PT88407B

PT88407B - Processo para a preparacao de derivados de azolidinodiona

Info

Publication number: PT88407B
Application number: PT88407A
Authority: PT
Inventors: Steven Wayne Goldstein; Reinhard Sarges
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1987-09-04
Filing date: 1988-09-02
Publication date: 1992-10-30
Also published as: YU167788A; ZA886507B; CN1031702A; CN1022325C; IL87590A; DK488688D0; JPS6471882A; FI901087A0; NO901016D0; HU204832B; EG18591A; HUT56106A; NO901016L; CS591188A2; WO1989001775A1; KR890005112A; JPH0583554B2; AU595467B2; PL274504A1; DK488688A

Description

PROCESSO PARA A PREPARAÇAO DE DERIVADOS DE AZOLIDINODIONA

spiro-tiazolidinodionas e spiro-imidazolidinodionas derivadas do referido sistema de anel. A (4'S) (2'R)-6¹-cloro-2¹,3'- d i - h idro-2 ¹ -met i 1 -spiro^'im idazol idina-4,4 ¹ H-pirano/2,3-b/pi r id i na.7-2,5-d i ona representa um composto típico e preferido desta série.

Os compostos referidos apresentam a fórmula geral (I):

em que X é, por exemplo, hidrogénio ou halo; Z ê metileno, oxigénio, enxofre ou imino; Y é oxigénio ou enxofre; R é hidrogénio ou alquilo Cj-C^; e -A=B-D=E- é, por exemplo, -N=CH-CH=CH-; ou um seu N-óxido.

processo de por exemplo em se condensar um composto preparação consiste, de fórmula (II):

com um cianeto de metal alcalino e carbonato de amónio.

A presente invenção refere-se a um processo para a preparação de novos derivados azolidinedio na com interesse para os que trabalham no domínio da química medicinal e da quimioterapia. Mais particularmente, diz respeito a uma série de compostos spiro-heteroazolona que são derivados de um sistema, de anel 2,3-di-h idrop i rano/”2,3-bJp i ridina. Estes novos compostos são utilizáveis em terapêutica para o controlo de certas complicações crónicas resultantes de diabetes mellitus (p.e., cataratas diabéticas, retinopatia e neuropatia).

As tentativas anteriores para obter novos e melhores agentes antidiabéticos implicaram, na sua maior parte, um esforço para sintetizar compostos que diminuem níveis de açúcar no sangue. Mais recentemente, efectuaram-se diversos estudos acerca do efeito de vários compostos orgânicos na prevenção ou eliminação de certas complicações crónicas da diabetes, por exemplo cataratas diabéticas, neuropatia e retinopatia, etc. Por Exemplo, K. Sestanj et al., na Patente U.S. No. 3.821.383 mostram que alguns inibidores redutase aldose, por exemplo ácido 1, 3-dioxo-1H-benz /d , e/i soqu i nol i no-2 ( 3H )-acét i co, e alguns seus derivados muito próximos, são uti 1 izáveis para estes fins, embora não se saiba se são hipoglicêmicos. Estes compostos actuam por inibição da actividade da enzima redutase aldose, que é principalmente responsável para catalisar a redução de aldoses (como glucose e galactose) para os poliois correspondentes (por exemplo sorbitol e galactitol) no corpo humano. Desta maneira, evitam-se ou diminuem-se acumulações não desejadas de galactitol no cristalino de pacientes galactosémicos e de sorbitol no cristalino, retina, sistema nervoso periférico e rim de pacientes diabéticos. Em consequência disto, estes compostos controlam certas complicações diabéticas crónicas, ' incluindo as denatureza ocular, visto que é já sabido pelos técnicos que a presença de poliois no cristalino do olho conduz à formação de catarata e perda de limpidez de cristã-4-

1ino concomitante.

A presente invenção diz respeito a novos compostos, compostos spiro-heteroazolona utilizáveis como inibidores de redutase aldose para o controlo de algumas complicações crónicas que surgem num paciente diabético. Mais especificamente, os novos compostos desta invenção são escolhidos no grupo constituído por spiro-imidas, spiro-oxazo1idinedionas, spiro-tiazolidinedionas e spiro-imidazolidinedionas que têm a fórmula:

e os seus sais básicos com catiões farmacologicamente aceitáveis, na qual X é hidrogénio, fluor, cloro, bromo, nitro, trifluorometilo, alquilo Cj-C^, alcoxi C^-C^ ou alquiltio Cj-C₄; Z é metileno, oxigénio, enxofre ou imino; Y ê oxigénio ou enxofre; e R ê hidrogénio ou alquilo Cj-C^, e -A=B-D = E- representa -N = CH-CH = CH-, -CH = N-CH = CH-, -CH = CH-N = CHou -CH=CH-CH=N, ou um seu derivado N-óxido. Estes novos compostos são inibidores de redutase aldose, e, portanto, podem reduzir ou inibir a formação de sorbitol no cristalino, retina, rim e nervos periféricos de pacientes diabéticos.

Um grupo de compostos de acordo com a presente invenção que tem interesse particular é o que tem a fórmula estrutural geral em que X, Y e R têm as defini ções indicadas acima, Z é'imino, e -A = B-D = E representa -N=CH-CH=CH-, são compostos preferidos pertencentes a este grupo

aqueles em que X é hidrogénio, fluor, cloro ou bromo, Y é oxigénio e R ê hidrogénio ou metilo. Os membros deste grupo especialmente preferidos incluem aqueles em que X é cloro ou bromo e R é metilo.

Outro grupo de compostos de acordo com a presente invenção com interesse ê aquele em que os membros têm a formula estrutural mencionada acima na qual X é hidrogénio, fluor, cloro ou bromo, Y é oxigénio, Z é imino,

R é definido conforme indicado acima e -A=B-D=E- representa os derivados N-óxido de -N=CH-CH=CH-. São compostos preferidos entre os deste grupo aqueles em que X é cloro e R é hidrogénio ou metilo.

Têm interesse especial os compostos tipicos e preferidos membros deste grupo de acordo com a invenção como (+)-cis-6^,-cloro-2^l,3^l-diidro-2^l -meti l-spiro-/'imidazolidina-4,4'-4'H-pirano/'2,3-b7piridina7-2,5-diona (em que cis significa que 2'-metil e 4'-NH estão no mesmo lado do anel pirano), ( + )-trans-6 '-cl oro-2 ' ,3'-di-hidro-2^l-metil-spiro-Z’imidazolidina-4,4'-4'H-piranoZ'2,3-b7piridina7-2,5-diona (em que trans significa que 2' metil e 4'-NH estão em lados opostos do anel pirano), (+)-cis-6¹-f1uoro-2',3¹-di-hidro-2'-metil -sp i ro-^im idazol idina-4,4-4'H-piranoZ'2,3-b/piridina7-2,5-diona, (+)-cis-6¹-bromo-2¹,3'-di-hidro-2'-meti1-spiro-pm idazolidina-4,4'-4H-pirano-/'2,3-b7piridina7-2,5-diona,(4'S) (2^,R)-6^,-cloro-2',3'-di-hidro-2'-metil-spiro-fimidazo1idina-4,4'-4¹H-piranoZ2,3-b7piri dina7-2,5-diona e (4 ¹ S) (2¹R)-6¹ -cloro-2',3'-di-hidro-2^l-metil -sp i ro-Z~im idazol idina-4,4'-4'H-piranoZ2,3-b7piridina7-2,5-diona-8'-óxido. Estes compostos chave são fortes inibidores de redutase aldose, além de serem particularmente eficazes para fazer descer os níveis de sorbi tol no nervo ciático, retina e cristalino de pacientes diabét i cos.

De acordo com o processo utilizado

para a preparação dos novos compostos desta invenção com a formula estrutural geral 1 na qual Z ê imino, um composto carbonilo apropriadamente substituído com a fórmula:

na qual X, Y e R têm cada um a definição anterior, é condensado com um cianeto de metal alcalino (por exemplo, cianeto de sódio ou cianeto de potássio) e carbonato de amónio para formar o produto final desejado spiro-imidazolidinadiona que tem a fórmula estrutural indicada anteriormente. Esta reacção particular efectua-se normalmente na presença de meio dissolvente orgânico polar inerte à reacção no qual tanto os compostos sujeitos a reacção como os reagentes são mutuamente miscíveis. Os dissolventes orgânicos preferidos para serem utilizados neste contexto incluem éteres cíclicos como dioxano e tetra-hidrofurano, alquileno inferior glicois como etileno glicol e trimetileno glicol, alcanois inferiores miscíveis em água como metanol, etanol e isopropanol, assim como N, N-di(a lquilo inferior) alcanoamidas inferiores como N, N-dimetilacetamida, etc., juntamente com as alcanoamidas não substituídas correspondentes que têm desde um até quatro átomos de carbono, por exemplo formamida, acetamida, etc.

Em geral, a reacção efectua-se a uma temperatura na gama que vai desde aproximadamente 25°C até aproximadamente 150°C, durante um período de tempo desde cerca de duas horas até cerca de quatro dias. Embora a quantidade de compostos sujeito a reacção e dos reagentes utilizados nesta reacção possa variar um pouco, é preferível utilizar pelo menos um pequeno excesso molar de ambos os reagentes cianeto de metal alcalino e carbonato de amónio em relação ao material de partida composto de anel carbonilo, a fim de obter o rendimento máximo. Ura vez terminada a reacção, o produto desejado é normalmente isolado de maneira convencional, por exemplo começando por diluir a mistura de reacção com água gelada, seguindo-se acidificação para proporcionar o composto spiro-imidazolidinodiona desejado numa forma facilmente recuperável a partir da mistura de reacção. Em seguida pode efectuar -se nova purificação, por meios como cromatografia sobre coluna de gel de sílica, etc., além de técnicas de recristalização geralmente aceites.

Os compostos da invenção com a formula estrutural I, na qual Z é metileno (isto é, spiro-imidas), podem ser preparados sujeitando o composto de anel carbonilo apropriadamente substituído com a formula estrutural II à série de reacções descritas por J . L.Beiletire et al., em Patente dos E.U.No. 4.307.108, por meio das quais o composto de anel carbonilo é condensado com um alquilo inferior-ciano acetato para dar o i1ideno-ciano acetato, que ê seguidamente tratado com cianeto de potássio para formar o com posto diciano correspondente, seguido por hidrólise ácida de maneira convencional para dar o ácido dicarboxi1ico correspondente, e, finalmente, tratamento térmico do último composto com amoníaco concentrado a cerca de 200-300°C, até pelo menos todo o material volátil estar separado da mistura e o produto resultante formar uma massa homogenea, para, por fim, dar o produto final spiro-imida desejado com a formula estrutural indicada anteriormente.

