ES2282997T3 - Nueva forma polimorfa de mesilato e doxazosina (forma iii). - Google Patents

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Abstract

SE DESCRIBE UNA NUEVA FORMA CRISTALINA Y ANHIDRA DE DOXAZOSIN MESILATO. LA NUEVA FORMA ES CRISTALINA Y ANHIDRA Y SE CARACTERIZA POR LOS SIGUIENTES PLANOS DE REFLEXION DE INTENSIDAD ALTA Y MEDIA 8,49 (GRADOS) 21,03 11,72 22,87 16,03 25,02 18,29 DEBIDO A SUS CARACTERISTICAS CRISTALINAS, LA NUEVA FORMA DE DOXAZOSIN - MESILATO SEGUN LA INVENCION MUESTRA VENTAJAS SORPRENDENTES EN RELACION CON SU SINTESIS Y CON LA ELABORACION GALENICA PARA OBTENER MEDICAMENTOS DE PRESENTACION SOLIDA. ASIMISMO SE DESCRIBEN UN PROCESO PARA LA FABRICACION DE LA NUEVA FORMA, ASI COMO MEDICAMENTOS QUE CONTIENEN LA NUEVA FORMA DE DOXAZOSIN - MESILATO.

Description

Nueva forma polimorfa de mesilato de doxazosina (forma III).
El invento se refiere a una nueva forma cristalina y anhidra de mesilato de doxazosina, a un procedimiento para su preparación y a un medicamento que contiene esta nueva forma III.
El metano-sulfonato de 1-(4-amino-6,7-dimetoxi-2-quinazolil)-4-[(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il)-carbonil]piperazina, con el nombre INN (nombre internacional sin propietario) de mesilato de doxazosina, es un derivado de diamino-quinazolina de la clase de los bloqueadores de receptores \alpha_{1}. Éste muestra una gran similaridad estructural con los más antiguos representantes de esta clase, hidrocloruro de prazosina e hidrocloruro de terazosina. Mientras que las dos sustancias activas mencionadas en último término se emplean principalmente sólo en el tratamiento de la hipertensión sanguínea, en el caso del mesilato de doxazosina se abre una indicación adicional, a saber el tratamiento de la hiperplasia benigna de la próstata.
Al contrario que la prazosina y la terazosina, la doxazosina no se emplea terapéuticamente como el hidrocloruro, sino como el mesilato, es decir como una sal del ácido metano-sulfónico.
A pesar de que ya están en el comercio medicamentos que contienen mesilato de doxazosina, el mesilato de doxazosina no ha sido descrito hasta ahora. Tampoco el documento de patente de los EE. UU. US-PS 4.188.390, que divulga por primera vez la doxazosina, contiene ninguna descripción del mesilato de doxazosina. En los ejemplos de esta publicación se describe solamente el monohidrocloruro de doxazosina.
Sin embargo, el hidrocloruro, a causa de su solubilidad en agua extremadamente difícil, es inapropiado para finalidades farmacéuticas.
Los ensayos e intentos para la preparación de mesilato de doxazosina por las vías usuales se manifiestan como muy difíciles y conducen a unos resultados insatisfactorios. Por una parte, la base de doxazosina es difícilmente soluble en los disolventes que son habituales para formaciones de sales. Solamente en disolventes polares apróticos, de elevado punto de ebullición, tales como por ejemplo la dimetil-formamida, es ella suficientemente soluble. Sin embargo, en estos disolventes, la solubilidad del mesilato de doxazosina es similar a la de la base, por lo que los rendimientos de mesilato, que se pueden obtener, son absolutamente insatisfactorios. Además, la dimetil-formamida, desde un punto de vista farmacológico, es un disolvente residual crítico en sustancias activas medicamentosas.
