解的副产物可显示出这些机制的进一步的证据.其中Y为-O-的式VI前药生成苯基乙烯基酮，而式VIII的前药已表明可生成酚(实施例H)。
Figure A20071015202301962
Figure A20071015202301963
尽管本发明的酯不受上述机制的限制，一般来说，各种酯含有易受微粒体氧化的基团或原子(如醇、苄基的次甲基质子)，其依次生成在水溶液中通过(氨基)磷酸酯二酸的β-消去反应而裂解或母体化合物的中间体。
实施例
1.式I化合物的合成
实施例1
5-二乙基膦酰基-2-糠醛(1)的制备
步骤A.于-78℃，用正丁基锂(1mmol)处理2-糠醛缩二乙醇(1mmol)的THF(四氢呋喃)溶液.1小时后，加入氯代磷酸二乙酯(1.2mmol)，搅拌该反应物40分钟。提取和蒸发得到棕色油.
步骤B.于-90℃，用80％乙酸处理生成的棕色油4小时。提取并层析得到化合物1，为澄清的黄色油。或者，该醛可如下所述由呋喃制备。
步骤C.于-78℃，用TMEDA(N，N，N’，N’-四甲基乙二胺)(1mmol)和正丁基锂(2mmol)处理呋喃(1mmol)的乙醚溶液0.5小时。加入氯代磷酸二乙酯(1.2mmol)到该反应混合物中并再搅拌1小时。提取和蒸馏得到2-呋喃膦酸二乙酯，为澄清油。
步骤D.于-78℃，用LDA(1.12mmol，N N-二异丙基氨化锂)处理2-呋喃膦酸二乙酯(1mmol)的THF溶液20分钟.加入甲酸甲酯(1.5mmol)并搅拌该反应物1小时。提取和层析得到化合物1，为澄清黄色油。该醛优选如下所述由2-糠醛制备。
步骤E.将2-糠醛(1mmol)和N，N’-二甲基乙二胺(1mmol)的甲苯溶液回流，同时通过Dean-Stark阱收集生成的水。2小时后，真空除去溶剂，残留物经蒸馏得到呋喃-2-(N，N’-二甲基咪唑烷)，为澄清无色油。bp 59-61℃(3mmHg).
步骤F.于-40至-48℃，用正丁基锂(1.3mmol)处理呋喃-2-(N，N’-二甲基咪唑烷)(1mmol)和TMEDA(1mmol)的THF溶液。于0℃搅拌该反应物1.5小时，然后冷却至-55℃并用氯代磷酸二乙酯(1.1mmol)的THF溶液处理。于25℃搅拌12小时后，该反应混合物经蒸发并提取得到5-二乙基膦酰基-呋喃-2-(N，N’-二甲基咪唑烷)，为棕色油。步骤G.浓硫酸处理5-二乙基膦酰基-呋喃-2-(N，N’-二甲基-咪唑烷)(1mmol)的水溶液直至pH＝1.提取并层析得到化合物1，为澄清黄色油。
实施例2
5-二乙基膦酰基-2-[(1-氧代)烷基]呋喃和6-二乙基膦酰基-2-[(1-氧代)烷基]吡啶的制备
步骤A.于56℃，用4-甲基戊酸(1mmol)、三氟乙酸酐(1.2mmol)和三氟化硼醚合物(0.1mmol)处理呋喃(1.3mmol)的甲苯溶液3.5小时.用碳酸氢钠水溶液(1.9mmol)猝灭冷却的反应混合物，通过硅藻土垫过滤。提取、蒸发并蒸馏得到2-[(4-甲基-1-氧代)戊基]呋喃，为棕色油(bp 65-77℃，0.1mmHg)。
步骤B.于回流下，用乙二醇(2.1mmol)和对-甲苯磺酸(0.05mmol)处理2-[(4-甲基-1-氧代)戊基]呋喃(1mmol)的苯溶液60小时，同时通过Dean-Stark阱除去水。加入原甲酸三乙酯(0.6mmol)，将生成的混合物回流加热另外1小时.提取并蒸发得到2-(2-呋喃基)-2-[(3-甲基)丁基]-1，3-二氧戊环，为橙色液体.
步骤C.于-45℃，用TMEDA(1mmol)和正丁基锂(1.1m-mol)处理2-(2-呋喃基)-2-[(3-甲基)丁基]-1，3-二氧戊环(1mmol)的THF溶液，于-5至0℃搅拌得到的反应混合物1小时.将得到的反应混合物冷却至-45℃，于-45℃，用导管将其加入氯代磷酸二乙酯的THF溶液中。用1.25小时使该反应混合物缓慢温热至室温。提取和蒸发得到2-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]-2-[(3-甲基)丁基]-1，3-二氧戊环，为深色油。
步骤D.于60℃，用1N盐酸(0.2mmol)处理2-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]-2-[(3-甲基)丁基]-1，3-二氧戊环(1mmol)的甲醇溶液18小时.提取和蒸馏得到5-二乙基膦酰基-2-[(4-甲基-1-氧代)戊基]呋喃(2.1)，为浅橙色油(bp 152-156℃，0.1mmHg)。
根据该方法制备下列化合物：
(2.2)5-二乙基膦酰基-2-乙酰基呋喃：bp 125-136℃，0.1mmHg.
(2.3)5-二乙基膦酰基-2-[(1-氧代)丁基]呋喃：bp l30-145℃，0.08mmHg.
或者，这些化合物可用下列方法制备：
步骤E.于回流下，用N，N-二甲基肼(2.1mmol)和三氟乙酸(0.05mmol)处理2-[(4-甲基-1-氧代)戊基]呋喃(1mmol，如步骤A制备)的苯溶液6小时。提取和蒸发得到2-[(4-甲基-1-氧代)戊基]呋喃N，N-二甲基腙，为棕色液体。
步骤F.使2-[(4-甲基-1-氧代)戊基]呋喃N，N-二甲基腙经步骤C的方法，得到为棕色液体的2-[(4-甲基-1-氧代)戊基]-5-二乙基膦酰基呋喃N，N-二甲基腙，于25℃，将其用氯化铜(II)(1.1当量)在乙醇-水中处理6小时.提取并蒸馏得到化合物2.1，为浅橙色油.
采用下列方法制备某些5-二乙基膦酰基-2-[(1-氧代)烷基]呋喃：
步骤G.于25℃，用三氟化硼醚合物(0.1mmol)处理化合物1(1mmol)和1，3-丙二硫醇(1.1mmol)的氯仿溶液24小时。蒸发并层析2-(2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基)-1，3-二噻烷，为淡黄色油。
将2-(2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基)-1，3-二噻烷(1mmol)的THF溶液冷却至-78℃，用正丁基锂(1.2mmol)处理，1小时后，于-78℃用环丙烷甲基溴处理该反应混合物，于-78℃搅拌该反应物另外1小时。提取并层析得到2-(2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基)-2-环丙烷甲基-1，3-二噻烷，为油状物.
于25℃，用[双(三氟乙酰氧基)碘代]苯(2mmol)处理2-(2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基)-2-环丙烷甲基-1，3-二噻烷(1mmol)的乙腈-水溶液24小时.提取并层析得到5-二乙基膦酰基-2-(2-环丙烷乙酰基)呋喃，为浅橙色油。
根据该方法制备下列化合物：
(2.4)5-二乙基膦酰基-2-(2-乙氧基羰基乙酰基)呋喃
(2.5)5-二乙基膦酰基-2-(2-甲硫基乙酰基)呋喃
(2.6)6-二乙基膦酰基-2-乙酰基吡啶
实施例3.
4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑，4-[2-(6-膦酰基)吡啶基]噻唑和4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]硒唑的制备
步骤A.于回流下，用溴化铜(II)(2.2mmol)处理化合物2.1(1mmol)的乙醇溶液3小时。过滤冷却的反应混合物并蒸发滤液至干.通过层析纯化生成的深色油，得到5-二乙基膦酰基-2-[(2-溴代-4-甲基-1-氧代)戊基]呋喃，为橙色油。
步骤B.将5-二乙基膦酰基-2-[(2-溴代-4-甲基-1-氧代)戊基]呋喃(1mmol)和硫脲(2mmol)的乙醇溶液回流加热2小时。将冷却的反应混合物蒸发至干，使生成的黄色泡沫物悬浮于饱和碳酸氢钠和水中(pH＝8)。通过过滤收集生成的黄色固体，得到2-氨基-5-异丁基-4-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]噻唑。
步骤C.于25℃，用溴代三甲基硅烷(10mmol)处理2-氨基-5-异丁基-4-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]噻唑(1mmol)的二氯甲烷溶液8小时。蒸发该反应混合物至干，使残留物悬浮于水中。过滤收集生成的固体，得到2-氨基-5-异丁基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑(3.1)，为灰白色固体.mp＞250℃。C11H15N2O4PS+1.25HBr的分析计算值：C：32.75；H：4.06；N：6.94。实测值：C：32.39；H：4.33；N：7.18。
根据上述方法或在对这些方法稍作修改的情况下，采用常规化学方法制备下列化合物：
(3.2)2-甲基-5-异丁基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑.C12H16NO4PS+HBr+0.1CH2Cl2的分析计算值：C：37.20；H：4.44；N：3.58。实测值：C：37.24；H：4.56；N：3.30。
(3.3)4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑。C7H6NO4PS+0.65HBr的分析计算值：C：29.63；H：2.36；N：4.94。实测值：C：29.92；H：2.66；N：4.57。(3.4)2-甲基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑。mp 235-236℃.C8H8NO4PS+0.25H2O的分析计算值：C：38.48；H：3.43；N：5.61。实测值：C：38.68；H：3.33；N：5.36。
(3.5)2-苯基-5-异丁基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑.C17H18NO4PS+HBr的分析计算值：C：45.96；H：4.31；N：3.15。实测值：C：45.56；H：4.26；N：2.76。
(3.6)2-异丙基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑.mp 194-197℃。C10H12NO4PS的分析计算值：C：43.96；H：4.43；N：5.13.实测值：C：43.70；H：4.35；N：4.75。
(3.7)5-异丁基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑.mp 164-166℃。C11H14NO4PS的分析计算值：C：45.99；H：4.91；N：4.88。实测值：C：45.63；H：5.01；N：4.73.
(3.8)2-氨基硫代羰基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑。mp 189-191℃。C8H7N2O4PS2的分析计算值：C：33.10；H：2.43；N：9.65。实测值：C：33.14；H：2.50；N：932.
(3.9)2-(1-哌啶基)-5-异丁基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑。C16H23N2O4PS+11.3HBr的分析计算值：C：40.41；H：5.15；N：5.89.实测值：C：40.46；H：5.36；N：5.53。
(3.10)2-(2-噻吩基)-5-异丁基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑。C15H16NO4PS2+0.75H2O的分析计算值：C：47.05；H：4.61；N：3.66。实测值：C：47.39；H：4.36；N：3.28。
(3.11)2-(3-吡啶基)-5-异丁基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑。C16H17N2O4PS+3.75HBr的分析计算值：C：28.78；H：3.13；N：4.20.实测值：C：28.73；H：2.73；N：4.53。
(3.12)2-乙酰胺基-5-异丁基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑。mp 179-181℃。C13H17N2O5PS+0.25H2O的分析计算值：C：44.76；H：5.06；N：8.03。实测值：C：44.73；H：5.07；N：7.89。
(3.13)2-氨基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑。C7H7N2O4PS的分析计算值：C：34.15；H：2.87；N：11.38。实测值：C：33.88；H：2.83；N：11.17。
(3.14)2-甲基氨基-5-异丁基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑。mp 202-205℃.C12H17N2O4PS+0.5H2O的分析计算值：C：44.30；H：5.58；N：8.60.实测值：C：44.67；H：5.27；N：8.43.
(3.15)2-(N-氨基-N-甲基)氨基-5-异丁基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑。mp 179-181℃。C12H18N3O4PS+1.25HBr的分析计算值：C：33.33；H：4.49；N：9.72。实测值：C：33.46；H：4.81；N：9.72。
(3.16)2-氨基-5-甲基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑。mp 200-220℃。C8H9N2O4PS+0.65HBr的分析计算值：C：30.72；H：3.11；N：8.96。实测值：C：30.86；H：3.33；N：8.85.
(3.17)2，5-二甲基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑。mp 195℃(分解)。C9H10NO4PS+0.7HBr的分析计算值：C：34.22；H：3.41；N：4.43。实测值：C：34.06；H：3.54；N：4.12.
(3.18)2-氨基硫代羰基-5-异丁基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑。C12H15N2O4PS2+0.1HBr+0.3EtOAc的分析计算值：C：41.62；H：4.63；N：7.35。实测值：C：41.72；H：4.30；N：7.17.
(3.19)2-乙氧基羰基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑.mp 163-165℃。C10H10NO6PS+0.5H2O的分析计算值：C：38.47；H：3.55；N：4.49。实测值：C：38.35；H：3.30；N：4.42。
(3.20)2-氨基-5-异丙基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑。C10H19N2O4PS+1HBr的分析计算值：C：32.53；H：3.82；N：7.59。实测值：C：32.90；H：3.78；N：7.65。
(3.21)2-氨基-5-乙基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑。mp＞250℃。C9H11N2O4PS的分析计算值：C：39.42；H：4.04；N：10.22。实测值：C：39.02；H：4.15；N：9.92。
(3.22)2-氰基甲基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑。mp 204-206℃。C9H7N2O4PS的分析计算值：C：40.01；H：2.61；N：10.37。实测值：C：39.69；H：2.64；N：10.03。
(3.23)2-氨基硫代羰基氨基-5-异丁基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑。mp177-182℃。C12H16N3O4PS2+0.2己烷+0.3HBr的分析计算值：C：39.35；H：4.78；N：10.43。实测值：C：39.61；H：4.48；N：10.24。(3.24)2-氨基-5-丙基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑。mp 235-237℃。C10H13N2O4PS+0.3H2O的分析计算值：C：40.90；H：4.67；N：9.54。实测值：C：40.91；H：4.44；N：9.37.
(3.25)2-氨基-5-乙氧基羰基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑。mp 248-250℃。C10H11N2O6PS+0.1HBr的分析计算值：C：36.81；H：3.43；N：8.58。实测值：C：36.99；H：3.35；N：8.84。
(3.26)2-氨基-5-甲硫基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑。mp 181-184℃。C8H9N2O4PS2+0.4H2O的分析计算值：C：32.08；H：3.30；N：9.35。实测值：C：32.09；H：3.31；N：9.15。
(3.27)2-氨基-5-环丙基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑。C10H11N2O4PS+1H2O+0.75HBr的分析计算值：C：32.91；H：3.80；N：7.68。实测值：C：33.10；H：3.80；N：7.34.
(3.28)2-氨基-5-甲基亚磺酰基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑。mp＞250℃.C8H9N2O5PS2+0.35NaCl的分析计算值：C：29.23；H：2.76；N：8.52。实测值：C：29.37；H：2.52；N：8.44.
(3.29)2-氨基-5-苄氧基羰基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑。C15H13N2O6PS+0.2H2O的分析计算值：C：46.93；H：3.52；N：7.30.实测值：C：46.64；H：3.18；N：7.20.
(3.30)2-氨基-5-环丁基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑。C11H13N2O4PS+0.15HBr+0.15H2O的分析计算值：C：41.93；H：4.30；N：8.89。实测值：C：42.18；H：4.49；N：8.53。
(3.31)2-氨基-5-环丙基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑氢溴酸盐.C10H11N2O4PSBr+0.73HBr+0.15MeOH+0.5H2O的分析计算值：C：33.95；H：3.74；N：7.80；S：8.93；Br：16.24。实测值：C：33.72；H：3.79；N：7.65；S：9.26；Br：16.03。
(3.32)2-氨基-5-[(N，N-二甲基)氨基甲基]-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑二氢溴酸盐。C10H16N3O4Br2S+0.8CH2Cl2的分析计算值：C：24.34；H：3.33；N：7.88。实测值：C：24.23；H：3.35；N：7.64。
(3.33)2-氨基-5-甲氧基羰基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑。Mp 227℃(分解)。C9H9N2O6PS+0.1H2O+0.2HBr的分析计算值：C：33.55；H：2.94；N：8.69。实测值：C：33.46；H：3.02；N：8.49.
(3.34)2-氨基-5-乙硫基羰基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑。Mp 245℃(分解).C10H11N2O5PS2的分析计算值：C：35.93；H：3.32；N：8.38.实测值：C：35.98；H：3.13；N：8.17。
(3.35)2-氨基-5-丙氧基羰基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑.Mp 245℃(分解)。C11H13N2O6PS的分析计算值：C：39.76；H：3.94；N：8.43。实测值：C：39.77；H：3.72；N：8.19。
(3.36)2-氨基-5-苄基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑。C14H13N2O4PS+H2O的分析计算值：C：47.46；H：4.27；N：7.91.实测值：C：47.24；H：4.08；N：7.85。
(3.37)2-氨基-5-[(N，N-二乙基)氨基甲基]-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑二氢溴酸盐.C12H20N3O4Br2PS+0.1HBr+1.4MeOH的分析计算值：C：29.47；H：4.74；N：7.69.实测值：C：29.41；H：4.60；N：7.32.(3.38)2-氨基-5-[(N，N-二甲基)氨基甲酰基]-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑。C10H12N3O5PS+1.3HBr+1.0H2O+0.3丙酮的分析计算值：C：28.59；H：3.76；N：9.18。实测值：C：28.40；H：3.88；N：9.01。(3.39)2-氨基-5-羧基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑。C8H7N2O6PS+0.2HBr+0.1H2O的分析计算值：C：31.18；H：2.42；N：9.09。实测值：C：31.11；H：2.42；N：8.83。
(3.40)2-氨基-5-异丙氧基羰基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑.Mp 240℃(分解)。C11H13N2O6PS的分析计算值：C：39.76；H：3.94；N：8.43.实测值：C：39.42；H：3.67；N：8.09。
(3.41)2-甲基-5-乙基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑. C10H12O4PNS+0.75HBr+0.35H2O的分析计算值：C：36.02；H：4.13；N：4.06。实测值：C：36.34；H：3.86；N：3.69。
(3.42)2-甲基-5-环丙基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑.C11H12NO4PS+0.3HBr+0.5CHCl3的分析计算值：C：37.41；H：3.49；N：3.79。实测值：C：37.61；H：3.29；N：3.41。
(3.43)2-甲基-5-乙氧基羰基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑。C11H12NO6PS的分析计算值：C：41.64；H：3.81；N：4.40。实测值：C：41.61；H：3.78；N：4.39。
(3.44)2-[(N-乙酰基)氨基]-5-甲氧基甲基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑。C11H13N2O6PS+0.15HBr的分析计算值：C：38.36；H：3.85；N：8.13。实测值：C：38.74；H：3.44；N：8.13。
(3.45)2-氨基-5-(4-吗啉基)甲基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑二氢溴酸盐。C12H18Br2N3O5PS+0.25HBr的分析计算值：C：27.33；H：3.49；N：7.97。实测值：C：27.55；H：3.75；N：7.62。
(3.46)2-氨基-5-环丙基甲氧基羰基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑。Mp238℃(分解)。C12H13N2O6PS的分析计算值：C：41.86；H：3.81；N：8.14.实测值：C：41.69；H：3.70；N：8.01.
(3.47)2-氨基-5-甲硫基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑N，N-二环己基铵盐.Mp＞250℃。C8H9N2O4PS2+1.15C12H23N的分析计算值：C：52.28；H：7.13；N：8.81。实测值：C：52.12；H：7.17；N：8.81。
(3.48)2-[(N-丹酰基)氨基]-5-异丁基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑。C23H26N3O6PS2+0.5HBr的分析计算值：C：47.96；H：4.64；N：7.29。实测值：C：48.23；H：4.67；N：7.22。
(3.49)2-氨基-5-(2，2，2-三氟乙基)-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑。C9H8N2F3O4PS的分析计算值：C：32.94；H：2.46；N：8.54.实测值：C：32.57；H：2.64；N：8.14。
(3.50)2-甲基-5-甲硫基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑。C9H10NO4PS2的分析计算值：C：37.11；H：3.46；N：4.81。实测值：C：36.72；H：3.23；N：4.60.
(3.51)2-氨基-5-甲硫基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑铵盐。C8H12N3O4PS2的分析计算值：C：31.07；H：3.91；N：13.59。实测值：C：31.28；H：3.75；N：13.60。
(3.52)2-氰基-5-乙基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑。C10H9N2O4PS的分析计算值：C：42.26；H：3.19；N：9.86。实测值：C：41.96；H：2.95；N：9.76。
(3.53)2-氨基-5-羟甲基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑。C8H9N2O5PS的分析计算值：C：34.79；H：3.28；N：10.14。实测值：C：34.57；H：3.00；N：10.04。
(3.54)2-氰基-5-异丁基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑.C12H13N2O4SP+0.09HBr的分析计算值：C：46.15；H：4.20；N：8.97。实测值：C：44.81；H：3.91；N：8.51。
(3.55)2-氨基-5-异丙硫基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑氢溴酸盐。C10H14BrN2O4PS2的分析计算值：C：29.94；H：3.52；N：6.98。实测值：C：30.10；H：3.20；N：6.70。
(3.56)2-氨基-5-苯硫基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑.C13H11N2O4PS2的分析计算值：C：44.07；H：3.13；N：.91。实测值：C：43.83；H：3.07；N：7.74.
(3.57)2-氨基-5-叔丁硫基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑.C11H15N2O4PS2+0.6CH2Cl2的分析计算值：C：36.16；H：4.24；N：7.27。实测值：C：36.39；H：3.86；N：7.21。
(3.58)2-氨基-5-丙硫基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑氢溴酸盐。C10H14BrN2O4PS2的分析计算值：C：29.94；H：3.52；N：6.98。实测值：C：29.58；H：3.50；N：6.84。
(3.59)2-氨基-5-乙硫基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑。C9H11N2O4PS2+0.25HBr的分析计算值：C：33.11；H：3.47；N：8.58。实测值；C：33.30；H：3.42；N：8.60。
(3.60)2-[(N-叔丁氧基羰基)氨基]-5-甲氧基甲基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑.C14H19N2O7PS的分析计算值：C：43.08；H：4.91；N：7.18。实测值：C：42.69；H：4.58；N：7.39。
(3.61)2-羟基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑。C7H6NO5PS的分析计算值：C：34.02；H：2.45；N：5.67.实测值：C：33.69；H：2.42；N：5.39.
(3.62)2-羟基-5-乙基4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑。C9H10NO5PS的分析计算值：C：39.28；H：3.66；N：5.09。实测值：C：39.04；H：3.44；N：4.93.
(3.63)2-羟基-5-异丙基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑.C10H12NO5PS+0.1HBr的分析计算值：C：40.39；H：4.10；N：4.71。实测值：C：40.44；H：4.11；N：4.68。
(3.64)2-羟基-5-异丁基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑。C11H14NO5PS的分析计算值：C：43.57；H：4.65；N：4.62。实测值：C：43.45；H：4.66；N：4.46。
(3.65)5-乙氧基羰基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑。C10H10NO6PS的分析计算值：C：39.61；H：3.32；N：4.62.实测值：C：39.60；H：3.24；N：4.47.
(3.66)2-氨基-5-乙烯基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑.C9H9N2O4PS+0.28HCl的分析计算值：C：37.66；H：3.26；N：9.46.实测值：C：37.96；H：3.37；N：9.10。
(3.67)2-氨基-4-[2-(6-膦酰基)吡啶基]噻唑氢溴酸盐。
(3.68)2-甲硫基-5-异丁基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑。C12H16NO4PS2的分析计算值：C：43.24；H：4.84；N：4.20。实测值：C：43.55；H：4.63；N：4.46。
(3.69)2-氨基-5-异丁基-4-[2-(3-膦酰基)呋喃基]噻唑。C11H15N2O4PS+0.1H2O的分析计算值：C：43.45；H：5.04；N：9.21.实测值：C：43.68；H：5.38；N：8.98。
(3.70)2-氨基-5-异丁基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]硒唑。C11H15N2O4PSe+0.14HBr+0.6EtOAc的分析计算值：C：38.93；H：4.86；N：6.78.实测值：C：39.18；H：4.53；N：6.61。
(3.71)2-氨基-5-甲硫基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]硒唑。C8H9N2O4PSSe+0.7HBr+0.2EtOAc的分析计算值：C：25.57；H：2.75；N：6.78。实测值：C：25.46；H：2.49；N：6.74。
(3.72)2-氨基-5-乙基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]硒唑.C9H11N2O4PSe+HBr的分析计算值：C：26.89；H：3.01；N：6.97。实测值：C：26.60；H：3.16；N：6.81.
实施例4
5-卤代-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑的制备
步骤A.于25℃，用N-溴代琥珀酰亚胺(NBs)(1.5mmol)处理2-氨基-4-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]噻唑(如实施例3步骤B制备)(1mmol)的氯仿溶液1小时。提取并层析得到2-氨基-5-溴代-4-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]噻唑，为棕色油。
步骤B.使2-氨基-5-溴代-4-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]噻唑经实施例3步骤C得到2-氨基-5-溴代-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑(4.1)，为黄色固体。mp＞230℃.C7H6N2O4PSBr的分析计算值：C：25.86；H：1.86；N：8.62。实测值：C：25.93；H：1.64；N：8.53.
根据该方法制备以下化合物：
(4.2)2-氨基-5-氯代-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑.C7H6N2O4PSCl的分析计算值：C：29.96；H：2.16；N：9.98。实测值：C：29.99；H：1.97；N：9.75.
(4.3)2-氨基-5-碘代-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑.C7H6N2O4PSI的分析计算值：C：22.42；H：2.28；N：6.70。实测值：C：22.32；H：2.10；N：6.31。
(4.4)2，5-二溴代-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑。C7H4NO4PSBr2的分析计算值：C：21.62；H：1.04；N：3.60。实测值：C：21.88；H：0.83；N：3.66。
实施例5
2-卤代-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑的制备
步骤A.于0℃，用溴化铜(II)(1.2mmol)和亚硝酸异戊酯(1.2mmol)处理2-氨基-5-异丁基-4-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]噻唑(如实施例3步骤B制备)(1mmol)的乙腈溶液1小时。提取并层析得到2-溴代-5-异丁基-4-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]噻唑，为棕色固体。
步骤B.使2-溴代-5-异丁基-4-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]噻唑经实施例3步骤C得到2-溴代-5-异丁基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑(5.1)，为黄色吸湿固体。C11H13NO4PSBr的分析计算值：C：36.08；H：3.58；N：3.83。实测值：C：36.47；H：3.66；N：3.69。
根据该方法制备以下化合物：
(5.2)2-氯代-5-异丁基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑。C11H13NO4PSCl的分析计算值：C：41.07；H：4.07；N：4.35.实测值：C：40.77；H：4.31；N：4.05。
(5.3)2-溴代-5-甲硫基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑。C8H7NO4PS2Br的分析计算值：C：26.98；H：1.98；N：3.93。实测值：C：27.21；H：1.82；N：3.84。
实施例6
各种2-和5-取代的4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑的制备
步骤A.于100℃及氮气下，用三丁基(乙烯基)锡(5mmol)和双(三苯膦)二氯化钯(0.05mmol)处理2-溴代-5-异丁基-4-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]噻唑(1mmol，如实施例5步骤A制基)的DMF溶液.5小时后，蒸发冷却的反应混合物，残留物经层析得到2-乙烯基-5-异丁基-4-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基)噻唑，为黄色固体。
步骤B.使2-乙烯基-5-异丁基-4-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]噻唑经实施例3步骤C得到2-乙烯基-5-异丁基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑(6.1)，为黄色固体。C13H16NO4PS+1HBr+0.1H2O的分析计算值：C：39.43；H：4.38；N：3.45.实测值：C：39.18；H：4.38；N：3.56。
该方法也可用于由它们的相应的卤化物制备各种5-取代的4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑。
步骤C.使2-氨基-5-溴代-4-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]噻唑经历步骤A，用2-三丁基甲锡烷基呋喃作为偶合配体，得到2-氨基-5-(2-呋喃基)-4-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]噻唑。
步骤D.使2-氨基-5-(2-呋喃基)-4-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]噻唑经实施例3步骤C得到2-氨基-5-(2-呋喃基)-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基)噻唑(6.2)，mp 190-210℃.C11H9N2O5PS+0.25HBr的分析计算值：C：39.74；H：2.80；N：8.43。实测值：C：39.83；H：2.92；N：8.46。
根据该方法制备下列化合物：
(6.3)2-氨基-5-(2-噻吩基)-4-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]噻唑。C11H9N2O4PS2+0.3EtOAc+0.11HBr的分析计算值：C：40.77；H：3.40；N：7.79.实测值：C：40.87；H：3.04；N：7.45。
实施例7
2-乙基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑的制备
步骤A.在1大气压氢气下，用披钯碳(0.05mmol)处理2-乙烯基-5-异丁基-4-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]噻唑(1mmol，如实施例6的步骤A制备)的乙醇溶液12小时.过滤该反应混合物，蒸发滤液，残留物经层析纯化得到2-乙基-5-异丁基-4-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]噻唑，为黄色泡沫物。
步骤B.使2-乙基-5-异丁基-4-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]噻唑经实施例3步骤C得到2-乙基-5-异丁基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑(7.1)，为黄色固体.C13H18NO4PS+1HBr的分析计算值：C：39.41；H：4.83；N：3.53.实测值：C：39.65；H：4.79；N：3.61。
实施例8
4-膦酰基甲氧基甲基噻唑的制备
步骤A.于0℃，先后用氢化钠(1.2mmol)和2-甲基-4-氯代甲基噻唑(1mmol)处理羟甲基膦酸二乙酯(1mmol)的DMF溶液并于25℃搅拌12小时。提取并层析得到2-甲基-4-(二乙基膦酰基甲氧基甲基)噻唑。
步骤B.使2-甲基-4-二乙基膦酰基甲氧基甲基噻唑经实施例3步骤C得到2-甲基-4-膦酰基甲氧基甲基噻唑(8.1)。C6H10NO4PS+0.5HBr+0.5H2O的分析计算值：C：26.43；H：4.25；N：5.14。实测值：C：26.52；H：4.22；N：4.84。
步骤C.使2-甲基-4-二乙基膦酰基甲氧基甲基噻唑先后经实施例4步骤A和实施例3步骤C得到5-溴代-2-甲基-4-膦酰基甲氧基甲基噻唑(8.2)。C6H9NO4PSBr+0.5HBr的分析计算值：C：21.04；H：2.80；N：4.09.实测值：C：21.13
步骤D.将2-[(N-Boc)氨基]-4-噻唑羧酸乙酯(1mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液冷却至-78℃，用DIBAL-H(1M，5ml)处理.于-60℃搅拌该反应物3小时，用氟化钠/水(1g/1ml)的悬浮液猝灭.过滤得到的混合物，浓缩滤液得到为固体的2-[(N-Boc)氨基]-4-羟甲基噻唑。
步骤E.将2-[(N-Boc)氨基]-4-羟甲基噻唑(1mmol)的DMF(10ml)溶液冷却至0℃，用氢化钠(1.1mmo1)处理。于室温下搅拌该混合物30分钟，然后加入膦酰基甲基三氟甲磺酸酯(1.1mmol)。于室温下搅拌4小时后，将该反应物蒸发至干，层析残留物得到为固体的2-[(N-Boc)氨基]-4-二乙基膦酰基甲氧基甲基噻唑.
步骤F.使2-[(N-Boo)氨基]-4-二乙基膦酰基甲氧基甲基噻唑经实施例3步骤C得到为固体的2-氨基-4-膦酰基甲氧基甲基噻唑(8-3)。
C5H9N2O4PS+0.16HBr+0.1MeOH的分析计算值：C：25.49；H：4.01；N：11.66.实测值：C：25.68；H：3.84；N：11.33。
实施例9
2-氨基甲酰基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑的制备
步骤A.于25℃ 2-乙氧基羰基-5-异丁基-4-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]噻唑(1mmol)于饱和甲醇制氨溶液中的溶液12小时.蒸发并层析得到2-氨基甲酰基-5-异丁基-4-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]噻唑，为白色固体。
步骤B.使2-氨基甲酰基-5-异丁基-4-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]噻唑经实施例3步骤C得到2-氨基甲酰基-5-异丁基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑(9.1)，为固体。mp 185-186℃.C12H15N2O5PS的分析计算值：C：43.64；H：4.58；N：8.48。实测值：C：43.88；H：4.70；N：8.17。
根据该方法制备下列化合物：
(9.2)2-氨基甲酰基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑.mp 195-200℃.C8H7N2O5PS+0.25H2O的分析计算值：C：34.48；H：2.71；N：10.05。实测值：C：34.67；H：2.44；N：9.84。
2-乙氧基羰基-4-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]噻唑也可被转化为其它的2-取代的-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑。
步骤C.于25℃，用硼氢化钠(1.2mmol)处理2-乙氧基羰基-4-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]噻唑(1mmol)的甲醇溶液12小时.提取并层析得到2-羟甲基-4-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]噻唑.
步骤D.使2-羟甲基-4-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]-噻唑经实施例3步骤C得到2-羟甲基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑(9.3).mp 205-207℃。C8H8NO5PS+0.25H2O的分析计算值：C：36.16；H：3.22；N：5.27。实测值：C：35.98；H：2.84；N：5.15.
