Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych spiro-indenu lub spiro-1,2-dihydronaftalenu, bedacych 3-heteroazolidynodionami. Zwiazki te maja zastosowanie w leczeniu pewnych przewleklych powiklan wynikajacych z cukrzycy, takich jak zacmy cukrzycowe, retinopatia i neuropatia.Uprzednio podejmowano rózne starania zmierzajace do otrzymania bardziej skutecznych, doustnych srodków przeciwcukrzycowych. Zwykle dzialania te polegaly na syntezie nowych zwiazków organicznych, konkretnie sulfonylomoczników i okreslaniu ich zdolnosci do znaczacego obnizenia poziomów cukru we krwi przy podawaniu doustnym. Jednak niewiele wiadomo o wplywie zwiazków organicznych na zapobieganie lub lagodzenie przewleklych powiklan cukrzy¬ cowych, takich jak zacmy cukrzycowe, neuropatia i retinopatia. Opis patentowy Stanów Zjedno¬ czonych Amerki nr 3 821 383 ujawnia inhibitory reduktazy aldozowej, typu kwasu 1,3-diokso-lH- benzo[d,e]izochinolino-2/3H/-octowego i jego pochodnych, jako uzyteczne do leczenia omawia¬ nych stanów chorobowych. Z opisu patentowego Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 226 875 znane jest stosowanie spiro-oksazolidynodionów do leczenia powiklan cukrzycowych, jako inhibi¬ torów reduktazy aldozowej. Inhibitory reduktazy aldozowej tego typu dzialaja przez hamowanie aktywnosci enzymu reduktazy aldozowej, który w pierwszym rzedzie odpowiada za regulacje u ludzi i zwierzat redukcji aldoz, takich jak glikoza i galaktoza, do odpowiednich polioli, takich jak sorbit i galaktyt. W ten sposób zapobiega sie lub ogranicza niepozadane nagromadzenie sie galaktytu w soczewkach pacjentów galaktosemicznych i sorbitu w soczewkach, obwodowych wlóknach nerwowych i nerkach róznych pacjentów cierpiacych na cukrzyce. Zgodnie z tym, zwiazki te maja znaczenie terapeutyczne jako inhibitory reduktazy aldozowej do leczenia pewnych przewleklych powiklan cukrzycowych, wliczajac powiklania oczne, poniewaz z dotychczasowych badan wiadomo, ze obecnosc polioli w soczewkach oczu prowadzi do tworzenia sie zacmy, z towarzyszacym jej ubytkiem przezroczystosci soczewek.Nowe pochodne spiro-indenu lub spiro-1,2-dihydronaftalenu, bedace 3-heteroazolidyno¬ dionami, okreslone sa wzorem 1, w którym U oznacza atom tlenu, atom siarki lub atom azotu2 145 198 podstawiony atomem wodoru, n oznacza zero lub 1, X oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla, Y oznacza atom wodoru lub chlorowca, grupe nitrowa, trójfluorometylowa, hydroksylowa, alkoksylowa lub alkilotio o 1 -4 atomach wegla lub alkilowa o 1-4 atomach wegla, Z oznacza atom wodoru lub chlorowca, grupe nitrowa, trójfluorometylowa, hydroksylowa, alkoksy¬ lowa o 1-4 atomach wegla lub alkilowa o 1-4 atomach wegla, pod warunkiem, zejezeli albo Y albo Z oznacza grupe nitrowa, to drugi z tych podstawników oznacza atom wodoru, i moga miec postac dopuszczalnych farmakologicznie soli.Korzystnymi zwiazkami wytwarzanymi sposobem wedlug wynalazku sa te, w których we wzorze 1 U oznacza atom azotu podstawiony atomem wodoru, a korzystnie gdy X,Y i Z oznaczaja atomy wodoru.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie miedzy innymi zwiazki o wzorze 1, w którym U oznacza atom azotu podstawiony atomem wodoru, n oznacza 1, X oznacza grupe metylowa, przy czym jest korzystne jezeli Z oznacza atom wodoru, a korzystniej jezeli Y oznacza atom fluoru.Grupa zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku sa te, w których we wzorze 1 U oznacza atom tlenu, a korzystnie kazdy z podstawników X, Y i Z oznacza atom wodoru.Inna grupa zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku sa te, w których we wzorze 1 U oznacza atom siarki, przy czym korzystnie X, Y i Z oznaczaja wtedy atomy wodoru.Zarówno mieszaniny optycznie czynnych izomerów, jak i czesciowo lub calkowicie