KR20140138233A - 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 하이드로클로라이드의 결정 형태 - Google Patents

1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 하이드로클로라이드의 결정 형태 Download PDF

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Abstract

1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아의 염화수소 염, 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 하이드로클로라이드의 결정 형태, 상기 결정 형태의 제조 방법, 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 하이드로클로라이드 형태 B의 결정 형태를 함유하는 약제학적 조성물, 상기 조성물의 제조 방법, 상기 방법에 의해 제조된 약제학적 조성물, 및 다양한 질환 및 장애의 치료에서의 상기 조성물의 용도가 본원에서 제공된다.

Description

1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 하이드로클로라이드의 결정 형태 {CRYSTALLINE FORMS OF 1-(3-TERT-BUTYL-1-P-TOLYL-1H-PYRAZOL-5-YL)-3-(5-FLUORO-2-(1-(2-HYDROXYETHYL)-INDAZOL-5-YLOXY)BENZYL)UREA HYDROCHLORIDE}
본원에는 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아의 염화수소 염, 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 하이드로클로라이드의 결정 형태, 상기 결정 형태의 제조 방법, 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 하이드로클로라이드 형태 B의 결정 형태를 함유하는 약제학적 조성물, 상기 조성물의 제조 방법, 상기 방법에 의해 제조된 약제학적 조성물, 및 다양한 질환 및 장애의 치료에서의 상기 조성물의 용도가 제공된다.
골수이형성 증후군 (MDS, 예전에 전-백혈병으로 공지됨)은 혈구의 골수 클래스의 비효과적인 생산 (또는 이형성증)을 수반하는 혈액학적 (혈액-관련된) 의학적 상태의 다양한 컬렉션이다. MDS에 걸린 환자는 흔히 심각한 빈혈을 나타내고 빈번한 혈액 수혈을 필요로 한다. 대개의 경우, 진행성 골수 기능부진으로 인해 질환이 악화되고 환자는 혈구 감소 (낮은 혈구수)를 나타낸다. MDS에 걸린 환자의 약 3분의 1에서, 질환은 보통 몇 개월 내지 수년 내에 급성 골수성 백혈병 (AML)으로 전환된다. 골수이형성 증후군은 골수에 있는 줄기세포의 모든 장애를 포함한다. MDS에서, 조혈 (혈액 생산)은 무질서하고 비효과적이다. 혈액-형성 세포의 수 및 품질은, 추가로 혈액 생산을 손상시키면서 비가역적으로 감소한다.
MDS에 걸린 환자를 위한 요법의 목표는 증상을 제어하고, 삶의 질을 향상시키고, 전체 생존을 향상시키고, AML로의 진행을 감소시키는 것이다. 골수이형성 증후군에 걸린 환자를 위한 치료 선택은 증상 완화를 돕는 지지 요법에서 질환의 진행을 늦추거나 방지할 수 있는 공격적 치료까지의 범위이다. 낮은 혈구수에 의해 야기된 문제, 예컨대 피로 및 감염은 혈액 제제의 수혈, 또는 성장 인자의 사용으로 다뤄질 수 있다. 화학요법은 질환의 진행을 지연시키는데 사용될 수 있다. 다른 약물 요법은 수혈에 대한 필요성을 감소시키기 위해서 사용될 수 있다. 어떤 환자는 화학요법으로의 공격적 치료 후 공여체로부터의 줄기세포를 사용한 줄기세포 이식으로부터 이득을 얻을 수 있다. 결실 5q 세포유전적 비정상과 연관된 낮은 또는 중간-1 위험 MDS로 인한 수혈-의존적 빈혈이 있는 환자의 경우, 레날리도마이드 (Revlimid®)가 미국에서 승인된 요법이다. 다른 치료 선택은 면역억제제, 낮은/중간 강도 화학요법 (예를 들면, 아자시티딘, 데시타빈, 사이타라빈), 및 마지막으로 고강도 항백혈병 화학요법 및 조혈 세포 이식술을 포함한다. 따라서, MDS를 치료하기 위한 신규한 약제학적 조성물 및 방법에 대한 필요성이 남아있다.
1-(3-Tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 ("ARRY-614"로도 공지됨)는 WO 2007/089646에 예시되며, 하기 구조식을 갖는다:
Figure pct00001