根据该方法制备下列化合物：
(9.4)2-羟甲基-5-异丁基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑。mp 160-170℃。C12H16NO5PS+0.75HBr的分析计算值：C：38.13；H：4.47；N：3.71。实测值：C：37.90；H：4.08；N：3.60。
步骤E.于25℃，用三溴化磷(1.2mmol)处理2-羟甲基-5-异丁基-4-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]噻唑(1mmol)的二氯甲烷溶液2小时.提取并层析得到2-溴代甲基-5-异丁基-4-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]噻唑。
步骤F.使2-溴代甲基-5-异丁基-4-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]-噻唑经实施例3步骤C得到2-溴代甲基-5-异丁基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑(9.5)。mp 161-163℃。C12H15BrNO4PS+0.25HBr的分析计算值：C：35.99；H：3.84；N：3.50。实测值：C：36.01；H：3.52；N：3.37。
根据该方法制备下列化合物：
(9.6)2-溴代甲基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑。mp＞250℃。C8H7BrNO4PS的分析计算值：C：29.65；H：2.18；N：4.32。实测值：C：29.47；H：1.99；N：4.16。
步骤G.于25℃，用亚硫酰氯(1.2mmol)处理2-羟甲基-5-异丁基-4-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]噻唑(1mmol)的二氯甲烷溶液2小时.提取并层析得到2-氯代甲基-5-异丁基-4-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]噻唑。
步骤H.使2-氯代甲基-5-异丁基-4-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]-噻唑经实施例3步骤C得到2-氯代甲基-5-异丁基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑(9.7).mp 160-162℃。C12H15ClNO4PS+0.45HBr的分析计算值：C：38.73；H：4.18；N：3.76。实测值：C：38.78；H：4.14；N：3.73。
步骤I.于25℃，用邻苯二甲酰亚胺钾(1.2mmol)处理2-溴代甲基-5-异丁基-4-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]噻唑(1mmol)的DMF溶液1 2小时。提取并层析得到2-邻苯二甲酰亚胺基甲基-5-异丁基-4-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]噻唑。
步骤J.于25℃，用肼(1.5mmol)处理在乙醇中的2-邻苯二甲酰亚胺基甲基-5-异丁基-4-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]噻唑(1mmol)12小时。过滤、蒸发并层析得到2-氨基甲基-5-异丁基-4-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]噻唑。
步骤K.使2-氨基甲基-5-异丁基-4-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]-噻唑经实施例3步骤C得到2-氨基甲基-5-异丁基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑(9.8)。mp 235-237℃。C12H17N2O4PS+0.205HBr的分析计算值：C：43.30；H：5.21；N：8.41.实测值：C：43.66；H：4.83；N：8.02.
根据上面的方法或在对这些方法稍作修改的情况下，制备下列化合物：
(9.9)2-氨基甲酰基-5-环丙基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑。C11H11N2O5PS+0.15HBr的分析计算值：C：40.48；H：3.44；N：8.58。实测值：C：40.28；H：3.83；N：8.34.
(9.10)2-氨基甲酰基-5-乙基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑。C10H11N2O5PS+0.75H2O的分析计算值：C：38.04；H：3.99；N：8.87.实测值：C：37.65；H：3.93；N：8.76.
实施例10.
4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]_唑和4-[2-(5-膦酰基)呋喃基)咪唑的制备步骤A.  回流下，用脲(10mmol)处理5-二乙基膦酰基-2-[(2-溴代-4-甲基-1-氧代)戊基]呋喃(1mmol)的叔丁醇溶液72小时。过滤、蒸发并层析得到2-氨基-5-异丁基-4-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]咪唑和2-羟基-5-异丁基-4-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]咪唑。
步骤B.使2-氨基-5-异丁基-4-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]_唑经实施例3步骤C得到2-氨基-5-异丁基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]_唑(10.1)。mp 250℃(分解).C11H15N2O5P的分析计算值：C：46.16；H：5.28；N：9.79。实测值：C：45.80；H：5.15；N：9.55。
步骤C.使2-羟基-5-异丁基-4-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]咪唑经实施例3步骤C得到2-羟基-5-异丁基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]咪唑(10.14).mp 205℃(分解)。C11H15N2O5P的分析计算值：C：46.16；H：5.28；N：9.79。实测值：C：45.80；H：4.90；N：9.73。
或者，4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]_唑和4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]咪唑可如下制备：
步骤D.于100℃，用乙酸钠(2mmol)和乙酸铵(2mmol)处理5-二乙基膦酰基-2-[(2-溴代-4-甲基-1-氧代)戊基]呋喃(1mmol)的乙酸溶液4小时。蒸发并层析得到2-甲基-5-异丁基-4-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]-_唑、2-甲基-4-异丁基-5-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]_唑和2-甲基-5-异丁基-4-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]咪唑。
步骤E.使2-甲基-5-异丁基-4-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]_唑、2-甲基-4-异丁基-5-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]_唑和2-甲基-5-异丁基-4-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]咪唑经实施例3步骤C得到下列化合物：
(10.18)2-甲基-4-异丁基-5-[2-(5-膦酰基)呋喃基]_唑氢溴酸盐。mp＞230℃。C12H17BrNO5P+0.4H2O的分析计算值：C：38.60；H：4.81；N：3.75。实测值：C：38.29；H：4.61；N：3.67。
(10.19)2-甲基-5-异丁基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]_唑氢溴酸盐。C12H17BrNO5P的分析计算值：C：39.36；H：4.68；N：3.83。实测值：C：39.33；H：4.56；N：3.85。
(10.21)2-甲基-5-异丁基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]咪唑氢溴酸盐。C12H18BrN2O4P+0.2NH4Br的分析计算值：C：37.46；H：4.93；N：8.01。实测值：C：37.12；H：5.11；N：8.28。
或者，4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]咪唑可如下制备：
步骤F.于80℃，用三氟乙脒(2mmol)处理5-二乙基膦酰基-2-(溴代乙酰基)呋喃(1mmol)的乙醇溶液4小时.蒸发并层析得到为油状物的2-三氟甲基-4-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]咪唑。
步骤G.使2-三氟甲基-4-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]咪唑经实施例3步骤C得到2-三氟甲基-4-[2-(5-膦酰基)-呋喃基]咪唑(10.22)。mp 188℃(分解).C8H6F3N2O4P+0.5HBr的分析计算值：C：29.79；H：2.03；N：8.68。实测值：C：29.93；H：2.27；N：8.30。
或者，4，5-二甲基-1-异丁基-2-[2-(5-膦酰基)呋喃基]咪唑可如下制备：
步骤H.于100℃，将5-二乙基膦酰基-2-糠醛(1mmol)、乙酸铵(1.4mmol)、3，4-丁二酮(3mmol)和异丁胺(3mmol)的冰醋酸溶液加热24小时。蒸发并层析得到4，5-二甲基-1-异丁基-2-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]咪唑，为黄色固体。
步骤I.使4，5-二甲基-1-异丁基-2-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]-咪唑经实施例3步骤C得到4，5-二甲基-1-异丁基-2-[2-(5-膦酰基)呋喃基]咪唑(10.23).C13H19N2O4P+1.35HBr的分析计算值：C：38.32；H：5.03；N：6.87。实测值：C：38.09；H：5.04；N：7.20。
根据上面的方法或在对这些方法稍作修改的情况下，制备下列化合物：
(10.2).2-氨基-5-丙基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]_唑。mp 250℃(分解)。C10H13N2O5P的分析计算值：C：44.13；H：4.81；N：10.29。实测值：C：43.74；H：4.69；N：9.92。
(10.3).2-氨基-5-乙基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]_唑.C9H11N2O5P+0.4H2O的分析计算值：C：40.73；H：4 48；N：10.56。实测值：C：40.85；H：4.10；N：10.21。
(10.4).2-氨基-5-甲基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]_唑.C8H9N2O5P+0.1H2O的分析计算值：C：39.07；H：3.77；N：11.39。实测值：C：38.96；H：3.59；N：11.18。
(10.5).2-氨基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]_唑.C7H7N2O5P+0.6H2O的分析计算值：C：34.90；H：3.43；N：11.63。实测值：C：34.72；H：3.08；N：11.35。
(10.6).2-氨基-5-异丁基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]_唑氢溴酸盐.C11H16NO5BrP+0.4H2O的分析计算值：C：35.29；H：4.52；N：7.48。实测值：C：35.09；H：4.21；N：7.34。
(10.7).2-氨基-5-苯基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]_唑。C13H11N2O5P的分析计算值：C：50.99；H：3.62；N：9.15。实测值：C：50.70；H：3.43；N：8.96.
(10.8).2-氨基-5-苄基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]_唑。C14H13N2O5P+1.1H2O的分析计算值：C：49.45；H：4.51；N：8.24.实测值：C：49.35；H：4.32；N：8.04。
(10.9).2-氨基-5-环己基甲基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]_唑.
C14H19N2O5P+0.3H2O的分析计算值：C：50.70；H：5.96；N：8.45.实测值：C：50.60；H：5.93；N：8.38.
(10.10).2-氨基-5-烯丙基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]_唑。C10H11N2O5P+0.4HBr+0.3H2O的分析计算值：C：39.00；H：3.93；N：9.10。实测值：C：39.31；H：3.83；N：8.76。
(10.11).5-异丁基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]_唑。C11H14NO5P的分析计算值：C：48.72；H：5.20；N：5.16.实测值：C：48.67；H：5.02；N：5.10。
(10.12).2-氨基-5-丁基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]_唑. C11H15N2O5P+0.2H2O的分析计算值：C：45.59；H：5.36；N：9.67。实测值：C：45.32；H：5.29；N：9.50。
(10.13).5-异丁基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]_唑-2-酮。C11H14NO6P+0.39HBr的分析计算值：C：41.45；H：4.55；N：4.39。实测值：C：41.79；H：4.22；N：4.04。
(10.15).5-环己基甲基-2-羟基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]咪唑。C14H19N2O5P+0.05HBr的分析计算值：C：50.90；H：5.81；N：8.48.实测值：C：51.06；H：5.83；N：8.25。
(10.16).5-丁基-2-羟基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]。C11H15N2O5P+0.2H2O的分析计算值：C：45.59；H：5.36；N：9.67.实测值：C：45.77；H：5.34；N：9.39。
(10.17).5-苄基-2-羟基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]咪唑。C14H13N2O5P的分析计算值：C：52.51；H：4.09；N：8.75。实测值：C：52.29；H：4.15；N：8.36。
(10.20).2-甲基-5-丙基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]咪唑氢溴酸盐。C11H16BrN2O4P+0.5H2O的分析计算值：C：36.69；H：4.76；N：7.78。实测值：C：36.81；H：4.99；N：7.42.
(10.24).2-氨基-5-(2-噻吩基甲基)-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]_唑.C12H11N2O5PS+0.9HBr的分析计算值：C：36.12；H：3.01；N：7.02。实测值：C：36.37；H：2.72；N：7.01。
(10.25).2-二甲基氨基-5-异丁基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]_唑氢溴酸盐.C13H20BrN2O5P+0.05HBr的分析计算值：C：39.11；H：5.06；N：7.02。实测值：C：39.17；H：4.83；N：6.66。
(10.26).2-异丙基-5-异丁基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]_唑。C14H20NO5P+0.8HBr的分析计算值：C：44.48；H：5.55；N：3.71。实测值：C：44.45；H：5.57；N：3.73。
(10.27).2-氨基-5-乙氧基羰基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]_唑。mp 245℃(分解).C10H11N2O7P的分析计算值：C：39.75；H：3.67；N：9.27。实测值：C：39.45；H：3.71；N：8.87。
(10.28).2-甲基氨基-5-异丁基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]_唑氢溴酸盐。C12H18BrN2O5P+0.7H2O的分析计算值：C：36.60；H：4.97；N：7.11。实测值：C：36.50；H：5.09；N：7.04。
(10.29).2-乙基-5-异丁基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]_唑氢溴酸盐。C13H19BrNO5P的分析计算值：C：41.07；H：5.04；N：3.68。实测值：C：41.12；H：4.84；N：3.62.
(10.30).2-乙基氨基-5-异丁基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]_唑氢溴酸盐。C13H20BrN2O5P的分析计算值：C：39.51；H：5.10；N：7.09。实测值：C：39.03；H：5.48；N：8.90。
(10.31).2-乙烯基-5-异丁基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]_唑。C13H16NO5P+0.25HBr的分析计算值：C：49.18；H：5.16；N：4.41.实测值：C：48.94；H：5.15；N：4.40。
(10.32).2-氨基-5-戊基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]_唑。C12H17N3O5P+0.5H2O的分析计算值：C：46.61；H：5.87；N：9.06。实测值：C：46.38；H：5.79；N：9.07。
(10.33).5-戊基-2-羟基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]咪唑。C12H17N2O5P的分析计算值：C：48.00；H：5.71；N：9.33。实测值：C：48.04；H：5.58；N：9.26。
(10.45).2-氨基-5-甲硫基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]_唑。mp 196℃(分解)。C8H9N2O5PS的分析计算值：C：34.79；H：3.28；N：10.14。实测值：C：34.60；H：2.97；N：10.00.
(10.35).2-氨基-5-苄氧基羰基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]_唑.mp 230℃(分解).C15H13N2O7P+0.7H2O的分析计算值：C：47.81；H：3.85；N：7.43。实测值：C：47.85；H：3.88；N：7.21.
(10.36).2-氨基-5-异丙氧基羰基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]_唑。mp 221℃(分解)。C11H13N2O7P+0.9H2O的分析计算值：C：39.75；H：4.49；N：8.43。实测值：C：39.72；H：4.25；N：8.20。
(10.37).2-氨基-5-甲氧基羰基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]_唑。mp 240℃(分解)。C9H9N2O7P+0.3H2O+0.1丙酮的分析计算值：C：37.31；H：3.43；N：9.36。实测值：C：37.37；H：3.19；N：9.01。
(10.38).2-氨基-5-[(N-甲基)氨基甲酰基]-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]_唑。mp 235℃(分解)。C9H10N3O6P的分析计算值：C：37.64；H：3.51；N：14.63.实测值：C：37.37；H：3.22；N：14.44。
(10.39).2-氨基-5-乙硫基羰基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]_唑。mp 225℃(分解)。C10H11N2O6PS的分析计算值：C：37.74；H：3.48；N：8.80。实测值：C：37.67；H：3.27；N：8.46。
(10.40).2-氨基-5-异丙硫基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]_唑。C10H13N2O5PS+0.2HBr的分析计算值：C：37.48；H：4.15；N：8.74。实测值：C：37.39；H：4.11；N：8.56。
(10.41).2-氨基-5-苯硫基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]_唑。C13H11N2O5PS+0.25HBr的分析计算值：C：43.55；H：3.16；N：7.81。实测值：C：43.82；H：3.28；N：7.59。
(10.42).2-氨基-5-乙硫基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]_唑。C9H11N2O5PS+0.85HBr的分析计算值：C：30.11；H：3.33；N：7.80。实测值：C：30.18；H：3.44；N：7.60.
(10.43).2-氨基-5-丙硫基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]_唑.C10H13N2O5+H2O的分析计算值：C：37.27；H：4.69；N：8.69；H2O：5.59。实测值：C：37.27；H：4.67；N：8.60；H2O：5.66。
(10.44).2-氨基-5-叔丁硫基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]_唑.C11H15N2O5PS+0.25HBr的分析计算值：C：39.03；H：4.54；N：8.28。实测值：C：39.04；H：4.62；N：8.06。
(10.34).4，5-二甲基-2-[2-(5-膦酰基]呋喃基]咪唑.C9H11N2O4P+1.25H2O的分析计算值：C：40.84；H：5.14；N：10.58.实测值：C：41.02；H：5.09；N：10.27。
实施例11
N-烷基化的4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]咪唑和4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]_唑的制备
步骤A.于25℃，用碘代甲烷(1.5mmol)处理碳酸铯(1.5mmol)和2-甲基-5-异丁基-4-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]咪唑(1mmol)在DMF中的悬浮液16小时。提取并层析得到1，2-二甲基-4-异丁基-5-[2-(5-二乙基膦酰基)-呋喃基]咪唑和1，2-二甲基-5-异丁基-4-[2-(5-二乙基膦酰基)-呋喃基]咪唑。
步骤B.使1，2-二甲基-4-异丁基-5-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]-咪唑和1，2-二甲基-5-异丁基-4-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]-咪唑经实施例3步骤C得到下列化合物：
(11.1)1，2-二甲基-5-异丁基4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]咪唑氢溴酸盐.C13H20N2O4PBr+0.8H2O的分析计算值：C：39.67；H：5.53；N：7.12。实测值：C：39.63；H：5.48；N：7.16。
实施例12
2-[2-(6-膦酰基)吡啶基]吡啶的制备
步骤A.于0℃，用间-氯代丙氧基苯甲酸(2mmol)处理2，2’-联吡啶基(1mmol)在二氯甲烷中的溶液，于25℃搅拌该反应混合物2小时。提取并层析得到2，2’-联吡啶基-N-氧化物.
步骤B.(Redmore，D.，J.Org.Chem.，1970，35，4114)于-30℃，将2，2’-联吡啶基-N-氧化物甲醚(1mmol，由硫酸二甲酯和2，2’-联吡啶基-N-氧化物在亚磷酸二乙酯中制备)的溶液缓慢加入-30℃的正丁基锂(1mmol)的亚磷酸二乙酯溶液中.于25℃搅拌得到的反应混合物12小时。提取并层析得到2-[2-(6-二乙基膦酰基)吡啶基]吡啶.
步骤C.使2-[2-(6-二乙基膦酰基)吡啶基]吡啶经实施例3步骤C得到2-[2-(6-膦酰基)吡啶基]吡啶(12.1).mp 158-162℃。C10H9N2O3P+0.5H2O+0.1HBr的分析计算值：C：47.42；H：4.02；N：11.06。实测值：C：47.03；H：3.67；N：10.95.
实施例13
4，6-二甲基-2-(膦酰基甲氧基甲基)吡啶的制备
步骤A.于80℃，用NBS(5mmol)和过氧化二苯甲酰基(0.25mmol)处理2，4，6-三甲基吡啶(1mmol)的四氯化碳溶液12小时.将该反应混合物冷却至0℃，过滤沉淀物。真空浓缩滤液.层析得到2-溴代甲基-4，6-二甲基吡啶.
步骤B.于0℃，用氢化钠(1.1mmol)处理羟甲基膦酸二乙酯(1mmol)的甲苯溶液，15分钟后，加入2-溴代甲基-4，6-二甲基吡啶(1mmol).3小时后，使该反应混合物经提取和层析得到2-二乙基膦酰基甲基-4，6-二甲基吡啶。
步骤C.使2-二乙基膦酰基甲基-4，6-二甲基吡啶经实施例3步骤C得到4，6-二甲基-2-(膦酰基甲氧基甲基)吡啶(13.1)。mp 109-112℃。C9H14NO4P+1.0H2O+0.5HBr的分析计算值：C：37.32；H：5.74；N：4.84。实测值：C：37.18；H：5.38；N：4.67。
类似地制备下列化合物：
(13.2)2-氨基-4-甲基-5-丙基-6-膦酰基甲氧基甲基嘧啶。mp 153-156℃。C10H18N3O4P+1.25H2O+1.6HBr的分析计算值：C：28.11；H：5.21；N：9.84。实测值：C：28.25；H：4.75；N：9.74。
实施例14.
5-三丁基甲锡烷基-2-呋喃膦酸二乙酯(14)的制备
将2-呋喃膦酸二乙酯(1mmol，如实施例1步骤C制备)的THF溶液冷却至-78℃，并于-78℃用15分钟通过导管加入到N-异丙基-N-环己基氨化锂的THF溶液中。于-78℃搅拌得到的混合物2小时，并于-78℃用20分钟通过导管加入到氯化三丁基锡(1mmol)的THF溶液中。于-78℃搅拌该混合物1小时，于25℃搅拌12小时。提取并层析得到为淡黄色油状物的化合物(14)。
实施例15
6-[2-(5-膦酰基)呋喃基]吡啶的制备
步骤A.于160-165℃，用氨水溶液(28％，过量)在密封管中处理2，6-二氯吡啶(120mmol)的乙醇溶液60小时.提取并层析得到2-氨基-6-氯代吡啶，为白色固体。
步骤B.回流下，用四(三苯膦)钯(0.05mmol)处理2-氨基-6-氯代吡啶(1mmol)和化合物14(1mmol)的对-二甲苯溶液12小时。提取和层析得到2-氨基-6-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]吡啶，为淡黄色固体。
步骤C.使2-氨基-6-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]吡啶经实施例3步骤C得到2-氨基-6-[2-(5-膦酰基)呋喃基]吡啶(15.1).mp 186-187℃。C9H9N2O4P+0.4HBr的分析计算值：C：39.67；H：3.48；N：10.28。实测值：C：39.95；H：3.36；N：10.04.
步骤D.于25℃，用溴的乙酸溶液(1N，1mmol)处理2-氨基-6-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]吡啶(1mmol)的乙酸溶液0.5小时。蒸发并层析得到2-氨基-5-溴代-6-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]吡啶和2-氨基-3，5-二溴代-6-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]吡啶。
步骤E.使2-氨基-5-溴代-6-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]吡啶和2-氨基-3，5-二溴代-6-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]吡啶经实施例3步骤C得到下列化合物：
(15.2).6-氨基-3-溴代-2-[2-(5-膦酰基)呋喃基]吡啶.C9H8BrN2O4P+0.7H2O+0.9HBr+0.12PhCH3的分析计算值：C：28.44；H：2.73；N：6.74。实测值：C：28.64；H：2.79；N：6.31。
(15.3).6-氨基-3，5-二溴代-2-[2-(5-膦酰基)呋喃基吡啶。mp 233-235℃。C9H7Br2N2O4P+1.2HBr的分析计算值：C：21.84；H：1.67；N：5.66.实测值：C：21.90；H：1.52；N：5.30。
步骤F.于85℃，用三丁基(乙烯基)锡(1.2mmol)和四(三苯膦)钯(0.2mmol)处理2-氨基-3，5-二溴代-6-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]吡啶(1mmol)的DMF溶液4小时。蒸发并层析得到2-氨基-3，5-双(乙烯基)-6-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]吡啶。
步骤G.于25℃、1个大气压氢气下，用披钯碳(10％)处理2-氨基-3，5-双(乙烯基)-6-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]吡啶(1mmol)的乙酸乙酯溶液12小时。过滤、蒸发并层析得到2-氨基-3，5-二乙基-6-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]吡啶。
步骤H.使2-氨基-3，5-二乙基-6-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]吡啶经实施例3步骤C得到2-氨基-3，5-二乙基-6-[2-(5-膦酰基)呋喃基]吡啶(15.4).mp 217-218℃。C13H17N2O4P+0.7H2O+1.0HBr的分析计算值：C：40.06；H：5.02；N：7.19。实测值：C：40.14；H：4.70；N：6.87。
步骤I.于0℃，用溴(3mmol)处理2-氨基-6-甲基吡啶(1mmol)在48％氢溴酸(4.4mmole)中的溶液1小时.然后加入亚硝酸钠水溶液(2.5mmol)，于0℃搅拌该反应混合物0.5小时.然后加入氢氧化钠水溶液(9.4mmol)，于25℃搅拌该反应混合物1小时。提取并层析得到2，3-二溴代-6-甲基吡啶和2，3，5-三溴-6-甲基吡啶.
步骤J.使2，3-二溴代-6-甲基吡啶经实施例15步骤B和实施例3步骤C得到5-溴代-2-甲基-6-[2-(5-膦酰基)呋喃基]吡啶(15.5)。mp 207-208℃.C10H9BrNO4P+0.6HBr的分析计算值：C：32.76；H：2.64；N：3.88。实测值：C：32.62；H：2.95；N：3.55。
根据上面的方法或在对这些方法稍作修改的情况下，采用常规方法制备下列化合物：
(15.6).2-[2-(5-膦酰基)呋喃基]吡啶。mp 220-221℃.C9H8NO4P+0.1H2O+0.45HBr的分析计算值：C：41.05；H：3.31；N：5.32。实测值：C：41.06；H：3.10；N：5.10。
(15.7).2-氨基-3-硝基-6-[2-(5-膦酰基)呋喃基]吡啶.mp 221-222℃。C9H8N3O6P+0.55HBr+0.02PhCH3的分析计算值：C：33.12；H：2.65；N：12.68。实测值：C：33.22；H：2.43；N：12.26。
(15.8).2，3-二氨基-6-[2-(5-膦酰基)呋喃基]吡啶.mp 150-153℃。C9H10N3O4P+1.5HBr+0.05PhCH3的分析计算值：C：29.46；H：3.15；N：11.02。实测值：C：29.50；H：3.29；N：10.60。
(15.9).2-氯代-6-[2-(5-膦酰基)呋喃基]吡啶.mp 94-96℃。C9H7ClNO4P+0.25HBr的分析计算值：C：38.63；H：2.61；N：5.01.实测值：C：38.91；H：3.00；N：5.07.
(15.10).3，5-二氯代-2-[2-(5-膦酰基)呋喃基]吡啶.mp 180-181℃.C9H6Cl2NO4P+0.7HBr的分析计算值：C：31.61；H：2.01；N：3.94.实测值：C：31.69；H：2.09；N：3.89。
(15.11).3-氯代-5-三氟甲基-2-[2-(5-膦酰基)呋喃基]吡啶。mp 253-254℃。C10H6ClF3NO4P的分析计算值：C：36.67；H：1.85；N：4.28.实测值：C：36.69；H：1.89；N：4.30.
(15.12).2-氨基-3-乙基-6-[2-(5-膦酰基)呋喃基]吡啶。mp 220-221℃.C11H13N2O4P+0.6HBr+0.2H2O的分析计算值：C：41.24；H：4.40；N：8.74.实测值：C：41.02；H：4.57；N：8.68。
(15.13).6-氨基-3-乙基-2-[2-(5-膦酰基)呋喃基]吡啶。C11H13N2O4P+1.0HBr+0.3H2O的分析计算值：C：37.27；H：4.15；N：7.90。实测值：C：37.27；H：4.19；N：7.51。
(15.14).6-氨基-3-丙基-2-[2-(5-膦酰基)呋喃基]吡啶。mp 252-253℃。C12H15N2O4P+1.0HBr+1.0H2O+0.32PhCH3的分析计算值：C：41.65；H：5.05；N：6.82。实测值：C：41.97；H：5.19；N：6.83.
(15.15).2，4-二甲基-3-溴代-6-[2-(5-膦酰基)呋喃基]吡啶.mp 232-233℃。C11H11BrNO4P+0.45HBr的分析计算值：C：35.85；H：3.13；N：3.80。实测值：C：35.98；H：3.10；N：3.71。
(15.16).2-氯代-4-氨基-6-[2-(5-膦酰基)呋喃基]吡啶。C9H8N2O4PCl+HBr+0.5H2O+MeOH的分析计算值：C：30.99；H：3.38；N：7.23.实测值：C：31.09；H：3.21；N：6.96。
(15.17).3-羟基-2-[2-(5-膦酰基)呋喃基]吡啶。C9H8NO5P+1.1HBr+0.3CH3Ph的分析计算值：C：37.26；H：3.24；N：3.91。实测值：C：37.66；H：3.55；N：3.84.
(15.19).2-氨基-3-环丙基-6-[2-(5-膦酰基)呋喃基]吡啶。C12H13N2O4PCl+HBr+0.4H2O的分析计算值：C：39.13；H：4.05；N：7.61。实测值：C：39.06；H：3.85；N：7.37。
(15.20).2-氨基-5-环丙基-6-[2-(5-膦酰基)呋喃基]吡啶。C12H13N2O4P+HBr+0.7CH3Ph的分析计算值：C：47.69；H：4.64；N：6.58。实测值：C：47.99；H：4.62；N：6.91。
(15.21).5-氨基-2-甲氧基-6-[2-(5-膦酰基)呋喃基]吡啶。C10H11N2O5P+0.2H2O的分析计算值：C：43.87；H：4.20；N：10.23.实测值：C：43.71；H：3.77；N：9.77。
(15.22).2-甲基-5-氰基-6-[2-(5-膦酰基)呋喃基]吡啶，C11H9N2O4P+0.75HBr+0.5H2O+0.5MePh的分析计算值：C：45.84；H：3.91；N：7.37。实测值：C：45.93；H：3.56；N：7.36.
(15.23).2-氨基-3，5-双(氰基)-4-甲基-6-[2-(5-膦酰基)呋喃基]吡啶.C12H9N4O4P+0.7H2O的分析计算值：C：45.49；H：3.31；N：17.68。实测值：C：45.48；H：3.06；N：17.51。
(15.24).2-氯代-4-氰基-6-[2-(5-膦酰基)呋喃基]吡啶.C10H6N2O4PCl的分析计算值：C：42.20；H：2.13；N：9.84。实测值：C：41.95；H：2.10；N：9.47。
实施例16.
2-[2-(5-膦酰基)呋喃基]嘧啶和4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]嘧啶的制备
步骤A.将5-二乙基膦酰基基-2-[(1-氧代)戊基]呋喃的N，N-二甲基甲酰胺缩二甲醇溶液回流加热12小时.蒸发并层析得到5-(2-丙基-3-N，N-二甲基氨基)丙烯酰基-2-呋喃膦酸二乙酯。
步骤B.于80℃，用胍盐酸盐(1.2mmol)和乙醇钠(1mmol)处理5-(2-丙基-3-N，N-二甲基氨基)丙烯酰基-2-呋喃膦酸二乙酯(1mmol)的乙醇溶液12小时.蒸发该反应混合物，使残留物溶于水中。用盐酸(2N)中和该水溶液，并减压浓缩.使残留物与甲苯共蒸发得到2-氨基-5-丙基-4-[2-(5-乙基膦酰基)-呋喃基]嘧啶，为黄色固体。
步骤C.将2-氨基-5-丙基-4-[2-(5-乙基膦酰基)-呋喃基]嘧啶(1mmol)和亚硫酰氯于回流下加热2小时。蒸发该反应混合物至干，使残留物溶于二氯甲烷中，于25℃用过量吡啶和乙醇处理12小时。蒸发并层析得到2-氨基-5-丙基-4-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]嘧啶。
步骤D.使2-氨基-5-丙基-4-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]嘧啶经实施例3步骤C得到2-氨基-5-丙基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]嘧啶(16.1)。mp258-259℃.C11H14N3O4P+1.33H2O的分析计算值：C：43.01；H：5.47；N：13.68。实测值：C：43.18；H：5.31；N：13.30.
根据该方法制备下列化合物：
(16.2)2-氨基-5-异丁基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]嘧啶。mp 218-220℃。C12H16N3O4P+0.75HBr+0.3PhCH3的分析计算值：C：43.92；H：5.01；N：10.90。实测值：C：44.02；H：4.62；N：10.69.
或者根据下列方法可制备其它4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]嘧啶：
步骤E.使化合物2.2经实施例16步骤A得到5-(3-N，N-二甲基氨基)丙烯酰基-2-呋喃膦酸二乙酯，为橙色固体。
步骤F.于55℃，将5-(3-N，N-二甲基氨基)丙烯酰基-2-呋喃膦酸二乙酯(1mmol)、乙醇钠乙醇溶液(2mmol)和胍盐酸盐(1.1mmol)的溶液加热2小时.在冰浴中冷却该反应混合物并用1N盐酸中和.蒸发并层析得到2-氨基-4-[2-(5-二乙基膦酰基)-呋喃基]嘧啶，为黄色固体。
步骤G.使2-氨基-4-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]嘧啶经实施例3步骤C得到2-氨基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]-嘧啶(16.3)。mp＞230℃.C8H8N3O4P+0.75H2O+0.2HBr的分析计算值：C：35.48；H：3.61；N：15.51。实测值：C：35.42；H：3.80；N：15.30。
步骤H.于25℃，用NBS(1.5mmol)处理2-氨基-4-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]嘧啶(1mmol)的甲醇和氯仿溶液1小时.提取并层析得到2-氨基-5-溴代-4-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]嘧啶，为黄色固体。
步骤I.使2-氨基-5-溴代4-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]嘧啶经实施例15步骤F和G，接着经实施例3步骤C得到2-氨基-5-乙基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]嘧啶(16.4)。mp＞225℃。C10H12N3O4P+1.4H2O+0.2HBr+0.25PhCH3的分析计算值：C：42.30；H：5.14；N：12.59。实测值：C：42.74；H：4.94；N：12.13。
根据上述方法或在对这些方法稍作某些修改的情况下，采用常规方法制备下列化合物：
(16.5).2-[2-(5-膦酰基)呋喃基]嘧啶。mp 194-196℃。C8H7N2O4P+0.1H2O+0.55HBr的分析计算值：C：35.27；H：2.87；N：10.28.实测值：C：35.26；H：2.83；N：9.89.
(16.6).2-氨基-6-甲基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]嘧啶。mp 238-239℃。C9H10N3O4P+0.9HBr的分析计算值：C：32.96；H：3.35；N：12.81。实测值：C：33.25；H：3.34；N：12.46。
(16.7).2-甲硫基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]嘧啶。mp 228-229℃。C9H9N2O4PS+0.5H2O的分析计算值：C：38.44；H：3.58；N：9.96。实测值：C：38.19；H：3.25；N：9.66。
(16.8).2-甲基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]嘧啶.mp 206-212℃。C9H9N2O4P+0.9H2O+0.25HBr的分析计算值：C：34.05；H：3.30；N：8.82。实测值：C：34.02；H：3.06；N：8.75.
(16.9).4，6-二甲基-5-溴代-2-[2-(5-膦酰基)呋喃基]嘧啶。mp 251-252℃.C10H10BrN2O4P的分析计算值：C：36.06；H：3.03；N：8.41。实测值：C：35.89；H：2.82；N：8.11。
(16.10).2-氨基-5-氯代-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]嘧啶。C8H7ClN3O4P+0.5H2O的分析计算值：C：33.76；H：2.83；N：14.76。实测值：C：33.91；H：2.86；N：14.20。
(16.11).2-氨基-6-甲硫基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]嘧啶.C9H10N3O4PS+HBr的分析计算值：C：29.36；H：3.01；N：11.41。实测值：C：29.63；H：3.02；N：11.27。
(16.12).2-氨基-5-溴代-6-甲硫基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]嘧啶。C9H9N3O4PSBr+0.8HBr+0.2MePh的分析计算值：C：27.80；H：2.56；N：9.35。实测值：C：27.74；H：2.40；N：8.94。
(16.13).2-氨基-(4-吗啉代)-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]嘧啶。mp＞230℃。C12H15N4O5P+HBr+0.05MePh的分析计算值：C：36.02；H：4.01；N：13.61。实测值：C：35.98；H：4.04；N：13.33。
(16.14).6-氨基-4-氯代-2-[2-(5-膦酰基)呋喃基]嘧啶。mp＞230℃。C8H7N3O4PCl+0.5H2O的分析计算值：C：33.76；H：2.83；N：14.76。实测值：C：33.83；H：2.54；N：14.48。
实施例17.
2-[2-(5-膦酰基)呋喃基)吡嗪和2-[2-(5-膦酰基)呋喃基]三嗪的制备
步骤A.在实施例16中描述的方法也可应用于2-[2-(5-膦酰基)呋喃基]吡嗪和2-[2-(5-膦酰基)呋喃基]三嗪类似物的合成，只是在某些情况下对这些方法稍作修改，采用常规方法进行。相应地制备下列化合物：
(17.1)2，5-二甲基-3-[2-(5-膦酰基)呋喃基]吡嗪。mp 212-213℃。C10H11N12O4P+0.75HBr的分析计算值：C：38.15；H：3.76；N：8.90.实测值：C：38.41；H：3.93；N：8.76.
