ES2919923T3 - Formas cristalinas de clorhidrato de 1-(3-tert-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)urea - Google Patents

Formas cristalinas de clorhidrato de 1-(3-tert-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)urea Download PDF

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Abstract

Se proporciona aquí una sal de cloruro de hidrógeno de 1-(3-ter-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hid roxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)urea, formas cristalinas de clorhidrato de 1-(3-ter-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluo ro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)urea, procedimientos para la preparación de dichas formas cristalinas, composiciones farmacéuticas que contienen una forma cristalina de la Forma B de clorhidrato de 1-(3-ter-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5 -il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)u rea, procedimientos para la preparación de dichas composiciones, composiciones farmacéuticas preparadas a través de dichos métodos, y el uso de dichas composiciones en el tratamiento de varias enfermedades y trastornos. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Formas cristalinas de clorhidrato de 1-(3-tert-butiM-p-toliMH-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)urea
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
CAMPO DE LA INVENCIÓN
En el presente documento se describe una sal de cloruro de hidrógeno de 1-(3-tert-butiM-p-toliMH-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)urea, formas cristalinas del clorhidrato de 1-(3-tert-butiM-p-toliMH-pirazol-5 -il)-3 -(5 -fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)urea, procedimientos para la preparación de dichas formas cristalinas, composiciones farmacéuticas que contienen formas cristalinas de clorhidrato de 1 -(3-tertbutil-1 -p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1 -(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)urea Forma B, procedimientos para la preparación de dichas composiciones, composiciones farmacéuticas preparadas por dichos procedimientos, y el uso de dichas composiciones en el tratamiento de diversas enfermedades y trastornos.
DESCRIPCIÓN DEL ESTADO DE LA TÉCNICA
Los síndromes mielodisplásicos (SMD, antes conocidos como preleucemia) son una colección diversa de condiciones médicas hematológicas (relacionadas con la sangre) que implican una producción ineficaz (o displasia) de la clase mieloide de células sanguíneas. Los pacientes con SMD suelen desarrollar una anemia grave y requieren frecuentes transfusiones de sangre. En la mayoría de los casos, la enfermedad empeora y el paciente desarrolla citopenias (recuentos sanguíneos bajos) debido a la insuficiencia progresiva de la médula ósea. En aproximadamente un tercio de los pacientes con SMD, la enfermedad se transforma en leucemia mielógena aguda (LmA), normalmente en un plazo de meses a unos pocos años. Los síndromes mielodisplásicos incluyen todos los trastornos de las células madre de la médula ósea. En los SMD, la hematopoyesis (producción de sangre) es desordenada e ineficaz. El número y la calidad de las células formadoras de sangre disminuyen de forma irreversible, perjudicando aún más la producción de sangre
Los objetivos de la terapia para los pacientes con SMD son controlar los síntomas, mejorar la calidad de vida, mejorar la supervivencia general y disminuir la progresión a LMA. Las opciones de tratamiento para los pacientes con síndromes mielodisplásicos van desde los cuidados de apoyo que ayudan a aliviar los síntomas hasta el tratamiento agresivo que puede ralentizar o prevenir la progresión de la enfermedad. Los problemas causados por los recuentos bajos de células sanguíneas, tales como la fatiga y las infecciones, pueden tratarse con transfusiones de productos sanguíneos o con el uso de factores de crecimiento. La quimioterapia puede utilizarse para retrasar la progresión de la enfermedad. Puede utilizarse otro tratamiento farmacológico para reducir la necesidad de transfusiones. Algunos pacientes pueden beneficiarse de un tratamiento agresivo con quimioterapia seguido de un trasplante de células madre con células madre de un donante. Para los pacientes con anemia dependiente de transfusiones debido a un SMD de riesgo bajo o intermedio-1 asociado con una anomalía citogenética de deleción 5q, la lenalidomida (Revlimid®) es un tratamiento aprobado en los Estados Unidos. Otras opciones de tratamiento son los agentes inmunosupresores, la quimioterapia de intensidad baja/intermedia (por ejemplo, azacitidina, decitabina, citarabina) y, finalmente, la quimioterapia antileucémica de alta intensidad y el trasplante de células hematopoyéticas. En consecuencia, sigue existiendo la necesidad de nuevas composiciones farmacéuticas y procedimientos para tratar los SMD.
La 1-(3-Tert-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)urea (también conocida como "ARRY-614") se ejemplifica en WO 2007/089646 y posee la siguiente fórmula estructural:
Figure imgf000002_0001
Se ha demostrado que la 1-(3-Tert-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)urea posee una potente actividad inhibidora contra las proteínas quinasas p38 Ma PK y Tie2 y, por lo tanto, podría ser útil en el tratamiento de afecciones mediadas por quinasas, incluyendo los trastornos proliferativos (tales como los síndromes mielodisplásicos), enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunes, trastornos óseos destructivos, enfermedades infecciosas, enfermedades víricas, enfermedades fibróticas y enfermedades neurodegenerativas.
La 1-(3-Tert-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)urea se ha probado en un ensayo clínico en humanos de fase 1 para los síndromes mielodisplásicos (SMD) (véase R. Komrokji, et al., "Phase 1 Dose-Escalation/Expansion Study of the p38/Tie2 Inhibitor ARr Y-614 in Patients with IPSS Low/Int-1 Risk Myelodysplastic Syndromes", 2011 Annual Meeting of the American Society of Hematology, 11 de diciembre de 2011; que también puede encontrarse en: http://www.arraybiopharma.com/_documents/Publication). En este estudio, se preparó una composición de polvo en cápsula ("PIC") de ARRY-614 amorfo y se administró a pacientes con síndrome mielodisplásico, y la variabilidad entre pacientes en los perfiles de exposición (perfiles de concentración/tiempo) y en los parámetros PK de exposición (a Uc y Cmáx) fue elevada. Además, el protocolo del estudio clínico exigía la administración de 12 cápsulas de 100 mg por dosis (es decir, la administración de 12 cápsulas de 100 mg una vez al día), lo que se debió a la imposibilidad de conseguir una mayor carga de fármaco por cápsula de la forma amorfa del compuesto. Esto imponía una carga de píldoras indeseablemente grande a los pacientes. Debido a las limitaciones de la carga de fármaco por cápsula, sólo se alcanzó una dosis máxima administrable, pero no una verdadera dosis máxima tolerada. Una nueva formulación puede proporcionar un mayor potencial de dosificación si es necesario.
Para formular un compuesto farmacéuticamente activo tal como f-(3-tert-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)urea en una forma de dosificación convenientemente aceptable, es deseable que el compuesto activo posea una estabilidad y unas propiedades de manipulación aceptables, además de poseer unas propiedades biofarmacéuticas aceptables tales como la solubilidad y la disolución. 1-(3-Tert-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)urea existe en forma amorfa. Se trata de una molécula de clase II de la BCS con baja solubilidad acuosa (<10 pg/ml) en el intervalo típico de pH fisiológico de 2-8, con un ClogP de 6,8 y un pKa calculado inferior a 3.
La biodisponibilidad es uno de los parámetros clave para muchas indicaciones terapéuticas y puede depender de la forma de la sustancia que se utilice en la composición farmacéutica. Los sólidos farmacéuticos potenciales de los fármacos activos incluyen sólidos cristalinos y sólidos amorfos. Se sabe que las formas amorfas de muchas sustancias farmacéuticas presentan diferentes características de disolución y patrones de biodisponibilidad en comparación con las formas cristalinas (Konno T., Chem. Pharm. Bull., 1990, 38:2003-2007). A menudo se produce una disminución de la solubilidad de entre 12-1.600 veces al pasar de la forma amorfa a la cristalina (B. C. Hancock y M. Parks, Pharmaceutical Research, 2000, 17(4) 397-404). La identificación y selección de una forma sólida de un compuesto farmacéutico es compleja, dado que un cambio en la forma sólida puede afectar a una variedad de propiedades físicas y químicas, que pueden proporcionar beneficios o inconvenientes en el procesamiento, la formulación, la estabilidad y la biodisponibilidad, entre otras características farmacéuticas importantes. Los inconvenientes de utilizar la forma amorfa de un fármaco pueden incluir la posibilidad de que los sólidos amorfos carezcan de estabilidad química y física, así como el riesgo de conversión de la forma amorfa en material cristalino en cualquier momento durante la fabricación y/o el almacenamiento. Además, en algunos casos las sales cristalinas del fármaco activo no se forman fácilmente y/o no son estables, lo que probablemente se deba a los bajos valores de pKa. El valor pKa expresa la fuerza de los ácidos y las bases, es decir, la tendencia de un ácido a perder un protón o de una base a añadir un protón (Bronsted J. N., Rec. Trav. Chim. (1923) 47:718).
Sigue existiendo la necesidad de una composición farmacéutica adecuada para el tratamiento de enfermedades proliferativas tales como los SMD.
También sigue existiendo la necesidad de una composición farmacéutica que contenga una forma de 1-(3-terf-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3 -(5 -fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)urea que tenga una mayor exposición y una mayor biodisponibilidad relativa.
También sigue existiendo la necesidad de una composición farmacéutica que contenga una forma de 1-(3-terf-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3 -(5 -fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)urea que tenga una variabilidad reducida entre pacientes en los perfiles farmacocinéticos.
También existe la necesidad de una composición farmacéutica que contenga una forma de 1-(3-terf-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3 -(5 -fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)urea que tenga perfiles farmacocinéticos sustancialmente similares cuando se administra a un mamífero en estado de alimentación frente al de ayuno.
También sigue existiendo la necesidad de una composición farmacéutica que contenga una forma de 1-(3-terf-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3 -(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)urea en la que se requieran dosis más pequeñas de la composición para obtener el mismo efecto farmacológico.
También sigue existiendo la necesidad de una composición farmacéutica que contenga una forma de 1-(3-terf-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3 -(5 -fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)urea que tenga propiedades farmacocinéticas aceptables a dosis más altas.
También sigue existiendo la necesidad de una composición farmacéutica que contenga una forma de 1-(3-ferf-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3 -(5 -fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)urea que tenga una mayor velocidad de disolución.
También sigue existiendo la necesidad de una composición farmacéutica que contenga una forma de 1-(3-ferf-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3 -(5 -fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)urea que sea química y físicamente estable en las condiciones en que se procesa, manipula y almacena.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN
La presente invención propone una composición farmacéutica que comprende clorhidrato de 1-(3-ferf-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5 -il)-3 -(5 -fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5 - iloxi)bencil)urea Forma B, en la que dicha Forma B se caracteriza por tener al menos uno de:
Picos de difracción XRPD (20 grados ± 0,3) en 12,3, 13,0, 15,9, 16,9 y 17,6; o
Picos de difracción XRPD (20 grados ± 0,3) en 10,0, 12,3, 13,0, 15,9, 16,9, 17,6, 18,5, 23,4, 27,0 y 27,3; o Picos de difracción XRPD (20 grados ± 0,3) en 10,0, 12,3, 13,0, 15,9, 16,9, 17,6, 18,5, 20,4, 21,5, 21,9, 22,4, 23,4, 25,9, 27,0 y 27,3; o
Picos de difracción XRPD (20 grados ± 0,3) en 10,0, 12,3, 13,0, 15,9, 16,9, 17,6, 18,5, 19,8, 20,4, 20,8, 21,5, 21,9, 22,4, 23,4, 23,9, 24,6, 25,2, 25,9, 27,0 y 27,3; o
un termograma DSC que comprende un evento endotérmico que tiene una temperatura máxima de fusión a 185 ± 5 °C;
en la que la composición farmacéutica comprende aproximadamente 213 mg de clorhidrato de 1 -(3-tert-butill-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)urea Forma B suspendido en una matriz portadora, en la que dicha matriz portadora comprende Labrafac® Lipophile WL 1349 y vitamina E de TPGS en una proporción seleccionada entre 10:90, 15:85, 30:70 y 3367 y dicha Forma B está presente en un intervalo de aproximadamente 20-50% p/p en relación con el peso de dicha composición, en la que dicha composición comprende opcionalmente un antioxidante, en el que el término "aproximadamente" cuando se refiere a la proporción de clorhidrato de 1-(3-ferf-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)urea Forma B presente en la composición se refiere a ± 2 % en peso de la composición total.
Estas composiciones que comprenden una forma física particular de 1-(3-ferfcp-butil-1--tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)urea, específicamente el polimorfo cristalino clorhidrato de 1-(3-ferfbutil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)urea Forma B, son adecuadas para el tratamiento de trastornos proliferativos tales como los síndromes mielodisplásicos, han sido descubiertos teniendo las siguientes propiedades inesperadas:
Las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento que comprenden clorhidrato de 1-(3-ferf-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)urea Forma B tienen una mayor exposición y una mayor biodisponibilidad relativa.
Las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento que comprenden una forma B de clorhidrato de 1-(3-ferf-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)urea proporcionan una variabilidad reducida entre pacientes en los perfiles farmacocinéticos.
Las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento que comprenden clorhidrato de 1-(3-ferf-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)urea Forma B tienen perfiles farmacocinéticos sustancialmente similares cuando se administran a un mamífero en estado de alimentación frente al de ayuno.
Las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento que comprenden clorhidrato de 1-(3-ferf-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)urea Forma B permiten la administración de dosis más pequeñas para obtener el mismo efecto farmacológico.
La composición farmacéutica descrita en el presente documento que comprende clorhidrato de 1-(3-ferf-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)urea Forma B tiene propiedades farmacocinéticas aceptables a dosis más altas.
La composición farmacéutica que comprende clorhidrato de 1-(3-ferf-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)urea Forma B tiene una mayor velocidad de disolución.
La composición farmacéutica que comprende el clorhidrato de 1-(3-ferf-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)urea Forma B es química y físicamente estable en las condiciones de procesamiento, manipulación y almacenamiento.
En particular se han descubierto composiciones que comprenden clorhidrato de 1-(3-tert-butiM-p-toliMH-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-il)bencil)urea Forma B que proporcionan una o más de las ventajas descritas anteriormente cuando se compara con un polvo en forma de cápsula de la base libre amorfa de 1-(3-tertbutiM-p-toliMH-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)urea.
También se describe en el presente documento un polimorfo cristalino de clorhidrato de 1-(3-tert-butil-1-p-toliMH-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)urea Forma B.
También se proporcionan en el presente documento procedimientos para preparar composiciones farmacéuticas que comprenden clorhidrato de 1-(3-tert-butiM-p-toliMH-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)urea Forma B.
También se describe en el presente documento una composición farmacéutica que comprende clorhidrato de 1-(3-tert-butiM-p-toliMH-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)urea Forma B suspendido en una matriz portadora, en la que dicha matriz portadora comprende al menos un aceite y al menos un tensioactivo. También se describe en el presente documento una composición farmacéutica que comprende clorhidrato de 1-(3-tert-butiM-p-toliMH-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)urea Forma B suspendido en una matriz portadora, en la que dicha matriz portadora comprende al menos un aceite, al menos un tensioactivo y al menos un modificador de la liberación.
También se describe en el presente documento una composición farmacéutica que comprende clorhidrato de 1-(3-tert-butiM-p-toliMH-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)urea Forma B suspendido en al menos un tensioactivo.
También se describe en el presente documento una composición farmacéutica que comprende clorhidrato de 1-(3-tert-butiM-p-toliMH-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)urea Forma B suspendido en al menos un tensioactivo, en el que dicha composición comprende además al menos un modificador de la liberación. También se describe en el presente documento una composición farmacéutica que comprende clorhidrato de 1-(3-tert-butiM-p-toliMH-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)urea Forma B suspendido en al menos un aceite.
También se describe en el presente documento una composición farmacéutica que comprende clorhidrato de1-(3-tertbutil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)urea Forma B suspendido en al menos un aceite, en el que dicha composición comprende además al menos un modificador de liberación.
También se describen en el presente documento procedimientos de tratamiento de trastornos proliferativos, tales como los síndromes mielodisplásicos, que comprenden la administración a un paciente que lo necesita de una composición farmacéutica descrita en el presente documento.
También se describen en el presente documento procedimientos para tratar la inflamación, la osteoartritis, la artritis reumatoide, las enfermedades autoinmunes y otras enfermedades mediadas por citoquinas que comprenden la administración a un paciente que lo necesita de una composición farmacéutica descrita en el presente documento. También se describen en el presente documento composiciones farmacéuticas para su uso en el tratamiento de trastornos proliferativos, tales como los síndromes mielodisplásicos, en un mamífero.
También se describen en el presente documento composiciones farmacéuticas para su uso en el tratamiento de la inflamación, la artrosis, la artritis reumatoide, las enfermedades autoinmunes y otras enfermedades mediadas por citoquinas.
También se describe en el presente documento un uso de una composición farmacéutica descrita en el presente documento en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de trastornos proliferativos, tales como los síndromes mielodisplásicos, en un mamífero.
También se describe en el presente documento el uso de una composición farmacéutica descrita en el presente documento en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la inflamación, la artrosis, la artritis reumatoide, las enfermedades autoinmunes y otras enfermedades mediadas por citoquinas.
También se describen en el presente documento los procedimientos para preparar las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento.
También se proporcionan en el presente documento composiciones farmacéuticas preparadas por los procedimientos descritos en el presente documento.
También se describe en el presente documento un polimorfo cristalino de clorhidrato de 1-(3-tert-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)urea Forma A.
También se describen en el presente documento procedimientos para preparar clorhidrato de1-(3-terf-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)urea Forma A.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS
Los dibujos adjuntos, que se incorporan en el presente documento y forman parte de la especificación, ilustran realizaciones no limitantes de esta invención, y junto con la descripción, sirven para explicar los principios de la invención.
La Figura 1 muestra un patrón de difracción de polvo de rayos X para el polimorfo no micronizado de clorhidrato de 1 -(3-tert-butil-1-p-tolil-1 H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1 H-indazol-5-iloxi)bencil)urea Forma A.
La Figura 2 muestra un termograma DSC del polimorfo cristalino no micronizado de clorhidrato de 1-(3-tertbutil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)urea Forma A.
La Figura 3 muestra un patrón de difracción de polvo de rayos X para el polimorfo no micronizado de clorhidrato de 1 -(3-tert-butil-1-p-tolil-1 H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1 H-indazol-5-iloxi)bencil)urea Forma B.
La Figura 4 muestra un termograma DSC para el polimorfo cristalino no micronizado de clorhidrato de 1-(3-tert-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)urea Forma B. La Figura 5 muestra los perfiles de concentración plasmática media geométrica de 1-(3-terf-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)urea para diversas formulaciones dosificadas en estado de alimentación y ayuno presentadas en una escala semilogarítmica como concentración plasmática de 1 -(3-tert-butil-1-p-tolil-1 H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1 H-indazol-5-iloxi)bencil)urea frente al tiempo, donde los rombos abiertos representan la Formulación 1 dosificada en ayunas, los círculos abiertos representan la Formulación 2 dosificada en ayunas, los cuadrados abiertos representan el PIC amorfo dosificado en ayunas, los círculos cerrados representan la Formulación 1 dosificada en ayunas y los triángulos abiertos representan la Formulación 2 dosificada en ayunas.
La Figura 6 muestra los perfiles de concentración plasmática-tiempo de 1-(3-tert-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)urea (como base libre) por formulación de tratamiento en el estado de ayuno presentado en una escala semilogarítmica como concentración plasmática de 1-(3-tert-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)urea frente al tiempo, donde los triángulos abiertos representan la Formulación 1 y los círculos abiertos la Formulación 2. La Figura 7 muestra los perfiles de concentración plasmática-tiempo de1-(3-tert-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)urea (como la base libre) por la formulación de tratamiento en el estado alimentado presentado en una escala semilogarítmica como la concentración de plasma de 1-(3-tert-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)urea frente al tiempo, donde los triángulos abiertos representan la Formulación 1 y los círculos abiertos la Formulación 2.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
DEFINICIONES
El término "aproximadamente" se utiliza en el presente documento para significar aproximadamente, en la región de, aproximadamente, o alrededor. Cuando el término "aproximadamente" se utiliza junto con un intervalo numérico, modifica ese intervalo ampliando los límites por encima y por debajo de los valores numéricos establecidos. En general, el término "aproximadamente" se utiliza en el presente documento para modificar un valor numérico por encima y por debajo del valor declarado con una variación del 20 %.
Tal y como se utiliza en el presente documento , la recitación de un intervalo numérico para una variable pretende transmitir que la invención puede practicarse con la variable igual a cualquiera de los valores dentro de ese intervalo. Así, para una variable que es intrínsecamente discreta, la variable puede ser igual a cualquier valor entero del intervalo numérico, incluyendo los puntos finales del intervalo . Del mismo modo, para una variable que es intrínsecamente continua, la variable puede ser igual a cualquier valor real del intervalo numérico, incluyendo los puntos finales del intervalo. Por ejemplo, una variable que se describe como con valores entre 0 y 2, puede ser 0, 1 o 2 para las variables que son inherentemente discretas, y puede ser 0,0, 0,1, 0,01, 0,001, o cualquier otro valor real para las variables que son inherentemente continuas.
El término "aproximadamente" que precede a una o más posiciones de pico en un patrón de difracción de polvo de rayos X significa que todos los picos del grupo al que precede se informan en términos de posiciones angulares (dos teta) con una variabilidad permitida de ± 0,3°. La variabilidad de ± 0,3° está pensada para ser utilizada cuando se comparan dos patrones de difracción de rayos X en polvo. En la práctica, si a un pico de un patrón de difracción se le asigna un intervalo de posiciones angulares (dos teta) que es la posición del pico medido ± 0,3° y si esos intervalos de posiciones de los picos se superponen, entonces se considera que los dos picos tienen la misma posición angular. Por ejemplo, si se determina que un pico de un patrón tiene una posición de 11,0°, para efectos de comparación, la variabilidad permitida permite asignar al pico una posición en el intervalo de 10,7°-11,3°.
El término "amorfo" significa un sólido en estado sólido que es un estado no cristalino. Los sólidos amorfos son disposiciones desordenadas de moléculas y, por lo tanto, no poseen una red cristalina o celda unitaria distinguible y, en consecuencia, no tienen un ordenamiento definible a largo plazo. La forma de estado sólido de un sólido puede determinarse mediante microscopía de luz polarizada, difracción de rayos X en polvo ("XRPD"), calorimetría diferencial de barrido ("DSC") u otras técnicas estándar conocidas por los expertos en la técnica.
El término "AUC" se refiere al área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo.
El término "AUC inf" se refiere al área bajo la curva de concentración-tiempo desde el tiempo 0 extrapolado al infinito.
El término "AUCúltm" se refiere al área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo desde el tiempo 0 hasta el momento de la última concentración cuantificable.
El término "biodisponibilidad" se refiere a una medida de la tasa y el grado en que un ingrediente activo se absorbe de un producto farmacéutico y se hace disponible en el sitio de acción. Desde el punto de vista farmacocinético, los datos de biodisponibilidad de una determinada formulación proporcionan una estimación de la fracción relativa de la dosis administrada por vía oral que se absorbe en la circulación sistémica cuando se comparan con los datos de biodisponibilidad de una forma farmacéutica intravenosa.
El término "Cmáx" se refiere a la concentración plasmática máxima observada.
El término "Forma A", cuando se utiliza solo, es intercambiable con el clorhidrato de 1-(3-ferf-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)urea Forma A.
El término "Forma B", cuando se utiliza solo, es intercambiable con el clorhidrato de 1-(3-ferf-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)urea Forma B.
El término "dosis" o "dosificación", tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a una cantidad específica de un agente farmacéutico suministrado en una sola administración. En ciertas realizaciones, una dosis puede administrarse como una sola cápsula, un solo comprimido o un solo volumen líquido. En ciertas realizaciones, una dosis puede administrarse, por ejemplo, en dos o más cápsulas, comprimidos o volúmenes líquidos. Por ejemplo, en ciertas realizaciones en las que se desea la administración oral, la dosis deseada requiere una cantidad de un compuesto que no es fácil de acomodar en una sola cápsula. En tales realizaciones, se pueden utilizar dos o más cápsulas para conseguir la dosis deseada.
El término "mamífero" se refiere a un animal de sangre caliente que tiene o corre el riesgo de desarrollar una enfermedad descrita en el presente documento e incluye, pero no se limita a, cobayas, perros, gatos, ratas, ratones, hámsteres y primates, incluyendo los seres humanos.
El término "micronización" se utiliza para describir procedimientos de reducción del tamaño de las partículas en los que las partículas resultantes tienen una Dv90 inferior a 10 pM. Dv es una medida utilizada en la técnica para definir la distribución del tamaño de las partículas (es decir, la distribución del volumen). Por ejemplo, un Dv50 es el tamaño en micrómetros que divide la distribución con la mitad por encima y la mitad por debajo de un diámetro determinado de una esfera, es decir, el Dv50 es la mediana de una distribución de volumen. Un Dv90 de 10 pM significa que 90 % de las partículas tienen un tamaño inferior a 10 pM. El seguimiento de la reducción del tamaño de las partículas puede realizarse mediante procedimientos conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo, mediante difracción láser.
El término "micronizado" se refiere a partículas que tienen un Dv90 menor o igual a 10 pM.
La frase "farmacéuticamente aceptable" se utiliza en el presente documento para referirse a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación que son, dentro del alcance del buen juicio médico, adecuados para su uso en contacto con los tejidos de un mamífero tal como el humano (por ejemplo, no produce una reacción adversa, alérgica o no deseada cuando se administra a un mamífero).
Los términos "polimorfo" y "forma polimórfica" se refieren a diferentes formas cristalinas de un compuesto individual. Es decir, los polimorfos son sólidos distintos que comparten la misma fórmula molecular, pero cada polimorfo puede tener propiedades físicas de estado sólido distintas. Por lo tanto, un solo compuesto puede dar lugar a una variedad de formas polimórficas en las que cada forma tiene propiedades físicas en estado sólido diferentes y distintas, tales como perfiles de solubilidad, tasas de disolución, temperaturas de punto de fusión, fluidez y/o picos de difracción de rayos X diferentes. Las diferencias en las propiedades físicas pueden afectar a parámetros farmacéuticos tales como la estabilidad de almacenamiento, la compresibilidad y la densidad (que pueden ser importantes en la formulación y la fabricación del producto), y la tasa de disolución (que puede ser un factor importante en la biodisponibilidad). Las técnicas para caracterizar las formas polimórficas incluyen, pero no se limitan a, la difractometría de rayos X (XRPD), la calorimetría diferencial de barrido (DSC), el análisis termo-gravimétrico (TGA), la difractometría de rayos X de un solo cristal (XRD), la espectroscopia vibracional, por ejemplo la espectroscopia infrarroja (IR) y Raman, la espectroscopia de resonancia magnética nuclear (r Mn ) en estado sólido y en solución, la microscopia óptica, la microscopia óptica en fase caliente, la microscopia electrónica de barrido (SEM), la cristalografía electrónica y análisis cuantitativo, el análisis del tamaño de las partículas (PSA), el análisis del área superficial, las mediciones de solubilidad, las mediciones de disolución, el análisis elemental y el análisis Karl Fischer.
Tal como se utiliza en el presente documento el término "modificador de la liberación" se refiere a un excipiente que ralentiza o retrasa la velocidad de liberación del clorhidrato de 1-(3-ferf-butil-1-p-toliMH-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)urea Forma B de la composición farmacéutica o de la matriz portadora en relación con la tasa de liberación del 1-(3-ferf-butiM-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)urea Forma B de una composición farmacéutica o matriz portadora que no comprende dicho excipiente.