Por otra parte, la base de doxazosina se puede disolver en ácidos débiles, tales como p.ej. ácido acético, y por adición del ácido metano-sulfónico se puede precipitar el mesilato. Sin embargo, en el caso de este modo de trabajar a la temperatura ambiente se obtiene un gel imposible de filtrar. Si se trabaja a unas temperaturas más altas, por ejemplo a 50ºC, este gel se conglutina en grumos o, a unas concentraciones más altas, se separa en forma oleosa como una segunda fase, que no se solidifica. Por medio de la adición de disolventes orgánicos, por ejemplo acetona, se puede mejorar ciertamente la aptitud del mesilato de doxazosina precipitado para ser filtrado con succión, pero la desecación de este producto conduce a la formación de grumos a causa del alto contenido de humedad. A fin de cuentas se obtiene una forma amorfa e higroscópica del mesilato de doxazosina.
El invento se basa por lo tanto en la misión de poner a disposición una forma cristalina y anhidra del mesilato de doxazosina que, a causa de sus propiedades físicas, en particular de sus propiedades cristalinas y de su comportamiento frente al agua, se pueda manipular bien, tanto en su preparación química como también en la formulación
galénica.
El problema planteado por esta misión se resuelve, conforme al invento, mediante una nueva forma cristalina y anhidra del mesilato de doxazosina, que seguidamente se designa como forma III.
Es objeto del invento, por lo tanto, la forma III del mesilato de doxazosina, la cual está caracterizada porque tiene un diagrama de difracción de rayos X en polvo con las siguientes situaciones de los reflejos de intensidad alta e intermedia:
8,49º
21,03º
11,72º
22,87º
16,03º
25,02º
18,29º
y porque es cristalina y anhidra.
\vskip1.000000\baselineskip
La forma III conforme al invento está caracterizada por un difractograma de rayos X, medido mediando utilización de una radiación K_{\alpha 1} de Cu y de un monocromador de Ge, con una amplitud de escalón de 0,017º en el intervalo de ángulos de difracción de 2 \theta = 5-35º, que se reproduce en la Figura 1 y tiene las siguientes situaciones de los reflejos de intensidad alta e intermedia:
8,49º
21,03º
11,72º
22,87º
16,03º
25,02º
18,29º
La forma III conforme al invento del mesilato de doxazosina se diferencia, aparte de en el difractograma de rayos X, además en una serie de propiedades adicionales, con respecto de las otras formas del mesilato de doxazosina. Estas propiedades se pueden aprovechar por lo tanto asimismo para la diferenciación con respecto de las otras formas.
Una caracterización adicional de la forma III del mesilato de doxazosina se puede efectuar con ayuda del análisis térmico diferencial (DTA de Differential Thermo Analyse). Según el espectro de DTA de la forma III, que se representa en la Figura 2, con un intervalo de medición de 150 a 300ºC, la forma III está caracterizada por un único pico endotérmico a 281ºC, que corresponde al punto de fusión de la forma III.
Un objeto adicional del invento es un procedimiento para la preparación de la forma III conforme al invento, arriba descrita, del mesilato de doxazosina, el cual está caracterizado porque
(1)
la base de doxazosina, eventualmente en el seno de un disolvente orgánico, se hace reaccionar con ácido acético para dar el acetato de doxazosina,
(2)
la solución obtenida en la etapa (1) se filtra a transparencia en el estado caliente, y se mezcla con ácido metano-sulfónico,
(3)
la solución obtenida en la etapa (2) se agita a una temperatura de 30ºC hasta la temperatura de reflujo del disolvente utilizado para su cristalización, y se recupera por filtración el aducto con disolvente así obtenido,
(4)
el aducto con disolvente, en estado húmedo, se incorpora en un alcohol inferior y se hierve a reflujo durante 10 minutos hasta 12 horas,
y porque
(5)
la solución obtenida en la etapa (4) se enfría a la temperatura ambiente y los cristales separados se recuperan por filtración.
En la primera etapa del procedimiento conforme al invento, la base de doxazosina se hace reaccionar con ácido acético para dar acetato de doxazosina. La reacción se puede efectuar en ausencia de un disolvente o, de manera preferida, en el seno de un disolvente orgánico. Ejemplos de apropiados disolventes son alcoholes o ésteres inferiores, siendo preferido un disolvente del tipo de éster, tal como acetato de etilo. En la reacción, la relación de la base de doxazosina al ácido acético es de 1:2 a 1:5, de manera preferida de 1:2 a 1:3. La temperatura de reacción es de 40 a 100ºC, de manera preferida de 60 a 90ºC, en particular de 80ºC. En cada caso individual, ella depende de la composición de la mezcla de reacción.
