JPS607997B2 - ヒダントイン誘導体治療剤 - Google Patents
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- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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- C07D491/10—Spiro-condensed systems
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Description
【発明の詳細な説明】
この発明は化学療法の分野における新規かつ有用なヒダ
ントィン誘導体に関する。
ントィン誘導体に関する。
より詳細には、この発明は一連の新規なスピローヒダン
トィン化合物に関する。これらの化合物は特に真性糖尿
病から生じる特定の慢性症状（たとえば、糖尿病性白内
障および神経病等）を抑制する能力がある点で特に価値
が高い。この発明はまたこの範囲内での新しい治療方法
をも包含する。過去において、新規かつより良い経口用
抗糖尿病薬を得るために有機薬品化学の分野の多くの研
究者によって種々の試みがなされてきた。
トィン化合物に関する。これらの化合物は特に真性糖尿
病から生じる特定の慢性症状（たとえば、糖尿病性白内
障および神経病等）を抑制する能力がある点で特に価値
が高い。この発明はまたこの範囲内での新しい治療方法
をも包含する。過去において、新規かつより良い経口用
抗糖尿病薬を得るために有機薬品化学の分野の多くの研
究者によって種々の試みがなされてきた。
ほとんどの場合、これらの努力は従来なかった新規な有
機化合物：特にスルホニル尿素化合物の合成およびこれ
らの化合物を経口投与した場合充分に高度に皿糖（すな
わちグルコース）レベルを低下させる能力があるかどう
かを測定することからなっていた。しかし、新規かつさ
りこ有効な抗糖尿病薬の開発において、糖尿病の特定の
慢性的症状、たとえば糖尿病白内障、神経病、網膜症等
を予防または阻止する他の有機化合物の有効性がほとん
ど知られていなかった。米国特許第３８２１３８３号に
おいてＫ．Ｓｅｓねｎｉ等は１・３−ジオキソーＩＨ−
ペンゾ〔ｄ・ｅ〕ィソキノリン−２（祖）‐酢酸および
いくつかの密接な関連誘導体のような特定のァルドース
環元酵素阻害剤が上記の目的に有用であることを開示し
ているにもかかわらず、これらの化合物が皿糖低下性を
有することは知られていなかった。これらの特定のアル
ドース還元酵素阻害剤はすべてアルドース還元酵素の活
性を阻害する作用を有する。アルドース還元酵素は主と
して人体内でのアルドース類（グリコースおよびガラク
トース）の相当するポリオール類（ソルビトールおよび
ガラクチトール）への還元を調節する酵素である。かく
して、ガラクトース血症患者の水晶体中のカラクチトー
ルとソルビトールの望ましくない蓄積は阻止され、場合
によっては軽減される。結果として、これらの化合物は
眼科関係の障害を含む糖尿病から由来する特定の慢性症
状を抑制するアルドース還元酵素阻害剤として非常に価
値がある。というのは、眼の水晶体中のポリオールが存
在することによって水晶体の透明度の喪失と同時に白内
障となる。この発明によれば、驚くべきことには、種々
のスピローヒダントイン化合物が糖尿病患者の特定の慢
性症状の抑制のためにアルドース還元酵素阻害剤として
治療に使用した場合非常に有用であることがわかった。
機化合物：特にスルホニル尿素化合物の合成およびこれ
らの化合物を経口投与した場合充分に高度に皿糖（すな
わちグルコース）レベルを低下させる能力があるかどう
かを測定することからなっていた。しかし、新規かつさ
りこ有効な抗糖尿病薬の開発において、糖尿病の特定の
慢性的症状、たとえば糖尿病白内障、神経病、網膜症等
を予防または阻止する他の有機化合物の有効性がほとん
ど知られていなかった。米国特許第３８２１３８３号に
おいてＫ．Ｓｅｓねｎｉ等は１・３−ジオキソーＩＨ−
ペンゾ〔ｄ・ｅ〕ィソキノリン−２（祖）‐酢酸および
いくつかの密接な関連誘導体のような特定のァルドース
環元酵素阻害剤が上記の目的に有用であることを開示し
ているにもかかわらず、これらの化合物が皿糖低下性を
有することは知られていなかった。これらの特定のアル
ドース還元酵素阻害剤はすべてアルドース還元酵素の活
性を阻害する作用を有する。アルドース還元酵素は主と
して人体内でのアルドース類（グリコースおよびガラク
トース）の相当するポリオール類（ソルビトールおよび
ガラクチトール）への還元を調節する酵素である。かく
して、ガラクトース血症患者の水晶体中のカラクチトー
ルとソルビトールの望ましくない蓄積は阻止され、場合
によっては軽減される。結果として、これらの化合物は
眼科関係の障害を含む糖尿病から由来する特定の慢性症
状を抑制するアルドース還元酵素阻害剤として非常に価
値がある。というのは、眼の水晶体中のポリオールが存
在することによって水晶体の透明度の喪失と同時に白内
障となる。この発明によれば、驚くべきことには、種々
のスピローヒダントイン化合物が糖尿病患者の特定の慢
性症状の抑制のためにアルドース還元酵素阻害剤として
治療に使用した場合非常に有用であることがわかった。
より詳細にはこの発明の新規な治療方法は、糖尿病患者
に次式の化合物およびその医薬として適当な陽イオンと
の塩基塩の有効量を股与することによって糖尿病に伴う
慢性の眼の症状を予防または軽減することからなる。本
発明の新規化合物は次式のスピローヒダントィン化合物
および医薬として適当な陽イオンとの塩基塩からなる：
〔式中Ｘ７は水素であり、Ｘ８は水素またはフルオルで
ありＱはまたは である。
に次式の化合物およびその医薬として適当な陽イオンと
の塩基塩の有効量を股与することによって糖尿病に伴う
慢性の眼の症状を予防または軽減することからなる。本
発明の新規化合物は次式のスピローヒダントィン化合物