Os compostos da invenção com a formula estrutural I, na qual Z é oxigénio (isto é, spiro-oxazo1idinodionas) ou enxofre (isto é, ppiro-tiazolidinodionas), podem ser preparados sujeitando o composto de anel carbonilo apropriadamente substituído com a formula estrutural II, à

sêrie de reacções descritas por R.C. Schnur em Patentes dos E.U. Nos. 4.226.875 e 4.267.342. Por exemplo, num processo para a preparação de um composto em que Z é oxigénio, um composto com a fórmula estrutural II é posto em reacção com um cianeto de tria 1qui1si1i lo , em que cada alquilo tem 1 a 4 átomos de carbono e é preferivelmente metilo, para formar o derivado ciano trialquilsiloxi correspondente. A reacção efectua-se na presença de um catalisador ácido Lewis, por exemplo halogeneto de zinco, halogeneto de aluminio ou trifluoreto de boro, sendo iodeto de zinco um catalisador preferido. Opera-se geralmente a temperaturas que variam desde cerca de 0°C até cerca de 50°C, de preferencia cerca de 0°C a 20°C, num dissolvente orgânico inerte, tipicamente um éter como éter dietilico, dimetoxietano, tetrahidrofurano, dioxano, etc., ou um haloidrocarboneto como cloreto de metile no, clorofórmio e dissolventes análogos. 0 derivado ciano trialquilsi1iloxi resultante é depois transformado num derivado alqui1-hidroxicarboximidato por meio de reacção com um ácido num meio dissolvente álcool. Os ácidos apropriados incluem halogenetos de hidrogénio, especialmente cloreto de hidrogénio. 0 álcool pode ser um alcanol inferior com 1 a 4 átomos de carbono, álcool benzilico ou um álcool benzilico substituído, podendo o substituinte ser cloro, bromo, fluoro, hidroxi, alquilo com 1 a 3 átomos de carbono e alcoxi com 1 a 3 átomos de carbono. A reacção efectua-se em geral a temperaturas que vão desde cerca de -10°C a cerca de 25°C, de preferencia desde cerca de 0°C a cerca de 10°C.

derivado hidroxi carboximidato pode ser depois transformado directamente na spiro-oxazolidin-2,4-diona por meio de diversos processos. Em todos os casos, uma spiro-4-alcoxi-oxazolin-2-ona é um produto intermédio e pode, se se desejar, ser isolada a partir da mistura de reacção. No entanto, prefere-se em geral transformar directamente sem esse isolamento do produto intermédio. 0 hidroxi carboximidato pode ser posto em reacção com fosgénio na pre-9-

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sença de uma base como trietilamina, ou outras trialqui laminas que têm 1 a 4 átomos de carbono em cada grupo alquilo, num dissolvente orgânico inerte como um éter, por exemplo éter dietilico, tetrahidrofurano, dimetoxietano , dioxano, etc. 0 fosgénio ê geralmente obrigado a atravessar em bolhas a solução de reacção a uma temperatura de cerca de -10°C a cerca de 10°C, durante cerca de 5 a 15 minutos, e a solução ê subsequentemente mantida em agitação a cerca de 20°C a 50°C, de preferencia a cerca de 25°C durante cerca de 12 a 48 horas, quando a spiro-oxazolin-2-ona ê predominantemente formada. Este produto intermédio pode ser depois transformado na spiro-oxazolidin-2,4-diona desejada, por nova perfusão de fosgénio a cerca de -14°C durante cerca de 15 a 75 minutos, seguida por agitação à temperatura ambiente durante um novo periodo de cerca de 12 a 48 horas. Como variante, pode adicionar-se um carbonato de metal alcalino, por exemplo carbonato de potássio ou sódio, a uma solução do produto intermédio em tetrahidrofurano aquoso, por exemplo, e manter-se em agitação a uma temperatura de aproximadamente 15°C a aproximadamente 50°C, de preferencia a cerca de 25°C, durante um periodo de tempo de cerca de seis até 24 horas, para formar a spiro-oxazolidin-2,4-diona desejada.

Também se pode preparar a spiro-oxazolidin-2,4-diona desejada a partir do derivado de hidroxi carboximidato por reacção com um haloformiato de alquilo, em que o grupo alquilo tem 1 a 4 átomos de carbono, sendo cloroformiato de etilo um reagente preferido. A reacção , efectua-se em geral por meio de agitação do produto intermédio

I hidroxi carboximidato juntamente com o haloformiato de al' quilo num dissolvente inerte, por exemplo piridina, a uma temperatura de cerca de -10°C a cerca de 15°C, preferivelmente I a cerca de 0°C, durante um periodo de tempo de 30 minutos a ' cerca de duas horas, seguido por aquecimento da solução até uma temperatura superior, por exemplo cerca de 50°C a cerca de 150°C, de preferencia cerca de 90°C a 120°C, por exemplo,

à temperatura de refluxo em piridina, durante cerca de 2 a cerca de 6 horas. Se se desejar, o produto intermédio spiro-oxazolidin-2-ona pode ser isolado da mistura de reacção inicial depois de aquecimento da solução durante períodos de tempo relativamente mais curtos, por exemplo cerca de uma hora.

Também se podem preparar as spiro-oxazolidin-2,4-dionas a partir do derivado de hidroxi carboximidato por reacção com 1,1¹-carboni1-diimidazole, efectuando-se a reacção geralmente a uma temperatura de cerca de 50°C a 150°C, de preferencia cerca de 80°C a 110°C, em estado natural ou num dissolvente orgânico inerte como dioxano, tetrahidrofurano, dimetoxietano, éter dietilico, etc., durante um período de tempo de cerca de 12 a 36 horas. Se se desejar, pode obter-se o produto intermédio spiro-oxazolin-2-ona por meio de aquecimento durante apenas um período de tempo relativamente curto, por exemplo cerca de 30 minutos até cerca de 90 minutos.

Quando Z é enxofre, o composto q_e tem a fórmula estrutural I pode ser preparado por meio da utilização do derivado de hidroxi carboximidato da maneira descrita anteriormente. Estes compostos são transformados em derivados clorocarboximidato por meio de aquecimento com cloreto de tionilo a cerca de 35°C e â temperatura de refluxo de cerca de 79°C durante 1 a 3 horas, de preferencia cerca de duas horas. Os derivados clorocarboximato resultantes são postos em reacção com tioureia num alcanol com 1 a 4 carbonos em refluxo, de preferencia etanol, durante cerca de 15 a 90 minutos, de preferencia 30 minutos, seguido por uma curta hidrólise aquosa quer durante cromatografia de coluna sobre gel de silica ácido, quer em tetrahidrofurano ou dioxano aquosos que contêm cerca de ácido clorídrico 1-6N a cerca de 0°-60°C, e de preferencia a cerca de 25°C.

No que diz respeito a compostos de acordo com a invenção com a formula estrutural I em que X é hidroxi, estes podem ser preparados com facilidade a partir dos compostos correspondentes em que X é metoxi, bastando para isso uma reacção de desa1qui1 ação de acordo com técnicas padrão conhecidas pelos técnicos da especialidade. Por exemplo, a utilização de tribrometo de boro neste contexto tran£ forma facilmente um composto 6-metoxi substituído de acordo com a invenção no composto 6-hidroxi correspondente. Por outro lado, alguns compostos de acordo com a invenção que têm um substituinte de anel (X) que é alcoxi inferior com mais de um átomo de carbono podem ser preparados, como variante, a partir dos compostos metoxi correspondentes, começando-se por transformã-1 os nos derivados hidroxi correspondentes e efectuando em seguida a alquilação destes derivados com iodeto de etilo ou brometo de isopropilo, por exemplo, de maneira conhecida pelos técnicos da especialidade. Além disso, alguns compostos de acordo com a invenção que têm um substituinte de anel (X) que é halogéneo (conforme definido anteriormente) ou nitro podem ser preparados, como variante, a partir dos compostos não substituídos correspondentes em que X é hidrogénio, por meio de técnicas de halogenação ou nitração directas que são respectivamente conhecidas pelos técnicos do domínio da quimica orgânica sintética. Por outro lado, um composto halogeno-substituido preparado de acordo com o processo principal da presente invenção, por exemplo um composto 6-cloro, pode ser transformado no composto não substituído (por exemplo, 6-dehalo) correspondente por meio de técnicas normais conhecidas pelos técnicos da especialidade para efectuar hidrogenó 1 ise , por exemplo, hidrogenação catalítica. Desta maneira, transforma-se facilmente (+)-cis-6¹-c1oro-2',3¹-di-hidro-2¹-meti1 - spiro -5midazolidina-4,4'-4'H-pirano/'2,3-b7piridina7-2,5-diona no composto 6-descloro correspondente.

Podem preparar-se compostos de acordo com a presente invenção que são derivados N-óxido dos compostos originários, bastando para isso submeter estes a processos oxidantes conhecidos que são necessários para efectuar essa transformação a partir do composto originário, por exemplo oxidação por meio de peróxido de hidrogénio a 30% ou peró xido de benzoilo, etc. Num tal processo, a oxidação é efectuada de preferencia por meio da utilização de peroxido de hidrogénio aquoso a 30% num dissolvente ácido como o proporcionado por ácido acético, a uma temperatura que varia entre cerca de 0 e 100°C, e de preferencia entre cerca de 80 e 90°C, durante um periodo de tempo de aproximadamente 16 horas.

Os materiais de partida cetona (isto é, compostos de anel carbonilo com a fórmula estrutural II) necessários para a preparação dos produtos finais desejados com a formula estrutural I no processo global da presente invenção, são, na sua maior parte, compostos novos (isto é, em que X é outro que não hidrogénio), que são preparados convenientemente por uma série de reacções de fases múltiplas que partem de materiais orgânicos fáceis de obter. Por exemplo, preparam-se novos compostos 2,3-di-hidro-4H-pirano-zf2,3-b7piridina-4-ona com a formula II em que Y é oxigénio, de maneira elegante, a partir de ácido 2-metoxinicotínico conhecido por meio de uma série de reacções de fases múltiplas que são descritas na secção experimental da presente especificação (por exemplo, cf. Preparações A-Y).De maneira análoga, podem preparar-se as 2,3-di-hidro-4H-tiopirano (2,3-b)piridin-4-onas da fórmula II em que Y é enxofre a partir de ácido 2-meti ltionicotínico.

Visto que os compostos spiro-heteroazolona da presente invenção têm todos pelo menos um centro assimétrico, podem existir em várias formas estereoisoméri-13-

cas. Por exemplo, compostos de acordo com a invenção, que têm a formula estrutural I em que R é hidrogénio, têm um centro assimétrico, ao passo que aqueles em que R é alquilo Cj-C^ têm dois centros assimétricos. Por conseguinte, os compostos podem existir em formas opticamente activas (+)e (-)- separadas, assim como nas suas misturas racémicas ou ( + )-, e, no caso dos compostos com dois centros assimétricos, podem existir ainda como diastereómeros com os seus isómeros ópticos respectivos. A presente invenção pretende incluir todas essas formas no seu âmbito. Por exemplo, os diastereómeros podem ser separados por processos conhecidos pelos técnicos da especialidade, por exemplo por cristalização fraccionada e análogos, enquanto que os isómeros opticamente activos podem ser obtidos por simples resolução dos racematos por meio de técnicas normais que serão descritas adiante de maneira mais pormenorizada na secção experimental da presente especificação (cf. Exemplos 10-13 neste aspecto).

As bases químicas que são utilizadas como reagentes nesta invenção para preparar os sais básicos farmaceuticamente aceitáveis mencionados anter iormente são as que formam sais básicos não tóxicos com compostos spiro-heteroazolona descritos na presente como (4^)(2^)-6^010ro-2¹,3¹-di-hidro-2'-meti1-sp i ro-fim idazolidina-4,4'-4'H-pirano/l·,3-bypiridina/-2,5-diona, por exemplo. Estes sais bási cos não tóxicos particulares incluem os derivados de catiões farmacologicamente aceitáveis como sódio, potássio, cálcio e magnésio, etc.

Estes sais podem ser preparados facil mente por meio de simples tratamento dos compostos spiro-heteroazolona mencionados anteriormente com uma solução aquosa do catião farmacologicamente aceitável desejado, seguido por evaporação da solução resultante até secagem, de preferencia sob pressão reduzida. Como variante, também podem ser

preparados por meio da mistura de soluções alcanôlicas inferiores dos compostos ácidos e dos alcóxidos de metal alcalino desejados, e, em seguida, evaporação da solução resultante até secagem da mesma maneira que anteriormente. Em qualquer dos casos, empregam-se de preferencia quantidades estequiomêtricas de reagentes, a fim de assegurar que a reacção seja completa e se obter o produto final desejado.

Conforme foi indicado anteriormente, os compostos spiro-heteroazolona da presente invenção adaptam-se facilmente a utilização terapêutica como inibidores de redutase aldose para o controlo de certas complicações diabéticas crónicas, devido à sua propriedade de diminuir os níveis de sorbitol no cristalino e no nervo periférico em pacientes diabéticos para um grau estatisticamente significativo. Por exemplo, verificou-se que (4'S)(2'R)-6 '-cloro-2',3'-di-hidro2 ' -met i 1 -sp i ro-fim idazol idina-4,4'-4'H-pirano/'2,3-b7piridinay-2,5-diona, um agente tipico e preferido da presente invenção, inibe a formação de niveis de sorbitol no nervo ciático e no cristalino de ratos diabéticos para um grau significativamente grande, quando dado pela via de administração oral em níveis de dose que variam desde 0,1 até 10,0 mg/kg. Além disso, os compostos da invenção descritos na presente podem ser administrados pelas vias oral, tópica ou parentérica de administração. Em geral, estes compostos são correntemente administrados em doses que vão desde cerca de 0,05mg até cerca de 10 mg por kg de peso corporal por dia, embora haja necessariamente variações que dependem do peso e estado do paciente em tratamento e da via de administração particular escolhida.

Estes compostos podem ser administrados quer isoladamente quer em combinação com portadores farmaceuticamente aceitáveis, por qualquer das vias iniicadas anteriormente, e essa administração pode ser efectuada em doses simples ou múltiplas. Ma i s part i cu 1 armente , os compostos desta

invenção podem ser administrados numa grande variedade de formas de dosagem diferentes, isto é, podem ser combinados com vários portadores inertes farmaceuticamente aceitáveis na forma de comprimidos, cápsulas, pastilhas, trociscos, caramelos, pós, aspersões, suspensões aquosas, soluções injectãveis, elixires, xaropes, etc. Esses portadores incluem diluentes ou materiais de enchimento sólidos, meios aquosos esterilizados e vários dissolventes orgânicos não tóxicos.