La solución obtenida en la primera etapa se filtra a transparencia todavía en el estado caliente y se mezcla con ácido metano-sulfónico. Después de haber lavado la capa del filtro con una mezcla caliente a base de ácido acético glacial y de un disolvente orgánico, preferiblemente el disolvente utilizado en la etapa 1, siendo la relación de volúmenes, preferiblemente, de 1:1, el material filtrado y el líquido de lavado se reúnen y se mezclan con ácido metano-sulfónico. El ácido metano-sulfónico es empleado, referido al acetato de doxazosina, en una cantidad equimolar o en un pequeño exceso de hasta 10% en moles, de manera preferible hasta de 7% en moles. Se prefiere la adición de una cantidad equimolar de ácido metano-sulfónico. El ácido metano-sulfónico se emplea de manera preferida como una solución acuosa al 70%.
En la siguiente etapa del procedimiento conforme al invento, el aducto con disolvente, todavía húmedo con el disolvente, es introducido en un alcohol inferior, tal como metanol o etanol, de manera preferida metanol, y es hervido a reflujo durante 10 minutos hasta 12 horas, de manera preferida durante 6 hasta 9 horas. El alcohol inferior es empleado en tal caso en una cantidad de 1:5 a 1:20, referida al aducto con disolvente húmedo.
En la última etapa, la solución obtenida de la manera antes señalada es enfriada a la temperatura ambiente, hasta que el compuesto buscado se haya separado totalmente en forma de cristales. Los cristales separados se recuperan de un modo usual por filtración.
La forma III, conforme al invento, del mesilato de doxazosina tiene, a causa de sus propiedades cristalinas, unas sorprendentes ventajas tanto en lo que se refiere a su síntesis y a la pureza del producto, como también para su elaboración galénica para dar formas medicamentosas sólidas. Tal como arriba se ha descrito, las formas del mesilato de doxazosina, obtenidas por las vías usuales, resultan en forma de unos precipitados a modo de geles muy voluminosos, incluso en presencia de disolventes orgánicos, que encierran grandes cantidades de aguas madres, y por lo tanto tienen unos contenidos de humedad y respectivamente unas pérdidas por desecación de hasta un 50%. De esta manera se encierran y respectivamente adsorben en el producto secado unas impurezas, en particular unas impurezas coloreadoras. Además, mediante el producto voluminoso a modo de gel resultan unos períodos de tiempo de filtración y respectivamente de centrifugación extremadamente largos, que son muy desventajosos desde el punto de vista de los procesos.
Por el contrario, la forma III conforme al invento se obtiene en forma de un material sólido bien cristalino, incoloro y apto para filtrarse y respectivamente centrifugarse sin problemas. Las aguas madres adheridas se pueden eliminar sin problemas por lavado de la torta del filtro con un disolvente apropiado, de modo que se obtiene un producto de alta pureza.
Los materiales sólidos amorfos, y los materiales sólidos tan solo muy higroscópicos, son muy difíciles de elaborar en el tratamiento galénico, puesto que ellos, por ejemplo, tienen unas densidades a granel (aparentes) pequeñas y unas propiedades de fluidez defectuosas. Además, para la manipulación de materiales sólidos higroscópicos se necesitan unas técnicas de trabajo y unas disposiciones especiales, con el fin de obtener resultados reproducibles, p.ej. en lo que se refiere al contenido de sustancias activas o a la estabilidad en el medicamento terminado, que se ha producido.
La forma III, conforme al invento, del mesilato de doxazosina es aplicable terapéuticamente de la misma manera que la base de doxazosina y que sus sales por adición de ácidos farmacéuticamente aceptables, tales como el mesilato de doxazosina que se encuentra en el comercio con unas propiedades morfológicas no conocidas. Los sectores de indicación principales son el tratamiento de la hipertensión sanguínea así como el tratamiento de la hiperplasia benigna de la próstata.