および医薬として適当な陽イオンとの塩基塩からなる：
〔式中Ｘ７は水素であり、Ｘ８は水素またはフルオルで
ありＱはまたは である。
〕上記化合物はすべてアルドース還元酵素阻害活性が高
く、さらに、糖尿病患者の坐骨神経と水晶体中のソルビ
トールレベルおよびガラクトース血症患者の水晶体中の
ガラクチトールレベルを著しく高度に低下せしめるのに
非常に有効である。
く、さらに、糖尿病患者の坐骨神経と水晶体中のソルビ
トールレベルおよびガラクトース血症患者の水晶体中の
ガラクチトールレベルを著しく高度に低下せしめるのに
非常に有効である。
この発明の新規化合物の製造に使用される方法によって
、適当なカルボニル環化合物、すなわち下記式の相当す
る４ーオキソイソチオクロマンー２・２−ジオキシド〔
式中Ｘ７、Ｘ８およびＱはすべて上記定義のとおりであ
る〕をアルカリ金属シアン化物（たとえばシアン化ナト
リウムまたはシアン化カリウム）および炭酸アンモニウ
ムと縮合して上記構造式の所望のスピローヒダントィン
最終生成物を生成する。
、適当なカルボニル環化合物、すなわち下記式の相当す
る４ーオキソイソチオクロマンー２・２−ジオキシド〔
式中Ｘ７、Ｘ８およびＱはすべて上記定義のとおりであ
る〕をアルカリ金属シアン化物（たとえばシアン化ナト
リウムまたはシアン化カリウム）および炭酸アンモニウ
ムと縮合して上記構造式の所望のスピローヒダントィン
最終生成物を生成する。
この特定の反応は通常、反応体と試薬の両方が互いに混
和性の反応不活性極性有機溶媒の存在下に行われる。こ
の反応に使用するのに好適な有機溶媒はジオキサンおよ
びテトラヒドロフランのような環状エーテル、エチレン
グリコールおよびトリメチレングコリールのような低級
アルキレングリコ−ル、メタノール、エタノールおよび
イソプロパノールのような水混和性低級アルカノール、
ならびにＮ・Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ・Ｎ一ジエ
チルホルムアミドおよびＮ・Ｎ一ジメチルアセトアミド
のようなＮ・Ｎ−ジ（低級アルキル）低級アルカノアミ
ドである。一般に、この反応は約２０℃ないし約１２０
ｏｏの温度で約２時間ないし約４日間行なわれる。この
反応に使用される反応体と試薬の量はある程度変化させ
ることができるが、最大の収量を得るためには、カルボ
ニル環化合物よりも少なくともわずかにモル過剰のアル
カリ金属シアン化物試薬を使用するのが好ましい。反応
完了時に所望の生成物を従来からの方法、たとえば、ま
ず反応混合物水（必要ならば沸とうしたもの）で希釈し
、次いで得られた水溶液を室温に冷却し、次いで酸性化
して特定のスピローヒダントィン化合物を容易に回収し
得る沈殿物の形にする。いうまでもなく、式皿のＱが または であるこの発明の化合物は次式 の相当する化合物を当業者に周知の標準的技術によって
酸化することによって製造できる。
和性の反応不活性極性有機溶媒の存在下に行われる。こ
の反応に使用するのに好適な有機溶媒はジオキサンおよ
びテトラヒドロフランのような環状エーテル、エチレン
グリコールおよびトリメチレングコリールのような低級
アルキレングリコ−ル、メタノール、エタノールおよび
イソプロパノールのような水混和性低級アルカノール、
ならびにＮ・Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ・Ｎ一ジエ
チルホルムアミドおよびＮ・Ｎ一ジメチルアセトアミド
のようなＮ・Ｎ−ジ（低級アルキル）低級アルカノアミ
ドである。一般に、この反応は約２０℃ないし約１２０
ｏｏの温度で約２時間ないし約４日間行なわれる。この
反応に使用される反応体と試薬の量はある程度変化させ
ることができるが、最大の収量を得るためには、カルボ
ニル環化合物よりも少なくともわずかにモル過剰のアル
カリ金属シアン化物試薬を使用するのが好ましい。反応
完了時に所望の生成物を従来からの方法、たとえば、ま
ず反応混合物水（必要ならば沸とうしたもの）で希釈し
、次いで得られた水溶液を室温に冷却し、次いで酸性化
して特定のスピローヒダントィン化合物を容易に回収し
得る沈殿物の形にする。いうまでもなく、式皿のＱが または であるこの発明の化合物は次式 の相当する化合物を当業者に周知の標準的技術によって
酸化することによって製造できる。
たとえば、この反応に過ヨウ素酸ナトリウムを使用して
オキソ硫黄化合物を生成し、過酢酸、過安息香酸および
ｍークロル過オキシ安息香酸等のような過オキシ酸を使
用して相当するジオキソ硫黄化合物を生成するのがよい
。この発明のスピローヒダントィン化合物を製造するの
に必要な出発化合物は既知化合物であり、市販されて容
易に入手できるものもあるし、そうでなければ、ふつう
の化学試薬を出発化合物として有機合成の従来方法を使
用して当業者により容易に合成できる。
オキソ硫黄化合物を生成し、過酢酸、過安息香酸および
ｍークロル過オキシ安息香酸等のような過オキシ酸を使
用して相当するジオキソ硫黄化合物を生成するのがよい
。この発明のスピローヒダントィン化合物を製造するの
に必要な出発化合物は既知化合物であり、市販されて容
易に入手できるものもあるし、そうでなければ、ふつう
の化学試薬を出発化合物として有機合成の従来方法を使
用して当業者により容易に合成できる。
この発明において上記医薬として適当な塩基塩を製造す
るのに試薬として使用される塩基類は前述の酸性スピロ
ーヒダントィン化合物と無毒性塩を形成するものである
。
るのに試薬として使用される塩基類は前述の酸性スピロ
ーヒダントィン化合物と無毒性塩を形成するものである
。
これらの特定の無毒性塩基塩はその陽イオンが広範囲の
投与量にわたって本質的に無毒性であるようなものであ
る。そのような陽イオンの例はナトリウム、カリウム、
カルシウムおよびマグネシウム等である。これらの塩は
単に上記スピロ−ヒダントィン化合物を所望の医薬とし
て適当な腸イオンの水溶液で処理し、次いで得られた溶
液を好ましくは減圧下に蒸発乾固することによって容易