Tal como se utiliza en el presente documento, el término "solvato" se refiere a una forma cristalina de una sustancia que contiene disolvente. El término "hidrato" se refiere a un solvente en el que el disolvente comprende agua.
La frase "sustancialmente pura" significa que la forma polimórfica incluye menos de aproximadamente 15 % en peso de impurezas, incluyendo otras formas polimórficas y amorfas. En ciertas realizaciones, la forma polimórfica sustancialmente pura incluye menos de aproximadamente 10 % en peso de impurezas, incluyendo otras formas polimórficas y amorfas. En ciertas realizaciones, la forma polimórfica sustancialmente pura incluye menos de aproximadamente 5 % en peso de impurezas, incluyendo otras formas polimórficas y amorfas. En ciertas realizaciones, la forma polimórfica sustancialmente pura incluye menos de aproximadamente 1 % en peso de impurezas, incluyendo otras formas polimórficas y amorfas.
La frase "sustancialmente en forma de" cuando se refiere a una forma polimórfica particular significa que la forma polimórfica incluye menos de aproximadamente 15 % en peso de otras formas, incluyendo otras formas polimórficas y formas amorfas. En ciertas realizaciones, la forma polimórfica sustancialmente pura incluye menos de aproximadamente 10 % en peso de otras formas, incluyendo otras formas polimórficas y formas amorfas. En ciertas realizaciones, la forma polimórfica sustancialmente pura incluye menos de aproximadamente 5 % en peso de otras formas, incluyendo otras formas polimórficas y formas amorfas. En ciertas realizaciones, la forma polimórfica sustancialmente pura incluye menos de aproximadamente 1 % en peso de otras formas, incluyendo otras formas polimórficas y formas amorfas.
El término "suspensión", tal y como se utiliza en el presente documento, se refiere a una mezcla heterogénea u homogénea de partículas sólidas en un fluido o matriz portadora en la que las partículas están dispersas, pero no disueltas en el fluido o matriz portadora, y en la que es probable que las partículas sólidas se asienten fuera del fluido o matriz portadora en algún momento si la mezcla se deja sin perturbar. En el caso de las suspensiones que contienen partículas micronizadas, la velocidad de sedimentación suele retrasarse en relación con las partículas no micronizadas. Por ejemplo, para las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento que comprenden clorhidrato micronizado de 1-(3-ferf-butiM-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)urea Forma B, la sedimentación puede retrasarse al menos 1 día para las suspensiones líquidas y al menos un año para las suspensiones en forma semisólida o sólida. La matriz portadora puede ser líquida, semisólida o sólida, dependiendo de la temperatura y la composición del portador.
Las frases "cantidad terapéuticamente eficaz" o "cantidad eficaz" significan una cantidad de un compuesto o composición descrita en el presente documento que, cuando se administra a un mamífero que necesita dicho tratamiento, es suficiente para (i) tratar la enfermedad, condición o trastorno particular, (ii) atenuar, mejorar o eliminar uno o más síntomas de la enfermedad, condición o trastorno particular, o (iii) retrasar la aparición de uno o más síntomas de la enfermedad, condición o trastorno particular descrito en el presente documento. La cantidad de un compuesto que corresponderá a dicha cantidad variará dependiendo de factores tales como el compuesto o la composición particular, la condición de la enfermedad y su gravedad, y la identidad (por ejemplo, el peso) del mamífero que necesita tratamiento, pero no obstante puede ser determinada rutinariamente por un experto en la técnica.
Los términos "tratar" o "tratamiento" se refieren a medidas terapéuticas o paliativas. Los resultados clínicos beneficiosos o deseados incluyen, pero no se limitan a, el alivio de los síntomas, la disminución de la extensión de la enfermedad, la estabilizaciónfes decir, el no empeoramiento) del estado de la enfermedad, el retraso o la ralentización de la progresión de la enfermedad, la mejora o paliación del estado de la enfermedad y la remisión (ya sea parcial o total), ya sea detectable o indetectable. "Tratamiento" también puede significar prolongar la supervivencia en comparación con la supervivencia esperada si no se recibe tratamiento.
El término "Tmáx" se refiere al tiempo hasta la concentración plasmática máxima observada.
SALES DE HIDROCLORURO
Se proporciona en el presente documento una sal de cloruro de hidrógeno de 1-(3-ferf-butil-1-p-tolil-1H-p¡razol-5-¡l)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidrox¡et¡l)-1H-¡ndazol-5-¡lox¡)bencil)urea . La sal puede tener diversas formas, todas ellas incluidas en el alcance de la invención. Estas formas incluyen las formas anhidras y los solvatos. Otra forma puede ser producida por disolventes. En una realización particular, la sal es una sal de cloruro de hidrógeno anhidra de 1-(3-ferf-butil-1-ptol¡l-1H-p¡razol-5-¡l)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidrox¡et¡l)-1H-¡ndazol-5-¡lox¡)benc¡l)urea
En ciertas realizaciones, el clorhidrato de 1-(3-ferf-butil-1-p-tol¡l-1H-p¡razol-5-¡l)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-h¡drox¡et¡l)-1H-¡ndazol-5-iloxi)benc¡l)urea es cristalino. Las sales cristalinas suelen tener mejores propiedades de manipulación desde el punto de vista de la fabricación en comparación con la forma de base libre amorfa. La preparación de una forma cristalina de clorhidrato de 1-(3-ferf-but¡l-1-p-tolil-1H-p¡razol-5-¡l)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-h¡drox¡et¡l)-1H-¡ndazol-5-¡loxi)bencil)urea también proporciona un medio de purificación, ya que las impurezas del procedimiento pueden ser purgadas durante el aislamiento de la sal.
En una realización, se proporcionan aquí formas polimórficas de clorhidrato de 1-(3-ferf-butil-1-p-tolil-1H-p¡razol-5-¡l)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidrox¡et¡l)-1H-¡ndazol-5-¡lox¡)benc¡l)urea, que se designan como Formas polimórficas A y B. En una realización, los polimorfos descritos en el presente documento existen como formas anhidras. En otra realización, los polimorfos descritos en el presente documento son solvatos, incluyendo hidratos.
FORMA A
En una realización, se proporciona en el presente documento un polimorfo cristalino de clorhidrato de f-(3-ferf-butil-1-p-tol¡l-1H-p¡razol-5-¡l)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidrox¡et¡l)-1H-¡ndazol-5-¡lox¡)benc¡l)urea Forma A. En una realización, dicho polimorfo cristalino Forma A está en una forma anhidra. En una realización, dicha Forma A es un solvato. La Forma A puede distinguirse por el patrón de difracción de rayos X (XRPD) de la Figura 1 y/o por la asignación de picos del patrón XRPD de la Figura 1, tal como se indica en la Tabla 1 (Ejemplo 1-C).
En ciertas realizaciones, el clorhidrato de 1-(3-ferf-butil-1-p-tol¡l-1H-p¡razol-5-¡l)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-h¡drox¡et¡l)-1H-¡ndazol-5-iloxi)benc¡l)urea Forma A tiene un patrón XRPD con al menos un pico característico (20 grados ± 0,3) a aproximadamente 6,9.
En ciertas realizaciones, el clorhidrato de 1-(3-ferf-butil-1-p-tol¡l-1H-p¡razol-5-¡l)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-h¡drox¡et¡l)-1H-¡ndazol-5-iloxi)benc¡l)urea Forma A tiene un patrón XRPD con al menos cinco picos característicos (20 grados ± 0,3) en aproximadamente 6,9, 7,8, 13,9, 15,6 y l9,2.
En ciertas realizaciones, el clorhidrato de 1-(3-ferf-butil-1-p-tol¡l-1H-p¡razol-5-¡l)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-h¡drox¡et¡l)-1H-¡ndazol-5-iloxi)benc¡l)urea Forma A tiene un patrón XRPD con al menos diez picos característicos (20 grados ± 0,3) a aproximadamente 6,9, 7,8, 13,9, 15,6, 16,7, 17,1, 19,2, 22,4, 22,8 y 26,6.
En ciertas realizaciones, el clorhidrato de 1-(3-ferf-butil-1-p-tol¡l-1H-p¡razol-5-¡l)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-h¡drox¡et¡l)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)urea Forma A tiene un patrón XRPD que es sustancialmente el mismo patrón XRPD que se muestra en la Figura 1.
En ciertas realizaciones, el clorhidrato de 1-(3-ferf-butil-1-p-tol¡l-1H-p¡razol-5-¡l)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-h¡drox¡et¡l)-1H-¡ndazol-5-iloxi)benc¡l)urea Forma A tiene un patrón XRPD que incluye sustancialmente los picos de la Tabla 1.
Se entenderá que los valores 2-teta de los patrones de difracción de polvo de rayos X para clorhidrato de 1-(3-ferfbut¡l-1-p-tol¡l-1H-p¡razol-5-¡l)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidrox¡et¡l)-1H-¡ndazol-5-¡lox¡)benc¡l)urea Forma A pueden variar ligeramente de un instrumento a otro y también dependiendo de las variaciones en la preparación de la muestra y de la variación de lote a lote, por lo que los valores citados no deben interpretarse como absolutos. También se entenderá que las intensidades relativas de los picos pueden variar dependiendo de los efectos de la orientación, de modo que las intensidades mostradas en el trazado XRPD incluido en el presente documento son ilustrativas y no están destinadas a ser utilizadas para una comparación absoluta. En consecuencia, debe entenderse que la frase "sustancialmente el mismo patrón de DRX que se muestra en la Figura 1" significa que, a efectos de comparación, al menos 90 % de los picos mostrados en la Figura 1 están presentes. Debe entenderse que las posiciones relativas de los picos pueden variar ± 0,3 grados con respecto a las posiciones de los picos mostradas en la Figura 1. Debe entenderse además que, a efectos de comparación, se permite cierta variabilidad en las intensidades de los picos con respecto a las mostradas en la Figura 1.
Del mismo modo, la frase "incluye sustancialmente los picos de la Tabla 1" se entiende que aquellos patrones de difracción de polvo de rayos X que tienen picos de difracción con valores de 2 teta dentro de más o menos ± 0,3 grados de la Tabla 1 están dentro del alcance del patrón de difracción referido en la Tabla 1.
El clorhidrato de 1-(3-Tert-but¡l-1-p-tol¡l-1H-p¡razol-5-¡l)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-h¡droxiet¡l)-1H-¡ndazol-5-¡lox¡)benc¡lo)urea Forma A también puede distinguirse por el termograma DSC representativo sustancialmente como se muestra en la Figura 2, que tiene una temperatura máxima de fusión de aproximadamente 131 ± 5 °C. Tal como se utiliza en el presente documento, "sustancialmente como se muestra en la Figura 2" significa que las temperaturas del evento endotérmico mostrado en la Figura 2 pueden variar en aproximadamente ± 5 °C.
En una realización, se proporciona en el presente documento un procedimiento para preparar clorhidrato de 1-(3-ferfbutil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)urea Forma A, que comprende:
(a) combinando una solución de 1-(3-ferf-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)urea amorfa en THF con al menos 15 equivalentes de ácido clorhídrico en 1,4-dioxano durante un tiempo suficiente para convertir 1-(3-ferf-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)urea a clorhidrato de 1-(3-ferf-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)ureaForma A;
(b) dejar que dicha forma A cristalice a partir de dicha solución; y
(c) aislar dicha forma A.
FORMA B
En una realización, se proporciona en el presente documento el polimorfo cristalino de clorhidrato de 1-(3-ferf-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)urea Forma B. En una realización, dicha Forma B está en una forma anhidra. En una realización, dicha forma B es un solvato. Clorhidrato de 1-(3-Terf-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)urea de Forma B puede distinguirse por el patrón de DRX de la Figura 3 y/o las asignaciones de picos del patrón de DRX de la Figura 3, tal como se proporciona en la Tabla 2 (Ejemplo 2-F).
En ciertas realizaciones, clorhidrato de 1-(3-ferf-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)urea Forma B tiene un patrón XRPD con al menos un pico característico (20 grados ± 0,3) en aproximadamente 15,9.
En ciertas realizaciones, clorhidrato de 1-(3-ferf-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)urea Forma B tiene un patrón XRPD con al menos cinco picos característicos (20 grados ± 0,3) en aproximadamente 12,3, 13,0, 15,9, 16,9 y 17,6.
En ciertas realizaciones, clorhidrato de 1-(3-ferf-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)urea Forma B tiene un patrón XRPD con al menos diez picos característicos (20 grados ± 0,3) a aproximadamente 10,0, 12,3, 13,0, 15,9, 16,9, 17,6, 18,5, 23,4, 27,0 y 27,3.
En ciertas realizaciones, clorhidrato de 1 -(3-ferf-butil-1-p-tolil-1 H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1 H-indazol-5-iloxi)bencil)urea Forma B tiene un patrón XRPD con al menos quince picos característicos (20 grados ± 0,3) a aproximadamente 10,0, 12,3, 13,0, 15,9, 16,9, 17,6, 18,5, 20,4, 21,5, 21,9, 22,4, 23,4, 25,9, 27,0 y 27,3.
En ciertas realizaciones, clorhidrato de 1-(3-ferf-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)urea Forma B tiene un patrón XRPD con al menos veinte picos característicos (20 grados ± 0,3) a aproximadamente 10,0, 12,3, 13,0, 15,9, 16,9, 17,6, 18,5, 19,8, 20,4, 20,8, 21,5, 21,9, 22,4, 23,4, 23,9, 24,6, 25,2, 25,9, 27,0 y 27,3.
En ciertas realizaciones, clorhidrato de 1 -(3-ferf-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1 H-indazol-5-iloxi)bencil)urea Forma B tiene un patrón XRPD que es sustancialmente el mismo patrón XRPD que se muestra en la Figura 3.
En ciertas realizaciones, clorhidrato de 1-(3-ferf-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)urea Forma B tiene un patrón XRPD que incluye sustancialmente los picos de la Tabla 2.
Se entenderá que los valores de grado 2-theta de los patrones de difracción de polvo de rayos X para la Forma B pueden variar ligeramente de un instrumento a otro y también dependiendo de las variaciones en la preparación de la muestra y la variación entre lotes, por lo que los valores citados no deben interpretarse como absolutos. También se entenderá que las intensidades relativas de los picos pueden variar dependiendo de los efectos de la orientación, de modo que las intensidades mostradas en el trazado XRPD incluido en el presente documento son ilustrativas y no están destinadas a ser utilizadas para una comparación absoluta. En consecuencia, debe entenderse que la frase "sustancialmente el mismo patrón de DRX que se muestra en la Figura 3" significa que, a efectos de comparación, al menos 90 % de los picos mostrados en la Figura 3 están presentes. Debe entenderse que las posiciones relativas de los picos pueden variar ± 0,3 grados con respecto a las posiciones de los picos mostradas en la Figura 3. Debe entenderse además que, a efectos de comparación, se permite cierta variabilidad en las intensidades de los picos con respecto a las mostradas en la Figura 3.
Del mismo modo, la frase "incluye sustancialmente los picos de la Tabla 2" se entiende que aquellos patrones de difracción de polvo de rayos X que tienen picos de difracción con valores de 2 teta dentro de más o menos ± 0,3 grados de la Tabla 2 están dentro del alcance del patrón de difracción referido en la Tabla 2.
Clorhidrato de 1-(3-Terf-but¡l-1-p-tol¡l-1H-p¡razol-5-¡l)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidrox¡et¡l)-1H-¡ndazol-5-¡lox¡)benc¡l)urea de Forma B tamb¡én puede d¡st¡ngu¡rse por el termograma DSC representativo presentado en la F¡gura 4, que comprende un evento endotérmico que t¡ene una temperatura máx¡ma de fus¡ón a aprox¡madamente 185 ± 5 °C.
En una real¡zac¡ón, clorhidrato de 1-(3-ferf-but¡l-1-p-tol¡l-1H-p¡razol-5-¡l)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidrox¡et¡l)-1H-¡ndazol-5-¡lox¡)benc¡l)urea Forma B t¡ene un termograma DSC sustanc¡almente como se muestra en la F¡gura 4. Tal como se ut¡l¡za en el presente documento, "sustanc¡almente como se muestra en la F¡gura 4" s¡gn¡f¡ca que las temperaturas del evento endotérmico mostrado en la F¡gura 4 pueden var¡ar en aprox¡madamente ± 5 °C.
En una real¡zac¡ón, se proporc¡ona en el presente documento un Proced¡m¡ento 1 para preparar clorhidrato de 1-(3-ferf-but¡l-1-p-tol¡l-1H-p¡razol-5-¡l)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidrox¡et¡l)-1H-¡ndazol-5-¡lox¡)benc¡l)urea Forma B, que comprende:
(a) comb¡nar una soluc¡ón de 1-(3-ferf-but¡l-1-p-tol¡l-1H-p¡razol-5-¡l)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidrox¡et¡l)-1H-¡ndazol-5-¡lox¡)benc¡l)urea amorfa en MTBE con al menos 1,5 equivalentes de ác¡do clorhídr¡co en 1,4-d¡oxano durante un t¡empo suf¡c¡ente para convert¡r 1-(3-ferf-but¡l-1-p-tol¡l-1H-p¡razol-5-¡l)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-h¡drox¡et¡l)-1H-¡ndazol-5-¡lox¡)benc¡l)ureaa clorh¡drato de 1-(3-ferf-but¡l-1-p-tol¡l-1H-p¡razol-5-¡l)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-h¡drox¡et¡l)-1H-¡ndazol-5-¡lox¡)benc¡l)ureaForma B;
(b) dejar que d¡cha forma B cr¡stal¡ce a part¡r de d¡cha soluc¡ón; y
(c) a¡slar d¡cha forma B.
En una real¡zac¡ón, se proporc¡ona en el presente documento un Proced¡m¡ento 2 para preparar clorhidrato de 1-(3-ferf-but¡l-1-p-tol¡l-1H-p¡razol-5-¡l)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidrox¡et¡l)-1H-¡ndazol-5-¡lox¡)benc¡l)urea Forma B, que comprende:
(a) comb¡nar una soluc¡ón de 1-(3-tert-but¡l-1-p-tol¡l-1H-p¡razol-5-¡l)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidrox¡et¡l)-1H-¡ndazol-5-¡lox¡)benc¡l)urea amorfa en un d¡solvente selecc¡onado entre acetato de et¡lo acetato de ¡soprop¡lo, aceton¡tr¡lo, acetona, alcohol ¡sopropíl¡co y etanol, con al menos una cant¡dad estequ¡ométr¡ca de (¡) HCl en 1,4-d¡oxano (¡¡) HCl en acetona, o (¡¡¡) HCl concentrado, durante un t¡empo suf¡c¡ente para convert¡r 1 -(3-tertbut¡l-1-p-tol¡l-1H-p¡razol-5-¡l)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-h¡drox¡et¡l)-1H-¡ndazol-5-¡lox¡)benc¡l)urea en clorhidrato de 1-(3-tert-but¡l-1-p-tol¡l-1H-p¡razol-5-¡l)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-h¡drox¡et¡l)-1H-¡ndazol-5-¡lox¡)benc¡l)ureaForma B; (b) dejar que d¡cha forma B cr¡stal¡ce a part¡r de d¡cha soluc¡ón; y
(c) a¡slar d¡cha forma B.
En una real¡zac¡ón del proced¡m¡ento 2, se añaden aprox¡madamente 1,05 equ¡valentes de HCl.
En una real¡zac¡ón, se proporc¡ona en el presente documento un Proced¡m¡ento 3 para preparar clorhidrato de 1-(3-ferf-but¡l-1-p-tol¡l-1H-p¡razol-5-¡l)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidrox¡et¡l)-1H-¡ndazol-5-¡lox¡)benc¡l)ureaForma B, que comprende:
(a) comb¡nar una soluc¡ón de 1-(3-tert-but¡l-1-p-tol¡l-1H-p¡razol-5-¡l)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-h¡drox¡et¡l)-1H-¡ndazol-5-¡lox¡)benc¡l)urea amorfa en ¡sopropanol con al menos una cant¡dad estequ¡ométr¡ca de una soluc¡ón acuosa de ác¡do clorhídr¡co durante un t¡empo suf¡c¡ente para convert¡r 1-(3-tert-but¡l-1-p-tol¡l-1H-p¡razol-5-¡l)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-h¡drox¡et¡l)-1H-¡ndazol-5-¡lox¡)benc¡l)urea en clorhidrato de 1-(3-tert-but¡l-1-p-tol¡l-1H-p¡razol-5-¡l)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-h¡drox¡et¡l)-1H-¡ndazol-5-¡lox¡)benc¡l)urea Forma B;
(b) sembrar d¡cha soluc¡ón del paso a) con una suspens¡ón de clorh¡drato de 1-(3-tert-but¡l-1-p-tol¡l-1H-p¡razol-5-¡l)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-h¡drox¡et¡l)-1H-¡ndazol-5-¡lox¡)benc¡l)ureaForma B en ¡sopropanol para perm¡t¡r que d¡cho clorh¡drato de 1-(3-tert-but¡l-1-p-tol¡l-1H-p¡razol-5-¡l)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidrox¡et¡l)-1H-¡ndazol-5-¡lox¡)benc¡l)ureaForma B se cr¡stal¡ce de d¡cha soluc¡ón; y
(c) a¡slar d¡cha forma B.
En una real¡zac¡ón del proced¡m¡ento 3, se añaden aprox¡madamente 1,05 equ¡valentes de HCl.
Los proced¡m¡entos 1, 2 y 3 para la preparac¡ón de la Forma B se real¡zan típ¡camente a temperatura amb¡ente.
En una real¡zac¡ón, se proporc¡ona en el presente documento un Proced¡m¡ento 4 para preparar clorhidrato de 1-(3-ferf-but¡l-1-p-tol¡l-1H-p¡razol-5-¡l)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidrox¡et¡l)-1H-¡ndazol-5-¡lox¡)benc¡l)urea Forma B de acuerdo con la re¡v¡nd¡cac¡ón 1, que comprende:
(a) calentar una mezcla de 2-(5-(2-(am¡nomet¡l)-4-fluorofenox¡)-1H-¡ndazol-1-¡l)etanol y fen¡l 3-tert-but¡l-1-ptol¡l-1H-p¡razol-5-¡lcarbamato en un d¡solvente orgán¡co a 35-40 °C durante 5 horas para formar 1-(3-tert-but¡l-1-p-tol¡l-1H-p¡razol-5-¡l)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-h¡drox¡et¡l)-1H-¡ndazol-5-¡lox¡)benc¡l)urea;
(b) enfr¡ar d¡cha mezcla hasta la temperatura amb¡ente;
(c) f¡ltrar d¡cha mezcla;
(d) añad¡r a d¡cha mezcla al menos una cant¡dad estequ¡ométr¡ca de HCl acuoso;
(e) perm¡t¡r que d¡cha Forma B se cr¡stal¡ce a part¡r de d¡cha soluc¡ón; y
(f) aislar dicha Forma B.
Ejemplos de disolventes orgánicos adecuados para el Paso (a) del Procedimiento 4 incluyen (i) disolventes apróticos polares (por ejemplo, acetonitrilo, acetona, metil etil cetona, THF, 2-metiltetrahidrofurano y acetato de etilo), (ii) disolventes próticos (por ejemplo, alcoholes tales como metanol, etanol e isopropanol) y (iii) disolventes no polares tales como tolueno. En una realización, el disolvente utilizado en el paso (a) es isopropanol.
En una realización, el procedimiento 4 comprende, además: (d1) sembrar dicha mezcla en el paso (d) con clorhidrato de 1-(3-ferf-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)urea Forma B, ya sea como sólido o como suspensión en el disolvente orgánico utilizado en el Paso (a). En una realización, el Paso (d1) comprende sembrar la mezcla del Paso (d) con clorhidrato de 1-(3-ferf-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)ureaForma B como sólido. En otra realización, el Paso (d1) comprende sembrar la mezcla del Paso (d) con clorhidrato de 1-(3-ferf-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)urea Forma B suspendido en el mismo tipo de disolvente orgánico que se utilizó en el Paso (a). En una realización, clorhidrato de 1-(3-ferf-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)urea Forma B es micronizado. Los procedimientos de micronización de las partículas (es decir, los procedimientos para reducir el tamaño de las partículas a un Dv90 de 10 pM) son bien conocidos en la técnica e incluyen, pero no se limitan a, la molienda por chorro, la molienda por espigas y la molienda por bolas. En una realización, el polimorfo se microniza en un molino de chorro.
El polimorfo cristalino clorhidrato de 1-(3-ferf-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)urea Forma B proporciona ventajas sobre la forma amorfa de base libre. Por ejemplo, las impurezas del procedimiento pueden ser purgadas durante el procedimiento de cristalización. Además, la formación de la Forma B es generalmente reproducible. Además, la Forma B es adecuada para la formación de las nuevas composiciones descritas en el presente documento.
COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS
También se proporcionan en el presente documento composiciones farmacéuticas que comprenden clorhidrato de 1-(3-ferf-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)ureaa Forma B.
En una realización, se proporciona en el presente documento una composición farmacéutica que comprende clorhidrato de 1-(3-ferf-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)ureaForma B suspendido en una matriz portadora, en la que dicha matriz portadora comprende al menos un tensioactivo.
El tensioactivo puede ser cualquier tensioactivo farmacéuticamente aceptable. Los tensioactivos adecuados incluyen tensioactivos no iónicos, tensioactivos aniónicos, tensioactivos catiónicos y fosfolípidos.
En una realización, el tensioactivo es un tensioactivo no iónico.
En una realización, el tensioactivo no iónico se selecciona entre TPGS de vitamina E (succinato de d-a-tocoferil polietilenglicol 1000), Solutol® HS 15 (polietilenglicol-15-hidroxiestearato), Cremophor® ELP (aceite de ricino polioxil 35), Cremophor® RH40 (aceite de ricino hidrogenado polioxil 40), Tween® 60 (monoestearato de sorbitán de polietilenglicol), Tween® 80 (monooleato de sorbitán de polioxietileno 20), Labrasol® (polioxilglicéridos de caprilocaproilo), Gelucire® 44/14 (polioxilglicéridos de lauroilo), Gelucire® 50/13 (polioxilglicéridos de estearoilo), Brij® C10 (éter hexadecimal de polietilenglicol), Brij® 98 (polioxietileno (20) oleil éter), Brij® 58 (polietilenglicol hexadecil éter), SPAN™ 20 (monolaurato de sorbitán), SPAN™ 40 (monopalmitato de sorbitán), SpAn ™ 80 (monooleato de sorbitán), Lutrol® F 68 (un copolímero sintético de óxidos de etileno y propileno), Lutrol® F 127 (un copolímero sintético de óxidos de etileno y propileno), fosfolípidos, tensioactivos zwitteriónicos tales como las lecitinas, la lecitina de soja (fosfatidilcolina), la fosfatidilcolina, el fosfatidil inositol, la fosfatidiletanolamina y la cocamidopropilbetaína (CAPB), y mezclas de los mismos.
En una realización, el tensioactivo no iónico se selecciona entre vitamina E de TPGS, Solutol® HS 15, Cremophor® RH40, Labrasol® y Gelucire® 44/14.
En una realización, el tensioactivo no iónico es el TPGS de vitamina E.
En una realización, el tensioactivo es un tensioactivo aniónico.
En una realización, el tensioactivo aniónico es dodecil sulfato de sodio (también conocido como lauril sulfato de sodio) o ácido fosfatídico.
En una realización, el tensioactivo es un tensioactivo catiónico.