Un objeto adicional del invento es por lo tanto un medicamento, el cual está caracterizado porque, junto a las sustancias coadyuvantes y de vehículo usuales, contiene la forma III del mesilato de doxazosina.
Así, la forma III, conforme al invento, del mesilato de doxazosina se puede formular para dar las formas de administración usuales, con inclusión de formas de administración perorales y parenterales. Las formulaciones preferidas son tabletas o cápsulas. Éstas se pueden producir mediante habituales procedimientos de mezcladura y mediando aplicación de sustancias coadyuvantes y de vehículo habituales, tales como agentes aglutinantes, agentes disgregantes, agentes aromatizantes y similares. La dosificación corresponde a formas de conocidas de sales de doxazosina.
Los siguientes Ejemplos explican el invento.
Ejemplo 1 Preparación de la forma III, conforme al invento, del mesilato de doxazosina
En un matraz de tres bocas con una capacidad de 1 l se disuelven 200 g de la base de doxazosina en 250 ml de ácido acético glacial y 200 ml de acetato de etilo, por calentamiento a 80ºC. Después de haber añadido 23 ml de ácido metano-sulfónico (al 70%) la solución caliente se filtra a transparencia a través de una capa de Supercel, y la capa del filtro se lava con 30 ml de una mezcla caliente de ácido acético glacial y acetato de etilo (1:1). A las soluciones reunidas se les añaden otros 23 ml de ácido metano-sulfónico (al 70%), y la solución se agita a 50º C durante una hora, hasta que se inicie una cristalización. Después de un enfriamiento a 10ºC y de una agitación durante dos horas, el material sólido precipitado se filtra con succión y se lava con 200 ml de acetato de etilo.
El aducto con disolvente, húmedo con acetato de etilo, se incorpora a continuación en 1,0 l de metanol y se hierve durante 9 horas a reflujo. Después de haber enfriado a la temperatura ambiente y de haber filtrado con succión, se obtienen 240 g (99% del rendimiento teórico) de un material sólido incoloro, que muestra el espectro de difracción de rayos X de la forma III, que se muestra en la Figura 1.
Ejemplo 2 Preparación de la forma III, conforme al invento, del mesilato de doxazosina
El mesilato de doxazosina, húmedo con acetato de etilo, que se ha obtenido de acuerdo con el Ejemplo 1, se hierve a reflujo durante 3 horas en tres partes en volumen de etanol. Después de haber enfriado a la temperatura ambiente y de haber filtrado con succión, se obtiene de nuevo un material sólido incoloro en un rendimiento prácticamente cuantitativo, que, de acuerdo con el difractograma de rayos X, es la forma III del mesilato de doxazosina y muestra también el espectro de DTA que se reproduce en la Figura 2.

Claims (3)

1. Forma III del mesilato de doxazosina, caracterizada porque tiene un diagrama en polvo de rayos X con las siguientes situaciones de los reflejos de intensidad alta e intermedia:
8,49º
21,03º
11,72º
22,87º
16,03º
25,02º
18,29º
y porque es cristalina y anhidra.
2. Procedimiento para la preparación de la forma III del mesilato de doxazosina, de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque
(1)
la base de doxazosina, eventualmente en el seno de un disolvente orgánico, se hace reaccionar con ácido acético para dar el acetato de doxazosina,
(2)
la solución obtenida en la etapa (1) se filtra a transparencia en el estado caliente, y se mezcla con ácido metano-sulfónico,
(3)
la solución obtenida en la etapa (2) se agita a una temperatura de 30ºC hasta la temperatura de reflujo del disolvente utilizado para su cristalización, y se recupera por filtración el aducto con disolvente así obtenido,
(4)
el aducto con disolvente, en estado húmedo, se incorpora en un alcohol inferior y se hierve a reflujo durante 10 minutos hasta 12 horas,
y porque
(5)
la solución obtenida en la etapa (4) se enfría a la temperatura ambiente y los cristales separados se recuperan por filtración.
3. Medicamento, caracterizado porque, junto a las usuales sustancias coadyuvantes y de vehículo, contiene la forma III del mesilato de doxazosina de acuerdo con la reivindicación 1.
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