JPS60209572A - 糖尿病合併症の治療剤としての新規スピロ‐インデン類及びスピロ‐１，２‐ジヒドロ‐ナフタレン類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は真性糖尿病から生じる特定の慢性合併症、たと
えば糖尿病性白内障、網膜症および神経症の治療に有用
な新規なスピロ−６−ヘチロアゾリジンジオン、そのよ
うな化合物を含む医薬組成物およびこれらの化合物の使
用方法に関する。

過去において有効な経口抗糖尿病剤を得るために種々の
試みがなされてきた。一般的に、これらの努力は新規な
有機化合物、特にスルホニル尿素の合成および経口投与
したとき血糖を充分低下させる能力の測定である。しか
し、糖尿病性白内障、網膜症および神経症のような糖尿
病の慢性合併症および神経症のような糖尿病の慢性合併
症を予防または軽減する有機化合物の効果についてはほ
とんど知られていない。米国特許第３，８２１，３８３
号は１．６−シオキソー１Ｈ−ベンゾ［ｄ　、ｅ〕イン
キノリン−２（３Ｈ）−酢酸お工びその誘導体のような
アルドース還元酵素阻害剤であって上記合併症の治療に
有用なものを開示していゐ。米国特許第４，２２６，８
７５号はアルドース還元酵素阻害剤として糖尿病の合併
症を治療するのにスピロ−オキサゾリジンジオンｔ［用
すること全教示している。そのようなアルドース還元＃
素阻害剤は、人間および他の動物においてグルコースや
ガラクトースのようなアルドースをソルビトールおよび
ガラクトースのような相当するポリオールに還元するの
を調節することに主として係わっているアルドース還恵
酵素の活性を阻害することによって、作用する。このよ
うにしてガラクトース血症患者の水晶体のガラクチトー
ルの望１しくない蓄積および種々の糖尿病患者の水晶体
、末梢神経索および腎臓におけゐソルビトールの望まし
くない蓄積は予防または軽減される。したがって、その
ような化合物は眼の疾患を含む特定の糖尿病合併症を抑
制するアルドース還元酵素阻害剤として治療的価値を有
する。すなわち、眼の水晶体にポリオールが存在すると
白内障を形成して水晶体の透明度の喪失を伴うからであ
る。

本発明の化合物は式 の化合物およびその医薬として適当な塩である。

ただし、式中Ｕは酸素、硫黄または水素で置換された窒
素；ｎはゼロまたは１；ｘは水素または炭素数１〜４の
アルキル；Ｙは水素、ハロゲン、ニトロ、トリフルオル
メチル、ヒドロキシ、炭素数１〜４のアルコキシまたは
アルキルチオあめいは炭素数１〜４のアルキル；Ｚは水
素、ハロゲン、ニトロ、トリフルオルメチル、ヒドロキ
シ、炭素数１〜４のアルコキシ、または炭素数１〜４の
アルキルであるが、ＹかＺの一方がニトロのときは他方
は水素である。

本発明の好適化合物はＵが水素で置換され端素であり、
好ましくはＸ、ＹおよびＺが各々水素であるものである
。

Ｕが水素で置換された窒素であり、ｎが１、ｘがメチル
、好ましくはＺが水素、より好ましくはＹがフルオルで
ある化合物も本発明に包含される。

本発明に含まれる１群の化合物はＵが酸素で好ｔＬ＜ｉ
ｉ：Ｘ、ＹおよびＺが各々水素である化合物である。

本発明に含まれる他の群の化合物はＵが硫黄原子で、好
ましくはＸ、Ｙお工びＺが水素である化合物である 本発明の化合物の光学活性異性体の混合物および部分的
または完全に光学分割された異性体は本発明の範囲内に
ある。

医薬用担体および式■の化合物からなる医薬組成物も本
発明に含まれる。好ましい組成物はＵが水素で置換され
た窒素、ｎが１、ＸおよびＺが水素、Ｙがフルオルであ
り、化合物が４ｔ１’ｓエナンチオマーである組成物で
ある。Ｕが水素で置換された窒素であり、ｎが１、Ｘが
メチルでＹがフルオルである組成物も好ましく、より好
ましくは、化合物４．１’Ｓ非旋光性エナンチオマーで
ある。