rozdzie¬ lone izomery optyczne omawianych zwiazków, wytwarza sie sposobem wedlug wynalazku.Kompozycje farmaceutyczne zawieraja dopuszczalny farmaceutycznie nosnik i zwiazek o wzorze 1. Korzystne sa kompozycje zawierajace zwiazek o wzorze 1, w którym U oznacza atom azotu podstawiony atomem wodoru, n oznacza 1, X i Z oznaczaja atomy wodoru,Y oznacza atom fluoru, a zwiazek jest enancjomerem 4 1 S'. Równiez korzystnymi kompozycjami sa kompozycje zawierajace zwiazek o wzorze 1, w którym U oznacza atom azotu podstawiony atomem wodoru, n oznacza 1, X oznacza grupe metylowa, a Y oznacza atom fluoru, a najbardziej korzystne jezeli zwiazek jest lewoskretnym enancjomerem 4 1 'S.Sposób leczenia chorych na cukrzyce ze zwiazanych z ta choroba powiklan, polega na podawaniu pacjentowi skutecznej ilosci zwiazku o wzorze 1. Korzystne jest podawanie zwiazku o wzorze 1, w którym U oznacza NH, korzystniej takiego, w którym X, Y i Z oznaczaja atomy wodoru, a zwiazek jest enancjomerem 4 1 'S. Równiez korzystne jest podawanie zwiazku o wzorze 1, w którym U oznacza NH, n oznacza 1, X oznacza grupe metylowa, Z oznacza atom wodoru, Y oznacza atom fluoru, przy czym jest korzystniejsze, jezeli zwiazek jest lewoskretnym enancjome¬ rem 4 1 'S.System numeracji spiro zwiazków o wzorze 1, w którym n oznacza zero przedstawia wzór 2.Zwiazki o wzorze 2 sa pochodnymi 6'-Y-4'lub 5'-Z-2'-X-spiro[imidazolidyno-, oksazolidyno- lub tiazolidyno-4,1 '-indeno]-2,5-dionu.System numeracji zwiazków o wzorze 1, w którym n oznacza 1 przedstawia wzór 3. Zwiazki o wzorze 3 sa 7'-Y-6'lub 5'-Z-3'-X-spiro[imidazolidyno-, oksazolidyno- lub tiazolidyno-4, l'-l',2'- dihydronaftaleno]-2,5-dionami.Zwiazki o wzorze 4 przedstawione na schemacie 1 na rysunku, w którym U oznacza atom azotu podstawiony atomem wodoru /NH/, atom tlenu /O/ lub atom siarki /S/, mozna wytwarzac z odpowiednich 1-indanonów i 1-tetralonów dobrze znanymi metodami, takimi jak opisane w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 117230 w odniesieniu do pierwszego z wymienionych znaczen, czyli U = NH.Zwiazki o wzorze 1, w którym U oznacza atom tlenu lub siarki, wytwarza sie podobnie jak zwiazki o wzorze 1, w którym U oznacza grupe NH. Oczywiscie reagenty uzywane z prekursorem karbonylowym w celu otrzymania pierscienia oksazolidynodiowego (U oznacza atom tlenu) i tiazolidynodionowego (U oznacza atom siarki) sa rózne od reagentów, które biora udzial w reakcji majacej na celu otrzymanie pierscienia hydantoiny (U oznacza NH). Zwiazki o wzorze 4, w którym U oznacza atom tlenu, sa dobrze znane lub moga byc wytwarzane metodami opisanymi, na przyklad w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Amertyki nr 4 226 875. Synteza spiro oksa- zolidynodionów opisana jest przez R. C. Schnura i in., Journal of Medicinal Chemistry, 25, 1451-1454(1982).145 198 3 Sposób wedlug wynalazku wytwarzania nowych pochodnych spiro-indenu lub spiro-1,2- dihydronaftalenu o wzorze 1 ewentualnie w postaci dopuszczalnych farmakologicznie soli, w którym to wzorze 1 U, X, n, Y i Z maja wyzej podane znaczenie, polega na tym, ze ze zwiazku o wzorze 10, w którym U, X, n, Y i Z maja wyzej podane znaczenie, a A oznacza grupe hydroksylowa lub atom chlorowca, usuwa sie przez ogrzewanie zwiazek o wzorze HA, przy czym jezeli A we wzorze 10 oznacza atom chlorowca, to zabezpiecza sie grupe imidowa zwiazku o wzorze 10, ajezeli A oznacza grupe hydroksylowa, ogrzewanie prowadzi sie w obecnosci kwasu.Zabezpieczanie grupy imidowej ilustruje reakcja zwiazków o wzorze 4 prowadzona w tempe¬ raturze 0-60°C, korzystnie okolo 25°C, ze zwiazkiem chroniacym azot imidowy, takimjak perfluo- rokarboksylimina zawierajaca grupy N-dialkilosililowa i O-dialkilosililowa, w których to grupach alkil zawiera 1-6 atomów wegla, na przyklad z