(17.2)2-氯代-6-[2-(5-膦酰基)呋喃基]吡嗪.mp 204-205℃。C8H6ClN2O4P+0.3HBr+0.02PhCH3的分析计算值：C：34.10；H：2.27；N：9.77。实测值：C：34.36；日：2.07；N：9.39。
(17.3)2-氨基-3-丙基-6-[2-(5-膦酰基)呋喃基]吡嗪。mp 227-228℃。C11H14N3O4P+0.7HBr的分析计算值：C：38.87；H：4.36；N：12.36.实测值：C：39.19；H：4.36；N：11.92。
(17.4)2-氨基-6-[2-(5-膦酰基)呋喃基]吡嗪.mp 235-236℃。C8H8N3O4P+1.15H2O+0.03PhCH3的分析计算值：C：37.26；H：4.01；N：15.88。实测值：C：37.09；H：3.67；N：15.51。
(17.5)2-氨基-3-溴代-6-[2-(5-膦酰基)呋喃基]吡嗪。C8H7N3O4PBr+1HBr的分析计算值：C：23.97；H：2.01；N：10.48。实测值：C：24.00；H：2.00；N：10.13。
(17.6)3-甲硫基-2-[2-(5-膦酰基)呋喃基]吡嗪。C9H9N2O4PS+0.3H2O的分析计算值：C：38.94；H：3.49；N：10.09.实测值：C：38.99；H：3.11；N：9.67。
(17.7)6-氨基-3-甲硫基-2-[2-(5-膦酰基)呋喃基]吡嗪。C9H10N3O4PS+1.5H2O+1.7HBr+0.25MePh的分析计算值：C：27.19；H：3.54；N：8.85。实测值：C：27.10；H：3.85；N：8.49。
(17.8)6-氨基-5-甲硫基-2-[2-(5-膦酰基)呋喃基]吡嗪。C9H10N3O4PS+1.1HBr+0.05MePh的分析计算值：C：29.49；H：3.04；N：11.03。实测值：C：29.23；H：2.79；N：10.87.
(17.9)6-氨基-5-甲氧基羰基-3-氯代-2-[2-(5-膦酰基)呋喃基]吡嗪。C10H9N3O6PCl+0.3HBr+0.04MePh的分析计算值：C：34.15；H：2.68；N：11.62.实测值：C：34.20；H：2.90；N：11.21.
(17.10)6-氨基-3-甲硫基-2-[2-(5-膦酰基)呋喃基]吡嗪铵盐。
C9H13N4O4PS+0.8HBr的分析计算值：C：29.30；H：3.77；N：15.18。实测值：C：29.03；H：3.88；N：15.08.
(17.11)2-氨基-4-苯基-6-[2-(5-膦酰基)呋喃基]三嗪。C13H11N4O4P+HBr+0.1EtOAc的分析计算值：C：39.45；H：3.16；N：13.73.实测值：C：39.77；H：3.26；N：13.48。
实施例18.
具有X为甲氧基羰基、甲硫基羰基、甲基氨基羰基和甲基羰基氨基的类似物的制备
4-膦酰基甲氧基羰基噻唑和4-膦酰基甲氧基羰基_唑的制备
步骤A.于室温下，用二碳酸二叔丁基酯(1.2mmol)、TMEDA(0.1mmol)和DMAP(0.1mmol)处理2-氨基-4-乙氧基羰基噻唑(1mmol)的1，4-二氧六环(5ml)溶液.搅拌该反应物20小时后，蒸发至干.残留物经提取得到2-[N-Boc(氨基)]-4-乙氧基羰基噻唑，为黄色固体。
步骤B.于60℃，用氢氧化钠(3N，3mmol)处理2-[N-Boc(氨基)]-4-乙氧基羰基噻唑(1mmol)在乙醇∶水的2∶1的混合物(10ml)中的溶液，于60℃搅拌该反应物4小时。使该反应物冷却至0℃并用3N HCl中和至pH 5，通过过滤收集生成的固体，得到2-[N-Boc(氨基)]-4-羧基噻唑，为白色固体。
步骤C.于室温下，用亚硫酰氯(4mmol)处理2-[N-Boc(氨基)]-4-羧基噻唑(1mmol)的二氯甲烷(5ml)悬浮溶液。搅拌4小时后，蒸发该反应物至干。使残留物溶于二氯甲烷(5ml)中并于0℃加入到(羟甲基)膦酸二乙酯(1.5mmol)和吡啶(2mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中。使该反应物温热至室温并搅拌4小时.用水猝灭该反应物，使该混合物经提取得到2-[N-Boc(氨基)]-4-二乙基膦酰基甲氧基羰基噻唑，为稠的黄色油状物。
或者采用如下列步骤列举的混合酐方法可以形成酯键：
于室温下，用对甲苯磺酰氯(2mmol)和(羟甲基)膦酸二乙酯(2mmol)先后处理2-[N-Boc(氨基)]-4-羧基噻唑(1mmol)的吡啶(5ml)溶液4小时。蒸发、提取并层析得到2-[N-Boc(氨基)]-4-二乙基膦酰基甲氧基羰基噻唑，为稠的黄色油状物。
步骤D.于0℃，将2-[N-Boc(氨基)]-4-二乙基膦酰基甲氧基羰基噻唑(1mmol)和苯甲醚(0.1mmol)的二氯甲烷(5ml)和三氟乙酸(5ml)溶液搅拌1小时，再于室温下搅拌1小时.蒸发、提取并层析得到固体的2-氨基-4-二乙基膦酰基甲氧基羰基噻唑。
步骤E.使2-氨基-4-二乙基膦酰基甲氧基羰基噻唑经实施例3的步骤C得到固体的2-氨基-4-膦酰基甲氧基羰基噻唑(18.1)。mp＞240℃(分解)。C5H7N2O5PS的分析计算值：C：25.22；H：2.96；N：11.76。实测值：C：25.30；H：2.86；N：11.77。
步骤F.于室温下，用溴(2mmol)处理2-[N-Boc(氨基)]-4-二乙基膦酰基甲氧基羰基噻唑(1mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液4小时。蒸发并提取得到2-[N-Boc(氨基)]-5-溴代-4-二乙基膦酰基甲氧基羰基噻唑，为橙色油。将其经实施例18的步骤D，接着经实施例3的步骤C得到固体的2-氨基-5-溴代-4-膦酰基甲氧基羰基噻唑(18.2).mp＞230℃(分解)。C5H6N2O5PSBr的分析计算值：C：18.94；H：1.91；N：8.84。实测值：C：19.08；H：1.76；N：8.67。
步骤G.于60℃，用三丁基(乙烯基)锡(2.5mmol)处理2-[N-Boc(氨基)]-5-溴代-4-二乙基膦酰基甲氧基羰基噻唑(1mmol)和二氯双(三苯膦)钯(II)(0.1mmol)的DMF(5ml)溶液2小时。除去溶剂，使残留物溶于乙酸乙酯中并与2mmol NaF在5ml水中搅拌1小时.提取并层析得到2-[N-Boc(氨基)]-5-乙烯基-4-二乙基膦酰基甲氧基羰基噻唑，为黄色固体。
步骤H于室温及氢气(气囊)氛下，将2-[N-Boc(氨基)]-5-乙烯基-4-二乙基膦酰基甲氧基羰基噻唑(1mmol)和10％Pd/C(0.5mmol)在甲醇(5ml)中的悬浮液搅拌15小时.过滤并蒸发得到2-[N-Boc(氨基)]-5-乙基-4-二乙基膦酰基甲氧基羰基噻唑，为黄色固体，将其经实施例18的步骤D，接着经实施例3的步骤C得到固体的2-氨基-5-乙基-4-膦酰基甲氧基羰基噻唑(18.3).mp＞230℃(分解)。C7H11N2O5PS的分析计算值：C：31.58；H：4.16；N：10.52。实测值：C：31.80；H：4.04；N：10.18。
步骤I.于-78℃，将N-[双(甲硫基)亚甲基]甘氨酸甲酯(1mmol)的无水THF(2ml)溶液加入到t-BuOK(1.4mmol)的无水THF(10ml)溶液中，搅拌该混合物30分钟。然后加入异硫氰酸乙酯(1mmol)的无水THF(2ml)溶液，于-78℃搅拌该反应物30分钟，再于室温下搅拌2小时。用水猝灭该反应物，提取并层析得到2-甲硫基-5-(N-乙基氨基)-4-甲氧基羰基噻唑，为黄色固体，将其经实施例18的步骤B和C，接着经实施例3的步骤C得到固体的2-甲硫基-5-(N-乙基氨基)-4-膦酰基甲氧基羰基噻唑(18.4)。mp＞200℃(分解)。C8H13N2O5PS2+0.1HBr的分析计算值：C：29.99；H：4.12；N：8.74.实测值：C：29.71；H：4.10；N：8.60.
II.4-膦酰基甲硫基羰基噻唑的制备
步骤J.将2-[N-Boc(氨基)]-4-噻唑甲酰氯(1mmol)和吡啶(2mmol)的二氨甲烷(5ml)溶液冷却至-78℃，将H2S(g)鼓泡通入该溶液10分钟.于-78℃搅拌该反应物30分钟，然后温热至室温。用3N HCl洗涤该混合物。分离有机相，干燥并浓缩得到2-[N-Boc(氨基)]-4-噻唑硫代羧酸，为黄色固体。
步骤K.将2-[N-Boc(氨基)]-4-噻唑硫代羧酸(1mmol)的THF(5ml)溶液冷却至-78℃，并用氢化钠(2mmol)分次少量处理。10分钟后，用二乙基膦酰基甲基三氟甲磺酸酯的THF(5ml)溶液处理该反应物。于-78℃搅拌该反应物1小时，然后用水猝灭。提取并层析得到2-[N-Boc(氨基)]-4-二乙基膦酰基甲基硫代羰基噻唑，为稠的油状物，将其经实施例18的步骤D，接着经实施例3的步骤C得到固体的2-氨基-4-膦酰基甲基硫代羰基噻唑(18.5)。mp＞230℃(分解)。C5H7N2O4PS2的分析计算值：C：23.62；H：2.78；N：11.02。实测值：C：23.77；H：2.61；N：10.73。
4-[(N-膦酰基甲基)氨基甲酰基]噻唑、3-[(N-膦酰基甲基)氨基甲酰基]异噻唑和2-[(N-膦酰基甲基)氨基甲酰基]吡啶的制备
步骤L.于室温下，用1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，1.5mmol)和1-羟基苯并三唑水合物(HOBt，1.5mmol)处理2-[N-Boc(氨基)]-4-噻唑羧酸(1mmol)的DMF(5ml)溶液，接着于室温下用24小时加入氨基甲基膦酸二乙酯(1.5mmol)。将该反应物经蒸发、提取并层析得到白色固体的2-[N-Boc(氨基)]-4-[(N-二乙基膦酰基甲基)氨基甲酰基]噻唑，将其经实施例18的步骤D，接着经实施例3的步骤C得到浅棕色固体的2-氨基-4-[(N-膦酰基甲基)氨基甲酰基]噻唑(18.6)。mp＞245℃(分解)。C5H8N3O4PS+1.05HBr的分析计算值：C：18.64；H：2.83；N：13.04。实测值：C：18.78；H：2.43；N：12.97。
2-[(N-膦酰基乙酰基)氨基]噻唑和2-[(N-膦酰基乙酰基)氨基]吡啶的制备。
步骤M.于室温下，用EDCI(1.5mmol)、HOBt(1.5mmol)和三乙胺(2mmol)处理2-氨基-4，5-二甲基噻唑盐酸盐(2mmol)和二乙基膦酰基乙酸(1mmol)的DMF(5ml)溶液24小时.将该反应物经蒸发、提取并层析得到黄色固体的2-[(N-二乙基膦酰基乙酰基)氨基]-4，5-二甲基噻唑，将其经实施例18的步骤D，接着经实施例3的步骤C得到浅棕色固体的4，5-二甲基-2-[(N-膦酰基乙酰基)氨基]噻唑(18.7)。mp＞250℃.C7H11N2O4PS的分析计算值：C：33.60；H：4.43；N：11.20。实测值：C：33.62；H：4.29；N：10.99。
采用某些上述方法或在对某些上述方法稍作修改的情况下，采用常规方法制备下列化合物：
(18.8).2-[(N-膦酰基甲基)氨基甲酰基]吡啶。C7H9N2O4P+HBr+0.67H2O的分析计算值：C：27.20；H：3.70；N：9.06。实测值：C：27.02；H：3.71；N：8.92。
(18.9).2-[(N-膦酰基乙酰基)氨基]吡啶。C7H9N2O4P+HBr+0.67H2O的分析计算值：C：27.20；H：3.70；N：9.06.实测值：C：27.05；H：3.59；N：8.86.
(18.10).4-乙氧基羰基-2-[(N-膦酰基乙酰基)氨基]噻唑。C8H11N2O6PS的分析计算值：C：32.66；H：3.77；N：9.52。实测值：C：32.83；H：3.58；N：9.20。
(18.11).2-氨基-5-溴代-4-[(N-膦酰基甲基)氨基甲酰基]噻唑。Mp 232℃(分解)。C5H7N3O4PSBr+0.15HBr+0.1己烷的分析计算值：C：19.97；H：2.56；N：12.48。实测值：C：19.90；H：2.29；N：12.33。
(18.12).2-氨基-5-(2-噻吩基)-4-[(N-膦酰基甲基)氨基甲酰基]噻唑。Mp245℃(分解)。C9H10N3O4PS2+HBr+0.1EtOAc的分析计算值：C：27.60；H：2.91；N：10.27.实测值：C：27.20；H：2.67；N：9.98。
(18.13).4，5-二氯-3-[N-膦酰基甲基)氨基甲酰基]异噻唑.Mp 189-191℃。C5H5N2O4PSCl2的分析计算值：C：20.63；H：1.73；N：9.62。实测值：C：20.43；H：1.54；N：9.51。
(18.14).2-氨基-5-溴代-4-{[N-(1-膦酰基-1-苯基)甲基]氨基甲酰基}噻唑。Mp＞250℃.C11H11N3O4PSBr的分析计算值：C：33.69；H：2.83；N：10.71。实测值：C：33.85；H：2.63；N：10.85。
(18.15).2-氨基-5-(2-噻吩基)-4-膦酰基甲氧基羰基噻唑。Mp＞230℃(分解).C9H9N2O5PS2的分析计算值：C：33.75；H：2.83；N：8.75。实测值：C：33.40；H：2.74；N：8.51。
(18.16).2-氨基-5-苄基-4-膦酰基甲氧基羰基噻唑。Mp＞230℃(分解)。C12H13N2O5PS的分析计算值：C：43.91；H：3.99；N：8.53。实测值：C：43.77；H：4.03；N：8.25。
(18.17).2-甲硫基-5-甲基氨基-4-膦酰基甲氧基羰基噻唑。
C7H11N2O5PS2+0.2NHBr分析计算值：C：26.74；H：3.59；N：8.91。实测值：C：26.79；H：3.89；N：8.89。
(18.18).2-氨基-5-乙基-4-[(N-膦酰基甲基)氨基甲酰基]噻唑.Mp 180℃(分解)。C7H12N3O4PS+HBr+0.4CH2Cl2的分析计算值：C：23.49；H：3.67；N：11.18。实测值：C：23.73；H：3.29；N：11.42。
(18.19).2-氨基-5-异丙基-4-[(N-膦酰基甲基)氨基甲酰基]噻唑。Mp247-250℃.C8H14N3O4PS的分析计算值：C：34.41；H：5.05；N：15.05。实测值：C：34.46；H：4.80；N：14.68。
(18.20).2-氨基-5-异丙基-4-膦酰基甲氧基羰基噻唑。Mp＞230℃。C8H13N2O5PS的分析计算值：C：34.29；H：4.68；N：10.00。实测值：C：33.97；H：4.49；N：9.70。
(18.21).2-氨基-5-苯基-4-膦酰基甲氧基羰基噻唑。Mp＞230℃。C11H11N2O5PS的分析计算值：C：42.04；H：3.53；N：8.91。实测值：C：42.04；H：3.40；N：8.72。
(18.22).2-氨基-4-膦酰基甲氧基羰基_唑.C5H7N2O6P+0.09HBr的分析计算值：C：26.18；H：3.12；N：12.21.实测值：C：26.29；H：3.04；N：11.90。
(18.23).2-氨基-6-[(N-膦酰基乙酰基)氨基]吡啶.C7H10N3O4P+1.1HBr+0.25MeOH的分析计算值：C：26.54；H：3.72；N：12.80.实测值：C：26.79；H：3.63；N：12.44。
(18.24).2-氨基-5-甲基-4-[(N-膦酰基甲基)氨基甲酰基]噻唑。Mp＞250℃。C6H10N3O4PS+0.06EtOAc的分析计算值：C：29.22；H：4.12；N：16.38。实测值：C：29.03；H：3.84；N：16.01。
(18.25).2-氨基-3-溴代-6-[(N-膦酰基乙酰基)氨基]吡啶。C7H9N3O4PBr+1.25HBr+0.8EtOAc的分析计算值：C：25.43；H：3.48；N：8.72。实测值：C：25.58；H：3.71；N：8.56。
(18.26).2-氨基-3，5-二溴代-6-[(N-膦酰基乙酰基)氨基]吡啶。C7H8N3O4PBr2+HBr+0.5EtOAc的分析计算值：C：21.03；H：2.55；N：8.18.实测值：C：21.28；H：2.55；N：7.91。
(18.27).2-氨基-5-甲基-4-膦酰基甲氧基羰基噻唑。Mp 230℃(分解)。C6H9N2O5PS的分析计算值：C：28.58；H：3.60；N：11.11。实测值：C：28.38；H：3.49；N：11.10.
(18.28).2-氨基-3，5-二乙基-6-[(N-膦酰基乙酰基)氨基]吡啶.C11H18N3O4P+H的MS计算值：288，实测值：288。
(18.29).2-氨基-3，5-二溴代-6-{[N-(2，2-二溴代-2-膦酰基)乙酰基]氨基}吡啶。C7H6N3O4PBr4+0.5HBr+EtOAc的分析计算值：C：19.56；H：2.16；N：6.22。实测值：C：19.26；H：2.29；N：5.91。
(18.30).2-氨基-5-异丙基-4-膦酰基甲氧基羰基_唑。C8H13N2O6P的分析计算值：C：34.27；H：4.75；N：9.99.实测值：C：34.47；H：4.84；N：9.83。
(18.31).2-氨基-5-[1-(2-环己基甲基)乙炔基]-4-膦酰基甲氧基羰基噻唑.mp 230℃(分解)。C14H19N2O5PS+0.1HBr的分析计算值：C：45.89；H：5.25；N：7.64。实测值：C：45.85；H：4.96；N：7.44。
(18.32).2-氨基-5-[1-(4-氰基)丁炔基]-4-膦酰基甲氧基羰基噻唑。mp230℃(分解).C10H10N3O5PS+0.25HBr的分析计算值：C：35.80；H：0.08；N：12.53。实测值：C：35.92；H：2.99；N：12.20。
(18.33).2-氨基-5-甲基-4-膦酰基甲氧基羰基_唑。C6H9N2O6P+0.15HBr的分析计算值：C：29.03；H：3.71；N：11.28。实测值：C：28.98；H：3.66；N：11.21.
(18.34).2-氨基-5-[1-(4-氰基)丁基]-4-膦酰基甲氧基羰基噻唑。mp 230℃(分解)。C10H14N3O5PS的分析计算值：C：37.62；H：4.42；N：13.16。
实测值：C：37.23；H：4.18；N：12.79。
(18.35).2-氨基-5-戊基-4-膦酰基甲氧基羰基_唑。C10H17N2O6P的分析计算值：C：41.10；H：5.86；N：9.59.实测值：C：41.16；H：5.75；N：9.50。(18.36).2-[N-Boc(氨基)]-4-[(N-膦酰基)乙氧基羰基]噻唑。
C11H17N2O7PS：C：37.50；H：4.86；N：7.95。实测值：C：37.10；H：4.59；N：7.84。
(18.37).2-氨基-4-[(2-膦酰基)乙氧基羰基]噻唑氢溴酸盐。C6H9N2O5PS+HBr的分析计算值：C：21.63；H：3.03；N：8.41.实测值：C：22.01；H：2.99；N：8.15。
(18.38).2-氨基-5-丁基-4-膦酰基甲氧基羰基_唑。C9H15N2O6P的分析计算值：C：38.86；H：5.43；N：10.07.实测值：C：38.59；H：5.43；N：9.96.(18.39).2-氨基-5-[1-(1-氧代-2，2-二甲基)丙基]-4-膦酰基甲氧基羰基噻唑.C10H15N2O6PS的分析计算值：C：37.27；H：4.69；N：8.69。实测值：C：37.03；H：4.69；N：8.3。
(18.40)2-氨基-5-丙基-4-膦酰基甲氧基羰基_唑。C8H13N2O6P+0.35EtOAc+0.05HBr的分析计算值：C：37.75；H：5.34；N：9.37。实测值：C：37.69；H：5.21；N：9.03.
(18.41)2-氨基-5-丙基-4-膦酰基甲氧基羰基噻唑。Mp 134℃(分解)。C8H13N2O5PS的分析计算值：C：34.29；H：4.68；N：10.00。实测值：C：33.90；H：4.30；N：9.61。
(18.42)2-氨基-5-戊基-4-膦酰基甲氧基羰基噻唑.Mp 130℃(分解)。C10H17N2O5PS的分析计算值：C：38.96；H：5.05；N：9.09。实测值：C：38.69；H：5.25；N：8.85。
(18.43)2-氨基-5-溴代-4-膦酰基甲基硫代羰基噻唑。Mp 230℃(分解)。C5H6N2O5PS2Br的分析计算值：C：18.03；H：1.82；N：8.41。实测值：C：18.40；H：1.93；N：8.18。
(18.44)2-氨基-5-(2-呋喃基)-4-膦酰基甲氧基羰基噻唑。Mp 230℃(分解)。C9H9N2O6PS的分析计算值：C：35.53；H：2.98；N：9.21。实测值：C：35.78；H：0.05；N：8.11。
(18.45)2-氨基-5-乙基-4-膦酰基甲氧基羰基_唑。Mp 141℃(分解)。C7H11N2O6P的分析计算值：C：33.61；H：4.43；N：11.20.实测值：C：33.79；H：4.47；N：11.09。
(18.46).5-甲基-4-[(N-膦酰基甲基)氨基甲酰基]咪唑。C6H10N3O4P的分析计算值：C：32.89；H：4.60；N：19.18.实测值：C：33.04；H：4.65；N：18.84。
实施例19.
作为前药的各种膦酸二酯的制备
将2-甲基-5-异丁基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑(1mmol)的亚硫酰氯(5ml)中的悬浮液回流加热4小时。将冷却的反应混合物蒸发至干，使生成的黄色残留物溶于二氯甲烷中并用相应的苄醇(4mmol)和吡啶(2.5mmol)的二氯甲烷溶液处理.于25℃搅拌24小时后，反应混合物经提取并层析得到标题化合物。根据该方法制备下列化合物：
(19.1)2-甲基-5-异丁基-4-{2-[5-双(4-新戊酰氧基苄基)膦酰基]呋喃基}噻唑。C36H44NO8PS+0.4H2O的分析计算值：C：62.76；H：6.55；N：2.03。实测值：C：62.45；H：6.44；N：2.04。
(19.2)2-甲基-5-异丁基-4-{2-[5-双(3，4-二乙酰氧基苄基)膦酰基]呋喃基}噻唑。C34H36NO12PS+0.8H2O的分析计算值：C：56.09；H：5.21；N：1.92。实测值：C：55.90；H：4.98；N：1.94。
(19.3)2-甲基-5-异丁基-4-{2-[5-双(4-乙酰氧基-3-甲氧基苄基)膦酰基]呋喃基}噻唑.C32H36NO10PS的分析计算值：C：58.44；H：5.52；N：2.13。实测值：C：58.16；H：5.34；N：2.13。
(19.4)2-甲基-5-异丁基-4-{2-[5-双(4-乙酰氧基-3-甲基苄基)膦酰基]呋喃基}噻唑。C32H36NO8PS的分析计算值：C：61.43；H：5.80；N：2.24。实测值：C：61.34；H：5.89；N：2.25.
(19.5)2-氨基-5-异丁基-4-{2-[5-双(3，4-二乙酰氧基苄基)膦酰基]呋喃基}噻唑.C33H35N2O12PS的分析计算值：C：55.46；H：4.94；N：3.92。实测值：C：55.06；H：4.96；N：3.79。
(19.6)2-氨基-5-异丁基-4-{2-[5-双(4-乙酰氧基苄基)膦酰基]呋喃基}噻唑。C29H31N2O8PS的分析计算值：C：58.19；H：5.22；N：4.68.实测值：C：57.82；H：4.83；N：4.50.
该方法也用于制备为前药的苯基膦酸酯，并用于制备下列化合物：
(19.7)2-甲基-5-异丁基-4-[2-(5-二苯基膦酰基)呋喃基]噻唑。
C24H24NO4PS+0.1H2O的分析计算值：C：63.31；H：5.36；N：3.08。实测值：C：63.22；H：5.34；N：3.14。
(19.63)2-氨基-5-异丁基-4-[2-(5-二苯基膦酰基)呋喃基]噻唑。Mp 128-129℃.C23H23N2O4PS的分析计算值：C：60.78；H：5.10；N：6.16.实测值：C：60.68；H：4.83；N：6.17.
(19.64)2-氨基-5-异丁基-4-[2-(5-苯基膦酰基)呋喃基]噻唑.Mp＞250℃.C17H19N2O4PS的分析计算值：C：53.96；H：5.06；N：7.40。实测值：C：53.81；H：4.87；N：7.41。
(19.65)2-氨基-5-异丁基-4-[2-(5-双(3-氯代苯基)膦酰基)呋喃基]噻唑。C23H21N2O4PSCl2+0.5H2O的分析计算值：C：51.89；H：4.17；N：5.26.实测值：C：51.55；H：3.99；N：5.22.
(19.67)2-氨基-5-异丁基-4-[2-(5-双(4-甲氧基苯基)膦酰基)呋喃基]噻唑。C25H27N2O6PS+0.5H2O的分析计算值：C：57.35；H：5.39；N：5.35。实测值：C：57.11；H：5.36；N：5.75。
该方法也用于制备为前药的某些含硫代的膦酸酯，并制备下列化合物：
(19.8)2-甲基-5-异丁基-4-{2-[5-双(2-甲基羰基硫代乙基)膦酰基]呋喃基}噻唑。C20H28NO6PS3的分析计算值：C：47.51；H：5.58；N：2.77。实测值：C：47.32；H：5.56；N：2.77。
(19.9)2-甲基-5-异丁基-4-{2-[5-双(硫代苯甲酰基甲基)膦酰基]呋喃基}噻唑。C28H28NO6PS3的分析计算值：C：55.89；H：4.69；N：2.33.实测值：C：55.73；H：4.72；N：2.28。
该方法也用于通过使膦酸与各种二醇(如1，3-丙二醇，见合成某些1，3-丙二醇的实施例21)偶合制备为前药的环状膦酸酯(如环状1，3-丙二醇膦酸酯)，并制备下列化合物：
(19.10)5-异丁基-2-甲基-4-{2-[5-(1-羟基-3，5-环己基)膦酰基]呋喃基}噻唑(次要异构体)。C18H24NO5PS+0.33H2O的分析计算值：C：53.60；H：6.16；N：3.47。实测值：C：53.75；H：6.53；N：3.45。
(19.11)5-异丁基-2-甲基-4-{2-[5-(1-羟基-3，5-环己基)膦酰基]呋喃基}噻唑(主要异构体)。C18H24NO5PS的分析计算值：C：54.40；H：6.09；N：3.52。实测值：C：54.44；H：6.11；N：3.63.
(19.12)5-异丁基-2-甲基-4-{2-[5-(2-羟甲基-1，3-丙基)膦酰基]呋喃基}噻唑。C16H22NO5PS+0.3CH2Cl2+0.5H2O的分析计算值：C：48.24；H：5.86；N：3.45。实测值：C：47.94；H：5.59；N：3.57。
(19.13)5-异丁基-2-甲基-4-{2-[5-(1-苯基-1，3-丙基)膦酰基]呋喃基}噻唑(次要异构体).C21H24NO4PS+0.25H2O的分析计算值：C：59.77；H：5.85；N：3.32。实测值：C：59.76；H：5.69；N：3.38。
(19.14)5-异丁基-2-甲基-4-{2-[5-(1-苯基-1，3-丙基)膦酰基]呋喃基}噻唑(主要异构体)。C21H24NO4PS+0.25H2O的分析计算值：C：59.14；H：5.91；N：3.28.实测值：C：59.27；H：5.85；N：3.38。
(19.15)2-氨基-5-异丁基-4-[2-(5-[2-(甲氧基羰基氧基甲基)-丙-1，3-基]膦酰基)呋喃基]噻唑(次要异构体)。mp 170-173℃。C17H23N2O7PS的分析计算值：C：47.44；H：5.39；N：6.51。实测值：C：47.28；H：5.27；N：6.47。
(19.16)2-氨基-5-异丁基-4-[2-(5-[2-(甲氧基羰基氧基甲基)-丙-1，3-基]膦酰基)呋喃基]噻唑(主要异构体)。C17H23N2O7PS+0.5H2O的分析计算值：C：46.47；H：5.51；N：6.38。实测值：C：46.38；H：5.29；N：6.20。(19.17)5-异丁基-2-甲基4-{2-[5-(1-(4-吡啶基)-1，3-丙基)膦酰基]呋喃基}噻唑。C20H23N2O4PS+2H2O+0.4CH2Cl2的分析计算值：C：50.16；H：5.74；N：5.74.实测值：C：50.36；H：5.36；N：5.80。
(19.18)2-氨基-5-异丁基-4-(2-{5-[1-(4-吡啶基)-丙-1，3-基]膦酰基}呋喃基)噻唑。mp 101-106℃。C19H22N3O4PS+0.75H2O的分析计算值：C：52.71；H：5.47；N：9.71.实测值：C：52.59；H：5.49；N：9.65.(19.20)2-氨基-5-异丁基-4-{2-[5-(1-苯基-1，3-丙基)膦酰基]呋喃基}噻唑(次要异构体)。C20H23N2O4PS+0.33HCl的分析计算值：C：55.80；H：5.46；N：6.51。实测值：C：55..95；H：5.36；N：6.46.
(19.21)2-氨基-5-异丁基-4-{2-[5-(1-苯基-1，3-丙基)膦酰基]呋喃基}噻唑(主要异构体)。C20H23N2O4PS+0.33HCl的分析计算值：C：55.80；H：5.46；N：6.51。实测值：C：55..77；H：5.19；N：6.44。
(19.22)2-氨基-5-乙基-4-{2-[5-(1-苯基-1，3-丙基)膦酰基]呋喃基}噻唑(较小极性的异构体)。C18H19N2O4PS+0.2HCl+0.25H2O的分析计算值：C：53.75；H：4.94；N：6.97。实测值：C：53.86；H：4.70；N：6.87。(19.23)2-氨基-5-乙基-4-{2-[5-(1-苯基-1，3-丙基)膦酰基]呋喃基}-噻唑(较大极性的异构体)。C18H19N2O4PS+0.2HCl+0.25H2O的分析计算值：C：53.75；H：4.94；N：6.97。实测值：53.92；H：4.82；N：6.92。(19.24)2-氨基-5-乙基-4-{2-[5-(1-{4-吡啶基}-1，3-丙基)膦酰基]呋喃基}噻唑。C17H18N3O4PS+0.1HCl+0.5H2O的分析计算值：C：50.54；H：4.76；N：10.40。实测值：C：50.38；H：4.53；N：10.25。
(19.25)2-甲基-4-{2-[5-(2-乙酰氧基甲基丙-1，3-二基)膦酰基]呋喃基}噻唑。C14H16NO6PS+0.5H2O的分析计算值：C：45.90；H：4.68；N：3.82。
实测值：C：45.50；H：4.55；N：3.45.
(19.26)2-甲基-4-(2-{5-[1-(4-吡啶基)丙-1，3-二基]膦酰基}呋喃基)噻唑.C16H15N2O4PS+0.75H2O的分析计算值：C：51.13；H：4.42；N：7.45.实测值：50.86；H：4.72；N：7.11.