式Ｉでｎはゼロの場合の式ＩＡのスピロ化合物の位置番
号は次のとおりである。

これらの化合物ＣＩＡ）は６１−Ｙ−４／または５／　
−ｚ　−２１−ｘ−スピロ〔イミダゾリジン−、オキサ
ゾリジン−またはチアゾリジン−４，１′−インテン〕
２，５−ジオン誘導体である。

ｎが１である式■の化合物（ＩＢ）の位置番号は次のと
おりである。

これらの化合物は７／　−ｙ　−６１、または５′−Ｚ
−５／−ｘ−スピロ〔イミダゾリジン−オキサゾリジン
−またはチアゾリジン−４，１’−１’、２’−ジヒド
ロナフタレン）　２，５−ジオン類である。

後述の反応経路Ａにおける式■の化合物（Ｕは水素で置
換された窒素（ＮＨ）、酸素原子（０）または硫黄原子
（Ｓ）である）は米国特許第４，１１７，２３０号（Ｕ
＝ＮＨ）のような周知の方法で相当する１−インダノン
および１−テトラロン類から製造できる。

Ｕが酸素または硫黄である式■の化合物はＵがＮＨであ
る場合と同様の方法で製造できる。もちろん、カルボニ
ル前駆体とともにオキサゾリジンジオン環（Ｕは酸素）
お↓びチアゾリジンジオン環（Ｕ＝Ｓ）を形成するのに
使用される試薬はヒダントレン環（ＵはＮＨ）を形成す
るのに使用する試薬とは異なる。Ｕが酸素である式■の
化合物は公知であるが米国特許第４，２２６．８７５号
などに記載の方法によって製造できる。スピロオキサゾ
リジンジオンの合成はＲ，０，８ｃｈｎｎｒ　ら、Ｊｏ
ｕｒｎａｌｏｆＭｅｄｉｃａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、
　２５　＋　１４５１−４　（１９８２）に開示されて
いる。

式■の化合物は、０〜６０℃で、好ましくは約２５℃で
、ベルフルオルカルボキシルイミン（Ｎ−ジアルキルシ
リルと○−ジアルキルシリル基を有し、該アルキル基は
炭素数１〜６である）、たとえばＮ−ジメチルシリル−
Ｏ−ジメチルシリル−ベルフルオル酢酸イミンのような
イミド窒素を保護する試剤と、次につづくハロゲン化反
応全妨害りないクロロホルムのような非反応性ノ・ロケ
ン化溶媒中で反応させる。

反応の場でハロゲン化を行う場合、好ましくは臭素、塩
素またはヨウ素のような分子状ハロゲンより好１しくけ
臭素と反応させる。たとえば、反応の場で臭素により臭
氷化を約２５〜１００℃、好ましくは約６０℃で行うと
４′−ブロム誘導体が生じる。

４′−ハロ誘導体は約７０〜１６０℃、好ましくは約１
００℃で加熱される。加熱の前に、上記非反応性ハロゲ
ン化溶媒を除去できる。１その場合、加熱の前に、トル
エン、ベンゼン、インオクタンのような高沸点炭化水素
または塩素化炭化水素のような不活性溶媒を加えること
ができる。

別法として、反応経路Ｂの反応が使用できる。

この反応は式■の化合物を酸と反応不活性溶媒中８０〜
１５０℃の温鹿で加熱することによって進行する。核酸
は一般にｐ−）ルエンスルホン酸、塩酸、臭化水素酸、
弗化水素酸、メタンスルホン酸のような強い鉱酸または
有機酸である。反応不活性溶媒は好ましくはトルエン、
ベンゼンまたはｎ−ブタノール、６−メチル−２−ブタ
ノール、６−メチル−ｎ−ブタノールまたはイソプロピ
ルアルコールのような高沸点アルコールのような８０°
〜１５０℃で還流する溶媒がよい。