に製造できる。別法として、これらは、上記酸性化合物
の低級アルカノール溶液および所望のアルカリ金属アル
コキシドをいつしよに混合し、次いで得られた溶液を上
記と同様にして葵発乾固することによっても製造できる
。とうろの場合も、化学量論量の試薬を使用して反応の
完べさと所望の最終生成物の最大収量を期さなければな
らない。上述のように、この発明のスピローヒダントィ
ン化合物はすべて糖尿病の慢性症状の抑制のためにアル
ドース還元酵素阻害剤として治療に使用することが容易
であり、その作用機序は糖尿病患者の水晶体中ゾルビト
ールレベルを満足し得る程度有意に低下させることであ
る。
投与量にわたって本質的に無毒性であるようなものであ
る。そのような陽イオンの例はナトリウム、カリウム、
カルシウムおよびマグネシウム等である。これらの塩は
単に上記スピロ−ヒダントィン化合物を所望の医薬とし
て適当な腸イオンの水溶液で処理し、次いで得られた溶
液を好ましくは減圧下に蒸発乾固することによって容易
に製造できる。別法として、これらは、上記酸性化合物
の低級アルカノール溶液および所望のアルカリ金属アル
コキシドをいつしよに混合し、次いで得られた溶液を上
記と同様にして葵発乾固することによっても製造できる
。とうろの場合も、化学量論量の試薬を使用して反応の
完べさと所望の最終生成物の最大収量を期さなければな
らない。上述のように、この発明のスピローヒダントィ
ン化合物はすべて糖尿病の慢性症状の抑制のためにアル
ドース還元酵素阻害剤として治療に使用することが容易
であり、その作用機序は糖尿病患者の水晶体中ゾルビト
ールレベルを満足し得る程度有意に低下させることであ
る。
この発明の典型的かつ好適な薬剤を糖尿病ラットに０．
７５の９／ｋ９ないし２０の９′ｋ９の投与量範囲で経
口投与することにより何ら実質的な毒性を示す副作用な
しに糖尿病ラットのソルビトール蓄積をかなり高度に徹
底的に抑制（すなわち阻害）することがわかった。この
発明の他の化合物も同様の結果を生じた。さらに、ここ
に記載されたこの発明の化合物はすべて投与される患者
に有意の望ましくない薬理学的副作用を生ぜしめること
なく、上記目的のために経口投与または非経口投与でき
る。一般に、これらの化合物は通常１日当り体重ｌｋｇ
当り約０．１雌ないし約１０の９の投与量で投与される
が、投与される患者の体重および状態ならびに選択され
た特定の投与経路に依って当然変化するであろう。糖尿
病患者の治療のためにこの発明のスピローヒダントィン
化合物を使用するについて、これらの化合物が単独で、
あるいは医薬用担体と組合わせて上記経路のいずれかに
よって投与できること、およびそのような投与は一回に
および複数回に分けて行うことができることに注目すべ
きである。
７５の９／ｋ９ないし２０の９′ｋ９の投与量範囲で経
口投与することにより何ら実質的な毒性を示す副作用な
しに糖尿病ラットのソルビトール蓄積をかなり高度に徹
底的に抑制（すなわち阻害）することがわかった。この
発明の他の化合物も同様の結果を生じた。さらに、ここ
に記載されたこの発明の化合物はすべて投与される患者
に有意の望ましくない薬理学的副作用を生ぜしめること
なく、上記目的のために経口投与または非経口投与でき
る。一般に、これらの化合物は通常１日当り体重ｌｋｇ
当り約０．１雌ないし約１０の９の投与量で投与される
が、投与される患者の体重および状態ならびに選択され
た特定の投与経路に依って当然変化するであろう。糖尿
病患者の治療のためにこの発明のスピローヒダントィン
化合物を使用するについて、これらの化合物が単独で、
あるいは医薬用担体と組合わせて上記経路のいずれかに
よって投与できること、およびそのような投与は一回に
および複数回に分けて行うことができることに注目すべ
きである。
より詳細には、この発明の化合物は異なる投与形態、す
なわち、種々の医薬用不活性担体と絹合せて、錠剤、カ
プセル、ロゼンジン、トローチ、硬キャンディー、粉末
、噴霧剤、水性懸濁液、注射用溶液、ヱリキシル、シロ
ップ等の形で投与できる。そのような担体とは、固体希
釈剤または充填剤、滅菌水性媒体および種々の無毒性有
機溶媒等である。さらに、そのような経口医薬組成物は
通常使用されるタイプの薬剤により適当に甘味をつけ、
あるいはさらに香りを付けることができる。一般に、こ
の発明の治療用に有用な化合物は組成物の総重量の約０
．５％〜約９０％の濃度レベルで投与形態中に存在し、
そのような量があれば所望の単位投与形態を得るのに充
分である。経口投与のためには、クエン酸ナトリウム、
炭酸カルシウムおよび燐酸カルシウムのような種々の補
助剤を含有する錠剤をでんぷん、好ましくはばれし・し
よでんぷんまたはタピオカでんぷん：アルギン酸および
特定の珪酸塩鈴体のような種々の崩壊剤をポリビニルピ
ロリドン、庶糠、ゼラチンおよびアラビアゴムのような
結合剤といつしよに使用することができる。さらに、ス
テアリン酸マグネシウム、ラゥリル硫酸ナトリウムおよ
びタルクのような滑剤は錠剤化の目的にいまいま非常に
有用である。同様のタイプの固体組成物を軟かし、およ
び硬い充填ゼラチンカプセル中の充填剤としても使用で
き、この場合の好ましい材料は乳糖および高分子ポリエ
チレングリコールである。水性懸濁液および／またはェ
リキシルが経口投与に望ましい場合、必須の活性成分を
種々の甘味剤または付香剤、着色物質または色素、およ
び所望ならばさらに乳化剤および／または懸濁化剤を水
、エタノール、プロピレングリコール、グリセリンおよ
びこれらの種々の組合せのような希釈剤と組合せること
ができる。非経口投与のためには、ごま油または落花生
油またはプロピレングリコール水溶液に溶解させたこれ
らの特定のスピローヒダントィンの溶液ならびに上記列
挙した相当する水潟性アルカリ金属またはアルカリ士金
属塩の滅菌水溶液を使用できる。
なわち、種々の医薬用不活性担体と絹合せて、錠剤、カ
プセル、ロゼンジン、トローチ、硬キャンディー、粉末
、噴霧剤、水性懸濁液、注射用溶液、ヱリキシル、シロ
