BG60337B2

BG60337B2 - 4-амино-2-(4-)1,4-бензодиоксан-2-карбонил(пиперазин-1-ил или хомопиперазин-1-ил)хиназолини с антихипертензивно действие

Info

Publication number: BG60337B2
Application number: BG96072A
Authority: BG
Inventors: Simon Campbell
Original assignee: Pfizer Inc.
Priority date: 1977-11-05
Filing date: 1992-03-16
Publication date: 1994-05-27
Also published as: US4188390A

Abstract

Съединенията намират приложение в медицината каторегулатори на кардиоваскуларната система и за лечение на хипертония. Имат формула в която (r)n представлява 6,7-нисш диалкокси или 6,7,8-нисш триалкокси; м е 1 или 2; х е -снr'или -сн2сн2-; r1 и rо могат да бъдат еднакви или различни и са водород или нисш алкил; r2 и r3 са водород, нисш алкокси, нисш алкил, халоген, нисш алканоил, нисш алкоксикарбонил, -соnr4r5 или -sо2nr4r5,в който r4 и r5 са водород или нисш алкил, техните фармацевтично приемливи соли и начини за получаване на техните форми.

Description

Препаратът се отнася към група терапевтични агенти с новооткрити деривати на 4амино-2-/пиперазин-1 -ил/или хомопиперазин-1-ил/хиназолини. Тези химически съединения се използват като регулатори на кардиоваскуларната система и за лечение на хипертония.

Терапевтичните свойства на хиназолини, включващи 4-амино-2-//4-заместен/пиперазин- 1-ил/хиназолини, са известни. В /1/ се описва 4-амино-6,7-диалкокси-2-//4-заместен/пиперазин-1-ил/хиназолини, като 4-заместеното може да бъде бензоил, теноил или фуроил. Продуктите имат добро хипотензивно действие. Аналогичните 6,7,8-триалкокси химически съединения също се използват като хипотензивни агенти и са описани в /2/. Подобни антихипертензивни химически съединения, в които 4-заместеното е оксазолил, тиазолил, изоксазолил или изотиазолил в рамките на пиперазиниловата група, са описани в литературата /3/.

Като хипотензивни агенти са описани серия от 4-амино-6,7-диметокси/2-/4-заместен/пиперазин-1-ил/хиназолини, в които 4заместеното е тетрахидро-2-фуроил или тетрахидропиран-2-карбонил /4/.

Новооткритите химически съединения имат обща формула алкил; и фармацевтично приемливи присъединителни с киселина соли.

В тази спецификация под “халоген се разбира флуорин, хлорин, бромин или йодин. Терминът “нисш”, употребен за алкидна или алкоксигрупа, показва, че подобна група с права или разклонена верига съдържа от 1 до 6 въглеродни атома, за предпочитане от 1 до

4. Терминът “нисш”, употребен за алканоилова група, показва, че такава група с права или разклонена верига съдържа от 2 до 6 въглеродни атома, за предпочитане от 2 до 4.

Фармацевтично приемливи присъединителни с киселини соли, които са химически съединения на препарата, са онези, получени от киселини, които образуват нетоксични допълнителни соли, съдържащи фармацевтично приемливи аниони като хидрохлорид, хидробромид, сулфат или бисулфат, фосфат или кисел фосфат, ацетат, малеат, фумарат, суцинат, лактат, тартрат, цитрат, захарат и р-толуенсулфонатни соли.

Една от предпочитаните групи химически съединения има формула

R’

NH]

R¹

в която (R)n представлява 6,7-нисш диалкокси или 6,7,8-нисш триалкокси; m е 1 или 2; X представлява -CHR’- или -СН₂СН₂-; всяко R’ и R⁰ са водород или нисш алкил; R² и R³ могат да бъдат еднакви или различни и са водород, нисш алкил, нисш алкокси, халоген, нисш алканоил, нисш алкоксикарбонил или група с формулата -CONR⁴R⁵ или - S0₂NR⁴R⁵, в която R⁴ и R⁵, които могат да бъдат еднакви или различни, представляват водород или нисш в която (R)n е 6,7-нисш диалкокси или 6,7,8нисш триалкокси; R⁰ е водород или нисш алкил; R² и R³ могат да бъдат еднакви или различни и са водород, нисш алкил, нисш алкокси, халоген, нисш алканоил или група с формула - CONR⁴R^J или -SO2NR⁴R^J, в която R⁴ и R⁵, които могат да бъдат еднакви или различни, представляват водород или нисш алкил; фармацевтично приемливи присъединителни с киселини соли. Друга предпочитана група химически съединения има формула I, в която (Rn) е 6,7-диметокси, 6,7-диетокси или 6,7,8тримитокси; m е 1 или 2; всяко R¹ и R’ е самостоятелен Н или СНЗ; всяко R² и R³ е самосоятелен водород, нисш алкохол, нисш алкокси, халоген, нисш алканоил, нисш алкоксикарбонил, - CONH₂ или SO₂N(CH₃)₂. Предпочитаните химически съединения имат формула

в която R' е Н или СН₃, a R² и R³ са водород, нисш алкил, нисш алкокси, халоген или нисш алканоил.

Предпочитаното химическо съединение е 4-амино-2-/4-/1,4-бензодиоксан-2-карбонил/пиперазин-1-ил//-6,7-диметоксихиназолин.

Химическите съединения на препарата, съдържащ повече от един асиметричен център, могат да се преобразуват в една или повече двойки енантиомери, като тези двойки или самостоятелните изомери могат да се разделят посредством физически методи, например чрез фракционна кристализация на подходящи соли. Препаратът включва както разделените по този начин двойки, така и съответните смеси гроздова или разделени d- и 1- оптично активни изомерни форми.

Когато X е -CHR¹, a R¹ е нисш алкил, възможно е да се получат цис- и трансизомери, като и двата вида изомери и съответните смеси представляват форми на препарата.

Химическите съединения на препарата могат да се получат по различни начини.

Химическите съединения на препарата могат да се получат посредством реакция на подходящо заместен хиназолин с формула в инертен органичен разтворител, например n-бутанол. Когато реакцията приключи, продуктът може да се изолира и пречисти посредством познатите методи. Например, реактивната смес се охлажда, полученият суров твърд $ продукт се събира, измива се със студен п-бутанол и се изсушава. Суровият продукт може да се пречисти, като се разтвори в горещ воден диметилформамид и се филтрира, след което филтрираният разтвор се концентрира във вакуум. Разтворът се охлажда и към него се прибавя етер, за да се получи чист преципитат. Крайният продукт може да се измие с етер.

Междинните продукти с формули II и III са или добре познати химически съединения, 15 или могат да се получат по начини, аналогични на описаните. Например, междинните продукти с формула III могат да се получат чрез следната реакция ²⁰ гЛ ™ ΝΗ (СН2)_ж25

νη₂

Междинните продукти с формули IV и V са или добре познати химически съединения, или могат да се получат чрез някой от конвенционалните методи. Когато X е -CHR¹, като R¹ е нисш алкил, възможно е да се получат цис- и трансизомери на химическото 35 съединение с формула V. Може да се използва смес от споменатите изомери, но ако желаният краен продукт е цис- или трансизомер, найв която Q представлява лесно разграждаща се група, например хлорна, бромна, йодна, нисш алкокси или нисш алкилтио, с пиперазин или хомопиперазин с формула *<

гЧ f⁰ <^снг). °

III подходящите начални цис- и трансизомери могат да се получат чрез хроматография върху 4θ съответния метилов или етилов естер. Следва конверсия до кисел хлорид.