En una realización, se proporciona en el presente documento una composición farmacéutica que comprende de aproximadamente 1 a aproximadamente 50 % en peso de clorhidrato de 1-(3-ferf-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)urea Forma B suspendido en una matriz portadora, en la que dicha matriz portadora comprende al menos un tensioactivo, en la que el porcentaje en peso de dicha Forma B se basa en el peso total de la composición.
En otra realización, se proporciona en el presente documento una composición farmacéutica que comprende clorhidrato de 1-(3-ferf-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)ureaForma B suspendido en una matriz portadora, en la que dicha matriz portadora comprende al menos un aceite.
El aceite puede ser cualquier aceite farmacéuticamente aceptable.
Los ejemplos de aceites incluyen triglicéridos de cadena larga y media (con diferentes grados de saturación), aceites sintéticos, ésteres de ácidos grasos de propilenglicoles, éteres de etilenglicoles, aceites de glicerilo, aceites de colesterol, aceites vegetales, aceites de frutos secos, aceites esenciales, aceite mineral, monolinoleato de glicerol (por ejemplo, Maisine™ 35-1), monooleatos de glicerol (por ejemplo, Piceol™), compuestos liposolubles tales como tocoferoles, vitamina E, succinato de vitamina E y otros derivados lipofílicos de la vitamina E, y mezclas de los mismos. En una realización, el aceite es un triglicérido de cadena larga o media.
En una realización, el aceite es un triglicérido de cadena larga. Un "triglicérido de cadena larga" se define en el presente documento como un triglicérido >Ci 2. En una realización, el triglicérido de cadena larga es un triglicérido C13 - C22. En una realización, el triglicérido de cadena larga se selecciona entre Compritol® 888 ATO (behenato de glicerilo), aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, aceite de cártamo, aceite de maíz, aceite de sésamo, aceite de ricino, aceite de oliva, aceite de menta, aceite de soja, aceite de soja hidrogenado y aceites vegetales hidrogenados. En una realización, el triglicérido de cadena larga es Compritol® 888 ATO.
En una realización, el aceite es un triglicérido de cadena media. Un "triglicérido de cadena media" se define en el presente documento como un triglicérido (Ce - C12 ). En una realización, el triglicérido de cadena media se selecciona entre los triglicéridos de ácido caprílico/ácido cáprico y los ácidos grasos de cadena media.
En una realización, el triglicérido de cadena media es un triglicérido caprílico/cáprico seleccionado entre Miglyol® 810, Miglyol® 812, Labrafac® Lipohile WL 1349, aceite de coco y aceite de semilla de palma.
En una realización, el triglicérido de cadena media es Labrafac® Lipophile WL 1349.
En una realización, se proporciona en el presente documento una composición farmacéutica que comprende de aproximadamente 1 a aproximadamente 50 % en peso de clorhidrato de 1-(3-fert-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)urea Forma B suspendido en una matriz portadora en la que dicha matriz portadora comprende al menos un aceite, en la que el porcentaje en peso de dicha Forma B se basa en el peso total de la composición. En una realización, el aceite es Labrafac® Lipophile WL 1349. En una realización, el aceite es Compritol® 888 ATO.
Se proporciona además en el presente documento una composición farmacéutica que comprende clorhidrato de 1-(3-fert-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)urea Forma B suspendido en una matriz portadora, en la que dicha matriz portadora comprende una mezcla de al menos un tensioactivo y al menos un aceite. Los tensioactivos y aceites adecuados incluyen los descritos anteriormente.
En una realización, se proporciona una composición farmacéutica que comprende clorhidrato de 1-(3-ferf-butil-1-ptolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)ureaForma B suspendido en una matriz portadora, en la que dicha matriz portadora comprende una mezcla de un tensioactivo y un aceite, en la que la relación del aceite con el tensioactivo es de aproximadamente 0,5:99,5.
En una realización, la matriz portadora comprende un aceite y un tensioactivo en una proporción de aproximadamente 5:95.
En una realización, la matriz portadora comprende un aceite y un tensioactivo en una proporción de aproximadamente 10:90.
En una realización, la matriz portadora comprende un aceite y un tensioactivo en una proporción de aproximadamente 15:85.
En una realización, la matriz portadora comprende un aceite y un tensioactivo en una proporción de aproximadamente 20:80.
En una realización, la matriz portadora comprende un aceite y un tensioactivo en una proporción de aproximadamente 25:75.
En una realización, la matriz portadora comprende un aceite y un tensioactivo en una proporción de aproximadamente 30:70.
En una realización, la matriz portadora comprende un aceite y un tensioactivo en una proporción de aproximadamente 33:67.
En una realización, la matriz portadora comprende un aceite y un tensioactivo en una proporción de aproximadamente 50:50.
En una realización, la matriz portadora comprende un aceite y un tensioactivo en una proporción de aproximadamente 75:25.
En una realización, la matriz portadora comprende un aceite y un tensioactivo en una proporción de aproximadamente 99:1.
En una realización en el presente documento, se proporciona una composición farmacéutica que comprende clorhidrato de 1-(3-terf-butiM-p-toliMH-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)ureaForma B suspendido en una matriz portadora, en la que la matriz portadora comprende un aceite y un tensioactivo en una proporción seleccionada de 05:99,5, 10:90, 15:85, 20:80, 25:7530:70, 33:67, 50:50 y 75:25.
En una realización en el presente documento, se proporciona una composición farmacéutica que comprende clorhidrato de 1-(3-terf-butiM-p-toliMH-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)urea Forma B suspendido en una matriz portadora, en la que la matriz portadora comprende un aceite y un tensioactivo en una proporción seleccionada de 10:90, 15:85, 20:80, 25:75, 30:70 y 33:67.
En una realización en el presente documento, se proporciona una composición farmacéutica que comprende clorhidrato de 1-(3-terf-butiM-p-toliMH-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)ureaForma B suspendida en una matriz portadora, en la que dicha matriz portadora comprende una mezcla de un tensioactivo y un aceite, en la que dicha Forma B está presente en una cantidad comprendida entre aproximadamente el 1 a 50 % en peso (en la que la cantidad de Forma B es relativa al peso total de la composición). En una realización, la proporción entre el aceite y el tensioactivo es de aproximadamente 0,5:99,5. En una realización, la proporción entre el aceite y el tensioactivo es de aproximadamente 5:95. En una realización, la proporción entre el aceite y el tensioactivo es de aproximadamente 10:90. En una realización, la proporción entre el aceite y el tensioactivo es de aproximadamente 15:85. En una realización, la proporción entre el aceite y el tensioactivo es de aproximadamente 20:80. En una realización, la proporción entre el aceite y el tensioactivo es de aproximadamente 25:75. En una realización, la proporción entre el aceite y el tensioactivo es de aproximadamente 30:70. En una realización, la proporción entre el aceite y el tensioactivo es de aproximadamente 33:67. En una realización, la proporción entre el aceite y el tensioactivo es de aproximadamente 50:50. En una realización, la proporción entre el aceite y el tensioactivo es de aproximadamente 75:25. En una realización, la proporción entre el aceite y el tensioactivo es de aproximadamente 99:1. En una realización, el tensioactivo es un tensioactivo no iónico y el aceite es un triglicérido de cadena media. En una realización, el tensioactivo es el TPGS de vitamina E. En una realización, el aceite es Labrafac® Lipophile WL 1349.
En una realización, se proporciona en el presente documento una composición farmacéutica que comprende clorhidrato de 1-(3-terf-butiM-p-toliMH-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)ureaForma B suspendido en una matriz portadora, en la que dicha matriz portadora comprende una mezcla de un tensioactivo y un aceite, en la que dicha Forma B está presente en una cantidad dentro del intervalo de aproximadamente 1 a 40 % en peso. En una realización, la proporción entre el aceite y el tensioactivo es de aproximadamente 0,5:99,5. En una realización, la proporción entre el aceite y el tensioactivo es de aproximadamente 5:95. En una realización, la proporción entre el aceite y el tensioactivo es de aproximadamente 10:90. En una realización, la proporción entre el aceite y el tensioactivo es de aproximadamente 15:85. En una realización, la proporción entre el aceite y el tensioactivo es de aproximadamente 20:80. En una realización, la proporción entre el aceite y el tensioactivo es de aproximadamente 25:75. En una realización, la proporción entre el aceite y el tensioactivo es de aproximadamente 30:70. En una realización, la proporción entre el aceite y el tensioactivo es de aproximadamente 33:67. En una realización, la proporción entre el aceite y el tensioactivo es de aproximadamente 50:50. En una realización, la proporción entre el aceite y el tensioactivo es de aproximadamente 75:25. En una realización, la proporción entre el aceite y el tensioactivo es de aproximadamente 99:1. En una realización, el tensioactivo es un tensioactivo no iónico y el aceite es un triglicérido de cadena media. En una realización, el tensioactivo es el TPGS de vitamina E. En una realización, el aceite es Labrafac® Lipophile WL 1349.
En una realización en el presente documento, se proporciona una composición farmacéutica que comprende clorhidrato de 1-(3-terf-butiM-p-toliMH-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)urea Forma B suspendido en una matriz portadora, en la que dicha matriz portadora comprende una mezcla de un tensioactivo y un aceite, en la que dicha Forma B está presente en una cantidad dentro del intervalo de aproximadamente 1 a 30 % en peso. En una realización, la proporción entre el aceite y el tensioactivo es de aproximadamente 0,5:99,5. En una realización, la proporción entre el aceite y el tensioactivo es de aproximadamente 5:95. En una realización, la proporción entre el aceite y el tensioactivo es de aproximadamente 10:90. En una realización, la proporción entre el aceite y el tensioactivo es de aproximadamente 15:85. En una realización, la proporción entre el aceite y el tensioactivo es de aproximadamente 20:80. En una realización, la proporción entre el aceite y el tensioactivo es de aproximadamente 25:75. En una realización, la proporción entre el aceite y el tensioactivo es de aproximadamente 30:70. En una realización, la proporción entre el aceite y el tensioactivo es de aproximadamente 33:67. En una realización, la proporción entre el aceite y el tensioactivo es de aproximadamente 50:50. En una realización, la proporción entre el aceite y el tensioactivo es de aproximadamente 75:25. En una realización, la proporción entre el aceite y el tensioactivo es de aproximadamente 99:1. En una realización, el tensioactivo es un tensioactivo no iónico y el aceite es un triglicérido de cadena media. En una realización, el tensioactivo es el TPGS de vitamina E. En una realización, el aceite es Labrafac® Lipophile WL 1349.
En una realización en el presente documento, se proporciona una composición farmacéutica que comprende clorhidrato de 1-(3-terf-butiM-p-toliMH-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)ureaForma B suspendido en una matriz portadora, en la que dicha matriz portadora comprende una mezcla de un tensioactivo y un aceite, en la que dicha Forma B está presente en una cantidad dentro del intervalo de aproximadamente 20-50 % p/p. En una realización, la proporción entre el aceite y el tensioactivo es de aproximadamente 0,5:99,5. En una realización, la proporción entre el aceite y el tensioactivo es de aproximadamente 5:95. En una realización, la proporción entre el aceite y el tensioactivo es de aproximadamente 10:90. En una realización, la proporción entre el aceite y el tensioactivo es de aproximadamente 15:85. En una realización, la proporción entre el aceite y el tensioactivo es de aproximadamente 20:80. En una realización, la proporción entre el aceite y el tensioactivo es de aproximadamente 25:75. En una realización, la proporción entre el aceite y el tensioactivo es de aproximadamente 30:70. En una realización, la proporción entre el aceite y el tensioactivo es de aproximadamente 33:67. En una realización, la proporción entre el aceite y el tensioactivo es de aproximadamente 50:50. En una realización, la proporción entre el aceite y el tensioactivo es de aproximadamente 75:25. En una realización, la proporción entre el aceite y el tensioactivo es de aproximadamente 99:1. En una realización, el tensioactivo es un tensioactivo no iónico y el aceite es un triglicérido de cadena media. En una realización, el tensioactivo es el TPGS de vitamina E. En una realización, el aceite es Labrafac® Lipophile WL 1349.
En una realización en el presente documento, se proporciona una composición farmacéutica que comprende clorhidrato de 1-(3-terf-butiM-p-toliMH-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)urea Forma B suspendido en una matriz portadora, en la que dicha matriz portadora comprende una mezcla de un tensioactivo y un aceite, en la que dicha Forma B está presente en una cantidad dentro del intervalo de aproximadamente 20-40 % en peso. En una realización, la proporción entre el aceite y el tensioactivo es de aproximadamente 0,5:99,5. En una realización, la proporción entre el aceite y el tensioactivo es de aproximadamente 5:95. En una realización, la proporción entre el aceite y el tensioactivo es de aproximadamente 10:90. En una realización, la proporción entre el aceite y el tensioactivo es de aproximadamente 15:85. En una realización, la proporción entre el aceite y el tensioactivo es de aproximadamente 20:80. En una realización, la proporción entre el aceite y el tensioactivo es de aproximadamente 25:75. En una realización, la proporción entre el aceite y el tensioactivo es de aproximadamente 30:70. En una realización, la proporción entre el aceite y el tensioactivo es de aproximadamente 33:67. En una realización, la proporción entre el aceite y el tensioactivo es de aproximadamente 50:50. En una realización, la proporción entre el aceite y el tensioactivo es de aproximadamente 75:25. En una realización, la proporción entre el aceite y el tensioactivo es de aproximadamente 99:1. En una realización, el tensioactivo es un tensioactivo no iónico y el aceite es un triglicérido de cadena media. En una realización, el tensioactivo es el TPGS de vitamina E. En una realización, el aceite es Labrafac® Lipophile WL 1349.
En una realización en el presente documento, se proporciona una composición farmacéutica que comprende clorhidrato de 1-(3-terf-butiM-p-toliMH-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)urea Forma B suspendido en una matriz portadora, en la que dicha matriz portadora comprende una mezcla de un tensioactivo y un aceite, en la que dicha Forma B está presente en aproximadamente 25 % en peso. En una realización, la proporción entre el aceite y el tensioactivo es de aproximadamente 0,5:99,5. En una realización, la proporción entre el aceite y el tensioactivo es de aproximadamente 5:95. En una realización, la proporción entre el aceite y el tensioactivo es de aproximadamente 10:90. En una realización, la proporción entre el aceite y el tensioactivo es de aproximadamente 15:85. En una realización, la proporción entre el aceite y el tensioactivo es de aproximadamente 20:80. En una realización, la proporción entre el aceite y el tensioactivo es de aproximadamente 25:75. En una realización, la proporción entre el aceite y el tensioactivo es de aproximadamente 30:70. En una realización, la proporción entre el aceite y el tensioactivo es de aproximadamente 33:67. En una realización, la proporción entre el aceite y el tensioactivo es de aproximadamente 50:50. En una realización, la proporción entre el aceite y el tensioactivo es de aproximadamente 75:25. En una realización, la proporción entre el aceite y el tensioactivo es de aproximadamente 99:1. En una realización, el tensioactivo es un tensioactivo no iónico y el aceite es un triglicérido de cadena media. En una realización, el tensioactivo es el TPGS de vitamina E. En una realización, el aceite es Labrafac® Lipophile WL 1349.
Debe entenderse que el término "aproximadamente" cuando se refiere a la proporción de clorhidrato de 1-(3-ferf-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)urea Forma B presente en cualquiera de las composiciones anteriores se refiere a ± 2 % en peso de la composición total.
En ciertas realizaciones, cualquiera de las composiciones farmacéuticas y matrices portadoras descritas anteriormente comprende además uno o más modificadores de liberación. Entre los ejemplos de modificadores de liberación se incluyen, pero no se limitan a, los siguientes:
(1) Succinato de vitamina E;
(2) Derivados de la celulosa, tales como hidroxipropilmetilcelulosas (tales como Methocel K4M, E4M, K15M y K100LV), HPMC-AS, metilcelulosas, hidroxipropilcelulosas, carboximetilcelulosas y carboximetilcelulosas sódicas;
(3) Polivinilpirrolidonas [PVP] con pesos moleculares superiores a 58.000;
(4) Triglicéridos de cadena larga (C12-C28), diglicéridos de cadena larga (C12-C28), monoglicéridos de cadena larga (C12-C28) y combinaciones de los mismos, tales como el Compritol 888 ATO ("behenato de glicerilo");
(5) Alcoholes de cadena larga (por ejemplo, alcoholes de C9 a C40) tales como alcohol estearílico, alcohol caprílico, alcohol pelargónico, alcohol cáprico, alcohol laurílico, alcohol mirístico, l alcohol cetílico, alcohol palmitoleílico, alcohol isosteárico, alcohol elaidílico, alcohol oleílico, alcohol linoleílico, alcohol linolénico poliinsaturado, alcohol ricinoleílico poliinsaturado, alcohol araquidílico, alcohol behenílico y/o alcohol mirístico;
(6) Cera de ricino;
(7) Polietilenglicoles de alto peso molecular (PEGS) (es decir, PEGs que tienen un peso molecular superior a 1.000);
(8) Poloxámeros, tales como Poloxamer 188 y Poloxamer 407; y
(9) Ácidos grasos de cadena larga (C12-C28).
En una realización, el modificador de liberación se selecciona entre uno o más de los succinatos de vitamina E, Compritol 888 ATO, Methocel K4M y alcohol estearílico.
En ciertas realizaciones, cualquiera de las composiciones farmacéuticas descritas anteriormente comprende desde al menos 0, % hasta 5 0% en peso de cada uno de dichos uno o más modificadores de la liberación. En ciertas realizaciones, cualquiera de las composiciones farmacéuticas descritas anteriormente comprende desde al menos 0,5 % hasta 40 % en peso de cada uno de dichos uno o más modificadores de la liberación. En ciertas realizaciones, cualquiera de las composiciones farmacéuticas descritas anteriormente comprende desde al menos 0,5% hasta 30 % en peso de cada uno de dichos uno o más modificadores de la liberación. En ciertas realizaciones, cualquiera de las composiciones farmacéuticas descritas anteriormente comprende desde al menos 0,5 % hasta 20 % en peso de cada uno de dichos uno o más modificadores de la liberación.
Por consiguiente, en una realización en el presente documento, se proporciona una composición farmacéutica que comprende clorhidrato de 1-(3-ferf-butiM-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-'/H-indazol-5-iloxi)bencil)urea Forma B suspendido en una matriz portadora, en la que dicha matriz portadora comprende al menos un aceite, al menos un tensioactivo y al menos un modificador de la liberación. En una realización, el modificador de liberación se selecciona entre uno o más de succinato de vitamina E, Compritol 888 ATO, Methocel K4M y alcohol estearílico.
En una realización en el presente documento, se proporciona una composición farmacéutica que comprende clorhidrato de 1-(3-ferf-butiM-p-toliMH-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)urea Forma B suspendido en al menos un tensioactivo, en el que dicha composición comprende además al menos un modificador de la liberación. En una realización, el modificador de liberación se selecciona entre uno o más de succinato de vitamina E, Compritol 888 ATO, Methocel K4M y alcohol estearílico.
En una realización en el presente documento, se proporciona una composición farmacéutica que comprende clorhidrato de 1-(3-ferf-butiM-p-toliMH-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)ureaForma B suspendido en al menos un aceite, en la que dicha composición comprende además al menos un modificador de liberación. En una realización, el modificador de liberación se selecciona entre uno o más de succinato de vitamina E, Compritol 888 ATO, Methocel K4M y alcohol estearílico.
En una realización en el presente documento, se proporciona una composición farmacéutica que comprende clorhidrato de 1-(3-ferf-butiM-p-toliMH-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)ureaForma B suspendido en una matriz portadora, en la que dicha matriz portadora comprende un triglicérido de cadena media y un tensioactivo no iónico en una proporción seleccionada entre 1090, 15:85 30:70 y 33:67 y dicha Forma B está presente en un intervalo de aproximadamente 20-50 % p/p en relación con el peso de dicha composición, en el que dicha composición comprende además uno o más modificadores de liberación. En una realización, dicha composición comprende de aproximadamente 0,5 % a aproximadamente 20 % de cada uno de dichos uno o más modificadores de liberación. En una realización, dicha composición comprende de aproximadamente 0,5 % a aproximadamente 20 % de un modificador de liberación. En una realización, el modificador de liberación se selecciona entre uno o más de succinato de vitamina E, Compritol 888 ATO, Methocel K4M y alcohol estearílico.
En ciertas realizaciones, cualquiera de las composiciones farmacéuticas descritas anteriormente comprende además un antioxidante.
En una realización, el antioxidante se selecciona de d-a-tocoferil polietilenglicol 400 succinato, d-a-tocoferil polietilenglicol 1000 succinato (también conocido como vitamina E de TPGS), d-a-tocoferil polietilenglicol 2000 succinato, alfa-tocoferol, ácido L(+)-ascórbico, palmitato de ascorbilo, 2-ferf-butil-4-metoxifenol (BHA), 2,6-di-ferf-butil-4-metilfenol (BHT), ácido fumárico, ácido málico, monotioglicerol, metabisulfito de potasio, ácido propiónico, galato de propilo, ascorbato de sodio, bisulfito de sodio y metabisulfito de sodio.
En una realización, el antioxidante es BHT. En una realización, cualquiera de las composiciones farmacéuticas descritas anteriormente comprende además aproximadamente 0,001- 0,5 % de BHT. En una realización, cualquiera de las composiciones farmacéuticas descritas anteriormente comprende además aproximadamente 0,001-0,15 % de BHT. En una realización, cualquiera de las composiciones farmacéuticas descritas anteriormente comprende además aproximadamente 0,001- 0,1 % de BHT. En una realización, cualquiera de las composiciones farmacéuticas descritas anteriormente comprende además aproximadamente 0,1 % de b Ht .
En una realización, la composición farmacéutica contiene además un cotensioactivo. Ejemplos de cotensioactivos incluyen sal sódica de bis(2-etilhexilo) sulfosuccinato, monocaprilato de propilenglicol (Capryol™ 90), monooleato de glicerilo, PEG 400, polietilenglicol 1000 (CARBOWAX™) y alcohol estearílico.
Las composiciones farmacéuticas también pueden incluir uno o más tampones adicionales farmacéuticamente aceptables, agentes estabilizadores, agentes humectantes, agentes lubricantes, conservantes, agentes opacos, deslizantes, auxiliares de procesamiento, colorantes, edulcorantes, agentes perfumantes, agentes aromatizantes, diluyentes y otros aditivos conocidos.
También se proporciona en el presente documento una composición farmacéutica que comprende clorhidrato de 1-(3-ferf-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)ureaForma B suspendido en una matriz portadora, en la que dicha matriz portadora comprende un aceite y un tensioactivo, en la que dicha Forma B se caracteriza por tener al menos un pico específico de difracción de rayos X (20 grados ± 0,3) en aproximadamente 15,9. En una realización, el tensioactivo es un tensioactivo no iónico. En una realización, el tensioactivo es el TPGS de vitamina E. En una realización, el aceite es un triglicérido de cadena larga o media. En una realización, el aceite es Labrafac® Lipophile WL 1349. En una realización, la proporción aceite:tensioactivo se selecciona entre 10:90, 15:85, 30:70 y 33:67. En una realización, la proporción aceite:tensioactivo es de 15:85. En una realización, la composición comprende además un antioxidante. En una realización, el antioxidante es BHT.
También se proporciona en el presente documento una composición farmacéutica que comprende clorhidrato de 1-(3-ferf-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)ureaForma B suspendido en una matriz portadora, en la que dicha matriz portadora comprende un aceite y un tensioactivo, en la que dicha Forma B se caracteriza por tener al menos cinco picos específicos de difracción de rayos X (20 grados ± 0.3) a aproximadamente 12,3, 13,0, 15,9, 16,9 y 17,6. En una realización, el tensioactivo es un tensioactivo no iónico. En una realización, el tensioactivo es el TPGS de vitamina E. En una realización, el aceite es un triglicérido de cadena larga o media. En una realización, el aceite es Labrafac® Lipophile WL 1349. En una realización, la relación aceite:tensioactivo se selecciona entre 10:90, 15:85, 30:70 y 33:67. En una realización, la proporción aceite:tensioactivo es de 15:85. En una realización, la composición comprende además un antioxidante. En una realización, el antioxidante es BHT.
También se proporciona en el presente documento una composición farmacéutica que comprende clorhidrato de 1-(3-ferf-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)ureaForma B suspendido en una matriz portadora, en la que dicha matriz portadora comprende un aceite y un tensioactivo, en la que dicha Forma B se caracteriza por tener al menos diez picos específicos de difracción de rayos X (20 grados ± 0,3) a aproximadamente 12,3, 13,0, 15,9, 16,9, 17,6, 20,4, 21,5, 24,6, 25,2 y 25,9. En una realización, el tensioactivo es un tensioactivo no iónico. En una realización, el tensioactivo es el TPGS de vitamina E. En una realización, el aceite es un triglicérido de cadena larga o media. En una realización, el aceite es Labrafac® Lipophile WL 1349. En una realización, la proporción aceite: tensioactivo se selecciona entre 10:90, 15:85, 30:70 y 33:67. En una realización, la proporción aceite: tensioactivo es de 15:85. En una realización, la composición comprende además un antioxidante. En una realización, el antioxidante es BHT.
El análisis de difracción de rayos X (XRD) de las composiciones descritas en el presente documento se llevó a cabo utilizando un difractómetro de rayos X Rigaku (modelo Ultima III) que opera con una fuente de radiación de Cu a 40 kW, 40 mA. Para la preparación de las muestras se utilizaron portamuestras de aluminio estándar redondos con fondo cero, y/o placas de cuarzo. Los parámetros de exploración fueron de un intervalo de aproximadamente 3-40 grados 20 (± 0,3 grados) y un barrido continuo a una tasa de aproximadamente 2 grados 20/minuto. La calibración de 20 se realizó utilizando un estándar de Si.
El experto es consciente de que puede haber interferencias con los picos de DRX anteriores para clorhidrato de 1-(3-terf-butiM-p-toliMH-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)urea Forma B enumerada para las composiciones, dependiendo de los excipientes particulares que comprenden la matriz portadora y otros componentes de la composición. Además, el experto es consciente de que puede ser necesaria la sustracción de los picos de difracción de rayos X relacionados con la matriz portadora y/o con otros componentes de la formulación para identificar los picos característicos de la Forma B.
Además, el experto es consciente de que se puede obtener un patrón de DRX que tenga uno o más errores de medición dependiendo de las condiciones de medición (tales como el equipo, la preparación de la muestra o el instrumento utilizado). En particular, es generalmente conocido que las intensidades en un patrón de difracción de rayos X pueden fluctuar dependiendo de las condiciones de medición y de la preparación de la muestra. Por ejemplo, el experto se dará cuenta de que la intensidad relativa de los picos puede verse afectada, por ejemplo, por granos de más de 30 micrómetros de tamaño y por relaciones de aspecto no unitarias, lo que puede afectar al análisis de las muestras. El experto también se dará cuenta de que la posición de las reflexiones puede verse afectada por la altura precisa a la que se encuentra la muestra en el difractómetro y la calibración del cero del difractómetro. La planaridad de la superficie de la muestra también puede tener un pequeño efecto. Por lo tanto, un experto en la técnica apreciará que los datos del patrón de difracción presentados en el presente documento no deben interpretarse como absolutos.
PREPARACIÓN DE LAS COMPOSICIONES
En una realización en el presente documento, se proporcionan procedimientos para preparar una composición farmacéutica que comprende clorhidrato de 1-(3-terf-butil-1-p-toliMH-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)urea Forma B suspendido en una matriz portadora, en la que dicha matriz portadora comprende un tensioactivo y un aceite. En una realización, la composición comprende además un antioxidante.