弐■の相当する化合物は反応経路Ａにおけるように式■
の相当する化合ｗＪを反応させるが反応の場での加熱工
程（２）ヲ省くことによって製造できる。

形成した化合物（式■′）はｎ＝ｏ（インデン）のとき
６′位に、ｎ＝１（１’、２’　−ジヒドロナフタレン
）のとキ４′−位にハロゲンを有する。この化合物はｐ
Ｈ約１〜７の水中で、約Ｏ〜６０℃で加水分解される。

別法としては、弐ｍの化合物（ＵはＮＨ）は後述の反応
経路Ｃによって製造できる。相当するベンゼン−ｒ−オ
キソ酸■は公知で、上記既知化合物について記載された
と類似の方法で製造できる。

この化合物ＩＶ’＆炭酸アンモニウムのようなアンモニ
ウム塩およびシアン化ナトリウムまたはカリウムのよう
なアルカリ金属シアン化物、好１しくけシアン化ナトリ
ウムと、水または水とアルコールの混合物、たとえば水
−エタノール、中で溶液としてｐＨ約９〜１０、好まし
くはｐＨ１０、約５０〜１００℃、好ましくは約７０℃
で反応させて式Ｖ（ＵはＮＨ）の化合物を得る。

得られた縮合生成物ｖｆｆ：ポリリン酸のような強いル
イス酸と１００〜２００℃、好ましくは約１５０℃で反
応させて化合物■を得心。別法として、濃硫酸（６〜９
Ｍ、好ましくは９Ｍ）の約６Ｄ〜１８０℃、好ましくは
約１２０℃のものを使用できる。鉱酸、二塩化アルミニ
ウム、塩化第二鉄などの他の強いルイス酸も使用できる
。

反応経路Ａ ＩＩ　Ｉ Ｉｖ　■ ＪＩ−１ １ｉ１　Ｖｌ Ｕが酸素である弐■の化合物は反応経路Ｃを使用して製
造することもできる。相当するベンセン−ガンマ−オキ
ソ酸Ｉ■は公知であるか、あるいは他の既知化合物につ
いて記述された方法に近似した方法によって製造できる
が、これをシアン化トリアルキルシリル（Ｒ’　）　３
　Ｓ　ＩＣＮ　（式中Ｒ′は炭素数１〜乙の低級アルキ
ル）と反応させて米国特許第４．２６７，３４２号に記
載された一般的方法によってシアノトリアルキルシリル
オキシ誘導体を形成する９、 ＵがＳである式■１の化合物は反応経路Ｃによって、Ｕ
がＮＨである代用の化合物を製造するのに使用したと同
様の方法で製造でき心。ＵかＵである式■の化合物の製
造のための中間体であるシアノトリアルキルシリルオキ
シ誘導体’ｋＷ遺するのが有利でお心。これらのシアノ
トリアルキルシリルオキシ誘導体は同様の方法でＵが８
であゐ式■のチアゾリジンジオン中間体（反１じ経路Ａ
）およびＵがＳであゐ式■の中間体（反応経路Ｃ）に転
化できる ＵかＳであゐ式■の中間体（反応経路Ａ）とＵがＳであ
る式■の中間体（反応経路Ｃ）はＵがＮＨである場合に
ついて述べたようにして弐■の最終化・酸物に転化でき
ろ。

式■の化合物のスピロヘテロ環に酸性水素原子があるの
で、従来方法によって医薬として適当な陽イオンとの塩
が形成できる。このように、これらの塩は式■の化合物
全所望の医薬として適当な陽イオンの水溶液で処理し、
得られた浴液を好ましくは減圧下に蒸発乾固して容易に
得られる。別法として、式■の化合物の低級アルキルア
ルコール溶液を所望の金属のアルコキシドと混合して、
この溶液全蒸発乾固する。この目的に適当な医薬として
適当な陽イオンはアルカリ金属陽イオン、たとえはカリ
ウム、ナトリウム、アンモニウムまた水溶性アミン付加
塩、たとえば低級アルカノールアンモニウムおよび医薬
として適当な有機アミンとの他の塩基塩、およびカルシ
ウムおよびマグネシウムのようなアルカリ土金属陽イオ
ンであるが、これらに限定されない。