(19.27)2-氨基-5-甲硫基-4-(2-{5-[1-(4-吡啶基)丙-1，3-二基]膦酰基}呋喃基)噻唑。C16H16N3O4PS2+0.4HCl的分析计算值：C：45.32；H：3.90；N：9.91。实测值：45.29；H：3.80；N：9.83。
(19.28)2-氨基-5-异丁基-4-{2-[5-(1-(3-溴代苯基)丙-1，3-二基)膦酰基]呋喃基}噻唑(主要异构体)。C20H22N2O4PBrS的分析计算值：C：48.30；H：4.46；N：5.63。实测值：C：48.51；H：4.21；N：5.33。
(19.29)2-氨基-5-甲硫基-4-{2-[5-(1-(R)-苯基-1，3-丙基)膦酰基]呋喃基}噻唑。C17H17N2O4PS+HCl的分析计算值：C：49.46；H：4.39；N：6.79.实测值：C：49.77；H：4.13；N：6.54。
(19.30)2-氨基-5-异丁基-4-{2-[5-(1-(3-溴代苯基)-1，3-丙基)膦酰基]呋喃基}噻唑(次要异构体).C20H22N2O4PSBr+0.25HCl的分析计算值：C：47.43；H：4.43；N：5.53。实测值：C：47.58；H：4.16；N：5.31.(19.31)2-氨基-5-异丁基-4-{2-[5-(2-苄基-1，3-丙基)膦酰基]呋喃基}噻唑。C21H25N2O4PS的分析计算值：C：58.32；H：5.83；N：6.48。实测值：C：57.98；H：5.65；N：6.47。
(19.32)2-氨基-5-环丙基-4-{2-[5-(1-(4-吡啶基)-1，3-丙基)膦酰基]呋喃基}噻唑。C18H18N3O4PS+0.5H2O的分析计算值：C：52.42；H：4 64；N：10.19。实测值：52.62；H：4.51；N：9.89。
(19.33)2-甲基-5-异丁基-4-{2-[5-(1-(S)-苯基-1，3-丙基)膦酰基)呋喃基}噻唑，次要异构体。C21H24NO4PS的分析计算值：C：60.42；H：5.79；N：3.36。实测值：C：60.10；H：5.58；N：3.32。
(19.34)2-甲基-5-异丁基-4-{2-[5-(1-(S)-苯基-1，3-丙基)膦酰基]呋喃基}噻唑，主要异构体.C21H24NO4PS+0.33H2O的分析计算值：C：59.57；H：5.87；N：3.31。实测值：C：59.45；H：5.83；N：3.30。
(19.35)2-叠氮基-5-乙基-4-{2-[5-(1-苯基-1，3-丙基)膦酰基]呋喃基}噻唑，主要异构体.C18H17N4O4PS+0.25H2O+0.1异戊基醇(C5H12O)的分析计算值：C：51.71；H：4.39；N：13.04。实测值：C：51.80；H：4.20；N：12.78。
(19.36)2-叠氮基-5-乙基-4-{2-[5-(1-苯基-1，3-丙基)膦酰基]呋喃基}噻唑，次要异构体。C18H17N4O4PS+0.15异戊基醇(C5H12O)的分析计算值：C：52.42；H：4.41；N：13.04.实测值：C：52.27；H：4.47；N：12.76.(19.37)2-氨基-5-异丁基4-{2-[5-(1-(1-萘基)-1，3-丙基)膦酰基]呋喃基}噻唑。C24H25N2O4PS的分析计算值：C：61.53；H：5.38；N：5.98。实测值：C：61.40；H：5.12；N：6.11。
(19.38)2-氨基-5-异丁基-4-{2-[5-(1-(2-溴代苯基)-1，3-丙基)膦酰基]呋喃基}噻唑。C20H22N2O4PSBr+0.1C5H5N的分析计算值：C：48.73；H：4.49；N：5.82。实测值：C：48.63；H：4.26；N：5.70。
(19.39)2-氨基-5-异丁基-4-{2-[5-(1-(4-溴代苯基)-1，3-丙基)膦酰基]呋喃基}噻唑，次要异构体。C20H22N2O4PSBr的分析计算值：C：48.30；H：4.46；N：5.63。实测值：C：48.23；H：4.30；N：5.77。
(19.40)2-氨基-5-异丁基-4-{2-[5-(1-(4-溴代苯基)-1，3-丙基)膦酰基]呋喃基}噻唑，主要异构体.C20H22N2O4PSBr的分析计算值：C：48.30；H：4.46；N：5.63。实测值：C：48.20；H：4.63；N：5.41。
(19.41)2-氨基-5-异丁基-4-{2-[5-(1-(4-氟代-3-溴代苯基)-1，3-丙基)膦酰基]呋喃基}噻唑，次要异构体。C20H21N2O4PSBrF+0.1C5H5N的分析计算值：C：47.06；H：4.14；N：5.62.实测值：C：47.00；H：3.84；N：5.48.(19.42)2-氨基-5-异丁基-4-{2-[5-(1-(4-氟代-3-溴代苯基)-1，3-丙基)膦酰基]呋喃基}噻唑，主要异构体.C20H21N2O4PSBrF+0.1C5H5N的分析计算值：C：46.61；H：4.11；N：5.44；P：6.01.实测值：C：46.81；H：4.23；N：5.65；P：5.65。
(19.43)2-氨基-5-异丁基-4-{2-[5-(1-(4-三氟甲基苯基)-1，3-丙基)膦酰基]呋喃基}噻唑，次要异构体.C21H22N2O4PSF3+0.1H2O的分析计算值：
C：51.66；H：4.58；N：5.74.实测值：C：51.54；H：4.28；N：5.46。
(19.44)2-氨基-5-异丁基-4-{2-[5-(1-(4-三氟甲基苯基)-1，3-丙基)膦酰基]呋喃基}噻唑，主要异构体。C21H22N2O4PSF3+0.1H2O的分析计算值：
C：51.66；H：4.58；N：5.74.实测值：C：51.48；H：4.62；N：5.81。
(19.45)2-氨基-5-异丁基-4-{2-[5-(1-(3-氯代苯基)-1，3-丙基)膦酰基]呋喃基}噻唑，次要异构体。C20H22N2O4PSCl+0.5H2O的分析计算值：C：52.01；H：5.02；N：6.06.实测值：C：52.10；H：4.92；N：5.82.(19.46)2-氨基-5-异丁基-4-{2-[5-(1-(3-氯代苯基)-1，3-丙基)膦酰基]呋喃基}噻唑，主要异构体。C20H22N2O4PSCl+0.5H2O的分析计算值：C：52.52；H：4.96；N：6.12。实测值：C：52.70；H：4.79；N：5.91。(19.47)2-氨基-5-异丁基-4-{2-[5-(1-(3，5-二氯代苯基)-1，3-丙基)膦酰基]呋喃基}噻唑，次要异构体.C20H21N2O4PSCl2的分析计算值：C：49.29；H：4.34；N：5.75.实测值：C：49.47；H：4.60；N：5.89。
(19.48)2-氨基-5-异丁基-4-{2-[5-(1-(3，5-二氯代苯基)-1，3-丙基)膦酰基]呋喃基}噻唑，主要异构体.C20H21N2O4PSCl2的分析计算值：C：49.29；H：4.34；N：5.75；Cl：14.55.实测值：C：49.26；H：4.36；N：5.71；Cl：14.66。
(19.49)2-氨基-5-异丁基-4-{2-[5-(2-(4-甲氧基苄基)-1，3-丙基)膦酰基]呋喃基}噻唑。Mp 185-188℃。C22H27N2O5PS的分析计算值：C：57.13；H：5.88；N：6.06。实测值：C：56.86；H：5.71；N：5.73。
(19.50)2-氨基-5-异丁基-4-{2-[5-(2-甲磺酰氧基甲基-1，3-丙基)膦酰基]呋喃基}噻唑。C16H23N2O7PS2+0.2H2O的分析计算值：C：42.32；H：5.19；N：6.17。实测值：C：42.15；H：4.94；N：5.95。
(19.51)2-氨基-5-异丁基-4-{2-[5-(2-叠氮基甲基-1，3-丙基)膦酰基]呋喃基}噻唑。Mp 187-189℃。C15H20N5O4PS的分析计算值：C：45.34；H：5.07；N：17.62。实测值：C：45.09；H：4.82；N：17.72。
(19.52)2-氨基-5-异丁基-4-{2-[5-(2-氨基甲基-1，3-丙基)膦酰基]呋喃基}噻唑。C15H22N3O4PS+0.3H2O+0.1HCl的分析计算值：C：47.36；H：6.01；N：11.04。实测值：C：47.55；H：5.62；N：10.64。
(19.53)2-氨基-5-异丁基-4-{2-[5-(1-(4-叔丁基苯基)-1，3-丙基)膦酰基]呋喃基}噻唑，次要异构体。Mp 141-143℃。C24H31N2O4PS+1.5HCl的分析计算值：C：54.47；H：6.19；N：5.29。实测值：C：54.44；H：5.85；N：4.92。
(19.54)2-氨基-5-异丁基-4-{2-[5-(1-(4-叔丁基苯基)-1，3-丙基)膦酰基]呋喃基}噻唑，主要异构体。Mp 178℃(分解)。C24H31N2O4PS+H2O的分析计算值：C：58.52；H：6.75；N：5.69。实测值：C：58.20；H：6.31；N：5.29。
(19.55)2-氨基-5-异丁基-4-{2-[5-(1-(4-氯代苯基)-1，3-丙基)膦酰基]呋喃基}噻唑，主要异构体。Mp 102-104℃.C20H22N2O4PSCl+H2O+0.2EtOAc的分析计算值：C：51.14；H：5.28；N：5.73。实测值：C：50.86；H：5.09；N：5.34.
(19.56)2-氨基-5-异丁基-4-{2-[5-(1-(2，4-二氯代苯基)-1，3-丙基)膦酰基]呋喃基}噻唑，主要异构体。Mp 173-174℃。C20H21N2O4PSCl2的分析计算值：C：49.29；H：4.34；N：5.75。实测值：C：49.55；H：4.32；N：5.46。(19.57)2-氨基-5-异丁基-4-{2-[5-(1，3-(S，S)-二苯基)-1，3-丙基)膦酰基]呋喃基}噻唑。Mp 105-107℃。C26H27N2O4PS+0.5H2O+0.5HCl的分析计算值：C：59.85；H：5.51；N：5.37。实测值：C：59.83；H：5.18；N：5.27。
(19.58)2-氨基-5-异丁基-4-{2-[5-(1-(4-氯代苯基)-1，3-丙基)膦酰基]呋喃基}噻唑，次要异构体。Mp 102-104℃。C20H22N2O4PSCl的分析计算值：C：53.04；H：4.90；N：6.19。实测值：C：52.80；H：4.70；N：6.07。(19.59)2-氨基-5-异丁基-4-{2-[5-(1-(3，5-二氟代苯基)-1，3-丙基)膦酰基]呋喃基}噻唑，次要异构体。Mp 152-154℃。C20H21N2O4PSF2+0.5H2O+0.3EtOAc的分析计算值：C：51.98；H：5.02；N：5.72。实测值：C：51.67；H：4.77；N：5.42。
(19.60)2-氨基-5-异丁基-4-{2-[5-(1-(3，5-二氟代苯基)-1，3-丙基)膦酰基]呋喃基}噻唑，主要异构体。Mp 94-95℃.C20H21N2O4PSF2的分析计算值：C：52.86；H：4.66；N：6.16。实测值：C：52.68；H：4.73；N：5.90。(19.61)2-氨基-5-异丁基-4-{2-[5-(1-(3，5-二溴代苯基)-1，3-丙基)膦酰基]呋喃基}噻唑，主要异构体。Mp 113-115℃。C20H21N2O4PSBr2+0.3EtOAc的分析计算值：C：42.25；H：3.91；N：4.65。实测值：C：42.52；H：3.91；N：4.96。
(19.62)2-氨基-5-异丁基-4-{2-[5-(1-(3，5-二溴代苯基)-1，3-丙基)膦酰基]呋喃基}噻唑，次要异构体.Mp 209-210℃.C20H21N2O4PSBr2的分析计算值：C：41.69；H：3.67；N：4.86。实测值：C：41.93；H：3.71；N：4.74。(19.66)2-氨基-5-异丁基-4-{2-[5-(1-(3-吡啶基)-1，3-丙基)膦酰基]呋喃基}噻唑二盐酸盐。C19H22N3O4PS+2HCl+2H2O的分析计算值：C：43.19；H：5.34；N：7.95。实测值：C：43.10；H：5.25；N：7.85.
(19.68)2-氨基-5-异丁基-4-{2-[5-(1-氧代-1-磷杂-2，5，8-三氧杂-3，4-苯并)环辛-1-基]呋喃基}噻唑.C19H21N2O5PS+0.75H2O的分析计算值：C：52.59；H：5.23；N：6.46.实测值：C：52.38；H：4.85；N：6.08。
优选采用如下的1，3-二环己基碳二亚胺(DCC)偶合反应条件制备环状1，3-丙二醇膦酸酯。
用DCC(2mmol)和3-(3，5-二氯代)苯基-1，3-丙二醇(1.1mmol)先后处理2-氨基-5-异丁基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑(1mmol)在DMF：吡啶(5∶1，10ml)中的悬浮液.于80℃加热生成的混合物8小时.蒸发接着柱层析得到2-氨基-5-异丁基-4-{2-[5-(1-(3，5-二氯代苯基)-1，3-丙基)膦酰基]呋喃基}噻唑，主要异构体(19.48)，为固体.
该方法通过使膦酸与5-甲基-4-羟甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯和5-甲基-4-羟甲基-2-硫代羰基-1，3-二氧杂环戊烯(如实施例23中所述由4，5-二甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯制备)偶合，也可用于(5-取代的2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基和(5-取代的2-硫代羰基-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基膦酸酯前药的制备。采用该方法制备下列化合物.(19.19)2-甲基-5-异丁基-4-{2-[5-(双(5-甲基-2-硫代-3，5-二氧杂环戊烯-4-基)甲基)-膦酰基]呋喃基}噻唑.C22H24NO8PS3的分析计算值：C：47.39；H：4.34；N：2.51。实测值：C：47.42；H：4.30；N：2.52.
或者，根据报道的方法(Chem.Pharm.Bull.1984，32(6)，2241)，通过于25℃在氢化钠存在下，使膦酸与5-甲基-4-溴代甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯在DMF中反应，可以制备这些化合物。
根据上述方法，使用2-(3-苯并[c]呋喃酮基)乙醇(由实施例22的2-苯并[c]呋喃酮-3-乙酸制备)，也可制备2-氨基-5-异丁基-4-{2-[5-双(3-苯并[c]呋喃酮基-2-乙基)膦酰基]呋喃基}-噻唑。
实施例20.
作为前药的酰氧基烷基和烷氧基羰基氧基烷基膦酸二酯的制备
于0℃，用新戊酰氧基甲基碘(4mmol)处理2-甲基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑(1mmol)的乙腈和N，N，N-二异丙基乙胺(5mmol)溶液24小时。提取并层析得到2-甲基-4-[2-(5-二新戊酰氧基甲基膦酰基)呋喃基]-噻唑(20.1)。C20H28NO8PS的分析计算值：C：50.59；H：6.03；N：2.65。实测值：C：50.73；H：5.96；N：2.96。
根据该方法制备下列化合物：
(20.2)2-甲基-5-异丁基-4-{2-[5-(O-异丁酰氧基甲基-O-新戊酰氧基甲基)-膦酰基]呋喃基}噻唑.C23H34NO8PS的分析计算值：C：53.58；H：6.65；N：2.72。实测值：C：53.81；H：6.83；N：2.60.
(20.3)2-甲基-5-异丁基-4-{2-[5-(二新戊酰氧基甲基)膦酰基]呋喃基}噻唑。C24H36NO8PS的分析计算值：C：54.43；H：6.85；N：2.64。实测值：C：54.46；H：7.04；N：2.55.
(20.4)2-氨基-5-异丁基-4-{2-[5-(二新戊酰氧基甲基)膦酰基]呋喃基}噻唑。C23H35N2O8PS的分析计算值：C：52.07；H：6.65；N：5.28.实测值：C：52.45；H：6.78；N：5.01。
(20.5)2-溴代-5-异丁基-4-{2-[5-(二新戊酰氧基甲基)膦酰基]呋喃基}噻唑。C23H33NO8PSBr的分析计算值：C：47.00；H：5.75；N：2.32。实测值：C：47.18；H：5.46；N：2.30。
根据Farquhar’s方法(Farquhar，D.等，Tetrahedron Lett.1995，36，655)，以类似的方式也可制备环状酰氧基烷基膦酸酯。
(20.13)2-氨基-5-异丁基-4-{2-[5-(1-苯甲酰氧基丙烷-1，3-二基)膦酰基]呋喃基}噻唑，较大极性的异构体。C21H23N2O6PS+H的MS计算值：463，实测值463。
(20.14)2-氨基-5-异丁基-4-{2-[5-(1-苯甲酰氧基丙烷-1，3-二基)膦酰基]呋喃基}噻唑，较小极性的异构体.C21H23N2O6PS+H的MS计算值：463，实测值463。
根据上述方法，稍作如下修改，也可制备烷氧基羰基氧基烷基膦酸酯：
用N，N’-二环己基-4-吗啉甲脒(5mmol)和乙基丙氧基羰基氧基甲基碘(5mmol)(根据报道的方法(Nishimura等，J.Antibiotics，1987，40(1)，81-90)由氯代甲基氯代甲酸酯制备)处理2-甲基-5-异丁基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑(1mmol)的DMF溶液。于25℃搅拌该反应混合物24小时，蒸发，接着层析得到2-甲基-5-异丁基-4-{2-[5-双(乙氧基羰基氧基甲基)膦酰基]呋喃基}噻唑(20.6)。C20H28NO10PS的分析计算值：C：47.52；H：5.58；N：2.77。实测值：C：47.52；H：5.67；N：2.80。
根据该方法制备下列化合物：
(20.7)2-甲基-5-异丁基-4-{2-[5-双(异丙氧基羰基氧基甲基)膦酰基]-呋喃基}噻唑.C22H32NO10PS的分析计算值：C：49.53；H：6.05；N：2.63。实测值：C：49.58；H：6.14；N：2.75。
(20.8)2-氨基-5-异丁基-4-{2-[5-双(苯氧基羰基氧基甲基)膦酰基]-呋喃基}噻唑。C27H27N2O10PS的分析计算值：C：53.82；H：4.52；N：4.65。实测值：C：54.03；H：4.16；N：4.30。
(20.9)2-氨基-5-异丁基-4-{2-[5-双(乙氧基羰基氧基甲基)膦酰基]-呋喃基}噻唑。C19H27N2O10PS的分析计算值：C：45.06；H：5.37；N：5.53。实测值：C：45.11；H：5.30；N：5.43.
(20.10)2-甲基-5-异丁基-4-{2-[5-双(异丙基硫代羰基氧基甲基)-膦酰基]呋喃基}噻唑。C22H32NO8PS+0.2EtOAc的分析计算值：C：46.95；H：5.81；N：2.40.实测值：C：47.06；H：5.86；N：2.73.
(20.11)2-氨基-5-异丁基-4-{2-[5-双(异丙氧基羰基氧基甲基)膦酰基]呋喃基}噻唑。C21H31N2O10PS的分析计算值：C：47.19；H：5.85；N：5.24.实测值：C：47.33；H：5.66；N：5.57.
(20.12)2-甲基-5-异丁基-4-{2-[5-双(苯甲酰氧基甲基)膦酰基]呋喃基}噻唑.C28H28NO8PS+0.2CH2Cl2的分析计算值：C：59.31；H：5.40；N：2.64。实测值：C：59.25；H：5.27；N：2.44。
(20.15)2-氨基-5-异丁基-4-{2-[5-双(1-(1-乙氧基羰基氧基)乙基)膦酰基]-呋喃基}噻唑。Mp 76-78℃.C21H31N2O10PS的分析计算值：C：47.19；H：5.85；N：5.42.实测值：C：48.06；H：5.80；N：5.16.
根据该方法，使用3-溴代-5，6，7-三甲氧基-2-苯并[c]呋喃酮作为烷化剂，也可合成2-氨基-5-异丁基-4-{2-[5-双(3-(5，6，7-三甲氧基)-2-苯并[c]呋喃酮基)-膦酰基]呋喃基}噻唑。
实施例21.
3-(2-吡啶基)丙-1，3-二醇的制备：
步骤A.(J.Org.Chem.，1957，22，589)于80℃，用30％过氧化氢处理3-(2-吡啶基)丙醇的乙酸溶液16小时。真空浓缩该反应物，使残留物溶于乙酸酐中并于110℃加热12小时.蒸发并层析得到3-(2-吡啶基)-1，3-丙二醇二乙酸酯。
步骤B.于25℃，用碳酸钾(5mmol)处理3-(2-吡啶基)-1，3-丙二醇二乙酸酯(1mmol)的甲醇-水(3∶1)溶液3小时。蒸发并层析得到固体的3-(2-吡啶基)-1，3-丙二醇。
实施例22.
3-(2-羟乙基)-2-苯并[c]呋喃酮的制备：
于0℃，用硼烷二甲硫(1.5mmol)处理2-苯并[c]呋喃酮-3-乙酸(1mmol)的THF溶液1小时，于25℃24小时.提取并层析得到2-(3-苯并[c]呋喃酮基)乙醇，为淡黄色油状物：Rf＝0.25，50％EtOAc-己烷。
实施例23.
5-甲基-4-羟甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯的制备
将4，5-二甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯(1mmol)和二氧化硒(2.5mmol)的二氧六环溶液回流加热1小时.蒸发、提取并层析得到5-甲基-4-羟甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯，为黄色油状物：TLC∶Rf＝0.5，5％甲醇-二氯甲烷。
于25℃，用叔丁基二甲基硅烷(1.2mmol)和咪唑(2.2mmol)处理5-甲基-4-羟甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯(1mmol)的DMF溶液24小时。提取并层析得到5-甲基-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯。
将5-甲基-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯(1mmol)和Lawesson’s试剂(1.2mmol)的甲苯溶液加热至120℃12小时。提取并层析得到5-甲基-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基-2-硫代-1，3-二氧杂环戊烯。
于0℃，将5-甲基-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基-2-硫代-1，3-二氧杂环戊烯的甲醇制氯化氢溶液搅拌1小时，于25℃搅拌12小时，提取并层析得到5-甲基-4-羟甲基-2-硫代-1，3-二氧杂环戊烯。
实施例24.
羟乙基二硫基(disulfidyl)乙基膦酸二酯的制备
将2-甲基-5-异丁基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑(1mmol)在亚硫酰氯(5ml)中的悬浮液回流加热4小时。将冷却的反应混合物蒸发至干，用2-羟乙基二硫化物(4mmol)、吡啶(2.5ml)的二氯甲烷溶液处理生成的黄色残留物。于25℃搅拌4小时后，反应物经提取并层析得到两种化合物：2-甲基-5-异丁基-4-{2-[5-双(6’-羟基-3’，4’-二硫化物)己基膦酰基]呋喃基}噻唑和2-甲基-5-异丁基-4-{2-[5-(3’，4’-二硫化物)壬环膦酰基]-呋喃基}噻唑.
实施例25.
3-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑的制备
步骤A.于80℃，用肼(1.2mmol)处理5-(2-异丁基-3-N，N-二甲基氨基)丙烯酰基-2-呋喃膦酸二乙酯(1mmol，根据实施例17步骤A制备)的乙醇溶液处理12小时.蒸发并层析得到4-异丁基-3-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]吡唑。
步骤B.使4-异丁基-3-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]吡唑经实施例3步骤C得到4-异丁基-3-[2-(5-膦酰基)呋喃基]吡唑(25.1).mp 210-215℃。C11H15N2O4P的分析计算值：C：48.89；H：5.60；N：10.37。实测值：C：48.67；H：5.55；N：10.20。
步骤C.使4-异丁基-3-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]吡唑经实施例11步骤A得到1-甲基-4-异丁基-3-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]吡唑。
步骤D.使1-甲基-4-异丁基-3-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]吡唑经实施例3步骤C得到1-甲基-4-异丁基-3-[2-(5-膦酰基)呋喃基]吡唑(25.2)。C12H17N2O4P+0.85HBr+0.75H2O的分析计算值：C：39.32；H：5.32；N：7.64。实测值：C：39.59；H：5.30；N：7.47。
实施例26.
3-[2-(5-膦酰基)呋喃基]异_唑的制备
步骤A.于25℃，用羟胺(1.1mmol)和乙酸钠(2.2mmol)处理5-二乙基膦酰基-2-糠醛(1mmol)的乙醇溶液12小时。提取并层析得到5-二乙基膦酰基-2-糠醛肟。
步骤B.于25℃，用N-氯代琥珀酰亚胺(1.1mmol)处理5-二乙基膦酰基-2-糠醛肟(1mmol)的DMF溶液12小时。提取得到5-二乙基膦酰基-2-氯代肟基呋喃。
步骤C.于25℃，用三乙胺(2mmol)处理5-二乙基膦酰基-2-氯代肟基呋喃(1mmol)和丙酸乙酯(5mmol)的乙醚溶液12小时。提取并层析得到5-乙氧基羰基-3-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]异_唑。
步骤D.使5-乙氧基羰基-3-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]异_唑经实施例9步骤A，接着经实施例3步骤C得到5-氨基甲酰基-3-[2-(5-膦酰基)呋喃基]异_唑(26.1)。mp 221-225℃。C8H7N2O6P+0.25EtOH的分析计算值：C：37.86；H：3.18；N：10.39。实测值：C：37.90；H：3.02；N：10.05.
根据该方法制备下列化合物：
(26.2)5-乙氧基羰基-4-甲基-3-[2-(5-膦酰基)呋喃基]异_唑。mp 150-152℃。C11H12NO7P+0.25H2O+0.15HBr的分析计算值：C：41.57；H：4.01；N：4.41.实测值：C：41.57；H：4.20；N：4.54。
(26.3)4，5-双(乙氧基羰基)-3-[2-(5-膦酰基)呋喃基]异_唑。C13H14NO9P的分析计算值：C：43.47；H：3.93；N：3.90。实测值：C：43.26；H：3.92；N：3.97.
(26.4)5-氨基-4-乙氧基羰基-3-[2-(5-膦酰基)呋喃基]异_唑。mp 190℃(分解)。C10H11N2O7P+0.25HBr的分析计算值：C：37.25；H：3.52；N：8.69。实测值：C：37.56；H：3.50；N：8.85。
(26.5)4，5-双(氨基甲酰基)-3-[2-(5-膦酰基)呋喃基]异_唑.mp＞250℃。C9H8N3O7P的分析计算值：C：35.90；H：2.68；N：13.95。实测值：C：35.67；H：2.55；N：13.62。
(26.6)4-乙氧基羰基-5-三氟甲基-3-[2-(5-膦酰基)呋喃基]异_唑。C11H9F3NO7P+0.25HBr的分析计算值：C：35.20；H：2.48；N：3.73。实测值：C：35.25；H：2.34；N：3.98.
(26.7)5-氨基-4-(2-呋喃基)-3-[2-(5-膦酰基)呋喃基]异_唑。mp＞220℃.C12H9N2O7P+0.1AcOEt的分析计算值：C：44.73；H：2.97；N：8.41。实测值：C：45.10；H：2.58；N：8.73。
(26.8)4-氨基-5-氰基-3-[2-(5-膦酰基)呋喃基]异_唑。C8H8N3O5P+0.1H2O+0.2HBr的分析计算值：C：35.18；H：2.36；N：15.39。实测值：C：35.34；H：2.50；N：15.08。
(26.9)4-氰基-5-苯基-3-[2-(5-膦酰基)呋喃基]异_唑.C14H9N2O5P+0.15HBr的分析计算值：C：51.21；H：2.81；N：8.53。实测值：C：51.24；H：3.09；N：8.33。
实施例27.
2-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑的制备
步骤A.使5-三丁基甲锡烷基-2-呋喃膦酸二酯和2-溴代-4-乙氧基羰基噻唑经实施例6步骤A得到4-乙氧基羰基-2-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]噻唑。
步骤B.使4-乙氧基羰基-2-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]噻唑经实施例9步骤A，接着经实施例3步骤C得到4-氨基甲酰基-2-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑(27.1)。mp 239-240℃。C8H7N2O5PS+0.2H2O的分析计算值：C：34.59；H：2.68；N：10.08。实测值：C：34.65；H：2.69；N：9.84。
实施例28.
4-(3，3-二氟代-3-膦酰基-1-丙基)噻唑的制备
步骤A.于0℃，用粉末分子筛(4A，0.5当量，wt/wt)和氯铬酸吡啶_(1.5mmol)处理3-(叔丁基-二苯基甲硅烷氧基)-1-丙醇(1mmol)的二氯甲烷(7ml)溶液。于室温下搅拌得到的混合物2小时，用乙醚(7ml)稀释，于室温下再搅拌30分钟。过滤、蒸发并层析得到3-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)-1-丙醇，为澄清油状物。
步骤B.于-78℃，用二氟甲基膦酸二乙酯(1mmol)的溶液处理LDA(1.06mmol)的THF溶液45分钟.然后用3-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)-1-丙醇(1.07mmol)的THF溶液处理该反应物，于-78℃搅拌生成的溶液另外4小时.用氯代硫代甲酸苯酯(2.14mmol)猝灭该反应物，提取并层析该反应混合物得到4-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)-3-苯氧基硫代羰基氧基-2，2-二氟丁基膦酸二乙酯，为澄清油状物。
步骤C.用氢化三-正丁基锡(1.5mmol)和AIBN(0.1mmol)处理4-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)-3-苯氧基硫代羰基氧基-2，2-二氟丁基膦酸二乙酯(1mmol)的甲苯(1ml)溶液，将得到的反应化合物加热至回流2小时.蒸发并层析得到4-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)-2，2-二氟丁基膦酸二乙酯，为澄清油状物。
步骤D.于0℃，用盐酸(4N，4mmol)处理4-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)-2，2-二氟丁基膦酸二乙酯(1mmol)的甲醇(1mmol)溶液，于室温下搅拌得到的反应物2小时。蒸发并层析得到4-羟基-2，2-二氟丁基膦酸二乙酯，为澄清油状物。
步骤E.于0℃，用Jones’s试剂(10mmol)处理4-羟基-2，2-二氟丁基膦酸二乙酯(1mmol)的丙酮(10ml)溶液30分钟。用2-丙醇(10ml)猝灭该反应物，通过硅藻土垫过滤得到的混合物。蒸发滤液，接着提取得到3-羧基-2，3-二氟丙基膦酸二乙酯，为油状物.
步骤F.将3-羧基-2，3-二氟丙基膦酸二乙酯(1mmol)的亚硫酰氯(3ml)溶液加热至回流2小时。将该反应物蒸发至干，使残留物溶于乙醚(1ml)中，于0℃，用重氮甲烷(10mmol)的醚制溶液处理30分钟。将HBr的乙酸溶液(30％，1ml)加入到该反应物中，于室温下搅拌得到的溶液1小时。将该反应物蒸发至干，使残留物溶于THF-EtOH(1∶1，5ml)，用硫脲(1mmol)处理.将得到的反应混合物加热至75℃1小时。蒸发，接着提取并层析得到固体的2-氨基-4-[1-(3-二乙基膦酰基-3，3-二氟)丙基]噻唑，将其经实施例3步骤C得到固体的2-氨基-4-[1-(3-膦酰基-3，3-二氟)丙基]噻唑。C6H9N2O3PSF2+HBr的分析计算值：C：21.25；H：2.97；N：8.26。实测值：C：21.24；H：3.25；N：8.21.
以类似的方式制备下列化合物：
2-氨基-5-甲硫基-4-[1-(3-膦酰基-3，3-二氟)丙基]噻唑(28.2)。MS m/e305(M+H)。
实施例29.
2-甲硫基-5-膦酰基甲硫基-1，3，4-噻二唑和2-膦酰基甲硫基吡啶的制备
步骤A.于0℃，用氢化钠(60％，1.1mmol)处理2-甲硫基-1，3，4-噻二唑-5-硫醇(1mmol)的THF(5ml)溶液，于室温下搅拌得到的混合物30分钟.然后将反应物冷却至0℃并用二乙基膦酰基甲基三氟甲磺酸酯(1.1mmol)处理。于室温下搅拌12小时后，用饱和氯化铵猝灭该反应物。提取并层析得到油状的2-甲硫基-5-二乙基膦酰基甲硫基-1，3，4-噻二唑。
步骤B.使2-甲硫基-5-二乙基膦酰基甲硫基-1，3，4-噻二唑经实施例3步骤C得到2-甲硫基-5-膦酰基甲硫基-1，3，4-噻二唑(29.1)，为黄色固体。C4H7N2O3PS3+0.2HBr的分析计算值：C：17.50；H：2.64；N：10.21。实测值：C：17.64；H：2.56；N：10.00。
或者，采用下面的方法(如以2-膦酰基甲硫基吡啶的合成为示例)
制备膦酰基甲硫基取代的杂芳族化合物：
步骤A.于0℃，用三-正丁基膦(1mmol)和羟甲基膦酸二乙酯处理2，2’-二吡啶基二硫化物(1mmol)的THF溶液.于室温下搅拌得到的反应物溶液18小时。提取并层析得到黄色油状的2-二乙基膦酰基甲硫基吡啶。
步骤D.使2-二乙基膦酰基甲硫基吡啶经实施例3步骤C得到2-膦酰基甲硫基吡啶(29.2)，为黄色固体。C6H8NO3PS+0.62HBr的分析计算值：C：28.22；H：3.40；N：5.49。实测值：C：28.48；H：3.75；N：5.14。
实施例30.
2-[(2-膦酰基)乙炔基]吡啶的制备
步骤A.于0℃，用LDA(1.2mmol)处理2-乙炔基吡啶(1mmol)的THF(5ml)溶液40分钟。将氯代磷酸二乙酯(1.2mmol)加入该反应物中，于室温下搅拌得到的反应物溶液16小时。用饱和氯化铵猝灭该反应，接着提取并层析得到黄色油状的2-[(2-二乙基膦酰基)乙炔基]吡啶.
步骤B.使2-[(2-二乙基膦酰基)乙炔基]吡啶经实施例3步骤C得到2-[1-(2-膦酰基)乙炔基]吡啶(30.1)，为棕色固体。Mp 160℃(分解)。MS m/e 184(M+H)。
实施例31.
A.作为前药的各种磷酰胺的制备
步骤A.将2-甲基-5-异丙基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑二氯化物(如实施例19所述生成)(1mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液冷却至0℃并用苄醇(0.9mmol)的二氯甲烷(0.5ml)和吡啶(0.3ml)的溶液处理。于0℃搅拌生成的反应溶液1小时，然后加入氨(过量)的THF溶液。于室温下搅拌16小时后，将该反应物蒸发至干，残留物经层析纯化得到为硬的黄色胶状物的2-甲基-5-异丙基-4-[2-(5-膦酰基一酰胺基)呋喃基]噻唑(31.1)和为硬的黄色胶状物的2-甲基-5-异丙基-4-[2-(5-膦酰基二酰胺基)呋喃基]噻唑(31.2).
(31.1)2-甲基-5-异丙基-4-[2-(5-膦酰基一酰胺基)呋喃基]噻唑：MS m/e299(M-H)。
(31.2)2-甲基-5-异丙基-4-[2-(5-膦酰基二酰胺基)呋喃基)噻唑：MS m/e298(M-H)。
或者，采用一种不同的方法制备如下步骤列举的其它磷酰胺：
步骤B.将2-氨基-5-甲硫基-4-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噻唑二氯化物(如实施例19所述生成)(1mmol)的二氯甲烷(5ml)的悬浮溶液冷却至0℃并用氨(过量)鼓泡通入该反应液10分钟.于室温下搅拌16小时后，将该反应物蒸发至干，残留物经层析纯化得到泡沫状的2-氨基-5-甲硫基-4-[2-(5-膦酰基二酰胺基)呋喃基]噻唑(31.3)。C8H11N4O2PS2+1.5HCl+0.2EtOH的分析计算值：C：28.48；H：3.90；N：15.82.实测值：C：28.32；H：3.76；N：14.21。
根据上述方法或在对这些方法稍作修改的某些情况下制备下列化合物：
(31.4)2-氨基-5-异丁基-4-[2-(5-膦酰基-酰胺基)呋喃基]噻唑。Mp 77-81℃。C11H16N3O3PS+H2O+0.8Et3N的分析计算值：C：47.41；H：7.55；N：13.30。实测值：C：47.04；H：7.55；N：13.67.