ップ等の形で投与できる。そのような担体とは、固体希
釈剤または充填剤、滅菌水性媒体および種々の無毒性有
機溶媒等である。さらに、そのような経口医薬組成物は
通常使用されるタイプの薬剤により適当に甘味をつけ、
あるいはさらに香りを付けることができる。一般に、こ
の発明の治療用に有用な化合物は組成物の総重量の約０
．５％〜約９０％の濃度レベルで投与形態中に存在し、
そのような量があれば所望の単位投与形態を得るのに充
分である。経口投与のためには、クエン酸ナトリウム、
炭酸カルシウムおよび燐酸カルシウムのような種々の補
助剤を含有する錠剤をでんぷん、好ましくはばれし・し
よでんぷんまたはタピオカでんぷん：アルギン酸および
特定の珪酸塩鈴体のような種々の崩壊剤をポリビニルピ
ロリドン、庶糠、ゼラチンおよびアラビアゴムのような
結合剤といつしよに使用することができる。さらに、ス
テアリン酸マグネシウム、ラゥリル硫酸ナトリウムおよ
びタルクのような滑剤は錠剤化の目的にいまいま非常に
有用である。同様のタイプの固体組成物を軟かし、およ
び硬い充填ゼラチンカプセル中の充填剤としても使用で
き、この場合の好ましい材料は乳糖および高分子ポリエ
チレングリコールである。水性懸濁液および／またはェ
リキシルが経口投与に望ましい場合、必須の活性成分を
種々の甘味剤または付香剤、着色物質または色素、およ
び所望ならばさらに乳化剤および／または懸濁化剤を水
、エタノール、プロピレングリコール、グリセリンおよ
びこれらの種々の組合せのような希釈剤と組合せること
ができる。非経口投与のためには、ごま油または落花生
油またはプロピレングリコール水溶液に溶解させたこれ
らの特定のスピローヒダントィンの溶液ならびに上記列
挙した相当する水潟性アルカリ金属またはアルカリ士金
属塩の滅菌水溶液を使用できる。
そのような水溶液は必要ならば適当に緩衝化しなければ
ならない。また溶体希釈剤は最初に充分量の生理塩水ま
たはグリコースにより等張にしなければならない。これ
らの特定の水溶液は静脈内筋肉的、皮下および腹腔内注
射の目的に特に適している。この場合使用される滅菌水
性媒体はすべて当業者に周知の標準的技術により容易に
入手できる。さらに、上記スピローヒダントイン化合物
を点眼用に適当な溶液にすることによって局所的に投与
することも可能である。この発明の化合物の慢性糖尿病
の症状の抑制剤としての活性は下記の標準的な生物学的
かつ／あるいは薬理学的試験の１つあるいはそれ以上に
うまく合格する能力によって測定される：ｍ 単離され
たアルドース還元酵素の酵素活性を阻害する能力の測定
；【２）急性的にストレフ。
ならない。また溶体希釈剤は最初に充分量の生理塩水ま
たはグリコースにより等張にしなければならない。これ
らの特定の水溶液は静脈内筋肉的、皮下および腹腔内注
射の目的に特に適している。この場合使用される滅菌水
性媒体はすべて当業者に周知の標準的技術により容易に
入手できる。さらに、上記スピローヒダントイン化合物
を点眼用に適当な溶液にすることによって局所的に投与
することも可能である。この発明の化合物の慢性糖尿病
の症状の抑制剤としての活性は下記の標準的な生物学的
かつ／あるいは薬理学的試験の１つあるいはそれ以上に
うまく合格する能力によって測定される：ｍ 単離され
たアルドース還元酵素の酵素活性を阻害する能力の測定
；【２）急性的にストレフ。
トゾトシン処理した（すなわち糖尿病）ラツトの坐骨神
経中のソルビトール蓄積を低減または阻止する能力の測
定：（３｝ 慢性のストレプトゾトシン議発糖尿病ラッ
トの坐骨神経および水晶体中のすでに高まっているソル
ビトールレベルをもとにもどす能力の測定；｛４） 急
性のガラクトース血症のラットの水晶体中のガラクチト
ールの形成を防止または阻害する能力の測定および｛５
｝ 慢性ガラクトース皿症ラットの白内障の形成を遅延
させ、水晶体の不透明度を低下させる能力の測定。
経中のソルビトール蓄積を低減または阻止する能力の測
定：（３｝ 慢性のストレプトゾトシン議発糖尿病ラッ
トの坐骨神経および水晶体中のすでに高まっているソル
ビトールレベルをもとにもどす能力の測定；｛４） 急
性のガラクトース血症のラットの水晶体中のガラクチト
ールの形成を防止または阻害する能力の測定および｛５
｝ 慢性ガラクトース皿症ラットの白内障の形成を遅延
させ、水晶体の不透明度を低下させる能力の測定。
製造例３５Ｍのが水酸化ナトリウム水溶液および５の‘
のエタノール中１２．５夕（０．０７モル）の３・４−
ジクロルベンゼンチオール（ウイスコンジン州、ミルウ
オーキー、アルドリツチ・ケミカル・カン／ぐニ−社（
山ｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ．
Ｉｎｃ）製）の溶液に５０の‘の水に溶解させた７．６
夕（０．０７モル）の３−クロルプロピオン酸（アルド
リツチ社製）および８．６夕（０．０７モル）の炭酸ナ
トリウム−水和物からなる氷冷溶液を加えた。
のエタノール中１２．５夕（０．０７モル）の３・４−
ジクロルベンゼンチオール（ウイスコンジン州、ミルウ
オーキー、アルドリツチ・ケミカル・カン／ぐニ−社（
山ｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ．
Ｉｎｃ）製）の溶液に５０の‘の水に溶解させた７．６
夕（０．０７モル）の３−クロルプロピオン酸（アルド
リツチ社製）および８．６夕（０．０７モル）の炭酸ナ
トリウム−水和物からなる氷冷溶液を加えた。
得られた反応混合物を次いで水蒸気浴上で２時間加熱し
、室温（〜２５ｏｏ）に冷却し、酢酸エチルで抽出して
不純物を除去した。残った水性相を３００の‘の氷冷洲
塩酸に注加し、沈殿した固体を吸引炉過で集めた。これ
を水洗後、一定重量まで風乾して酢酸エチルとｎ−へキ
サンの混合物から再結晶して１１．４夕（収率６５％）
の３−（３・４−ジクロルフェニルチオ）プロピオン酸
（融点７０〜７亥○）を得た。元素分析値 Ｃ９比ＣＩ２Ｓとして計算値： Ｃ．４３．０４：日．３．２１ 実測値：Ｃ．４３．１３；日．３．２５ 濃硫酸中上記生成物の溶液は５．０夕（０．０２モル）