式■の新規化合物お↓ひその医薬として適当な塩は糖尿
病性白内障、網膜症および神経症のような糖尿病の慢性
合併症の治療におけるアルドース還元醇素の阻害剤とし
て有ｎ」である。本明細書において治療とは、そのよう
な症状の予防と転減の両方を含むことを意味する。この
化合物は治療の必要な患者に種々の投与経路、すなわち
経口、非経口または局所投与によって投与される１、一
般に、これらの化合物は治療されるべき患者に１日当り
約０．５〜２５　ｍｌ／’／　ｋｇ体重の投与量、好１
しくは約１．０〜１０■／Ｋｍの投与量で経口または非
経口投与されよう。しかし、治療される患者の状態に応
じて多少変化されよう。投与に関して責任のある主治医
が個々の患者に適当な投与ｉｋ次定すゐであろう、 本発明の新規化合物は単独であるいは医薬用担体と共に
、１回の投与あるいは複数回の投与で用いることができ
る。適当な医薬用担体は不活性固体希釈剤または充填剤
、滅菌水浴液および種々の有櫓溶纒である。式Ｉの新規
化合物ケ医梁用担体といっしょにしてつくった医薬組成
物は錠剤、粉末、ロゼンジ、シロップ、注射用溶液等の
種々の剤型で容易に投与される。これらの医薬組成物は
、所望なら、付香剤、結合剤、補助剤等の成分をさらに
含１せることができ心。経口投与のためには、クエン酸
ナトリウム、炭酸カルシウムおよびリン酸カルシウムの
ような種々の補助剤といっしょにでんぷん、アルギン酸
および特定の複合ケイ酸塩のような種々の崩壊剤および
ポリビニルピロリドン、庶糖、ゼラチンおよびアラビア
ゴムのような結合剤を含む錠剤全使用できる。さらに、
ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムお
↓びタルクのような滑剤が錠剤化に有用である。

同様のタイプの固体組成物は軟質及び硬質充填ゼラチン
カプセル中の充填剤としても使用でき心。

このために好ましい材料は乳糖及び高分子量のポリエチ
レングリコールである。水性懸濁液またはエリキシリル
が経口投与のために望まれる場合は、必須活性成分を、
種々の甘味剤または付香剤、着色材すなわち色累、およ
び、所望なら乳化網筒たは懸濁化剤、および水、エタノ
ール、プロピレングリコール、グリセリンおよびそれら
の組合せのような希釈剤といっしょにすめ。

非経口投与のためには、式■の新規化合物をゴマ油、落
花生油、水性プロピレングリコール、あるいは滅菌水に
浴かした浴液を使用できる。そのような水浴液は必要な
ら適当な緩衝液を加え、液体希釈剤は充分な生理塩水ま
たはグルコースで等張にしておく。これらの特定の水浴
液は特に静脈内、筋肉内、皮下、腹腔内投与に適してい
る。これに関連して、使用でき心滅菌水性媒体はすべて
当業者に公知の標準的方法によって容易に入手できる。

式Ｉの化合物は上述の如く非経口投与のための水性医薬
組成物の調製に使用されろはかりでなく、眼科用溶液と
して使用するのに適した医薬組成物金満ＩＩ！するのが
より有利である。そのような眼科用浴液は主として局所
投与による糖尿病性白内障の治療に重要であり、この方
法でそのような症状全治療すゐのは本発明の化合物の好
ましい使用方法である。糖尿病性白内障の治療のために
、本発明の化合物は治療の必装のある患者の目に、従来
の調剤操作で調製された眼科用製剤の形で投与される。

（ｆｃとえは”　Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ　ｐｈａｒｍ
ａｃｅｕｔｉ−ｃａｌ　５ｃｉｅｎｃｅｓ”　１５ｔｈ
　Ｅｄｉｔｉｏｎ、　ｐａｇｅｓｌ　４８８〜１５　Ｕ
　１　（Ｍａｃｋ　Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ　Ｃｏ、。