(31.5)2-氨基-5-异丁基-4-[2-(5-偶磷二酰胺基(phhosphoroadiamido))呋喃基]噻唑。C11H17N4O2PS+0.5H2O+0.75HCl的分析计算值：C：39.24；H：5.61；N：16.64。实测值：C：39.05；H：5.43；N：15.82.
(31.28)2-氨基-5-异丁基-4-{2-[5-(N，N’-二异丁基)偶磷二酰胺基]呋喃基}-噻唑。Mp 182-183℃。C19H33N4O2PS的分析计算值：C：55.32；H：8.06；N：13.58。实测值：C：54.93；H：7.75；N：13.20。
(31.29)2-氨基-5-异丁基-4-{2-[5-(N，N’-(1，3-双(乙氧基羰基)-1-丙基)偶磷)二酰胺基]呋喃基}噻唑。C29H45N4O10PS的分析计算值：C：51.78；H：6.74；N：8.33。实测值：C：51.70；H：6.64；N：8.15。
(31.30)2-氨基-5-异丁基-4-{2-[5-(N，N’-(1-苄氧基羰基)-1-乙基)偶磷二酰胺基]呋喃基}噻唑。C31H37N4O6PS的分析计算值：C：59.60；H：5.97；N：8.97。实测值：C：59.27；H：5.63；N：8.74.
(31.31)2-氨基-5-异丁基-4-{2-[5-双(2-甲氧基羰基-1-氮杂环丙烷基)偶磷二酰胺基]呋喃基}噻唑。C19H25N4O6PS+0.3CH2Cl2的分析计算值：C：46.93；H：5.22；N：11.34。实测值：C：58.20；H：5.26；N：9.25。
(31.39)2-氨基-5-异丁基-4-{2-[5-(N，N’-2-(1-乙氧基羰基)丙基)偶磷二酰胺基]呋喃基}噻唑。C23H37N4O6PS+0.6EtOAc+0.1CH2Cl2的分析计算值：C：51.91；H：7.18；N：9.50。实测值：C：51.78；H：7.17；N：9.26。
根据上述方法也可制备式I的一苯基-一膦酰胺衍生物：
步骤C.于室温下，用氢氧化锂(1N，1.5mmol)处理2-氨基-5-异丁基-4-[2-(5-二苯基膦酰基)呋喃基]噻唑(根据实施例19的方法制备)(1mmol)的乙腈(9m1)和水(4ml)溶液4小时。将该反应溶液蒸发至干，使残留物溶于水(10ml)中，冷却至0℃，通过加入6N HCl将该溶液的pH调至4。过滤收集生成的白色固体得到2-氨基-5-异丁基-4-[2-(5-苯基膦酰基)呋喃基]噻唑(19.64).
步骤D.将2-氨基-5-异丁基-4-[2-(5-苯基膦酰基)呋喃基]噻唑(1mmol)在亚硫酰氯(3ml)中的悬浮液加热至回流2小时。将该反应溶液蒸发至干，使残留物溶于无水二氯甲烷(2ml)中，于0℃将生成的溶液加入到L-丙氨酸甲酯盐酸盐(1.2mmol)的吡啶(0.8ml)和二氯甲烷(3ml)溶液中。于室温下搅拌得到的反应溶液14小时.蒸发并层析得到2-氨基-5-异丁基-4-{2-[5-(O-苯基-N-(1-甲氧基羰基)乙基)膦酰胺基]呋喃基}噻唑(31.6)，为油状物。C21H26N3O5PS的分析计算值：C：54.42；H：5.65；N：9.07。实测值：C：54.40；H：6.02；N：8.87。
根据上述方法制备下列化合物：
(31.7)2-氨基-5-异丁基-4-{2-[5-(O-苯基膦酰胺基(phosphonamido))]呋喃基}噻唑。mp 205℃(分解)。C17H20N3O3PS+0.3H2O+0.3HCl的分析计算值：C：51.86；H：5.35；N：10.67。实测值：C：51.58；H：4.93；N：11.08。
(31.8)2-氨基-5-异丁基-4-{2-[5-(O-苯基-N-乙氧基羰基甲基)膦酰胺基]呋喃基}噻唑。C21H26N3O5PS的分析计算值：C：54.42；H：5.65；N：9.07.实测值：C：54.78；H：5.83；N：8.67。
(31.9)2-氨基-5-异丁基-4-{2-[5-(O-苯基-N-异丁基)膦酰胺基]呋喃基}噻唑。mp 151-152℃.C21H28N3O3PS的分析计算值：C：58.18；H：6.51；N：9.69。实测值：C：58.12；H：6.54；N：9.59.
(31.18)2-氨基-5-异丁基-4-{2-[5-(O-苯基-N-(1-(1-乙氧基羰基-2-苯基)乙基)膦酰胺基)]呋喃基}噻唑.C28H32N3O5PS的分析计算值：C：60.75；H：5.83；N：7.59.实测值：C：60.35；H：5.77；N：7.37。
(3 1.19)2-氨基-5-异丁基-4-{2-[5-(O-苯基-N-(1-(1-乙氧基羰基-2-甲基)丙基)膦酰胺基)]呋喃基}噻唑。C23H30N3O5PS的分析计算值：C：56.20；H：6.15；N：8.55。实测值：C：55.95；H：5.80；N：8.35。
(31.20)2-氨基-5-异丁基-4-{2-[5-(O-苯基-N-(1-(1，3-双(乙氧基羰基)丙基)膦酰胺基)]呋喃基}噻唑。C26H34N3O7PS+0.2CH2Cl2的分析计算值：C：54.20；H：5.97；N：7.24。实测值：C：54.06；H：5.68；N：7.05。
(31.21)2-氨基-5-异丁基-4-{2-[5-(O-(3-氯代苯基)-N-(1-(1-甲氧基羰基)乙基)丙基)膦酰胺基)]呋喃基}噻唑。C21H25N3O5PSCl的分析计算值：C：50.65；H：5.06；N：8.44。实测值：C：50.56；H：4.78；N：8.56.
(31.22)2-氨基-5-异丁基-4-{2-[5-(O-(4-氯代苯基)-N-(1-(1-甲氧基羰基)乙基)膦酰胺基)]呋喃基}噻唑。C21H25N3O5PSCl+1HCl+0.2H2O的分析计算值：C：46.88；H：4.95；N：7.81。实测值：C：47.33；H：4.71；N：7.36。
(31.23)2-氨基-5-异丁基-4-{2-[5-(O-苯基-N-(1-(1-双(乙氧基羰基)甲基)膦酰胺基)]呋喃基}噻唑。C24H30N3O7PS的分析计算值：C：53.83；H5.65；N：7.85。实测值：C：53.54；H：5.63；N：7.77.
(31.24)2-氨基-5-异丁基-4-{2-[5-(O-苯基-N-(1-吗啉基)膦酰胺基)]呋喃基}噻唑。C21H26N3O4PS的分析计算值：C：56.37；H：5.86；N：9.39.实测值：C：56.36；H：5.80；N：9.20。
(31.25)2-氨基-5-异丁基-4-{2-[5-(O-苯基-N-(1-(1-苄氧基羰基)乙基)膦酰胺基)]呋喃基}噻唑.C27H30N3O5PS的分析计算值：C：60.10；H：5.60；N：7.79。实测值：C：59.80；H：5.23；N：7.53。
(31.32)2-氨基-5-异丁基-4-{2-[5-(O-苯基-N-苄氧基羰基甲基)膦酰胺基]呋喃基}噻唑。C26H28N3O5PS的分析计算值：C：59.42；H：5.37；N：8.00。实测值：C：59.60；H：5.05；N：7.91.
(31.36)2-氨基-5-异丁基-4-{2-[5-(O-(4-甲氧基苯基)-N-(1-(1-甲氧基羰基)乙基)膦酰胺基)]呋喃基}噻唑。C22H28N3O6PS+0.1CHCl3+0.1MeCN的分析计算值：C：52.56；H：5.62；N：8.52。实测值：C：52.77；H：5.23；N：8.87。
(31.37)2-氨基-5-异丁基-4-{2-[5-(O-苯基-N-2-甲氧基羰基)丙基)膦酰胺基]呋喃基}噻唑。C22H28N3O5PS+0.6H2O的分析计算值：C：54.11；H：6.03；N：8.60。实测值：C：53.86；H：5.97；N：8.61.
(31.38)2-氨基-5-异丁基-4-{2-[5-(O-苯基-N-(2-(1-乙氧基羰基)丙基)膦酰胺基)]呋喃基}噻唑.C23H30N3O5PS的分析计算值：C：56.20；H：6.15；N：8.55。实测值：C：55.90；H：6.29；N：8.46。
二氯膦酸酯与1-氨基-3-丙醇在合适的碱(如吡啶、三乙胺)存在下的反应也可用于制备作为前药膦酸酯的环状氨基磷酸酯。以这种方式制备下列化合物：
(31.10)2-甲基-5-异丁基-4-{2-[5-(1-苯基-1，3-丙基)膦酰胺基]呋喃基}噻唑(次要异构体).C21H25N2O3PS+0.25H2O+0.1HCl的分析计算值：C：59.40；H：6.08；N：6.60。实测值：C：59.42；H：5.72；N：6.44。
(31.11)2-甲基-5-异丁基4-{2-[5-(1-苯基-1，3-丙基)膦酰胺基]呋喃基}噻唑(主要异构体)。C21H25N2O3PS+0.25H2O的分析计算值：C：59.91；H：6.11；N：6.65.实测值：C：60.17；H：5.81；N：6.52。
(31.12)2-氨基-5-异丁基-4-{2-[5-(1-苯基-1，3-丙基)膦酰胺基]呋喃基}噻唑(主要异构体)。C20H24N3O3PS+0.25H2O+0.1CH2Cl2的分析计算值：C：55.27；H：5.27；N：9.57.实测值：C：55.03；H：5.42；N：9.37。
(31.13)2-氨基-5-异丁基-4-{2-[5-(1-苯基-1，3-丙基)膦酰胺基]呋喃基}噻唑(次要异构体)。C20H24N3O3PS+0.15CH2Cl2的分析计算值：C：56.26；H：5.69；N：9.77。实测值：C：56.36；H：5.46；N：9.59。
(31.14)2-氨基-5-甲硫基-4-{2-[5-(1-苯基-1，3-丙基)膦酰胺基]呋喃基}噻唑(较小极性的异构体)。C17H18N3O3PS2+0.4HCl的分析计算值：C：48.38；H：4.39；N：9.96。实测值：C：48.47；H：4.21；N：9.96。
(31.15)2-氨基-5-甲硫基-4-{2-[5-(1-苯基-1，3-丙基)膦酰胺基]呋喃基}噻唑(较大极性的异构体).C17H18N3O3PS2的分析计算值：C：50.11；H：4.45；N：10.31。实测值：C：49.84；H：4.19；N：10.13。
(31.16)2-氨基-5-甲硫基-4-{2-[5-(N-甲基-1-苯基-1，3-丙基)膦酰胺基]呋喃基}噻唑。C18H20N3O3PS2+0.25HCl的分析计算值：C：50.21；H：4.74；N：9.76。实测值：C：50.31；H：4.46；N：9.79。
(31.17)2-氨基-5-甲硫基-4-{2-[5-(1-苯基-1，3-丙基)-N-乙酰基膦酰胺基]呋喃基}噻唑.C22H26N3O4PS+1.25H2O的分析计算值：C：54.82；H：5.96；N：8.72。实测值：C：55.09；H：5.99；N：8.39.
(31.26)2-氨基-5-异丁基-4-{2-[5-(1-氧代-1-磷杂-2-氧杂-7-氮杂-3，4-苯并(beno)环庚-1-基)]呋喃基}噻唑(主要异构体)。Mp 233-234℃。C21H24N3O5PS+0.2CHCl3的分析计算值：C：52.46；H：5.03；N：8.66。实测值：C：52.08；H：4.65；N：8.58.
(31.27)2-氨基-5-异丁基-4-{2-[5-(1-氧代-1-磷杂-2-氧杂-7-氮杂-3，4-苯并(beno)环庚-1-基)]呋喃基}噻唑(次要异构体)。C21H24N3O5PS+H的MS计算值：462，实测值：462。
(31.34)2-氨基-5-异丁基-4-{2-[5-(3-(3，5-二氯苯基)-1，3-丙基)膦酰胺基]呋喃基}噻唑。C20H22N3O3PSCl2的分析计算值：C：49.39；H：4.56；N：8.64。实测值：C：49.04；H：4.51；N：8.37.
(31.35)2-氨基-5-异丁基-4-{2-[5-(4，5-苯并-1-氧代-1-磷杂-2-氧杂-6-氮杂)环己-1-基]呋喃基}噻唑.C18H20N3O3PS+0.7H2O的分析计算值：C：53.78；H：5.37；N：10.45.实测值：C：53.63；H：5.13；N：10.36.
实施例32
5-[2-(5-膦酰基)呋喃基]四唑的制备
步骤A.向冷却至0℃的四唑(1mmol)和粉末状的碳酸钾(1.5mmol)在1mlDMF的混合物中加入苄基氯代甲醚(1.2mmol)，于0℃搅拌生成的混合物30分钟，然后于室温下搅拌16小时。用水和乙醚稀释该混合物。提取并层析得到2-苄氧基甲基四唑，为无色油状物。
步骤B.于-78℃，向2-苄氧基甲基四唑(1mmol)和TMEDA(2mmol)在3ml乙醚溶液中加入正丁基锂的己烷溶液(1mmol).将其于-78℃搅拌5分钟，然后将其加入到在2ml乙醚中的(n-Bu)3SnCl(1mmol)的预冷却(-78℃)溶液中。于-78℃搅拌30分钟后，用水和乙醚稀释之。提取并层析得到2-苄氧基甲基-5-(三丁基甲锡烷基)四唑，为无色油状物。步骤C.将5-碘代-2-二乙基膦酰基呋喃(1mmol)、2-苄氧基甲基-5-(三丁基甲锡烷基)四唑(1.05mmol)、四(三苯膦)钯(0)(0.03mmol)和碘化亚铜(I)(0.07mmol)在3ml甲苯中的混合物于110℃回流20小时。蒸发并层析得到油状的2-苄氧基甲基-5-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]四唑。步骤D.于70℃，将2-苄氧基甲基-5-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]四唑(1mmol)和6M HCl(1ml)在10ml乙醇中的混合溶液加热20小时，然后蒸发浓缩溶剂，用1N氢氧化钠使呈碱性，并用乙酸乙酯提取。使水层呈酸性并用乙酸乙酯提取.蒸发乙酸乙酯提取物得到固体的5-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]四唑，将其经实施例3的步骤C得到5-[2-(5-膦酰基)呋喃基]四唑(32.1).mp 186-188℃.C5H5N4O4P+1.5H2O的分析计算值：C：24.70；H：3.32；N：23.05。实测值：C：24.57；H：2.57；N：23.05。
步骤E.
步骤1.于80℃，将5-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]四唑(1mmol)、1-碘代-2-甲基丙烷(2mmol)和粉末状的碳酸钾(2mmol)在5mlDMF中的混合物搅拌48小时，然后用二氯甲烷和水稀释，分离各层。蒸发二氯甲烷层并与用于层析的随后的反应产物合并。
步骤2.使步骤1的水层蒸呈酸性并用乙酸乙酯提取。蒸发该提取物，于80℃经该残留物在2mlSOCl2中加热3小时，然后蒸发溶剂。使残留物溶于5ml二氯甲烷中，加入0.3ml三乙胺和0.5ml乙醇。于室温下搅拌该混合物1小时后，用二氯甲烷和水稀释。将该有机提取物与步骤1的有机提取物合并，层析得到1-异丁基-5-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]四唑和2-异丁基-5-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]四唑，为油状物。
步骤3.使1-异丁基-5-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]四唑经实施例3的步骤C得到固体的1-异丁基-5-[2-(5-膦酰基)呋喃基]四唑(32.2)。mp200-202℃。C9H13N4O4P的分析计算值：C：39.71；H：4.81；N：20.58。实测值：C：39.64；H：4.63；N：20.21。
步骤F.于室温下，将2-异丁基-5-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]四唑(1mmol)和TMSBr(10mmol)在10ml二氯甲烷中的混合物搅拌16小时。蒸发溶剂，使残留物溶于10∶1乙腈∶水中，蒸发溶剂，通过加入二环己基胺(2mmol)使残留物从丙酮中沉淀，得到2-异丁基-5-[2-(5-膦酰基)呋喃基]四唑N，N-二环己基铵盐(32.3)，为固体。mp 226-228℃。C9H13N4O4P+C12H23N的分析计算值：C：55.62；H：8.00；N：15.44.实测值：C：55.55；H：8.03；N：15.07。
实施例33.
各种2-(5-膦酰基)呋喃基取代的杂芳族化合物的高产量合成
步骤A.以与实施例15步骤B类似的方法制备各种2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基取代的杂芳族化合物，这些化合物中的一些用于表33.1和表33.2中所列出的化合物的高产量合成。
步骤B.于室温下将2-氯代-6-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]吡啶(0.01mmol)和TMSBr(0.1ml)在二氯甲烷(0.5ml)中的混合物搅拌16小时，然后蒸发并用0.5ml的9∶1乙腈∶水稀释。蒸发得到2-氯代-6-[2-(5-膦酰基)呋喃基]吡啶。
步骤C.于85℃，将2-氯代-6-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]吡啶(0.01mmol)和新鲜配制的丙醇钠在丙醇中的溶液(0.25M，0.4ml)的混合物静置14小时。蒸发该反应混合物，残留物经实施例33的步骤B，得到2-丙氧基-6-[2-(5-膦酰基)呋喃基]吡啶。
步骤D.于145℃，将2-氯代-6-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]吡啶(0.01mmol)和1-甲基哌嗪(0.2ml)在乙二醇(0.2ml)中的混合物加热24小时。用0.5ml乙腈和0.1ml水进一步稀释该混合物，然后加入150mgDowex 12-100甲酸酯树脂。搅拌该混合物30分钟后，过滤，用DMF(210min)、乙腈(210min)和9∶1乙腈∶水(110min)依次洗涤该树脂。最后用9∶1 TFA∶水搅拌该树脂30分钟，过滤并蒸发滤液。得到的残留物经实施例的步骤B得到2-[1-(4-甲基)哌嗪基]-6-[2-(5-膦酰基)呋喃基]吡啶。
步骤E.将3-氯代-5-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]吡嗪(0.01mmol)、5-三丁基甲锡烷基噻吩(0.04mmol)、Pd(PPh3)4(0.001mmol)和碘化亚铜(0.002mmol)在二氧六环(0.5ml)中的混合物于85℃加热16小时，然后蒸发溶剂。于室温下搅拌产生的残留物和TMSBr(0.1ml)的0.5ml二氯甲烷溶液16小时，然后蒸发并用0.5ml的9∶1乙腈∶水稀释.向该溶液中加入150mg Dowex 12-100甲酸酯树脂，搅拌30分钟后，过滤，用DMF(210min)、乙腈(210min)和9∶1乙腈∶水(110min)依次洗涤该树脂。最后用9∶1TFA∶水搅拌该树脂30分钟，过滤并蒸发滤液。得到3-[2-噻吩基)-5-[2-(5-膦酰基)呋喃基]吡嗪。
步骤F.将3-氯代-5-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]吡嗪(0.01mmol)、1-己炔(0.04mmol)、二异丙基乙胺(0.1mmol)、Pd(PPh3)4(0.001mmol)和碘化亚铜(0.002mmol)在二氧六环(0.5ml)中的混合物于85℃加热16小时，然后蒸发溶剂。获得的残留物经步骤B得到3-(1-己炔-1-基)-5-[2-(5-膦酰基)呋喃基]吡嗪。
羧甲基膦酸酯树脂的制备
步骤G.在氮气下，将膦酰基乙酸三甲酯(30.9mmol)、2-(三甲基甲硅烷基)乙醇(10.4mmol)和DMAP(3.1mmol)的甲苯(25ml)溶液回流48小时。冷却后，用乙酸乙酯稀释该溶液并用1N HCl和水先后洗涤。经硫酸镁干燥有机溶液，真空浓缩得到油状物。用LiI(10.4mmol)的2-丁酮溶液(30ml)处理该残留物，在氮气下回流过夜。用乙酸乙酯稀释该溶液，用1N HCl洗涤，经硫酸钠干燥，减压浓缩得到SEM保护的羧基一甲基膦酸酯，为无色油状物。
步骤H.通过与无水THF(40ml)混合，缓慢振荡20分钟，然后经导管除去过量的溶剂来制备用于偶合的羟甲基聚苯乙烯(2.35mmol).重复该方法3次。再将溶胀的树脂悬浮于THF(40ml)和DIPEA(21.2mmol)中。通过导管向该混合物中加入SEM保护的羧基一甲基膦酸酯(在步骤G中制备)(7.1mmol)、DIAD(7.1mmol)和三(4-氯代苯基)膦(7.1mmol)的THF(15ml)溶液，加入前已将其搅拌15分钟。在氮气覆盖下，将该混合物振荡过夜后，过滤树脂，用THF(3×40ml)、DMF(3×40ml)和THF(3×40ml)依次洗涤，然后真空干燥得到3.8g偶合的膦酸酯树脂。
步骤I.向在THF(100ml)中的偶合的膦酸酯树脂(2.41mmol)中加入1MTBAF的THF溶液(12ml)。将该混合物振荡过夜，然后过滤，用THF(3×40ml)洗涤树脂，得到所需的羧甲基膦酸酯树脂，为四丁基铵盐.
羧甲基膦酸酯树脂与杂芳族胺的偶合
步骤J.在2ml池中，使杂芳族胺(0.14mmol)、树脂(0.014mmol)、PyBOP(0.14mmol)和TEA(0.36mmol)在DMF(1.45ml)中混合，于室温下振摇48小时。然后过滤处理过的树脂，用DMF(3×)和二氯甲烷(3×)洗涤。使分离的树脂悬浮于二氯甲烷(900L)中，与TMSBr(100L)合并并混合6小时。过滤该混合物，用无水二氯甲烷(500L)洗涤该树脂，真空下浓缩滤液。向分离的残留物中加入乙腈/水(9∶1，300L)溶液.振摇30分钟后，除去溶剂得到所需的[{N-(膦酰基)乙酰基}氨基]取代的杂芳族类似物.根据这些方法合成化合物33.97-33.119和33.146-33.164，这些化合物列于表33.1和表33.2中.
氨基甲基膦酸酯树脂的制备
步骤K.向苯二甲酰亚胺基甲基膦酸二甲酯(37mmol)的2-丁酮(150ml)溶液中加入LiI(38.9mmol)。在氮气下回流过夜后，用乙酸乙酯稀释该溶液，用1N HCl洗涤，经硫酸镁干燥并减压浓缩得到苯二甲酰亚胺基甲基膦酸一甲酯，为白色固体。
步骤L.如上在步骤H中所述，使苯二甲酰亚胺基甲基膦酸一甲酯与羟甲基聚苯乙烯偶合得到树脂-偶合的苯二甲酰亚胺基甲基膦酸一甲酯。
步骤M.向在DMF(7ml)中的树脂偶合的苯二甲酰亚胺基甲基膦酸一甲酯(6.8mmol)中加入无水肼(3ml)。于室温下振摇24小时后，过滤树脂，用DMF(3×10ml)、二氯甲烷(3×10ml)洗涤，然后真空干燥得到832mg所需的树脂-偶合的氨基甲基膦酸一甲酯。
各种杂芳族羧酸与树脂-偶合的氨基甲基膦酸一甲酯的偶合
步骤N.在2ml池中，使杂芳族羧酸(0.2mmol)、树脂(0.02mmol)、EDC(0.2mmol)和HOBT(0.2mmol)在DMF(0.5ml)中混合，于室温下振摇24小时.然后过滤处理过的树脂，用DMF(3×)和二氯甲烷(3×)洗涤。使分离的树脂再悬浮于二氯甲烷(500L)，与TMSBr(50L)合并并混合6小时。过滤该混合物，用无水二氯甲烷(500L)洗涤该树脂，真空下浓缩滤液.向分离的残留物中加入乙腈/水(9∶1，300L)溶液。振摇30分钟后，蒸发溶剂得到所需的(N-膦酰基甲基)氨基甲酰基取代的杂芳族类似物。根据这些方法合成化合物33.120-33.145，这些化合物列于表33.2中。
根据部分或所有的上述方法制备下列化合物。这些化合物通过HPLC(如下所述)和质谱(APCl负离子)鉴定，特征数据列于表33.1和表33.2中.
HPLC使用YMC ODS-Aq，Aq-303-5，250 4.6mm ID，S-5μm，120A柱，附有设置于280nm的UV检测器。
HPLC洗脱程序：1.5ml/min流速
时间(min)  ％乙腈(A)     ％缓冲液*(B)
07.512.412.515  1090901010     9010109090
*缓冲液＝95∶5∶0.1水∶甲醇∶乙酸
表33.1
Figure A20071015202302671
*当A或B为不存在时，那么相应的G为N.
表33.2
Figure A20071015202302681
  33.45   无   CH3   呋喃-2，5-二基   Me   Cl   9.25   287
  33.46   Br   CH3   呋喃-2，5-二基   H   无   5.62   317/319
  33.47   Br   Br   呋喃-2，5-二基   H   无   3.54   381/383/385
  33.48   Br   H   呋喃-2，5-二基   Me   无   5.55   317/319
  33.49   H   NH2   呋喃-2，5-二基   Br   无   4.78   318/320
  33.50   Br   Cl   呋喃-2，5-二基   Br   无   8.38   417/419
  33.51   SMe   Ph   呋喃-2，5-二基   Br   无   9.26   425/427
  33.52   NH2   H   呋喃-2，5-二基   Br   无   4.87   318/320
  33.53   NH2   H   呋喃-2，5-二基   OH   无   3.70   256
  33.54   Br   H   呋喃-2，5-二基   Br   无   9.64   381/383/385
  33.55   Br   H   呋喃-2，5-二基   Cl   无   9.64   337/339
  33.56   H   Br   呋喃-2，5-二基   无   H   5.08   303/305
  33.57   NH2   Cl   呋喃-2，5-二基   无   C(O)OMe   3.34   332
  33.58   OPr-n   H   呋喃-2，5-二基   Me   无   8.14   297
  33.59   H   OPr-n   呋喃-2，5-二基   无   H   8.45   283
  33.60   H   O(CH2)2OEt   呋喃-2，5-二基   无   H   7.82   313
  33.61   NH2   无   呋喃-2，5-二基   OH   H   3.97   256
  33.62   NH2   无   呋喃-2，5-二基   OPr-n   H   7.84   298
  33.63   OPr-n   H   呋喃-2，5-二基   CH2OH   H   4.36   312
  33.64   OBu-n   H   呋喃-2，5-二基   CH2OH   H   8.58   326
  33.65   O(CH2)2OEt   H   呋喃-2，5-二基   CH2OH   H   4.13   342
  33.66   NH2   H   呋喃-2，5-二基   OPr-n   无   7.96   298
  33.67   NH2   H   呋喃-2，5-二基   OBu-n   无   3.86   312
  33.68   H   OBu-i   呋喃-2，5二基   无   H   8.80   297
  33.69   H   O(CH2)2OEt   呋喃-2，5-二基   无   H   7.14   299
  33.70   H   O(CH2)2NMe2   呋喃-2，5-二基   无   H   4.57   312
  33.71   NH2   无   呋喃-2，5-二基   OBu-i   H   8.06   312
  33.72   NH2   无   呋喃-2，5-二基   O(CH2)2OMe   H   4.84   314
  33.73   NH2   H   呋喃-2，5-二基   OBu-i   无   8.70   312
  33.74   Br   H   呋喃-2，5-二基   C(O)NH2   H   7.68   346/348
  33.75   NH2   无   呋喃-2，5-二基   Cl   H   4.77   274
  33.76   NH(CH2)2OH   H   呋喃-2，5-二基   Me   无   4.56   298
  33.77   H   NH(CH2)2OH   呋喃-2，5-二基   无   H   4.55   284
  33.78   NH2   无   呋喃-2，5-二基   NH(CH2)2OH   H   4.58   299
  33.79   NH(CH2)2OH   H   呋喃-2，5-二基   NH2   无   4.58   299
  33.80   NH(CH2)2OH   H   呋喃-2，5-二基   CH2OH   H   4.44   313
  33.81   NH2   H   呋喃-2，5-二基   NH(CH2)2OH   无   4.33   299
  33.82   NHCH2-CH(OH)Me   H   呋喃-2，5-二基   CH3   无   4.65   312
  33.83   NH2   无   呋喃-2，5-二基   NHCH2-CH(OH)Me   H   4.63   313
  33.84   NHCH2-CH(OH)Me   H   呋喃-2，5-二基   NH2   无   4.63   313
  33.85   NHCH2-CH(OH)Me   H   呋喃-2，5-二基   CH2OH   H   4.52   327
  33.86   NH2   H   呋喃-2，5-二基   NHCH2-CH(OH)Me   无   4.65   313
  33.87   NH(CH2)3OH   H   呋喃-2，5-二基   Me   无   4.62   312
  33.88   NH2   无   呋喃-2，5-二基   NH(CH2)3OH   H   4.48   313
  33.89   NH(CH2)3OH   H   呋喃-2，5-二基   NH2   无   4.48   313
  33.90   NH2   NH(CH2)3OH   呋喃-2，5-二基   无   C(O)NH-(CH2)3OH   4.76   4l4
  33.91   H   4-吗啉基   呋喃-2，5-二基   无   H   6.46   310
  33.92   4-吗啉基   H   呋喃-2，5-二基   Mc   无   6.53   324
  33.93   NH2   无   呋喃-2，5-二基   4-吗啉基   H   6.15   325
  33.94   4-吗啉基   H   呋喃-2，5-二基   NH2   无   4.84   325
  33.95   NH2   4-吗啉基   呋喃-2，5-二基   无   C(O)(4-吗啉基)   7.47   438
  33.96   NH2   H   呋喃-2，5-二基   4-吗啉基   无   5.30   325
  33.97   Me   H   NHC(O)CH2   H   H   6.58   229
  33.98   H   Me   NHC(O)CH2   H   H   6.60   229
  33.99   NH2   H   NHC(O)CH2   H   Cl   6.63   264
  33.100   NH2   Cl   NHC(O)CH2   H   H   6.63   264
  33.101   H   OH   NHC(O)CH2   H   H   6.54   231
  33.102   Me   H   NHC(O)CH2   Me   H   6.59   243
  33.103   H   H   NHC(O)CH2   H   Cl   7.02   249
  33.104   H   H   NHC(O)CH2   H   Br   8.01   293/295
  33.105   Me   H   NHC(O)CH2   H   Br   6.64   307/309
  33.106   H   H   NHC(O)CH2   H   H   6.72   215
  33.107   H   H   NH C(O)CH2   H   Me   6.54   229
  33.108   H   H   NHC(O)CH2   Me   H   6.53   229
  33.109   Me   Cl   NHC(O)CH2   Me   无   3.93   279
  33.110   Cl   H   NHC(O)CH2   无   H   4.20   251
  33.111   H   Br   NHC(O)CH2   H   Me   6.44   307/309
  33.112   NH2   H   NHC(O)CH2   NH(Ph-4-Br)   无   4.42   401/403
  33.113   NH2   Bn   NHC(O)CH2   H   Bn   6.49   410
  33.114   H   H   NHC(O)CH2   Et   H   6.57   243
  33.115   Me   Et   NHC(O)CH2   H   H   6.54   257
  33.116   Me   H   NHC(O)CH2   H   Br   6.55   307/309
  33.117   H   Br   NHC(O)CH2   H   Me   6.51   307/309
  33.118   H   Me   NHC(O)CH2   H   Br   6.52   307/309
  33.119   Me   Br   NHC(O)CH2   H   Br   6.19   385/387/389
  33.120   H   H   C(O)NHCH2   H   H   3.74   215
  33.121   Me   H   C(O)NHCH2   H   H   229
  33.122   OH   H   C(O)NHCH2   H   H   3.72   231
  33.123   Br   H   C(O)NHCH2   H   H   5.02   293/295
  33.124   Cl   H   C(O)NHCH2   H   H   4.60   249/251
  33.125   H   H   C(O)NHCH2   Cl   H   5.18   249/251
  33.126   H   Br   C(O)NHCH2   OH   H   3.60   310/312
  33.127   H   H   C(O)NHCH2   无   H   3.70   216
  33.128   H   H   C(O)NHCH2   NO2   H   5.00   260
  33.129   H   H   C(O)NHCH2   H   Bu-n   8.35   271
  33.130   H   OPr-n   C(O)NHCH2   H   H   7.46   273
  33.131   Cl   Cl   C(O)NHCH2   H   H   4.23   283/285/287
  33.132   Cl   CF3   C(O)NHCH2   H   H   8.05   317/319
  33.133   H   Cl   C(O)NHCH2   H   CF3   6.49   317/319
  33.134   H   Cl   C(O)NHCH2   Cl   Cl   7.20   318/320/322
  33.135   H   C(O)Ph   C(O)NHCH2   H   H   7.00   319
  33.136   H   OEt   C(O)NHCH2   H   CF3   6.65   327
  33.137   SMe   Cl   C(O)NHCH2   H   无   5.82   296/298
  33.138   SMe   Br   C(O)NHCH2   H   无   5.40   340/342
  33.139   H   O(Ph-3-CF3)   C(O)NHCH2   无   H   376
  33.140   H   H   C(O)NHCH2   无   Me   3.75   230
  33.141   H   Me   C(O)NHCH2   H   H   4.96   229
  33.142   Cl   Cl   C(O)NHCH2   Cl   Cl   9.18   351/353/355/357
  33.143   H   F   C(O)NHCH2   OH   无   250
  33.144   Me   F   C(O)NHCH2   OH   无   264
  33.145   OH   F   C(O)NHCH2   OH   无   3.93   266
*当A、B、D或E为不存在时，那么相应的G’为N。
部分2.式X化合物的合成
实施例34.