の８−（３・４一ジクロルフエニルチオ）プロピオン酸
を５０の‘の氷冷濃硫酸に添加中ずっと一定の瀦拝を維
持しつつ添加することによって製造できた。
、室温（〜２５ｏｏ）に冷却し、酢酸エチルで抽出して
不純物を除去した。残った水性相を３００の‘の氷冷洲
塩酸に注加し、沈殿した固体を吸引炉過で集めた。これ
を水洗後、一定重量まで風乾して酢酸エチルとｎ−へキ
サンの混合物から再結晶して１１．４夕（収率６５％）
の３−（３・４−ジクロルフェニルチオ）プロピオン酸
（融点７０〜７亥○）を得た。元素分析値 Ｃ９比ＣＩ２Ｓとして計算値： Ｃ．４３．０４：日．３．２１ 実測値：Ｃ．４３．１３；日．３．２５ 濃硫酸中上記生成物の溶液は５．０夕（０．０２モル）
の８−（３・４一ジクロルフエニルチオ）プロピオン酸
を５０の‘の氷冷濃硫酸に添加中ずっと一定の瀦拝を維
持しつつ添加することによって製造できた。
次いで得られた溶液を０℃で２０分間、最終的には室温
でさらに２０分間損拝した。この時点で、全反応混合物
を３００机の氷水混合物に梓加し、沈殿した固体を吸引
炉遇して集め、水洗し、一定重量となるまで風乾した。
エタノールから再結晶して２．５夕（５４％）の純粋な
６・７−ジクロルチオクロマン−４−オン（融点１３４
〜１３６００）を得た。元素分析値 Ｃ９比ＣＩ２０Ｓとして計算値： Ｃ．４６．３７；日．２．６０ 実測値：Ｃ．４６．３４；日．２．４５ 参考例 １ ２０叫のエタノール中２．５夕（０．１５モル）の６−
メトキシ−１ーィンダノン（前述のアルドリッチ・ケミ
カル・カンパニー社製）、１．５夕（０．２３モル）の
シアン化カリウムおよび６．７夕（０．０７モル）の炭
酸アンモニウムの混合物をステンレス鋼製ボンベに入れ
、１１０ｏｏで２畑時間加熱した。
でさらに２０分間損拝した。この時点で、全反応混合物
を３００机の氷水混合物に梓加し、沈殿した固体を吸引
炉遇して集め、水洗し、一定重量となるまで風乾した。
エタノールから再結晶して２．５夕（５４％）の純粋な
６・７−ジクロルチオクロマン−４−オン（融点１３４
〜１３６００）を得た。元素分析値 Ｃ９比ＣＩ２０Ｓとして計算値： Ｃ．４６．３７；日．２．６０ 実測値：Ｃ．４６．３４；日．２．４５ 参考例 １ ２０叫のエタノール中２．５夕（０．１５モル）の６−
メトキシ−１ーィンダノン（前述のアルドリッチ・ケミ
カル・カンパニー社製）、１．５夕（０．２３モル）の
シアン化カリウムおよび６．７夕（０．０７モル）の炭
酸アンモニウムの混合物をステンレス鋼製ボンベに入れ
、１１０ｏｏで２畑時間加熱した。
室温（〜２５００）に冷却後、ボンベの内容物を１００
肌の水で希釈し、州塩酸でｐＨ２．０に酸性化した。こ
のようにして得られた沈殿生成物を次いで吸引炉過によ
り集め、エタノールから再結晶して融点１９２〜１９４
ｏｏの純粋な６−メトキシースピロ−〔ィミダゾリジン
ー４・１′−インダン〕一２・５−ジオン０．４９夕（
収率１４％）を得た。元素分析値 Ｃ，２日，２Ｎ２０３として計算値： Ｃ．６２．０６；日．５．２１：Ｎ．１２．０６実測値
：Ｃ．６１．９４：日．５．２６；Ｎ．１２．０１参考
例 ２６ーメトキシー１−インダノンの代りに６ーメト
キシチオクロマンー４−オン〔Ｃｈｅｍｉｃａｌ地ｓｔ
ｒａｃｔｓ．Ｖｏｌ．５３．ｐ．７１６１ｃ（１９５９
）〕を出発化合物とし、同じモル割合で使用して参考例
１の方法を繰返した。
肌の水で希釈し、州塩酸でｐＨ２．０に酸性化した。こ
のようにして得られた沈殿生成物を次いで吸引炉過によ
り集め、エタノールから再結晶して融点１９２〜１９４
ｏｏの純粋な６−メトキシースピロ−〔ィミダゾリジン
ー４・１′−インダン〕一２・５−ジオン０．４９夕（
収率１４％）を得た。元素分析値 Ｃ，２日，２Ｎ２０３として計算値： Ｃ．６２．０６；日．５．２１：Ｎ．１２．０６実測値
：Ｃ．６１．９４：日．５．２６；Ｎ．１２．０１参考
例 ２６ーメトキシー１−インダノンの代りに６ーメト
キシチオクロマンー４−オン〔Ｃｈｅｍｉｃａｌ地ｓｔ
ｒａｃｔｓ．Ｖｏｌ．５３．ｐ．７１６１ｃ（１９５９
）〕を出発化合物とし、同じモル割合で使用して参考例
１の方法を繰返した。
最終生成物として６−メトキシースピロー〔イミダゾリ
ジンー４・４−チオクロマン〕−２・５−ジオン（融点
１７０〜１７２００）が得られた。純粋な生成物の収量
は理論量の４１％であった。元素分析値 Ｃ，２日，２Ｎ２０３Ｓとして計算値： Ｃ．５４．５３：日．４．５８；Ｎ．１０．６１実測値
：Ｃ．５４．６４：日．４．６７；Ｎ・１０．６６参考
例 ３６−メトキシー１ーィンダノンの代りに６−クロ
ルチオクロマンー４山オン〔ＣｈｅｍｉｃａｌＡｂｓｔ
ｒａｃｔｓ．Ｖｏｌ．５５．ｐ．１２３９７ｃ（１９６
１）〕を出発化合物とし、同じモル割合を使用して参考
例１の方法を繰返した。
ジンー４・４−チオクロマン〕−２・５−ジオン（融点
１７０〜１７２００）が得られた。純粋な生成物の収量
は理論量の４１％であった。元素分析値 Ｃ，２日，２Ｎ２０３Ｓとして計算値： Ｃ．５４．５３：日．４．５８；Ｎ．１０．６１実測値
：Ｃ．５４．６４：日．４．６７；Ｎ・１０．６６参考
例 ３６−メトキシー１ーィンダノンの代りに６−クロ
ルチオクロマンー４山オン〔ＣｈｅｍｉｃａｌＡｂｓｔ
ｒａｃｔｓ．Ｖｏｌ．５５．ｐ．１２３９７ｃ（１９６
１）〕を出発化合物とし、同じモル割合を使用して参考
例１の方法を繰返した。
最終生成物として６′ークロルースピロ−〔イミダゾリ
ジン４・４−チオクロマン〕−２・５−ジオン（融点２
４４〜２４６ｏｏ）を得た。純粋な生成物の収量は理論
量の５３％であった。元素分析値Ｃ，．日９ＣＩＮ２０
２Ｓとして計算値：Ｃ．４９．１６：日．３、３８；Ｎ
．１０．４３実測値：Ｃ．４９．２３：日．３．４０：
Ｎ．１０．３９参考例 ４６ーメトキシー１−インダノ
ンの代りに６ーブロムチオクロマン一４ーオン〔Ａ止ｎ
ｄｔＣｈｅｍｉｓｃｈｅ技ｒｉｃｈｔｅ．Ｖｏｌ．５８
．ｐ．１６１２（１９２３）〕を出発化合物とし、同じ