ｇａｓｔｏｎ、　ｐａ、参照。）眼科用製剤は式Ｉの化
合物またはその医薬として適当な塩全約０．０１〜約１
１緻チ、好ましくは約０，０５〜約０．５％の濃度で医
薬用溶液、櫛ミ濁液または軟膏中に含Ｗ−ｊゐであろう
。使用される化合物、治療される患者の状態等に応じて
多少の濃度の変化が生じよう。主治医が個々の患者にも
つとも適した＠吸音決定するであろう６［科用製剤は好
葦しくに、所望ならさらに防癌剤、緩衝剤、等張網、抗
酸化剤および安定剤、非イオン性湿潤剤または清澄剤、
増粘剤等が添加された滅菌水溶液の形である。適当な防
癌剤ハペンザルコニウムクロリド、べ／ゼトニウムクロ
リド、クロロブタノール、チメロサールなどである。適
当な緩衝剤はホウ酸、重炭酸ナトリウムお工ひカリウム
、ホウ醒ナトリウムおよびカリウム、酢酸ナトリウム、
リン酸二水素ナトリウムなどであって、ｐＨ約６〜８、
好１しくは約７〜Ｚ５に維持すゐのに充分量を使用する
。適当な等張網はデキストラン４０、テキストランフ０
、テキストロース、グリセリン、塩化カリウム、グロピ
レングリコール、塩化ナトリウムなどであって眼科用溶
液と均等な塩化す）　ＩＪウムの濃度は０．９±０．２
チであめ。適当な抗酸化剤と安定化剤は重亜硫酸ナトリ
ウム、異性重亜４ＡｔＨナトリウム、チオ鎖酸ナトリウ
ム、チオ尿素などである。適当な湿潤剤および清澄剤は
ポリソルベート８０、ポリソルベート２０、ボロキサマ
ー２８２およびテロキサポールである。適当な増粘剤は
テキストラン４０、テキストランフ０、ゼラチン、グリ
セリン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチ
ルグロビルセルロース、ラノリン、メチルセルロース、
ペトロラクタム、ポリエチレングリコール、ポリビニル
アルコール、ポリビニルヒ目リドン、カルボキシメチル
セルロースなどである　眼科用製剤は従来方法、たとえ
は滴剤の形で、あゐいは眼全眼科用浴液に浸すことに、
Ｃり治療を要する患者の眼に局所投与する。

本発明の化合物の慢性糖尿病合併症の抑制剤としての活
性は多くの標準的生物学的または薬理学的試験により測
定される。適当な試験は、（１）単離されたアルドース
還元酵素の酵素活性を阻害する能力ヲ飼定する；（２）
急性のストレプトシトシンで処理にまり生せしめた糖尿
病ラットの坐骨神経と水晶体のソルビトールの蓄積全減
少させる′！たは阻害する能力全測定する；（３）慢性
のストレプトシトシンにより誘導された糖尿病ラットの
坐骨神経および体晶体のすでに高１つていゐソルビトー
ル濃［全低下させる能力を測定する；（４）急性のガラ
クトース血症ラントの水晶体におけゐ力２クチコール形
成を防止葦たは阻止すゐ能力を測定する；（５）慢性ガ
ラクトース血症ラットの白内障の形成の遅延および水晶
体の不透明度を低下させる能力を測定す６　：　ｆ６）
グルコースとともにインキュベートした摘出ラット水晶
体におけなソルビトール蓄積と白内障形成２予防する能
カケ測定すゐ；（刀嫡出されたラットの水晶体をグルコ
ースとインキュベートしてすでに高められているンルビ
トール践度を低下させる能力を沖」足すな。

本発明は下記例によって説明される。しかし本発明は下
記例に限定されないことは理解されよう。

重水素ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−ｄ６）中の酸
液についてプロトン核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）　
’に測定し、ピークの位置はテトラメチルシランからの
低磁場へのずれｋ　ｐｐｍとして表わした。