Em geral, os compostos da presente invenção estarão presentes nessas formas de dosagem em níveis de concentração que vão desde cerca de 0,5% até cerca de 90% em peso da composição total para proporcionar a unidade de dosagem desejada.

Para administração oral, podem empregar-se comprimidos que contêm diversos excipientes, por exemplo citrato de sódio, carbonato de cálcio e fosfato de cálcio, juntamente com vários desintegrantes como amido, e de preferencia amido de batata ou tapioca, ácido algínico e alguns silicatos complexos, juntamente com agentes ligantes como polivini1pirro1idona, gelatina e acácia. Adicionalmente, agentes lubrificantes como estearato de magnésio, sulfato lau ril de sódio e talco são frequentemente muito uteis para fins de preparação de comprimidos. Também se podem empregar composições sólidas de tipo análogo, como materiais de enchimento em cápsulas de gelatina macias ou duras; os materiais preferidos neste aspecto incluem também os polietileno glicois de grande peso molecular. Quando se desejam suspensões aquosas e/ou elixires para administração oral, o seu ingrediente activo essencial podb ser combinado com vários agentes adulcorantes ou aromatizantes, matéria corante ou anilinas, e, se se desejar, também agentes emulsionantes e/ou de suspensão, juntamente com diluentes como água, etanol, propileno glicol, glicerina e várias combinações destes.

Para administração parentérica, podem empregar-se soluções destas spiro-heteroazolonas em óleo de gergelim ou amendoim ou em propileno glicol aquoso ou N,N-dimetilformamida, assim como soluções aquosas esterilizadas dos sais de metais alcalinos ou metais a 1 ca 1 ino-terrosos solúveis em água correspondentes mencionados anteriormente. Essas soluções aquosas devem ser amortecidas de maneira apropriada, se for necessário, e o diluente liquido deve ser primeiro tornado isotónico oti quantidades suficientes de solução saturada de cloreto de sódio ou glucose. Estas soluções aquosas particulares são especialmente apropriadas para injecção intravenosa, intramuscular, subcutânea e intraperitonea1. Neste aspecto, os meios aquosos esterilizados utilizados são todos fáceis de obter por meio de técnicas correntes conhecidas pelos técnicos da especialidade. Adicionalmente, ê também possível administrar topicamente os compostos spiro-heteroazolona mencionados anteriormente, por intermédio de uma solução oftálmica apropriada (0,5-2,0%) aplicada gota a gota ao olho.

A actividade dos compostos da presente invenção, como agentes para o controlo de complicações diabéticas crónicas, é determinada pela sua possibilidade de satisfazer uma ou mais das seguintes experiencias biológicas ou farmacológicas correntes, a saber, (1) medição da sua capacidade para inibir a actividade enzima de redutase aldose isolada; (2) medição da sua possibilidade de reduzir ou inibir acumulação de sorbitol no nervo ciático e cristalino de ratos fortemente estreptozotocinizados (isto é, diabéticos); (3) medição da sua possibilidade para inverter níveis de sorbitol já altos no nervo ciático e no cristalino de ratos com diabetes crónica induzida por estreptozotocina;

(4) medição da sua possibilidade de evitar ou inibir a formação de galactitol no cristalino de ratos agudamente galactosémicos, e (5) medição da sua possibilidade de atrasar a for-17-

mação de catarata e diminuir a gravidade de opacidades de cristalino em ratos ga 1 actosémicos crónicos.

PREPARAÇÃO A

Trato u-se uma lama mantida em agitação, constituída por 35 g (0,22 moles) de ácido 2-cloronicotínico (fabricado por Lonza Inc. de Fair Lawn,Nova Jersey) em 400 ml de metanol, com 25,4 g (0,47 moles) de metilato de sódio, que lhe foi adicionado em porções. Prosseguiu-se então a agitação até se obter uma solução limpida. Neste ponto, a mistura de reacção liquida foi transferida para uma autoclave de aço e aquecida a 125°C durante um período de aproximadamente 16 horas (isto é, toda a noite).Uma vez terminada esta fase, a mistura de reacção resultante foi arrefecida até temperatura ambiente (~20°C), filtrada e o bolo de filtro assim obtido foi lavado com metanol. As lavagens combinadas de filtrado orgânico e metanol foram depois concentradas in vacuo para se obter um material sólido branco, que foi depois dissolvido em água. Esta última solução aquosa foi depois ajustada para pH 3 por meio de ácido clori drico 6h( e imediatamente filtrada para separar (isto é, recuperar) o produto sólido precipitado, que foi seguidamente seco ao ar (até peso constante) durante aproximadamente 16 horas (isto é, toda a noite). Desta maneira, obtiveram-se finalmente 21,8 g (64%) de ácido 2-metoxinicotínico puro, p.f. 147-148°C (p.f. da literatura 144-146°C, segundo D.E. Kuhla et al., em Patente E.U. No. 3.879.403 ). 0 produto puro foi depois caracterizado por meio de dados de ressonância magnética nuclear.

PREPARAÇÃO Β

Num balão de reaoção equipado com um agitador mecânico e condensador de gelo seco, colocaram-se 25,5 g (0,166 moles) de ácido 2-metoxinicotinico (o produto da Preparação A) e 1500 ml de água. Iniciou-se então a agitação e fizeram-se passar bolhas de cloro gasoso para o interior da lama resultante atê a saturação desta ficar completa em relação ao referido gás. Esta fase necessitou de um período de 30 minutos. No final deste período de tempo, deixou-se a mistura de reacção em repouso à temperatura ambiente (v'20°C) durante um período de tempo de aproximadamente 16 horas (isto é, toda a noite), e, em seguida, filtrou-se para separar produto impuro. 0 último material foi depois lavado com água e seco ao ar, antes de ser retomado em clorofórmio. Em seguida lavou-se a solução de clorofórmio uma vez com solução saturada de cloreto de sódio e secou-se sobre sulfato de magnésio anidro. Depois da separação do agente de secagem por meio de filtração e o dissolvente por meio de evaporação sob pressão reduzida, obtiveram-se finalmente 26,2 g (84%) de ácido 5-c1oro-2-metoxinicotinico puro na forma de um material sólido branco que funde a 149-151°C (p.f. na literatura 149-150°C, segundo D.E.Kuhla et al., em Patente dos E.U. No.3.879.403). 0 produto puro foi caracterizado adicionalmente por meio de dados de ressonância magnética.

PREPARAÇÃO C

Adicionou-se em porções uma amostra de 217 g (1,42 moles) de ácido 2-metoxinicotinico (o produto da Preparação A), a 2,5 litros de solução aquosa a 5% de hipoclo rito de sódio (Clorox) a 10°C, mantendo-se arrefecimento suficiente durante toda a fase de adição para manter a temperatura da reacção abaixo de 28°C. Uma vez terminada esta fase, a mistura de reacção resultante foi deixada em repouso à temperatura ambiente (-</20°C) durante aproximadamente 16 horas (isto ê, toda a noite), e, em seguida acidificada até pH 2,0 com ácido clorídrico concentrado. 0 produto sólido precipitado foi depois colhido por meio de filtração de sucção e seguidamente triturado com duas porções de 500 ml de hexano, seguido por secagem sob vácuo para proporcionar finalmente 201 g (75%) de ácido 5-cloro-2-metoxinicotinico puro.

Estes produto era igual em todos os aspectos ao produto da Preparação B, conforme certificado em particular por meio de dados de ressonância magnética nuclear.

PREPARAÇÃO D

Uma mistura constituída por 100 g (0,533 moles) de ácido 5-c1oro-2-metoxinicotinico (o produto da Preparação C) em suspensão em 500 ml de metanol que continha cerca de 3,0 ml de ácido sulfurico concentrado foi mantida em agitação e aquecida até refluxo durante um período de tempo de tres horas num balão de reacção de fundo redondo com 1 litro de capacidade. Uma vez completada esta fase, a mistura de reacção foi arrefecida até à temperatura ambiente ('^x-^z20°C) com agitação, e seguidamente foi deixada em repouso toda a noite a temperaturas ambiente durante aproximadamente 16 horas. 0 produto cristalino precipitado foi recuperado

da mistura de reacção por meio de filtração de sucção e os cristais colhidos foram seguidamente lavados com metanol acabado de preparar para proporcionar finalmente 59,5 g (55%) de 5-cloro-2-metoxinicotinato de metilo, p.f. 86-87°C.Uma segunda colheita constituída por 18,4 g (17%) do mesmo produto puro foi obtida do licor mãe. 0 rendimento total de produto puro foi de 72% do valor teórico.0 produto puro foi caracterizado adicionalmente por meio de dados de ressonância magnética nuclear.

PREPARAÇAO E

Num balão de reacção de fundo redondo com três gargalos, equipado com agitador mecânico e tubo de entrada de azoto, colocaram-se 63,0 g (0,312 moles) de 5-cloro-2-metoxinicotinato de metilo (o produto da Preparação D) em 300 ml de tetrahidrofurano seco sob uma atmosfera de azoto seco, seguido pela adição de 27,9 ml (0,373 moles) de acetona e 20,1 g (0,373 moles) de metoxido de sódio com agitação constante durante toda a fase de adição. A mistura de reacção resultante foi depois mantida em agitação à temperatura ambiente ( M?0°C) durante um período de cerca de 20 horas, seguido por filtração através de um funil filtro de vidro de 25-50 jum. Depois de lavar o produto filtrado com 100 ml de acetato de etilo e secagem em vácuo até peso constante, obtiveram-se 72,65 g (92%) de 3-acetoni1carboni1-5-c1oro-2-metoxipiridina como sal de sódio na forma de um pó castanho esbranquiçado não higroscópico, p.f. 250°C.

PREPARAÇÃO F

Uma solução constituída por 44,5 g (0,177 moles) do sal de sódio de 3-acetonilcarboni1-5-cloro-2-metoxipiridina (o produto da Preparação E) dissolvidos em 650 ml de ácido acético glacial, foi colocada num balão de reacção e aquecida até 100°C por meio de um banho de óleo a 115°C. Neste ponto, adicionaram-se 65 ml de ácido bromidrico a 48% à solução quente e a temperatura do banho de óleo foi elevada de 115°C para 130°C. A mistura de reacção foi seguidamente mantida em agitação durante 15 minutos, enquanto a altura do banho de óleo foi ajustada a fim de manter a tem peratura interna da mistura de reacção em 100°C durante toda a fase de aquecimento final. Uma vez terminada esta fase, a mistura de reacção foi arrefecida rapidamente num banho gelado para 24°C, e, em seguida, despejada em 2 litros de água gelada. A solução aquosa resultante foi seguidamente extraída com três porções de 250 ml de cloreto de metileno, e as camadas organicas combinadas foram subseqimtemente lavadas com duas porções de 250 ml de água, e, em seguida, com solução aquosa a 2% de hidroxido de sódio (utilizando porções de 250 ml) até as camadas de água se tornarem básicas. Depois de secagem da camada organica lavada sobre sulfato de magnésio anidro, e filtração para separar o agente de secagem, recuperou-se o produto a partir do filtrado límpido por meio de concentração deste in vacuo para proporcionar finalmente um rendimento de 19,3 g (56%) de 6-cloro-2-meti1-4H-pirano/l·,3-bJ-piridin-4-ona. 0 produto puro foi caracterizado por meio de dados de ressonância magnética nuclear.