Procedimiento 1 para preparar una composición farmacéutica
En una realización, un procedimiento para preparar una composición farmacéutica comprende (i) agitar una mezcla de un tensioactivo y un aceite a una temperatura suficiente para proporcionar una matriz portadora homogénea licuada y (ii) añadir clorhidrato de 1-(3-terf-butiM-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)ureaForma B a la matriz portadora con agitación a una temperatura suficiente para mantener dicha matriz portadora en un estado licuado para proporcionar una suspensión homogénea licuada de dicha Forma B en dicha matriz portadora.
En una realización del Procedimiento 1, el paso (i) y/o el paso (ii) se realiza bajo una corriente de nitrógeno.
En una realización, el Procedimiento 1 comprende además la adición de un antioxidante en el paso (i) o en el paso (ii). En una realización, el antioxidante es BHT.
En una realización, el Procedimiento 1 comprende además la adición de uno o más modificadores de liberación en el paso (ii).
En una realización del Procedimiento 1, el procedimiento comprende además (iii) transferir alícuotas de dicha suspensión homogénea licuada obtenida en el paso (ii) a cápsulas y permitir que dicha suspensión se enfríe en dichas cápsulas para proporcionar una forma líquida, sólida semisólida o sólida de la suspensión dentro de las cápsulas.
En una realización del Procedimiento 1, el tensioactivo es un tensioactivo no iónico. En una realización, el tensioactivo es el TPGS de vitamina E. En una realización, el aceite es un triglicérido de cadena larga o media. En una realización, el aceite es Labrafac® Lipophile WL 1349.
En una realización del Procedimiento 1, la mezcla en el paso (i) se calienta a una temperatura entre aproximadamente 40 a 60 °C (es decir, 50 °C ± 10 °C). En una realización, la mezcla en el paso (i) se calienta a una temperatura entre aproximadamente 45 y 50 °C (es decir, 47,5 °C ± 2,5 °C).
Procedimiento 2 para preparar una composición farmacéutica
En una realización, un procedimiento para preparar una composición farmacéutica comprende (i) homogeneizar un aceite a una temperatura suficiente para fundir el aceite; (ii) homogeneizar un tensioactivo a una temperatura suficiente para fundir el tensioactivo; (iii) combinar dicho aceite fundido y el tensioactivo fundido con agitación a una temperatura que mantenga la combinación en estado fundido para formar una matriz portadora homogénea fundida y (iv) añadir clorhidrato de 1-(3-terf-butil-1-p-toliMH-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)urea Forma B a dicha matriz portadora homogénea fundida con agitación a una temperatura que mantenga dicha matriz portadora en estado fundido para proporcionar una suspensión homogénea fundida de dicha Forma B en dicha matriz portadora.
En una realización del Procedimiento 2, le paso (i) y/o le paso (i) y/o el paso (iii) y/o el paso (iv) se realizan bajo una corriente de nitrógeno.
En una realización, el Procedimiento 2 comprende además la adición de un antioxidante en el paso (iii) o en el paso (iv). En una realización, el antioxidante es BHT.
En una realización, el Procedimiento 2 comprende además la adición de uno o más modificadores de liberación en el paso (iii) o (iv).
En una realización, el Procedimiento 2 comprende además (v) transferir alícuotas de dicha suspensión homogénea fundida obtenida en el paso (iv) a cápsulas y permitir que dicha suspensión se enfríe en dichas cápsulas para proporcionar una forma líquida, sólida semisólida o sólida de la suspensión dentro de las cápsulas.
En una realización del Procedimiento 2, el tensioactivo es un tensioactivo no iónico. En una realización, el tensioactivo es el TPGS de vitamina E. En una realización, el aceite es un triglicérido de cadena larga o media. En una realización, el aceite es Labrafac® Lipophile WL 1349.
En una realización del Procedimiento 2, la mezcla en el paso (iii) y/o (iv) se calienta a una temperatura entre aproximadamente 40 a 60 °C (es decir, 50 °C ± 10 °C). En una realización, la mezcla en el paso (iii) y/o (iv) se calienta a una temperatura entre 45 y 50 °C aproximadamente (es decir, 47,5 °C ± 2,5 °C).
Procedimiento 3 para preparar una composición farmacéutica
En una realización, un procedimiento para preparar una composición farmacéutica comprende (i) homogeneizar un aceite a una temperatura suficiente para fundir el aceite; (ii) homogeneizar un tensioactivo a una temperatura suficiente para fundir el tensioactivo y (iii) combinar dicho aceite fundido, dicho tensioactivo fundido, y clorhidrato de 1-(3-tert-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)urea Forma B con agitación a una temperatura que mantiene dicha combinación en estado fundido para proporcionar una suspensión homogénea fundida de dicha Forma B en una matriz portadora.
En una realización del Procedimiento 3, la mezcla en el paso (i) y/o (ii) y/o (iii) se realiza bajo una corriente de nitrógeno.
En una realización, el Procedimiento 3 comprende además la adición de un antioxidante en el paso (iii). En una realización, el antioxidante es BHT.
En una realización, el Procedimiento 3 comprende además añadir uno o más modificadores de liberación en el paso (iii).
En una realización del Procedimiento 3, el procedimiento comprende además (iv) transferir alícuotas de dicha suspensión homogénea fundida obtenida en el paso (iii) a cápsulas y permitir que dicha suspensión se enfríe en dichas cápsulas para proporcionar una forma líquida, sólida semisólida o sólida de la suspensión dentro de las cápsulas.
En una realización del Procedimiento 3, el tensioactivo es un tensioactivo no iónico. En una realización, el tensioactivo es el TPGS de vitamina E. En una realización, el aceite es un triglicérido de cadena larga o media. En una realización, el aceite es Labrafac® Lipophile WL 1349.
En una realización del Procedimiento 3, el paso (iii) de la mezcla se calienta a una temperatura entre aproximadamente 40 y 60 °C (es decir, 50 °C ± 10 °C). En una realización, el paso de la mezcla (iii) se calienta a una temperatura entre 45 y 50 °C aproximadamente (es decir, 47,5 °C ± 2,5 °C).
Cada uno de los procedimientos descritos anteriormente para preparar una composición farmacéutica es también adecuado para preparar composiciones que comprenden dos o más tensioactivos. Cada uno de los procedimientos descritos anteriormente para preparar una composición farmacéutica es también adecuado y adaptable para preparar composiciones que comprenden uno o más tensioactivos y dos o más aceites. Cada uno de los procedimientos descritos anteriormente es también adecuado y adaptable para preparar composiciones que comprenden clorhidrato de 1-(3-tert-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)urea Forma B suspendido en una matriz portadora que comprende un tensioactivo, pero no incluye un aceite. Cada uno de los procedimientos descritos anteriormente también es adecuado y adaptable para preparar composiciones que comprenden clorhidrato de 1-(3-tert-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)urea Forma B suspendido en una matriz portadora que comprende un aceite, pero no incluye un tensioactivo.
Como alternativa a la transferencia de cualquiera de las suspensiones homogéneas formadas en los Procedimientos 1, 2 o 3 a cápsulas, las suspensiones homogéneas pueden formarse en micropartículas, gránulos, perlas, pellas o pastillas. Las micropartículas, los gránulos, las perlas o las pellas pueden entonces llenarse en cápsulas, o pueden mezclarse además con uno o más excipientes y luego comprimirse o encapsularse. Las pastillas pueden administrarse a un paciente como una forma de dosificación unitaria desnuda. Las micropartículas, los gránulos, las perlas, las pellas o las pastillas pueden prepararse mediante procedimientos bien conocidos por los expertos en la técnica, que incluyen, pero no se limitan a, la congestión por pulverización, la granulación por congelación, la granulación por fusión (con otros excipientes), la fusión-extrusión en caliente y la esferonización extrusión-por fusión en caliente (opcionalmente con otros excipientes).
Alternativamente, la suspensión homogénea podría añadirse a cualquier bebida acuosa, incluyendo, pero sin limitarse a, agua, zumos (manzana, naranja, etc.), bebidas carbonatadas, etc., para ser administrada como una formulación oral líquida bebible.
También se proporciona en el presente documento una composición farmacéutica preparada por el procedimiento que comprende (i) agitar una mezcla de un tensioactivo y un aceite a una temperatura suficiente para proporcionar una matriz portadora homogénea licuada, opcionalmente en una atmósfera de nitrógeno y (ii) añadir clorhidrato de 1-(3-ferf-butiM-p-toliMH-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)urea Forma B a la matriz portadora con agitación a una temperatura suficiente para mantener dicha matriz portadora en un estado licuado y opcionalmente bajo una atmósfera de nitrógeno, proporcionando así dicha composición farmacéutica que comprende una suspensión homogénea licuada de dicha Forma B en dicha matriz portadora. En una realización, dicha composición se prepara mediante el procedimiento que comprende además (iv) transferir alícuotas de dicha suspensión homogénea fundida obtenida en el paso (iii) a cápsulas y permitir que dicha suspensión se enfríe en dichas cápsulas para proporcionar dicha composición que comprende una forma líquida, sólida semisólida o sólida de la suspensión dentro de las cápsulas.
También se proporciona en el presente documento una composición farmacéutica preparada por el procedimiento que comprende (i) homogeneizar un aceite a una temperatura suficiente para fundir el aceite opcionalmente bajo una atmósfera de nitrógeno; (ii) homogeneizar un tensioactivo a una temperatura suficiente para fundir el tensioactivo opcionalmente bajo una atmósfera de nitrógeno; (iii) combinar dicho aceite fundido y el tensioactivo fundido con agitación a una temperatura que mantenga la combinación en estado fundido y opcionalmente bajo una atmósfera de nitrógeno para formar una matriz portadora homogénea fundida; y (iv) añadir clorhidrato de 1-(3-ferf-butil-1-p-toliMH-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)urea Forma B a dicha matriz portadora homogénea fundida con agitación a una temperatura que mantiene dicha matriz portadora en estado fundido y opcionalmente bajo una atmósfera de nitrógeno, proporcionando así dicha composición que comprende una suspensión homogénea fundida de dicha Forma B en dicha matriz portadora. En una realización, dicha composición se prepara por el procedimiento que comprende además (v) transferir alícuotas de dicha suspensión homogénea fundida obtenida en el paso (iv) a cápsulas y permitir que dicha suspensión se enfríe en dichas cápsulas para proporcionar dicha composición que comprende una forma líquida, sólida semisólida o sólida de la suspensión dentro de las cápsulas.
También se proporciona en el presente documento una composición farmacéutica preparada por el procedimiento que comprende (i) homogeneizar un aceite a una temperatura suficiente para fundir el aceite; (ii) homogeneizar un tensioactivo a una temperatura suficiente para fundir el tensioactivo y (iii) combinar dicho aceite fundido, dicho tensioactivo fundido, y clorhidrato de 1-(3-ferf-butiM-p-toliMH-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)urea Forma B con agitación a una temperatura que mantiene dicha combinación en estado fundido, proporcionando así dicha composición que comprende una suspensión homogénea fundida de dicha Forma B en una matriz portadora. En una realización, dicha composición se prepara mediante el procedimiento que comprende además (iv) transferir alícuotas de dicha suspensión homogénea fundida obtenida en el paso (iii) a cápsulas y permitir que dicha suspensión se enfríe en dichas cápsulas para proporcionar dicha composición que comprende una forma líquida, sólida semisólida o sólida de la suspensión dentro de las cápsulas.
CARGAS DE FÁRMACOS
En una realización, ciertas composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento que comprenden nuevas formas físicas de 1-(3-ferf-butiM-p-toliMH-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)urea tienen cargas de fármacos inesperadamente altas.
Se sabe que puede ser difícil lograr una biodisponibilidad adecuada con una formulación administrada por vía oral que contenga un compuesto de clase II de la BCS con una carga de fármaco elevada y una dosis alta, incluso cuando se solubiliza en una matriz de soporte. La mayor biodisponibilidad oral del clorhidrato de 1-(3-ferf-butil-1-p-toliMH-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)ureaa Forma B cuando se formula como ciertas composiciones como las descritas en el presente documento es aún más inesperada debido a que dicha Forma B es una suspensión cristalina en la matriz del portador (en lugar de estar solubilizada en la matriz del portador), lo que añade una barrera termodinámica adicional para aumentar la biodisponibilidad.
Las composiciones farmacéuticas que tienen altas cargas de fármacos son ventajosas en el sentido de que se pueden administrar mayores cantidades de un fármaco por unidad de dosificación (por ejemplo, por píldora o cápsula) a un paciente que lo necesite. Esto puede reducir significativamente las cargas para el paciente. Por ejemplo, una mayor cantidad de un fármaco por unidad de dosificación significa que se puede reducir el número de pastillas necesarias por dosis para administrar una cantidad efectiva del fármaco, lo que puede aumentar el cumplimiento del paciente.
En una realización, se proporciona en el presente documento una composición farmacéutica que comprende aproximadamente 1.279 mg de clorhidrato de 1-(3-ferf-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)ureaForma B (que equivale a unos 1.200 mg de 1-(3-ferf-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)ureacomo base libre), en la que la composición comprende aproximadamente 20-50 % p/p de la Forma B suspendida en una matriz portadora que comprende un aceite y un tensioactivo. En una realización, la matriz portadora comprende un aceite y un tensioactivo en una proporción seleccionada entre 10:90, 15:85, 20:80, 25:75, 30:70 y 33:67. En una realización, la proporción entre el aceite y el tensioactivo es de 15:85. En una realización, la composición comprende aproximadamente 25% p/p de la Forma B. En una realización, el tensioactivo es un tensioactivo no iónico. En una realización, el tensioactivo es el TPGS de vitamina E. En una realización, el aceite es un triglicérido de cadena larga o media. En una realización, el aceite es Labrafac® Lipophile WL 1349. En una realización, la composición comprende además un antioxidante. En una realización, el antioxidante es BHT.
En una realización, se proporciona en el presente documento una composición farmacéutica que comprende aproximadamente 1.066 mg de clorhidrato de 1-(3-ferf-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)urea Forma B (que equivale a aproximadamente 1.000 mg de 1-(3-ferf-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)urea como base libre), en la que la composición comprende aproximadamente 20-50 % p/p de la Forma B suspendida en una matriz portadora que comprende un aceite y un tensioactivo. En una realización, la matriz portadora comprende un aceite y un tensioactivo en una proporción seleccionada entre 10:90, 15:85, 20:80, 25:75, 30:70 y 33:67. En una realización, la proporción entre el aceite y el tensioactivo es de 15:85. En una realización, la composición comprende aproximadamente 25% p/p de dicha Forma B. En una realización, el tensioactivo es un tensioactivo no iónico. En una realización, el tensioactivo es el TPGS de vitamina E. En una realización, el aceite es un triglicérido de cadena larga o media. En una realización, el aceite es Labrafac® Lipophile WL 1349. En una realización, la composición comprende además un antioxidante. En una realización, el antioxidante es BHT.
En una realización, se proporciona en el presente documento una composición farmacéutica que comprende aproximadamente 853 mg de clorhidrato de 1-(3-ferf-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)urea forma B (que equivale a unos 800 mg de 1 -(3-ferf-butil-1 -p-tolil-1 H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1 H-indazol-5-iloxi)bencil)urea como base libre), en la que la composición comprende aproximadamente 20-50 % p/p de Forma B suspendida en una matriz portadora que comprende un aceite y un tensioactivo. En una realización, la matriz portadora comprende un aceite y un tensioactivo en una proporción seleccionada entre 10:90, 15:85, 20:80, 25:75, 30:70 y 33:67. En una realización, la proporción entre el aceite y el tensioactivo es de 15:85. En una realización, la composición comprende aproximadamente 25% p/p de dicha Forma B. En una realización, el tensioactivo es un tensioactivo no iónico. En una realización, el tensioactivo es el TPGS de vitamina E. En una realización, el aceite es un triglicérido de cadena larga o media. En una realización, el aceite es Labrafac® Lipophile WL 1349. En una realización, la composición comprende además un antioxidante. En una realización, el antioxidante es BHT.
En una realización, se proporciona en el presente documento una composición farmacéutica que comprende aproximadamente 640 mg de clorhidrato de 1-(3-ferf-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)urea forma B (que equivale a unos 600 mg de 1 -(3-ferf-butil-1 -p-tolil-1 H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1 H-indazol-5-iloxi)bencil)urea como base libre), en la que la composición comprende aproximadamente 20-50 % p/p de Forma B suspendida en una matriz portadora que comprende un aceite y un tensioactivo. En una realización, la matriz portadora comprende un aceite y un tensioactivo en una proporción seleccionada entre 10:90, 15:85, 20:80, 25:75, 30:70 y 33:67. En una realización, la proporción entre el aceite y el tensioactivo es de 15:85. En una realización, la composición comprende aproximadamente 25% p/p de dicha Forma B. En una realización, el tensioactivo es un tensioactivo no iónico. En una realización, el tensioactivo es el TPGS de vitamina E. En una realización, el aceite es un triglicérido de cadena larga o media. En una realización, el aceite es Labrafac® Lipophile WL 1349. En una realización, la composición comprende además un antioxidante. En una realización, el antioxidante es BHT.
En una realización, se proporciona en el presente documento una composición farmacéutica que comprende aproximadamente 426 mg de clorhidrato de 1-(3-ferf-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)urea forma B (que equivale a unos 400 mg de 1 -(3-ferf-butil-1 -p-tolil-1 H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1 H-indazol-5-iloxi)bencil)urea como base libre), en la que la composición comprende aproximadamente 20-50 % p/p de Forma B suspendida en una matriz portadora que comprende un aceite y un tensioactivo. En una realización, la matriz portadora comprende un aceite y un tensioactivo en una proporción seleccionada entre 10:90, 15:85, 20:80, 25:75, 30:70 y 33:67. En una realización, la proporción entre el aceite y el tensioactivo es de 15:85. En una realización, la composición comprende aproximadamente 25% p/p de dicha Forma B. En una realización, el tensioactivo es un tensioactivo no iónico. En una realización, el tensioactivo es el TPGS de vitamina E. En una realización, el aceite es un triglicérido de cadena larga o media. En una realización, el aceite es Labrafac® Lipophile WL 1349. En una realización, la composición comprende además un antioxidante. En una realización, el antioxidante es BHT.
En una realización, se proporciona en el presente documento una composición farmacéutica que comprende aproximadamente 213 mg de clorhidrato de 1-(3-ferf-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)urea Forma B (que equivale a aproximadamente 200 mg de 1-(3-ferf-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)urea como base libre), en la que la composición comprende aproximadamente 20-50 % p/p de Forma B suspendida en una matriz portadora que comprende un aceite y un tensioactivo. En una realización, la matriz portadora comprende un aceite y un tensioactivo en una proporción seleccionada entre 10:90, 15:85, 20:80, 25:75, 30:70 y 33:67. En una realización, la proporción entre el aceite y el tensioactivo es de 15:85. En una realización, la composición comprende aproximadamente 25% p/p de dicha Forma B. En una realización, el tensioactivo es un tensioactivo no iónico. En una realización, el tensioactivo es el TPGS de vitamina E. En una realización, el aceite es un triglicérido de cadena larga o media. En una realización, el aceite es Labrafac® Lipophile WL 1349. En una realización, la composición comprende además un antioxidante. En una realización, el antioxidante es BHT.
En una realización, se proporciona en el presente documento una composición farmacéutica que comprende aproximadamente 53 mg de clorhidrato de 1-(3-ferf-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)urea forma B (que equivale a unos 50 mg de 1-(3-ferf-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)urea como base libre), en la que la composición comprende aproximadamente 20-50 % p/p de Forma B suspendida en una matriz portadora que comprende un aceite y un tensioactivo. En una realización, la matriz portadora comprende un aceite y un tensioactivo en una proporción seleccionada entre 10:90, 15:85, 20:80, 25:75, 30:70 y 33:67. En una realización, la proporción entre el aceite y el tensioactivo es de 15:85. En una realización, la composición comprende aproximadamente 25% p/p de dicha Forma B. En una realización, el tensioactivo es un tensioactivo no iónico. En una realización, el tensioactivo es el TPGS de vitamina E. En una realización, el aceite es un triglicérido de cadena larga o media. En una realización, el aceite es Labrafac® Lipophile WL 1349. En una realización, la composición comprende además un antioxidante. En una realización, el antioxidante es BHT.
En una realización, cualquiera de las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento está formulada en una forma de dosificación unitaria o múltiple adecuada para la administración oral una vez al día.
En una realización, cualquiera de las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento está formulada en una forma de dosificación unitaria o múltiple adecuada para la administración oral dos veces al día.
La frase "administración una vez al día" significa que una dosis única de una composición divulgada en el presente documento se administra una vez dentro de un período de 24 horas, ± 1 hora.
La frase "administración dos veces al día" significa que una dosis única de una composición divulgada en el presente documento se administra dos veces en un período de 24 horas, ± 1 hora.
ESTUDIOS DE ESTABILIDAD
Las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento que comprenden clorhidrato de 1-(3-ferf-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)urea Forma B suspendido en una matriz portadora, en la que la matriz portadora comprende un tensioactivo y un aceite y dicha composición comprende opcionalmente además un antioxidante, son química y físicamente estables en las condiciones en que se procesan, manipulan y almacenan.
Tal como se utiliza en el presente documento, el término "químicamente estable" significa que hay una cantidad mínima de degradación del clorhidrato de 1-(3-ferf-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)urea Forma B y/o cualquier otro componente de la composición (incluyendo la matriz portadora). Es decir, la formulación cumple los criterios relativos a la estabilidad de estos componentes requeridos para que la composición sea aprobada para su administración a seres humanos.
Tal como se utiliza en el presente documento, los términos "físicamente estable" significan que no hay cambio en la forma polimórfica del clorhidrato de 1-(3-ferf-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)urea Forma B, y no hay cambio en el tamaño de las partículas del clorhidrato de 1-(3-ferf-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)urea Forma B, y el clorhidrato de 1-(3-ferf-butil-1-ptolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)urea Forma B permanece como una suspensión bien dispersa en la matriz portadora.
Una ventaja de las composiciones descritas en el presente documento que son química y físicamente estables durante el procesamiento y el almacenamiento es que se puede lograr una absorción y/o biodisponibilidad aceptable de 1-(3-ferf-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-il)bencil)urea al momento de la dosificación. Otra ventaja es que las composiciones descritas en el presente documento pueden fabricarse de forma reproducible en diversas escalas de fabricación, incluyendo las escalas comerciales. Otra ventaja es que las composiciones descritas en el presente pueden tener una vida útil mayor o igual a dos años.
Un degradante primario de la 1 -(3-íerí-butil-1-p-toMl-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1 -(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)urea (ya sea como base libre o como sal HCl) se ha encontrado que es la 3-(terf-buti7)-1-(p-tolil)-1H-pirazol-5-amina, que resulta de la escisión del enlace de la urea como se muestra a continuación.
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Las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento que comprenden un clorhidrato de 1-(3-tertbutil-1-p-toNl-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)urea Forma B suspendido en una matriz portadora que comprende un tensioactivo y un aceite, en la que la composición comprende opcionalmente además un antioxidante, se encontró que tenían cantidades más bajas de 3-(terf-butil)-1-(p-tolil)-1H-pirazol-5-amina cuando se comparó con las composiciones que comprendían-(3-terf-butil-1-p-toNl-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietN)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)urea amorfa formulada en la misma matriz portadora.
Por consiguiente, en una realización proporcionada en el presente documento, hay una composición farmacéutica que comprende clorhidrato de 1-(3-tert-butil-1-p-toNl-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)urea Forma B suspendido en una matriz portadora que comprende un tensioactivo y un aceite, en la que dicha composición comprende menos o igual a 300 partes por millón (ppm) de 3-(tert-butil)-1-(p-tolil)-1H-pirazol-5-amina tras su almacenamiento a 40 °C/75% de humedad relativa durante 4 semanas. En una realización, dicha composición comprende menos o igual a 150 ppm de 3-(tert-butil)-1-(p-tolil)-1H-pirazol-5-amina tras su almacenamiento a 40 °C/75 % de humedad relativa durante 4 semanas. En una realización, dicha composición comprende menos o igual a 100 ppm de 3-(tert-butil)-1-(p-tolil)-1H-pirazol-5-amina tras su almacenamiento a 40 °C/75 % de humedad relativa durante 4 semanas. En una realización, dicha composición comprende menos o igual a 55 ppm de 3-(tert-butil)-1-(p-tolil)-1H-pirazol-5-amina tras su almacenamiento a 40 °C/75 % de humedad relativa durante 4 semanas. En una realización, el tensioactivo es un tensioactivo no iónico. En una realización, el tensioactivo es el TPGS de vitamina E. En una realización, el aceite es un triglicérido de cadena larga o media. En una realización, el aceite es Labrafac® Lipophile WL 1349. En una realización, la proporción aceite:tensioactivo se selecciona entre 10:90, 15:85, 30:70 y 33:67. En una realización, la proporción aceite:tensioactivo es de 15:85. En una realización, la composición comprende además un antioxidante. En una realización, el antioxidante es BHT.
En una realización, se proporciona en el presente documento una composición farmacéutica que comprende clorhidrato de 1-(3-tert-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)urea Forma B suspendido en una matriz portadora, en la que dicha matriz portadora comprende un triglicérido de cadena media y un tensioactivo no iónico en una proporción seleccionada entre 1.090, 15:8530:70 y 33:67 y dicha Forma B está presente en un intervalo de aproximadamente 20-50% p/p en relación con el peso de dicha composición, en la que dicha composición comprende opcionalmente un antioxidante, en la que dicha composición comprende menos o igual a 300 ppm de 3-(tert-butil)-1-(p-tolil)-1H-pirazol-5-amina tras su almacenamiento a 40 °C/75 % de humedad relativa durante 4 semanas. En una realización, dicha composición comprende menos o igual a 100 ppm de 3-(tertbutil)-1-(p-tolil)-1H-pirazol-5-amina tras su almacenamiento a 40 °C/75 % de humedad relativa durante 4 semanas. En una realización, dicha composición comprende menos o igual a 55 ppm de 3-(tert-butil)-1-(p-tolil)-1H-pirazol-5-amina tras su almacenamiento a 40 °C/75 % de humedad relativa durante 4 semanas. En una realización, dicho tensioactivo es vitamina E de TPGS y dicho aceite es Labrafac® Lipophile WL 1349. En una realización, la composición comprende además un antioxidante. En una realización, el antioxidante es BHT.
En una realización, se proporciona una composición farmacéutica que comprende clorhidrato de 1-(3-tert-butil-1-ptolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)urea Forma B suspendido en una matriz portadora que comprende un tensioactivo y un aceite, en la que dicha composición comprende menos o igual a 300 ppm de 3-(terf-butil)-1-(p-tolil)-1H-pirazol-5-amina tras su almacenamiento a 25 °C/60 % de humedad relativa durante un año. En una realización, la composición comprende menos o igual a 100 ppm de 3-tert-butil1-(p-tolil)-1H-pirazol-5-amina tras su almacenamiento a 25 °C/60% de humedad relativa durante un año. En una realización, la composición comprende menos o igual a 70 ppm de 3-tert-butil1-(p-tolil)-1H-pirazol-5-amina tras su almacenamiento a 25 °C/60% de humedad relativa durante un año. En una realización, el tensioactivo es un tensioactivo no iónico. En una realización, el tensioactivo es el TPGS de vitamina E. En una realización, el aceite es un triglicérido de cadena larga o media. En una realización, el aceite es Labrafac® Lipophile WL 1349. En una realización, la relación entre el aceite y el tensioactivo es de 15:85. En una realización, la composición comprende además un antioxidante. En una realización, el antioxidante es BHT.