ピークの形は次の記号で表わした：ｓ、単一線↓ｄ、二
重線；ｔ、三重線；ｑ、四重線；ｍ、多車線：　ｂｒ、
巾広。

３ンリ　１ ９９．５１？（０，３７９モル）の（ト）７′−フルオ
ル−４′−ヒドロキシ−３７−メテルースビロ〔イミダ
シリジン−４，１’　、　１’、　２’、　３’、　４
’−テトラヒドロナフタレン〕２，５−ジオンに１７１
．ｃｌ（０，３９８モル）のブルシン２水和物といっし
ょにして１．４リツトルのエタノールに還流しながら溶
解した。

エタノールを熱いうちに１過して少量の不溶性物質を除
去し真空下に濃縮して泡状物？得た。この泡秋物全６，
０リットルのアセトニトリルの還流していΦものといっ
しょにした。この間に同体が形成した。この反応物を２
６℃に冷却した。得られた固Ｋを１敗し１２８．９６９
の固体を得た４、融点２２２−２２４℃；〔α）、　−
−６，４°（メタノール、Ｃ＝１）。同様にして２０゜
３４ｒの上記ラセミアルコールから２４．８２ｆのブル
シン塩を単離した。融点２２４−２２６℃；〔α］、−
−５．８（メタノール、　Ｃ＝１　）。これらの塩をい
っしょにして（１５３，７Ｅｌ　）１．５リツトルのア
セトニトリルを還流させであるものに加え、２００−の
アセトニトリルを留去し、反応物を２０時間かけて冷却
させた。得られた固体を１収し乾燥して１３７、６６ｆ
の生成物を得た。融点２２６−２２７℃；〔α〕、＝３
．６（メタノール、Ｃ＝１）、、この物質′Ｊｋ１リッ
トルの沸とうしているアセトニトリル中でスラリー化し
、２６℃に冷却し、得られた固体をＰ収し乾燥して１２
８．６３Ｆの生成物を得た。融点２２７−２２８℃；Ｌ
ＣＤろ５＝＋５．Ｕ。

（メタノール、Ｃ＝１）、塩成分′？ｒ、２３℃の１リ
ツトルのクロロホルム中で１時間スラリー化すゐことに
よって分離した。得られた固体をＰ取し、乾燥して表題
化合ｗＪ４５．４５ｒｋ得た。融点２５７５−２５８．
５℃；〔α、）２５＝＋１２０．１゜（メタノール、Ｃ
＝１）。

４．１’　、　３’および４′　位の総体配置は４．１
’ＳＩ３　／　Ｒお↓び４／ｓとして示した。これは単
結晶Ｘ線、核磁気共鳴および化学的相互変換の偵知を組
合せて得た知見にもとつく。

２６．４１　（０，１モル）の４　、１’　、　Ｓ３’
Ｒ４’　Ｓ　スピロ〔イミダゾリジン−４、１’　−１
’、２’、３’、４’　−テトラヒドロ−ナフタレン）
−２，５−ジオン−７′−フルオル−４′−ヒドロキシ
−６′−メチルに６Ｄｍｉのｐ−トルエンスルホンＱｉ
２ｆ１２４ｍｚのトルエンに浴かしたものといっしょに
して２０時間加熱遠かＬした。反応混合物を真空下に成
縮し残置全酢酸エチルと水との間で分配した。酢酸エチ
ル層を水で洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。酢
酸エチル金真空除去して２１．０９ｒの４．１’ｓスピ
ロ〔イミダゾリジン−’、＋１’　（２Ｈ）−ナフタレ
ンツー２，５−ジオン　７′−フルオル−６′−メチル
を淡黄色褐色固体として得た。融点２１７−２１９℃〔
α〕、＝４３°（メタノール、Ｃ＝１）元素分析値：Ｃ
□３Ｈ□□Ｎ２０２Ｆとして計算値：　Ｃ’、６３．４
１　；Ｈ，４，５０；Ｎ、１１．３８実ｄ１υ値：　Ｃ
’＋６３．１１　；）１，４．８３　；Ｎ１１１．１４
例２ 例１Ａで記載された融点２２６−２２７℃、〔α）、＝
＋３．６℃（ＣＨ３０Ｈ，Ｃ＝１　）の同体１３７６３
９を取ジ田した後に残っていゐアセトニ）ＩＪル母液會
真空儂縮して泡状物ケ得た。この泡状物を１リツトルの
クロロホルムとともに撹拌し、固体が形成し、これを沢
収し、１リツトルずつのクロロホルムで５回徹底的に洗
って乾燥して４８．２：ｌの表題化合物を得た。融点２
５ろ一２５４℃（分解）；〔α）、、−−１１４，２゜
（ＣＨ３０Ｈ，Ｃ＝１　） １３．２ｒ（４９，９ミリ％　ル）　ノ４．１　’Ｒ３
’Ｓ４’Ｒスピロ〔イミダゾリジン−４，１’−１’、
　２’、　３’、　４’−テトラヒドロナフタレン）−
２，５−ジオン−７／　フルオル４′−ヒドロキシ−６
′−メチルゲ３０　ｎｒｙのｐ−）ルエンスルホン酸と
１８０ｍ１のトルエンといっしょにして４時ｍノ加熱還
流した。さらに３０ｍｇのｐ−）ルエンスルホンＥｌｌ
加え、さらに２７時間還流ケ続けた。冷却後、トルエン
を傾瀉して固体を１Ｎ塩酸と酢酸エチルとの間で分配し
た。酢酸エチル層を１００−ずつの水で２回洗い、次い
で無水の硫酸ナトリウムで乾燥した。