PREPARAÇÃO G

Uma mistura mantida em agitação, constituída por 15,Og (0,0767 moles) de 6-cloro-2-meti1-4H-piranof2,3-b7piridin-4-ona (o produto da Preparação F), em suspensão em 250 ml de tetrahidrofurano, foi arrefecida até -72°C, por meio de um banho gelado seco a -78°C. A mistura arrefecida adicionaram-se depois 3,06 g (0,080 moles) de hidreto de alumínio e litio em porções durante um período de tempo de 10 minutos. Uma vez completada esta fase, a mis tura resultante foi mantida em agitação a -78°C (temperatura do banho) durante 14 horas. Neste ponto, adicionaram-se 19,5 ml de ácido acético glacial (4,44 equivalentes) dissolvidos em 25 ml de tetrahidrofurano à mistura mantida em agitação durante uma hora, de maneira a manter a temperatura de reacção interna abaixo de -45°C durante toda a duração da fase de adição. A mistura de reacção esgotada foi depois deixada arrefecer de novo até -70°C antes de ser despejada em um litro de água fria e seguidamente extraída com três porções de 300 ml de éter dietilico. Depois de se lavarem sucessivamente os extractos orgânicos combinados com água (500 ml), solução aquosa a 2% de hidroxido de sódio (200 ml) e novamente água (2 x 200 ml), secou-se a solução orgânica sobre sulfato de magnésio anidro e filtrou-se. Evaporação do filtrado límpido sob pressão reduzida proporcionou em seguida 7,51 g (50%) de 6-cloro-2,3-di-hidro-2-metil-4H-pirano/‘2,3-b7piridin-4-ona, p.f. 84-86°C. Este produto puro foi caracterizado u1 teriormente por meio de espectroscopia de massa e dados de ressonância magnética nuclear.

PREPARAÇÃO Η

Num balão de reacção com fundo redondo e três gargalos, com 2 litros de capacidade, seco, equipado com termómetro, agitador mecânico e funil conta-gotas, colocaram-se 25,13 g (0,128 moles) de 6-c loro-2-metil-4H-pirano C2,3-b/piridin-4-ona (o produto da Preparação F). Seguidamente adicionou-se uma solução constituída por 615 ml de cloreto de metileno e 154 ml de tetrahidrofurano, por intermédio do funil conta-gotas. A solução resultante foi mantida em agitação, e, em seguida, arrefecida num banho de gelo seco/acetona para dar uma leitura de temperatura interna de cerca de -70°C. Neste ponto, adicionaram-se gradualmente 166 ml de uma solução 1M de hidreto de diisobutilaluminio (0,166 moles) em tolueno à solução de reacção muito fria por intermédio do funil conta-gotas. Esta fase precisou de um período de tempo de 20 minutos, tempo durante o qual se observou ura pequena subida exotérmica (cerca de 5°C) na mistura de reacção. Depois de manter em agitação durante um periodo de tempo de quatro horas a uma temperatura de banho -78°C, a reacção foi arrefecida subitamente por meio da adição de 15,04 g (0,250 moles) de ácido acético glacial dissolvido em 15 ml de tetrahidrofurano. Depois de deixar a mistura de reacção gasta aquecer gradualmente até â temperatura ambiente ( -^20°C), a mistura foi despejada em um litro de água e a camada aquosa resultante foi acidificada para pH 2,0 por meio da adição de ácido clorídrico diluído. As duas camadas foram depois separadas e a camada aquosa separada foi seguidamente extraída com 500 ml de cloreto de metileno. As camadas organicas combinadas foram seguidamente secas sobre sulfato de magnésio anidro e filtradas, e o filtrado resultante foi subsequentemente evaporado in vacuo para dar 23,42 g (93%) de 6-c1oro-2,3-di-hidro-2-meti1-4H-pirano/2,3-b/piridin-4-ona pura na forma de sólido castanho claro.Este produto era igual em todos os aspectos ao produto da Preparação G, conforme certificado em particular por meio de dados de ressonância magnética nuclear.

PREPARAÇAO I

Num balão de reacção com fundo redondo e a capacidade de 1 litro que continha uma suspensão fortemente agitada, constituída por 4,5 g (0,0294 moles) de ácido 2-metoxinicotinico (o produto da Preparação A) em 500 ml de água destilada, adicionaram-se 4,7 g (0,0294 moles) de bromo numa porção completa (isto é, toda de uma vez) e a mistura resultante foi depois deixada em rçouso à temperatura ambiente (~20°C) durante aproximadamente 16 horas (isto é, toda a noite). Uma vez completada esta fase, a suspensão amarelo pálido foi filtrada e o produto sólido recuperado foi seco ao ar no funil filtro para dar finalmente 4,64 g de material impuro na forma de um sólido amarelo pálido. A recrista1ização do último material a partir de acetato de etilo deu depois 3,47 g (51%) de ácido 5-bromo-2-metoxinicotinico puro (p.f. 158-160°C) na forma de agulhas brercas penugentas. 0 produto puro foi caracterizado ulteriormente por meio de dados de ressonância magnética nuclear.

PREPARAÇflO J

Num balão de reacção com fundo redondo com 50 ml de capacidade, equipado com barra de agitação e condensador de refluxo, colocaram-se 1,0 g (0,0013moles) de ácido 5-bromo-2-metoxinicotinico (o produto da Preparação I) e 10 ml de metanol, seguido por 50 μ 1 de ácido sulfúrico concentrado, A mistura de reacção resultante foi mantida depois em refluxo durante aproximadamente 16 horas (isto é, toda a noite). Uma vez terminada esta fase, arrefeceu-se a mistura até à temperatura ambiente (^20°0) e f i ltrou-se,e. secou-se o precipitado recuperado até peso constante para se obterem finalmente 695,8 mg (66%) de 5-bromo-2-metoxinicotinato de metilo puro (p.f. 90-101°C)na forma de um sólido

branco penugento. 0 produto puro foi caracterizado ulteriormente por meio de dados de ressonância nuclear.

PREPARAÇÃO K

Num balão de reacção com fundo redondo e três gargalos, seco, com 25 ml de capacidade, equipado com tubo de entrada de azoto, septo de borracha e rolha de vidro, colocaram-se 2,1 g (0,00795 moles) de 5-bromo-2-metoxi nicotinato de metilo (o produto da Preparação J), 700 jul (0,00954 moles) de acetona e 15 ml de tetrahidrofurano seco, seguido por 515,3 mg (0,00954 moles) de metóxido de sódio seco que foram adicionados de uma só vez sob uma atmosfera de azoto seco, mantendo-se agitação constante durante toda a fase de adição. A mistura de reacção resultante foi depois mantida em agitação à temperatura ambiente (^20°C) durante aproximadamente 16 horas (isto ê, toda a noite), seguida por filtração para separar o produto precipitado. Desta maneira, obtiveram-se finalmente, depois de secagem sob vácuo forte, 1,72 g (73,5%) de 2-acetonilcarboni1-5-bromonicotinato como sal de sódio na forma de um sólido quase branco.

PREPARAÇÃO L

Num balão de reacção com fundo redondo e três gargalos, com a capacidade de 100 ml, equipado com barra de agitação magnética, condensador de refluxo, tubo de entrada de azoto, rolha de vidro e septo de borracha, colocaram-se 1,72 g (0,00585 moles) do sal de sódio de 2-acetoni 1 carbon i 1 -5-bromon i cot i nato (o produto da Preparação K) dissolvidos em 25 ml de ácido acético glacial (tudo sob uma atmosfera de azoto seco). 0 balão com o seu conteúdo foi depois mergulhado num banho de óleo previamente aquecido a 100°C. Decorridos 5 minutos, adicionaram-se 2,5 ml de ácido

bromídrico a 48%, por meio de uma seringa, e manteve-se a mistura de reacção em agitação a 100°C durante 30 minutos. Uma vez terminada esta fase, arrefeceu-se rapidamente a mistura atê à temperatura ambiente (^20°C) por meio de um banho gelado, e, em seguida, diluiu-se com 25 ml de âgua.A solução aquosa resultante foi seguidamente extraida com três porções de 20 ml de clorofórmio, e as camadas orgânicas combinadas foram subsequentemente lavadas com duas porções de 10 ml de hidróxido de sódio aquoso 0,5N, uma porção de 10 ml de água e uma porção de 10 ml de solução saturada de cloreto de sódio. Depois de se secar a camada orgânica lavada sobre sulfato de magnésio anidro e filtrar para separar o agente de secagem, recuperou-se o produto a partir do filtrado límpido por concentração do produto in vacuo para dar finalmente 880 mg (63%) de 6-bromo-2-met i 1-4H-pi rano/2,3-b/ piridin-4-ona pura na forma de sólido amarelo. 0 produto puro foi caracterizado por meio de dados de ressonância magnética nuclear.

PREPARAÇÃO M

Num balão de fundo redondo e três gargalos, com a capacidade de 35 ml, equipado com barra de agitação magnética, tubo de entrada de azoto e rolha de vidro, colocaram-se 116,1 mg (0,00305 moles) de hidreto de alumínio e litio e 3,0 ml de tetrahidrofurano seco sob uma atmosfera de azoto seco. A suspensão resultante foi depois arrefecida até -78°C, mantendo em agitação, seguindo-se a adição cautelosa de 700 mg (0,00291 moles) de 6-bromo-2-meti1-4H-pirano/2,3-b7piridin-4-ona (o produto da Preparação L) em 10 ml de tetrahidrofurano, que foi adicionado gota a gota. Uma vez terminada esta fase, a mistura de reacção resultante’ foi mantida em agitação a -78°C, durante aproximadamente 16 horas. Neste ponto, adicionaram-se cautelosamente 721 μ 1 de ácido acético glacial à solução mantida em agitação e a mistura de reacção gasta foi depois novamente agitada a -78°C durante 10 minutos. Depois da adição de 10 ml de tartarato de potássio e sódio aquoso saturado e 10 ml de cloreto de metileno à mistura arrefecida, deixou-se a mistura em repouso à temperatura ambiente ( \/20^oC) durante 3 horas, e, em seguida, filtrou-se para separar um sólido amarelo. 0 filtrado resultante foi guardado e a camada cloreto de metileno foi separada dele, ao que se seguiu lavagem com água (3 x 10 ml) e solução saturada de cloreto de sódio (1 x 10 ml) e secagem a seguir sobre sulfato de magnésio anidro. Depis da separação do agente de secagem por meio de filtração e do dissolvente por meio de evaporação sob pressão reduzida, obtiveram-se 467,3 mg de produto impuro na forma de sólido amarelo. Seguiu-se nova purificação por meio de cromatografia de coluna, utilizando uma coluna instantânea de alumina (20 mm x 175 mm) e acetato de etilo a 30%/hexano como eluente, e tomando amostras de 5 ml. Desta maneira, obtiveram-se finalmente 185,8 mg (26%) de 6-bromo-2,3-di-hidro-2-meti1-4H-piranofS ,3-bJpiridin-4-ona pura na forma de sólido amarelo pálido. 0 produto puro foi ulteriormente caracterizado por meio de dados de ressonância magnética nuclear.

PREPARAÇÃO N

Num balão de reacção com fundo redondo e três gargalos, equipado com agitador mecânico e tubo de entrada de azoto, colocaram-se 17,13 g (0,085 moles) de 5-c1oro-2-metoxínicotinato de metilo (o produto da Preparação D) em cerca de 100 ml de tetrahidrofurano seco sob uma atmosfera de azoto, seguido pela adição de 12,5 ml(0,1275 moles) de acetato de etilo (1,5 equivalentes) e 6,0g (0,1105 moles), de metóxido de sódio (1,3 equivalentes) mantendo-se agitação constante durante toda a fase de adição. A mistura de reacção resultante foi seguidamente aquecida em refluxo

durante 3 horas, seguindo-se a adição de 6 ml (0,061 moles) de acetato de etilo e 3,0 g (0,05525 moles) de metóxido de sódio. Depois de manter em agitação a mistura de reacção final ã temperatura de refluxo durante 6 horas e de seguidamente arrefecer até à temperatura ambiente (-v20°C), a referida mistura foi filtrada num funil filtro de vidro calcinado com 25-50 um, e o sólido isolado foi subsequentemente dissolvido em 100 ml de água e acidificado para pH 1,0. A camada aquosa foi seguidamente extraída com duas porções de 50 ml de éter dietilico, e os extractos voláteis combinados foram depois secos sobre sulfato de magnésio anidro e filtrados. Depois de separação do agente de secagem por meio de filtração e do dissolvente por meio de evaporação sob pressão reduzida, obtiveram-se finalmente 11,73 g (57%) de 5-cloro-3-metoxi-carbonilaceti1-2-metoxipiridina pura, p.f. 59-61, 5°C. 0 produto puro foi ulteriormente caracterizado por meio de dados de ressonância magnética nuclear.