モル割合を使用して参考例１の方法を繰返した。
ジン４・４−チオクロマン〕−２・５−ジオン（融点２
４４〜２４６ｏｏ）を得た。純粋な生成物の収量は理論
量の５３％であった。元素分析値Ｃ，．日９ＣＩＮ２０
２Ｓとして計算値：Ｃ．４９．１６：日．３、３８；Ｎ
．１０．４３実測値：Ｃ．４９．２３：日．３．４０：
Ｎ．１０．３９参考例 ４６ーメトキシー１−インダノ
ンの代りに６ーブロムチオクロマン一４ーオン〔Ａ止ｎ
ｄｔＣｈｅｍｉｓｃｈｅ技ｒｉｃｈｔｅ．Ｖｏｌ．５８
．ｐ．１６１２（１９２３）〕を出発化合物とし、同じ
モル割合を使用して参考例１の方法を繰返した。
最終生成物として６−ブロムースピロ−〔イミダゾＩＪ
ジンー４・４′ーチオクロマン〕−２．５ージオン（融
点２３４〜２３がＣ）が得られた。純粋な生成物の収量
は理論量の５６％であった。元素分析値 Ｃ，．日９ＢｒＮ２０２Ｓとして計算値：Ｃ．４２．１
８：日．２．９０：Ｎ．８．９５実測値：Ｃ．４１．９
８；日．２．９２：Ｎ．８．９５参考例 ５６−メトキ
シ−１−ィンダノンの代りに６・７−ジクロルチオクロ
マン−４−オン（製造例Ａにおけるようにして製造した
もの）を出発化合物とし、同じモル割合を使用して実施
例２の方法を繰返した。
ジンー４・４′ーチオクロマン〕−２．５ージオン（融
点２３４〜２３がＣ）が得られた。純粋な生成物の収量
は理論量の５６％であった。元素分析値 Ｃ，．日９ＢｒＮ２０２Ｓとして計算値：Ｃ．４２．１
８：日．２．９０：Ｎ．８．９５実測値：Ｃ．４１．９
８；日．２．９２：Ｎ．８．９５参考例 ５６−メトキ
シ−１−ィンダノンの代りに６・７−ジクロルチオクロ
マン−４−オン（製造例Ａにおけるようにして製造した
もの）を出発化合物とし、同じモル割合を使用して実施
例２の方法を繰返した。
最終生成物として融点２９８〜３００ｑｏの６・７‐ジ
クロルースピロ−〔イミダゾリジン−４・イーチオクロ
マン〕−２・５ージオンを得た。収率４９％。元素分析
値 Ｃ，．日８ＣＩ２Ｎ２０２Ｓとして計算値：０．４３．
５８；日．２．６６：Ｎ．９．２４実測値：Ｃ．４３．
７７；日．２．８５；Ｎ．９．３８参考例 ６６−メト
キシ−１−ィンダノンの代りに６一フルオルチオクロマ
ン−４ーオン〔Ｃｈｅｍｉｃａｌ地ｓｔｒａｃｔｓ．Ｖ
ｏｌ．７０．ｐ．４７３３球（１９６９）〕を出発化合
物とし、同じモル割合を使用して参考例１の方法を繰返
した。
クロルースピロ−〔イミダゾリジン−４・イーチオクロ
マン〕−２・５ージオンを得た。収率４９％。元素分析
値 Ｃ，．日８ＣＩ２Ｎ２０２Ｓとして計算値：０．４３．
５８；日．２．６６：Ｎ．９．２４実測値：Ｃ．４３．
７７；日．２．８５；Ｎ．９．３８参考例 ６６−メト
キシ−１−ィンダノンの代りに６一フルオルチオクロマ
ン−４ーオン〔Ｃｈｅｍｉｃａｌ地ｓｔｒａｃｔｓ．Ｖ
ｏｌ．７０．ｐ．４７３３球（１９６９）〕を出発化合
物とし、同じモル割合を使用して参考例１の方法を繰返
した。
最終生成物として６′ーフルオルースピロー〔イミダゾ
リジンー４・４′チオクロマン〕−２・５−ジオン（融
点２００〜２０ぞ○）を得た。純粋な生成物の収率は６
０％であった。元素分析値 Ｃ，．日９ＦＮ２０２Ｓとして計算値： Ｃ．５２．３７；日．３．６０：Ｎ．１１．１１実測値
：Ｃ．５２．３６；日．３．７３；Ｎ．１１．０５参考
例 ７６ーメトキシ−１−インダノンの代りに８ークロ
ルチオクロマン−４ ーオン〔ＣｈｅｍｉｃａｌＡｂｓ
ｔｒａｃｔｓ．Ｖｏｌ．５３．ｐ．７１６１ｃ（１９５
９）〕を出発化合物として使用し、同じモル割合を使用
して参考例１を繰返した。
リジンー４・４′チオクロマン〕−２・５−ジオン（融
点２００〜２０ぞ○）を得た。純粋な生成物の収率は６
０％であった。元素分析値 Ｃ，．日９ＦＮ２０２Ｓとして計算値： Ｃ．５２．３７；日．３．６０：Ｎ．１１．１１実測値
：Ｃ．５２．３６；日．３．７３；Ｎ．１１．０５参考
例 ７６ーメトキシ−１−インダノンの代りに８ークロ
ルチオクロマン−４ ーオン〔ＣｈｅｍｉｃａｌＡｂｓ
ｔｒａｃｔｓ．Ｖｏｌ．５３．ｐ．７１６１ｃ（１９５
９）〕を出発化合物として使用し、同じモル割合を使用
して参考例１を繰返した。
最終生成物として８−クロルースピロ−〔イミダゾリジ
ンー４・４ーチオクロマン〕一２・５ージオン（融点２
６５〜２６７ｑ０）が得られた。純粋な生成物の収率は
６６％であった。元素分析値Ｃ，２日９ＣＩＮ２ＱＳと
して計算値： Ｃ．４９．１６：日．３．３８；Ｎ．１０．４３実測値
：Ｃ．４９．３２：日．３．５０：Ｎ．１０．３８参考
例 ８６ーメトキシ−１ーインダノンの代りに７−クロ
ルチオクロマン−４ーオン〔ＣｈｅｍｉｃａｌＡｂｓｔ
ｒａｃｔｓ．Ｖｏｌ．５２．ｐ．１１０４４ｂ（１９５
８）〕を出発化合物として使用し、同じモル割合を使用
して参考例１の方法を繰返した。
ンー４・４ーチオクロマン〕一２・５ージオン（融点２
６５〜２６７ｑ０）が得られた。純粋な生成物の収率は
６６％であった。元素分析値Ｃ，２日９ＣＩＮ２ＱＳと
して計算値： Ｃ．４９．１６：日．３．３８；Ｎ．１０．４３実測値
：Ｃ．４９．３２：日．３．５０：Ｎ．１０．３８参考
例 ８６ーメトキシ−１ーインダノンの代りに７−クロ
ルチオクロマン−４ーオン〔ＣｈｅｍｉｃａｌＡｂｓｔ
ｒａｃｔｓ．Ｖｏｌ．５２．ｐ．１１０４４ｂ（１９５
８）〕を出発化合物として使用し、同じモル割合を使用
して参考例１の方法を繰返した。
最終生成物として融点２３５〜２３７０の７′−クロル
ースピロー〔イミダゾリジソ−４・４′ーチオクロマン
〕一２・５ージオンが得られた。純粋な生成物の収率は
６７％であった。元素分析値Ｃ，．日９ＣＩＮ２０３Ｓ
として計算値：Ｃ．４９．１６；日．３．３８；Ｎ．１
０．４３実測値：Ｃ．４９．３２：日．３．３６：Ｎ．
１０．０３実施例 １１０の‘の塩化メチレン中２５２
の９（０．００１モル）の６−フルオルースピロ−〔イ
ミダゾリジン−４・４ーチオクロマン〕−２・５−ジオ
ン（参考例６に記載されたようにして製造）の混合物を