この乾燥剤をＰ去した後、溶媒全真空除去して４．１Ｒ
スピロ〔イミダゾリジン−４，１’（２’Ｈ）−ナフタ
レン］−２，５−ジオン７′−フルオル−６′　−メチ
ル黄金色固体として８．９＋ｌｋ得た。

融点２１４〜２１６℃、〔α）、＝＋３．０°（メタノ
ール、　Ｃ二ｉ　）　、　Ｎ　Ｍ　Ｒ（Ｍｅ２ＳＯ）　
１０．７５（非常に巾広い”　＋　１　）　、８−４５
　（ｂｒｓ、　１）、６．６７−７．５５　（ｍ　、３
　）、６．２５　（ｓ　、　１　）、２．３８−２．７
０（ｍ、２）、１．８７　（ｂｒｓ、　３　）、元累分
析値： Ｃ□３Ｈ□□Ｎ２０２Ｆとして計算値：　Ｃ，６６／４
１　ＳＲ，４５０；Ｎ、１１３８実１ＵＩＪｆ［：　Ｃ
＋６６ｆＪ５：Ｈ，４７８；Ｎ、１１ｆＪ６例６ ２．０２４（１０ミリモル）のスピロ〔イミダゾリジン
−４，１’−ｉＨ）インテン−２，５−ジオ　、ン　２
／　、３　／−ジヒドロ奮５．３ｍ（２０ミリモル）の
ビス（トリメチルシリル）トリフルオルアセトアミドと
いっしょにし、１．６ｆ（１０ミリモル）の臭素を２５
−の二塩化エチレンに浴かしたもの金加え、加熱還流し
て赤色溶液に得た。２５分間加熱還流後、反応物の色が
淡黄色となった。さらに１時間加熱還流後、反応物全冷
却し、具空磯縮して２．８１’の油状物を得た。これを
１００℃で２０時間攪拌し、その間に同体が形成した。

エーテルでスラリー化して白色同体ｒ得、これをＰ取し
真空乾燥して１，２１のスピロ〔イミダゾリジン−４，
１’−［ＩＨ］２，５−ジオンを得た。融点２５９−２
６０℃（分解）。これをインプロピルアルコールから再
結晶して６４０　ｍｙの表題化合物全白色結晶として得
た。融点２６７−２６９℃（分解）　１．ＮＭＲ（Ｍ　
ｅ２Ｓ　Ｏ）　１１．０　（非常に巾広いｓ、１）、８
．７　（ｂｒｓ、　１　）、７．０−７．５（ｍ。