PREPARAÇÃO 0

Uma mistura constituída por 755mg (0,003125 moles) de 5-cloro-3-metoxicarbonilaceti 1-2-metoxipiridina (o produto da Preparação N) em 10 ml de solução aquosa de hidroxido de sódio ÍN^ foi mantida em refluxo durante 1 hora e depois mantida em agitação durante 16 horas à temperatura ambiente (-^20°C). Uma vez terminada esta fase, a mistura de reacção mantida em agitação foi acidificada para pH 1,0 com ácido clorídrico IN e seguidamente extraída com três porções de 15 ml de cloreto de metileno. As camadas orgânicas combinadas foram depois sucessivamente lavadas com solução aquosa a 2% de bicarbonato de sódio e ãgua, e, finalmente, secas sobre sulfato de magnésio anidro. Depois de separação do agente de secagem por meio de filtração e do dissolvente por meio de evaporação sob pressão reduzida, obtiveram-se 580 mg(71%) de 3-acetil-5-cloro-2-metoxipiridina

pura na forma de óleo amarelo residual. 0 produto puro foi caracterizado por meio de dados de ressonância magnética nuclear.

PREPARAÇÃO P

Num balão de reacção com fundo redondo e três gargalos, equipado com agitador mecânico e tubo de entrada de azoto, colocaram-se 4,60 g (0,0248 moles) de 3-acetil-5-cloro-2-metoxipiridina (o produto da Preparação 0) em 50 ml de tetrahidrofurano seco sob uma atmosfera de azoto seco, seguido por adição de três equivalentes (6,0ml) de formiato de etilo e 1,2 equivalentes de hidreto de sódio a 50% (1,43 g), sendo o ultimo adicionado em porções, mantendo-se agitação constante durante toda a fase de adição.

A mistura resultante foi depois mantida em agitação à temperatura ambiente (/v'20°C) durante aproximadamente 64 horas, seguindo-se filtração num funil filtro de vidro calcinado com 25-50 pm. Depois de lavar o produto filtrado com 20 ml de acetato de etilo e de secar sob vácuo até peso constante, obtiveram-se no final 5,37 g (94%) de 3-formilmeti1carboni l-5-cloro-2-metoxipiridina como sal de sódio na forma de pó amarelo claro, p.f. 250°C.

PREPARAÇÃO Q

Uma solução constituída por

5,37 g (0,233 moles) do sal de sódio de 3-formilmetilcarboni 1-5-c 1 oro-2-metoxipiridina (o produtD da Preparação P) dissolvidos em 73 ml de ácido acético glacial a 100°C foi mantida em agitação num balão de reacção e seguidamente tratada com 7,3 ml de acido bromidrico a 48% a esta mesma temperatura. A mistura de reacção resultante foi depois mantida em agitação a 100°c durante 15 minutos e finalmente arrefeci-30-

da até à temperatura ambiente (a/20°C) por meio da utilização de um banho gelado. Terminada esta fase, despejou-se a mistura arrefecida para 100 ml de água, e, em seguida, extraiu -se com três porções de 50 ml de cloreto de metileno. Os extractos orgânicos foram depois combinados e subsequentemente lavados com 50 ml de solução aquosa a 2% de hidroxido de sódio e 50 ml de água, seguindo-se secagem sobre sulfato de magnésio anidro. Depois de se separar o agente de secagem por meio de filtração e o dissolvente por meio de evaporação sob pressão reduzida, obtiveram-se finalmente 1,70 g (40%) de 6-c1oro-4H-pirano/^,3-b/piridin-4-ona como produto final desejado. 0 produto puro foi caracterizado por meio de dados de ressonância magnética nuclear.

PREPARAÇÃO R

A uma solução mantida em agitação, constituída por 1,0 g (0,0055 moles) de 6-cloro-4H-pirano [2, 3-b/p i r id i n-4-ona (o produto da Preparação Q) dissolvido em 18 ml de tetrahidrofurano e 36 ml de tolueno a -78°C, adicionaram-se 6,0 ml de uma solução 1M de hidreto de diisobutilaluminio em tolueno. A mistura resultante foi depois mantida em agitação a -78°C durante 2,5 horas. Uma vez terminada esta fase, a mistura de reacção foi arrefecida subtitamente por meio da adição de 0,51 ml de ácido acético glacial dissolvidos em 3 ml de tetrahidrofurano. Depois de deixar a mistura de reacção gasta aquecer a pouco e pouco até à temperatura ambiente (^>20°C), despejou-se a mesma em 100 ml de água e acidificou-se a camada aquosa resultante para pH 2,0 por meio da adição de ácido clodridrico diluído.As duas camadas foram seguidamente separadas, ea carada aquosa separada foi a seguir extraída duas vezes com 75 ml de cloreto de metileno. As camadas orgânicas combinadas foram depois secas sobre sulfato de magnésio anidro e evaporadas, e o filtrado resultante foi subsequentemente evaporado in vacuo para

dar 715 mg (71%) cie 6-c 1 oro-2,3-di idro-4H-pirano/2,3-bypir i din-4-ona pura na forma de produto sólido (p.f. 120-123°C).

produto foi ulteriormente caracterizado por meio de dados de ressonância magnética nuclear.

PREPARAÇÃO S

Repete-se o processo descrito na Preparação D para a preparação de 5-cloro-2-metoxinicotinato de metilo, excepto que o material de partida utilizado é ácido 2-metoxinicotinico (cf. D.E. Kuhla et al. em Patente dos E.U.No. 3.879.403), em vez de ácido 5-c1oro-2-metoxinicotinico, aplicando as mesmas proporções molares que anteriormente. Neste caso particular, o produto final correspondente obtido ê 2-metoxinicotinato de metilo /'igual ao composto descrito por Kitagawa et al. em Chem. Pharm. Buli., Vol. 26, p. 1403 ( 1978)7.

PREPARAÇÃO T

Tratou-se uma solução mantida em agitação constituída por 8,6g(0,050 moles) de 2-metoxinicotinato de metilo (o produto da Preparação S) dissolvidos em 25 ml de anidrido trifluoroacêtico com 6,0g (0,075 moles) de nitrato de amónio, que foi adicionado em porções. Depois de terminada esta fase, a mistura resultante foi mantida em agitação à temperatura ambiente (-^20°C) durante 2 horas e seguidamente desepejada em 30 ml de uma mistura gelo/água. Os cristais amarelos que se formaram neste ponto foram subsequentemente colhidos por meio de filtração de sucção e depois dissolvidos em clorofórmio. A carada água foi em seguida separada, e a solução orgânica resultante foi subsequentemente seca sobre sulfato de magnésio anidro. Depois de separação do agente de secagem por meio de filtração e do dissolvente por meio

de evaporação sob pressão reduzida, obtiveram-se 6,5 g (60%) de ácido 5-nitro-2-metoxinicotinico puro (p.f. 98-99,5°C) como material residual. 0 produto puro foi caracterizado por meio de dados de ressonância magnética nuclear.

PREPARAÇÃO U

Uma mistura constituída por l,08g (0,005 moles) de 5-nitro-2-metoxinicotinato de metilo (o produto da Preparação T) e 5,64 g (0,0025 moles) de cloreto estanoso diidrato em 10 ml de acetato de etilo, foi mantida em refluxo durante 20 minutos. Depois de terminada esta fase, a mistura de reacção resultante foi despejada em 50 ml de água gelada e tratada com bicarbonato de sódio para ajustar o pH da solução para pH 7,0. A solução aquosa resultante foi depois extraída com três porções de 50 ml de acetato de etilo, e os extractos orgânicos combinados foram subsequentemente lavados com uma porção de 50 ml de água e depois secos sobre sulfato de magnésio anidro. Depois de separação do agente de secagem por meio de filtração e do dissolvente por meio de evaporação sob pressão reduzida, obtiveram-se 800 mg (86%) de 5-amino-2-metoxinicotinato de metilo puro (p.f. 109-110,5°C) como material residual.

produto puro foi caracterizado por meio de dados de ressonância magnética nuclear.

PREPARAÇÃO V

Tratou-se uma solução mantida em agitação constituída por 1,5 g (0,00806 moles) de 5-amino-2-metoxinicotinato de metilo (o produto da Preparação U) dissolvidos em 25 ml de etanol com 12 ml de ácido hidrofluorosílico a 23%. A mistura de reacção resultante foi depois arrefecida em gelo, e o produto sal branco que se formou foi

subsequentemente colhido por meio de filtração de sucção.0 produto sal foi depois posto em suspensão em 25 ml de ãcido acético glacial e adicionou-se nitrito de butilo suficiente à suspensão, gota a gota, para se fazer a dissolução completa do sal. A solução resultante foi depois diluida com 40 ml de éter dietilico e arrefecida até 0°C. 0 sal diazónio desejado, que se separou neste ponto na forma de óleo, foi depois colhido e subsequentemente posto em suspensão em 20 ml de etanol para formar um novo sal sólido branco. 0 último material sólido foi depois colhido por meio de filtração de sucção (sob uma manta de azoto), lavado com três porções de 10 ml de éter dietilico e seco sob vácuo forte para se obterem 550 mg (20%) de hidroexaf1uorosi1icato de 3-carbometoxi-2-metoxipiridina-5-diazónio, p.f. 124-127°C(decomp.).

sal diazónio mencionado acima (550 mg, 0,0016 moles) foi depois posto em suspensão em 10 ml de xileno e aquecido até uma temperatura de banho de óleo de 130°C, ponto em que se iniciou a libertação de azoto e a mistura de reacção passou a ter um aspecto oleoso.A temperatura do banho foi então elevada até 140°C e prosseguiu-se o aquecimento da mistura neste ponto durante 15 minutos.Depois de terminada esta fase, deixou-se a mistura de reacção arrefecer até à temperatura ambiente (^20°C) e, em seguida, filtrou-se através de um batoque de lã de vidro. A concentração do filtrado resultante até próximo de secagem enquanto sob pressão reduzida deu depois 293 mg do composto 5-fluoro desejado. Purificação adicional do produto fez-se depois por meio de cromatografia radial sobre gel de silica, utilizando acetato de etilo a 15%/hexano como eluente, para finalmente se obterem 210 mg (68%) de 5-f1uoro-2-metoxinicotinato de metilo.O rendimento global de produto puro, com base no material de partida 5-amino-2-metoxinicotinato de metilo, atingiu 14% do valor teórico. 0 produto puro foi caracterizado por meio de dados de ressonância magnética nuclear.

PREPARAÇÃO Μ

Tratou-se uma solução mantida em agitação constituída por 2,0g (0,0106 moles) de 5-f 1 uoro-2-metoxinicotinato de metilo (o produto da Preparação V) dissolvidos em 20 ml de tetrahidrofurano seco, com 0,91 ml de acetona (1,3 equivalentes) e 670 mg demetóxido de sódio seco (1,3 equivalentes), que foram adicionados todos de uma vez sob ura atmosfera de azoto seco. Prossegãu-se depois a agitação à temperatura ambiente (^/v<20°C) durante aproximadamente 16 horas, seguindo-se concentração da mistura sob pressão reduzida para se obter um óleo espesso. 0 último material foi depois diluido com 20 ml de ácido clorídrico ÍIN, e a solução aquosa acidificada resultante foi seguidamente extraída com porções de 20 ml de éter dieti lico. Os extractos voláteis foram a seguir combinados e subsequentemente secos sobre sulfato de magnésio anidro. Depois da separação do agente de secagem por meio de filtração e do dissolvente por meio de evaporação sob pressão reduzida, obtiveram-se finalmente 1,94 g (87%) de 3-acetoni1carboni1-5-f1uoro-2-metoxipiridina na forma de óleo castanho.0 produto foi caracterizado por meio de dados de ressonância magnética nuclear.

PREPARAÇÃO X

Tratou-se uma solução constituída por 1,94 g (0,00928 moles) de 3-acetonilcarboni1-5-fluoro-2-metoxipiridina (o produto da Preparação W) dissolvidos em 30 ml de ácido acético glacial a 100°C, com 3,0 ml de ácido bromidrico a 48%, e iniciou-se agitação neste ponto durante um periodo de tempo de 20 minutos. Uma vez terminada esta fase, a mistura de reacção foi arrefecida até à temperatura ambiente (20°C) e despejada em 100 ml de água. A solução aquosa resultante foi seguidamente extraída com porções de

ml de cloreto de metileno, e as camadas orgânicas combinadas foram subsequentemente lavadas com uma porção de 50 ml de água e uma porção de 50 ml de solução aquosa a 2% de hidróxido de sódio. Depois de secar a camada orgânica lavada sobre sulfato de magnésio anidro e de filtrar para separar o agente de secagem, o filtrado liquido resultante foi subsequentemente concentrado in vacuo para dar 645 mg de 6-fluoro-2-metil-4H-pirano£2,3-b7piridin-4-ona. Cromatografia radial do último material sobre gel de silica, utilizando metanol a 1%/cloroformio como eluente, deu seguidamente 440 mg (26%) de 6-f1uoro-2-meti1-4H-pirano/l·,3-bJpiridin-4-ona. 0 produto puro foi caracterizado por meio de dados de ressonância magnética nuclear.