Химическите съединения на препарата могат да се получат и при взаимодействие на хиназолин с формула

В резултат на реакцията се отделя HQ.

За предпочитане е Q да бъде хлорна или бромна група.

Реакцията обикновено се осъществява посредством загряване на реактивните съставки до температура от 80 до 150°С под рефлукс,

р Харбоксилова киселина с формула

R’

или c нейния функционален еквивалент, например кисел хлорид или бромид, “активиран” естер или смесен анхидрид на химическото съединение с формула VII.

Киселите хлориди или бромиди могат да се получат посредством конвенционалните методи, например при взаимодействието на свободна киселина с тионилов хлорид или бромид.

Предпочитаният “активиран” естер е суцинимид естер с формула

о който може да се получи посредством конвенционалните методи, например при взаимодействието на свободна киселина с N-хидроксисуцинимид в присъствието на дехидриращ агент, например дициклохексилкарбодиимид. Друг предпочитан “активиращ” естер е фталимидовият естер.

Подходящите смесени анхидриди имат формула.

в която Y е нисш алкил или нисша алкокси група, за предпочитане t-бутилова или изобутокси група. Те могат да се получат посредством конвенционалните методи, например при взаимодействието на свободна киселина с подходящ нисш алканоилов хлорид или нисш алкилов хлороформат, например пивалоилхлорид или изобутил хлороформат, в присъствието на основа, например триетиламин.

Когато се използва свободна киселина с химическо съединение с формула VII, реакцията трябва да протече в присъствие на дехидриращ агент, например дициклохексилкарбодиимид.

За предпочитане е химическите съединения с формула VII да влизат във взаимодействие под формата на съответните кисели хлориди или бромиди.

Най-често при използването на кисел хлорид с формула VII, киселият хлорид, който се намира в подходящ разтвор, например метилхлорид, се прибавя под формата на капки към суспензия на хиназолин с формула VI в подходящ разтвор, например метилхлорид, при непрекъснато разбъркване. Разбъркването продължава няколко часа при стайна температура, след което полученият твърд продукт се филтрира и пречиства посредством някой от конвенционалните методи.

Междинните продукти с формули VI и VII могат да се получат, като се използват известни методи.

Фармацевтично приемливите присъединителни с киселини соли на химическите съединения на препарата могат да се получат посредством някой от конвенционалните методи, например при взаимодействие на свободна основа с подходяща киселина в инертен органичен разтворител, като полученият преципитат се събира чрез филтриране. При необходимост, продуктът се прекристализира, за да се пречисти. Много често продуктът, получен по някой от двата описани начина, е под формата на допълнителни кисели соли.

Препаратът включва и фармацевтично приемливи биопредшественици с химически съединения с формула I и съответните соли.

Пояснение на термина “фармацевтично приемливи биопредшественици”. Обичайна практика във фармацевтичната химия е някои от нежеланите физически и химически свойства на препарата да се отстранят, като препаратът се превърне в химически дериват, който няма нежеланите свойства, но който, приет от хора или животни, отново придобива първоначалните си свойства. Например, ако препаратът не се абсорбира добре при орална употреба, той може да се превърне в химически дериват, който се абсорбира добре в организма, но попаднал в серума или тъканите, отново придобива първоначалните си свойства. Ако препаратът е нестабилен в разтвор, той може да се превърне в химически дериват, който е стабилен в разтвор, но попаднал в организма, отново придобива първоначалните си свойства. Действително съществува възможност за отстраняване на редица съществени недостатъци на различните препарати, но химическите модификации водят само до временни и обратими промени, като даденият препарат възстановява първоначалните си свойства, когато попадне в човешкия или животинския организъм.

За целта на тази спецификация терминът “фармацевтично приемливи биопредшественици” на химическото съединение с формула I означава химическо съединение, което има структурна формула, различна от тази на химическото съединение с формула I, но което, попаднало в човешки или животински организъм, придобива свойствата на химическото съединение с формула I.

Антихипертензивното действие на препарата е установено при експериментални плъхове и кучета при орална доза до 5 мг/кг.

Химическите съединения на препарата могат да се използват самостоятелно, но обикновено се прилагат под формата на смес, която съдържа и фармацевтичен носител, подбран с оглед начина на приложение и обичайната фармацевтична практика. Например, когато препаратът е предназначен за орална употреба, се прилага под формата на таблетки, които съдържат ексципиенти от рода на скорбялата или лактозата, или под формата на капсули, които също могат да съдържат ексципиенти, или под формата на тинктури или суспензии, съдържащи ароматизиращи или оцветяващи агенти. Препаратът може да се използва и парантерално, мускулно, венозно или подкожно. За парентерална употреба найподходящи са стерилните водни разтвори, които могат да съдържат и други съставки, например гликоза, която прави разтвора изотоничен.

Препаратът може да се използва и под формата на фармацевтична смес, която включва химическо съединение с формула I или фармацевтично приемливи присъединителни с киселини соли и фармацевтично приемлив разредител или носител.

Разновидностите на препарата могат да се използват за лечение на хипертония, като се прилагат орално или парентерално. При орална употреба дневната доза е от 1 до 20 мг/кг при възрастни с нормално тегло - 70 кг, като се дава еднократно или се разпределя на три дози дневно. При венозните инжекции дозата е от една десета от дневната доза, която се дава орално. Да възрастен пациент с нормално тегло индивидуалната дневна доза под формата на таблетки или капсули е от 1 до 50 мг/кг от активното съединение. Дозировката зависи от телесното тегло на пациента и от общото състояние на организма.

Препаратът се използва по метода за лечение както на хора, така и на животни, страдащи от хипертония, и включва употребата на достатъчно антихипертензивно количество от химическото съединение с формула I или фармацевтично приемливи присъединителни киселини със соли.

Разновидностите на препарата се илюстрират със следващите примери.

Пример 1. 4-амино-2-/4-/1,4-бензодиоксан-2-карбонил/пиперазин-1-ил/-6,7-диметоксихиназолин.

ΝΗι

4-амино-2-хлоро-6,7-диметоксихиназолин (140 кг) и Ν-/1,4-бензодиоксан-2-карбонил/пиперазин (150 г) се разбъркват под рефлукс в п-бутанол /2 ml/ в продължение на 3 часа. Сместа се охлажда до 80°С, твърдият продукт се събира, измива се със студен п-бутанол (2X250 ml) и се изсушава. Суровият продукт се разтваря в горещ (80°С) диметилформамид (530 ml) и вода (130 ml), филтрира се и се концентрира във вакуум, докато останат около 300 ml, след което се охлажда и се прибавя етер (1,8 л). Полученият по този начин твърд продукт се събира и се промива с етер, за да се получи 4амино-2-/4-/1,4-бензодиоксан-2-карбонил/ пиперазин-1-ил/-6,7-диметоксихиназолин хлороводород (215 g). Температура на топене: 289-290°С.

Анализ, %: Получено: С, 56,9; Н, 5,4; N, 14,4. Изчислено за С₂₃Ну1Ч₅О₅НС1: С, 56,6; Н, 5,4; N, 14,4.