kwasem N-dimetylosililo-O-dimetylosililo- -perfluoroiminooctowym, w niereaktywnym, chlorowcowanym rozpuszczalniku, takim jak chlo¬ roform, nie przeszkadzajacym nastepujacej reakcji chlorowcowania.Chlorowcowanie in situ prowadzi sie korzystnie z zastosowaniem czasteczkowego chlorowca, takiego jak brom, chlor lub jod, korzystniej brom. Przykladowo, prowadzenie in situ bromowania bromem, w temperaturze 25-100°C, korzystnie okolo 60°C, daje pochodna 4'-bromowa. W ten sposób otrzymuje sie zwiazek wyjsciowy stosowany w sposobie wedlug wynalazku.Pochodna 4'-chlorowcowa ogrzewa sie w temperaturze 70-130°C, korzystnie okolo 100°C.Wspomniany niereaktywny, chlorowcowany rozpuszczalnik moze byc usuniety przed ogrzewa¬ niem. W tym przypadku, przed ogrzewaniem mozna dodac obojetny rozpuszczalnik, taki jak toluen, benzen, wyzej wrzace weglowodory, takie jak izooktan lub chlorowcowane weglowodory.Alternatywnie, zgodnie ze sposobem wedlug wynalazku, reakcje prowadzi sie wedlug sche¬ matu 2. Reakcja postepuje przy ogrzewaniu zwiazku o wzorze 10, w którym A oznacza grupe OH (wzór 5) z kwasem, w obojetnym wobec reakcji rozpuszczalnika, w temperaturze 80-150°C. Jako kwas stosuje sie zwykle mocny kwas mineralny lub organiczny, taki jak kwas p-toluenosulfonowy, kwas chlorowodorowy, kwas bromowodorowy, kwas fluorowodorowy, kwas metanosulfonowy.Jako rozpuszczalnik obojetny w warunkach reakcji stosuje sie zwykle taki, który wrze w tempera¬ turze 80-150°C, jak toluen, benzen lub wyzej wrzace alkohole, jak n-butanol, 3-metylobutanol-2, 3-metylo-n-butanol lub alkohol izopropylowy.Odpowiednie zwiazki o wzorze 5 wytwarza sie przez poddanie wlasciwego zwiazku o wzorze 4 reakcji przedstawionej na schemacie 1, ale z pominieciem etapu ogrzewania in situ oznaczonego na schemacie jako etap 2. Wytworzony zwiazek o wzorze 4 ma atom chlorowca w pozycji 3', jezeli n = 0 (iden) i w pozycji 4', jezeli n = 1 /l',2'-dihydronaftalen/. Zwiazek ten hydrolizuje w wodzie o pH okolo 1-7, w temperaturze 0-60°C.Alternatywnie, zwiazki o wzorze 5 /9/, w którym U oznacza NH, wytwarza sie wedlug schematu 3. Odpowiednie benzeno-y-ketokwasy o wzorze 6, które sa znane lub moga byc otrzy¬ mane sposobami analogicznymi do opisanych dla znanych zwiazków, reaguja z sola amonowa, taka jak weglan amonowy, i cyjankiem metalu alkalicznego, takim jak cyjanek sodu lub potasu, korzystnie cyjanek sodu, w roztworze wodnym, takim jak woda lub mieszanina wodno- -alkoholowa, np. woda-etanol, przy pH okolo 9 do 10, korzystnie 10 i w zakresie temperatur 50-100°C, korzystnie okolo 70°C, przy czym otrzymuje sie zwiazek o wzorze 7 (U oznacza NH).Otrzymany produkt kondensacji o wzorze 7 reaguje z mocnym kwasem Lewisa, takim jak kwas polifosforowy, w temperaturze 100-200°C, korzystnie 150°C, przy czym otrzymuje sie zwiazek o wzorze 8. Alternatywnie mozna stosowac stezony kwas siarkowy (6-9 M, korzystnie 9M) w temperaturze 60-180°C, korzystnie okolo 120°C. Równiez mozna stosowac inne mocne kwasy Lewisa, takie jak kwasy mineralne, trójchlorek glinu, chlorek zelazowy i podobne.Zwiazki o wzorze 9, w którym U oznacza atom tlenu, moga byc równiez wytwarzane wedlug schematu 3. Odpowiednie benzeno-y-ketokwasy o wzorze 6, które sa znana lub moga byc wytwa¬ rzane sposobami scisle analogicznymi do opisanych w odniesieniu do znanych zwiazków, reaguja z cyjankiem trialkilosililowym o wzorze (R')3SiCN, w którym R' oznacza nizsza grupe alkilowa o 1-6 atomach wegla, dajac pochodna cyjanotrialkilosililoksylowa wedlug ogólnego sposobu postepo¬ wania opisanego w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 267 342.4 145 198 Zwiazki o wzorze 9, w którym U oznacza atom siarki, wytwarza sie wedlug schematu 3, podobnie jak zwiazki o wzorze 9, w którym U oznacza NH. Korzystne jest wytwarzanie pochod¬ nych cyjanotrialkilosililoksylowych, które sa zwiazkami przejsciowymi do wytwarzania zwiazków o wzorze 9, w którym U oznacza O. Pochodne cyjanotrialkilosililoksylowe moga byc przeksztal¬ cane podobnymi metodami jak przejsciowe tiazolidynodiony o wzorze 4, w którym U oznacza S (schemat 1) i przejsciowych zwiazków o wzorze 7, w którym U oznacza S (schemat 3).Przejsciowe zwiazki o wzorze 4, w którym U oznacza S (schemat 1) i zwiazki przejscowe o wzorze 7, w którym U oznacza S (schemat 3), moga byc przeksztalcone w koncowy produkt o wzorze 5 jak poprzednio opisano dla przypadku, gdy U oznacza grupe NH.Z powodu istnienia kwasowego atomu wodoru w pierscieniu spiro-heterocyklicznym zwiaz¬ ków o wzorze 1, z dopuszczalnymi farmakologicznie kationami moga one tworzyc znanymi sposobami sole. A wiec, sole te moga byc latwo wytwarzane przez traktowanie zwiazku o wzorze 1 wodnym roztworem pozadanego, dopuszczalnego farmakologicznie kationu i odparowanie otrzymanego roztworu do sucha, korzystnie pod obnizonym cisnieniem. Alternatywnie, miesza sie roztwór zwiazku o wzorze 1 w nizszym alkanolu z alkoholanem odpowiedniego metalu i otrzymany roztwór odparowuje sie nastepnie do sucha. Odpowiednimi, dopuszczalnymi farmakologicznie kationami uzytecznymi do tego celu, bez ograniczenia tylko do nich, sa kationy metali ziem alkalicznych, takie jak sód i potas, amon lub sole addycyjne rozpuszczalnych w wodzie amin, takie jak alkanoloamoniowe i inne sole zasadowe z aminami organicznymi, które sa dopuszczalne farmakologicznie, i kationy metali ziem alkalicznych, takie jak wapn i magnez.Nowe zwiazki o wzorze 1 i ich dopuszczalne farmakologiczne sole sa uzytecznejako inhibitory reduktazy aldozowej w leczeniu przewleklych powiklan wystepujacych w cukrzycy, takich jak zacmy cukrzycowe, retinopatia i neuropatia. Leczenie nalezy rozumiec jako obejmujace zarówno zapobieganie jak i lagodzenie wspomnianych stanów. Zwiazki moga byc podawane pacjentowi poddawanemu kuracji róznymi konwencjonalnymi sposobami, takimi jak doustny, pozajelitowy i zewnetrzny. Na ogól, zwiazki te podaje sie doustnie lub pozajelitowo w dawkach pomiedzy okolo 0,5 i 25 mg/kg wagi ciala leczonego pacjenta na dzien, korzystnie od okolo 1,0 do 10 mg/kg, jednak z pewnoscia beda sie zdarzaly pewne zmiany w dawkowaniu, w zaleznosci od stanu leczonego pacjenta. W kazdym przypadku, dawke dla pojedynczego pacjenta okresla osoba odpowiedzialna za odpowiednie dawkowanie.Nowe zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalazku moga byc podawane same lub w polaczeniu z dopuszczalnymi farmakologicznie nosnikami, w dawkach pojedynczych lub wielok¬ rotnych. Odpowiednimi nosnikami farmaceutycznymi sa obojetne stale rozcienczalniki lub wypel¬ niacze, jalowe roztwory wodne i rózne rozpuszczalniki organiczne. Kompozycje farmaceutyczne otrzymane przez polaczenie nowych zwiazków o wzorze 1 i dopuszczalnych farmakologicznie nosników stosuje sie nastepne latwo w róznych postaciach dawkowania, takich jak tabletki, proszki, pastylki romboidalne, syropy, roztwory do wstrzykiwania i podobne. W miare potrzeby, kompozycje farmaceutyczne moga zawierac dodatkowe skladniki, takie jak substancje zapachowe, srodki sklejajace, rozczynniki i podobne. Tak wiec, do podawania doustnego mozna stosowac tabletki zawierajace rózne zarobki, takie jak cytrynian sodu, weglan wapnia, i fosforan wapnia, wraz z róznymi srodkami dezintegrujacymi, takimi jak skrobia, kwas alginowy i pewne krzemiany kompleksowe, razem ze srodkami wiazacymi, takimi jak poliwinylopirolidon, cukier, zelatyna i akacja. Ponadto, czesto uzyteczne do tabletkowania sa srodki sklejajace, takie jak stearynian magnezu, siarczan sodowo-laurylowy i talk. Kompozycje stale podobnego typu moga byc równiez stosowane jako wypelnienie miekkich