2-氨基-4-膦酰基甲氧基-6-溴代苯并噻唑的制备
步骤A.将氯化铝(5mmol)的EtSH(10ml)溶液冷却至0℃并用2-氨基-4-甲氧基苯并噻唑(1mmol)处理.于0-5℃搅拌该混合物2小时。蒸发并提取得到2-氨基-4-羟基苯并噻唑，为白色固体。
步骤B.于0℃搅拌2-氨基-4-羟基苯并噻唑(1mmol)和氢化钠(1.3mmol)在DMF(5ml)中的混合物10分钟，然后用二乙基膦酰基甲基三氟甲基磺酸酯(1.2mmol)处理。于室温下搅拌8小时后，使该反应物经提取并层析得到2-氨基-4-二乙基膦酰基甲氧基苯并噻唑，为油状物.
步骤C.将2-氨基-4-(二乙基膦酰基甲氧基)苯并噻唑(1mmol)的AcOH(6ml)溶液冷却至10℃并用在AcOH(2ml)中的溴(1.5mmol)处理。5分钟后，于室温下搅拌该混合物2.5小时。通过过滤收集黄色的沉淀并用二氯甲烷洗涤，得到2-氨基-4-二乙基膦酰基甲氧基-6-溴代苯并噻唑.
步骤D.于0℃，用TMSBr(10mmol)处理2-氨基-4-二乙基膦酰基甲氧基-6-溴代苯并噻唑(1mmol)的二氯甲烷(4ml)溶液，于室温下搅拌8小时后，使该反应物蒸发至干，使残留物溶于水(5ml)中。通过过滤收集产生的沉淀，用水洗涤得到2-氨基-4-膦酰基甲氧基-6-溴代苯并噻唑(34.1)，为白色固体。mp＞220℃(分解)。C8H8N2O4PSBr的分析计算值：C：28.34；H：2.38；N：8.26.实测值：C：28.32；H：2.24；N：8.06.
类似地，根据上述方法制备下列化合物：
(34.2)2-氨基-4-膦酰基甲氧基苯并噻唑。mp＞250℃。C8H9N2O4PS+0.4H2O的分析计算值：C：35.93；H：3.69；N：10.48。实测值：C：35.90；H：3.37；N：10.37。
实施例35.
2-氨基4-膦酰基甲氧基-6-溴代-7-氯代苯并噻唑的制备
步骤A.将1-(2-甲氧基-5-氯代苯基)-2-硫脲(1mmol)的氯仿(10ml)溶液冷却至10℃并用在氯仿(10ml)中的溴(2.2mmol)处理。于10℃搅拌该反应物20分钟，于室温下搅拌0.5小时。将得到的悬浮液回流加热0.5小时。通过过滤收集沉淀(用二氯甲烷洗涤)得到2-氨基-4-甲氧基-7-氯代苯并噻唑，将其经实施例34步骤A、B、C和D得到2-氨基-4-膦酰基甲氧基-6-溴代-7-氯代苯并噻唑(35.1)。mp＞220℃(分解)。
C8H7N2O4PSClBr的分析计算值：C：25.72；H：1.89；N：7.50。实测值：C：25.66；H：1.67；N：7.23.
类似地，根据上述方法制备下列化合物：
(35.2)2-氨基-4-膦酰基甲氧基-6-溴代-7-甲基苯并噻唑。mp＞220℃(分解)。C9H10N2O4PSBr的分析计算值：C：30.61；H：2.85；N：7.93.实测值：C：30.25；H：2.50；N：7.77。
(35.3)2-氨基-4-膦酰基甲氧基-7-甲基苯并噻唑.mp＞220℃(分解).C9H11N2O4PS+1.0H2O的分析计算值：C：36.99；H：4.48；N：9.59.实测值：C：36.73；H：4.23；N：9.38。
(35.4)2-氨基-4-膦酰基甲氧基-7-氯代苯并噻唑。mp＞220℃(分解)。C8H8N2O4PSCl+0.1H2O的分析计算值：C：32.41；H：2.79；N：9.45。实测值：C：32.21；H：2.74；N：9.22。
实施例36.
2-氨基-4-膦酰基甲氧基-5，6，7，8-四氢萘并[1，2-d]噻唑的制备
步骤A.将3-氨基-2-羟基-5，6，7，8-四氢萘经实施例34步骤B得到3-氨基-2-二乙基膦酰基甲氧基-5，6，7，8-四氢萘。
步骤B.于室温下，用3-氨基-2-二乙基膦酰基甲氧基-5，6，7，8-四氢萘(1mmol)的甲醇(5ml)溶液处理KSCN(16mmol)和硫酸铜(7.7mmol)的甲醇(10ml)溶液。将该混合物回流加热2小时.过滤、提取并层析得到2-氨基-4-二乙基膦酰基甲氧基-5，6，7，8-四氢萘并[1，2-d]噻唑，为浅棕色固体。
步骤C.将2-氨基-4-二乙基膦酰基甲氧基-5，6，7，8-四氢萘并[1，2-d]噻唑经实施例34步骤D得到2-氨基-4-膦酰基甲氧基-5，6，7，8-四氢萘并[1，2-d]噻唑(36.1)。mp＞220℃(分解)。C12H15N2O4PS+0.5H2O的分析计算值：C：45.86；H：4.81；N：8.91。实测值：C：44.68；H：4.77；N：8.73。
根据上述方法也可制备下列化合物：
(36.2)2-氨基-4-膦酰基甲氧基-[1，2-d]萘并噻唑。mp＞240℃(分解)。C12H11N2O4PS+0.2HBr的分析计算值：C：44.15；H：3.46；N：8.58.实测值：C：44.13；H：3.46；N：8.59。
(36.3)2-氨基-5，7-二甲基-6-氰硫基-4-膦酰基甲氧基萘并噻唑。mp＞240℃(分解)。C11H12N3O4PS2+0.2CH2Cl2的分析计算值：C：37.13；H：3.45；N：11.60。实测值：C：37.03 H：3.25；N：11.65。
实施例37.
2-氨基-7-甲氧基-6-氰硫基-4-膦酰基甲氧基苯并噻唑的制备
步骤A.将2-羟基-5-甲氧基硝基苯经实施例34步骤B得到2-二乙基膦酰基甲氧基-5-甲氧基硝基苯。
步骤B.将在新鲜制备的甲醇制HCl(10ml)中的氯化锡溶液(4mmol)加入到冷却的(0℃)的2-二乙基膦酰基甲氧基-5-甲氧基硝基苯(1mmol)的甲醇(5ml)溶液中。将该混合物温热至室温并搅拌3小时，蒸发、提取并层析得到2-二乙基膦酰基甲氧基-5-甲氧基苯胺。
步骤C.使2-二乙基膦酰基甲氧基-5-甲氧基苯胺经实施例36步骤B得到2-氨基-4-二乙基膦酰基甲氧基-6-硫代氰基-7-甲氧基苯并噻唑，将其经实施例34步骤D得到2-氨基-7-甲氧基-6-氰硫基-4-膦酰基甲氧基苯并噻唑(37.1)。mp＞170℃(分解).C10H10N3O5PS2的分析计算值：C：34.58；H：2.90；N：12.10.实测值：C：34.23；H：2.68；N：11.77。
类似地，根据上述方法制备下列化合物：
(37.2).2-氨基-5，6-二氟-4-膦酰基甲氧基苯并噻唑.mp＞240℃(分解).C8H7N2O4PSF2的分析计算值：C：32.44；H：2.38；N：9.46。实测值：C：32.30；H：2.26；N：9.17。
(37.3).2-氨基-5-氟代-7-溴代-4-膦酰基甲氧基苯并噻唑。mp＞190℃(分解)。C8H7N2O4PSBrF的分析计算值：C：26.91；H：1.98；N：7.84。实测值：C：27.25；H：1.92；N：7.54.
(37.4).2-氨基-7-乙氧基羰基-4-膦酰基甲氧基苯并噻唑.mp＞240℃(分解)。C11H13N2O6PS+0.2HBr+0.1DMF的分析计算值：C：38.15；H：3.94；N：8.27。实测值：C：38.51；H：3.57；N：8.66。
实施例38.
2-氨基-7-溴代-6-氰硫基-4-膦酰基甲氧基苯并噻唑的制备
步骤A.将2-氟代-5-溴代硝基苯(1mmol)的DMF(5ml)溶液冷却至0℃，用新鲜制备的羟甲基膦酸二乙酯钠盐(1.2mmol)的DMF(5ml)溶液处理。于室温下搅拌该混合物16小时。蒸发、提取并层析得到2-二乙基膦酰基甲氧基-5-溴代硝基苯.
步骤B.使2-二乙基膦酰基甲氧基-5-溴代硝基苯经实施例37步骤B、实施例36步骤B和实施例34步骤D得到2-氨基-7-溴代-6-氰硫基-4-膦酰基甲氧基苯并噻唑(38.1)。mp＞250℃(分解).C9H7N3O4PS2Br的分析计算值：C：27.29；H：1.78；N：10.61.实测值：C：26.90；H：1.58；N：10.54。
类似地，根据上述方法制备下列化合物：
(38.2)2-氨基-7-氟代-6-氰硫基-4-膦酰基甲氧基苯并噻唑.mp＞136℃(分解)。C9H7N3O4PFS2+0.3HBr的分析计算值：C：30.07；H：2.05；N：11.69.实测值：C：30.27；H：2.01；N：11.38.
实施例39.
2-氨基-7-羟甲基-6-氰硫基-4-膦酰基甲氧基苯并噻唑的制备
步骤A.将2-氯代-5-甲酰基硝基苯经实施例38步骤A得到2-二乙基膦酰基甲氧基-5-甲酰基硝基苯。
步骤B.于室温及1个大气压氢气下，用10％披钯碳(0.05mmol)处理2-二乙基膦酰基甲氧基-5-甲酰基硝基苯(1mmol)的甲醇(5ml)溶液12小时。过滤接着蒸发得到2-二乙基膦酰基甲氧基-5-羟甲基苯胺，将其依次经实施例36步骤B和实施例34步骤D得到2-氨基7-羟甲基-6-氰硫基-4-膦酰基甲氧基苯并噻唑(39.1)。mp＞181-184℃。C10H10N3O5PS2+0.35H2O的分析计算值：C：33.97；H：3.05；N：11.88。实测值：C：33.76；H：2.66；N：11.61。
实施例40.
2-氨基-6-溴代-7-氟代-4-膦酰基甲氧基苯并噻唑的制备
步骤A.将2-二乙基膦酰基甲氧基-4-溴代-5-氟代苯胺(1mmol，如实施例4步骤B制备)和KSCN(2mmol)的AcOH(8ml)溶液冷却至10℃，用溴(2mmol)的AcOH(5ml)溶液处理。于室温下搅拌0.5小时后，将该反应混合物蒸发至干，使残留物经层析纯化得到2-氨基-7-氟代-6-溴代-4-二乙基膦酰基甲氧基苯并噻唑，将其经实施例34步骤D得到2-氨基-6-溴代-7-氟代-4-膦酰基甲氧基苯并噻唑(40.1)。C8H7N2O4PSBrF+0.1HBr的分析计算值：C：26.31；H：1.96；N：7.67.实测值：C：25.96；H：1.94；N：7.37。
实施例41.
2-氨基-7-乙基-6-氰硫基-4-膦酰基甲氧基苯并噻唑的制备
步骤A.用三丁基(乙烯基)锡(1.2mmol)和双(三苯膦)二氯化钯(0.1mmol)处理2-二乙基膦酰基甲氧基-5-溴代硝基苯(1mmol，如实施例37步骤A制备)的DMF(5ml)溶液，在氮气下，将该混合物于60℃加热6小时.蒸发并层析得到2-二乙基膦酰基甲氧基-5-乙烯基硝基苯，为油状物，将其经实施例38步骤B、实施例36步骤B和实施例34步骤D得到2-氨基-7-乙基-6-氰硫基-4-膦酰基甲氧基苯并噻唑(41.1).mp＞167℃(分解)。C11H12N3O4PS2的分析计算值：C：38.26；H：3.50；N：12.17。实测值：C：37.87；H：3.47；N：11.93。
实施例42.
2-氨基-7-环丙基-6-氰硫基-4-膦酰基甲氧基苯并噻唑的制备
步骤A.于0℃，用重氮甲烷(由3.0g 1-甲基-3-硝基-1-亚硝基胍生成)的醚溶液处理2-二乙基膦酰基甲氧基-5-乙烯基硝基苯(1mmol，如实施例40步骤A制备)和Pd(OAc)2(0.1mmol)在乙醚(8ml)中的悬浮液。于室温下搅拌20小时后，将该反应物蒸发至干，残留物经层析得到2-二乙基膦酰基甲氧基-5-环丙基硝基苯，将其经实施例37步骤B、实施例36步骤B和实施例34步骤D得到2-氨基-7-环丙基-6-氰硫基-4-膦酰基甲氧基苯并噻唑氢溴酸盐(42.1)。C12H13N3O4PS2Br+0.1HBr的分析计算值：C：27.76；H：2.72；N：8.09.实测值：C：27.54；H：3.05；N：7.83。
实施例43.
2-氨基-4-膦酰基甲氧基-6-氯代-7-甲基苯并噻唑的制备
步骤A.使2-甲氧基-4-氯代-5-甲基苯胺经实施例34步骤A和B、实施例36步骤B和实施例34步骤D得到2-氨基-4-膦酰基甲氧基-6-氯代-7-甲基苯并噻唑(43.1)。mp＞250℃(分解)。C9H10N2O4PS2Cl+0.3H2O+0.4HBr的分析计算值：C：31.20；H：3.20；N：8.09。实测值：C：31.37；H：2.87；N：7.89.
类似地，根据上述方法制备下列化合物：
(43.2)2-氨基-7-苯基-6-氰硫基-4-膦酰基甲氧基苯并噻唑.mp＞250℃(分解)。C15H12N3O4PS2+0.2H2O的分析计算值：C：45.38；H：3.15；N：10.58.实测值：C：45.25；H：3.21；N：10.53.
实施例44.
2-溴代-4-二乙基膦酰基甲氧基-5，6，7，8-四氢萘并[1，2-d]噻唑的制备
步骤A.将2-氨基-4-二乙基膦酰基甲氧基-5，6，7，8-四氢萘并[1，2-d]噻唑(1mmol)的乙腈(4ml)溶液冷却至0℃，通过滴加溴化亚铜(1.2mmol)和亚硝酸异戊酯(1.5mmol)进行处理。将得到的深色混合物搅拌3.5小时。蒸发并层析得到2-溴代-4-二乙基膦酰基甲氧基-5，6，7，8-四氢萘并[1，2-d]噻唑，为油状物。
步骤B.使2-溴代-4-二乙基膦酰基甲氧基-5，6，7，8-四氢萘并[1，2-d]噻唑经实施例34步骤D得到为固体的2-溴代-4-膦酰基甲氧基-5，6，7，8-四氢萘并[1，2-d]噻唑(44.1).Mp 220-230℃。C12H13NO4PSBr的分析计算值：C：38.11；H：3.46；N：3.70。实测值：C：37.75；H：3.26；N：3.69。
实施例45.
4-二乙基膦酰基甲氧基-5，6，7，8-四氢萘并[1，2-d]噻唑的制备
步骤A.于65℃，用2-氨基-4-二乙基膦酰基甲氧基-5，6，7，8-四氢萘并[1，2-d]噻唑(10mmol)的DMF(3ml)溶液处理亚硝酸异戊酯(1.5mmol)的DMF(1ml)溶液。30分钟后，将冷却的反应物溶液经蒸发和层析得到4-二乙基膦酰基甲氧基-5，6，7，8-四氢萘并[1，2-d]噻唑，为油状物，将其经实施例34步骤D得到为固体的4-膦酰基甲氧基-5，6，7，8-四氢萘并[1，2-d]噻唑(45.1)。Mp 215-220℃.C12H14NO4PS+1.3HBr的分析计算值：C：35.63；H：3.81；N：3.46。实测值：C：35.53；H：3.46；N：3.40.
实施例46.
2-氨基-4-膦酰基甲硫基苯并噻唑的制备
步骤A.使2-二乙基膦酰基甲硫基苯胺(根据实施例34步骤B制备)经实施例36步骤B得到2-氨基-4-二乙基膦酰基甲硫基苯并噻唑。
步骤B.使2-氨基-4-二乙基膦酰基甲硫基苯并噻唑经实施例34步骤D得到泡沫状的2-氨基-4-膦酰基甲硫基苯并噻唑(46.1)。
C8H10N2O3P82+0.4H2O的分析计算值：C：35.63；H：3.81；N：3.46。实测值：C：35.53；H：3.46；N：3.40。
实施例47.
苯并噻唑的各种前药的制备。
步骤A.用DCC(3mmol)和3-(3，5-二氯)苯基-1，3-丙二醇(1.1mmol)先后处理2-氨基-4-膦酰基甲氧基-5，6，7，8-四氢萘并[1，2-d]噻唑(1mmol)在DMF(10ml)中的悬浮液。于80℃加热得到的混合物8小时。蒸发接着柱层析得到固体的2-氨基-4-{[3-(3，5-二氯苯基)丙-1，3-二基]膦酰基甲氧基}-5，6，7，8-四氢萘并[1，2-d]噻唑(47.1)。mp＞230℃。C21H21N2O4PSCl2的分析计算值：C：50.51；H：4.24；N：5.61.实测值：C：50.83；H：4.34；N：5.25。
步骤B.使4-膦酰基甲氧基-5，6，7，8-四氢萘并[1，2-d]噻唑二氯化物(如实施例19生成)(1mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液冷却至0℃，用苄醇(0.9mmol)的二氯甲烷(0.5ml)和吡啶(0.3ml)溶液处理。于0℃搅拌得到的反应物溶液1小时，然后加入氨(过量)的THF溶液.于室温下搅拌16小时后，将该反应物蒸发至干，残留物经层析纯化得到4-膦酰基一酰胺基甲氧基-5，6，7，8-四氢萘并[1，2-d]噻唑.
或者，如下列步骤中所示例的，采用不同的方法制备其它的磷酰胺。
步骤C.使4-膦酰基甲氧基-5，6，7，8-四氢萘并[1，2-d]噻唑二氯化物(如实施例19生成)(1mmol)的二氯甲烷(5ml)悬浮溶液冷却至0℃，将氨(过量)鼓泡通入该反应物10分钟。于室温下搅拌16小时后，将该反应物蒸发至干，残留物经层析纯化得到4-(偶磷二酰胺基)甲氧基-5，6，7，8-四氢萘并[1，2-d]噻唑。
根据上述方法，也可制备式X化合物的一苯基-一膦酰胺衍生物：步骤D.  于室温下，用氢氧化锂(1N，1.5mmol)处理4-二苯基膦酰基甲氧基-5，6，7，8-四氢萘并[1，2-d]噻唑(如实施例19的方法制备)(1mmol)的乙腈(9ml)和水(4ml)的溶液24小时。将该反应物溶液蒸发至干，使残留物溶于水(10ml)中，冷却至0℃，通过加入6N HCl将该溶液的pH调至4.过滤收集生成的白色固体，得到4-苯基膦酰基甲氧基-5，6，7，8-四氢萘并[1，2-d]噻唑.
步骤E.将4-苯基膦酰基甲氧基-5，6，7，8-四氢萘并[1，2-d]噻唑(1mmol)在亚硫酰氯(3ml)中的悬浮液加热至回流2小时.将该反应溶液蒸发至干，使残留物溶于无水二氯甲烷(2ml)中，于0℃，将生成的溶液如入到L-丙氨酸乙酯盐酸盐(1.2mmol)的吡啶(0.gml)和二氯甲烷(3ml)的溶液中。于室温下搅拌生成的反应溶液14小时。蒸发并层析得到4-[O-苯基-N-(1-乙氧基羰基)乙基膦酰胺基]甲氧基-5，6，7，8-四氢萘并[1，2-d]噻唑。
步骤F.用N，N’-二环己基-4-吗啉甲脒(5mmol)和乙基丙氧基羰基氧基甲基碘(5mmol)[根据报道的方法(Nishimura等，L.Antibiotics，1987，40，81)由氯代甲基氯代甲酸酯制备]处理4-膦酰基甲氧基-5，6，7，8-四氢萘并[1，2-d]噻唑(1mmol)的DMF溶液.于25℃搅拌该反应混合物24小时。
蒸发并层析得到4-双(乙氧基羰基氧基甲基)膦酰基甲氧基-5，6，7，8-四氢萘并[1，2-d]噻唑.
以类似的方式也可制备4-(二新戊酰氧基甲基)膦酰基甲氧基-5，6，7，8-四氢萘并[1，2-d]噻唑和4-双(异丁酰氧基甲基)膦酰基甲氧基-5，6，7，8-四氢萘并[1，2-d]噻唑。
本发明方法的用途的实施例包括下面一些。应该理解，这些实施例是示例性的，且本发明的方法并不仅限于这些实施例。
为简明扼要起见，在下列生物学实施例中，化合物参照合成实施例编号。
除了下列实施例外，可用于鉴定抑制葡糖异生的化合物的测定法包括下列糖尿病的动物模型：
i.具有通过特异性的化学细胞毒素如四氧嘧啶(Alloxan)或链脲菌素破坏的胰b-细胞的动物(如链脲菌素-处理的小鼠、大鼠、狗和猴)。Kodama，H.，Fujita，M.，Yamaguchi，I.，Japanese Journal of Pharmacology 66，331-336(1994)(小鼠)；Youn，J.H.，Kim，J.K.，Buchanan，T.A.，Diabetes 43，564-571(1994)(大鼠)；Le Marchand，Y.，Loten，E.G.，Assimacopoulos-Jannet，F.等，Diabetes 27，1182-88(1978)(狗)；及Pitkin，R.M.，Reynolds，W.A.，Diabetes 19，70-85(1970)(猴)。
ii.突变品系小鼠如来自Jackson.Laboratory，Bar Harbor的C57BL/Ks db/db、C57BL/Ks ob/ob和C57BL/6J ob/ob品系，及其它如Yellow Obese，T-KK，及New Zealand Obese.Coleman，D.L.，Hummel，K.P.，Diabetologia 3，238-248(1967)(C57BL/Ks db/db)；Coleman，D.L.，Diabetologia 14，141-148(1978)(C57BL/6J ob/ob)；Wolff，G.L.，Pitot，H.C.，Genetics 73，109-123(1973)(Yellow Obese)；Dulin，WE.，Wyse，B.M.，Diabetologia 6，317-323(1970)(T-KK)；及Bielschowsky，M.，Bielschowsky，F.Proceedings of the University of Otago Medical School31，29-31(1953)(New Zealand Obese)。
iii.突变品系大鼠如用链脲菌素或地塞米松使患有糖尿病的Zucker fa/fa大鼠，the Zucker糖尿病肥胖型(Diabetic Fatty)大鼠和theWistar Kyoto肥胖型大鼠。Stolz，K.J.，Martin，R.J.Journal of Nutrition 112，997-1002(1982)(链脲菌素)；Ogawa，A.，Johnson，J.H.，Ohnbeda，M.，McAllister，C.T.，Inman，L.，Alam，T.，Unger，R.H.，The Journal Clinical Investigation 90，497-504 (1992)(地塞米松)；Clark，J.B.，Palmer，C.J.，Shaw，W.N.，Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medicine 173，68-75(1983)(Zucker糖尿病肥胖型大鼠)；及Idida，H，Shino，A.，Matsuo，T.等，Diabetes 30，1045-1050(1981)(Wistar Kyoto肥胖型大鼠)。
iv.患有自发性糖尿病的动物，如中国仓鼠、豚鼠、新西兰白兔及非人灵长类如猕猴和Squirrel猴.  Gerritsen，G.C.，Connel，M.A.，Blanks，M.C.，Proceedings of the Nutrition Society 40，237 245(1981)(中国仓鼠)；Lang，C.M.，Munger，B.L.，Diabetes 25，434-443(1976)(豚鼠)；Conaway，H.H.，Brown，C.J.，Sanders，L.L.等，Journal of Heredity 71，179-186(1980)(新西兰白兔)；Hansen，B.C.，Bodkin，M.L.，Diabetologia 29，713-719(1986)(猕猴)；及Davidson，I.W.，Lang，C.M.，Blackwell，W.L.，Diabetes 16，395-401(1967)(Squirrel猴)。
v.患有营养诱导的糖尿病的动物，如Sand大鼠、Spiny小鼠、蒙古沙土鼠及Cohen Sucrose-诱导的糖尿病大鼠。Schmidt-Nielsen，K.，Hainess，H.B.，Hackel，D.B.，Science 143，689-690(1964)(Sand大鼠)；Gonet，A.E.，Stauffacher，W.，Pictet，R.等，Diabetologia 1，162-171(19965)(Spiny小鼠)；Boquist，L.，Diabetologia 8，274-282(1972)(蒙古沙土鼠)；及Cohen，A.M.，Teitebaum，A.，Saliternik，R.，Metabolism 21，235-240(1972)(Cohen蔗糖-诱导的糖尿病大鼠)。
vi.具有由遗传诱因、遗传工程、选择性出血，或化学或营养诱因引起的下列特征之一种或多种的组合的任何其它动物：受损的葡萄糖耐受、胰岛素抵抗、高血糖、肥胖、加速的葡糖异生、增加的肝葡萄糖输出。
生物学实施例
实施例A：人肝FBP酶的抑制
从Stony Brook的纽约州立大学的Dr.M.R.E1-Maghrabi获得用人肝FBP酶-编码质粒转化的大肠杆菌BL21株.所述酶一般如M.Gidh-Jain等(1994，The Journal of Biological Chemistry 269，第27732-27738页)所述，从10升重组大肠杆菌培养液中纯化.采用磷酸葡糖异构酶和6-磷酸葡萄糖脱氢酶作为偶合酶，在通过NADP+和吩嗪硫酸甲酯(PMS)使形成的产物(6-磷酸果糖)与还原的二甲基噻唑二苯基四唑_溴化物(MTT)偶合的反应中用分光光度法测定酶活性.将反应混合物(200μl)配制在96-孔微滴定板上，其含有50mM Tris-HCl(pH7.4)、100mM氯化钾、5mM EGTA、2mM氯化镁、0.2mM NADP、1mg/mlBSA、1mM MTT、0.6mM PMS、1单位/ml磷酸葡萄糖异构酶、2单位/ml 6-磷酸葡萄糖脱氢酶和0.150mM底物(1，6-二磷酸果糖)。抑制剂浓度在0.01μM-10μM间变化.通过加入0.002单位的纯hlFBP酶开始反应，并在Molecular Devices平板读数仪(37℃)上于590nm处监测7分钟。
下表给出几种已制备的化合物的IC50值。对AMP的IC50为1μM.
化合物号    IC50(hlFBP酶)，μM
3.1         0.025
3.2         0.1
3.25        0.014
3.26        0.015
3.58        82
3.67        2
3.69        1
3.70        0.04
6.3         0.044
10.1        0.12
10.27       0.038
10.43       0.07
15.20       0.04
15.14       0.032
16.1        0.06
17.6        0.62
17.11       0.78
18.3        0.05
18.11       0.33
18.20       0.039
18.25       2
25.2        0.4
28.2        2.8
41.1        0.022
大鼠肝FBP酶的抑制
从Stony Brook的纽约州立大学的Dr.M.R.E1-Maghrabi获得用大鼠肝FBP酶-编码质粒转化的大肠杆菌BL21株。重组FBP酶如(E1-Maghrabi，M.R.和Pilkis，S.J.(1991)Biochem.Bioophys.Res.Commun.176，137-144)所述纯化。酶测定法与上述对人肝FBP酶的测定法相同。
下表给出几种已制备的化合物的IC50值。对AMP的IC50为20μM。
化合物号    IC50(rlFBP酶)，μM
3.1         0.18
3.2         2.5
3.25        0.5
3.26        0.25
3.70        0.15
6.3         0.5
10.1        2
10.2        2.5
10.27       2.9
10.43       0.8
15.2        1.3
15.4        4.1
15.6        7
15.20       0.6
15.14       0.68
16.1        1.8
18.20       0.28
18.3        0.49
41.1        0.16
实施例B：AMP位点结合
为评价化合物是否与hlFBP酶的变构AMP结合位点结合，将该酶与放射标记的AMP在一定范围浓度的试验化合物存在下温育.所述反应混合物包含0.25mM3H-AMP(54mCi/mmol)和0-1000mM试验化合物(在25mM Tris-HCl，pH 7.4，100mM氯化钾和1mM氯化镁)。最后加入1.45mg均质的FBP酶(±1nmol).温育1分钟后，通过离心超滤装置(“Ultrafree-MC”，Millipore)(根据制造商的操作说明使用)将结合FBP酶的AMP与未结合的AMP分开.使用Beckman液体闪烁计数仪对该装置上室(滞留物，其含有酶和标记物)和下室(滤液，其含有未结合的标记物)的等份液(100μl)的放射活性进行定量。通过对滤液(未结合的标记物)的计数与滞留物的总计数进行比较来测算AMP结合于该酶的量。
实施例C：AMP位点/酶的选择性
为确定化合物对FBP酶的选择性，采用下述测定法测定FBP酶抑制剂对5个重要的AMP结合酶的效果：
腺苷激酶：如Spychala等(Spychala，J.，Datta，N.S.，Takabayashi，K.，Datta，M.，Fox，I.H.，Gribbin，T.和Mitchell，B.S.(1996)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 93，1232-1237)所述，从大肠杆菌表达系统纯化人腺苷激酶。大致如Yamada等(Yamada，Y.，Goto，H.，Ogasawara，N.(1988)Biochim.Biophys，Acta 660，36-43)所述(只作了几处小的修改)测定活性。测定混合物含有50mM TRIS-马来酸盐缓冲液(pH 7.0)、0.1％BSA、1mMATP、1mM氯化镁、1.0μM[U-14C]腺苷(400-600mCi/mmol)和变化的双份浓度抑制剂。通过将14C-AMP吸收至阴离子交换纸(Whatman)上使之与未反应的14C-腺苷分离并经闪烁计数定量.
腺苷一磷酸脱氨酶：基本如Smiley等(Smiley，K.L.，Jr，Berry，A.J.和Suelter，C.H.(1967)J.Biol.Chem.242，2502-2506)所述，通过磷酸纤维素步骤纯化猪心AMPDA.于37℃，在0.1ml测定混合物(其含有抑制剂、约0.005U AMPDA、0.1牛血清白蛋白、10mM ATP、250mMKCl和50mMMOPS，pH 6.5)中测定对AMPDA活性的抑制。底物AMP的浓度在0.125-10.0mM之间变化.通过将酶加入到其它完全的反应混合物中启动催化作用，5分钟后通过将其注入到HPLC系统中终止反应。由在5分钟期间形成的IMP的量确定活性。使用BeckmanUltrasil-SAX阴离子交换柱(4.6mm×25cm)进行HPLC，用等度缓冲体系(12.5mM磷酸钾、30mM氯化钾，pH 3.5)，使IMP与AMP分离，并通过在254nm处吸收进行分光光度法检测.
果糖磷酸激酶：从Sigma购买酶(兔肝).于30℃在反应中测定活性，其中形成的1，6-二磷酸果糖通过醛缩酶、丙糖磷酸异构酶和a-磷酸甘油脱氢酶的作用，被偶合到氧化的NADH上。将反应混合物(200μl)配制在96-孔微滴定板上，并在Molecular Devices平板读数仪上于340nm处读出数目。该混合物含有200mM Tris-HCl(pH7.0)、2mMDTT、2mM氯化镁、0.2mM NADH、0.2mM ATP、0.5mM 6-磷酸果糖、1单位醛缩酶/ml、3单位/ml丙糖磷酸异构酶和4单位/ml a-磷酸甘油脱氢酶。试验化合物浓度在1-500μM范围内.通过加入0.0025单位的果糖磷酸激酶开始反应并监测15分钟。
糖原磷酸化酶：从Sigma购买酶(兔肌肉)。于37℃在反应中测定活性，其中形成的1-磷酸葡萄糖通过葡糖磷酸变位酶和6-磷酸葡萄糖脱氢酶被偶合到还原的NADP上。测定在96-孔微滴定板上进行，并在Molecular Devices平板读数仪上于340nm处读出数目.反应混合物含有20mM咪唑(pH7.4)、20mM氯化镁、150mM乙酸钾、5mM磷酸钾、1mM DTT、1mg/ml BSA、0.1mM NADP、1单位/ml葡糖磷酸变位酶、1单位/ml 6-磷酸葡萄糖脱氢酶、0.5％糖原。试验化合物浓度在1-500μM范围内。通过加入17μg酶开始反应并监测20分钟。腺苷酸激酶：从Sigma购买酶(兔肌肉)。于37℃在含有100mM Hepes(pH7.4)、45mM氯化镁、1mM EGTA、100mM氯化钾、2mg/mlBSA、1mM AMP和2mM ATP的反应混合物(100μl)中测定活性。通过加入4.4ng酶开始反应并在5分钟后通过加入17μl高氯酸终止反应。离心除去沉淀的蛋白质，通过加入33μl 3M氢氧化钾/3M碳酸氢钾中和上清液。通过离心和过滤使中和的溶液澄清，采用YMC ODSAQ柱(25×4.6cm)对ADP含量(酶活性)进行HPLC分析.梯度展开从0.1M磷酸二氢钾(pH 6，8mM硫酸氢四丁基铵)至75％乙腈.于254nm处监测吸光度.
下表给出对化合物10.1和3.1的选择性数据。
   10.1(μM)     3.1(μM)
  FBP酶(inh.)腺苷激酶(inh.)AMP脱氨酶(inh.)腺苷酸激酶(inh.)糖原磷酸化酶(act.)果糖磷酸激酶(act.)    0.1＞＞10＞＞10＞500＞100＞500     0.025＞＞10＞＞10＞500＞100＞500
实施例D：对大鼠肝细胞中葡糖异生作用的抑制
根据Berry和Friend(Berry，M.N.，Friend，D.S.，1969，J.Cell.Biol.43，506-520)的方法(经Groen(Groen，A.K.，Sips，H.J.，Vervoom，R.C.，Tager，J.M.，1982，Eur.J.Biochem.122，87-93)修改)，从禁食过夜的Sprague-Dawley大鼠(250-300g)制备肝细胞。将肝细胞(75mg湿重/ml)在1ml Krebs-碳酸氢盐缓冲液(含有10mM乳酸盐、1mM丙酮酸盐、1mg/ml BSA和浓度在1-500μM范围的试验化合物)中温育。温育在密闭的、50-ml Falcon试管中，在95％氧、5％二氧化碳气氛下进行，该试管浸没在快速振荡的水浴(37℃)中。1小时后，取出一等份(0.25ml)，移入Eppendorf管中并离心。然后，按照制造商的使用说明书用Sigma葡萄糖氧化酶试剂盒测定50μl上清液中的葡萄糖含量。
该测定中用于选择化合物的IG50示于下表中.