Пример 2. 4-амино-2-/4-/1,4-бензодиоксан-2-карбонил/пиперазин-1-ил/-6,7,8триметоксихиназолин.

4-амино-2-хлоро-6,7,8-триметоксихиназолин (lg) и N /1,4-бензодиоксан-2карбонил/пиперазин (1,168 г) се загряват под рефлукс в п-бутанол (67 ml) с триетиламин (1,87 g.) в продължение на 24 часа. Прибавя се още N-/1,4-бензодиоксан-2-карбонил/пиперазин (0,026 g), след което сместа продължава да се загрява под рефлукс още 30 часа. Бутанолът се отстранява с вакуум, а останалият продукт се разделя на части между воден разтвор на натриев карбонат и хлороформ. Комбинираните екстракти на хлороформа се измиват с вода, изсушават се (Na₂SO₄) и се изпаряват във вакуум, докато остане твърдо вещество (3,4 g), в което се съдържа минимално количество от диметилформалида, и се оставя да престои една нощ. Накрая се прибавя етер и разтворът се охлажда, за да се получи 4-амино-2-/4-/1,4-бензодиоксан-2-карбонил/ пиперазин-1-ил/. 6,7,8-триметоксихиназолин (0,58 g). Температура на топене: 269-271°С.

Анализ, %: Получено : С, 59,3; Н, 5.6; N, 14.1

Изчислено за С₂₄Н₂₇1Ч₅О₅:С, 59,9; Н, 5.7; N, 14.6.

Пример 3. 4-амино-2-/4-/1,4-бензодиоксан-2-карбонил/пиперазин-1-ил/-6,7,-диетоксихиназолин.

4-амино-2-хлоро-6,7-диетоксихиназолин (0,33 g) и N /1,4-бензодиоксан-2-карбонил/ пиперазин (0,32 g) се загряват под рефлукс в п-бутанол (30 ml) в продължение на една нощ.

Сместа се изпарява във вакуум, а остатъкът се разделя на части между разтвор на натриев карбонат и хлороформ. Комбинираните екстракти на хлороформа се измиват с вода и се изсушават (Na₂SO₄), след което се изпаряват във вакуум, а остатъкът се хроматографира върху силикагел (70 g), като се използва хлороформ/метанол (0-5%). Еднаквите фракции се събират, изпаряват се във вакуум и повторно се разтварят в хлороформ/метанол, след което се третират с етерен хлороводород. Разтворът се изпарява във вакуум, а остатъкът се прекристализира от изопропанол, за да се получи 4-амино-2-/4-/1,4-бензодиоксан-2карбонил/пиперазйн-1-ил/-6,7 диетоксихиназолин хлороводород 2 1/2 хидрат /0,19 г/. Температура на топене 180-184°С (раз-лагане).

Анализ, %: Получено: С, 53.3; Н, 5.6; N, 12.2.

Изчислено за С_МН_И^О₅НС121.2Н₂О: С,53,5; Н, 6.3; N,12,5.

Пример 4. 4-амино-2-/4-/1,4-бензодиоксан-2-карбонил/хомопиперазин-1-ил/-6,7диметоксихиназолин.

4-амино-2-хлоро-6,7-диметоксихиназолин (1,58 g) и №/1,4-бензодиоксан-2-карбонил/хомопиперазин (2,0 g) се загряват под обратен хладник в п-бутанол в продължение на 60 часа. След това сместа се охлажда, а бутанолът се отстранява във вакуум. Твърдият остатък се пулверизира с етер в горещ метанол, филтрира се и се охлажда. Твърдият продукт се събира, като остатъкът от разтвора се изпарява във вакуум. Полученият продукт се поставя в горещ изопропанол, охлажда се, филтрира се и повторно се изпарява във вакуум. Остатъчният продукт се смесва с първичен твърд продукт, третира се със студен метанол и се прекристализира от етанол, за да се получи 4-амино-2-/4-/1,4-бензодиоксан-2-карбонил/хомопиперазин-1-ил/-6,7-диметоксихиназолин хлороводород (0,57 g). Точка на топене: 250-251°С.

Анализ, %: Получено: С, 57.2; Н, 5.4; N, 13.8.

Изчислено за C₇₄H„N,O,HC1: С, 57.4; Н, 5.6; N, 14.0.

Пример 5.

4-амино-2-/4-/6-метокси-1,4-бензодиоксан-2-карбонил/пиперазин-1-ил/-6,7диметоксихиназолин.

NHj

Разтвор на 6-метокси-1,4-бензодиоксан-2-карбонилхлорид (2,17 g), приготвен от киселината и тионилхлорид, в дихлорометан (25 ml) се прибавя под формата на капки към суспензия на 4-амино-2-пиперазин-1-ил-6,7диметокси-хиназолин (2,48 g) при постоянно разбъркване в метиленхлорид (50 ml) при стайна температура. След като завърши прибавянето на разтвора, сместа се разбърква 4 часа при стайна температура, след което се филтрира, а твърдото вещество се суспендира във воден разтвор на калиев карбонат и се извлича с хлороформ. Комбинираните екстракти се промиват с вода, изсушават се (Na₂SO₄)n се изпаряват във вакуум, за да се получи твърд остатък (4,15 g), който се хроматографира върху силициев двуокис (160 g), и се третират с хлороформ, а после и с хлороформ-метанол (2,5%). Еднаквите фракции се събират и се изпаряват във вакуум, след което остатъкът се поставя в етилацетатметанол и се третира с етерен хлороводород. Прибавя се още етер и сместа се охлажда, в резултат на което се получава твърдо вещество, което се събира и прекристализира от метанол, за да се получи 4-амино-2-/4-/6метокси- 1,4-бензодиоксан-2-карбонил/пиперазин-1-ил/-6,7-диметоксихиназолин хидрохлорид хидрат (0,95 g). Точка на топене:

220-222°С.

Анализ, %: Получено: С, 53.3; Н, 5.5; N, 13.4.

Изчислено за C₂₄H₂₇N₅O₆HC1H₂O: С, 53,8; Н, 5.6; , N, 13.1.

Примери 6-24. Следните химически съе5 динения се получават по начин, подобен на описания в пример 5, като за изходен продукт служи 4-амино-2-пиперазин-1-ил или 2-/3метилпиперазин-1-ил/-6,7-диметоксихина10 золин и подходящ карбонилхлорид.