i twardych, zelatynowych kapsulek z wypelneniem. Korzyst¬ nymi substancjami do tego celu sa laktoza, cukier mleczny i wysoko czasteczkowe glikole polietyle¬ nowe. Jezeli do podawania doustnego potrzebne sa zawiesiny wodne lub eliksiry, to zasadniczy aktywny skladnik w nich zawarty moze byc polaczony z róznymi srodkami slodzacymi i zapacho¬ wymi, substancja barwiaca lub barwnikiem, a w zaleznosci od potrzeby, ze srodkami emulgujacymi lub tworzacymi zawiesiny, wraz z rozcienczalnikami takimi jak woda, etanol, glikol propylenowy, gliceryna i ich kombinacje.Do podawania pozajelitowego mozna stosowac roztwory nowego zwiazku o wzorze 1 w oleju sezamowym lub z orzeszków ziemnych, wodnym glikolu propylenowym lub wjalowym roztworze wodnym. Takieroztwory wodne powinny byc, o ile jest to potrzebne, odpowiednio buforowane i145 198 5 ciekly rozcienczalnik najpierw nalezy uczynic izotonicznym przez dodanie soli lub glikozy. Te specjalne roztwory wodne nadaja sie szczególnie do podawania dozylnego, domiesniowego, pod¬ skórnego i dootrzewnowego. Jalowe srodowiska wodne stosowane do tego celu sa latwe do otrzymania standardowymi technikami, znanymi fachowcom.Zwiazki o wzorze 1 moga byc nie tylko korzystnie stosowane do wytwarzania wodnych kompozycji farmaceutycznych do podawania pozajelitowego, które opisano wyzej, ale bardziej szczególowo do wytwarzania kompozycji farmaceutycznych przydatnych jako roztwory oftalmi- czne. Takie roztwory oftalmiczne sa wazne glównie przy leczeniu zacmy cukrzycowej lekiem stosowanym zewnetrznie, przy czym leczenie takich stanów w taki sposób ma duze znaczenie w chorobach tego typu. Takwiec, do leczenia zacmy cukrzycowej zwiazki czynne otrzymane sposo¬ bem wedlug wynalazku stosuje sie do oka pacjenta, w razie potrzeby stosowania ich w postaci preparatu oftalmicznego, przygotowanego wedlug konwencjonalnej praktyki farmaceutyzcnej, patrz na przyklad „Remington's Pharmaceutical Sciences" wydanie 15, strony 1488 do 1501, (Mack Publishing Co., Easton, Pa.). Preparat oftalmiczny zawiera zwiazek o wzorze 1 lub jego dopu¬ szczalna farmakologiczniesól w stezeniu okolo 0,01 do okolo 1% wagowych, korzystnie od okolo 0,05 do okolo 0,5% w dopuszczalnym farmaceutycznie rozpuszczalniku, zawiesinie lub masci.Oczywiscie beda sie zdarzaly pewne odchylenia stezenia, zaleznie od konkretnego zwiazku, stanu leczonego pacjenta i podobnych czynników, czyli osoba odpowiedzialna za leczenie okresli najbar¬ dziej odpowiednie stezenie dla indywidualnego pacjenta. Preparat oftalmiczny ma korzystnie postac jalowego roztworu wodnego, zawierajacego w miare potrzeby dodatkowe skladniki, na przyklad srodki zabezpieczajace, bufory, skladniki tonizujace, przeciwutleniacze i stabilizatory, niejonowe srodki zwilzajace lub klarujace, srodki zwiekszajace lepkosc i podobne. Odpowiednimi substancjami zabezpieczajacymi sa chlorek benzalkoniowy, chlorek benzetoniowy, chlorobutanol, timerosal i podobne. Odpowiedniemi buforami sa kwas borny, wodoroweglan sodu i potasu, boran sodu i potasu, weglan sodu i potasu, octan sodu, fosforan jednosodowy i podobne, w ilosciach odpowiednich do utrzymania pH pomiedzy okolo 6 i 8, korzystnie pomiedzy okolo 7 i 7,5.Odpowiednimi srodkami nadajacymi napiecie sa dextran 40, dextran 70, dekstroza, gliceryna, chlorek potasu, glikol propylenowy, chlorek sodu i podobne, tak, zeby równowaznik chlorku sodu roztworu oftalmicznego byl w zakresie 0,9 plus lub minus 0,2%. Odpowiednimi antyoksydantami i stabilizatorami sa wodorosiarczyn sodu, metawodorosiarczyn sodu, tiosiarczyn sodu, tiomocznik i podobne. Odpowiednimi srodkami zwilzajacymi i klarujacymi sa polysorbate 80, polysorbate 20, poloxamer 282 i tyloxapol. Odpowiednimi srodkami zwiekszajacymi lepkosc sa dextran 40, dex- tran 