En una realización, se proporciona en el presente documento una composición que comprende clorhidrato de 1-(3-íerí-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1 -(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)urea Forma B suspendido en una matriz portadora, en la que dicha matriz portadora comprende un triglicérido de cadena media y un tensioactivo no iónico en una proporción seleccionada entre 1.090, 15:85 30:70 y 33:67 y dicha Forma B está presente en un intervalo de aproximadamente 20-50% p/p en relación con el peso de dicha composición, en la que dicha composición comprende menos o igual a 100 ppm de 3-(ferf-butil)-1-(p-tolil)-1H-pirazol-5-amina tras su almacenamiento a 25 °C/60 % de humedad relativa durante 1 año. En una realización, dicha composición comprende menos o igual a 70 ppm de 3-(ferf-butil)-1-(p-tolil)-1H-pirazol-5-amina tras su almacenamiento a 25 °C/60 % de humedad relativa durante 1 año. En una realización, dicho tensioactivo es vitamina E de TPGS y dicho aceite es Labrafac® Lipophile WL 1349. En una realización, la composición comprende además un antioxidante. En una realización, el antioxidante es BHT.
También se proporciona en el presente documento un procedimiento que comprende almacenar clorhidrato de 1-(3-íerí-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1 -(2-hidroxietM)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)urea Forma B en condiciones tales que dicha composición contiene menos de 300 ppm de 3-(ferf-butil)-1-(p-tolil)-1H-pirazol-5-amina tras su almacenamiento a 40 °C/75 % de humedad relativa durante 4 semanas, comprendiendo dicho procedimiento la formulación de la Forma B como una suspensión en una matriz portadora que comprende un tensioactivo y un aceite. En una realización, el tensioactivo es un tensioactivo no iónico. En una realización, el tensioactivo es el TPGS de vitamina E. En una realización, el aceite es un triglicérido de cadena larga o media. En una realización, el aceite es Labrafac® Lipophile WL 1349. En una realización, la relación entre el aceite y el tensioactivo es de 15:85. En una realización, la composición comprende además un antioxidante. En una realización, el antioxidante es BHT.
También se proporciona en el presente documento un procedimiento que comprende almacenar clorhidrato de 1-(3-ferf-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)urea Forma B bajo condiciones tales que dicha composición contiene menos de 300 ppm de 3-(ferf-butil)-1-(p-tolil)-1H-pirazol-5-amina después de almacenarse a 25 °C/60 % de humedad relativa durante 1 año, comprendiendo dicho procedimiento la formulación de la Forma B como una suspensión en una matriz portadora que comprende un tensioactivo y un aceite. En una realización, el tensioactivo es un tensioactivo no iónico. En una realización, el tensioactivo es el TPGS de vitamina E. En una realización, el aceite es un triglicérido de cadena larga o media. En una realización, el aceite es Labrafac® Lipophile WL 1349. En una realización, la relación entre el aceite y el tensioactivo es de 15:85. En una realización, la composición comprende además un antioxidante. En una realización, el antioxidante es BHT. En una realización, la composición comprende aproximadamente 20-50 % p/p de dicha Forma B.
También se investigó la estabilidad de las composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más modificadores de liberación (Ejemplo 6A). En este estudio, se midió la cantidad del degradante 2-(5-(2-(aminometil)-4-fluorofenoxi)-1H-indazol-1-il)etanol presente en la composición tras un almacenamiento de 6 meses a 30 °C/75 % HR. Este degradante resulta de la escisión del enlace de la urea como se muestra a continuación
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Las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento que comprenden un clorhidrato de 1-(3-ferfbutil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)urea Forma B suspendido en una matriz portadora que comprende un tensioactivo y un aceite, en la que la composición comprende además uno o dos modificadores de la liberación y, opcionalmente, comprende un antioxidante, se comprobó que tenían cantidades similares de 2-(5-(2-(aminometil)-4-fluorofenoxi)-1H-indazol-1-il)etanol en comparación con composiciones similares que no comprenden modificadores de la liberación. Por lo tanto, los modificadores de liberación no parecen afectar a la estabilidad de las composiciones descritas en el presente documento.
PERFILES DE DISOLUCIÓN
La absorción de los fármacos de las composiciones farmacéuticas tras su administración oral depende, entre otros factores, de la liberación del fármaco de la composición farmacéutica, de su disolución o solubilidad del fármaco en condiciones fisiológicas y de la permeabilidad del fármaco a través del tracto gastrointestinal. Debido a la naturaleza crítica de las dos etapas iniciales, las pruebas de disolución in vitro pueden ser relevantes para predecir el rendimiento del fármaco in vivo. La disolución rápida de un agente activo administrado por vía oral es deseable, ya que una disolución más rápida generalmente conduce a un inicio de acción más rápido y a una mayor biodisponibilidad. Para mejorar el perfil de disolución y la biodisponibilidad de un fármaco tal como el clorhidrato de 1-(3-terf-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)urea Forma B, es útil formular el fármaco de manera que aumente la solubilidad del mismo para que pueda alcanzar un nivel de disolución cercano al 100 %. Se descubrió que las composiciones descritas en el presente documento tienen un mejor perfil de disolución in vitro cuando se comparan con 1-(3-terf-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)urea amorfa formulada como polvo en cápsula.
La disolución se mide típicamente en un medio que muestra discriminación entre las formulaciones. Un medio de disolución ejemplar es una solución acuosa de HCl 0,1 M a pH 1 que contiene entre aproximadamente 0,05 % - 0,1 % de bromuro de cetiltrimetilamonio (CTAB).
Para medir la disolución puede utilizarse cualquier procedimiento adecuado bien conocido por los expertos en la técnica, tal como el procedimiento de la cuchilla giratoria o el procedimiento del aparato USP II (paleta). La determinación de la cantidad de material disuelto puede realizarse, por ejemplo, mediante espectrofotometría.
En una realización, la disolución se mide por el Procedimiento de Disolución 1, que comprende colocar dicha composición en aproximadamente 900 ml de un medio de disolución que comprende una mezcla de HCl 0,1 M y CTAB 0,1% a pH 1 a 37 °C, opcionalmente utilizando platinas de cápsula de alambre espiral para las composiciones en forma de cápsula, y utilizando un aparato USP II con una velocidad de paleta de 75 rpm. En una realización del Procedimiento de Disolución 1, la disolución se mide por espectrofotometría UV.
En una realización, la disolución se mide por el procedimiento de disolución 2, que comprende colocar dicha composición en aproximadamente 900 ml de un medio de disolución que comprende una mezcla de HCl 0,1 M y CTAB 0,05% a pH 1 a 37 °C, opcionalmente utilizando platinas de cápsula de alambre espiral para composiciones en forma de cápsula, y agitando la mezcla a 75 rpm utilizando un aparato USP II. El Procedimiento de Disolución 2 es un medio más discriminante para el clorhidrato de 1-(3-terf-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)becil)urea Forma B y dará lugar a un porcentaje de disolución global del compuesto equivalente o inferior al del Procedimiento de Disolución 1. En una realización del Procedimiento de Disolución 2, la disolución se mide por espectrofotometría UV.
En una realización, se proporciona en el presente documento una composición farmacéutica que comprende aproximadamente 1 a 213 mg de clorhidrato de 1-(3-terf-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)becil) urea Forma B suspendido en una matriz portadora, en la que dicha matriz portadora comprende 0-60 % p/p de un aceite y 40-100 % p/p de un tensioactivo, en la que dicha Forma B está presente en un intervalo de aproximadamente 1-50 % p/p, teniendo dicha composición un perfil de disolución en el que en 30 minutos se disuelve aproximadamente 30-100 % de dicha Forma B cuando dicha disolución se mide por el Procedimiento de Disolución 2. En una realización, dicha composición tiene un perfil de disolución en el que dentro de 45 minutos se disuelve aproximadamente 40-100 % de dicha Forma B cuando dicha disolución se mide por el Procedimiento de Disolución 2. En una realización, dicha composición tiene un perfil de disolución en el que dentro de 60 minutos se disuelve aproximadamente 50-100 % de dicha Forma B cuando dicha disolución se mide por el Procedimiento de Disolución 2. En una realización, dicho aceite es un triglicérido de cadena larga o media y dicho tensioactivo es un tensioactivo no iónico. En una realización, la composición comprende aproximadamente 1-40 % p/p de dicha Forma B. En una realización, la composición comprende aproximadamente 20-40 % p/p de dicha Forma B. En una realización, dicha Forma B está micronizada.
En una realización, se proporciona en el presente documento una composición farmacéutica que comprende aproximadamente 1 a aproximadamente 213 mg de clorhidrato de 1-(3-terf-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)becil)urea Forma B suspendido en una matriz portadora, en la que dicha matriz portadora comprende vitamina E de TPGS o una mezcla de Labrafac® Lipophile WL 1349 y TPGS de vitamina E en una proporción seleccionada entre 10:90, 15:85, 30:70 y 33:67 y en la que dicha Forma B está presente en un intervalo de aproximadamente 20-40% p/p, teniendo dicha composición un perfil de disolución en el que dentro de aproximadamente 30 minutos se disuelve aproximadamente 45-100% de dicha Forma B cuando dicha disolución se mide por el Procedimiento de Disolución 2. En una realización, dicha composición tiene un perfil de disolución en el que dentro de 45 minutos se disuelve aproximadamente 70-100 % de dicha Forma B cuando dicha disolución se mide por el Procedimiento de Disolución 2. En una realización, dicha composición tiene un perfil de disolución en el que dentro de aproximadamente 60 minutos se disuelve aproximadamente 80-100 % de dicha Forma B cuando dicha disolución se mide por el Procedimiento de Disolución 2. En una realización, la composición comprende aproximadamente 213 mg de dicha Forma B. En una realización, dicha Forma B está micronizada.
En una realización, se proporciona en el presente documento una composición farmacéutica que comprende aproximadamente 213 mg de clorhidrato de 1-(3-terf-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)becil)urea Forma B suspendido en una matriz portadora, en la que dicha matriz portadora comprende TPGS de vitamina E o una mezcla de Labrafac® Lipophile WL 1349 y TPGS de vitamina E en una proporción seleccionada entre 10:90, 15:85 y 30:70, donde la Forma B está presente en un rango de aproximadamente 20-40% p/p, teniendo dicha composición el perfil de disolución que se muestra en la Tabla A cuando dicha disolución se mide por el Procedimiento de Disolución 2. En una realización, dicha forma B está micronizada.
Tabla A
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PERFILES DE DISOLUCION DE LIBERACION RETARDADA
En ciertas realizaciones, es deseable retrasar la disolución de un agente activo administrado por vía oral, tal como el clorhidrato de 1-(3-ferf-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)becil)urea Forma B. La liberación modificada puede ofrecer diversas ventajas sobre las formas farmacéuticas de liberación inmediata. Algunos de los beneficios potenciales de un perfil de liberación modificado incluyen la mejora del cumplimiento por parte del paciente debido a la reducción de la frecuencia de dosificación, la reducción de la dosis requerida para mantener las concentraciones plasmáticas terapéuticas durante un período de tiempo prolongado, la reducción de los posibles efectos secundarios adversos que podrían estar relacionados con la Cmáx plasmática, la reducción de los posibles efectos secundarios adversos que podrían estar relacionados con las concentraciones plasmáticas por encima de los niveles terapéuticos, la minimización de los efectos secundarios locales debido a la vía de administración, la minimización de la acumulación de los niveles plasmáticos del fármaco con la dosificación crónica y la mejora potencial de la biodisponibilidad.
Por consiguiente, en una realización, las composiciones farmacéuticas y las matrices portadoras descritas en el presente documento comprenden además uno o más modificadores de la liberación. El Ejemplo 5A describe estudios de disolución y proporciona perfiles de disolución de diversas composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más modificadores de liberación. Una comparación de los perfiles de disolución de las formulaciones que no comprenden un modificador de la liberación (véanse las formulaciones I y M del Ejemplo 5) con las formulaciones que comprenden uno o dos modificadores de la liberación (Ejemplo 5A) ilustra que clorhidrato de 1-(3-ferf-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)becil)urea Forma B se libera a una velocidad más lenta en las formulaciones que comprenden uno o más modificadores de liberación en comparación con la cantidad liberada para las formulaciones I y M.
REDUCCIÓN DE LA VARIABILIDAD DE LOS PERFILES FARMACOCINÉTICOS
También se proporcionan en el presente documento composiciones que tienen una variabilidad reducida entre pacientes en los perfiles farmacocinéticos y los parámetros farmacocinéticos cuando se administran a sujetos humanos sanos. En particular, ciertas composiciones descritas en el presente documento tienen:
(1) reducción de la variabilidad de la Cmáx de 1-(3-ferf-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)becil)urea cuando se analiza en el plasma de un sujeto humano tras la administración oral de clorhidrato de 1-(3-ferf-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)becil)urea, forma B, en relación con la de 1-(3-ferf-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1 H-indazol-5-iloxi)becil)urea amorfa, cuando se administra por vía oral a la misma dosificación como polvo en cápsula; y/o
(2) reducción de la variabilidad de la AUC ¡nf de 1-(3-ferf-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)becil)urea cuando se analiza en el plasma de un sujeto humano tras la administración oral de clorhidrato de 1-(3-ferf-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)becil)urea Forma B, en relación con la de 1-(3-ferf-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1 H-indazol-5-iloxi)becil)urea amorfa, cuando se administra por vía oral a la misma dosificación como polvo en cápsula; y/o
(3) reducción de la variabilidad de la "Tmáx" de 1-(3-ferf-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1 H-indazol-5-iloxi)becil)urea cuando se analiza en el plasma de un sujeto humano tras la administración oral de clorhidrato de 1-(3-ferf-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)becil)urea Forma B, en relación con la de 1-(3-ferf-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1 H-indazol-5-iloxi)becil)ureaamorfa, cuando se administra por vía oral a la misma dosificación como polvo en cápsula; y/o
(4) una Cmáx de 1 -(3-ferf-butil-1-p-tolil-1 H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1 H-indazol-5-iloxi)becil)ureacuando se analiza en el plasma de un sujeto humano tras la administración oral de clorhidrato de 1-(3-ferf-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)becil)urea Forma B que es mayor que la Cmáx para 1-(3-ferf-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)becil)urea amorfa administrada por vía oral a la misma dosis como polvo en cápsula; y/o (5) una AUC inf de 1-(3-ferf-but¡l-1-p-tol¡l-1H-p¡razol-5-¡l)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidrox¡et¡l)-1H-¡ndazol-5-iloxi)becil)urea cuando se anal¡za en el plasma de un sujeto humano tras la adm¡n¡strac¡ón oral de clorhidrato de 1-(3-ferf-but¡l-1-p-tol¡l-1H-p¡razol-5-¡l)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidrox¡et¡l)-1H-¡ndazol-5-¡lox¡)bec¡l)urea Forma B que es mayor que la AUC ¡nf para 1-(3-ferf-but¡l-1-p-tol¡l-1H-p¡razol-5-¡l)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidrox¡et¡l)-1H-¡ndazol-5-¡lox¡)bec¡l)urea amorfa, adm¡n¡strado por vía oral en la m¡sma dos¡f¡cac¡ón que un polvo en cápsula.
En una real¡zac¡ón, se proporc¡ona en el presente documento una compos¡c¡ón farmacéut¡ca que comprende aprox¡madamente 213 mg de clorhidrato de 1-(3-ferf-but¡l-1-p-tol¡l-1H-p¡razol-5-¡l)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidrox¡et¡l)-1H-¡ndazol-5-¡lox¡)bec¡l)urea Forma B, en la que d¡cha compos¡c¡ón comprende aprox¡madamente 20-50 % p/p de d¡cha Forma B suspend¡da en una matr¡z portadora que comprende Labrafac® L¡poph¡le WL 1349 y v¡tam¡na E de TPGS en una proporc¡ón selecc¡onada entre 10:90, 15:85, 30:70 y 33:67, en la que una dos¡s ún¡ca de la compos¡c¡ón farmacéut¡ca cuando se adm¡n¡stra por vía oral a un sujeto humano sano en estado de ayuno t¡ene menos var¡ab¡l¡dad en la Cmáx en relac¡ón con una dos¡s ún¡ca de clorh¡drato de 1-(3-ferf-but¡l-1-p-tol¡l-1H-p¡razol-5-¡l)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidrox¡et¡l)-1H-¡ndazol-5-¡lox¡)bec¡l)ureaamorfa cuando se adm¡n¡stra por vía oral a un sujeto humano sano como polvo en cápsula en estado de ayuno, en la que una dos¡s ún¡ca de clorhidrato de 1-(3-ferf-but¡l-1-p-tol¡l-1H-p¡razol-5-¡l)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidrox¡et¡l)-1H-¡ndazol-5-¡lox¡)bec¡l)urea Forma B es de aprox¡madamente 426 mg (que equ¡vale a 400 mg de la forma de base l¡bre), y una dos¡s ún¡ca de 1-(3-ferf-but¡l-1-p-tol¡l-1H-p¡razol-5-¡l)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidrox¡et¡l)-1H-¡ndazol-5-¡lox¡)bec¡l)urea amorfa es aprox¡madamente 400 mg. En una real¡zac¡ón, la compos¡c¡ón se adm¡n¡stra en dos dos¡f¡cac¡ones un¡tar¡as. En una real¡zac¡ón, la compos¡c¡ón comprende Labrafac® L¡poph¡le WL 1349 y v¡tam¡na E de TPGS en una proporc¡ón de 15:85. En una real¡zac¡ón, la compos¡c¡ón comprende aprox¡madamente 20-40 % p/p de d¡cha Forma B. En una real¡zac¡ón, la compos¡c¡ón comprende aprox¡madamente 25 % p/p de d¡cha Forma B. En una real¡zac¡ón, la compos¡c¡ón comprende además aprox¡madamente 0,1 % p/p de un ant¡ox¡dante. En una real¡zac¡ón, el ant¡ox¡dante es BHT. En una real¡zac¡ón, d¡cha forma B está m¡cron¡zada.
Como ejemplo, la reducc¡ón de la var¡ab¡l¡dad de la Cmáx se demuestra en el Ejemplo 10 (Tabla 13), que muestra que la med¡a geométr¡ca del coef¡c¡ente de var¡ac¡ón (CV) para la Cmáx tras la adm¡n¡strac¡ón de una nueva formulac¡ón que comprende clorhidrato de 1-(3-ferf-but¡l-1-p-tol¡l-1H-p¡razol-5-¡l)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidrox¡et¡l)-1H-¡ndazol-5-¡lox¡)bec¡l)urea Forma B fue del 31,1 %, m¡entras que el CV med¡o geométr¡co para la Cmáx tras la adm¡n¡strac¡ón de 1-(3-ferf-but¡l-1-p-tol¡l-1H-p¡razol-5-¡l)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidrox¡et¡l)-1H-¡ndazol-5-¡lox¡)bec¡l)urea amorfa como polvo en cápsula fue 49,6 %.
En una real¡zac¡ón, se proporc¡ona en el presente documento una compos¡c¡ón farmacéut¡ca que comprende aprox¡madamente 213 mg de clorhidrato de 1-(3-ferf-but¡l-1-p-tol¡l-1H-p¡razol-5-¡l)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidrox¡et¡l)-1H-¡ndazol-5-¡lox¡)bec¡l)urea Forma B, en la que d¡cha compos¡c¡ón comprende aprox¡madamente 20-50% p/p de d¡cha Forma B suspend¡da en una matr¡z portadora que comprende Labrafac® L¡poph¡le WL 1349 y v¡tam¡na E de TPGS en una proporc¡ón selecc¡onada entre 10:90, 15:85, 30:70 y 33:67, en la que una dos¡s ún¡ca de la compos¡c¡ón farmacéut¡ca cuando se adm¡n¡stra por vía oral a un sujeto humano sano en estado de ayuno t¡ene menos var¡ab¡l¡dad en la AUC ¡nf en relac¡ón con una dos¡s ún¡ca de 1-(3-ferf-but¡l-1-p-tol¡l-1H-p¡razol-5-¡l)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidrox¡et¡l)-1H-¡ndazol-5-¡lox¡)bec¡l)urea amorfa cuando se adm¡n¡stra por vía oral a un sujeto humano sano como polvo en cápsula en estado de ayuno, en la que una dos¡s ún¡ca de clorh¡drato de 1-(3-ferf-but¡l-1-p-tol¡l-1H-p¡razol-5-¡l)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidrox¡et¡l)-1H-¡ndazol-5-¡lox¡)bec¡l)urea Forma B es de aprox¡madamente 426 mg (que equ¡vale a 400 mg de la forma de base l¡bre), y una dos¡s ún¡ca de 1-(3-ferf-but¡l-1-p-tol¡l-1H-p¡razol-5-¡l)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidrox¡et¡l)-1H-¡ndazol-5-¡lox¡)bec¡l)urea amorfa es de aprox¡madamente 400 mg. En una real¡zac¡ón, la compos¡c¡ón comprende Labrafac® L¡poph¡le WL 1349 y v¡tam¡na E de TPGS en una proporc¡ón de 15:85. En una real¡zac¡ón, la compos¡c¡ón comprende aprox¡madamente 20-40 % p/p de d¡cha Forma B. En una real¡zac¡ón, la compos¡c¡ón comprende aprox¡madamente 25 % p/p de d¡cha Forma B. En una real¡zac¡ón, la compos¡c¡ón comprende además aprox¡madamente 0,1 % p/p de un ant¡ox¡dante. En una real¡zac¡ón, el ant¡ox¡dante es BHT. En una real¡zac¡ón, d¡cha forma B está m¡cron¡zada.
Como ejemplo, la reducc¡ón de la var¡ab¡l¡dad de la AUC ¡nf se demuestra en el Ejemplo 10 (Tabla 13), que muestra que el coef¡c¡ente de var¡ac¡ón (CV) med¡o geométr¡co para la AUC¡nf tras la adm¡n¡strac¡ón de una nueva formulac¡ón que comprende clorhidrato de 1-(3-ferf-but¡l-1-p-tol¡l-1H-p¡razol-5-¡l)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidrox¡et¡l)-1H-¡ndazol-5-¡lox¡)bec¡l)urea Forma B fue 372 %, m¡entras que el Cv med¡o para la AUC ¡nf tras la adm¡n¡strac¡ón de 1-(3-ferf-but¡l-1-p-tol¡l-1H-p¡razol-5-¡l)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidrox¡et¡l)-1H-¡ndazol-5-¡lox¡)bec¡l)urea amorfa como polvo en cápsula fue 71,9 %.
En una real¡zac¡ón, se proporc¡ona en el presente documento una compos¡c¡ón farmacéut¡ca que comprende aprox¡madamente 213 mg de clorh¡drato de 1-(3-ferf-but¡l-1-p-tol¡l-1H-p¡razol-5-¡l)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidrox¡et¡l)-1H-¡ndazol-5-¡lox¡)bec¡l)urea Forma B, en la que d¡cha compos¡c¡ón comprende aprox¡madamente 20-50 % p/p de d¡cha Forma B suspend¡da en una matr¡z portadora que comprende Labrafac® L¡poph¡le WL 1349 y v¡tam¡na E de TPGS en una proporc¡ón selecc¡onada entre 10:90, 15:85, 30:70 y 33:67, en la que una dos¡s ún¡ca de la compos¡c¡ón farmacéut¡ca cuando se adm¡n¡stra por vía oral a un sujeto humano sano en estado de ayuno t¡ene menos var¡ab¡l¡dad en la "Tmáx" en relac¡ón con una dos¡s ún¡ca de 1-(3-ferf-but¡l-1-p-tol¡l-1H-p¡razol-5-¡l)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidrox¡et¡l)-1H-¡ndazol-5-¡lox¡)bec¡l)ureaa amorfa cuando se adm¡n¡stra por vía oral a un sujeto humano sano como polvo en cápsula en estado de ayuno, en la que una dos¡s ún¡ca de clorhidrato de 1-(3-ferf-buí¡l-1-p-tol¡l-1H-p¡razol-5-¡l)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidrox¡et¡l)-1H-¡ndazol-5-¡lox¡)bec¡l)urea Forma B es de aprox¡madamente 426 mg (que equ¡vale a 400 mg de la forma de base libre), y una dosis única de 1-(3-ferf-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)becil)urea amorfa es aproximadamente 400 mg. En una realización, la composición comprende Labrafac® Lipophile WL 1349 y vitamina E de TPGS en una proporción de 15:85. En una realización, la composición comprende aproximadamente 20-40 % p/p de dicha Forma B. En una realización, la composición comprende aproximadamente 25 % p/p de dicha Forma B. En una realización, la composición comprende además aproximadamente 0,1 % p/p de un antioxidante. En una realización, el antioxidante es BHT. En una realización, dicha forma B está micronizada.
Como ejemplo, la reducción de la variabilidad de la "Tmáx" se demuestra en el Ejemplo 10 (Tabla 13), que muestra que el intervalo de la "Tmáx" después de la administración de una formulación novedosa que comprende clorhidrato de 1-(3-ferf-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)becil)urea Forma B fue de aproximadamente 1 a 3 horas, mientras que el intervalo de "Tmáx" tras la administración de 1-(3-ferf-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)becil)urea como polvo en cápsula fue de aproximadamente 2 a 12 horas.
En una realización, se proporciona en el presente documento una composición farmacéutica que comprende aproximadamente 213 mg de clorhidrato de 1-(3-ferf-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)becil)urea Forma B, en la que dicha composición comprende aproximadamente 20-50 % p/p de dicha Forma B suspendida en una matriz portadora que comprende Labrafac® Lipophile WL 1349 y vitamina E de TPGS en una proporción seleccionada entre 10:90, 15:85, 30:70 y 33:67, en la que una dosis única de la composición farmacéutica cuando se administra por vía oral a un sujeto humano sano en estado de ayuno tiene una mayor exposición (AUC y Cmáx) y una mayor biodisponibilidad relativa en comparación con una dosis única de 1-(3-ferf-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)becil)urea amorfa cuando se administra por vía oral a un sujeto humano sano como polvo en cápsula en estado de ayuno, en la que una dosis única de clorhidrato de 1-(3-ferf-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)becil)urea Forma B es aproximadamente 426 mg (que equivale a 400 mg de la forma de base libre), y una dosis única de 1-(3-ferf-butil-1-ptolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)becil)urea amorfa es aproximadamente 400 mg. En una realización, la composición se administra en dos dosificaciones unitarias. En una realización, la composición comprende Labrafac® Lipophile WL 1349 y vitamina E de TPGS en una proporción de 15:85. En una realización, la composición comprende aproximadamente 20-40 % p/p de dicha Forma B. En una realización, la composición comprende aproximadamente 25 % p/p de dicha Forma B. En una realización, la composición comprende además aproximadamente 0,1 % p/p de un antioxidante. En una realización, el antioxidante es BHT. En una realización, dicha forma B está micronizada.
Como ejemplo, en el Ejemplo 10 (Tablas 13 y 14) se demuestra el aumento de la exposición y la biodisponibilidad relativa de una nueva composición que comprende clorhidrato de 1-(3-ferf-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)becil)urea Forma B, en la que dicha composición proporcionó una AUC ¡nf que fue aproximadamente 4 veces mayor que la AUC ¡nf para la formulación de polvo en cápsula de 1-(3-ferf-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)becil)urea amorfa.