CHjO

NH1

Пример № ζ

Форма,

R’ т.т. в °C

Анализ, %:

С К N

1	хидрохлорид,		56.2	5.4	13.9
хемихидрат 238-240	20	(56.4	5.7	13.7)
	хидрохлорид,		58.0	6.2	13.3
хемихидрат		57.9	6.2	13.0)
	225-230	25
	хидрохлорид,		57.5	5.8	13.3
хемихидрат 286-288		(57.2	6.0	13.3)
OCHj		30
	хидрохлорид,		54.1	5.5	13.9
хемихидрат		(54.7	5.5	13.9)
	268-270
	хидрохлорид, хидрат	35	53.4 (53.8	5.3 5.6	12.8 13.1)
OCHj	230
£Х>	хидрохлорид	40	52.3	4.8	12.8
хидрат	(52.0	4.9	13.2)
	280-281
jCXX	хемихидрат		52.5	4.3	13.2
	242-243		(52.2 4.6	13.2)
W		45
хидрохлорид		56.5	5.6	14.1
297-280		(56.5	5.4	14.4)
	хидрохлорид		56.2	5.4	14.5
284-286	50	(56.6	5.4	14.4)

¹⁵ ΪΟ	хидрохлорид хидрат 237-240		55.0 (55.4	5.5 5.8	13.6 13.5)
	хидрохлорид дихидрат 242-243	5	55.8 (55.4	5.7 5.8	13.1 13.5)
	хидрохлорид дихидрат 214-215	10	54.0 (53.6	5.5 6.0	12.7 13.0)
¹⁸ w CHj	хидрохлорид хидрат 234-237	15	55.6 (55.4	5.4 5.8	13.3 13.5)
¹⁹ JL	хидрохлорид	55.6	5.2	13.0
ί'.Ο·	хемихидрат 272		(55.7	5.4	13.0)
II 0	хидрохлорид хидрат 230	20	54.4 (54.8	5.2 5.5	12.8 12.8)
	f хидрохлорид хидрат 232-234		48.6 (49.0	5.3 5.4	13.5 13.7)
” Oo	хидрохлорид -метанолат 205-207		55.3 (55.7	6.1 6.2	12.9 12.7)
	оксалат хидрат, 176-179		53.8	5.4	11.6
			(53.6	5.5	12.0)
24 o	хидрохлорид дихидрат 208-210		52.2 (52.4	5.2 5.8	11.4 11.8)

Пример 25. 4-амино-6,7-диметокси-2-/4-/смес на 6- и 7-карбамоил-1,4-бензодиоксан-2-карбонил/пиреразино/-хиназолин хлороводород.

Дициклохексилкарбодиимид (2,06 g) и N-хидроксисуцинимид (1,15 g) се прибавят към разтвор на смес от 6- и 7-карбамоил-1,4-бензодиоксан-2-карбоксилна киселина (2,23 g) в диметилформамид при непрекъснато разбъркване. Количеството диметилформамид е 70 ml, а температурата - 0°С. Сместа се разбърква 1 час при 0°С. Прибавя се 4-амино-6,7диметокси-2-пиперазино-хиназолин (2,8 g), като получената смес продължително се разбърква при стайна температура. Полученият продукт се филтрира, а филтратът се разрежда с етер (500 ml). Полученият мазен преципитат се събира. Продуктът се разделя на части между хлороформ /изопропанол/ натриев бикарбонат, като слоят хлороформ се отделя, измива се с вода и се изпарява във вакуум.Остатъкът се хроматографира върху силициев двуокис и се третира с хлороформ-метанол (3%), докато се получи суров продукт, който се третира с $ етерен хлороводороден разтвор и се прекристализира от метанол /вода/етер/диметилформамид и от метанол/воден диметилформамид, за да се по-лучи 4-амино-

6,7-диметокси-2-/4-/6- и 7-/смес/карбамоил-

1,4-бензодиоксан-2-карбонил/пиперазино/хиназолин хидрохлорид хидрат. Температура на топене 228-235°С/разлагане/.

Възможна е и по-нататъшна прекристализация, в резултат на която се получава анали-тична разновидност на препарата с температура на топене 245-248°С.

Анализ, %: Получено: С, 52.6; Н, 5.5; Ν, 14.6. Изчислено за C₂₄H₂₆N₆O₆HC1.H₂O: С, 52.5; Н, 5.3; N,15.3. ²⁰

Хроматографичният анализ показва, че продуктът е смес от 6- и 7-изомери в съотношение 7:3.

Пример 26. Процедурата, описана в пример 4, се повтаря, но се използва подходящ ²^ 4-амино-2-хлоро-(R)n-хиназоин Ν-/1,4-бензодиоксан-2-карбонил/пиперазин или хомопиперазин, за да се получи следното химическо съединение:

NHj

(R)n	m
6,7-ди-п-пропокси	1	или
6,7-ди-п-изопропокси	1	или
6,7-ди-п-бутокси	I	или
6,7-8-триетокси	1	или
6,7,8-три-п-пропокси	1	или
6,7,8-три-п-бутокси	1	или

Пример 27. Извършва се процедурата, описана в пример 5, но се използва подходящ 4-амино-2-пиперазин-1-ил (или хомопиперазин-1-ил)-^)п-хиназолин и подходящ 1,4-бензодиоксан-2-карбонилхлорид, при което се получават следните химически съединения в таблицата:

<R)„	m	R'	R°	X	R²	R³
6,7-диетокси	1	Н 35	н	сн₂	н	н
6,7-диетокси	2	Н	н	сн₂	н	н
6,7-диетокси	1	Н	н	сн₂сн₂	н	н
6,7-ди—бутокси	2	Н	н	сн₂сн₂	н	н
6,7-ди—пропокси	2	Н	н	СН(СНЗ)	6.С1	7.С1
6,7-ди—бутокси	1	Н 40	н	сн₂сн₂	6.0СН₃	н
6,7-ди-изопропокси	2	сн₃	н	сн₂сн₂	6.сн_з 7.СН₃
6,7-диметокси	1	сн₃	сн₃	сн₂	н	н
6,7-диметокси	2	сн₃	сн₃	сн₂	н	н
6,7,8-триметокси	2	н	н	сн₂	н	н
6,7,8 -триметокси	2	Н 45	н	сн₂сн₂	н	н
6,7,8-триметокси	1	Н	н	сн₂	б.сосн₃	н
6,7,8-три—пропокси	1	сн₃	н	сн₂	8.0СН₃	н
6,7,8-три—бутокси	2	Н	н	сн₂	6.С1 и 7.С1	н
6,7-диметокси	2	Н	сн₃	СН₂ б.СОМ^ и 7.CONH₂ Н
£,7-диетокси	1	Н 50	сн₃	сн₂сн₂	7.СОСН₃	н

Разновидности на препарата. Препарат 1.

/А/ Ν-/1,4-бензодиоксан-2-карбонил/ пиперазин

Г7

HN 1 \___/

Суспензия на пиперазин (ll,88g) натриев ацетат (20,30g) се разбъркват в смес от вода (70 ml) и ацетон (95 ml) при 10-15°С, след което се прибавя солна киселина (около 35 ml), докато pH на разтвора стане 1,5. Прибавят се на части 1,4-бензодиоксан-2карбонил хлорид (31,0g) и натриев хидроксид (5N, около 45 ml) при същата температура (10- 15°С), като стойността на pH на натриевия хидроксид се запазва в границите 1,7-2,2. След това стойността на pH се променя до 2,0, като се добавя натриев хидроксид, а суспензията се разбърква в продължение на още 30 минути. Прибавя се вода, докато се получи хомогенен разтвор и ацетонът се отстранява с вакуум. pH на водната фаза се довежда до 8-9 с натриев хидроксид (5N), повторно се извлича с хлороформ (3x200 ml), като екстрактите се измиват с вода, изсушават се (MgSO₄) и се изпаряват във вакуум. Мазният остатък се разтваря в етилацетат, третира се с етерен хлороводород и се изпарява във вакуум. Твърдият продукт се третира с етер, а след това се прекристализира от метанол, за да се получи Ν-/1,4-бензодиоксан-2-карбонил/пиперазин хлороводород (4,85 g). Температура на топене: 265-267°С.