テトラプチルアンモニウムヒドロキシドの４０％水溶液
５０の９および５の‘の水中過ヨウ素酸ナトリウム２２
４の９（０．０１モル）とともに室温（〜２ｙｏ）で１
時間損拝した。
ースピロー〔イミダゾリジソ−４・４′ーチオクロマン
〕一２・５ージオンが得られた。純粋な生成物の収率は
６７％であった。元素分析値Ｃ，．日９ＣＩＮ２０３Ｓ
として計算値：Ｃ．４９．１６；日．３．３８；Ｎ．１
０．４３実測値：Ｃ．４９．３２：日．３．３６：Ｎ．
１０．０３実施例 １１０の‘の塩化メチレン中２５２
の９（０．００１モル）の６−フルオルースピロ−〔イ
ミダゾリジン−４・４ーチオクロマン〕−２・５−ジオ
ン（参考例６に記載されたようにして製造）の混合物を
テトラプチルアンモニウムヒドロキシドの４０％水溶液
５０の９および５の‘の水中過ヨウ素酸ナトリウム２２
４の９（０．０１モル）とともに室温（〜２ｙｏ）で１
時間損拝した。
生じた沈殿固体を吸引炉週により集め、エタノール（３
の‘）から再結晶して６０の９（２２％）の純粋な６′
ーフルオルースピロー〔ミダゾリジン−４・４−チオク
ロマン〕−２・５ージオンー１′ーオキシド（融点２８
９〜２９ｒｏ）を得た。元素分析値Ｃ，．日９ＦＮ２０
３Ｓとして計算値： Ｃ．４９．２５：日．３．３８：Ｎ．１０．４４実測値
：Ｃ．４９．２７：日．３．３５：Ｎ．１０．３５実施
例 ２２５０の‘の３首丸底反応フラスコに入れた５０
叫のクロロホルム中０．５９５夕（０．０２３６モル）
の６−フルオルースピロー〔イミダゾリジン−４・４′
ーチオクロマソ〕−２・５ージオンの懸濁液にｎ−クロ
ルベルオクソ安息香酸１．００夕（０．００５７９モル
）を少量ずつ添加した。
の‘）から再結晶して６０の９（２２％）の純粋な６′
ーフルオルースピロー〔ミダゾリジン−４・４−チオク
ロマン〕−２・５ージオンー１′ーオキシド（融点２８
９〜２９ｒｏ）を得た。元素分析値Ｃ，．日９ＦＮ２０
３Ｓとして計算値： Ｃ．４９．２５：日．３．３８：Ｎ．１０．４４実測値
：Ｃ．４９．２７：日．３．３５：Ｎ．１０．３５実施
例 ２２５０の‘の３首丸底反応フラスコに入れた５０
叫のクロロホルム中０．５９５夕（０．０２３６モル）
の６−フルオルースピロー〔イミダゾリジン−４・４′
ーチオクロマソ〕−２・５ージオンの懸濁液にｎ−クロ
ルベルオクソ安息香酸１．００夕（０．００５７９モル
）を少量ずつ添加した。
生じたスラリーを室温（〜２５℃）で３既時間燈拝し、
最後に５００の‘の酢酸エチルで希釈した。生じた黄色
有機層を５０私ずつの飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗
い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を真空除去し
て白色結晶の形で０．５０夕（７４．５％）の粗製６′
ーフルオルースピロ−〔イミダゾリジンー４・４′ーチ
オクロマン〕−２・５ージオンー１・１′ージオキシド
を得た。エタノール、酢酸エチルおよびｎーヘキサンの
混合物から再結晶して純粋な生成物（融点１７９〜１８
０℃（分解））を微細な白色結晶の第一回収物（収量０
．２９５夕）として得た。エタノールと酢酸エチルの混
合物からさらに２回再結晶することにより分析用試料の
融点が１８４〜１８６０○（分解）に上昇した。元素分
析値 Ｃ，．日９ＦＮ２０４Ｓ−０．皮比ＣＯＯＣ２比として
計算値：Ｃ．４７．５５：日．３．９９：Ｎ．８．５３
実測値：Ｃ．４７．５４；日．３．９３：Ｎ．８．５６
実施例 ３０．２３４夕（０．００１モル）のスピロー
〔イミダゾリジンー４・４ーチオクロマン〕一２・５−
ジオン（参考例２で述べたようにして製造）および０．
４２６夕（０．００２４７モル）のｍ−クロル−ベルオ
クソ安息香酸を反応させた以外は実施例２の方法を繰返
して０．２０夕（７５％）の純粋なスピロー〔ィミダゾ
リジン−４・４−チオクロマン〕−２・５−ジオン−１
・１′−ジオキシドを得た。
最後に５００の‘の酢酸エチルで希釈した。生じた黄色
有機層を５０私ずつの飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗
い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を真空除去し
て白色結晶の形で０．５０夕（７４．５％）の粗製６′
ーフルオルースピロ−〔イミダゾリジンー４・４′ーチ
オクロマン〕−２・５ージオンー１・１′ージオキシド
を得た。エタノール、酢酸エチルおよびｎーヘキサンの
混合物から再結晶して純粋な生成物（融点１７９〜１８
０℃（分解））を微細な白色結晶の第一回収物（収量０
．２９５夕）として得た。エタノールと酢酸エチルの混
合物からさらに２回再結晶することにより分析用試料の
融点が１８４〜１８６０○（分解）に上昇した。元素分
析値 Ｃ，．日９ＦＮ２０４Ｓ−０．皮比ＣＯＯＣ２比として
計算値：Ｃ．４７．５５：日．３．９９：Ｎ．８．５３
実測値：Ｃ．４７．５４；日．３．９３：Ｎ．８．５６
実施例 ３０．２３４夕（０．００１モル）のスピロー
〔イミダゾリジンー４・４ーチオクロマン〕一２・５−
ジオン（参考例２で述べたようにして製造）および０．
４２６夕（０．００２４７モル）のｍ−クロル−ベルオ
クソ安息香酸を反応させた以外は実施例２の方法を繰返
して０．２０夕（７５％）の純粋なスピロー〔ィミダゾ
リジン−４・４−チオクロマン〕−２・５−ジオン−１
・１′−ジオキシドを得た。
メタノール、エタノールおよびｎ−へキサンの混合物か
ら再結晶して分析用試料を得た。融点２８０〜２８１℃
。元素分析値Ｃ，．日，州２０４Ｓとして計算値： Ｃ．４９．６１：日．３．７８：Ｎ．１０．３２実測値
：Ｃ．４９．８２；日．３．８５：Ｎ．１０．１９実施
例 ４実施例１〜３の下記スピロ−ヒダントィン化合物
のアルドース還元酵素の酵素活性を低下または阻止せし
める能力をＳ．Ｈａｗｍａｎ等、ＪｏｕｍａｌｏｆＢｉ
ｏｌｏｇｉｃａｌＣｈｅｍｉｓＵｙ．Ｖｏｌ．２４０、