PREPARAÇÃO Y

A uma solução mantida em agitação constituída por 440 mg (0,00246 moles) de 6-f1uoro-2-meti1-4-pirano/’2,3-b7piridin-4-ona (o produto da Preparação X) dissolvidos em 5,0 ml de tetrahidrofurano e 10 ml de tolueno a -78°C, adicionaram-se 3,0 ml de uma solução 1M de hidreto de diisobuti1 a 1 uminio em tolueno. A mistura resultante foi depois mantida em agitação a -78°C durante 2,5 horas.Depois de concluída esta fase, a reacção foi arrefecida subitamente com a adição de 0,25 ml de ácido acético glacial. Depois de se deixar a mistura de reacção esgotada aquecer a pouco e pouco até à temperatura ambiente (^20°C), a mistura foi despejada em 20 ml de água e a camada aquosa resultante foi acidificada para pH 3,0 por meio da adição de ácido clorídrico diluido. As duas camadas foram depois separadas, e a camada aquosa separada foi seguidamente extraída com três porções de 20 ml de éter dietilico. As camadas orgânicas combinadas foram depois secas sobre sulfato de magnésio anidro e filtradas, e o filtrado resultante foi subsequentemente concentrado in vacuo para proporcionar finalmente

110 mg (25%) de 6-f 1 uoro-2,3-di-hidro-2-met i 1 -4H-p i rano/2,3-b/ piridin-4-ona pura na forma de óleo residual. 0 produto puro foi caracterizado ulteriormente por meio de dados de ressonância magnética nuclear.

EXEMPLO 1

Aqueceu-se uma mistura mantida em agitação, constituída por 2,3 g (0,0116 moles) de 6-cloro-2,3-di+iidro-2-met i 1-4H-pirano/~2,3-b/pi ridi n-4-ona (o produto da Preparação G), 1,5 g (0,0232 moles) de cianeto de potássio, 6,6 g (0,0696 moles) de carbonato de amónio e 1,2 g (0,0116 moles) de bissulfito de sódio em 100 ml de metanol aquoso a 50%, num balão rolhado reforçado com arame, à temperatura de 80-90°C, durante aproximadamente 16 horas (isto é, toda a noite). Deois de estar completada esta fase, a mistura de reacção foi despejada numa mistura água/acetato de etilo e acidificada com ácido clorídrico 6N. Depois de se extrair a solução orgânica aquosa resultante com acetato de etilo, obtiveram-se vários extractos orgânicos que foram depois combinados, lavados com solução saturada de cloreto de sódio, e subqequentemente secos sobre sulfato de magnésio anidro. Depois de se separar o agente de secagem por meio de filtração e o dissolvente por meio de evaporação sob pressão reduzida, obteve-se finalmente um óleo amarelo como material residual. Cristalização do último material duas vezes a partir de clorofórmio que continha uma pequena quantidade de metanol deu depois 13 mg de (+)-cis-6¹-cloro-2' , 3 ' - d ih idro-2 ¹ -met i 1 -sp i roZ~im idazo 1 idina-4,4'-4'H-pirano[2,3-bJpiridinaJ-2,5-diona pura, p.f.) 250°C. 0 produto puro foi caracterizado ulteriormente por meio de espectrospia de massa e cromatografia de carada delgada, além de análise elementar.

Análise: Calculado para CΗθC1Ng0^: C, 49,36; H, 3,76;

N, 15,70.

Encontrado: C, 49,15; K, 3,78; 15,49.

EXEMPLO 2

Aqueceu-se uma mistura mantida em agitação de 500 mg (0,0025 moles) de 6-cloro-2,3-di-hidro-2-meti l-4H-piranoZ'2,3-bJpiridin-4-ona (0 produto da Preparação G), 325 mg (0,0050 moles) de cianeto de potássio, 1,7 g (0,0175 moles) de carbonato de amónio e 2,5 g (0,042 moles) de acetamida, num balão rolhado e reforçado com arame à temperatura de 80°C durante aproximadamente 16 horas (isto é, toda a noite). Uma vez terminada esta fase, a mistura de reacção foi arrefecida até à temperatura ambiente (ά/20°0) para dar uma massa sólida que foi seguidamente repartida entre acetato de etilo e água, seguindo-se acidificação com ácido clorídrico 6^. A solução orgânica aquosa acidificada foi depois tratada com carvão activado e filtrada, seguindo-se extracção do filtrado aquoso límpido resultante com acetato de etilo. Os extractos orgânicos combinados foram seguidamente lavados com solução saturada de cloreto de sódio, e, finalmente, secos sobre sulfato de magnésio anidro. Depois de separação do agente de secagem por meio de filtração e do dissolvente por meio de evaporação sob pressão reduzida, obteve-se um óleo castanho escuro como liquido residual. Cristalização do último material a partir de c1orofórmio/metano1 (95:5 em volume) deu seguidamente 20 mg (3%) de (+)-cis-6¹-cloro-2¹,3¹-di-hidro-2¹-meti l-spiro-fimidazol idina-4,4'-4'H-pirano/'2,3-b7piridina/-2,5 -diona pura, p.f. >250°C. Este produto era igual em todos os aspectos ao produto do Exemplo 1, conforme foi certificado, em particular, por meio de estudos cfe cromatografia de camada delgada.0 produto puro foi caracterizado ulteriormente por meio de dados de ressonância magnética nuclear.

EXEMPLO 3

Colocou-se uma mistura constituída por 5,0 g (0,025 moles) de 6-c1oro-2,3-di-hidro-2-meti1-4H-pirano/l·,3-b7piridin-4-ona (o produto da Preparação G),

3,25 g (0,050 moles) de cianeto de potássio, 16,8g (0,175 moles) de carbonato de amónio e 2,6 g (0,025 moles) de bissulfito de sódio em 50 ml de formamida numa autoclave de aço inoxidável e aqueceu-se até 40°C durante quatro dias. Depois de estar completa esta fase, arrefeceu-se a mistura de reacção até à temperatura ambiente (^20°C), despejou-se em água e em seguida acidificou-se para pH 3,0 com ácido clorídrico 6N. 0 produto precipitado assim obtido foi subsequentemente colhido por meio de filtração de sucção e seco ao ar até peso constante para se obterem 3,3 g de produto impuro. Recrista1ização do último material a partir de 125 ml de cloroformio/metanol (9:1 em volume) deu seguidamente 2,26g (34%) de ( +) -c i s-6 '-c 1 oro-2 ' , 3 ¹ -d i-h idro-2 ¹ -met i I-spiro-fimidazol idina-4,4'-4' H-pi ranof2,3-b_7p i r id ina7-2,5-diona, p.f.>250°C. Uma segunda colheita de cristais constituída por 600 mg (9%) do mesmo produto puro foi obtida a partir do licor mãe. 0 rendimento total de produto puro foi de 43% do valor teórico. Este produto era igual em todos os aspectos ao produto do Exemplo 1 e foi caracterizado ulteriormente por meio de dados de ressonância magnética nuclear(igual também ao produto do Exemplo 2).

EXEMPLO 4

A. Colocou-se uma mistura constituída por 39,3 g (0,20 moles) de 6-cloro-2,3-di-hidro-2-metil-4H-piranof2,3-b7piridin-4-ona(o produto da Preparação H), 26 g (0,40 moles) de cianeto de potássio, 134,4 g (0,40 moles) de carbonato de amónio e 25g (0,24 moles) de

bissulfito de sódio em 400 ml de formamida numa autoclave cb aço inoxidável e aqueceu-se até 50°C durante três dias. Depois de completada esta fase, a mistura de reacção foi arrefecida até à temperatura ambiente (V2O°C), diluida com água (até 3500 ml) e filtrada para separar uma pequena quantidade de material insolúvel. 0 filtrado resultante foi depois acidificado para pK 2,5 com ácido clorídrico concentrado e deixado em repouso à temperatura ambiente durante 30 minutos. 0 produto precipitado assim obtido foi subsequentemente colhido por meio de filtração de sucção e seco ao ar até peso constante para proporcionar 33g de material impuro. Recrista1ização do último material a partir de 1200 ml de clorofórmio/metanol 9:1 (em volume), (efectuada reduzindo primeiro o volume total para 600 ml e deixando depois a solução resultante em repouso à temperatura ambiente durante aproximadamente 16 horas), deu depois 15,4 g (29%) de (+)-c i s-6'-c1oro-2',3'-di-hidro-2¹-meti1 -spiro-/'imidazol idina-4,4' - 4'H-pirano/l·,3-bJpiridina./-2,5-diona/pura, (p.f. >250°C), que era igual em todos os aspectos ao produto dos exemplos anteriores (conforme certificado em particular por dados de ressonância magnética nuclear). Obtiveram-se depois uma segunda e uma terceira colheitas cristalinas constituídas respectivamente por 9,1 g (17%) e 2,1 g (4%) do mesmo produto puro, a partir do licor mãe. 0 rendimento total de produto puro (2' -CH₃, 4'-NH cis; 2^,4^/2^,4¹^) foi de 50% (26,6 g) do valor teórico.

B. 0 licor mãe continha também uma pequena quantidade do trans-isómero que foi isolado por meio de cromatografia liquida de alta pressão preparatória (CLAP), utilizando injecções múltiplas numa coluna Zorboy Sílica Prep, 21,2 x 25 cm, e eluindo com metanol a 5% em cloroformio. A colheita das fracções mais polares deu 40 mg de trans- i sómero irpuro. Recristal ização do último material a partir de acetato de etilo/hexano proporcionou

depois 26,5 mg de (+)-tnans -6 ¹ -cloro-2 ¹ , 3 ¹ -di-hidro-2 ¹ -meti 1 -spiro-fimidazol idina-4,4'-4 ¹ H-pirano/'2,3-b7piridinci7-2,5-diona pura (p.f.> 250°C). 0 produto puro (2'-CHg, 4'-NH trans; 2 ¹ S^, 4 ' S/2 ' R^, 4 ' R^) fioi caracterizado por meio de dados de ressonância nuclear.

EXEMPLO 5

Uma mistura mantida em agitação constituída por 100 mg (0,00037 moles) de (+)-015-6¹-cloro-2' , 3 ¹ - d i - h idro-2¹ -met i I-sp i ro-/~im idazol idina-4,4'-4 ¹ H-p i rano/’2,3-bJp i r id i naJ-2,5-d i ona (0 produto do Exemplo 4A), 3,0 ml de ácido acético glacial, e 1,0 ml de peróxido de hidrogénio a 30% foi aquecida até 85°C durante aproximadamente 16 horas (isto ê, toda a noite). Depois de completada esta fase, a mistura de reacção foi arrefecida até à temperatura ambiente (^20°C), diluída com água e filtrada para separar dela 0 precipitado resultante. Depois de secagem ao ar do produto recuperado até peso constante, obtiveram-se 30 mg (28%) de (+)-ci s-6-c1oro-2¹,3¹-di-hidro-2¹ -met i 1 -spi ro-fim idazol idina-4,4' - 4' H-piranop, 3- b7p i r id ina_/ -2,5-diona-8'-óxido pura, p.f.>250°C. 0 produto puro foi caracterizado ulteriormente por meio de espectroscopia de massa e cromatografia de camada delgada, além de análise elementar.

Análise : Calculado para CjjHjθC1N₃0₄: C, 46,58; H, 3,55;

N, 14,81.

Encontrado: C, 46,42; H, 3,56; N, 14,67.

-41EXEMPLO 6

Uma mistura constituída por 360,6mg (0,00149 moles) de 6-bromo-2,3-di-hidro-2-meti1-4H-pirano [2,3-bJpiridin-4-ona (o produto da Preparação M), 194,1 mg (0,00298 moles) de cianeto de potássio, l,0g (0,0105 moles) de carbonato de amónio e 154,8 mg (0,00149 moles) de bissulfito de sódio em 10 ml de formamida foi colocada num balão de fundo redondo, rolhado, reforçado com arame, com a capacidade de 100 ml, equipado com barra de agitação magnética e aquecida com agitação até 40-45°C durante aproximadamente 16 horas (isto ê, toda a noite). Uma vez completada esta fase, a solução cor de âmbar foi deixada arrefecer até à temperatura ambiente (~^z20°C) de depois diluída com 10 ml de água (o pH da solução era agora cerca de pH 9-10).0 pH foi seguidamente ajustado para pH 2-3 por meio de adição de acido clorídrico 6N_, gota a gota, e a solução resultante foi mantida em agitação à temperatura ambiente durante 1,5 horas. 0 produto precipitado assim obtido (na forma de sólido branco) foi subsequentemente colhido por meio de filtração de sucção e seco ao ar até peso constante para dar 176,7 mg de material impuro. Recrista1ização do último material a partir de álcool isopropi1ico/éter isopropilico deu depois 115,5 mg (25%) de (+)-cis-6'-bromo-2',3'-di-hidro-2 ' -met i 1 -sp i ro-^im idazo 1 idina-4,4^l-4'H-pirano<2,3-b_7pirid i naJ-2,5-d iona pura, p.f.^25O°C.O produto puro foi caracterizado ulteriormente por meio de espectroscopia de massa e dados de ressonância magnética nuclear, além de análise elementar.