Анализ, %: Получено: С, 54.6; Н, 5.5; N, 9.7. Изчислено за С₁₃Н₁₆Н₂О₃.НС1: С, 54.8; Н, 6.0; N,9.8.

Препарат 2. 6-метокси-1,4-бензодиоксан-2-карбоксилна киселина.

CHjO

о ч^снюн

I КМ<Ю, о

Ο о /

СН)О

Ситно смлян калиев перманганат (5,02g) се прибавя на четири части към суспензия на

2-хидроксиметил-6-метокси-1,4-бензодиоксан (4,52 g), намираща се в разтвор на калиев хидроксид (1,47 g в 42 ml вода), при непрекъснато разбъркване и температура 5°С. По време на реакцията се поддържа температура 5 5-15°С. След като се прибави калиевият перманганат, разбъркването продължава още 4 часа при стайна температура, след което реакционната смес се оставя да престои една нощ.

Мангановият двуокис се отстранява посредством филтриране, твърдото вещество се измива с вода и комбинираната водна фаза се окислява (pH 1) с концентрирана солна киселина, охлажда се и се извлича с хлороформ.

Комбинираните екстракти на хлороформа се промиват с натриев хидроксид (разтвор, 5N, 2x40 ml),след което основната фаза отново се промива с хлороформ, охлажда се, 20 окислява се (pH 1) с концентрирана солна киселина и повторно се извлича с хлороформ. Последният разтвор на хлороформа се промива с вода, изсушава се (Na₂SO₄) и се изпарява, докато остане твърд продукт на 6-метокси-

1.4- бензодиоксан-2-карбоксилната киселина (2,33 g). Може да се извърши и рекристализация от вода. Температура на топене: 120-121°С.

Анализ, %: Получено: С, 57.1; Н, 4.8; Изчислено за С₁₀Н₁₀О₃: С, 57,1; Н,4.8.

Препарат 3. 8- и 5-/смес/-изопропил-

1.4- бензодиоксан-2-карбоксилна киселина.

Разтвор на 3-изопропил катехин (23 g) в ацетон (250 ml) се загрява под рефлукс, след което се прибавя калиев карбонат (28 g). Хетерогенната смес остава под рефлукс в продължение на още 15 мин, след което към нея под формата на капки се прибавя метил -

2,3-дибромопропионат (10 g). Още три пъти се прибавя калиев карбонат (28 g) и метил -

2,3-дибромопропионат (10 g), като сместа продължава да се разбърква под рефлукс в продължение на още 12 часа. След това сместа се изпарява, остатъкът се разтваря във вода (700 ml), извлича се с хлороформ и комбинираните екстракти се промиват с вода, изсушават се (MgSO₄) и се изпаряват. Остатъчната мазнина се дестилира, за да се получи метил 8/5/-изопропил-1,4-бензодиоксан-2карбоксилат (29,3g). Точка на кипене: 115120°С (0,5 mm C¹³NMR спектроскопия потвържда10

COjCjH} ва, че продуктът е смес от 8- (71%) и 5-(29%) изомери.

Този продукт (29,0 g) в разтвор на натриев хидроксид (160 ml, 2,5N) се загрява до 100°С, след което за половин час полученият разтвор се охлажда и се окислява с концен- $ трирана солна киселина. Сместа се извлича с хлороформ (3x200 ml), комбинираните екстракти се изсушават (MgSO₄) и се изпаряват във вакуум, докато се получи мазнина, която постепенно се сгъстява. При прекристализация 1θ с метанол се получава 8- и 5-изопропил-1,4бензодиоксан-2-карбоксилна киселина. Температура на топене: 86-88°С.

Анализ, % Получено: С, 64.7; Н,6.3. Изчислено за С₁₂Н₁₄О₄: С, 64,9; Н,6.3.

Специална хроматография показва, че продуктът е смес от 8-(86%) и 5-(13%) изомери.

Препарат 4. Смес от 8- и 5-метил-1,4бензодиоксан-2-карбоксилна киселина. 20

Калиев перманганат (23,15 g) се прибавя на три части към суспензия на смес от 8- и 5ме-тил-2-хидроксиметил-1,4-бензодиоксан (20 g) в разтвор на калиев хидроксид (6,5 g в 137 ml вода) при 5°С. Температурата по време на реакцията се поддържа под 15°С, а след като завърши прибавянето на калиевия перманганат, разбъркването продължава при стайна темпе-ратура още 4 часа. Мангановият двуокис се отстранява чрез филтриране, 30 филтратът се охлажда, окислява се с концентрирана солна киселина и мазният продукт, който се получава при понататъшното охлаждане, се извлича с хлороформ. Екстрактите на хлороформа се про- 35 миват с 5N натриев хидроксид (разтвор), основният слой се промива с хлороформ, след което се окислява с концентрирана солна киселина до pH 1. Киселият разтвор се извлича с хлороформ, комбинираните екстракти се промиват със солен разтвор, изсушават се (MgSO₄) и се изпаряват във вакуум, за да се получи смес от 8- и 5-метил-1,4-бензодиоксан2-карбоксилна киселина (7,3 g), представляваща гъста течност с константни спектро- ^5 графични свойства. Малка част от получения продукт се естерифицира с диазометан и със средствата на хроматографията се вижда, че продуктът представлява смес от изомери в съотношение 5:2. 50

Препарат 5. 6,7-диметил-1,4-бензодиоксан-2-карбоксилна киселина

CjOC₂H_s

Br

Разтвор на 4,5-диметилкатехин (7,0 g) в сух ацетон (45 ml) се загрява под рефлукс, след което се прибавя калиев карбонат (5 g) и етилдибромопропионат (3,5 g) под формата на капки. Процедурата на добавяне се повтаря три пъти в продължение на 1 1/2 часа. След охлаждане сместа се филтрира, като полученият твърд продукт се промива добре с ацетон, след което комбинираният филтрат се концентрира във вакуум. Прибавя се вода (35 ml), полученият твърд продукт се събира, промива се с бензин и се потапя в етер. Етерният разтвор се промива с вода, изсушава се (Na₂SO₄) и се изпарява във вакуум, за да се получи етил

6,7-диметил-1,4-бензодиоксан-2-карбоксилат (10,17 g). Температура на топене: 70-71°С. Анализ, %: Получено: С, 65.7; Н, 6.8. Изчислено за С₁₃Н₁₆О₄: С, 66; Н, 6.8.

При хидролиза на горния естер (5,0 g) с натриев хидроксид (10%, 13 ml) в етанол (125 ml) се получава сурова 6,7-диметил-1,4бензодиоксан-2-карбоксилна киселина (4,0 g). Част от крайния продукт се прекристализира от вода. Температура на топене 150-151°С. Анализ, % Получено: С, 63.9; Η, 6.0. Изчислено за С_пН₁₂0₄: С, 63.5; Н, 5.8.

Препарат 6. 6.7.дихлоро-1,4-бензодиоксан-2-карбоксилна киселина.

При хидролизата на етил-6,7-дихлоро-

1,4-бензодиоксан-2-карбоксилат (5,0 g) с натриев хидроксид (10%, 109 ml) в етанол (50 ml) се получава 6,7-дихлоро-1,4-бензодиоксан2-карбоксилна киселина (3,4 g). Температура на топене: 155-158°С с консистентен NMR спектър и идентичен Rf.