化合物号    IC50葡萄糖产生，μM
3.1         2.5
3.2         26
3.26        10
3.58        1.2
10.1        15
10.2        16
16.1        10
19.18       10
19.48       6.5
20.9        2.2
31.6        2.3
31.8        3
实施例E：大鼠肝细胞中葡萄糖产生的抑制和1，6-二磷酸果糖的蓄积
如实施例D中所述制备分离的大鼠肝细胞并在相同的条件下温育。通过移出一等份(250μl)的细胞悬浮液终止反应，使其旋转通过一油层(0.8ml硅酮/矿物油，4/1)进入10％高氯酸层(100μl)中.除去油层后，通过加入1/3体积的3M氢氧化钾/3M碳酸氢钾中和酸性细胞提取物层。经混合和离心后，如实施例D中所述分析上清液中的葡萄糖含量，以及1，6-二磷酸果糖的含量。通过将1，6-二磷酸果糖经酶转化为3-磷酸甘油，再与氧化的NADH偶合，进行1，6-二磷酸果糖的分光光度法测定，其过程在340nm处监测。反应混合物(1ml)含有200mM Tris-HCl(pH7.4)、0.3mM NADH、2单位/ml 3-磷酸甘油脱氢酶、2单位/ml丙糖磷酸异构酶和50-100μl细胞提取物。于37℃预温育30分钟后，加入1单位/ml醛缩酶，改变测量的吸光度，直至获得稳定值。在该反应中，存在于细胞提取物中的每摩尔1，6-二磷酸果糖有2摩尔NADH被氧化.
葡萄糖产生的剂量-依赖抑制伴有1，6-二磷酸果糖(FBP酶的底物)的剂量-依赖蓄积是葡糖异生途径中靶酶，即FBP酶被抑制的指征.
实施例F：静脉给予禁食大鼠后血糖的降低
使Sprague Dawley大鼠(250-300g)禁食18小时，然后静脉给予盐水或10mg/kg的FBP酶抑制剂。将抑制剂溶解于水中并用氢氧化钠将该溶液调至呈中性。在临注射前和注射1小时后，从有意识的动物的尾静脉获取血样.按照制造商的操作说明使用HemoCue Inc.的葡萄糖分析仪测定血糖。
下表显示与盐水处理的对照动物比较时化合物引起的葡萄糖降低(％)。
化合物号    i.v.葡萄糖降低，％
3.1         65
3.2         55(30mg/kg)
3.25        76
3.26        73
3.58        82
3.71        72
6.3         24
10.1        51
10.43       61
15.20       24
18.2        80
18.3        75
35.3        65
41.1        80
有几种化合物也在＜10mg/kg剂量水平下进行了试验。例如，对化合物3.26在3mg/kg剂量下进行了试验并发现血糖降低52％.
实施例G：大鼠中药物水平和肝蓄积的分析
使Sprague-Dawley大鼠(250-300g)禁食18小时，然后静脉给予盐水(n＝3)或10mgs/kg的10.1或3.1(n＝3/组)。将化合物溶于水中并用NaOH调节该溶液至中性。注射1小时后，用氟烷麻醉大鼠，取肝活组织(约1g)并从后腔静脉采集血样(2ml)。采血时使用用肝素浸泡过的注射器和针头。立即将肝样品在冰冷却的10％高氯酸(3ml)中匀化、离心，用1/3体积的3M氢氧化钾/3M碳酸氢钾中和上清液.经离心和过滤后，经HPLC分析50μl的中和提取物中的10.1含量。使用YMCODS AQ柱(250×4.6cm)并用从10mM磷酸钠(pH 5.5)至75％乙腈的梯度液洗脱。于310-325nm处监测吸光度。通过离心从血样中制备血浆，加入甲醇至60％(v/v)进行提取。通过离心和过滤使甲醇制的提取物澄清，然后如上所述经HPLC分析。结果示于下表中。
    化合物号    血浆浓度(μM)     肝浓度(nmoles/g)
    10.110.25.13.2115.203.26    18±2.822±1.5100±5.725±166.3±3.956±2     35.6±4.26.7±0.713.1±2.3
实施例H：口服给予禁食大鼠后葡萄糖的降低
将化合物经口管饲给予已禁食18小时的Sprague-Dawley大鼠(250-300g，n＝3/4/组)。在去离子化水中制备膦酸，用氢氧化钠将该溶液调至呈中性。使前药溶于聚乙二醇(mw 400)中.在临给药前和给药后每隔1小时用HemoCue葡萄糖分析仪（HemoCue Inc.，Mission Viejo，CA)测定血糖.下表显示相对于给予盐水的对照动物所获得的葡萄糖的最大限度的降低.
  化合物号     ％葡萄糖降低    剂量，mg/kg    时间点，h
  3.263.2710.110.219.4219.4819.4620.931.6     706155362663536760    306090903030309010    233332233
实施例I：膦酸及其前药的口服生物利用度的估计
使膦酸溶于水中，用氢氧化钠将该溶液调至呈中性。使前药溶于10％乙醇/90％聚乙二醇(mw 400)中。将化合物以10-50mg/kg范围的剂量经口管饲给予已禁食18小时的Sprague-Dawley大鼠(220-250g)。随后将这些大鼠置于代谢笼中，收集24小时的尿。如实施例G中所述，经HPLC分析测定排泄到尿中的膦酸量.在一个独立的研究中，在静脉(尾静脉)给予化合物(在前药的情况下，静脉给予合适的母体膦酸)后测定尿中的回收率。通过将口服给予后24小时尿中化合物的回收率与静脉给予后24小时尿中回收率比较来估计口服生物利用度的百分率。
选择的膦酸和膦酸的前药的口服生物利用度示于下表中.
化合物号          ％口服生物利用度
3.1               4
3.26              18
3.27              32
10.1              21
10.2              22
19.42             10
19.9              18.5
19.17             16.2
19.48             12
20.1              46
20.3              17.5
20.4              11
20.9              17.4
31.6              19
31.8              14
实施例J：Zucker糖尿病肥胖型大鼠(口服)中的血糖的降低
Zucker糖尿病肥胖型大鼠(8周龄)从Genetics Models Inc.(Indiannapolis，Indiana)购得并用推荐的Purina 5008食物喂养.12周龄时，选择16只喂养的血糖水平在500-700mg/dl之间的动物并分成具有统计学意义上的相等的平均血糖水平的两组(n＝8).将化合物3.26以100mg/kg的剂量经口管饲给予一组动物(于1pm)。在去离子水中制备用于此种处理的药物溶液(25mg/ml)，通过滴加5N氢氧化钠使调至中性。第二组大鼠(n＝8)以平行对照的方式口服给予盐水。在临给药或给予盐水前和给药6小时后对每只大鼠测定血糖.根据制造商的使用说明书，这些测定采用HemoCue血糖分析仪(HemoCue Inc.，Mission Viejo，CA)进行。如下表所示，相对于用盐水处理的对照组，化合物3.26处理引起15.4％的血糖降低(P＝0.01).
    血糖，mg/dl
  处理组     1pm   7pm
  盐水3.26     575±28573±26   587±26497±14
数据表明，化合物3.26在Zucker糖尿病肥胖型大鼠II型糖尿病模型中是有效的口服降糖药。
实施例K：Zucker糖尿病肥胖型大鼠(静脉内)中的血糖的降低
用Purina 5008食物维持12周龄Zucker糖尿病肥胖型大鼠(GeneticModels Inc.，Indiannapolis，Indiana)，在试验的当天上午8时对大鼠尾动脉和尾静脉插管装备仪器.在研究当天的其余时间里撤掉食物.于中午12时开始，以1、3或30mg/kg/h的速率，通过尾静脉插管对动物输注盐水或化合物3.26达6小时。在输注开始时，以及此后每隔1小时从尾动脉插管获得血样。根据制造商的使用说明书，采用HemoCue分析仪(HemoCue Inc.，Mission Viejo，CA)测定样品中的葡萄糖。
在6小时时间点，相对于用盐水输注的对照组，以3mg/kg/h和30mg/kg/h的速率输注化合物3.26分别引起29％和39％的血糖明显降低.研究表明，当静脉给予Zucker糖尿病肥胖型大鼠(一种重要的II型糖尿病啮齿动物模型)时，化合物3.26是有效的降糖药。
实施例L：FBP酶抑制剂对Zucker糖尿病肥胖型大鼠葡糖异生的抑制
如实施例K中所述，在以3mg/kg/h的速率输注化合物3.26或盐水给予Zucker糖尿病肥胖型大鼠6小时后，经尾静脉插管一次性给予14C-碳酸氢盐(40μCi/100g体重)。20分钟后，经尾动脉采取血样(0.6ml)。将血(0.5ml)稀释于6ml去离子水中，通过加入1ml硫酸锌(0.3N)和1ml氢氧化钡(0.3N)沉淀蛋白质。离心(20分钟，1000Xg)该混合物，然后将5ml生成的上清液与1g混合床离子交换树脂(1份AG 50W-X8，100-200目，氢型，及2份AG1-X8，100-200目，乙酸盐型)混合，以分离14C-碳酸氢盐型14C-葡萄糖.于室温下振荡该淤桨4小时，然后使沉淀.再于5ml液体闪烁合剂中对一等份上清澈(0.5ml)计数.通过用采自药物处理动物的样品中14C-葡萄糖的平均cpm除以采自盐水-注射动物的平均cpm来计算药物处理大鼠的葡糖异生的百分抑制率。
发现在3.26-输注的大鼠中，14C-葡萄糖的产生被抑制75％。这个结果提供了这样的证据，即化合物3.26在Zucker糖尿病肥胖型大鼠中的降糖活性(实施例K)是对葡糖异生的抑制引起的。
实施例M：链脲菌素-处理的大鼠的血糖降低
通过腹腔注射55mg/kg链脲菌素(Sigma Chemical Co.)在雄性Sprague-Dawley大鼠(250-300g)中诱发糖尿病。6天后，如实施例F所述测定血糖。选择具有喂养的血糖值(8am)在350-600mg/dl之间的动物并分成两组。一组经口服给予化合物(10-100mg/kg)而第二组给予等体积的盐水。给动物撤掉食物。在给予药物/盐水2和4小时后，再次测定血糖。
实施例N：大鼠中前药的口服吸收测定
以30mg/kg剂量经腹腔注射和经口腔管饲给予正常、喂饲大鼠前药19.42、19.48、31.6和31.8(n＝3只大鼠/化合物/给药途径)。随后将大鼠置于代谢笼中，收集24小时的尿。如实施例G中所述，经反相HPLC对尿中的母体化合物(3.1)定量.对口服给予与腹腔给予后排泄到尿中的母体化合物的量进行比较，计算每种前药的口服吸收率(％).结果如下：
  化合物     ％排泄率p.o.     ％排泄率i.p.     ％吸收率
  19.4219.4831.631.8     8.111.616.512.3     15.411.338.918.4     521004343
所有4种受试的前药经口服给予后均很容易被吸收(43-100％)。
实施例O：用FBP酶抑制剂处理引起db/db小鼠肝糖原水平的正常化
获得8周龄db/db小鼠和它们的非糖尿病db/+liermates(JacksonLabs.，Bar Harbor，Maine)，在11周龄时登记进行研究。在研究的当天上午8时和下午2时口服给予盐水或化合物3.26(100mg/kg)处理db/db小鼠。根据相同的程序用盐水处理db/+小鼠。在下午6时，用氟烷麻醉小鼠，经冷冻夹钳技术切下一小片肝(0.5g)。经浸泡在液氮中充分冷冻肝样品，然后在5体积的冷的0.6N高氯酸中匀化。通过Keppler和Decker(Keppler D和Decker K in Methods of Enzymatic Analysis，Bergmeyer，HU，编辑，Verlag Chemie Intemational，Deerfield Beach，F1，1974)的方法用酶方法测定均浆糖原含量。对各组小鼠测定的相对于预处理(8am)的值的结果示于下表中：
    肝糖原，μmol葡萄糖/g
  处理组     上午，8am   下午，6pm
  db/db，对照db/db，3.26db/+，对照     102.9±1.9(n＝3)-120.2±6.7(n＝3)   83.2±22.5(n＝7)34.4±7.1(n＝3)15.7±7.2(n＝3)
该数据表明，在对照(盐水-处理)糖尿病db/db小鼠中，在试验当天中肝糖原贮存没有显著降低，而在对照的、非糖尿病db/+小鼠中却有明显的糖原动员。用3.26急性处理的db/db小鼠引起糖原贮存减少至非糖尿病db/+小鼠达到的水平。

Claims (27)

1.式(I)化合物的药学上可接受的前药：
其中R5选自：吡咯基、咪唑基、_唑基、噻唑基、异噻唑基、1，2，4-噻二唑基、吡唑基、异_唑基、1，2，3-_二唑基、1，2，4-_二唑基、1，2，5-_二唑基、1，3，4-_二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、1，3，5-三嗪基、1，2，4-三嗪基和1，3-硒唑基，所有这些基团均具有至少一个取代基；
其中，R5中所述取代基选自：-H、-NR4 2、-CONR4 2、-CO2R3、卤代、-S(O)R3、-SO2R3、烷基、链烯基、链炔基、全卤烷基、卤代烷基、芳基、-CH2OH、-CH2NR4 2、-CH2CN、-CN、-C(S)NH2、-OR3、-SR3、-N3、-NHC(S)NR4 2、-NHAc、脂环基、芳烷基、烷氧基烷基、-C(O)R11、-C(O)SR3、-SO2R11、-NR9 2、-NO2和不存在，除了-H、-CN、全卤烷基、-NO2和卤代外，所有的上述基团可以不被取代或被取代；
X为任选取代的连接基团，选自：-烷基(羟基)-、-烷基-、-链炔基-、-芳基-、-杂芳基-、-羰基烷基-、-1，1-二卤代烷基-、-烷氧基烷基-、-烷氧基-、-烷硫基烷基-、-烷硫基-、-烷基氨基羰基-、-烷基羰基氨基-、-脂环基-、-芳烷基-、-烷基芳基-、-烷氧基羰基-、-羰基氧基烷基-、-烷氧基羰基氨基-和-烷基氨基羰基氨基-，所有基团被任选取代；
Y独立选自-O-和-NR6-；
当Y为-O-时，则连接于-O-的R1独立选自-H、烷基、任选取代的芳基、任选取代的其中环部分含有碳酸酯或硫代碳酸酯的脂环基、任选取代的-烷基芳基、-C(R2)2OC(O)NR2 2、-NR2-C(O)-R3、-C(R2)2-OC(O)R3、-C(R2)2-O-C(O)OR3、-C(R2)2OC(O)SR3、-烷基-S-C(O)R3、-烷基-S-S-烷基羟基和-烷基-S-S-S-烷基羟基，或
当Y为-NR6-时，则连接于-NR6-的R1独立选自-H、-[C(R2)2]q-COOR3、-C(R4)2COOR3、-[C(R2)2]q-C(O)SR3和-亚环烷基-COOR3；
或当任一Y独立选自-O-和-NR6-时，则R1和R1一起为-烷基-S-S烷基-以形成环基，或R1和R1一起为
Figure A2007101520230003C1
其中
V、W和W’独立选自-H、烷基、芳烷基、脂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、1-链烯基和1-链炔基；或
V和Z通过另外的3-5个原子连接在一起，形成含有5-7个原子的环基，其中任选一个杂原子，该环基由连接于碳原子的羟基、酰氧基、烷氧基羰基氧基或芳氧基羰基氧基取代，所述碳原子与连接于磷原子的两个Y基团均相距三个原子；或
V和Z通过另外的3-5个原子连接在一起，形成任选含有一个杂原子的环基，该环基与相对于连接所述磷原子的Y的β位和γ位的芳基稠合；
V和W通过另外的3个碳原子连接在一起，形成含有6个碳原子且由一个选自以下基团的取代基取代的任选取代的环基：羟基、酰氧基、烷氧基羰基氧基、烷硫基羰基氧基和芳氧基羰基氧基，该取代基与所述碳原子之一连接，该碳原子与连接磷原子的Y相距三个原子；
Z和W通过另外的3-5个原子连接在一起，形成任选含有一个杂原子的环基，V必须为芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基；
W和W′通过另外的2-5个原子连接在一起，形成任选含有0-2个杂原子的环基，V必须为芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基；
Z选自-CHR2OH、-CHR2OC(O)R3、-CHR2OC(S)R3、-CHR2OC(S)OR3、-CHR2OC(O)SR3、-CHR2OCO2R3、-OR2、-SR2、-CHR2N3、-CH2芳基、-CH(芳基)OH、-CH(CH＝CR2 2)OH、-CH(C≡CR2)OH、-R2、-NR2 2、-OCOR3、-OCO2R3、-SCOR3、-SCO2R3、-NHCOR2、-NHCO2R3、-CH2NH芳基、-(CH2)p-OR2和-(CH2)p-SR2；
p是2或3的整数；
q是1或2的整数；
前提是：
a)V、Z、W、W’不都是-H；及
b)当Z是-R2时，则V、W和W’中至少一个不是-H、烷基、芳烷基或脂环基；
R2选自R3和-H；
R3选自烷基、芳基、脂环基和芳烷基；
每个R4独立选自-H和烷基，或R4和R4一起形成环烷基；
R6选自-H、低级烷基、酰氧基烷基、烷氧基羰基氧基烷基和低级酰基；
每个R9独立选自-H、烷基、芳烷基和脂环基，或R9和R9一起形成环烷基；
R11选自烷基、芳基、-NR2 2和-OR2；和前提是：
1)当R5为6元环时，则X不是任何两个原子的连接基、任选取代的-烷基-、任选取代的-链烯基-、任选取代的-烷氧基-或任选取代的-烷硫基；
2)R1不是未取代的C1-C10烷基；
3)当X不是-芳基-时，则R5不由两个或两个以上的芳基取代；
其中，所述取代或任选取代的基团包括由1-4个独立选自下列的取代基取代的基团：低级烷基、低级芳基、低级芳烷基、低级酯环基、羟基、低级烷氧基、低级芳氧基、全卤烷基、芳烷氧基、杂芳基、杂芳氧基、杂芳烷基、杂芳烷氧基、叠氮基、氨基、胍基、脒基、卤代、低级烷硫基、氧代、酰基烷基、羧基酯、羧基、-甲酰胺基、硝基、酰氧基、氨基烷基、烷基氨基芳基、烷基芳基、烷基氨基烷基、烷氧基芳基、芳基氨基、芳烷基氨基、膦酰基、磺酰基、-甲酰胺基烷基芳基、-甲酰胺基芳基、羟基烷基、卤代烷基、烷基氨基烷基羧基-、氨基甲酰胺基烷基-、氰基、低级烷氧基烷基、低级全卤烷基和芳基烷氧基烷基；
其中，所述低级是指具有至多10个碳原子的相应取代基团，此类基团可以是直链、支链或环状的。
2.权利要求1的前药，其中R5选自：
Figure A2007101520230005C1
Figure A2007101520230006C1
其中
A”选自-H、-NR4 2、-CONR4 2、-CO2R3、卤代、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6链炔基、C1-C6全卤烷基、C1-C6卤代烷基、芳基、-CH2OH、-CH2NR4 2、-CH2CN、-CN、-C(S)NH2、-OR3、-SR3、-N3、-NHC(S)NR4 2和-NHAc；
B”和D”独立选自-H、烷基、链烯基、链炔基、芳基、脂环基、芳烷基、烷氧基烷基、-C(O)R11、-C(O)SR3、-SO2R11、-S(O)R3、-CN、-NR9 2、-OR3、-SR3、全卤烷基和卤代，除了-H、-CN、全卤烷基和卤代外，所有的上述基团可任选取代；
E”选自-H、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6链炔基、C4-C6脂环基、烷氧基烷基、-C(O)OR3、-CONR4 2、-CN、-NR9 2、-OR3、-SR3、C1-C6全卤烷基和卤代，除了-H、-CN、全卤烷基和卤代外，所有的上述基团可任选取代；和
每个R4独立选自-H和C1-C2烷基；
其中，所述任选取代的基团包括由1-4个独立选自下列的取代基取代的基团：低级烷基、低级芳基、低级芳烷基、低级酯环基、羟基、低级烷氧基、低级芳氧基、全卤烷基、芳烷氧基、杂芳基、杂芳氧基、杂芳烷基、杂芳烷氧基、叠氮基、氨基、胍基、脒基、卤代、低级烷硫基、氧代、酰基烷基、羧基酯、羧基、-甲酰胺基、硝基、酰氧基、氨基烷基、烷基氨基芳基、烷基芳基、烷基氨基烷基、烷氧基芳基、芳基氨基、芳烷基氨基、膦酰基、磺酰基、-甲酰胺基烷基芳基、-甲酰胺基芳基、羟基烷基、卤代烷基、烷基氨基烷基羧基-、氨基甲酰胺基烷基-、氰基、低级烷氧基烷基、低级全卤烷基和芳基烷氧基烷基；
其中，所述低级是指具有至多10个碳原子的相应取代基团，此类基团可以是直链、支链或环状的。
3.权利要求2的前药，其中R5选自：
4.权利要求2的前药，其中R5选自：
Figure A2007101520230007C2
Figure A2007101520230008C1
5.权利要求2的前药，其中R5选自：
Figure A2007101520230008C2
6.权利要求2的前药，其中X为任选取代的连接基团，选自：-烷基(羟基)-、-链炔基-、-芳基-、-羰基烷基-、-1，1-二卤代烷基-、-烷氧基烷基-、-烷氧基-、-烷硫基烷基-、-烷硫基-、-烷基氨基羰基-、-烷基羰基氨基-、-脂环基-、-芳烷基-、-烷基芳基-、-烷氧基羰基-、-羰基氧基烷基-、-烷氧基羰基氨基-和-烷基氨基羰基氨基-，所有基团任选取代；
其中，所述取代或任选取代的基团包括由1-4个独立选自下列的取代基取代的基团：低级烷基、低级芳基、低级芳烷基、低级酯环基、羟基、低级烷氧基、低级芳氧基、全卤烷基、芳烷氧基、杂芳基、杂芳氧基、杂芳烷基、杂芳烷氧基、叠氮基、氨基、胍基、脒基、卤代、低级烷硫基、氧代、酰基烷基、羧基酯、羧基、-甲酰胺基、硝基、酰氧基、氨基烷基、烷基氨基芳基、烷基芳基、烷基氨基烷基、烷氧基芳基、芳基氨基、芳烷基氨基、膦酰基、磺酰基、-甲酰胺基烷基芳基、-甲酰胺基芳基、羟基烷基、卤代烷基、烷基氨基烷基羧基-、氨基甲酰胺基烷基-、氰基、低级烷氧基烷基、低级全卤烷基和芳基烷氧基烷基；
其中，所述低级是指具有至多10个碳原子的相应取代基团，此类基团可以是直链、支链或环状的。
7.权利要求1的前药，其中当Y为-O-时，则连接于-O-的R1独立选自-H、任选取代的芳基、任选取代的其中环部分含有碳酸酯或硫代碳酸酯的脂环基、任选取代的-烷基芳基、-C(R2)2OC(O)R3、-C(R2)2-O-C(O)OR3、-C(R2)2OC(O)SR3、-烷基-S-C(O)R3和-烷基-S-S烷基羟基；
当Y为-NR6-时，则连接于-NR6-的R1独立选自-H、-[C(R2)2]q-COOR3、-[C(R2)2]q-C(O)SR3、-C(R4)2COOR3和-亚环烷基-COOR3；
或当任一Y独立选自-O-和-NR6-时，则R1和R1一起为：
Figure A2007101520230009C1
其中
V、W和W’独立选自-H、烷基、芳烷基、脂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、1-链烯基和1-链炔基；或
V和W通过另外的3个碳原子连接在一起，形成含有6个碳原子且由一个选自以下基团的取代基取代的任选取代的环基：羟基、酰氧基、烷氧基羰基氧基、烷硫基羰基氧基和芳氧基羰基氧基，该取代基与所述碳原子之一连接，该碳原子与连接磷原子的Y相距三个原子；
Z和W通过另外的3-5个原子连接在一起，形成任选含有一个杂原子的环基，V必须为芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基；
W和W’通过另外的2-5个原子连接在一起，形成任选含有0-2个杂原子的环基，V必须为芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基；
Z选自-CHR2OH、-CHR2OC(O)R3、-CHR2OC(S)R3、-CHR2OC(S)OR3、-CHR2OC(O)SR3、-CHR2OCO2R3、-OR2、-SR2、-R2、-NHCOR2、-NHCO2R3、-(CH2)p-OR2和-(CH2)p-SR2；
p是2或3的整数；
q是1或2的整数；
前提是：
a)V、Z、W、W’不都是-H；
b)当Z是-R2时，则V、W和W’中至少一个不是-H、烷基、芳烷基或脂环基；和
c)两个Y基团不都是-NR6-；
R2选自R3和-H；
R3选自烷基、芳基、脂环基和芳烷基；
R6选自-H和低级烷基；
其中，所述取代或任选取代的基团包括由1-4个独立选自下列的取代基取代的基团：低级烷基、低级芳基、低级芳烷基、低级酯环基、羟基、低级烷氧基、低级芳氧基、全卤烷基、芳烷氧基、杂芳基、杂芳氧基、杂芳烷基、杂芳烷氧基、叠氮基、氨基、胍基、脒基、卤代、低级烷硫基、氧代、酰基烷基、羧基酯、羧基、-甲酰胺基、硝基、酰氧基、氨基烷基、烷基氨基芳基、烷基芳基、烷基氨基烷基、烷氧基芳基、芳基氨基、芳烷基氨基、膦酰基、磺酰基、-甲酰胺基烷基芳基、-甲酰胺基芳基、羟基烷基、卤代烷基、烷基氨基烷基羧基-、氨基甲酰胺基烷基-、氰基、低级烷氧基烷基、低级全卤烷基和芳基烷氧基烷基；
其中，所述低级是指具有至多10个碳原子的相应取代基团，此类基团可以是直链、支链或环状的。
8.权利要求7的前药，其中当两个Y基团均为-O-时，则R1独立选自任选取代的芳基、任选取代的苄基、-C(R2)2OC(O)R3、-C(R2)2OC(O)OR3和-H；和
当Y为-NR6-时，则连接于所述-NR6-基团的R1选自-C(R4)2-COOR3和-C(R2)2COOR3-；另一个Y基团为-O-时，则连接于所述-O-的R1选自任选取代的芳基、-C(R2)2OC(O)R3和-C(R2)2OC(O)OR3。
9.权利要求1的前药，其中两个Y基团均为-O-，R1为芳基或-C(R2)2-芳基；或者其中两个Y基团均为-O-，至少一个R1选自-C(R2)2-OC(O)R3和-C(R2)2-OC(O)OR3；或者其中两个Y基团均为-O-，至少一个R1为-烷基-S-S-烷基羟基、-烷基-S-C(O)R3和-烷基-S-S-S-烷基羟基，或R1和R1一起为-烷基-S-S-烷基-以形成环基。
10.权利要求1的前药，其中至少一个Y为-O-，且R1和R1一起为
其中
V、W和W’独立选自-H、烷基、芳烷基、脂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、1-链烯基和1-链炔基；或
V和W通过另外的3个碳原子连接在一起，形成含有6个碳原子且由一个选自以下基团的取代基取代的任选取代的环基：羟基、酰氧基、烷氧基羰基氧基、烷硫基羰基氧基和芳氧基羰基氧基，该取代基与所述碳原子之一连接，该碳原子与连接磷原子的Y相距三个原子；
Z和W通过另外的3-5个原子连接在一起，形成任选含有一个杂原子的环基，V必须为芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基；
W和W’通过另外的2-5个原子连接在一起，形成任选含有0-2个杂原子的环基，V必须为芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基；
Z选自-CHR2OH、-CHR2OC(O)R3、-CHR2OC(S)R3、-CHR2OC(S)OR3、-CHR2OC(O)SR3、-CHR2OCO2R3、-OR2、-SR2、-R2、-NHCOR2、-NHCO2R3、-(CH2)p-OR2和-(CH2)p-SR2；
p是2或3的整数；
前提是：
a)V、Z、W、W’不都是-H；
b)当Z是-R2时，V、W和W’中至少一个不是-H、烷基、芳烷基或脂环基；和
c)两个Y基团不都是-NR6-；
R2选自R3和-H；
R3选自烷基、芳基、脂环基和芳烷基；
R6选自-H和低级烷基；
其中，所述取代或任选取代的基团包括由1-4个独立选自下列的取代基取代的基团：低级烷基、低级芳基、低级芳烷基、低级酯环基、羟基、低级烷氧基、低级芳氧基、全卤烷基、芳烷氧基、杂芳基、杂芳氧基、杂芳烷基、杂芳烷氧基、叠氮基、氨基、胍基、脒基、卤代、低级烷硫基、氧代、酰基烷基、羧基酯、羧基、-甲酰胺基、硝基、酰氧基、氨基烷基、烷基氨基芳基、烷基芳基、烷基氨基烷基、烷氧基芳基、芳基氨基、芳烷基氨基、膦酰基、磺酰基、-甲酰胺基烷基芳基、-甲酰胺基芳基、羟基烷基、卤代烷基、烷基氨基烷基羧基-、氨基甲酰胺基烷基-、氰基、低级烷氧基烷基、低级全卤烷基和芳基烷氧基烷基；
其中，所述低级是指具有至多10个碳原子的相应取代基团，此类基团可以是直链、支链或环状的。
11.权利要求8的前药，其中一个Y为-O-，R1为任选取代的芳基；而另一个Y为-NR6-，其中连接于所述-NR6-的R1选自-C(R4)2COOR3和-C(R2)2C(O)OR3。
12.权利要求11的前药，其中连接于-O-的R1选自苯基和由1-2个选自-NHC(O)CH3、-F、-Cl、-Br、-C(O)OCH2CH3和-CH3的取代基取代的苯基；而其中连接于-NR6-的R1为-C(R2)2COOR3；每个R2独立选自-CH3、-CH2CH3和-H。
13.权利要求2的前药，其中
A”选自-NH2、-CONH2、卤代、-CH3、-CF3、-CH2-卤代、-CN、-OCH3、-SCH3和-H；
B”选自-H、-C(O)R11、-C(O)SR3、烷基、芳基、脂环基、卤代、-CN、-SR3、OR3和-NR9 2；
D”选自-H、-C(O)R11、-C(O)SR3、-NR9 2、烷基、芳基、脂环基、卤代和-SR3；
E”选自-H、C1-C6烷基、低级脂环基、卤代，-CN、-C(O)OR3和-SR3；
X为任选取代的连接基团，选自：-烷基(羟基)-、-烷基-、-链炔基-、-芳基-、-羰基烷基-、-1，1-二卤代烷基-、-烷氧基烷基-、-烷氧基-、-烷硫基烷基-、-烷硫基-、-烷基氨基羰基-、-烷基羰基氨基-、-脂环基-、-芳烷基-、-烷基芳基-、-烷氧基羰基-、-羰基氧基烷基-、-烷氧基羰基氨基-和-烷基氨基羰基氨基，所有基团任选取代；
当两个Y基团均为-O-时，则R1独立选自任选取代的芳基、任选取代的苄基、-C(R2)2OC(O)R3、-C(R2)2OC(O)OR3和-H；或
当一个Y为-O-时，则连接于-O-的R1为任选取代的芳基；而另一个Y为-NR6-，则连接于-NR6-的R1选自-C(R4)2COOR3和-C(R2)2C(O)OR3；或
当Y为-O-或-NR6-时，则R1和R1一起为
Figure A2007101520230014C1
其中
V、W和W’独立选自-H、烷基、芳烷基、脂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、1-链烯基和1-链炔基；或
V和W通过另外的3个原子连接在一起，形成含有6个碳原子且由一个选自以下基团的取代基取代的任选取代的环基：羟基、酰氧基、烷氧基羰基氧基、烷硫基羰基氧基和芳氧基羰基氧基，该取代基与所述碳原子之一连接，该碳原子与连接磷原子的Y相距三个原子；
Z和W通过另外的3-5个原子连接在一起，形成任选含有一个杂原子的环基，V必须为芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基；
W和W’通过另外的2-5个原子连接在一起，形成任选含有0-2个杂原子的环基，V必须为芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基；
Z选自-CHR2OH、-CHR2OC(O)R3、-CHR2OC(S)R3、-CHR2OC(S)OR3、-CHR2OC(O)SR3、-CHR2OCO2R3、-OR2、-SR2、-R2、-NHCOR2、-NHCO2R3、-(CH2)p-OR2和-(CH2)p-SR2；
p是2或3的整数；
前提是：
a)V、Z、W、W’不都是-H；
b)当Z是-R2时，V、W和W’中至少一个不是-H、烷基、芳烷基或脂环基；和
c)两个Y基团不都是-NR6-；
R2选自R3和-H；
R3选自烷基、芳基、脂环基和芳烷基；
R6选自-H和低级烷基；
其中，所述取代或任选取代的基团包括由1-4个独立选自下列的取代基取代的基团：低级烷基、低级芳基、低级芳烷基、低级酯环基、羟基、低级烷氧基、低级芳氧基、全卤烷基、芳烷氧基、杂芳基、杂芳氧基、杂芳烷基、杂芳烷氧基、叠氮基、氨基、胍基、脒基、卤代、低级烷硫基、氧代、酰基烷基、羧基酯、羧基、-甲酰胺基、硝基、酰氧基、氨基烷基、烷基氨基芳基、烷基芳基、烷基氨基烷基、烷氧基芳基、芳基氨基、芳烷基氨基、膦酰基、磺酰基、-甲酰胺基烷基芳基、-甲酰胺基芳基、羟基烷基、卤代烷基、烷基氨基烷基羧基-、氨基甲酰胺基烷基-、氰基、低级烷氧基烷基、低级全卤烷基和芳基烷氧基烷基；
其中，所述低级是指具有至多10个碳原子的相应取代基团，此类基团可以是直链、支链或环状的。
14.权利要求13的前药，其中A”为-NH2，X为呋喃-2，5-二基，B”为-CH2-CH(CH3)2、-COOEt或-SMe。
15.权利要求2的前药，其中R5为