70, zelatyna, gliceryna, hydroksyetyloceluloza, hydroksymetalopropyloceluloza, lanolina, metyloceluloza, petrolatum, glikol polietylenowy, alkohol poliwinylowy, poliwinylopirolidon, karboksymetyloceluloza i podobne. Preparat oftalmiczny bedzie podawany zewnetrznie do oka pacjenta w razie potrzeby leczenia metodami tradycyjnymi, na przyklad w postaci kropli lub droga kapieli oka w roztworze oftalmicznym.Aktywnosc zwiazków otrzymanych sposobem wedlug wynalazku jako srodków do usuwania przewleklych powiklan cukrzycowych moze byc okreslona w wielu standardowych testach biologi¬ cznych lub farmaceutycznych. Stosowane testy obejmuja (1) pomiar ich zdolnosci do hamowania aktywnosci enzymatycznej izolowanej reduktazy aldozowej, (2) pomiar ich zdolnosci do obnizania lub hamowania nagromadzania sie sorbitu w nerwie kulszowym i soczewkach ostro streptozotocy- nizowanych, czyli cukrzycowych szczurów, (3) pomiar ich zdolnosci od obnizania juz podwyzszo¬ nego poziomu sorbitu w nerwie kulszowym i soczewkach szczurów z cukrzyca wywolana streptozo- tocyna, (4) pomiar ich zdolnosci do zapobiegania lub hamowania tworzenia sie galaktocytu w soczewkach szczurów z ostra galaktosemia, (5) pomiar ich zdolnosci do opózniania tworzenia sie zacmy i obnizania stopnia nieprzezroczystosci soczewek szczurów z przewlekla galaktosemia, (6) pomiar ich zdolnosci do zapobiegania nagromadzania sie sorbitu i tworzenia sie zacmy w izolowa¬ nych soczewkach szczurzych inkubowanych w glukozie, i (7) pomiar ich zdolnosci do obnizaniajuz podwyzszonego poziomu sorbitu w wyizolowanych soczewkach szczurzych inkubowanych w glukozie.Sposób wedlug wynalazku ilustruja nastepujace przyklady.Widmo magnetycznego rezonansu protonowego (NMR) mierzono dla roztworu w sulfotlenu perdeuterodimetylowym (DSMO-de), a pozycje pików wyrazono w czesciach na milion (ppm) w dól od tetrametylosilanu. Ksztalty pików okreslono jak nastepuje: s — singlet, d — dublet, t — triplet, q — kwartet, m — multiplet, br — szeroki.6 145 198 Przyklad I. A. / + /7/-Fluoro-4'-hydroksy-3'-metylospiro-[imidazolidyno-4,r-r, 2', 3', 4'-tetrahydronaftaleno]-2,5-dien. 99,51 g (0,379 mola /±/7,-fluoro-4'-hydroksy-3/-metylospiro-[imidazolidyno-4,l,-l', 2', 3', 4'-tetrahydronaftaleno]-2,5-dionu polaczono z 171,0 g (0,398 mola) dwuwodzianu brucyny i roz¬ puszczono w 1,4 litra etanolu, w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna. Etanol odsaczono na goraco w celu usuniecia malej ilosci substancji nierozpuszczalnych i odparowano do postaci piany pod próznia. Piane te polaczono z 3,0 litrami acetonitrylu w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna. Podczas tego zabiegu powstalo troche ciala stalego. Reagentom pozwolono ostygnac do temperatury 23°C. Cialo stale odsaczono, otrzymujac 128,96g ciala stalego, tempera¬ tura topnienia 222-224°C [a]25D = -6,4° /metanol, C= 1/. W podobny sposób z 20,34 g racemi- cznego alkoholu uzyskano 24,82 g soli brucyny, temperatura topnienia 224-226°C [ct]25d = -5,8 (metanol, C= 1). Polaczone sole (153,78 g) dodano do 1,5 litra acetonitrylu o temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna, 200 ml acetonu odpedzono, a pozostalosci pozwolono ostygnac w ciagu 20 godzin do temperatury 23°C. Cialo stale oddzielono przez odsaczenie i wysuszono otrzymujac 137,63 g, temperatura topnienia 226-227°C, [a] = 3,6°/metanol, C = 1/. Substancje te zawieszono w 1 litrze wrzacego acetonitrylu i pozwolono jej ostygnac do temperatury 23°C, a otrzymane cialo stale oddzielono przez odsaczenie i wysuszono, otrzymujac 128,63 g, temperatura topnienia 227-228°C [ct]25d— +5,0° (metanol, C= 1). Sól oddzielono przez zawieszenie w 1 litrze chloro¬ formu w temperaturze 23°C, w ciagu 1 godziny, a nastepnie pozostawiono reagenty na 20 godzin w temperaturze 23°C. Otrzymane cialo stale