４　）　、６−９５　（ｄ　ｙ　１　＋　Ｊ　−５−５
Ｈｚ　）、６−３０　（ｄｓ　１　ｓ　Ｊ　＝５．５　
Ｈｚ　）。

例　４ ４．３３ｆ（２０ミリモル）のスピロ〔イミダゾリジン
−４１１’（２’Ｈ）　−ナフタレンクー２．５−ジオ
ン　３／、　４／−ジヒドロ’Ｔｈ１０．４ｍ１．のビ
ス（トリメチルシリル）トリフルオルアセトアミドおよ
び３．５９Ｍ’（２２，５ミリモル）の臭素ｆｆｉ　４
０ｍ／　のクロロホルムに溶かしたものといっしょにし
、２０分間加熱還流して濃縮して油状物とし、これケ固
体化するまで１００℃で加熱した。これケエーテルで研
和し、得られた固体ｗＰ取し、乾燥し−ｒ３．５５ｒの
スピロ〔イミダゾリジン−４，１′（２’Ｈ）−ナフタ
レン）−２，５−ジオンを得た　融点１９５−２．．０
５℃、ＮＭＲ（Ｍｅ２Ｓｏ）　１３．０’（ｂｒｓ。

１　）、６．９７−７．２３　（ｍ　、　４　）、６．
５＋　（’ｄ　。

１＋Ｊ＝１０Ｈｚ）、　５．７　７−６．２　（ｍ　、
１　）　、２．５７−２．８７　（、ｍ　、　２　）。

例１−４の式■の化合物は、米国特許第３．８２１，３
８３号の方法およびＨａｙｍａｎら、Ｊｏｕｒｎａｌ　
ｏｆ　Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、　
２４０’＋８７７（１９６５）の方法にＬクアルドース
還元酵素活性を低下又は阻害する活性について試験され
た。使用した酵素はヒト胎盤から得られたアルドース還
元酵素ケ部分的に精製したものであった。

コレラの化合物は１０−４〜１０−６Ｍのレベルで試験
され、未処理対照に比較して酵素活性を阻害することが
わかった。

特許出願人　ファイザー・インコーホレーテッド（外５
名）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 の化合物またはその医薬として適当な塩。 〔ただし上記式中Ｕは酸素、硫黄、または水素で置換さ
   れた窒素；Ｘは水素または炭素数１〜４のアルキル；ｎ
   は０または１；Ｙは水素、）・口、ニトロ、トリフルオ
   ルメチル、ヒドロキシ、炭素数１〜４のアルコキシまた
   はアルキルチオ、ｉたは炭素数１〜４のアルキル；Ｚは
   水素、ノ・口、ニトロ、トリフルオルメチル、ヒドロキ
   シ、炭素数１〜４のアルコキシ筐たは炭素数１〜４のア
   ルキルであるが、Ｙかｚの一方がニトロのとき他方は水
   素である。〕 （２）Ｕが水素で置換された窒素である特許請求の範囲
   第１項記載の化合物。 （，３）Ｘ、ＹおよびＺが各々水素であ／）特許請求の
   範囲第２項の化合物。 （４）ｎが１＋ｘが炭素数１〜４のアルキル、Ｙがフル
   オル、２が水素である特許請求の範囲第２項の化合物。 （５）Ｘがメチルである特許請求の範囲第４項の化合物
   。 （６）Ｕが酸素、Ｘがメチル、Ｙがフルオル、Ｚが水素
   である特許請求の範囲第１項の化合物。 （７）Ｕが硫黄、Ｘがメチル、Ｙがフルオル、Ｚが水素
   である特許請求の範囲第１項の化合物。 〔ただし上記式中Ｕは酸素、硫黄、または水素で置換さ
   れた窒素；Ｘは水素または炭素数１〜４のアルキル；ｎ
   はＤまたは１；Ｙは水素、ハロ、ニトロ、トリフルオル
   メチル、ヒドロキシ、炭素数１〜４のアルコキシまたは
   アルキルチオ、または炭素数１〜４のアルキル；Ｚは水
   素、ハロ、ニトロ、トリフルオルメチル、ヒドロキシ、
   炭素数１〜４のアルコキシまｆｃＦｉ炭素数１〜４のア
   ルキルであるが、ＹかＺの一方がニトロのとき他方は水
   素である。〕 の化合物またはその医薬として適当な塩および医薬用担
   体からなる糖尿病合併症の治療用組成物。