ｐ８７７（１９６５）に記載されＫ．Ｓｅｓｔａｎ等の
米国特許第３８２１３８３号において変化させた方法に
よって試験した。
ら再結晶して分析用試料を得た。融点２８０〜２８１℃
。元素分析値Ｃ，．日，州２０４Ｓとして計算値： Ｃ．４９．６１：日．３．７８：Ｎ．１０．３２実測値
：Ｃ．４９．８２；日．３．８５：Ｎ．１０．１９実施
例 ４実施例１〜３の下記スピロ−ヒダントィン化合物
のアルドース還元酵素の酵素活性を低下または阻止せし
める能力をＳ．Ｈａｗｍａｎ等、ＪｏｕｍａｌｏｆＢｉ
ｏｌｏｇｉｃａｌＣｈｅｍｉｓＵｙ．Ｖｏｌ．２４０、
ｐ８７７（１９６５）に記載されＫ．Ｓｅｓｔａｎ等の
米国特許第３８２１３８３号において変化させた方法に
よって試験した。
各々の場合において、使用された基質は子牛の水晶体か
ら得られたアルドース還元酵素を部分的に精製されたも
のであった。各化合物によって得られた結果は試験され
た種々の濃度レベルでの酵素活性の阻害％で表わしてい
る：実施例 ５ 実施例１〜３の下記スピローヒダントィン化合物を、米
国特許第３８２１３８３号に記載された方法によって、
ストレプトゾトシン投与した（すなわち糖尿病）ラット
の坐骨神経中のソルビトール蓄積を低下または阻害する
能力について試験した。
ら得られたアルドース還元酵素を部分的に精製されたも
のであった。各化合物によって得られた結果は試験され
た種々の濃度レベルでの酵素活性の阻害％で表わしてい
る：実施例 ５ 実施例１〜３の下記スピローヒダントィン化合物を、米
国特許第３８２１３８３号に記載された方法によって、
ストレプトゾトシン投与した（すなわち糖尿病）ラット
の坐骨神経中のソルビトール蓄積を低下または阻害する
能力について試験した。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 次式の化合物および薬理学的に適当な陽イオンとの
塩基塩。 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｘ＾７は水素であり、Ｘ＾８は水素またはフツ素
であり；Ｑは▲数式、化学式、表等があります▼ または ▲数式、化学式、表等があります▼ である。 〕。２ Ｘ＾８はフツ素であり、Ｑは ▲数式、化学式、表等があります▼ である特 許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３ Ｘ＾８が水素であり、Ｑが ▲数式、化学式、表等があります▼ である特許 請求の範囲第１項記載の化合物。 ４ Ｘ＾８がフツ素であり、Ｑが ▲数式、化学式、表等があります▼ である特 許請求の範囲第１項記載の化合物。
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US73306276A | 1976-10-18 | 1976-10-18 | |
| US733062 | 1976-10-18 | ||
| US767803 | 1977-02-11 | ||
| US05/767,803 US4117230A (en) | 1976-10-18 | 1977-02-11 | Hydantoin derivatives as therapeutic agents |
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|---|---|
| JPS5495575A JPS5495575A (en) | 1979-07-28 |
| JPS607997B2 true JPS607997B2 (ja) | 1985-02-28 |
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|---|---|---|---|
| JP12437177A Granted JPS5353653A (en) | 1976-10-18 | 1977-10-17 | Hydantoin derivatives medicines |
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| JP53145925A Expired JPS5940388B2 (ja) | 1976-10-18 | 1978-11-25 | ヒダントイン誘導体治療剤 |
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|---|---|---|---|
| JP12437177A Granted JPS5353653A (en) | 1976-10-18 | 1977-10-17 | Hydantoin derivatives medicines |
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| BG (1) | BG28847A3 (ja) |
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| DD (1) | DD131931A5 (ja) |
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| DK (1) | DK150302C (ja) |
| ES (1) | ES463267A1 (ja) |
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| JPS6357588A (ja) * | 1986-08-28 | 1988-03-12 | Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd | ヒダントイン誘導体、その塩並びに該化合物を有効成分とする糖尿病合併症の予防及び治療剤 |
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-
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