Препарат 7. 8-метокси-1,4-бензодиоксан-2-карбоксилна киселина. 8-метокси-1,4бензодиоксан-2-карбоксамид (2,41 g) в 50% солна киселина (35 ml) се разбърква при 100°С в продължение на 1 час. Полученият разтвор се охлажда, разрежда се с вода (200 ml), извлича се с хлороформ (3x100 ml), след което екстрактите се изсушават (MgSO₄) и се изпаряват във вакуум. Твърдият остатък (1,8 g) се прекристализира от вода (т.т. 75-78°С), а след това от етилацетат /хексан, за да се получи 8-метокси-1,4-бензодиоксан-2-карбоксилна киселина. Т.т.: 131-132°С.

Анализ, %: Получено: С, 56.9; Н, 4.8. Изчислено за С_|0Н₁₀О₅: С, 57,1; Н,4.8.

Препарат 8. 5-метокси-1,4-бензодиоксан-2-карбоксилна киселина.

Съединението се получава по начина, описан за препарат 7, с изходен продукт 5метокси-1,4-бензодиоксан-2-карбоксамид. Продуктът се кристализира от вода, т.т. 8587°С, а след това от етилацетат/хексан, за да се получи 5-метокси-1,4-бензодиоксан-2карбоксилна киселина. Т.т.: 139-141°С. Анализ, %: Получено: С, 56.9; Н, 4.8. Изчислено за С₁₀Н₁₀О_$: С, 57.1; Н,4.8.

Препарат 9. 6-ацетил-1,4-бензодиоксан2-карбоксилна киселина. Реактивът на Джоунс (11,6 ml) се прибавя под формата на капки към разтвор на 6-ацетил-2-хидроксиметил-1,4бензодиоксан (4,0 g) в ацетон (70 ml) при 1015°С. Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 18 часа, след което се разрежда с изопропанол/вода/ хлороформ, органичният слой се отделя и се изпарява във вакуум. Остатъкът повторно се разтваря в хлороформ, извлича се от наситен разтвор на натриев карбонат (2x30 ml), след което основната фаза се промива с хлороформ, охлажда се и се окислява до pH 1 с концентрирана солна киселина. Киселият разтвор се извлича с хлороформ, комбинираните екстракти се промиват с наситен солен разтвор, изсушават се (Na₂SO₄) и се изпаряват във вакуум, за да се получи 6-ацетил-1,4-бензодиоксан-2-карбоксилна киселина (1,56 g). Т.т.: 159-162°С. Част от продукта може да се прекристализира от етанол/етилацетат. Т.т.: 174175°С.

Анализ, %: Получено: С, 59.0; Н,4.8. Изчислено за С_иН_|0О₃: С, 59.5; Н, 4.5.

Препарат 10. 7-ацетил-1,4-бензодиоксан-2-карбоксилна киселина.

Разтвор на метил 2,3-дибромпропионат (13 ml) в ацетон (50 ml) се прибавя под формата на капки в продължение на 1/2 час към суспензия на 3,4-дихидроксиацетофенон (15,1 g) и анхидриран калиев карбонат (28 g) в ацетон (100 ml), загрети под рефлукс. Сместа се разбърква под рефлукс в продължение на 4 часа, след което се изпарява във вакуум, а остатъкът се разделя между хлороформ/вода. Екстрактите на хлороформа се промиват с вода, изсушават се (MgSO4) и се изпаряват, за да се получи смес (18 g) от 6- и 7-ацетил-

1,4-бензодиоксан-2-карбоксилна киселина и метилов естер в съотношение 2:1, както е определено с C¹³NMR спектроскопия. Част от суровия продукт се прекристализира от изопропанол. Т.т.: 68-80°С.

Анализ, %: Получено: С, 60.7; Н, 4.9. Изчислено за С₁₂Н₁₂О₅: С, 61.0; Н, 5.1.

Воден разтвор на натриев хидроксид (1,2 g в 5 ml вода) се прибавя към разтвор на горния продукт (7 g) в етанол (25 ml) при 15°С. Температурата по време на реакцията се поддържа под 25°С в продължение на 1/2 часа, след което сместа се изпарява във вакуум, остатъкът се промива с вода, окислява се с концентрирана солна киселина и се извлича с хлороформ. Комбинираните екстракти на хлороформа се изсушават (MgSO₄), изпаряват се във вакуум и остатъкът (1,46 g) се прекристализира от етилацетат/метанол, за да се получи 7-ацетил-1,4-бензодиоксан-2-карбоксилна киселина. Т.т.: 167-168°С.

Анализ, %: Получено: С, 59.0; Н, 4.5. Изчислено за С_нН₁₀О₅: С, 59.5; Н, 4.5.

Специална хроматография показва чистота на изомерите от порядъка на 96%.

Кисело-водната фаза се изпарява във вакуум, остатъкът се извлича с метанол, комбинираните екстракти се изпаряват във вакуум, а полученият продукт (5,5 g) се прекристализира от етилацетат/метанол, за да се получи 6-ацетил-1,4-бензодиоксан-2карбоксилна киселина. HPLC хроматографията показва, че продуктът има само един компонент, който съответства на описания в препарат

9.

Препарат 11. /А//+/ 1,4-бензодиоксан2-карбоксилна киселина.

1,4-бензодиоксан-2-карбоксилна киселина (26,1 g) и /+/ дехидроабиетиламин (34,26 g) се смесват в горещ индустриален метилизиран спирт (1000 ml), след което сместа се оставя да престои 24 часа при стайна температура. Образува се преципитат, който се събира (20 g), филтратът се концентрира до 600 ml и се оставя да престои още 48 часа, в резултат на което се образува твърд продукт (4 g). Комбинираният продукт се прекристализира многократно от индустриален метилизиран спирт/метанол до постоянна т.т. 229-230°С (3,0 g), след което течностите, получени при последните две кристализации се смесват, намалени по обем, и твърдият продукт (5,6 g) се събира. Тази сол се превръща в свободна карбоксилна киселина (5,5 g), a_D+60.1° (1% в хлороформ) по стандартния метод, след което двукратно се прекристализира от толуен, за да се получи /+/ 1,4-бензодиоксан-2-карбоксилна киселина (0,23 g). Т.т.: 98-99°С, а_в^62.1° (1% хлороформ) .

Анализ, % Получено: С, 60.3; Н,4.4. Изчислено за : С, 60.0; Н, 4.5.

/Б/-/1,4-бензодиоксан-2-карбоксилна киселина.

Течността от горния експеримент (600 ml) се изпарява във вакуум, като мазният остатък се потапя в ацетон (250 ml), след което се изважда, докато завърши кристализацията. Твърдият продукт (10,0g) се събира, кристализира от ацетона, след което солта (6,0 g) се превръща в свободна киселина по стандартния метод, като се използва разредена сярна киселина. Суровият продукт се слага в хлороформ, хроматографира се върху гел на силициевия двуокис (10x50 mm), третиран с хлороформ, изпарява се във вакуум, след което се кристализира от толуен, за да се получи /-/

1,4-бензодиоксан-2- карбоксилна киселина (0,90 g). Т.т.: 98-99°С, a_D=-66.1° (1% разтвор в хлороформ).