oddzielono przez odsaczenie, otrzymujac 45,45 g tytulo¬ wego zwiazku, temperatura topnienia 257,5-258,5°C. [a]25D— + 120,1° (metanol, C= 1).Konfiguracje absolutna w centrach 4,1', 3' i 4' okreslono jako 4,1'S, 3'R i 4'S na podstawie kombinacji analizy w promieniach X pojedynczego krysztalu, nuklearnego rezonansujadrowego i badan przeksztalcen chemicznych.B. 7'-Fluoro-3,-metylo-4,r-spiro-[imidazolidyno-4,r/2'H/-naftaleno]-2,5-dion 7'-Fluoro-4'-hydroksy-3'-metylo-4,l'S, 3'R, 4,S-spiro[imidazolidyno-4,r-l,,2',3,,4'-tetrahydro- naftaleno]-2,5-dion w ilosci 26,4 g (0,1 mola) polaczono z 30 mg kwasu p-toluenosulfonowego w 124 ml toluenu i ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 20 godzin. Mieszanine reakcyjna zatezono w prózni, a pozostalosc podzielono pomiedzy octan etylu i wode. Roztwór w octanie etylu przemyto woda i wysuszono bezwodnym siarczanem sodu. Usuniecie etylu pod próznia dalo 7'-fluoro-3'-metylo 4,1'S spiro-/imidazolidyno-4,l'/2H/-naftalenu/-2,5-dion w ilosci 21,09 g bla¬ do brazowego ciala stalego, temperatura topnienia 217-219°C, [a]25o~-7,3° /metanol, C= 1/.Analiza: Obliczono: dla C13H11N2O2F: C 63,41 H 4,50 N 11,38 Znaleziono: C 63,11 H 4,83 N 11, 14.Przyklad II. A. /—/ 7'-Fluoro-4'-hydroksy-3'-metylo-spiro[imidazolidyno-4,l'-r, 2', 3', 4'-tetrahydronaftaleno]-2,5-dion Acetonitrylowe roztwory macierzyste pozostale po usunieciu 137,63 g ciala stalego o tempera¬ turze topnienia 226-227°C opisanego w przykladzie IA, [ct]25d = + 3,6° /CH3OH, C = 1/ zatezono w prózni do postaci piany.Piane te mieszano z 1 litrem chloroformu, ytworzylo sie cialo stale, które oddzielono przez odsaczenie i przemyto starannie piecioma 1 litrowymi porcjami chloroformu i wysuszono, otrzymujac 48,22 g tytulowego zwiazku, temperatura topnienia 253-254°C z rozkla¬ dem, [a] = -114,2°C /CH3OH, C = 1/.B. 7-Fluoro-3'-metylo 4,1'R spiro[imidazolidyno-4,l'/2'H/-naftaleno]-2,5-dion 7'-Fluoro-4'-hydroksy-3'-metylo 4,1'R, 3'S, 4'R spiro /imidazolidyno-4,l'-l', 2', 3' 4'-tetrahydro- naftaleno/-2,5-dion w ilosci 13,2 g (49,9 mmola) polaczono z 30 mg kwasu p-tolueno-sulfonowego i 180 ml toluenu i ogrzewano we wrzeniu przez 4 godziny. Dodano dalsze 30 mg kwasu p- -toluenosulfonowego i ogrzewanie we wrzeniu kontynuowano przez dodatkowe 27 godzin. Po ochlodzeniu zdekantowano toluen z ciala stalego, które podzielono pomiedzy IN kwas solny i octan etylu. Octan etylu przemyto 2X 100 ml wody, a nastepnie wysuszono bezwodnym siarcza¬ nem sodu. Po przesaczeniu majacym na celu usuniecie osuszacza, rozpuszczalnik usunieto pod próznia i otrzymano 7'-fluoro-3'-metylo R-4' spiro[imidazolidyno-4,l' /2'H/-naftaleno]-2,5-dion w postaci zlotego ciala stalego w ilosci 8,96 g, temperatura topnienia 214-216°C [ct]25d— +3,0° /metanol, C = 1/. NMR /Me2SO/ 10,75 (bardzo szeroki s, 1), 8,45 (br s, 1), 6,67-7,33 (m, 3), 6,25 (s, 1), 2,38-2,70 (m, 2), 1,87 (br s, 3).145 198 Analiza: Obliczono dla C23H11N2O2F: C 63,41 H 4,50 N 11,38 Znaleziono: C 63,05 H 4,78 N 11,06.Przyklad III. Spiro[imidazolidyno-4,r-/lH/indeno]-2,5-dion 2'J'-Dihydro-spiro[imidazolidyno-4,l VlH/ideno]-2,5-dion w ilosci 2,02g (10 mmoli) pola¬ czono z 5,3 ml (20 mmoli/bis/trimetylosililo/trifluoroacetamidu i 1,6g (10 mmolami) bromu w 25 ml dwuchlorku etylenu i ogrzewano we wrzeniu do otrzymania czerwonego roztworu. Po 25 minutach utrzymywania w stanie wrzenia mieszanina reakcyjna zmienila kolor na blado zólty. Po dodatkowej godzinie ogrzewania we wrzeniu reagenty ochlodzono i odparowano pod próznia otrzymujac 2,81 g oleju. Olej ten mieszano w temperaturze 100°C przez 20 godzin, w którym to czasie utworzylo sie cialo stale. Zawieszenie w eterze dalo cialo stale, które oddzielono przez odsaczenie i wysuszono w prózni, otrzymujac l,2g spiro[imidazolidyno-4,l'-/lH/indeno]-2,5- dionu, temperatura