Figure A2007101520230015C1
A”为-NH2，E”和D”为-H，B”为正丙基和环丙基，X为呋喃-2，5-二基和亚甲基氧基羰基；至少一个Y基团为-O-。
16.权利要求2的前药，其中R5为
Figure A2007101520230016C1
A”为-NH2，D”为-H，B”为正丙基和环丙基，X为呋喃-2，5-二基和亚甲基氧基羰基；至少一个Y基团为-O-。
17.式(I)化合物的药学上可接受的前药在制备用于治疗动物果糖-1，6-二磷酸酶依赖性疾病或病症的药物中的应用，其中式(I)化合物为：
Figure A2007101520230016C2
其中R5选自：吡咯基、咪唑基、_唑基、噻唑基、异噻唑基、1，2，4-噻二唑基、吡唑基、异_唑基、1，2，3-_二唑基、1，2，4-_二唑基、1，2，5-_二唑基、1，3，4-_二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，3，4-四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、1，3，5-三嗪基、1，2，4-三嗪基和1，3-硒唑基，所有这些基团均具有至少一个取代基；
其中，R5中所述的取代基选自：-H、-NR4 2、-CONR4 2、-CO2R3、卤代、-S(O)R3、-SO2R3、烷基、链烯基、链炔基、全卤烷基、卤代烷基、芳基、-CH2OH、-CH2NR4 2、-CH2CN、-CN、-C(S)NH2、-OR3、-SR3、-N3、-NHC(S)NR4 2、-NHAc、脂环基、芳烷基、烷氧基烷基、-C(O)R11、-C(O)SR3、-SO2R11、-NO2和不存在，除了-H、-CN、全卤烷基、-NO2和卤代外，所有的上述基团可任选取代；
X为任选取代的连接基团，选自：-烷基(羟基)-、-烷基-、-链炔基-、-芳基-、-杂芳基-、-羰基烷基-、-1，1-二卤代烷基-、-烷氧基烷基-、-烷氧基-、-烷硫基烷基-、-烷硫基-、-烷基氨基羰基-、-烷基羰基氨基-、-脂环基-、-芳烷基-、-烷基芳基-、-烷氧基羰基-、-羰基氧基烷基-、-烷氧基羰基氨基-和-烷基氨基羰基氨基，所有基困任选取代；
Y独立选自-O-和-NR6-；
当Y为-O-时，则连接于-O-的R1独立选自-H、烷基、任选取代的芳基、任选取代的其中环部分含有碳酸酯或硫代碳酸酯的脂环基、任选取代的-烷基芳基、-C(R2)2OC(O)NR2 2、-NR2-C(O)-R3、-C(R2)2-OC(O)R3、-C(R2)2-O-C(O)OR3、-C(R2)2OC(O)SR3、-烷基-S-C(O)R3、烷基-S-S烷基羟基和-烷基-S-S-S-烷基羟基，
当Y为-NR6-时，则连接于-NR6-的R1独立选自-H、-[C(R2)2]q-COOR3、-C(R4)2COOR3、-[C(R2)2]q-C(O)S R3和-亚环烷基-COOR3；
或当任一Y独立选自-O-和-NR6-时，则R1和R1一起为-烷基-S-S烷基-以形成环基，或R1和R1一起为
Figure A2007101520230017C1
其中
V、W和W’独立选自-H、烷基、芳烷基、脂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、1-链烯基和1-链炔基；或
V和Z通过另外的3-5个原子连接在一起，形成含有5-7个原子，任选一个杂原子的环基，该环基由连接于碳原子的羟基、酰氧基、烷氧基羰基氧基或芳氧基羰基氧基取代，所述碳原子与连接于磷原子的两个Y基团均相距三个原子；或
V和Z通过另外的3-5个原子连接在一起，形成任选含有一个杂原子的环基，该环基与相对于连接磷原子的Y的β位和γ位的芳基稠合；
V和W通过另外的3个碳原子连接在一起，形成含有6个碳原子且由一个选自以下基团的取代基取代的任选取代的环基：羟基、酰氧基、烷氧基羰基氧基、烷硫基羰基氧基和芳氧基羰基氧基，该取代基与所述碳原子之一连接，该碳原子与连接磷原子的Y相距三个原子；
Z和W通过另外的3-5个原子连接在一起，形成任选含有一个杂原子的环基，V必须为芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基；
W和W′通过另外的2-5个原子连接在一起，形成任选含有0-2个杂原子的环基，V必须为芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基；
Z选自-CHR2OH、-CHR2OC(O)R3、-CHR2OC(S)R3、-CHR2OC(S)OR3、-CHR2OC(O)SR3、-CHR2OCO2R3、-OR2、-SR2、-CHR2N3、-CH2芳基、-CH(芳基)OH、-CH(CH＝CR2 2)OH、-CH(C≡CR2)OH、-R2、-NR2 2、-OCOR3、-OCO2R3、-SCOR3、-SCO2R3、-NHCOR2、-NHCO2R3、-CH2NH芳基、-(CH2)p-OR2和-(CH2)p-SR2；
p是2或3的整数；
q是1或2的整数；
前提是：
a)V、Z、W、W’不都是-H；及
b)当Z是-R2时，则V、W和W’中至少一个不是-H、烷基、芳烷基或脂环基；
R2选自R3和-H；
R3选自烷基、芳基、脂环基和芳烷基；
每个R4独立选自-H和烷基，或R4和R4一起形成环烷基；
R6选自-H、低级烷基、酰氧基烷基、烷氧基羰基氧基烷基和低级酰基；
每个R9独立选自-H、烷基、芳烷基和脂环基，或R9和R9一起形成环烷基；
R11选自烷基、芳基、-NR2 2和-OR2；和
前提是：
1)当R5为6元环时，则X不是任何两个原子的连接基、任选取代的-烷基-、任选取代的-链烯基-、任选取代的-烷氧基-或任选取代的-烷硫基；
2)R1不是未取代的C1-C10烷基；
3)当X不是-烷基-时，则R5不由两个或两个以上的烷基取代；
其中，所述取代或任选取代的基团包括由1-4个独立选自下列的取代基取代的基团：低级烷基、低级芳基、低级芳烷基、低级酯环基、羟基、低级烷氧基、低级芳氧基、全卤烷基、芳烷氧基、杂芳基、杂芳氧基、杂芳烷基、杂芳烷氧基、叠氮基、氨基、胍基、脒基、卤代、低级烷硫基、氧代、酰基烷基、羧基酯、羧基、-甲酰胺基、硝基、酰氧基、氨基烷基、烷基氨基芳基、烷基芳基、烷基氨基烷基、烷氧基芳基、芳基氨基、芳烷基氨基、膦酰基、磺酰基、-甲酰胺基烷基芳基、-甲酰胺基芳基、羟基烷基、卤代烷基、烷基氨基烷基羧基-、氨基甲酰胺基烷基-、氰基、低级烷氧基烷基、低级全卤烷基和芳基烷氧基烷基；
其中，所述低级是指具有至多10个碳原子的相应取代基团，此类基团可以是直链、支链或环状的。
18.式(X)化合物的药学上可接受的前药：
其中：
G”选自-O-和-S-；
A2、L2、E2和J2选自-NR4 2、-NO2、-H、-OR2、-SR2、-C(O)NR4 2、卤代、-COR11、-SO2R3、胍基、脒基、芳基、芳烷基、烷氧基烷基、-SCN、-NHSO2R9、-SO2NR4 2、-CN、-S(O)R3、全卤酰基、全卤烷基、全卤烷氧基、C1-C5烷基、C2-C5链烯基、C2-C5链炔基和低级脂环基，或者L2和E2或E2和J2一起形成环基；
X2为任选取代的连接基团，该基团通过1-3个原子，包括0-1个选自N、O和S的杂原子，将R5连接到磷原子上，其中连接磷原子的原子为碳原子；
前提是X2不由-COOR2、-SO3R1或-PO3R1 2取代；
Y独立选自-O-和-NR6-；
当Y为-O-时，则连接于-O-的R1独立选自-H、烷基、任选取代的芳基、任选取代的其中环部分含有碳酸酯或硫代碳酸酯的脂环基、任选取代的-烷基芳基、-C(R2)2OC(O)NR2 2、-NR2-C(O)-R3、-C(R2)2-OC(O)R3、-C(R2)2-O-C(O)OR3、-C(R2)2OC(O)SR3、烷基-S-C(O)R3、-烷基-S-S-烷基羟基和烷基-S-S-S-烷基羟基，
当Y为-NR6-时，则连接于-NR6-的R1独立选自-H、-[C(R2)2]q-COOR3、-C(R4)2COOR3、-[C(R2)2]q-C(O)SR3和-亚环烷基-COOR3；
或当任一Y独立选自-O-和-NR6-时，则R1和R1一起为-烷基-S-S烷基-以形成环基，或R1和R1一起为
Figure A2007101520230021C1
其中
V、W和W’独立选自-H、烷基、芳烷基、脂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、1-链烯基和1-链炔基；或
V和Z通过另外的3-5个原子连接在一起，形成含有5-7个原子任选一个杂原子的环基，该环基由连接于碳原子上的羟基、酰氧基、烷氧基羰基氧基或芳氧基羰基氧基取代，所述碳原子与连接于磷原子的两个Y基团均相距三个原子；或
V和Z通过另外的3-5个原子连接在一起，形成任选含有一个杂原子的环基，该环基与相对于连接磷原子的Y的β位和γ位的芳基稠合；
V和W通过另外的3个碳原子连接在一起，形成含有6个碳原子且由一个选自以下基团的取代基取代的任选取代的环基：羟基、酰氧基、烷氧基羰基氧基、烷硫基羰基氧基和芳氧基羰基氧基，该取代基与所述碳原子之一连接，该碳原子与磷原子连接的Y相距三个原子；
Z和W通过另外的3-5个原子连接在一起，形成任选含有一个杂原子的环基，V必须为芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基；
W和W’通过另外的2-5个原子连接在一起，形成任选含有0-2个杂原子的环基，V必须为芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基；
Z选自-CHR2OH、-CHR2OC(O)R3、-CHR2OC(S)R3、-CHR2OC(S)OR3、-CHR2OC(O)SR3、-CHR2OCO2R3、-OR2、-SR2、-CHR2N3、-CH2芳基、-CH(芳基)OH、-CH(CH＝CR2 2)OH、-CH(C≡CR2)OH、-R2、-NR2 2、-OCOR3、-OCO2R3、-SCOR3、-SCO2R3、-NHCOR2、-NHCO2R3、-CH2NH芳基、-(CH2)p-OR2和-(CH2)p-SR2；
p是2或3的整数；
q是1或2的整数；
前提是：
a)V、Z、W、W’不都是-H；及
b)当Z是-R2时，则V、W和W’中至少一个不是-H、烷基、芳烷基或脂环基；
R2选自R3和-H；
R3选自烷基、芳基、脂环基和芳烷基；
每个R4独立选自-H和烷基，或R4和R4一起形成环烷基；
R6选自-H、低级烷基、酰氧基烷基、烷氧基羰基氧基烷基和低级酰基；
每个R9独立选自-H、烷基、芳烷基和脂环基，或R9和R9一起形成环烷基；
R11选自烷基、芳基、-NR2 2和-OR2；
其中，所述取代或任选取代的基团包括由1-4个独立选自下列的取代基取代的基团：低级烷基、低级芳基、低级芳烷基、低级酯环基、羟基、低级烷氧基、低级芳氧基、全卤烷基、芳烷氧基、杂芳基、杂芳氧基、杂芳烷基、杂芳烷氧基、叠氮基、氨基、胍基、脒基、卤代、低级烷硫基、氧代、酰基烷基、羧基酯、羧基、-甲酰胺基、硝基、酰氧基、氨基烷基、烷基氨基芳基、烷基芳基、烷基氨基烷基、烷氧基芳基、芳基氨基、芳烷基氨基、膦酰基、磺酰基、-甲酰胺基烷基芳基、-甲酰胺基芳基、羟基烷基、卤代烷基、烷基氨基烷基羧基-、氨基甲酰胺基烷基-、氰基、低级烷氧基烷基、低级全卤烷基和芳基烷氧基烷基；
其中，所述低级是指具有至多10个碳原子的相应取代基团，此类基团可以是直链、支链或环状的。
19.权利要求18所述的前药，其中所述式(X)化合物的药学上可接受的盐由所述式(I)化合物与有机或无机酸、有机或无机碱化合生成。
20.权利要求19所述的前药，其中所述无机酸为盐酸。
21.权利要求18的前药，其中G”为-S-。
22.权利要求18的前药，其中A2、L2、E2和J2独立选自-H、-NR4 2、-S-C≡N、卤素、-OR3、羟基、-烷基(OH)、芳基、烷氧基羰基、-SR3、低级全卤烷基和C1-C5烷基，或者L2和E2一起形成成环的环基；
其中，所述低级是指具有至多10个碳原子的相应取代基团，此类基团可以是直链、支链或环状的。
23.权利要求18的前药，其中当Y为-O-时，则连接于-O-的R1独立选自-H、任选取代的芳基、任选取代的其中环部分含有碳酸酯或硫代碳酸酯的脂环基、任选取代的-烷基芳基、-C(R2)2OC(O)R3、-C(R2)2-O-C(O)OR3、-C(R2)2OC(O)SR3、烷基-S-C(O)R3和-烷基-S-S-烷基羟基；
当Y为-NR6-时，则连接于-NR6-的R1独立选自-H、-[C(R2)2]q-COOR3、-[C(R2)2]q-C(O)SR3、-C(R4)2COOR3和-亚环烷基-COOR3；
或当任一Y独立选自-O-和-NR6-时，则R1和R1一起为
Figure A2007101520230024C1
其中
V、W和W’独立选自-H、烷基、芳烷基、脂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、1-链烯基和1-链炔基；或
V和W通过另外的3个碳原子连接在-起，形成含有6个碳原子且由一个选自以下基团的取代基取代的任选取代的环基：羟基、酰氧基、烷氧基羰基氧基、烷硫基羰基氧基和芳氧基羰基氧基，该取代基与所述碳原子之一连接，该碳原子与连接磷原子的Y相距三个原子；
Z和W通过另外的3-5个原子连接在一起，形成任选含有一个杂原子的环基，V必须为芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基；
W和W’通过另外的2-5个原子连接在一起，形成任选含有0-2个杂原子的环基，V必须为芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基；
Z选自-CHR2OH、-CHR2OC(O)R3、-CHR2OC(S)R3、-CHR2OC(S)OR3、-CHR2OC(O)SR3、-CHR2OCO2R3、-OR2、-SR2、-R2、-NHCOR2、-NHCO2R3、-(CH2)p-OR2和-(CH2)p-SR2；
p是2或3的整数；
q是1或2的整数；
前提是：
a)V、Z、W、W’不都是-H；
b)当Z是-R2时，则V、W和W’中至少一个不是-H、烷基、芳烷基或脂环基；和
c)两个Y基团不都是-NR6-；
R2选自R3和-H；
R3选自烷基、芳基、脂环基和芳烷基；
R6选自-H和低级烷基；
其中，所述取代或任选取代的基团包括由1-4个独立选自下列的取代基取代的基团：低级烷基、低级芳基、低级芳烷基、低级酯环基、羟基、低级烷氧基、低级芳氧基、全卤烷基、芳烷氧基、杂芳基、杂芳氧基、杂芳烷基、杂芳烷氧基、叠氮基、氨基、胍基、脒基、卤代、低级烷硫基、氧代、酰基烷基、羧基酯、羧基、-甲酰胺基、硝基、酰氧基、氨基烷基、烷基氨基芳基、烷基芳基、烷基氨基烷基、烷氧基芳基、芳基氨基、芳烷基氨基、膦酰基、磺酰基、-甲酰胺基烷基芳基、-甲酰胺基芳基、羟基烷基、卤代烷基、烷基氨基烷基羧基-、氨基甲酰胺基烷基-、氰基、低级烷氧基烷基、低级全卤烷基和芳基烷氧基烷基；
其中，所述低级是指具有至多10个碳原子的相应取代基团，此类基团可以是直链、支链或环状的。
24.权利要求23的前药，其中当两个Y基团均为-O-时，则R1独立选自任选取代的芳基、任选取代的苄基、-C(R2)2OC(O)R3、-C(R2)2OC(O)OR3和-H；和
当Y为-NR6-时，则连接于所述-NR6-的R1选自-C(R4)2-COOR3、-C(R2)2COOR3和-H；而另一个Y基团为-O-，连接于所述-O-基团的R1基团选自任选取代的芳基、-C(R2)2OC(O)R3和-C(R2)2OC(O)OR3；
其中，所述任选取代的基团包括由1-4个独立选自下列的取代基取代的基团：低级烷基、低级芳基、低级芳烷基、低级酯环基、羟基、低级烷氧基、低级芳氧基、全卤烷基、芳烷氧基、杂芳基、杂芳氧基、杂芳烷基、杂芳烷氧基、叠氮基、氨基、胍基、脒基、卤代、低级烷硫基、氧代、酰基烷基、羧基酯、羧基、-甲酰胺基、硝基、酰氧基、氨基烷基、烷基氨基芳基、烷基芳基、烷基氨基烷基、烷氧基芳基、芳基氨基、芳烷基氨基、膦酰基、磺酰基、-甲酰胺基烷基芳基、-甲酰胺基芳基、羟基烷基、卤代烷基、烷基氨基烷基羧基-、氨基甲酰胺基烷基-、氰基、低级烷氧基烷基、低级全卤烷基和芳基烷氧基烷基；
其中，所述低级是指具有至多10个碳原子的相应取代基团，此类基团可以是直链、支链或环状的。
25.式(X)化合物的药学上可接受的盐在制备用于治疗动物果糖-1，6-二磷酸酶依赖性疾病或病症的药物中的应用，其中式(X)化合物及其药学上可接受的盐为：
Figure A2007101520230026C1
其中：
G”选自-O-和-S-；
A2、L2、E2和J2选自-NR4 2、-NO2、-H、-OR2、-SR2、-C(O)NR4 2、卤代、-COR11、-SO2R3、胍基、脒基、芳基、芳烷基、烷氧基烷基、-SCN、-NHSO2R9、-SO2NR4 2、-CN、-S(O)R3、全卤酰基、全卤烷基、全卤烷氧基、C1-C5烷基、C2-C5链烯基、C2-C5链炔基和低级脂环基，或者L2和E2或E2和J2一起形成环基；
X2为任选取代的连接基团，该基团通过1-3个原子，包括0-1个选自N、O和S的杂原子，将R5连接到磷原子上，其中连接磷原子的原子为碳原子；
前提是X2不由-COOR2、-SO3R1或-PO3R1 2取代；
Y独立选自-O-和-NR6-；
当Y为-O-时，则连接于-O-的R1独立选自-H、烷基、任选取代的芳基、任选取代的其中环部分含有碳酸酯或硫代碳酸酯的脂环基、任选取代的-烷基芳基、-C(R2)2OC(O)NR2 2、-NR2-C(O)-R3、-C(R2)2-OC(O)R3、-C(R2)2-O-C(O)OR3、-C(R2)2OC(O)SR3、烷基-S-C(O)R3、-
烷基-S-S-烷基羟基和-烷基-S-S-S-烷基羟基，
当Y为-NR6-时，则连接于-NR6-的R1独立选自-H、-[C(R2)2]q-COOR3、-C(R4)2COOR3、-[C(R2)2]q-C(O)SR3和-亚环烷基-COOR3；
或当任一Y独立选自-O-和-NR6-时，则R1和R1一起为-烷基-S-S-烷基-以形成环基，或R1和R1一起为
Figure A2007101520230027C1
其中
V、W和W’独立选自-H、烷基、芳烷基、脂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、1-链烯基和1-链炔基；或
V和Z通过另外的3-5个原子连接在一起，形成含有5-7个原子，任选一个杂原子的环基，该环基由连接于碳原子的羟基、酰氧基、烷氧基羰基氧基或芳氧基羰基氧基取代，所述碳原子相距连接于磷原子的两个Y基团均有三个原子；或
V和Z通过另外的3-5个原子连接在一起，形成任选含有一个杂原子的环基，该环基与相对于连接至磷原子的Y的β位和γ位的芳基稠合；
V和W通过另外的3个碳原子连接在一起，形成含有6个碳原子且由一个选自以下基团的取代基取代的任选取代的环基：羟基、酰氧基、烷氧基羰基氧基、烷硫基羰基氧基和芳氧基羰基氧基，该取代基与所述碳原子之一连接，该碳原子与连接磷原子的Y相距三个原子；
Z和W通过另外的3-5个原子连接在一起，形成任选含有一个杂原子的环基，V必须为芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基；
W和W’通过另外的2-5个原子连接在一起，形成任选含有0-2个杂原子的环基，V必须为芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基；
Z选自-CHR2OH、-CHR2OC(O)R3、-CHR2OC(S)R3、-CHR2OC(S)OR3、-CHR2OC(O)SR3、-CHR2OCO2R3、-OR2、-SR2、-CHR2N3、-CH2芳基、-CH(芳基)OH、-CH(CH＝CR2 2)OH、-CH(C≡CR2)OH、-R2、-NR2 2、-OCOR3、-OCO2R3、-SCOR3、-SCO2R3、-NHCOR2、-NHCO2R3、-CH2NH芳基、-(CH2)p-OR2和-(CH2)p-SR2；
p是2或3的整数；
q是1或2的整数；
前提是：
a)V、Z、W、W’不都是-H，及
b)当Z是-R2时，则V、W和W’中至少一个不是-H、烷基、芳烷基或脂环基；
R2选自R3和-H；
R3选自烷基、芳基、脂环基和芳烷基；
每个R4独立选自-H和烷基，或R4和R4一起形成环烷基；
R6选自-H、低级烷基、酰氧基烷基、烷氧基羰基氧基烷基和低级酰基；
每个R9独立选自-H、烷基、芳烷基和脂环基，或R9和R9一起形成环烷基；
R11选自烷基、芳基、-NR2 2和-OR2；
其中，所述取代或任选取代的基团包括由1-4个独立选自下列的取代基取代的基团：低级烷基、低级芳基、低级芳烷基、低级酯环基、羟基、低级烷氧基、低级芳氧基、全卤烷基、芳烷氧基、杂芳基、杂芳氧基、杂芳烷基、杂芳烷氧基、叠氮基、氨基、胍基、脒基、卤代、低级烷硫基、氧代、酰基烷基、羧基酯、羧基、-甲酰胺基、硝基、酰氧基、氨基烷基、烷基氨基芳基、烷基芳基、烷基氨基烷基、烷氧基芳基、芳基氨基、芳烷基氨基、膦酰基、磺酰基、-甲酰胺基烷基芳基、-甲酰胺基芳基、羟基烷基、卤代烷基、烷基氨基烷基羧基-、氨基甲酰胺基烷基-、氰基、低级烷氧基烷基、低级全卤烷基和芳基烷氧基烷基；
其中，所述低级是指具有至多10个碳原子的相应取代基团，此类基团可以是直链、支链或环状的。
26.式(X)的FBP酶抑制剂的药学上可接受的前药在制备用于治疗糖尿病的药物中的应用，其中式(X)的FBP酶抑制剂及其药学上可接受的盐：
Figure A2007101520230029C1
其中：
G”选自-O-和-S-；
A2、L2、E2和J2选自-NR4 2、-NO2、-H、-OR2、-SR2、-C(O)NR4 2、卤代、-COR11、-SO2R3、胍基、脒基、芳基、芳烷基、烷氧基烷基、-SCN、-NHSO2R9、-SO2NR4 2、-CN、-S(O)R3、全卤酰基、全卤烷基、全卤烷氧基、C1-C5烷基、C2-C5链烯基、C2-C5链炔基和低级脂环基，或者L2和E2或E2和J2一起形成环基；
X2为任选取代的连接基团，该基团通过1-3个原子，包括0-1个选自N、O和S的杂原子，将R5连接到磷原子上，其中连接磷原子的原子为碳原子；
前提是X2不由-COOR2、-SO3R1或-PO3R1 2取代；
Y独立选自-O-和-NR6-；
当Y为-O-时，则连接于-O-的R1独立选自-H、烷基、任选取代的芳基、任选取代的其中环部分含有碳酸酯或硫代碳酸酯的脂环基、任选取代的-烷基芳基、-C(R2)2OC(O)NR2 2、-NR2-C(O)-R3、-C(R2)2-OC(O)R3、-C(R2)2-O-C(O)OR3、-C(R2)2OC(O)SR3、-烷基-S-C(O)R3、-烷基-S-S-烷基羟基和-烷基-S-S-S-烷基羟基，
当Y为-NR6-时，则连接于-NR6-的R1独立选自-H、-[C(R2)2]q-COOR3、-C(R4)2COOR3、-[C(R2)2]q-C(O)SR3和-亚环烷基-COOR3；
或当任一Y独立选自-O-和-NR6-时，则R1和R1一起为-烷基-S-S-烷基-以形成环基，或R1和R1一起为
Figure A2007101520230030C1
其中
V、W和W’独立选自-H、烷基、芳烷基、脂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、1-链烯基和1-链炔基；或
V和Z通过另外的3-5个原子连接在一起，形成含有5-7个原子，任选一个杂原子的环基，该环基由连接于碳原子的羟基、酰氧基、烷氧基羰基氧基或芳氧基羰基氧基取代，所述碳原子相距连接于磷原子的两个Y基团均有三个原子；或
V和Z通过另外的3-5个原子连接在一起，形成任选含有一个杂原子的环基，该环基与相对于连接磷原子的Y的β位和γ位的芳基稠合；
V和W通过另外的3个碳原子连接在一起，形成含有6个碳原子且由一个选自以下基团的取代基取代的任选取代的环基：羟基、酰氧基、烷氧基羰基氧基、烷硫基羰基氧基和芳氧基羰基氧基，该取代基与所述碳原子之一连接，该碳原子与连接磷原子的Y相距三个原子；
Z和W通过另外的3-5个原子连接在一起，形成任选含有一个杂原子的环基，V必须为芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基；
W和W’通过另外的2-5个原子连接在一起，形成任选含有0-2个杂原子的环基，V必须为芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基；
Z选自-CHR2OH、-CHR2OC(O)R3、-CHR2OC(S)R3、-CHR2OC(S)OR3、-CHR2OC(O)SR3、-CHR2OCO2R3、-OR2、-SR2、-CHR2N3、-CH2芳基、-CH(芳基)OH、-CH(CH＝CR2 2)OH、-CH(C≡CR2)OH、-R2、-NR2 2、-OCOR3、-OCO2R3、-SCOR3、-SCO2R3、-NHCOR2、-NHCO2R3、-CH2NH芳基、-(CH2)p-OR2和-(CH2)p-SR2；
p是2或3的整数；
q是1或2的整数；
前提是：
a)V、Z，W、W’不都是-H；及
b)当Z是-R2时，则V、W和W’中至少一个不是-H、烷基、芳烷基或脂环基；
R2选自R3和-H；
R3选自烷基、芳基、脂环基和芳烷基；
每个R4独立选自-H和烷基，或R4和R4一起形成环烷基；
R6选自-H、低级烷基、酰氧基烷基、烷氧基羰基氧基烷基和低级酰基；
每个R9独立选自-H、烷基、芳烷基和脂环基，或R9和R9一起形成环烷基；
R11选自烷基、芳基、-NR2 2和-OR2；
其中，所述取代或任选取代的基团包括由1-4个独立选自下列的取代基取代的基团：低级烷基、低级芳基、低级芳烷基、低级酯环基、羟基、低级烷氧基、低级芳氧基、全卤烷基、芳烷氧基、杂芳基、杂芳氧基、杂芳烷基、杂芳烷氧基、叠氮基、氨基、胍基、脒基、卤代、低级烷硫基、氧代、酰基烷基、羧基酯、羧基、-甲酰胺基、硝基、酰氧基、氨基烷基、烷基氨基芳基、烷基芳基、烷基氨基烷基、烷氧基芳基、芳基氨基、芳烷基氨基、膦酰基、磺酰基、-甲酰胺基烷基芳基、-甲酰胺基芳基、羟基烷基、卤代烷基、烷基氨基烷基羧基-、氨基甲酰胺基烷基-、氰基、低级烷氧基烷基、低级全卤烷基和芳基烷氧基烷基；
其中，所述低级是指具有至多10个碳原子的相应取代基团，此类基团可以是直链、支链或环状的。
27.式(X)的FBP酶抑制剂的药学上可接受的前药在制备用于治疗糖原贮积病的药物中的应用，其中式(X)的FBP酶抑制剂及其药学上可接受的盐：
Figure A2007101520230032C1
其中：
G”选自-O-和-S-；
A2、L2、E2和J2选自NR4 2、-NO2、-H、-OR2、-SR2、-C(O)NR4 2、卤代、-COR11、-SO2R3、胍基、脒基、芳基、芳烷基、烷氧基烷基、-SCN、-NHSO2R9、-SO2NR4 2、-CN、-S(O)R3、全卤酰基、全卤烷基、全卤烷氧基、C1-C5烷基、C2-C5链烯基、C2-C5链炔基和低级脂环基，或者L2和E2或E2和J2一起形成环基；
X2为任选取代的连接基团，该基团通过1-3个原子，包括0-1个选自N、O和S的杂原子，将R5连接到磷原子上，其中连接磷原子的原子为碳原子；
前提是X2不由-COOR2、-SO3R1或-PO3R1 2取代；
Y独立选自-O-和-NR6-；
当Y为-O-时，则连接于-O-的R1独立选自-H、烷基、任选取代的芳基、任选取代的其中环部分含有碳酸酯或硫代碳酸酯的脂环基、任选取代的-烷基芳基、-C(R2)2OC(O)NR2 2、-NR2-C(O)-R3、-C(R2)2-、OC(O)R3、-C(R2)2-O-C(O)OR3、C(R2)2OC(O)SR3、-烷基-S-C(O)R3、-烷基-S-S-烷基羟基和-烷基-S-S-S-烷基羟基，
当Y为-NR6-时，则连接于-NR6-的R1独立选自-H、-[C(R2)2]q-COOR3、-C(R4)2COOR3、-[C(R2)2]q-C(O)SR3和-亚环烷基-COOR3；
或当任一Y独立选自-O-和-NR6时，则R1和R1一起为-烷基-S-S-烷基-以形成环基，或R1和R1一起为
Figure A2007101520230033C1
其中
V、W和W’独立选自-H、烷基、芳烷基、脂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、1-链烯基和1-链炔基；或
V和Z通过另外的3-5个原子连接在一起，形成含有5-7个原子，任选一个杂原子的环基，该环基由连接于碳原子的羟基、酰氧基、烷氧
基羰基氧基或芳氧基羰基氧基取代，所述碳原子相距连接于磷原子的两个Y基团均有三个原子；或
V和Z通过另外的3-5个原子连接在一起，形成任选含有一个杂原子的环基，该环基与相对于连接磷原子的Y的β位和γ位的芳基稠合；
V和W通过另外的3个碳原子连接在一起，形成含有6个碳原子且由一个选自以下基团的取代基取代的任选取代的环基：羟基、酰氧基、烷氧基羰基氧基、烷硫基羰基氧基和芳氧基羰基氧基，该取代基与所述碳原子之一连接，该碳原子与连接磷原子的Y相距三个原子；
Z和W通过另外的3-5个原子连接在一起，形成任选含有一个杂原子的环基，V必须为芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基；
W和W′通过另外的2-5个原子连接在一起，形成任选含有0-2个杂原子的环基，V必须为芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基；
Z选自-CHR2OH、-CHR2OC(O)R3、-CHR2OC(S)R3、-CHR2OC(S)OR3、-CHR2OC(O)SR3、-CHR2OCO2R3、-OR2、-SR2、-CHR2N3、-CH2芳基、-CH(芳基)OH、-CH(CH＝CR2 2)OH、-CH(C≡CR2)OH、-R2、-NR2 2、-OCOR3、-OCO2R3、-SCOR3、-SCO2R3、-NHCOR2、-NHCO2R3、-CH2NH芳基、-(CH2)p-OR2和-(CH2)p-SR2；
p是2或3的整数；
q是1或2的整数；
前提是：
a)V、Z、W、W’不都是-H；及
b)当Z是-R2时，V、W和W’中至少一个不是-H、烷基、芳烷基或脂环基；
R2选自R3和-H；
R3选自烷基、芳基、脂环基和芳烷基；
每个R4独立选自-H和烷基，或R4和R4一起形成环烷基；
R6选自-H、低级烷基、酰氧基烷基、烷氧基羰基氧基烷基和低级酰基；
每个R9独立选自-H、烷基、芳烷基和脂环基，或R9和R9一起形成环烷基；
R11选自烷基、芳基、-NR2 2和-OR2；
其中，所述取代或任选取代的基团包括由1-4个独立选自下列的取代基取代的基团：低级烷基、低级芳基、低级芳烷基、低级酯环基、羟基、低级烷氧基、低级芳氧基、全卤烷基、芳烷氧基、杂芳基、杂芳氧基、杂芳烷基、杂芳烷氧基、叠氮基、氨基、胍基、脒基、卤代、低级烷硫基、氧代、酰基烷基、羧基酯、羧基、-甲酰胺基、硝基、酰氧基、氨基烷基、烷基氨基芳基、烷基芳基、烷基氨基烷基、烷氧基芳基、芳基氨基、芳烷基氨基、膦酰基、磺酰基、-甲酰胺基烷基芳基、-甲酰胺基芳基、羟基烷基、卤代烷基、烷基氨基烷基羧基-、氨基甲酰胺基烷基-、氰基、低级烷氧基烷基、低级全卤烷基和芳基烷氧基烷基；
其中，所述低级是指具有至多10个碳原子的相应取代基团，此类基团可以是直链、支链或环状的。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4943629A (en) * 1988-08-12 1990-07-24 American Cyanamid Company Antidiabetic alpha-substituted phosphonates
CA2008325A1 (en) * 1989-01-24 1990-07-24 Harry E. Gruber Method and compounds for aica riboside delivery and for lowering blood glucose
CA2145640C (en) * 1992-09-28 2001-01-30 Banavara L. Mylari Substituted pyrimidines for control of diabetic complications

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102190632A (zh) * 2010-03-15 2011-09-21 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 2,4,5-三取代硒唑类化合物及其制备方法、组合物和用途
CN102190632B (zh) * 2010-03-15 2016-03-09 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 2,4,5-三取代硒唑类化合物及其制备方法、组合物和用途

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