Анализ, %: Получено С, 59.9; Н, 4.5. Изчислено за С,Н₈О₄: С, 60.0; Н,4.5.

Препарат 12. М-/1,4-бензодиоксан-2карбонил / хомопиперазин.

Това химическо съединение се приготвя по начина, описан за препарат 1, като вместо пиперазин се използва хомопиперазин. Част от хлороводородните соли се прекристализират от метанол. Т.т. - 189°С.

Анализ, %: Получено: С, 56.2; Н, 6.2; N, 9.3. Изчислено за C_hH₁₈N₂O₃.HC1: С, 56.3; Н, 6.4; N, 9.4.

Препарат 13. 6- и 7-/смес/хлоро-1,4бензодиоксан-2-карбоксилна киселина. Хлорен газ се прибавя към ледсностуден разтвор на метил-1,4-бензодиоксан-2-карбоксилат (10 g) в хлороформ (100 ml) в присъствието на алуминиев хлорид (0,06 g). Реакцията се прекратява след 20 мин, след което разтворът се пречиства с азот, измива се с вода, разтвор на натриев бикарбонат, отново с вода, изсушава се (Na₂SOp и се изпарява във вакуум, за да се получи смес в съотношение 1:1 на метил 6- и 7-хлоро-1,4-бензодиоксан-2-карбоксилат (12,0 g).

Част от споменатия продукт (1,4 g) в етанол (20 ml) се третира с разтвор на натриев хидроксид (0,25 g) във вода (1 ml) при стайна температура, докато реакционната смес започне да почернява. След 48 часа престой при стайна температура сместа се концентрира във вакуум, разрежда се с вода, извлича се с хлороформ, като слоят хлороформ се отстранява. Водната фаза се окислява с концентрирана солна киселина, извлича се с хлороформ, след което комбинираните екстракти се изсушават (MgSO₄) и се изпаряват във вакуум, за да се получи смес (1,0 g) от 6и 7-хлоро-1,4-бензодиоксан-2-карбоксилна киселина. Т.т.: 145-146°С. Продуктът има консистентни спектрографични свойства.

Препарат 14. 2-метил-1,4-бензодиоксан2-карбоксилна киселина.

Реактивът на Джоунс (33,3 ml) се прибавя под формата на капки към разтвор на 2-хидроксиметил-2-метил-1,4-бензодиоксан (5 g) в ацетон (300 ml) при 5°С, след което реакцията протича при стайна температура. Прибавя се изопропанол (10 ml), а след това и вода (200 ml). Разтворът се извлича с хлороформ, а екстрактите се изпаряват във вакуум. Остатъчната мазнина се поставя в хлороформ (200 ml), след което се извлича с разреден разтвор на натриев бикарбонат, а водната фаза се промива с хлороформ. Водната фаза се окислява със солна киселина, извлича се с хлороформ, а комбинираните екстракти се промиват с вода, изсушават се (MgSO₄) и се изпаряват във вакуум, за да се получи 2метил-1,4-бензодиоксан-2-карбоксилна киселина (1,7 g). Част от продукта се прекристализира от толуен. Т.т.: 133-134°С. Анализ, %: Получено С, 61.8; Н, 5.2. Изчислено за С₁₀Н₁₀О₄: С, 61.9; Н, 5.2.

Препарат 15. 7-/смес/М,М-диметилсулфамоил-1,4-бензодиоксан-2-карбоксилна киселина.

/А/ Катехин (180 g) се прибавя на части към сярна киселина (138,5 ml), така че температурата по време на реакцията да остане под 25°С. След като приключи прибавянето на катехина, полутвърдата смес се загрява до 45°С. Загряването продължава 60 мин, след което сместа се охлажда до стайна температура и се изсипва в леденостудена вода (700 ml). Разтворът се неутрализира с твърд бариев карбонат, бариевият сулфат се събира, филтратът се окислява до pH 1 с концентрирана сярна киселина, след което повторно се филтрира. Филтратът се изпарява, за да се получи сурова

3.4- дихидроксибензолсулфониева киселина (182,40 g ), която се използва без пречистване.

/Б/ Споменатият продукт (182,40 g) се ацетилизира по стандартен метод, като се използва оцетен анхидрид (300 ml) в пиридин (800 ml). Суровият диацетоксипродукт се използва без пречистване.

/В/ Фосфорен пентахлорид (378 g) се прибавя на части към разтвор на пиридиниевата сол на 3,4-диацетокси-бензолсулфониевата киселина (302,49 g) в хлороформ (1000 ml) при 0°С, така че температурата по време на реакцията да не надвишава 15°С. След като приключи прибавянето, реакционната смес се разбърква при стайна температура продължително време и се филтрира. Разтворът на хлороформа се изпарява във вакуум, а остатъчната мазнина се изсипва в леденостудена вода. Водната фаза се извлича с хлороформ, комбинираните екстракти се изсушават (Na₂SO₄) и се изпаряват във вакуум, за да се получи полутвърд остатък, който се прекристализира от въглероден тетрахлорид. Полученият продукт (26,74 g) се третира с воден разтвор на диметиламин (265 ml, 15% разтвор) при 20°С. Реакционната смес се оставя при стайна температура в продължение на една нощ, след което разтворът се изпарява във вакуум. Тъмният остатък се разрежда с ацетон (250 ml), прелива се в друг съд, разтворът се изпарява във вакуум, а остатъчната мазнина се разбърква с еднакъв по обем разтвор на натриев хидроксид при стайна температура в продължение на 2 часа. Разтворът се окислява с концентрирана солна киселина, а остатъчният продукт се прекристализира от вода, за да се получи Ν,Ν-диметил-

3.4- дихидроксибензолсулфонамид. Т.т.: 142°С.

/Г/ Разтвор на натриев хидроксид (0,61

g) във вода (5 ml) се прибавя на капки към суспензия на споменатия продукт (3,0 g) и епихлорхидрин (1,43 ml) във вода (15 ml), след което реакционната смес се загрява до 80°С в продължение на 1 1/2 часа. След като се охлади, сместа се извлича с метиленхлорид. Комбинираните екстракти се промиват с вода, изсушават се (Na₂SO₄) и се изпаряват, за да се получи смес от 6- и 7- Ν,Ν-диметилсулфамоил-2-хидроксиметил-1,4-бензодиоксан (2,84 g), представляващ лепкава мазнина с консистентни спектроскопични свойства.

/Д/ Калиев перманганат (2,15 g) се прибавя на три части към суспензия на споменатия алкохол (2,8 g) в разтвор на калиев хид-роксид (0,59 g в 20 ml вода) и ацетон (10 ml) при 5°С, така че температурата по време на реакцията да не надвишава 10°С. Реакционната смес се оставя при стайна температура за 3 часа, след което ацетонът се извлича и се прибавя още калиев перманганат (1,5 g). Сместа се оставя да престои една нощ. След това се прибавя още калиев перманганат (3,0 g) и сместа се разбърква при 35-40°С в присъствие на азот продължително време. Полученият манганов двуокис се охлажда, промива се с вода, а комбинираните филтрати се окисляват с концентрирана солна киселина и се извличат с хлороформ. Комбинираните екстракти се промиват с разтвор на натриев хидроксид (5N 2x4ml). Алкалната фаза се окислява с концентрирана солна киселина, извлича се с хлороформ, а комбинираните екстракти се измиват с вода, изсушават се (Na₂SO₄) и се изпаряват във вакуум. Суровият продукт (0,46 g) се комбинира със сходни продукти (0,21 g), получени от реекстракцията на мангановия двуокис, за да се получи смес от 6- и 7-Ν,Νдиметилсулфамоил-1,4-бензодиоксан-2-карбоксилна киселина (0,67 g).T.T.: 156-162°С. Анализ, %: Получено: С, 45.5; Н, 4.6; N,4.90. Изчислено за: С _nH₁₃NO₆S: С, 46.0; Н, 4.6; N, 4.9.