topnienia 259-260°C z rozkladem. Otrzymany produkt rekrystalizowano z alkoholu izopropylowego otrzymujac 640 mg tytulowego zwiazku w postaci bialych krysztalów, temperatura topnienia 267-269° z rozkladem. /NMR/ /Me2SO/11,0 (bardzo szeroki s, 1), 8,7 (br, s, 1), 7,0-7,5 (m, 4) 6,93 (d, 1, J = 5,5 Hz), 6,30/d, 1, J = 5,5 Hz/.Przyklad IV. Spiro[imidazolidyno-4,lV2'H/-naftaleno]-2,5-dion 3',4'-Dihydro-spiro[imidazolidyno-4,r/2'H/naftaleno]-2,5-dion w ilosci 4,33 g (20 mmola) polaczono z 10,4 ml bis/trimetylosililo/trifluoroacetamidu i 3,59 g (22,5 mmola) bromu w 40 ml chloroformu i calosc ogrzewano we wrzeniu przez 20 minut, a nastepnie zatezono do postaci oleju, który ogrzewano w temperaturze 100°C do czasu zestalenia sie. Substancje te roztarto z eterem i otrzymane cialo stale odsaczono i wysuszono otrzymujac 3,55 g spiro[imidazolidyno-4,l'/2'H/- -naftaleno]-2,5-dionu, temperatura topnienia 195-205°C. NMR /Me2SO/ 13,0 /br s, 1/, 8,47 /br s, 1/ 6,97-7,23 /m, 4/, 6,53 /d, 1, J= 10Hz/, 5,77-6,2 /m,l/, 2,57-2,87 /m, 2/.Zwiazki o wzorze 1 z przykladów I-IV badano pod katem ich zdolnosci do obnizania lub hamowania aktywnosci enzymu reduktazy aldozowej, postepujac wedlug metody opisanej w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 821 383 i w oparciu o procedure Heymana i in., Journal of Biological Chemistry, 240, 877 (1965). Materialem uzywanym do badan byl czesciowo oczyszczony enzym reduktazy aldozy otrzymany od ludzi. Zwiazki badano przy poziomych 10~4 do 10~6 M i stwierdzono, ze nastepuje hamowanie aktywnosci enzymu w porównaniu z nietraktowa- nymi próbami kontrolnymi.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych spiro-indenu lub spiro-l,2-dihydronaftalenu o wzorze 1 lub ich dopuszczalnych farmakologicznie soli, w którym to wzorze 1 U oznacza atom tlenu, atom siarki lub atom azotu podstawiony atomem wodoru, X oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla, n oznacza zero lub 1, Y oznacza atom wodoru lub chlorowca, grupe nitrowa, trójfluorometylowa, hydroksylowa, alkoksylowa lub alkilotio o 1-4 atomach wegla lub grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla, a Z oznacza atom wodoru lub chlorowca, grupe nitrowa, trójfluorometylowa, hydroksylowa, alkoksylowa o 1-4 atomach wegla lub alkilowa o 1-4 atomach wegla, pod warunkiem, ze jezeli albo Y albo Z oznacza grupe nitrowa, to drugi z tych podstawni¬ ków oznacza atom wodoru, znamienny tym, ze ze zwiazku o wzorze 10, w którym U, n, X, Y i Z maja wyzej podane znaczenie, a A oznacza grupe hydroksylowa lub atom chlorowca, usuwa sie przez ogrzewanie zwiazek o wzorze HA, przy czym jezeli A we wzorze 10 oznacza atom chlorowca zabezpiecza sie grupe imidowa w zwiazku o wzorze 10, a jezeli A oznacza grupe hydroksylowa ogrzewanie prowadzi sie w obecnosci kwasu. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze grupe chroniaca grupe imidowa wprowadza sie przez reakcje z pcrfluorokarboksyimina zawierajaca grupy N-dialkilosililowa i O-dialkilosililowa, w których to grupach wystepuje grupa alkilowa o 1-6 atomach wegla. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze ogrzewanie z kwasem prowadzi sie w rozpu¬ szczalniku obojetnym w warunkach reakcji.8 145 198 4. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze w reakcji prowadzonej w rozpuszczalnikujako kwas stosuje sie kwas p-toluenosulfonowy. 5. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze jako rozpuszczalnik stosuje sie toluen, a ogrzewanie prowadzi sie w temperaturze wrzenia toluenu pod chlodnica zwrotna.Wzór 1 Wzór 40145198 O Vrfn Wzór 2 Wzór 3 Wzór 4 OSi (CH;S 2 CF3C=NSi(CH3; Br2 2) 70-130*C Schemat 1 Wzór 1 Schemat 2 Wzór f145198 2/n Schemat 3 Wzór 8 Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz.Cena 400 zl PL PL PL PL PL