Como otro ejemplo, en el Ejemplo 10 (Tablas 13 y 14) se demuestra el aumento de la exposición y la biodisponibilidad relativa de una nueva composición que comprende clorhidrato de 1-(3-ferf-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)becil)urea Forma B, en el que dicha composición proporcionó una Cmáx que fue aproximadamente 8 veces mayor que la Cmáx para la formulación de polvo en cápsula de 1-(3-ferf-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)becil)urea amorfa.
En una realización, se proporciona en el presente documento una composición farmacéutica que comprende aproximadamente 213 mg de clorhidrato de 1-(3-ferf-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)becil)urea Forma B, en la que dicha composición comprende aproximadamente 20-50 % p/p de dicha Forma B suspendida en una matriz portadora que comprende Labrafac® Lipophile WL 1349 y vitamina E de TPGS en una proporción seleccionada entre 10:90, 15:85, 30:70 y 33:67, en la que una dosis única de la composición farmacéutica proporciona una Cmáx de aproximadamente 3.000 ng/ml cuando se administra por vía oral a un sujeto humano sano en estado de ayuno, en la que una dosis única comprende aproximadamente 426 mg de clorhidrato de 1-(3-ferf-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)becil)urea Forma B. En una realización, la composición se administra en dos dosificaciones unitarias. En una realización, la matriz portadora comprende Labrafac® Lipophile WL 1349 y vitamina E de TPGS en una proporción de 15:85. En una realización, la composición comprende aproximadamente 20-40 % p/p de dicha Forma B. En una realización, la composición comprende aproximadamente 25 % p/p de dicha Forma B. En una realización, la composición comprende además aproximadamente 0,1 % p/p de un antioxidante. En una realización, el antioxidante es BHT. En una realización, dicha forma B está micronizada.
En una realización, se proporciona en el presente documento una composición farmacéutica que comprende aproximadamente 213 mg de clorhidrato de 1-(3-ferf-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)becil)urea Forma B, en la que dicha composición comprende aproximadamente 20-50 % p/p de dicha Forma B suspendida en una matriz portadora que comprende Labrafac® Lipophile WL 1349 y vitamina E de TPGS en una proporción seleccionada entre 10:90, 15:85, 30:70 y 33:67, en la que una dosis única de la composición farmacéutica proporciona una AUCo-inf que es de aproximadamente 15.000 ng-hr/ml cuando se administra por vía oral a un sujeto humano sano en estado de ayuno, en la que una dosis única comprende aproximadamente 426 mg de clorhidrato de 1-(3-ferf-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)becil)urea Forma B. En una realización, la composición se administra en dos dosificaciones unitarias. En una realización, la matriz portadora comprende Labrafac® Lipophile WL 1349 y vitamina E de TPGS en una proporción de 15:85. En una realización, la composición comprende aproximadamente 20-40 % p/p de dicha Forma B. En una realización, la composición comprende aproximadamente 25 % p/p de dicha Forma B. En una realización, la composición comprende además aproximadamente 0,1 % p/p de un antioxidante. En una realización, el antioxidante es BHT. En una realización, dicha Forma B es micronizada.
En una realización, se proporciona en el presente documento una composición farmacéutica que comprende aproximadamente 213 mg de clorhidrato de 1-(3-ferf-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)becil)urea Forma B, en la que dicha composición comprende aproximadamente 20-50 % p/p de dicha Forma B suspendida en una matriz portadora que comprende Labrafac® Lipophile WL 1349 y vitamina E de TPGS en una proporción seleccionada entre 10:90, 15:85 30:70 y 33:67, en la que una dosis única de la composición farmacéutica proporciona una Tmáx de aproximadamente 2 horas cuando se administra por vía oral a un sujeto humano sano en estado de ayuno, en la que una dosis única comprende aproximadamente 426 mg de clorhidrato de 1-(3-ferfbutil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)becil)urea Forma B. En una realización, la composición se administra en dos dosificaciones unitarias. En una realización, la matriz portadora comprende Labrafac® Lipophile WL 1349 y vitamina E de TPGS en una proporción de 15:85. En una realización, la composición comprende aproximadamente 20-40 % p/p de dicha Forma B. En una realización, la composición comprende aproximadamente 25 % p/p de dicha Forma B. En una realización, la composición comprende además aproximadamente 0,1 % p/p de un antioxidante. En una realización, el antioxidante es BHT. En una realización, dicha forma B está micronizada.
En una realización en el presente documento, se proporciona una composición farmacéutica que comprende clorhidrato de 1-(3-ferf-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)becil)urea Forma B suspendido en un medio acuoso, en la que una dosis única de la composición farmacéutica proporciona una Cmáx de aproximadamente 1.040 ng/ml cuando se administra por vía oral a un sujeto humano sano en estado de ayuno, en la que una dosis única equivale a aproximadamente 426 mg de clorhidrato de 1-(3-ferf-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)becil)urea Forma B. En una realización, dicha forma B está micronizada.
Tal como se utiliza en el presente documento, la frase "medio acuoso" se refiere a un portador que proporciona un polimorfo bien disperso y humedecido pero que no contiene ningún excipiente que se utilice para solubilizar el compuesto. Los medios acuosos pueden ser tamponados o no tamponados.
En una realización en el presente documento, se proporciona una composición farmacéutica que comprende 213 mg de clorhidrato de 1-(3-ferf-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)becil)urea Forma B suspendido en un medio acuoso, en la que una dosis única de la composición farmacéutica proporciona una AUCinf de aproximadamente 9.460 ng/ml cuando se administra por vía oral a un sujeto humano sano en estado de ayuno, en la que una dosis única comprende 426 mg de clorhidrato de 1-(3-ferf-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)becil)urea Forma B.
También se proporciona en el presente documento un procedimiento de administración de clorhidrato de 1-(3-ferfbutil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)becil)urea Forma B a un sujeto humano sano de tal manera que la biodisponibilidad de 1-(3-ferf-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)becil)ureaes aumentada, comprendiendo dicho procedimiento la administración oral de dicha composición a dicho sujeto que comprende aproximadamente 20 a 50% en peso de clorhidrato de 1-(3-ferf-butil-1-ptolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)becil)urea Forma B que está suspendido en una matriz portadora que comprende Labrafac® Lipophile WL 1349 y vitamina E de TPGS en una proporción seleccionada entre 10:90, 15:85, 30:70 y 33:67. En una realización, la composición entra en contacto con los fluidos biológicos del tracto gastrointestinal y disuelve dicho clorhidrato de 1-(3-ferf-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)becil)urea Forma B, aumentando así la biodisponibilidad de 1-(3-ferf-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)becil)urea. En una realización, la matriz portadora comprende Labrafac® Lipophile WL 1349 y vitamina E de TPGS en una proporción de 15:85. En una realización, la composición comprende aproximadamente 20-40 % p/p de dicha Forma B. En una realización, la composición comprende aproximadamente 25 % p/p de dicha Forma B. En una realización, la composición comprende además aproximadamente 0,1 % p/p de un antioxidante. En una realización, el antioxidante es BHT. En una realización, dicha forma B está micronizada.
EFECTO ALIMENTARIO
Se sabe que los alimentos pueden afectar a la biodisponibilidad de los fármacos administrados por vía oral, es decir, el perfil farmacocinético de un fármaco administrado a un mamífero en estado de alimentación puede diferir del perfil farmacocinético de un fármaco administrado a un mamífero en estado de ayuno. En consecuencia, es deseable formular un fármaco de manera que pueda administrarse en estado de alimentación o de ayuno.
Los beneficios de una forma de dosificación o composición que elimina sustancialmente el efecto de los alimentos incluyen un aumento de la comodidad del sujeto, aumentando así su cumplimiento, ya que el sujeto no necesita asegurarse de que está tomando una dosis con o sin alimentos. Esto es significativo, ya que con un mal cumplimiento por parte del sujeto se puede observar un aumento de la condición médica para la que se prescribe el fármaco. Además, se puede reducir o minimizar la variabilidad de las propiedades farmacocinéticas.
Se descubrió además que los perfiles farmacocinéticos eran consistentes para un sujeto humano sano tras la administración oral en estado de alimentación o de ayuno con una dosis única de una composición farmacéutica a dicho sujeto, comprendiendo dicha composición 1-50 % p/p de clorhidrato de 1-(3-terf-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)becil)ureaForma B suspendido en una matriz portadora, comprendiendo dicha matriz portadora Labrafac® Lipophile WL 1349 y vitamina E de TPGS en una proporción seleccionada entre 10:90, 15:85, 30:70 y 33:67. Es decir, no se observó ningún efecto alimentario clínicamente significativo para esta composición. En una realización, la proporción entre Labrafac® Lipophile WL 1349 y la vitamina E de TPGS es de 15:85. En una realización, la composición comprende aproximadamente 20-40 % p/p de dicha Forma B. En una realización, la composición comprende aproximadamente 25 % p/p de dicha Forma B. En una realización, la composición comprende además aproximadamente 0,1 % p/p de dicho antioxidante. En una realización, el antioxidante es BHT. En una realización, dicha forma B está micronizada.
PROCEDIMIENTOS DE TRATAMIENTO CON PRODUCTOS FARMACÉUTICOS
COMPOSICIONES DE LA INVENCIÓN
También se describen procedimientos para tratar una enfermedad o condición mediante la administración de la composición farmacéutica descrita en el presente documento. En una realización, un paciente humano es tratado con una composición farmacéutica descrita en el presente documento en una cantidad para inhibir de forma detectable la actividad de la p38 quinasa.
En una realización, se describe en el presente documento un procedimiento para tratar un trastorno proliferativo en un mamífero que necesita dicho tratamiento, en el que el procedimiento comprende administrar a dicho mamífero una composición farmacéutica descrita en el presente documento.
Las enfermedades proliferativas que pueden tratarse incluyen, entre otras, los síndromes mielodisplásicos, la leucemia mielógena aguda, la leucemia mielógena crónica, el melanoma metastásico, el sarcoma de Kaposi, el mieloma múltiple, el astrocitoma, el cáncer de hueso, el cáncer cerebral, el cáncer de mama, el cáncer colorrectal, el cáncer gástrico, el glioma, el glioblastoma, el multiforme, el cáncer de cabeza y cuello, el cáncer hematológico, los trastornos de la hematopoyesis, las enfermedades pulmonares intersticiales, la leucemia linfocítica, el melanoma, la leucemia mieloide, el cáncer de pulmón no microcítico, el cáncer de ovario, el cáncer de próstata, el sarcoma, el cáncer de piel, el cáncer de pulmón microcítico y el cáncer de estómago. Otros pacientes que pueden ser tratados son los que se someten a un trasplante de médula ósea.
En ciertas realizaciones, la enfermedad proliferativa es un síndrome mielodisplásico. Los síndromes mielodisplásicos (SMD) comprenden un grupo heterogéneo de trastornos malignos de las células madre que se caracterizan por una producción de células sanguíneas displásica e ineficaz y un riesgo variable de transformación en leucemia aguda. Los síndromes mielodisplásicos incluyen todos los trastornos de las células madre de la médula ósea.
En consecuencia, se describe en el presente documento un procedimiento para tratar un trastorno proliferativo en un mamífero que necesita dicho tratamiento, en el que el procedimiento comprende administrar a dicho mamífero una composición farmacéutica descrita en el presente documento. En una realización, un procedimiento para tratar un trastorno proliferativo comprende administrar a un mamífero que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica que comprende clorhidrato de 1-(3-terf-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)becil)urea Forma B suspendido en una matriz portadora que comprende un tensioactivo y un aceite. En una realización, el tensioactivo es un tensioactivo no iónico. En una realización, el tensioactivo es el TPGS de vitamina E. En una realización, el aceite es un triglicérido de cadena larga o media. En una realización, el aceite es Labrafac® Lipophile WL 1349. En una realización, la matriz portadora comprende el aceite y el tensioactivo en una proporción de 15:85. En una realización, dicha Forma B está presente en una cantidad en el intervalo de 20­ 50 % p/p. En una realización, la composición farmacéutica comprende menos de o igual a 1.279 mg de dicha Forma B. En una realización, la composición farmacéutica comprende menos de o igual a 1.066 mg de dicha Forma B. En una realización, la composición farmacéutica comprende menos de o igual a 853 mg de dicha Forma B. En una realización, la composición farmacéutica comprende menos de o igual a 640 mg de dicha Forma B. En una realización, la composición farmacéutica comprende menos de o igual a 213 mg de dicha Forma B. En una realización, la composición farmacéutica comprende menos de o igual a 53 mg de dicha Forma B. En una realización, la composición comprende aproximadamente 25 % p/p de dicha Forma B. En una realización, el trastorno proliferativo es un síndrome mielodisplásico. En una realización, la composición está formulada para una dosificación oral diaria. En una realización, la composición está formulada para una dosificación oral de dos veces al día.
En otra realización, las composiciones farmacéuticas proporcionadas en el presente documento pueden ser útiles para tratar una enfermedad o trastorno en un mamífero que lo necesite, en el que la enfermedad o el trastorno se selecciona entre enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunes, trastornos óseos destructivos, enfermedades fibróticas, enfermedades infecciosas, enfermedades víricas, trastornos o enfermedades degenerativas, en la que el procedimiento comprende administrar a dicho mamífero una composición farmacéutica descrita en el presente documento.
Las enfermedades inflamatorias que pueden tratarse con las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento incluyen, pero no se limitan a, la pancreatitis aguda, la pancreatitis crónica, el asma, las alergias y el síndrome de dificultad respiratoria del adulto.
Las enfermedades autoinmunes que pueden tratarse incluyen, pero no limitadas a, la glomeralonefritis, la artritis reumatoide, el lupus eritematoso sistémico, la esclerodermia, la tiroiditis crónica, la enfermedad de Graves, la gastritis autoinmune, la diabetes mellitus insulinodependiente (tipo I), la anemia hemolítica autoinmune, la neutropenia autoinmune, la trombocitopenia, la dermatitis atópica, la hepatitis crónica activa, la miastenia gravis, la esclerosis múltiple, la enfermedad inflamatoria intestinal, la colitis ulcerosa, la enfermedad de Crohn, la psoriasis o enfermedad de injerto contra huésped.
Los trastornos óseos destructivos que pueden tratarse incluyen, pero no se limitan a, la osteoporosis, la artrosis y el trastorno óseo relacionado con el mieloma múltiple.
Las enfermedades fibróticas que pueden tratarse incluyen, pero no se limitan a, la fibrosis pulmonar idiopática, la fibrosis renal y la hepática.
Las enfermedades infecciosas que pueden tratarse incluyen, pero no se limitan a, la sepsis, el choque séptico y la shigelosis.
Las enfermedades virales que pueden ser tratadas incluyen, pero no se limitan a, la infección por hepatitis aguda (incluyendo la hepatitis A, la hepatitis B y la hepatitis C), la infección por VIH y la retinitis por CMV.
Las condiciones o enfermedades degenerativas que pueden ser tratadas por las composiciones farmacéuticas de esta invención incluyen, pero no se limitan a, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la isquemia cerebral y otras enfermedades neurodegenerativas.
Además, las composiciones farmacéuticas proporcionadas en el presente documento pueden ser útiles para inhibir la expresión de proteínas proinflamatorias inducibles tales como la prostaglandina endoperóxido sintasa-2 (PGHS-2), también denominada ciclooxigenasa-2 (COX-2). Las enfermedades y los trastornos que pueden tratarse son el edema, la analgesia, la fiebre y el dolor, tales como el dolor neuromuscular, el dolor de cabeza, el dolor del cáncer, el dolor dental y el dolor de la artritis.
Las condiciones y enfermedades que pueden ser tratadas por las composiciones farmacéuticas de esta invención también pueden ser convenientemente agrupadas por la citoquina (por ejemplo, IL-1, TNF, IL-6, IL-8) que se cree que es responsable de la enfermedad.
Así, una enfermedad o condición mediada por la IL-1 incluye la artritis reumatoide, la osteoartritis, el accidente cerebrovascular, la endotoxemia y/o el síndrome de choque tóxico, la reacción inflamatoria inducida por la endotoxina, la enfermedad inflamatoria intestinal, la tuberculosis, la aterosclerosis, la degeneración muscular, la caquexia, la artritis psoriásica, el síndrome de Reiter, la gota, la artritis traumática, la artritis por rubéola, la sinovitis aguda, la diabetes, la enfermedad de las células p pancreáticas y la enfermedad de Alzheimer.
Las enfermedades o afecciones mediadas por TNF incluyen, pero no se limitan a, la artritis reumatoide, la espondilitis reumatoide, la osteoartritis, la artritis gotosa y otras afecciones artríticas, la sepsis, el choque séptico, el choque endotóxico, la sepsis gramnegativa, el síndrome de choque tóxico, el síndrome de dificultad respiratoria del adulto, la malaria cerebral, la enfermedad inflamatoria pulmonar crónica, la silicosis, la sarcoisosis pulmonar, las enfermedades de reabsorción ósea, la lesión por reperfusión, la reacción de injerto contra huésped, los rechazos de aloinjertos, la fiebre y mialgias debido a infección, la caquexia secundaria a infección, SIDA, a Rc o la malignidad, la formación de queloides, la formación de tejido cicatricial, la enfermedad de Crohn, la colitis ulcerosa o la piresis. Las enfermedades mediadas por TNF también incluyen infecciones víricas, tales como el VIH, el CMV, la gripe y el herpes; e infecciones víricas veterinarias, tales como las infecciones por lentivirus, que incluyen, pero no se limitan a, el virus de la anemia infecciosa equina, el virus de la artritis caprina, el virus visna o el virus maedi; o infecciones por retrovirus, tales como el virus de la inmunodeficiencia felina, el virus de la inmunodeficiencia bovina o el virus de la inmunodeficiencia canina.
Las enfermedades o afecciones mediadas por IL-8 incluyen, pero no se limitan a, las enfermedades caracterizadas por una infiltración masiva de neutrófilos, tales como la psoriasis, la enfermedad inflamatoria intestinal, el asma, la lesión por reperfusión cardíaca y renal, el síndrome de dificultad respiratoria del adulto, la trombosis y la glomerulonefritis.
Además, los compuestos pueden ser usados tópicamente para tratar condiciones causadas o exacerbadas por IL-1 o TNF. Tales condiciones incluyen, pero no se limitan a, articulaciones inflamadas, eczema, psoriasis, condiciones inflamatorias de la piel tales como las quemaduras solares, condiciones inflamatorias de los ojos como la conjuntivitis, pirosis, dolor y otras condiciones asociadas con la inflamación.
Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en el presente documento pueden administrarse en cualquier forma administrativa conveniente, por ejemplo, comprimidos, polvos, cápsulas, dispersiones, suspensiones, jarabes, aerosoles, supositorios, geles, emulsiones, parches, etc.
Las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento pueden administrarse por cualquier vía conveniente y adecuada a la condición que se desea tratar. Las vías adecuadas incluyen la oral, la parenteral (incluyendo la subcutánea, la intramuscular, la intravenosa, la intraarterial, la intradérmica, la intratecal y la epidural), la transdérmica, la rectal, la nasal, la tópica (incluyendo la bucal y la sublingual), la ocular, la vaginal, la intraperitoneal, la intrapulmonar y la intranasal. Si se desea la administración parenteral, las composiciones serán estériles y en forma de solución o suspensión adecuada para la inyección o infusión.
Las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento se administran típicamente por vía oral. Las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento para la administración oral pueden administrarse en forma de comprimido, cápsula, cápsula de gelatina dura o blanda, cápsula de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), píldora, gránulos o suspensión.
En consecuencia, se describe además una composición farmacéutica descrita en el presente documento en la que la composición está formulada para la administración oral. En una realización, las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento se formulan como una cápsula de gelatina dura, gelatina blanda o HPMC.
Se describe además en el presente documento el uso de una composición farmacéutica descrita en el presente documento, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno proliferativo en un mamífero. En una realización, un procedimiento para tratar un síndrome mielodisplásico comprende administrar a un mamífero que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica que comprende clorhidrato de 1-(3-ferf-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)becil)urea Forma B que está suspendido en una matriz portadora que comprende un tensioactivo y un aceite. En una realización, el tensioactivo es un tensioactivo no iónico. En una realización, el tensioactivo es el TPGS de vitamina E. En una realización, el aceite es un triglicérido de cadena larga o media. En una realización, el aceite es Labrafac® Lipophile WL 1349. En una realización, la composición farmacéutica comprende menos de o igual a 1.279 mg de dicha Forma B. En una realización, la composición farmacéutica comprende menos de o igual a 1.066 mg de dicha Forma B. En una realización, la composición farmacéutica comprende menos de o igual a 853 mg de dicha Forma B. En una realización, la composición farmacéutica comprende menos de o igual a 640 mg de dicha Forma B. En una realización, la composición farmacéutica comprende menos de o igual a 426 mg de dicha Forma B. De acuerdo con la invención, la composición farmacéutica comprende aproximadamente 213 mg de dicha Forma B. En una realización, la composición farmacéutica comprende menos de o igual a 53 mg de dicha Forma B. En una realización, la composición comprende aproximadamente 25 % p/p de dicha Forma B. En una realización, el trastorno proliferativo es un síndrome mielodisplásico.
Se describe además en el presente documento una composición farmacéutica para su uso en el tratamiento de un trastorno proliferativo en un mamífero. En una realización, un procedimiento para tratar un síndrome mielodisplásico comprende administrar a un mamífero que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica que comprende clorhidrato de 1-(3-ferf-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)becil)urea Forma B suspendido en una matriz portadora que comprende un tensioactivo y un aceite. En una realización, el tensioactivo es un tensioactivo no iónico. En una realización, el tensioactivo es el TPGs de vitamina E. En una realización, el aceite es un triglicérido de cadena larga o media. En una realización, el aceite es Labrafac® Lipophile WL 1349. En una realización, la composición farmacéutica comprende menos de o igual a 1.279 mg de dicha Forma B. En una realización, la composición farmacéutica comprende menos de o igual a 1.066 mg de dicha Forma B. En una realización, la composición farmacéutica comprende menos de o igual a 853 mg de dicha Forma B. En una realización, la composición farmacéutica comprende menos de o igual a 640 mg de dicha Forma B. En una realización, la composición farmacéutica comprende menos de o igual a 426 mg de dicha Forma B. De acuerdo con la invención, la composición farmacéutica comprende aproximadamente 213 mg de dicha Forma B. En una realización, la composición farmacéutica comprende menos de o igual a 53 mg de dicha Forma B. En una realización, el trastorno proliferativo es un síndrome mielodisplásico.
EJEMPLOS
A título ilustrativo, se incluyen los siguientes Ejemplos. Sin embargo, debe entenderse que estos Ejemplos no limitan la invención y sólo pretenden sugerir un procedimiento de practicar la invención.
Análisis XRPD - Procedimiento general
Los análisis XRPD se realizaron utilizando un difractómetro de rayos X Rigaku (modelo Ultima III) que opera con una fuente de radiación de Cu a 40 kW, 40 mA. Para la preparación de las muestras se utilizaron portamuestras de aluminio estándar redondos con fondo cero, y/o placas de cuarzo. Los parámetros de exploración fueron de un intervalo de aproximadamente 3-40 grados 20 (± 0,3 grados) y un barrido continuo a una tasa de aproximadamente 2 grados 20/minuto. La calibración de 20 se realizó utilizando un estándar de Si.
Los análisis de asignación de picos se realizaron utilizando el programa Materials Data Inc. Jade 7 (Versión V5.1.2600), que utiliza un algoritmo de búsqueda de picos que se basa en las segundas derivadas de Savitzky-Golay combinadas con las estadísticas de recuento de los datos de intensidad. La búsqueda de picos en cada forma cristalina se realizó utilizando los siguientes parámetros: Filtro Parabólico, Umbral de Pico = 3,0, Corte de Intensidad = 0,1%, Fondo = 3/1,0 y Ubicación del Pico = Cumbre.
Las Tablas y los barridos correspondientes se proporcionan con los siguientes datos aproximados: 20 (medido en grados ± 0,3 grados), d (medido en angstroms ± 0,2 angstroms), fondo (BG), Altura e intensidad relativa usando la altura del pico (H %) en cuentas por segundo, Área e intensidad relativa usando el área del pico (A %) y FWHM. La FWHM de un pico se estima como FWHM = SF x Área / Altura, donde SF es una constante relacionada con la forma del perfil del pico.
El experto sabe que se puede obtener un patrón de difracción de polvo de rayos X que tiene uno o más errores de medición dependiendo de las condiciones de medición (tal como el equipo, la preparación de la muestra o el instrumento utilizado). En particular, es generalmente conocido que las intensidades en un patrón de difracción de polvo de rayos X pueden fluctuar dependiendo de las condiciones de medición y la preparación de la muestra. Por ejemplo, el experto se dará cuenta de que la intensidad relativa de los picos puede verse afectada, por ejemplo, por granos de más de 30 micrómetros de tamaño y por relaciones de aspecto no unitarias, lo que puede afectar al análisis de las muestras. El experto también se dará cuenta de que la posición de las reflexiones puede verse afectada por la altura precisa a la que se encuentra la muestra en el difractómetro y la calibración del cero del difractómetro. La planaridad de la superficie de la muestra también puede tener un pequeño efecto. Por lo tanto, un experto en la técnica apreciará que los datos de los patrones de difracción presentados en el presente documento no deben interpretarse como absolutos (para más información, véase Jenkins, R & Snyder, R.L. 'Introduction to X-Ray Powder Diffractometry' John Wiley & Sons, 1996). Por lo tanto, se entenderá que las formas cristalinas de clorhidrato de 1-(3-tert-butil-1-ptolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)urea no se limitan a los cristales que proporcionan patrones de difracción de rayos X en polvo idénticos a los patrones de difracción de rayos X en polvo que se describen a continuación y cualquier cristal que proporcione patrones de difracción de rayos X en polvo sustancialmente iguales a los patrones de difracción de rayos X en polvo que se describen a continuación entran dentro del alcance de la presente invención.
Análisis por Calorimetría Diferencial de Barrido - Procedimiento General
Se llevó a cabo un análisis de Calorimetría Diferencial de Barrido (DSC) sobre la forma A de clorhidrato de 1 -(3-tertbutil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)urea no micronizada (preparada de acuerdo con el Ejemplo 1) utilizando un DSC Q1000 (TA Instruments). Las muestras solían contener entre aproximadamente 2 y 10 mg en bandejas de aluminio herméticamente cerradas y dotadas de un orificio en la tapa. Las muestras se calentaron bajo una atmósfera inerte de nitrógeno en el intervalo de temperaturas de 25-300 °C, con una tasa de calentamiento de 10 °C/min. Una segunda bandeja de aluminio vacía se utiliza como referencia.
El experto sabe que se puede obtener un termograma DSC que tenga uno o más errores de medición dependiendo de las condiciones de medición (tales como el equipo, la preparación de la muestra o el instrumento utilizado). En particular, es generalmente conocido que las temperaturas de inicio y/o de pico pueden fluctuar dependiendo de las condiciones de medición y de la preparación de la muestra. Por consiguiente, se entenderá que los valores de inicio y/o de temperatura de pico del DSC pueden variar ligeramente de un instrumento a otro, de un procedimiento a otro, de una preparación de muestra a otra, y en función de la pureza de la muestra, por lo que los valores citados no deben interpretarse como absolutos. Por lo tanto, se entenderá que las formas cristalinas de clorhidrato de 1-(3-terfc-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)urea no se limitan a los cristales que proporcionan termogramas DSC idénticos a los termogramas que se describen a continuación, y cualquier cristal que proporcione termogramas sustancialmente iguales a los termogramas descritos a continuación está dentro del alcance de la presente invención. Tal como se utiliza en el presente documento, "sustancialmente igual" cuando se refiere a un termograma DSC significa que una forma cristalina proporciona un máximo de fusión que está dentro de ± 5 °C de los máximos de fusión mostrados en los termogramas referidos a continuación.