Anàlise: Calculado para Cj jHjθBrN3O3: C, 42,32; H, 3,23;

N, 13,45.

Encontrado: C, 41,95; H, 3,25; N, 13,18.

-42EXEMPLO 7

Uma mistura constituída por 715 mg (0,00389 moles) de 6-c1oro-2,3-di-hidro-4H-pirano/2,3-bJpiridin-4-ona (o produto da Preparação R), 500 mg (0,00128 moles) de cianeto de potássio, 2,58 g (0,027 moles) de carbonato de amónio e 400 mg (0,00386 moles) de bissulfito de sódio em 7,0 ml de formamida foi colocada num balão de fundo redondo rolhado, reforçado com arame, com a capacidade de 65 ml e aquecido com agitação até 52°C durante 15 horas. Ura vez completada esta fase, a mistura de reacção foi arrefecida até à temperatura ambiente ( >20°C) e diluída com 30 ml de água. A solução aquosa resultante foi depois acidificada para pH 3,0 com ácido clorídrico concentrado, e o produto precipitado assim obtido foi subsequentemente colhido por meio de filtração de sucção. Depois de lavar com água no funil de filtro e de secar sob vácuo forte até peso constante, obtiveram-se finalmente 848 mg (84%) de produto impuro. Recristalização do último material a partir de 60 ml de clorofórmio/metanol (9:1 em volume) deu seguidamente 752 mg(52%) de (+)-6-c1oro-2',3¹-di-hidro-spiro-/'imidazolidina-4,4'-4' H-pirano/*2,3-b_Zpiridina7-2,5-diona pura na forma de solvato de clorofórmio, p.f. 265-266°C.

Anãlise: Calculado para C₁₀Η_θ01N₃O₃CHC1₃: C, 35,42; H,2,43; N, 11,26.

Encontrado: C, 35,84; H, 2,51; N, 11,55.

-43EXEMPLO 8

Uma suspensão constituída por 500 mg (0,0018 moles) de (t)-cis-6^l-cloro-2^l,3^l-di-hidro-2'-metil-spiro-Z~imidazol idina-4,4'-4'H-piranoZ?,3-b7-2,5-diona (o produto do Exemplo 4A) e 50 mg de catalisador paládio-sobre-carbono a 10% em 10 ml de metanol que continha 377 mg (0,0036 moles) de trietilamina (0,5 ml) foi preparada por meio da combinação dos referidos ingredientes conjuntamente num balão de reacção, sob uma atmosfera de azoto. A mistura de reacção foi depois hidrogenada à temperatura ambiente (~20°C), sob pressão atmosférica, durante aproximadamente 16 horas (isto, é toda a noite). Neste ponto, deixou de ser observada mais qualquer libertação de hidrogénio gasoso.A solução de reacção que continha o produto final foi depois recuperada do balão por meio de decantação e filtrada através de Super-Cel (terra siliciosa) para separar o catalisador, seguindo-se lavagem do material filtrado com uma pequena quantidade de metanol. 0 filtrado e as lavagens conjuntamente foram então guardados, e subsequentemente concentrados in vacuo para dar uma espuma branca. Trituração do último material com clorofórmio deu então um produto sólido branco, que foi subsequentemente colhido por meio de filtração de sucção e seco ao ar até peso constante para dar finalmente 450 mg (86%) de (+)-cis-2',3'-di-hidro-2-metil-spiro-^imidazolidina-4,4'-4'H-pirano/l·,3-b7piridina7-2,5-diona pura, p.f. 150°C (decomp.) .0 produto puro foi caracterizado ulteriormente por meio de espectroscopia de massa, cromatografia de camada delgada e dados de ressonância magnética nuclear, além de análise elementar.

Análise: Calculado para ^C11^HU^N ₃0₃0.4CHCl₃: C, 48,73;

H, 4,09; N, 14,95

Encontrado: C, 49,01; H, 4,12; N, 15,10.

-44EXEMPLO 9

Uma mistura constituída por 110 mg (0,0061 moles) de 6-f 1 uoro-2,3-di-hidro-2-meti1-4H-pirano Z.'2,3-bJpiridin-4-ona (o produto da Preparação Y), 78 mg (0,00075 moles) de cianeto de potássio, 400 mg (0,00512 moles) de carbonato de amónio pulverizado e 62 mg (0,00061 moles) de bissulfito de sódio em 1,0 ml de formamida foi colocada num balão de fundo redondo rolhado, reforçado com arame, com a capacidade de 6 ml, aquecido com agitação até 51°C durante 24 horas. Uma vez completada esta fase, a mistura de reacção foi arrefecida até à temperatura ambiente (^>20°C) e foi seguidamente deixada em repouso durante 5 dias, antes de ser diluída com 10 ml de água. A solução aquoso resultante foi depois acidificada para pH 3,0 com ácido clorídrico diluído, e, em seguida, extraída com três porções de 10 ml de acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas foram depois secas sobre sulfato de magnésio anidro e filtradas, e o filtrado resultante foi subsequentemente concentrado in vacuo para dar um óleo residual que foi ulteriormente triturado com 3,0 ml de cloroformio/metanol quente (9:1 em volume). Depois de arrefecimento até à temperatura ambiente, obtiveram-se finalmente 42 mg de um pó cristalino amarelo. Recristalização do último material a partir de aproximadamente 7,0 ml de clorofórmio/metanol (9:1 em volume) deu depois 28 mg (16%) de (+)-015-6¹-f1uoro-2' ,3' - di-hidro-2' -meti 1 - sp i ro-/~im i dazo 1 idina-4,4'-4H-pirano/2,3-b/piridina7-2,5-diona pura (na forma de um solvato de cloroformio a um terço) na forma de flocos pulverizados brancos que fundem a 131-132,5°C. 0 produto puro foi caracterizado ulteriormente por meio de espectroscopia de massa, dados de ressonância magnética nuclear e espectro de absorção de infravermelhos, alafi de analise elementar.

Análise: Calculado para i^hjo^FN3^O3 O.33CHC1₃: C, 46,78;

H, 3,58; N, 14,43.

Encontrado: C, 46,98; H, 3,80; N, 14,33.

EXEMPLO 10

A. 0 ci s-i sómero de (+)-6'-c1oro-2',3¹ -d i-h idro-2¹-meti1-sp i ro-^imi dazolidina-4,4'-4H-pirano/‘2,3-bJ piridinaJ-2,5-diona (965 mg, 0,0036 moles) foi adicionado a uma solução de 1,18 g (0,0036 moles) de meto-hidróxido de chinchonina em 24 ml de água /preparado de acordo com o método de R.T. Major et al., descrito no Journal of the American Chemical Society, Vol. 63, p.1368 (1941)J. A mistura resultante foi depois evaporada in vacuo, seguindo-se cristalização do residuo a partir de isopropanol-éter isopropilico para dar 919 mg de um sólido branco, que foi subsequentemente colhido por meio de filtração de sucção enquanto se guardava o licor mãe. 0 material sólido assim obtido foi depois recristalizado a partir de isopropanol para proporcionar 680 mg (65%) do sal (4'S)(2'R) enantiomericamente puro. Em seguida tratou-se uma amostra deste sal com 17 ml de ácido clorídrico IN, e a solução resultante foi extraída com três porções de 10 ml de acetato de etilo. Os extractos de acetato de etilo foram seguidamente combinados, secos e evaporados para finalmente se obterem 172 mg de um material sólido branco, que foi depois recristalizado a partir de acetato de etilo/hexano para proporcionar 129 mg (70%) de (4¹S)(2'R)-6'-c1oro-2' , 3¹-dih i dro-2 ' -met i 1 -spiro-/~im i dazol idina-4,4'-4'H-piranoZ'2,3-b7 piridina_7-2,5-diona, p.f.; 250°C; /^_7q° + 235,7°(c=l, metanol).

Análise: Calculado para ^cAΣΗ_ΣθC1N₃0₃ : C, 49,36; H, 3,76;

N, 15,70.

Encontrado: C, 49,00; H, 3,85; N, 15,34.

Β. Ο licor mãe original guardado, obtido caro descrito acima, foi concentrado a seguir in vacuo para dar 990 mg de sólido branco. Em seguida tratou-se uma amostra de 890 mg do último material com 10 ml de ácido cloridrico IN, e extraiu-se a solução resultante com três porções de 15 ml de acetato de etilo. Os extractos de acetato de etilo foram depois combinados, secos e evaporados in vacuo até quase secagem para proporcionar finalmente um residuo que, depois de tratamento com acetato de etilo/hexano, depositou 120 mg de uma colheita racémica. Concentração do licor mãe, seguida por cristalização do residuo a partir de acetato de etilo/hexano, deu depois 142,6 mg de (2'S)(4^lR)-6^,-cloro-2',3'-di-hidro-2^l-meti 1 -sp i ro/~im idazol idina-4,4'-4'H-pirano/'2,3-b7piridina7~2,5-diona pura, p.f.

> 250°C; -226,3°(c=l, metanol).

Anã 1ise: Calculado para CHjθC1N0₃: C, 49,36; H, 3,76;

N, 15,70.

Encontrado: C, 49,15; H, 3,84; N, 15,37.

EXEMPLO 11 cis-isómero de (+)-6'-cloro-2¹,3'-di-hidro-2'-meti 1-spirofimidazol idina-4,4' - 4'H-pirano/*2,3-bJpiridina7-2,5-diona (2,67 g, 0,01 moles) foi aquecido sob refluxo com 15,8 g (0,05 moles) de hidróxido de bário octa-hidrato em 100 ml de água durante quatro dias. Depois de arrefecimento até à temperatura ambiente ( •^ΟθΟ, a mistura aquosa foi diluída com água e seguidamente tratada gota a gota com uma solução de 4,8g (0,05 moles) de carbonato de amónio. Os sólidos precipitados que se formaram neste ponto foram depois separados por meio de filtração, lavados com água e o filtrado resultante foi depois concentrado in vacuo para proporcionar um residuo. Cristalização do último material a partir de metanol deu depois como primeira colheita 1,4 g (58%) de ácido cis-4-amino-6-cloro-2,3-di-hidro-2-meti l-4H-piranoZ’2,3-b/piridina-4-carboxilico puro, p.f. 200-203°C; espectro de massa, m/e 242.

Anâ I i se : Calculado para Cj^H^Clh^Og 0.75H,,0: C, 46,87;

H, 4,92; N, 10,94.

Encontrado: C, 46,89; H, 4,62; N, 10,89.

EXEMPLO 12

Uma solução constituída por 1,0 g (0,004 moles) de ácido cis-4-amino-6-cIoro-2,3-di-hidro-2-meti 1-4H-piranoZí?,3-b/piridina-4-carboxi 1 ico (o produto do Exemplo 11) dissolvido em 220 ml de água foi ajustada para pH 5,0 com ácido clorídrico IN e tratada às porções com 640 mg (0,008 moles) de cianato de potássio, mantendo-se constantemente o pK da solução em pH 5,0 com ácido clorídrico IN durante uma hora. DEpois de manter em agitação a mistira resultante durante toda a noite, um periodo de aproximadamente 16 horas, o pH (que tinha subido para um valor de pH 8,0) foi ajustado para pH 3,0 por meio da adição de ácido clorídrico IN. Os sólidos precipitados que se formaram neste ponto foram depois colhidos, lavados com água e secos ao ar até peso constante para dar 570 mg (50%) de ácido cis-6-cloro-2,3-di-hidro-2-meti1-4-ureido-4H-pirano/2,3-bJ-piridina-4-carboxi1ico puro, p.f. 209-210°C; espectro de massa, m/e 285.

Análise: Calculado para ^cn^H12^C1N3°4 0.5H₂0; C, 44,83;

H, 4,44; N, 14,26.