Препарат 16. Цис- и транс- етил 3метил-1,4-бензодиоксан-2-карбоксилат.

Съставките се отделят посредством HPLC и се идентифицират с NMR спектроскопия според публикуваните данни (I.Med. Chem. 10,880,1967). Всеки изомер се хидролизира, докато се получи съответната киселина, която се превръща в кисел хлорид без по-нататъшна характеристика.

Препарат 17. 4-амино-6,7-диметокси-2/3-метилпиперазин-1 -ил/хиназолин. 4-амино2-хлоро-6,7-диметоксихиназолин (8,05 g) и 2метилпиперазин (10 g) се загряват под рефлукс в бутанол в продължение на 15 часа. Полученият продукт се изпарява във вакуум и остатъчната мазнина се слага в хлороформ (200 ml), измива се с вода, изсушава се (Na₂SO₄) и се изпарява във вакуум. Остатъкът от мазнината (13 g) се прекристализира от изопропанол, за да се получи 4-амино-6,7диметокси-2-/3-метилпиперазин-1-ил/хиназолин хемихидрат (3,0 g). Т.т.:185-187°С. Анализ, %: Получено: С, 58.1; Н, 6.8; N, 22.8. Изчислено за С₁₅Н₂₁О₂1/2Н₂О: С, 57,7; Н, 7.1; N, 22.4.

Препарат 18. Смес от 6- и 7-карбетокси-

1,4-бензодиоксан-2-карбоксилна киселина.

/А/ Разтвор на натриев хидроксид (1,94 g в 16 ml вода) се прибавя на капки при стайна температура към суспензия на епихлорхидрин (4,6 ml) и етил-3,4-дихидроксибензолова киселина (8 g). Реакционната смес се загрява до 80°С в продължение на 1 1/2 часа. Сместа се охлажда и се извлича с дихлорметан, екстрактите се промиват с вода, изсушават се (Na₂SO₄) и се изпаряват във вакуум, за да се получи смес от 6- и 7-карбетокси-2-хидроксиметил-1,4-бензодиоксан (10,87 g) под формата на лепкава мазнина с консистентни спектроскопични свойства.

/Б/ Споменатият алкохол (5,0 g) се окислява с реактива на Джоунс (12,3 ml) в ацетон (70 ml), както е описано за препарат 9, за да се получи смес (2:1 по HPLC) от 6- и 7карбетокси-1,4-бензодиоксан-2-карбоксилна киселина (1,78 g) с консистентни спектроскопични свойства.

Препарат 19. 7-карбамоил-1,4-бензодиоксан-2-карбоксилна киселина.

/А/ Суспензия от калиев карбонат (5,6 g) и 4-цианокатехин (2,7 g) в ацетон (50 ml) се загрява под рефлукс в продължение на 1/2 час, след което под формата на капки се прибавя метил-2,3-дибромопропионат (4,9 g). Получената смес се загрява под рефлукс в продължение на 48 часа, след което се изпарява във вакуум, а остатъкът се разрежда с вода и се извлича с хлороформ. Комбинираните екстракти се промиват с вода, изсушават се (MgSO₄) и се изпаряват във вакуум, за да се получи смес от 6- и 7-циано-1,4-бензодиоксан2-карбоксилат (1,0 g). Част от получения продукт се прекристализира от изопропанол. Т.т.: 95-96°С.

Анализ, %: Получено: С, 60.2; Н, 4.2. Изчислено за C_hH₉NO₄: С, 60.25; Н, 4.2.

HPLC анализът на продукта показва, че двата компонента на сместа са в съотношение 5:2.

/Б/ Разтвор на натриев хидроксид (0,7 ml, 6N) и кислородна вода (1 ml, 30%) се прибавя на капки към суспензия на споменатия цианоестер (0,5 g) в етанол (4 ml) при 15°С. Сместа се загрява до 40-50°С в продължение на 2 часа, охлажда се, окислява се с концентрирана солна киселина. Продуктът се събира и се прекристализира от метанол /етанол/вода, за да се получи смес от 6- и 7-карбамоил-1,4бензодиоксан-2-карбоксилна киселина. Т.т.: 258-260°С.

Анализ, %: Получено: С, 53.2; Н, 4.1; , 6.4. Изчислено за C₁₀H₉NO₃: С, 53.8; Н, 4.1; N, 6.3.

Claims

Патентни претенции

1. 4-амино-2 (4- (1,4-бендозиоксан-2карбонил)пиперазин-1-ил или хомопиперазин1-ил) хиназолин с формула

R¹

NHj в която (R)_n е от група, състояща се от 6,7нисш диалкокси или 6,7,8-нисш триалкокси; m е 1 или 2; X е от група, състояща се от -CHR’- или-СН₂СН₂-; R’ и R° са от група, състояща се от водород или нисш алкил; R² и R³ могат да бъдат еднакви или различни и са от група, състояща се от водород, нисш алкил, нисш алкокси, халоген, нисш алканоил, нисш алкоксикарбонил или от група с формула -CONR⁴R⁵ или SO₂NR⁴R⁵, в която R⁴ и R³, които могат да бъдат еднакви или различни, са от група, състояща се от водород или нисш алкил; и фармацевтично приемливите им присъе-динителни със съответната киселина соли.

2. Химическо съединение съгласно претенция 1, в което R° и R¹ представляват самостоятелен Н или СН₃; R² и R³ представляват самостоятелен водород, нисш алкил, нисш алкокси, халоген, нисш алканоил, нисш алкоксикарбонил, -CONH₂ или -SO₂N(CH₃)₂.

3. Химическо съединение съгласно претенция 2, в което R¹ е Н или СН₃; R² и R³поотделно са водород, нисш алкил, нисш алкокси, халоген или нисш алканоил; (R) е

6,7-диметокси и фармацевтично приемливи присъединителни със съответната киселина соли; което химическо съединение има формула

4. 4-амино-2-/4-/1,4-бензодиоксан-2карбонил/пиперазин-1-ил/-6,7,8-триметоксихиназолин съгласно претенция 2, в което R_o е 6,7,8-триметокси и R°, R¹, R² и R³ са водород.

5. 4-амино-2-/4-/1,4-бензодиоксан-2карбонил/пиперазин-1 - ил/-6,7-диметоксихиназолин съгласно претенция 3, в което R¹, R² и R³ са водород.

5

6. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че включва количество от химическото съединение съгласно претенция 1, достатъчно да регулира кардиоваскуларната система, или фармацевтично приемливите му 10 присъединителни с киселина соли заедно с фармацевтично приемлив разредител или носител.