Ejemplo 1 Comparativo
Pantalla polimorfa
Se llevó a cabo un extenso cribado de polimorfos en la 1-(3-tert-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)urea amorfa, incluyendo, pero sin limitarse, a las siguientes técnicas: pastas, evaporación, enfriamiento, difusión de vapor, precipitación de choque, molienda, sublimación, modificación del pH, combinaciones de disolventes y mediante técnicas de enfriamiento de choque/precipitación de choque. Muchos de esos experimentos incluyen técnicas centradas en la cinética, tales como el enfriamiento de choque y la precipitación de choque, en un intento de aislar formas metaestables de 1-(3-tert-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)urea. A la fecha de presentación de esta solicitud, no se habían descubierto formas cristalinas de 1-(3-tert-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)urea.
Ejemplo 2 Comparativo
Criba de sal
Se realizó un cribado de sales con 1-(3-ferf-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)urea con sales farmacéuticamente aceptadas de múltiples disolventes. La criba de sal intentada incluyó intentos de hacer sales tales como el besilato, tosilato, esilato (etanosulfonato), mesilato, fosfato, bromhidrato, clorhidrato, maleato, oxalato, nitrato y sales de sulfonato y monosulfonato de hidrógeno. Se utilizaron múltiples disolventes, así como una variedad de técnicas de cristalización que incluían la evaporación, la precipitación de choque, la adición de antisolventes, el enfriamiento, la suspensión, la difusión de vapor y las técnicas de combinación de disolventes. Muchos de esos experimentos incluyen técnicas centradas en la cinética, tales como el enfriamiento de choque y la precipitación de choque , en un intento de aislar formas de sales metaestables de 1-(3-ferf-butil-1-ptolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)urea. A partir de este cribado, sólo se aislaron las sales de besilato, hidrobromuro y clorhidrato de 1-(3-tert-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-il)bencil)urea.
Ejemplo 1-A de Referencia
Preparación de clorhidrato de 1-(3-terf-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)benc¡l)urea Forma A (Procedimiento 1)
En un matraz de fondo redondo, secado con llama en atmósfera de nitrógeno, se añadió 1-(3-terf-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5 -il)-3 -(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil) urea amorfa (200 mg, 0,359 mmol, 1,0 equivalente). Se añadió THF (3,0 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que se disolvieron los sólidos. Se añadió gota a gota HCl en 1,4-dioxano (4M, 135 pl, 0,54 mmol, 1,5 equivalentes) con agitación rápida, y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Los sólidos se aislaron por filtración al vacío. Los sólidos se lavaron con metil tert-butil éter (MTBE) y luego con éter. Los sólidos se secaron al vacío a 40°C durante la noche para producir 150 mg de clorhidrato de 1-(3-ferf-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)urea Forma A (0,252 mmol, rendimiento teórico del 70 %). Los procedimientos utilizados para caracterizar este material se describen en los ejemplos 1-C y 1-D.
Ejemplo 1-B de Referencia
Preparación de clorhidrato de 1-(3-terfc-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)benc¡lo)urea Forma A (Procedimiento 2)
En un matraz de fondo redondo, secado con llama bajo atmósfera de nitrógeno, se añadió 1-(3-terf-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5 -il)-3 -(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)urea amorfa (4,00 g, 7,19 mmol, 1,0 equivalente). Se añadió THF (50 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que se disolvió el material. Se añadió HCl (4 M en dioxano; 6,40 ml; 25,6 mmol, 3,6 equivalentes) gota a gota con agitación rápida. La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Los sólidos resultantes se aislaron por filtración al vacío y se lavaron con MTBE y luego con éter. Los sólidos se secaron bajo vacío a 50 °C durante la noche dando 3,82 g de clorhidrato de 1-(3-íerfbutil-l-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)urea Forma A (6,45 mmol, rendimiento teórico del 90 %). Los procedimientos utilizados para caracterizar este material se describen en los ejemplos 1-C y 1-D.
Ejemplo 1-C de Referencia
Análisis XRPD del clorhidrato de 1-(3-terf-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)urea Forma A
Se analizó clorhidrato de 1-(3-Terf-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5 -il)-3 -(5 -fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)urea Forma A (no micronizada) de acuerdo con el procedimiento general. El barrido XRPD se muestra en la Figura 1 y las asignaciones de los picos se proporcionan en la Tabla 1.
Tabla 1
Figure imgf000035_0001
(continuación)
Figure imgf000036_0001
Ejemplo 1-D de Referencia
Análisis por Calorimetría Diferencial de Barrido del clorhidrato de 1-(3-terf-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-h¡droxiet¡l)-1H-¡ndazol-5-¡lox¡)benc¡l)urea Forma A
Se llevó a cabo un análisis por Calorimetría Diferencial de Barrido (DSC) en clorhidrato de 1-(3-ferf-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)urea Forma A sin micronizar, utilizando el procedimiento general descrito en el presente documento. La Figura 2 muestra el análisis DSC del clorhidrato de 1-(3-ferf-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)urea sin micronizar Forma A. Los resultados muestran que el clorhidrato de 1-(3-ferf-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)urea Forma A tiene un máximo de fusión de aproximadamente 131 °C.
Ejemplo 2-A
Preparación de clorhidrato de 1-(3-terf-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)benc¡l)urea Forma B (Procedimiento 1)
En un matraz de fondo redondo, secado con llama bajo atmósfera de nitrógeno, se añadió 1-(3-ferf-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)urea amorfa (2,00 g, 3,59 mmol, 1,0 equivalente). Se añadió MTBE (400 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que se disolvió 1-(3-ferf-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)urea. se añadió gota a gota HCl 4M en 1,4-dioxano (1,35 ml, 5,4 mmol, 1,5 equivalentes) con agitación rápida. Se formó un precipitado inmediatamente después de añadir el HCl 4 M en 1,4-dioxano. La suspensión se dejó agitar durante 48 horas a temperatura ambiente. Los sólidos se aislaron por filtración al vacío y se lavaron con MTBE y luego con éter. Los sólidos se secaron bajo vacío a 50 °C durante la noche dando 1,72 g de clorhidrato de 1-(3-ferf-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)ureaa Forma B (2,9 mmol, 80,9 % de rendimiento teórico).
Ejemplo 2-B
Preparación de clorhidrato de 1-(3-ferf-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)benc¡l)urea Forma B (Procedimiento 2)
Se cargó un fondo redondo con 500 ml de acetato de etilo y 1-(3-ferf-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)urea amorfa (50,0 g, 89,8 mmol, 1,0 equivalente). Tras 10 minutos de agitación a temperatura ambiente se obtuvo una solución clara. Se añadió gota a gota HCl 4 M en 1,4-dioxano (23,6 ml, 94,3 mmol, 1,05 eq.). Inmediatamente se produjo una solución turbia. La suspensión espesa se dejó agitar durante la noche a temperatura ambiente. Los sólidos se aislaron por filtración al vacío y se lavaron con dos alícuotas de 50 ml de acetato de etilo. Los sólidos se suspendieron en 500 ml de THF. La suspensión se dejó agitar durante la noche y se filtró al vacío. Los sólidos se secaron al vacío a 50 °C durante la noche dando 48,2 g de clorhidrato de 1-(3-ferf-butil-1- p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)urea Forma B (81,4 mmol, 91 % de rendimiento teórico). Los procedimientos utilizados para caracterizar este material se describen en los ejemplos 2-F y 2- G.
Ejemplo 2-C
Preparación de clorhidrato de 1-(3-terf-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)benc¡l)urea Forma B (Procedimiento 3)
En un vial de vidrio, se disolvió 1-(3-ferf-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)urea amorfa (50 mg, 0,090 mmol, 1 equivalente) en 833 pl de disolvente (acetonitrilo, acetato de isopropilo, acetato de etilo, acetona, alcohol isopropílico o etanol) a temperatura ambiente. Se añadió al vial una única alícuota de 94,3 pl de HCl 1 M en acetona (0,094 mmol, 1,05 equivalentes). El vial se agitó durante al menos 24 horas a temperatura ambiente y se dejó evaporar. Los sólidos cristalinos resultantes (birrefringentes bajo microscopía de luz polarizada cruzada) se secaron al vacío a 50 °C durante la noche, y se recuperaron los sólidos cristalinos. Los disolventes utilizados proporcionaron clorhidrato de 1-(3-ferf-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)urea Forma B en todos los casos. En los Ejemplos 2-F y 2-G se describen procedimientos de caracterización del clorhidrato de 1-(3-ferf-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)urea Forma B.
Ejemplo 2-D
Preparación de clorhidrato de 1-(3-ferf-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)ureaForma B (Procedimiento 4)
Se cargó un matraz de 2 L con 50,0 g (89,8 mmol, 1,00 eq.) de 1-(3-ferf-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)urea amorfa y 500 ml de alcohol isopropílico a temperatura ambiente. Después de 20 minutos, todos los sólidos se disolvieron. A la solución se añadieron 7,7 ml de HCl concentrado (94,7 mmol, 1,05 eq.) y la solución se dejó agitar durante toda la noche a temperatura ambiente. Sólidos formados al agitar. La suspensión resultante se filtró y se lavó dos veces con 100 ml de alcohol isopropílico. Los sólidos se secaron al vacío a 50 °C durante la noche y se obtuvieron 49,5 g de clorhidrato de 1-(3-ferf-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)urea Forma B (83,5 mmol, 92,9 % de rendimiento teórico). Los procedimientos utilizados para caracterizar este material se describen en los ejemplos 2-F y 2-G.
Ejemplo 2-E
Preparación de clorhidrato de 1-(3-ferf-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)ureaForma B (Procedimiento 5)
Se cargó un reactor con 2-(5-(2-(aminometil)-4-fluorofenoxi)-1H-indazol-1-il)etanol (12,13 kg, 40,27 mol) y 3-ferf-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-ilcarbamato de fenilo (14,00 kg, 40,07 mol). Los sólidos se suspendieron en isopropanol (172,8 kg, 220 L). La suspensión se calentó de 20 °C a 35 °C y se agitó a 35-40 °C durante 5 horas para formar 1-(3-ferfbutil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)urea. La solución se enfrió a 25 °C y posteriormente se filtró. A la solución filtrada de 1-(3-ferf-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)urea en isopropanol se añadió HCl (4,80 kg de HCl acuoso al 32 %, 1,05 eq.) a través de un filtro pulido a 22-23 °C, y la mezcla se agitó a 18-23 °C durante toda la noche (14 horas). La solución a granel se sembró con clorhidrato de 1-(3-ferf-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)urea Forma B añadiendo 20,0 g de clorhidrato de 1-(3-ferf-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)urea Forma B suspendido en 300-400 ml de isopropanol a la solución a granel. La mezcla se agitó durante 3 días (a conveniencia). El análisis mostró una cristalización completa, momento en el que se aisló por filtración el clorhidrato de 1 -(3-ferf-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1 H-indazol-5-iloxi)bencil)urea Forma B. El producto se lavó con isopropanol (64 kg, 81,4 L) añadido a través de un filtro pulido en porciones y se secó al vacío a 55 °C durante aproximadamente 28 horas para proporcionar clorhidrato de 1-(3-ferfbutil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)urea Forma B (rendimiento del 92,3%). Los procedimientos utilizados para caracterizar este material se describen en los Ejemplos 2-F y 2-G. La Forma B preparada de acuerdo con este procedimiento era anhidra, como se confirmó mediante cristalografía de rayos X simple.
Ejemplo 2-F
Análisis XRPD del clorhidrato de 1-(3-ferf-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)urea Forma B
Se analizó el clorhidrato de 1-(3-ferf-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)urea Forma B (sin micronizar) de acuerdo con el procedimiento general. El barrido XRPD se muestra en la Figura 3 y las asignaciones de los picos se proporcionan en la Tabla 2.
Tabla 2
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(continuación)
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Ejemplo 2-G
Análisis por calorimetría diferencial del clorhidrato de 1-(3-terf-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)urea Forma B
Se llevó a cabo un análisis de Calorimetría Diferencial por Barrido (DSC) en clorhidrato de 1-(3-ferf-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)urea Forma Bsin micronizar utilizando el procedimiento general descrito en el presente documento. Los resultados se muestran en la Figura 4. Los resultados muestran que el clorhidrato de 1-(3-ferf-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)ureaForma B tiene una temperatura máxima de fusión de aproximadamente 185 °C.
Ejemplo 3
Reducción del tamaño de las partículas del clorhidrato de 1-(3-terf-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-h¡drox¡etil)-1H-¡ndazol-5-¡lox¡)benc¡l)urea Forma B
El clorhidrato de 1-(3-ferf-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)urea Forma B se micronizó mediante el uso de un molino de chorro. Las presiones de entrada, las presiones de molienda, los ajustes del venturi, el ajuste del venturi, otros parámetros del molino y la tasa de alimentación del material cristalino se ajustaron de acuerdo con los procedimientos conocidos en la técnica para proporcionar un material cristalino molido que tuviera un Dv90 <10 micrómetros.
Ejemplo 4
Preparación General de las Formulaciones
Las composiciones se prepararon calentando los excipientes individuales (tensioactivo y/o aceite) a una temperatura necesaria para asegurar que todo el material esté completamente fundido (25-60 °C). Los excipientes individuales se mezclaron bien por agitación y, a continuación, se preparó la matriz portadora pesándola en un recipiente tarado. La matriz portadora se agitó a una temperatura suficiente para mantener dicha combinación en estado fundido hasta obtener una matriz homogénea, y a continuación se añadió 0,1% p/p de BHT. La matriz portadora se agitó a una temperatura suficiente para mantener dicha combinación en estado fundido hasta que se disolvió el BHT. Se añadió gradualmente clorhidrato de 1-(3-ferf-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)urea Forma B a la matriz portadora fundida en una base de % p/p y se agitó mecánicamente en la matriz portadora. La matriz se mantuvo a una temperatura suficientemente alta para mantener la mezcla en estado fundido durante la agitación, que se continuó hasta obtener una suspensión visiblemente homogénea. Los tiempos de agitación variaron y dependieron de la composición del excipiente y de la carga de fármaco. Las formulaciones fundidas se transfirieron a cápsulas para contener una dosis de 100 mg o 200 mg, respectivamente (donde la fuerza de la dosis se proporciona en términos de la cantidad de la base libre del compuesto contenida en la cápsula).
Ejemplo 5
Perfiles de disolución
Este estudio comparó los perfiles de disolución de diversas formulaciones de clorhidrato de 1-(3-ferf-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)urea Forma B en relación con1-(3-ferf-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)urea amorfa formulada como polvo en cápsula.
Las composiciones de las formulaciones se resumen en las Tablas 3-8. Todos los porcentajes de composición se indican en % en peso respecto al peso total de la formulación. En las Tablas 4-8 el contenido de 1-(3-ferf-butil-1-ptolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)urease expresa tanto como % en peso de clorhidrato de 1-(3-ferf-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)urea Forma B (también denominada "Forma B") y como % en peso de 1-(3-terf-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)urea(es decir., "carga de fármaco activo") en relación con el peso de la composición. Todas las referencias a "Labrafac®" en las tablas 5-8 se refieren a Labrafac® Lipophile WL 1349. Todas las referencias a los "TPGS" en las tablas 5-8 se refieren a los TPGS de vitamina E.
La Tabla 3 muestra el perfil de disolución para aproximadamente 100 mg de 1-(3-ferf-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)urea amorfa, formulada como polvo en cápsulas HPMC de tamaño "00" (n = 3). En este estudio, el medio de disolución consistió en HCl 0,1 N con CTAB al 0,1%.
La Tabla 4 muestra los perfiles de disolución para diversas formulaciones que comprenden aproximadamente 107 mg de clorhidrato de 1-(3-ferf-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)urea Forma B (listada como "Forma B" en la tabla) en cápsulas HPMC de tamaño "0" (n = 3) donde las formulaciones tenían una carga de fármaco de aproximadamente 25% p/p de la Forma B suspendida en una matriz portadora. La matriz portadora de las Formulaciones A y B de la Tabla 4 comprendía un tensioactivo (Gelucire® 44/14 o Solutol® HS15, respectivamente). Las formulaciones también incluían 0,1 % en peso de un antioxidante (BHT). En este estudio, el medio de disolución consistió en HCl 0,1 N con CTAB al 0,1%.
La Tabla 5 muestra los perfiles de disolución para diversas formulaciones que comprenden aproximadamente 107 mg de clorhidrato de 1-(3-terf-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)urea Forma B en cápsulas HPMC de tamaño "0" (n = 2) donde las formulaciones tenían una carga de fármaco de aproximadamente 25 % p/p de la Forma B suspendida en una matriz portadora. La matriz portadora de la Formulación C de la Tabla 5 comprendía una combinación de un aceite (Labrafac® Lipophile WL 1349) y un tensioactivo (vitamina E de TPGS) en una proporción de 67:33. La matriz portadora para las Formulaciones D, E y F de la Tabla 5 comprendía una combinación de dos tensioactivos seleccionados entre vitamina E de TPGS, Labrasol®, Solutol® HS15 y Cremophor® RH40 en las proporciones indicadas. Las formulaciones también incluían 0,1 % en peso de un antioxidante (BHT). En este estudio, el medio de disolución consistió en HCl 0,1 N con CTAB al 0,05%.
La Tabla 6 muestra los perfiles de disolución para dos formulaciones de aproximadamente 213 mg de clorhidrato de micronizado (Formulación G) o no micronizado (Formulación H) clorhidrato de 1-(3-terf-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)urea Forma B en cápsulas de gelatina dura de tamaño "00" (n = 3). Ambas formulaciones comprendían una carga de fármaco de aproximadamente 25 % p/p de clorhidrato de 1-(3-terf-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)urea Forma B suspendida en una matriz portadora que comprendía 64,1 % p/p de vitamina E de TPGS y el 11,3 % p/p de Labrafac® Lipophile WL 1349, dando lugar a una relación tensioactivo: aceite de 85:15. Las formulaciones también incluían 0,10 % en peso de un antioxidante (BHT). En este estudio, el medio de disolución consistió en HCl 0,1 N con CTAB al 0,05 %.
La Tabla 7 muestra los perfiles de disolución para diversas formulaciones de aproximadamente 213 mg de clorhidrato de 1-(3-terf-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)urea Forma B micronizado (listada como "Forma B" en la tabla) en cápsulas de gelatina dura de tamaño "00" (n = 3) donde las formulaciones tenían una carga de fármaco de aproximadamente 25 % p/p de la Forma B suspendida en una matriz portadora. La matriz portadora de la Formulación I comprendía un tensioactivo (vitamina E de TPGS), y la matriz portadora de las Formulaciones J y K comprendía un aceite (Labrafac® Lipophile WL 1349) y un tensioactivo (vitamina E de TPGS) en las proporciones indicadas. Las formulaciones también incluían 0,10 % en peso de un antioxidante (BHT). En este estudio, el medio de disolución consistió en HCl 0,1 N con CTAB al 0,05 %.
La Tabla 8 muestra el perfil de disolución para diversas formulaciones de aproximadamente 213 mg de clorhidrato de 1-(3-terf-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)urea Forma B micronizado en cápsulas de gelatina dura de tamaño "00" (n = 3) con diversas cargas de fármaco suspendidas en una matriz portadora. La matriz portadora estaba compuesta por un aceite (Labrafac® Lipophile WL 1349) y un tensioactivo (vitamina E de TPGS) en una proporción fija de 15:85. Las cargas de fárma
se seleccionaron entre aproximadamente 21 % y 37 % de la Forma B. En este estudio, el medio de disolución comprendía HCl 0,1 N con CTAB al 0,05%.
Para cada estudio, las cápsulas se colocaron en 900 ml del medio de disolución a pH 1 a 37 °C utilizando platinas de cápsulas de alambre en espiral. La mezcla de disolución que contenía las cápsulas se agitó utilizando las palas del USP Apparatus II a 75 rpm. En los puntos de tiempo designados, la mezcla se pasó a través de un filtro de 10 pM, y se midió la absorbancia UV del filtrado, utilizando una longitud de onda de detección de 313 nm. Las mediciones se compararon con una curva estándar generada con clorhidrato de 1-(3-terf-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)urea Forma micronizado B o con un estándar de base libre amorfa disuelto en un medio de disolución equivalente o en HCl 0,1 M con CTAB al 0,5 %. Los resultados se muestran en las Tablas 3-8. Los resultados de disolución se refieren al porcentaje de compuesto disuelto en el tiempo indicado.
Tabla 3
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Tabla 4
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Tabla 5
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Tabla 6
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Tabla 7
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Los resultados en los que la disolución es superior al 100 % se deben a la variabilidad del procedimiento.
La solubilidad de 1 -(3-ferf-butil-1 -p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1 -(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)urea amorfa y clorhidrato de 1-(3-ferf-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)urea Forma B en un medio de disolución que comprende 0,1 % de tensioactivo (es decir CTAB) es aproximadamente el doble que en el 0,05 % del tensioactivo, por lo que se esperaría que el porcentaje de disolución del clorhidrato de 1-(3-ferf-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)urea Forma B en todas las formulaciones mostradas en las Tablas 5-8 aumentara con el tensioactivo adicional. Se utilizó una menor cantidad de tensioactivo para las formulaciones mostradas en las Tablas 5-8 con el fin de proporcionar un procedimiento más discriminante al disminuir la solubilidad del clorhidrato de 1-(3-ferf-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)urea Forma B en el medio. El procedimiento es aún más discriminante para los ensayos resumidos en las Tablas 6-8, donde la dosis probada se incrementó a 213 mg de la Forma B.
La Tabla 4 muestra que hay una mejora en la disolución del clorhidrato de 1-(3-ferf-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)urea Forma B formulado como una suspensión en un tensioactivo no iónico sobre 1-(3-ferf-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)urea amorfa formulada como polvo en cápsula (Tabla 3).
La Tabla 5 muestra que una matriz portadora que comprende una mezcla de TPGS de vitamina E y un aceite o un tensioactivo adicional proporciona una mejora significativa en la disolución del clorhidrato de 1-(3-ferf-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(l-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)urea Forma B sobre 1-(3-ferf-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)urea amorfa formulada como polvo en cápsula, con la excepción de la combinación específica de 50:50 de TPGS de vitamina E y Labrasol®.
Los datos muestran que la mejora en la tasa de disolución y el porcentaje disuelto es mejor con la forma micronizada frente a la forma no micronizada (Tabla 6). Además, los datos muestran que la disminución de la cantidad de Labrafac® Lipophile WL 1349 del 22,61 % al 0 % da lugar a una velocidad de liberación de la disolución más lenta y a un menor porcentaje global disuelto a los 60 minutos aproximadamente (Tabla 7). Además, los datos muestran que el aumento de la carga de fármaco de aproximadamente 21 % - 37 % no da lugar a cambios significativos en el perfil de disolución como se muestra (Tabla 8). Además, todas las formulaciones de las Tablas 7 y 8 muestran un perfil de disolución mejorado en relación con 1-(3-ferf-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)urea amorfa formulada como polvo en cápsula (Tabla 3).
Ejemplo 5a
Perfiles de disolución de composiciones que comprenden modificadores de liberación
Este estudio comparó los perfiles de disolución de diversas formulaciones de clorhidrato de 1-(3-ferf-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)urea Forma B micronizado que comprende uno o más modificadores de liberación.
Las composiciones de las formulaciones se resumen en las Tablas X1-X5. Todos los porcentajes de composición se indican en % en peso respecto al peso total de la formulación. En las tablas X1-X5 el contenido de 1-(3-ferf-butil-1-ptolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)urea se expresa tanto como % en peso de clorhidrato de 1-(3-ferf-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)urea Forma B (también denominado "Forma B") y como % en peso de 1-(3-terf-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)urea (es decir, "carga de fármaco activo") en relación con el peso de la composición. Todas las referencias a "Labrafac®" en las Tablas X1-X5 se refieren a Labrafac® Lipophile W l 1349.
Las composiciones descritas en cada una de las Tablas X1-X5 se prepararon calentando los excipientes individuales (tensioactivo y/o aceite) a una temperatura necesaria para asegurar que todo el material estuviera completamente fundido (25-60 °C). Los excipientes individuales (aceite y/o tensioactivo) se mezclaron bien por agitación y, a continuación, se preparó la matriz portadora pesándola en un recipiente tarado. La matriz portadora se agitó a una temperatura suficiente para mantener dicha combinación en estado fundido hasta obtener una matriz homogénea, y a continuación se añadió 0,1% p/p de BHT. La matriz portadora se agitó a una temperatura suficiente para mantener dicha combinación en estado fundido hasta que se disolvió el BHT, y a continuación se añadieron los modificadores de liberación. Se continuó agitando a una temperatura suficiente para mantener el estado de fusión hasta obtener una matriz homogénea. Se añadió gradualmente clorhidrato de 1-(3-ferf-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)urea Forma B a la matriz portadora de liberación modificada fundida en una base de % p/p y se agitó mecánicamente en la matriz portadora. La matriz se mantuvo a una temperatura suficientemente alta para mantener la mezcla en estado fundido durante la agitación, que se continuó hasta obtener una suspensión visiblemente homogénea. Los tiempos de agitación variaban y dependían de las propiedades del excipiente. Las formulaciones fundidas se transfirieron a cápsulas para contener una dosis de 200 mg (donde la fuerza de la dosis se proporciona en términos de la cantidad de la base libre del compuesto contenida en la cápsula).
La Tabla X1 muestra los perfiles de disolución para las formulaciones T, U y V que comprenden aproximadamente 213 mg de clorhidrato de 1-(3-ferf-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)urea Forma B en cápsulas de gelatina dura de tamaño "00" (n = 4 para las formulaciones T y U; n = 3 para la formulación V) donde las formulaciones comprendían diversas cargas de un modificador de la liberación (succinato de vitamina E), y tenían una carga de fármaco de aproximadamente 25 % p/p de Forma B suspendida en una matriz portadora que comprendía un tensioactivo (TPGS de vitamina E). Las formulaciones también incluían 0,1 % en peso de un antioxidante (BHT).
La Tabla X2 muestra el perfil de disolución para la formulación W que comprende aproximadamente 213 mg de clorhidrato de 1-(3-terf-butiM-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)urea en gelatina dura de tamaño "00" (n = 4) donde la formulación comprendía un modificador de liberación (Compritol 888 ATO), y tenía una carga de fármaco de aproximadamente 25% p/p de la Forma B suspendida en una matriz portadora que comprendía un tensioactivo (vitamina E de TPGS). La formulación también incluía 0,1 % p/p de un antioxidante (BHT).
La Tabla X3 muestra los perfiles de disolución para las formulaciones X, Y y Z que comprenden aproximadamente 213 mg de clorhidrato de 1-(3-terf-butiM-p-toliMH-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)urea Forma B en gelatina dura de tamaño "00" (n = 4) donde las formulaciones comprendían diversas cargas de un modificador de liberación (Methocel K4M), y tenían una carga de fármaco de aproximadamente 25 % p/p de la Forma B suspendida en una matriz portadora que comprendía diversas cargas de un tensioactivo (vitamina E de TPGS). La matriz portadora de la formulación Z comprendía además un aceite ((Labrafac® Lipophile WL 1349). Las formulaciones X, Y y Z también incluían 0,1 % p/p de un antioxidante (BHT).