Encontrado: C, 44,54; H, 4,13; N, 14,23.

EXEMPLO 13

Uma lama constituída por 2,5 g (0,00875 moles) de ácido cis-6-cloro-2,3-di-hidro-2-metiI-4-ureido-4H-pirano/'2,3-b7piridina-4-carboxi 1 ico (o produto do Exemplo 12) em 25 ml de metanol foi tratada com 1,85 g (0,00875 moles) de S-(-)-N-benzi1 --meti1benzi1amina, e a solução resultante foi deixada evaporar lentamente à temperatura ambiente (-^20°C) até se formarem cristais. Estes cristais foram depois colhidos por meio de filtração de sucção e lavados com metanol para darem 2,1 g (97%) de sal de ácido (4S)(2R)-hidantôico, p.f. 168-170°C (decomp.).O licor mãe (A) foi guardado. Recrista1ização dos sólidos (p.f. 168-170°C) a partir de metanol deu depois uma primeira colheita de 1,0 g (46%) do Sal S-(-)-N-benzi 1 - «x-meti lbenzi lamina puro de ácido (4SJ(2R/-6-cloro-2,3-di-hidro-2-metil-4-ure ido-4H-p i rano/2,3-b/pi r idina-4-carbox i 1 i co , p.f. 175-177°C (decomp.); Λ^/θθ + 58,7°(c=l, metanol).

Análise: Calculado para ^cn^Hi2^C1N3°4 ^ci5^Hi7^N 0-251^0:

C, 62,27; H, 5,93; Ν, 11,17.

Encontrado: C, 62,33; H, 5,87; Ν, 11,17.

Uma amostra de 500 mg (0,001 moles) do sal puro descrito acima foi depois dissolvida em 5,0ml de ácido acético glacial e aquecida até 90°C durante 4 horas. Depois de arrefecimento até à temperatura ambiente(<^20°C), a mistura foi diluída com água e extraída com acetato de etilo. 0 extracto de acetato de etilo foi depois seco e evaporado in vacuo para finalmente dar 260 mg (97%) de (4^,S)(2'R)-6'-cloro-2',3'-di-hidro-2'-metil-spirofimidazol i d ina-4,4' -4 Ή-pi rano/2,3-b/p ir id i na/-2,5-d iona pura,

A< 7q° + 205,4° (c = l, metanol).

licor mãe guardado (A), obtido originalmente na primeira fase, foi depois deixado em repouso â temperatura ambiente durante 3 dias, e, seguidamente, depositou 87 mg do sal (S) ( -)-N-benz i 1-tx.-met i 1 benz i 1 ami na puro de ãcido (4RJ (2$)-6-cloro-2,3-di-hidro-2-meti1-4-ureido-4H-piranof2,3-b7piridina-4-carboxi1ico, p.f. 164-165°C;

-67,6° (c=l, metanol). Anã 1 i se por raios X confirmou a configuração 4R, 2S deste composto.

Anàl ise: Calculado para ϋ₁₁Η₁₂θ^1Ν3°₄ ^C15^H17^N CHgOH: C,61 ,30;

H, 6,29; N, 10,59.

Encontrado: C, 61,04; H, 6,24; N, 10,57.

EXEMPLO 14

Uma mistura mantida em agitação constituída por 100 mg (0,00037 moles) de (4¹SJ(2-R)-6'-cloro-2 ¹,3'-d i-h idro-2'-meti1-spiro-fimidazo1idina-4,4'-4'H-p i ranoZ’2,3-b7p i ri d i na/-2,5-d i ona Qo produto (4'S)(2'R) do Exemplo 10A7, 3,0 ml de ácido acético glacial e 1,0 ml de peróxido de hidrogénio a 30% foi aquecida até 80-90°C durante aproximadamente 16 horas (isto é, toda a noite).Uma vez completada esta fase, a mistura de reacção foi arrefecida até à temperatura ambiente (^20°C) e diluída com água. 0 produto precipitado foi recuperado por meio de filtração, bem lavado com água e seco ao ar até peso constante, seguindo-se nova secagem in vacuo até ao dia seguinte.Desta maneira, obtiveram-se 40 mg (40%) de (4'S)(2*R)-6¹-cloro-2' , 3' - d i - h idro-2 ¹ -met i 1 -spirofimidazol idina-4,4'-4'H-pirano /2,3-b7piridina7-2,5-diona-8 ¹-óxido puro, p.f.)250°C. 0 produto puro foi caracterizado ulteriormente por meio de espectroscopia de massa e cromatografia de camada delgada, além de análise elementar.

Análise: Calculado para CjjHj_QC1NgO^: C, 46,58; H, 3,55; N, 14,81.

Encontrado: C, 46,37; H, 3,52; N, 14,71.

EXEMPLO 15

Os seguintes compostos spiro-3-heteroazolona dos Exemplos 4A, 4B, 6-9, 10A, 10B e 14, respectivamente, foram experimentados quanto à sua possibilidade de reduzir ou inibir a actividade da enzima redutase aldose por meio do processo de S. Hayman et al., descrito no Journal of Biological Chemistry., Vol. 240, p 877 (1965) e modificado por K. Sestanj et al., na Patente norte-americana No. 3.821.383. Em todos os casos, o substrato utilizado foi enzima redutase aldose parcialmente purificada obtida a partir de placenta humana. Os resultados obtidos com cada composto eBtão indicados abaixo em termos da sua inibição percentual de actividade enzima (%) relativamente ao nível _ 5 de concentração particular escolhido (10 M):

% Inibição

Composto a 10~^M

Produto	do	Exemplo	4A	83
Produto	do	Exemplo	4B	77
Produto	do	Exemplo	6	80
Produto	do	Exemplo	7	60
Produto	do	Exemplo	8	57
Produto	do	Exemp1 o	9	77
Produto	do	Exemp1 o	10A	100
Produto	do	Exemplo	10B	100
Produto	do	Exemplo	14	79

EXEMPLO 16

Os seguintes compostos spiro-3-hete roazolona dos Exemplos 4A, 4B, 6 e 10A, respectivamente, foram experimentados quanto à sua possibilidade de reduzir ou inibir a acumulação de sorbitol no nervo ciático e no cristalino de ratos estreptozotocinizados (isto é, diabéticos) pelo processo descrito essencialmente na Patente norte-americana No. 3.821.383. No presente estudo, a quantidade de acumulação de sorbitol no nervo ciático e no cristalino de cada animal submetido a experiência foi medida 27 horas depois da indução de diabetes.Os compostos foram depois administrados por via oral nos níveis de dose indicados depois de 4, 8 e 24 horas a seguir à administração de estreptozotocina. Os resultados obtidos desta maneira estão apresentados abaixo em termos de inibição percentual (%) proporcionada pelo composto em experiência em comparação com o caso em que não se administrou nenhum composto (isto é, o animal não tratado em que os níveis de sorbitol aumentam normalmente desde cerca de 50-100 mM/g de tecido até 400 mM/g de tecido no periodo de experiência de 27 horas):

Inibição Percentual (%)

Composto

Dosagem Nervo Cristalino (mg/kg) Ciático _

Produto	do	Exemp1 o	4A	5,0	98	89
Produto	do	Exemplo	4A	0,25	34	22
Produto	do	Exemplo	4B	0,25	13	32
Produto	do	Exemp1 o	6	1,0	73	67
Produto	do	Exemplo	10A	1,0	78	73
Produto	do	Exemplo	10A	0,1	43	33

Claims

l⁸. - Processo para a preparação de um composto splro-azolona com a fórmula:

ou um seu sal básico com um catião farmacologicamente aceitável, na qual X é hidrogénio, fluor, cloro, bromo, nitro, trifluorometilo, alquilo Cj-C₄, alcoxi Cj-C₄ ou alquiltio Cj-C₄; Z é metileno, oxigénio, enxofre ou imino; Y é oxigénio ou enxofre; e R é hidrogénio ou alquilo C^-C^; e -A=B-D=Erepresenta -N = CH-CH = CH-, -CH = N-CH = CH-, -CH = CH-N = CH- ou -CH=CH-CH=N-, ou um seu derivado N-óxido, processo caracterizado por compreender:

(a) a condensação de um composto de anel carbonilo apropriada mente substituído

II em que X, Y e R e -A=B-D=E- são cada um conforme definido atrãs com um cianeto de metal alcalino e carbonato de amónio, para formar o produto final spiro-imidazolidinodiona desejado com a fórmula estrutural anteriormente indicada (I), na qual Z é imino; ou (b) a condensação de um composto de anel carbonilo apropriad^ mente substituído com a fórmula II definida atrás, com um cianoacetato de alquilo inferior para se obter o acetato ciano-í1ideno-acetato correspondente, em seguida o tratamento do último éster com cianeto de potássio para formar o composto diciano correspondente e seguidamente a hidrólise ácida do composto diciano para se obter o ácido dicarboxi1ico correspondente, e, finalmente, o aquecimento deste último composto com amoníaco a cerca de 200-300°C, para se obter o produto final spiro-imida desejado com a fórmula estrutural I na qual Z é metileno; ou (c) a reacção de um composto de anel carbonilo apropriadamente substituído com a fórmula II definida anteriormente, com um cianeto de trialqui1si1i1 o, em que cada alquilo tem 1-4 átomos de carbono, na presença de um ácido Lewis, para formar o derivado ciano-trialquilsiloxi correspondente, em seguida a reacção do derivado ciano-trialquilsiloxi com um ácido, a fim de transformar o referido derivado trialquilsiloxi num derivado hidroxicarboximidato de alquilo, e, finalmente, a transformação do referido derivado hidroxicarboximidato num composto spiro-tiazolidinodiona com a formula estrutural I na qual Z é enxofre; e (d) quando se desejar, a transformação de um composto substituído por halogéneo com a formula estrutural I, conforme definido inicialmente, no composto de anel de 5-halo não substituído correspondente em que X é hidrogénio; e (e) quando se desejar, a oxidação de um composto com a fórmula estrutural I, conforme definido inicialmente, a fim de formar o seu derivado N-óxido correspondente;

e seguidamente, se se desejar, a transformação de um composto spiro-azolona com a formula estrutural I, conforme definido inicialmente, num seu sal básico com um catião farmacologica^ mente aceitável.
2^a. - Processo de acordo com a parte (a) da reivindicação 1, caracterizado pelo facto de pelo menos um pequeno excesso molar, tanto do cianeto de metal alcalino como do carbonato de amónio, ser utilizado relativamente ao composto de anel carbonilo que serve de material de partida.
3^a. - Processo de acordo com a parte (a) da reivindicação 1, caracterizado pelo facto de a reacção de condensação ser efectuada na presença de um meio dissolvente orgânico polar inerte â reacção, a uma temperatura na gama de cerca de 25°C até cerca de 150°C.
4^a. - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo facto de o dissolvente orgânico utilizado ser uma alcanoamida inferior não substituída que tem desde um até quatro átomos de carbono.
5^a. - Processo de acordo com a parte (d) da reivindicação 1, caracterizado pelo facto de a fase de des-halogenação de anel ser efectuada sujeitando um composto halogenado com a formula estrutural I, na qual X é fluor, cloro ou bromo, a uma reacção de hidrogenólise, aplicando hidrogenação catalítica a fim de formar o composto des-halogenado correspondente em que X ê hidrogénio.
6^a. - Processo de acordo com a ' parte (e) da reivindicação 1, caracterizado pelo facto de a referida reacção de oxidação ser efectuada com peróxido de hidrogénio aquoso a 30% num dissolvente ácido, a uma temperatura

-55na gama de cerca de 0°C até cerca de 100°C.
7⁸. - Processo de acordo com a parte (a) da reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o composto preparado ter a fórmula I na qual Z ê imino, Y é oxigénio e -A=B-D=E é -N=CH-CH=CH-.
8⁹. - Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo facto de X ser flúor, cloro ou bromo e R ser alquilo C^-C^.
9⁸. - Processo de acordo com a parte (a) da reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o composto spiro-imidazolidinodiona preparado ser (+)-cis-5'-cloro-2',3'-di-hidro-2'-meti1-spiro-^imidazolidina-4,4'-4'H -pirano-Z’2,3-b7piridina7-2,5-diona.
10⁵. - Processo de acordo com a parte (a) da reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o composto spiro-imidazolidinodiona preparado ser (+)-cis-6'-bromo-2¹,3'-di-hidro-2'-meti 1-spiro-Zjmidazolidina-4,4¹-4'H-pirano-/'2,3-b7piridina7-2,5-diona.