La Tabla X4 muestra el perfil de disolución para la formulación AA que comprende aproximadamente 213 mg de clorhidrato de 1-(3-terf-butiM-p-toliMH-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)urea Forma B en gelatina dura de tamaño "00" (n = 4) donde la formulación comprendía un modificador de la liberación (alcohol estearílico) y tenía una carga de fármaco de aproximadamente 25 % p/p de la Forma B suspendida en una matriz portadora que comprendía un tensioactivo (vitamina E de TPGS). La Formulación AA también incluía un 0,1 % p/p de un antioxidante (BHT).
La Tabla X5 muestra el perfil de disolución para la formulación BB que comprende aproximadamente 213 mg de clorhidrato de 1-(3-terf-butiM-p-toliMH-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)urea Forma B en cápsulas de tamaño "0" (n = 4) donde la formulación comprendía dos modificadores de liberación (Methocel K4M y succinato de vitamina E), y tenía una carga de fármaco de aproximadamente 25 % en peso de la Forma B suspendida en una matriz portadora que comprendía un tensioactivo (TPGS de vitamina E). La formulación también incluía 0,1 % p/p de un antioxidante (BHT).
Para cada estudio, las cápsulas se colocaron en 900 ml del medio de disolución a pH 1 a 37 °C utilizando platinas de cápsulas de alambre en espiral. La mezcla de disolución que contenía las cápsulas se agitó utilizando las palas del USP Apparatus II a 75 rpm. En los puntos de tiempo designados, la mezcla se pasó a través de un filtro de 10 pM, y se midió la absorbancia UV del filtrado, utilizando una longitud de onda de detección de 313 nm. Las mediciones se compararon con una curva estándar generada con clorhidrato de 1-(3-terf-butil-1-p-toliMH-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)urea Forma B disuelto en HCl 0,1 N con CTAB al 0,05 %. Los resultados se muestran en las tablas X1-X5. Los resultados de disolución se refieren al porcentaje de compuesto disuelto en el tiempo indicado.
Tabla X I
Figure imgf000046_0001
NT = no probado
Tabla X2
Figure imgf000047_0002
NT = no probado
Tabla X3
Figure imgf000047_0001
N T = n o p r o b a d o
Tabla X4
Figure imgf000048_0002
NT = no probado
Tabla X5
Figure imgf000048_0001
Ejemplo 6
Estudios de estabilidad de formulaciones de clorhidrato de 1-(3-terf-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)urea Forma B, y 1-(3-terf-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)urea amorfa
Estos estudios se realizaron para comparar y seguir el crecimiento de la 3-(ferf-butil)-1-(p-tolil)-1H-pirazol-5-amina en formulaciones de 1-(3-ferf-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)urea y 1-(3-ferf-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)urea Forma B micronizado. La formulación Q se preparó con 100 mg de 1-(3-ferf-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)urea amorfa con 23 % de carga de fármaco activo en cápsulas de gelatina dura de tamaño 0. La formulación R se preparó con 107 mg de l-5-iloxi)urea micronizada y clorhidrato de 1-(3-ferf-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)urea Forma B (que equivale a 100 mg de la base libre) con un 23 % de carga farmacológica activa (calculada como la base libre) en cápsulas de gelatina dura de tamaño 0. Ambas formulaciones Q y R contenían también 0, % de BHT, 0,1 % de galato de propilo y 1% de agua (para acelerar la degradación). La formulación S se preparó con 213 mg de clorhidrato de 1-(3-tert-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)urea Forma B micronizado (equivalente a 200 mg de la base libre) con 23 % de carga farmacológica activa (calculada como la base libre) en cápsulas de gelatina dura de tamaño "00". La formulación S también contenía 0,1% de BHT. Las muestras se mantuvieron a 5 °C hasta el momento de la prueba. Las composiciones específicas de cada una de las formulaciones se muestran en la Tabla 9.
Tabla 9
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Las formulaciones Q y R se almacenaron a 40 °C/75 % de humedad relativa (HR) y 25 °C/60% (HR) hasta 4 semanas (Tabla 10) y la formulación S se almacenó a 25 °C/60% de HR hasta un año (Tabla 11). La cantidad de 3-(tert-butil)-1-(p-tolil)-1H-pirazol-5-amina presente en cada muestra de formulación se midió por HPLC con absorbencia UV.
Tabla 10
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Tabla 11 - Formulación S
Figure imgf000049_0003
El cambio en la cantidad de degradante en los puntos de tiempo de 7 meses y 1 año puede ser atribuido al rebote en el ensayo. Los niveles de 3-(tert-butil)-1-(p-tolil)-1H-pirazol-5-amina aumentaron más rápidamente para la formulación de base libre (Formulación Q) que para las formulaciones de sal HCl (Formulaciones R y S) bajo condiciones aceleradas.
Ejemplo 6a
Estudios de estabilidad de formulaciones de clorhidrato de 1-(3-tert-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-h¡drox¡et¡l)-1H-¡ndazol-5-¡lox¡)benc¡l)urea Forma B que comprende uno o dos modificadores de liberación
Estos estudios se llevaron a cabo para comparar y seguir el crecimiento del 2-(5-(2-(aminometil)-4-fluorofenoxi)-1H-indazol-1-il)etanol en formulaciones de clorhidrato de 1-(3-tert-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)urea Forma B micronizado que comprende uno o más modificadores de liberación (formulaciones V, W, Y, Z, AA y BB). Como control se utilizó una formulación que no contenía un modificador de la liberación (formulación I). Las formulaciones I, V, W, Y, Z, AA y BB se prepararon como se describe en los Ejemplos 5 y 5A. Las formulaciones I, V, W, Y, Z, AA y BB se almacenaron a 30 °c /75% HR durante 6 meses. La cantidad de 2-(5-(2-(aminometil)-4-fluorofenoxi)-1H-indazol-1-il)etanol presente en cada muestra de formulación se midió por HPLC con absorbencia UV. Los resultados se muestran en la tabla Y1.
Tabla Y1
Figure imgf000050_0001
Ejemplo 7
Composición Farmacéutica Referencial (Polvo en Cápsula)
Se preparó una composición de polvo en cápsula (PIC) que contenía 100 mg de 1-(3-ferf-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)urea amorfa pesada en cápsulas de gelatina dura o HMPC.
Ejemplo 8
Preparación de la Formulación 1
El contenido de un recipiente fresco de TPGS de vitamina E se fundió en un horno de incubación durante la noche a 40 °C. Al día siguiente, se agitó un recipiente de Labrafac® Lipophile WL 1349 y se añadieron 22,5 g a un matraz de fondo redondo de vidrio tarado de 500 ml. Se agitó el recipiente de TPGS de vitamina E derretido y se transfirieron 127,3 g al recipiente tarado de 500 ml que contiene el Labrafac®. Se introdujo una barra de agitación magnética a través de un cuello lateral y el matraz se colocó inmediatamente en un bloque de reacción asentado en un agitador magnético de placa caliente, asegurado con una abrazadera. Se colocó un sensor de temperatura contra el vidrio a un mínimo de 2 cm por debajo de la superficie del contenido del matraz. El regulador de temperatura se ajustó a 50 °C y la tasa de agitación se fijó en 500 rpm. Se añadió al matraz el 2,6-di-ferf-butil-4-metilfenol pulverizado (201,15 mg ) y se agitó el contenido bajo una corriente constante de nitrógeno durante 15 minutos para conseguir una solución homogénea. El clorhidrato de 1-(3-ferf-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)urea Forma B micronizado (50,26 g), que se desprendió a través de una cribade acero inoxidable de 20 mallas de 8", se transfirió al matraz a través de un embudo y la tasa de agitación se redujo a aproximadamente 110 a 150 rpm. Se utilizó una espátula para incorporar el polvo adherido a las paredes y la suspensión se agitó continuamente a 50 °C bajo nitrógeno durante 40 minutos para conseguir una suspensión suave y homogénea. Se separaron en mitades un mínimo de 150 cápsulas de gelatina dura blanca opaca de tamaño "00"; las bases se dispusieron en bastidores para su llenado y las tapas se guardaron en un frasco de vidrio cerrado. Las bases de las cápsulas se llenaron individualmente con 869,6 mg de suspensión formulada para proporcionar 200 mg de cápsulas de fuerza activa (donde "fuerza activa" se refiere a la cantidad de 1-(3-ferf-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)urea como forma de base libre contenida en cada cápsula) utilizando una pipeta de desplazamiento positivo con un ajuste de volumen determinado experimentalmente. A medida que el procedimiento de llenado de la cápsula continuaba, la tasa de agitación se reducía lentamente para minimizar el aire incorporado a la suspensión y el volumen de la pipeta se ajustaba según fuera necesario para compensar el aumento del contenido de aire. El contenido de la cápsula se dejó congelar a temperatura ambiente durante un mínimo de 1 hora. Las tapas se encajaron firmemente en las bases de las cápsulas. Se confirmó que el peso de cada una de las cápsulas rellenas estaba dentro del 5 % del peso objetivo de la cápsula rellena; las cápsulas rellenas se envasaron a granel en una botella de polietileno de alta densidad de 300 cc y se almacenaron a 2-8 °C durante un máximo de 28 días antes de la dosificación.
Ejemplo 9
Preparación de la Formulación 2
Se añadió clorhidrato de 1-(3-ferf-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)urea Forma B micronizado (437,2 mg) a una botella dosificadora que contenía SyrSpend® seco (Gallipot® Producto N° 107119; prepesado por el fabricante). La botella se agitó en vórtex a alta velocidad durante 1 minuto y se almacenó a 2-8 °C antes de su uso. Para preparar la suspensión, se añadió agua estéril para la irrigación (30 ml) al frasco dosificador, y se volvió a tapar el frasco y se agitó enérgicamente durante al menos 2 minutos. Se añadieron otros 30 m de agua estéril para la irrigación, y se volvió a tapar la botella y se agitó enérgicamente durante al menos 60 segundos. La suspensión se almacenó a 15 - 30 °C hasta 6 horas antes de su uso.
Ejemplo 10
Estudio de la Farmacocinética, la Biodisponibilidad Relativa y el Posible Efecto Alimentario de las Formulaciones del Compuesto 1 en sujetos Sanos tras una Única Dosis Oral
Este estudio se llevó a cabo para evaluar la farmacocinética plasmática (PK), la biodisponibilidad relativa y el posible efecto alimentario de dosis orales únicas de clorhidrato de 1-(3-ferf-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)urea Forma B micronizado administrado como dos formulaciones en sujetos adultos sanos en ayunas y alimentados. Se incluyó como control una formulación en polvo en cápsula (PIC) de 1-(3-ferf-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)urea amorfa. Las Formulaciones 1 y 2, así como el control, se resumen a continuación.
Figure imgf000051_0002
Este diseño de estudio abarcó 3 cohortes de tratamiento paralelas de sujetos únicos que evaluaron las dos formulaciones (12 sujetos por cohorte) y el control PIC (6 sujetos) en estado de ayuno o alimentado, como se muestra en la Tabla 12. Se llevó a cabo una evaluación cruzada del efecto alimentario de las dos formulaciones con los Grupos 1 y 2 dentro de los Períodos 1 y 2.
Tabla 12
Figure imgf000051_0001
Para cada período, los sujetos fueron divididos en 2 grupos de igual tamaño para evaluar cualquier efecto potencial del período en la evaluación del efecto de los alimentos. Los sujetos ayunaron durante un mínimo de 8 horas la noche anterior y 4 horas después de la dosis para la evaluación en ayunas. Los sujetos consumieron una comida estándar ligeramente modificada con alto contenido de grasa 30 minutos antes y ayunaron durante 4 horas después de la dosis para la porción alimentada de la evaluación del efecto de la comida. Tras un lavado de 7 días después de la dosis inicial, los sujetos a los que se les administró las nuevas formulaciones volvieron a la clínica para la dosis única del Periodo 2 en estado de ayuno o tras el consumo de una comida rica en grasas, según el caso. Dentro de cada cohorte y período, todos los sujetos fueron tratados el mismo día. Se utilizaron los mismos sujetos para la Cohorte 1 - Períodos 1 y 2, e igualmente para la Cohorte 2 - Períodos 1 y 2.
Criterios de evaluación
Se tomaron muestras de sangre para la determinación de las concentraciones plasmáticas de 1-(3-terf-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)urea en los siguientes puntos temporales: antes de la dosificación y a las 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 16, 24 y 48 horas después de las dosificaciones en los Días 1 (todas las cohortes) y 8 (sólo cohortes 1 y 2). Ambos días se consideraron dosis únicas a efectos de análisis. Los parámetros farmacocinéticos calculados fueron los siguientes:
Figure imgf000052_0002
Sumario de resultados
En la Tabla 13 se muestran los valores medios geométricos y el correspondiente CV (coeficiente de variación) de los parámetros farmacocinéticos de 1-(3-terf-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)ureatras la administración del control y de las dos formulaciones, y los perfiles de concentración de plasmatiempo media geométrica de 1-(3-terf-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)urea para cada formulación de tratamiento se presentan en una escala semilogarítmica en la Figura 5. Los perfiles geométricos de concentración de plasma-tiempo media de 1-(3-terf-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)urea por formulación de tratamiento en el estado de ayuno y en el estado de alimentación en una escala semilogarítmica se presentan en la Figura 6 y 7, respectivamente.
Tabla 13: Parámetros Farmacocinéticos: Media Geométrica (CV)
Figure imgf000052_0001
(continuación)
Figure imgf000053_0001
La Tabla 14 muestra los resultados del análisis estadístico de la biodisponibilidad relativa del 1-(3-ferf-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)urea , comparando AUC y Cmáx de 1-(3-íerfbutil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)urea tras la administración de la Formulación 1 o la Formulación 2 con el control PIC cuando las formulaciones se administraron en ayunas.
Tabla 14
Figure imgf000053_0002
Como se muestra en la Tabla 14, la biodisponibilidad relativa con base en la AUC reveló que la AUC para la Formulación 1 y la Formulación 2 fue 4 veces y 2 veces mayor que para el control PIC , respectivamente, como se representa en las relaciones AUC. Las relaciones de las medias geométricas y el IC del 90% asociado de AUCinf para 1-(3-ferf-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)urea cuando se administró como Formulación 1 y Formulación 2 frente al control PIC fueron 3,55 (2,38-5,28) y 2,28 (1,53-3,42), respectivamente.
Se observaron resultados más pronunciados para las exposiciones máximas (Cmáx) de 1-(3-ferf-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)urea . Los resultados del análisis estadístico revelaron que los valores de Cmáx de la Formulación 1 y la Formulación 2 eran al menos 8 veces y 3 veces mayores, con un IC del 90 % asociado de (5,76-11,45) y (1,99-3,95) respectivamente, que Cmáx del control PIC.
Conclusiones
En general, la extensión y la tasa de absorción fueron diferentes entre las 3 formulaciones diferentes, con la Formulación 1 que parece tener una mayor tasa y extensión de absorción que la Formulación 2 y el control PIC en el estado de ayuno.
Cuando la Formulación 1 se administró en estado de alimentación, las exposiciones de 1-(3-ferf-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)urea (AUC y Cmáx) disminuyeron menos del 5% en comparación con el estado de ayuno. Por lo tanto, no se observó ningún efecto alimentario clínicamente significativo para la Formulación 1. Por el contrario, tras la administración de la Formulación 2 en estado de alimentación, las exposiciones de 1-(3-ferf-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)urea (AUCinf, AUCúltimo y Cmáx) fueron mayores (25 %, 34 % y 50 %, respectivamente) que las observadas en estado de ayuno, lo que indica un posible efecto alimentario clínicamente relevante para la Formulación 2. La mediana de los valores Tmáx se retrasó 1 hora para la Formulación 1 y se retrasó significativamente 5 horas para la Formulación 2 después de la administración en estado alimentado.
Después de la administración de la Formulación 1, los perfiles individuales de concentración-tiempo para 1-(3-ferfbutil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)urea fueron similares con respecto a la exposición, la exposición máxima, el tiempo hasta la exposición máxima y la eliminación aparente para cada sujeto en los estados de ayuno y alimentación. Sin embargo, tras la administración de la Formulación 2, los perfiles individuales de concentración-tiempo de 1-(3-ferf-butiM-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)urea a fueron inconsistentes con respecto a la exposición máxima, el tiempo de exposición máxima y la eliminación aparente para cada sujeto en los estados de ayuno y alimentación.
Tras la administración de la dosis, las concentraciones plasmáticas de 1-(3-ferf-butil-1-p-toliMH-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)urea alcanzaron un pico en valores medios de 2 a 4 horas para todos los tratamientos en estado de ayuno. En el estado alimentado, la mediana de la Tmáx fue de 3 a 3,5 horas después de la administración de la Formulación 1 y de 8 horas después de la administración de la Formulación 2 para 1-(3-íerfbutil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)urea . En general, las concentraciones plasmáticas medias de 1-(3-ferf-butiM-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)urea disminuyeron a menos del 10 % de las concentraciones plasmáticas máximas medias a las 48 horas de la administración.
Las palabras "comprende", "que comprende", "incluye", "que incluye" e "incluyen", cuando se utilizan en esta memoria descriptiva y en las siguientes reivindicaciones, pretenden especificar la presencia de las características, enteros, componentes o pasos indicados, pero no excluyen la presencia o adición de una o más características, enteros, componentes, pasos o grupos de ellos.

Claims (18)

REIVINDICACIONES
1. Una composición farmacéutica que comprende clorhidrato de 1-(3-ferf-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)urea Forma B, en la que dicha Forma B se caracteriza por tener al menos uno de:
Picos de difracción XRPD (20 grados ± 0,3) en 12,3, 13,0, 15,9, 16,9 y 17,6; o
Picos de difracción XRPD (20 grados ± 0,3) en 10,0, 12,3, 13,0, 15,9, 16,9, 17,6, 18,5, 23,4, 27,0 y 27,3; o Picos de difracción XRPD (20 grados ± 0,3) en 10,0, 12,3, 13,0, 15,9, 16,9, 17,6, 18,5, 20,4, 21,5, 21,9, 22,4, 23,4, 25,9, 27,0 y 27,3; o
Picos de difracción XRPD (20 grados ± 0,3) en 10,0, 12,3, 13,0, 15,9, 16,9, 17,6, 18,5, 19,8, 20,4, 20,8, 21,5, 21,9, 22,4, 23,4, 23,9, 24,6, 25,2, 25,9, 27,0 y 27,3; o
un termograma DSC que comprende un evento endotérmico que tiene una temperatura máxima de fusión a 185 ± 5 °C;
en la que la composición farmacéutica comprende
aproximadamente 213 mg de clorhidrato de 1-(3-ferf-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)urea Forma B suspendido en una matriz portadora, en la que dicha matriz portadora comprende Labrafac® Lipophile WL 1349 y vitamina E de TPGS en una proporción seleccionada entre 10:90, 15:85, 30:70 y 33:67 y dicha Forma B está presente en un intervalo de aproximadamente 20-50 % p/p en relación con el peso de dicha composición, en la que dicha composición comprende opcionalmente un antioxidante, en la que el término "aproximadamente" cuando se refiere a la proporción de clorhidrato de 1-(3-ferf-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)urea Forma B presente en la composición se refiere a ± 2 % en peso de la composición total.
2. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en la que dicha composición comprende menos o igual a 300 ppm de 3-(ferf-butil)-1-(p-tolil)-1H-pirazol-5-amina tras su almacenamiento a 40 °C/75 % de humedad relativa durante 4 semanas; o
en la que dicha composición comprende menos o igual a 100 ppm de 3-(ferf-butil)-1-(p-tolil)-1H-pirazol-5-amina tras su almacenamiento a 40 °C/75 % de humedad relativa durante 4 semanas; o
en la que dicha composición contiene menos o igual a 55 ppm de 3-(ferf-butil)-1-(p-tolil)-1H-pirazol-5-amina tras su almacenamiento a 40 °C/75 % de humedad relativa durante 4 semanas; o
en la que dicha composición comprende menos o igual a 100 ppm de 3-(ferf-butil)-1-(p-tolil)-1H-pirazol-5-amina tras su almacenamiento a 25 °C/60 % de humedad relativa durante 1 año; o
en la que dicha composición comprende menos o igual a 70 ppm de 3-(ferf-butil)1-(p-tolil)-1H-pirazol-5-amina tras su almacenamiento a 25 °C/60 % de humedad relativa durante 1 año.
3. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 2, en la que la relación de dicho Labrafac® Lipofilo WL 1349 con respecto a dicho TPGS de vitamina E es preferentemente de aproximadamente 15:85, en la que "aproximadamente" se utiliza para modificar dicha relación de dicho Labrafac® Lipofilo WL 1349 con respecto a dicho TPGS de vitamina E por encima y por debajo del valor indicado en una variación del 20 %.
4. La composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, comprende además un antioxidante, en la que dicho antioxidante es preferentemente 2,6-di-ferf-butil-4-metilfenol.
5. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 4, que comprende 0,001- 0,5 % p/p de dicho 2,6-diferf-butil-4-metilfenol.
6. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 5, que comprende 0,1 % p/p de dicho 2,6-di-ferf-butil-4-metilfenol.
7. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en la que dicha composición comprende aproximadamente 25 % p/p de dicha Forma B, en la que el término "aproximadamente" cuando se refiere a la proporción de clorhidrato de 1-(3-ferf-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)urea Forma B presente en la composición se refiere a ± 2 % en peso de la composición total.
8. La composición farmacéutica de la reivindicación 7, en la que dicha composición proporciona una AUC¡nf que es aproximadamente 4 veces mayor que la AUC¡nf para la formulación de polvo en cápsula de 1-(3-tert-butil-l-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)urea amorfa, en la que "aproximadamente" se utiliza para modificar dicho valor del pliegue de dicha AUCinf por encima y por debajo del valor declarado en una variación del 20%.
9. La composición farmacéutica de la reivindicación 7, en la que dicha composición proporciona una Cmáx que es aproximadamente 8 veces mayor que la Cmáx para la formulación en polvo en cápsula de 1-(3-ferf-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-il)bencil)urea amorfa, en la que "aproximadamente" se utiliza para modificar dicho valor de las veces de dicha Cmáx por encima y por debajo del valor declarado en una variación del 20 %.
10. La composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en la que dicho declorhidrato de 1-(3-ferf-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)urea Forma B está micronizado.
11. La composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en la que dicha composición farmacéutica está formulada como una cápsula.
12. Un procedimiento para preparar una composición farmacéutica de la reivindicación 1, en el que dicho procedimiento comprende los pasos de:
(i) agitar una mezcla de dicho tensioactivo y dicho aceite a una temperatura suficiente para proporcionar una matriz portadora homogénea licuada, opcionalmente bajo una corriente de nitrógeno; y
(ii) añadir dicha forma B de clorhidrato de 1-(3-ferf-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)urea a la matriz portadora con agitación a una temperatura suficiente para mantener dicha matriz portadora en estado licuado, opcionalmente bajo una corriente de nitrógeno, para proporcionar una suspensión homogénea licuada de dicha forma B en dicha matriz portadora,
comprendiendo dicho procedimiento opcionalmente la adición de un antioxidante en el paso (i) o en el paso (ii); o en el que dicho procedimiento comprende alternativamente los pasos de:
(i) homogeneizar dicho aceite a una temperatura suficiente para fundir el aceite, opcionalmente bajo una corriente de nitrógeno;
(ii) homogeneizar dicho tensioactivo a una temperatura suficiente para fundir el tensioactivo, opcionalmente bajo una corriente de nitrógeno;
(iii) combinar dicho aceite fundido y el tensioactivo fundido con agitación a una temperatura que mantenga la combinación en estado fundido, opcionalmente bajo una corriente de nitrógeno, para formar una matriz portadora homogénea fundida; y
(iv) añadir clorhidrato de 1 -(3-ferf-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1 H-indazol-5-iloxi)bencil)urea Forma B a dicha matriz portadora homogénea fundida con agitación a una temperatura que mantenga dicha matriz portadora en estado fundido, opcionalmente bajo una corriente de nitrógeno, para proporcionar una suspensión homogénea fundida de dicha Forma B en dicha matriz portadora,
comprendiendo dicho procedimiento, opcionalmente la adición de un antioxidante en el paso (iii) o en el paso (iv); o en el que dicho procedimiento comprende alternativamente los pasos de:
(i) homogeneizar dicho aceite a una temperatura suficiente para fundir el aceite, opcionalmente bajo una corriente de nitrógeno;
(ii) homogeneizar dicho tensioactivo a una temperatura suficiente para fundir el tensioactivo, opcionalmente bajo una corriente de nitrógeno; y
(iii) combinar dicho aceite fundido, dicho tensioactivo fundido y clorhidrato de 1-(3-ferf-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)urea Forma B con agitación a una temperatura que mantenga dicha combinación en estado fundido, opcionalmente bajo una corriente de nitrógeno, para proporcionar una suspensión homogénea fundida de dicha Forma B en una matriz portadora,
comprendiendo dicho procedimiento opcionalmente la adición de un antioxidante en el paso (iii).
13. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 12, comprende además transferir alícuotas de dicha suspensión homogénea licuada o fundida a cápsulas y permitir que dicha suspensión se enfríe en dichas cápsulas, proporcionando así una forma líquida, sólida semisólida o sólida de la suspensión dentro de las cápsulas.
14. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en la que dicho clorhidrato de 1-(3-ferf-butil-1-ptolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)urea Forma B se prepara de acuerdo con un procedimiento que comprende:
(a) calentar una mezcla de 2-(5-(2-(aminometil)-4-fluorofenoxi)-1H-indazol-1-il)etanol y fenil 3-ferf-butil-1-ptolil-1H-pirazol-5-ylcarbamato en isopropanol a 35-40 °C durante 5 horas para formar 1-(3-ferf-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)urea;
(b) enfriar dicha mezcla hasta la temperatura ambiente;
(c) filtrar dicha mezcla;
(d) añadir a dicha mezcla al menos una cantidad estequiométrica de HCl acuoso;
(e) permitir que dicha Forma B se cristalice a partir de dicha solución; y
(f) aislar dicha Forma B.
15. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 14, en la que dicho procedimiento para preparar dicho clorhidrato de 1-(3-terf-butiM-p-toliMH-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)urea Forma B comprende además (d1) sembrar dicha mezcla en el paso (d) con 1-(3-terf-butiM-p-toliMH-pirazol-5-il)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-5-iloxi)bencil)ureaForma B ya sea como sólido o como suspensión en isopropanol.
16. Una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-11 para su uso en el tratamiento de una enfermedad proliferativa.
17. Una composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 16, en la que la enfermedad proliferativa se selecciona entre los síndromes mielodisplásicos, la leucemia mielógena aguda, la leucemia mielógena crónica, el melanoma metastásico, el sarcoma de Kaposi, el mieloma múltiple, el astrocitoma, el cáncer de hueso, el cáncer cerebral, el cáncer de mama, el cáncer colorrectal, el cáncer gástrico, el glioma, el glioblastoma, el multiforme, el cáncer de cabeza y cuello, el cáncer hematológico, los trastornos de la hematopoyesis, las enfermedades pulmonares intersticiales, la leucemia linfocítica, el melanoma, la leucemia mieloide, el cáncer de pulmón no microcítico, el cáncer de ovario, el cáncer de próstata, el sarcoma, el cáncer de piel, el cáncer de pulmón microcítico y el cáncer de estómago.
18. Una composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 17, en la que la enfermedad proliferativa es un síndrome mielodisplásico.
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