1-(3-Tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아는 p38 MAPK 및 Tie2 단백질 키나제에 대해 강력한 억제 활성을 갖는 것으로 보여졌으며 따라서 하기의 치료에 유용할 수 있었다: 증식성 장애를 포함하는 키나아제-매개된 병태 (예컨대 골수이형성 증후군), 염증성 질환, 자가면역 질환, 파괴성 골 장애, 감염성 질환, 바이러스 질환, 섬유성 질환 및 신경퇴행성 질환.
1-(3-Tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아는 골수이형성 증후군 (MDS)을 위한 제1 상 인간 임상시험에서 시험되었다 (참고 R. Komrokji, 등, "Phase 1 Dose-Escalation/Expansion Study of the p38/Tie2 Inhibitor ARRY-614 in Patients with IPSS Low/Int-1 Risk Myelodysplastic Syndromes", 2011 Annual Meeting of the American Society of Hematology, December 11, 2011; 이것은 또한 다음에서 발견될 수 있다: http://www.arraybiopharma.com/_documents/Publication). 이러한 연구에서, 비결정성 ARRY-614의 캡슐 ("PIC") 조성물 중 분말을 제조하여 골수이형성 증후군에 걸린 환자에게 투여했고, 노출 프로파일 (농도/시간 프로파일) 및 노출 PK 파라미터 (AUC 및 Cmax)에서 환자간 가변성은 높았다. 또한, 임상적 연구 프로토콜은 용량당 12 x 100 mg 캡슐의 투여를 필요로 하며 (즉, 12 x 100 mg 캡슐의 1일 1회 투여), 이것은 비결정성 형태의 화합물의 캡슐당 더 높은 약물 부하를 달성할 수 없는 것에서 발생했다. 이것은 환자에게 바람직하지 않게 큰 복용 부담 (pill burden)을 부과했다. 캡슐당 약물 부하의 한계로 인해, 단지 최대 투여가능한 용량만이 도달되었지만 사실 최대 내성 용량은 아니었다. 신규한 제형은 필요하다면 더 큰 복용 잠재성을 제공할 수 있다.
약제학적으로 활성 화합물 예컨대 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아를 적당하게 허용가능한 복용 형태로 제형화시키기 위하여, 활성 화합물이 허용가능한 생물의학적 특성 예컨대 용해도 및 용해를 갖는 것 이외에 허용가능한 안정성 및 취급 특성을 갖는 것이 바람직하다. 1-(3-Tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아는 비결정성 형태로 존재한다. 그것은 2-8의 전형적인 생리적 pH 범위에 걸쳐서 낮은 수성 용해도 (<10 μg/mL)를 나타내고, ClogP 6.8 및 3 미만의 계산된 pKa를 나타내는 BCS 클래스 II 분자이다.
생체이용률은 다수의 치료적 징후에 대한 주요 파라미터 중의 하나이며, 약제학적 조성물에서 사용되는 물질의 형태에 의존적일 수 있다. 활성 약물의 잠재적 약제학적 고형물은 결정성 고형물 및 비결정성 고형물을 포함한다. 다수의 약제학적 물질의 비결정성 형태가 결정 형태와 비교하여 상이한 용해 특성 및 생체이용률 패턴을 나타내는 것으로 공지된다 (Konno T., Chem. Pharm. Bull., 1990, 38:2003-2007). 비결정성 형태에서 결정 형태로 되면서 12-1600배의 용해도의 감소가 흔히 나타난다(B. C. Hancock and M. Parks, Pharmaceutical Research, 2000, 17(4) 397-404). 고체 형태의 약제학적 화합물의 확인 및 선택은, 고체 형태에서의 변화가 다양한 물리적 및 화학적 특성에 영향을 미칠 수 있음을 고려할 때, 복잡하며, 이것은 다른 중요한 약제학적 특성 중에서 가공성, 제형화, 안정성 및 생체이용률에서 이점 또는 결점을 제공할 수 있다. 약물의 비결정성 형태를 사용하는 결점은 화학적 및 물리적 안정성이 결핍된 비결정성 고형물의 포텐셜, 뿐만 아니라 제조 및/또는 저장 동안 언제라도 비결정성 물질에서 결정성 물질로의 형태 전환의 위험을 포함할 수 있다. 또한, 일부 경우에서 활성 약물의 결정성 염은 쉽게 형성되지 않고/않거나 안정하지 않으며, 이것은 아마 낮은 pKa 값으로 인한 것이다. pKa 값은 산 및 염기의 강도를 나타내고, 즉, 산이 양성자를 잃는 경향 또는 염기가 양성자를 부가하는 경향을 나타낸다 (Bronsted J. N., Rec. Trav. Chim. (1923) 47:718).
증식성 질환 예컨대 MDS를 치료하는데 적당한 약제학적 조성물에 대한 필요가 있다.
증가된 노출 및 증가된 상대 생체이용률을 갖는 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아의 형태를 함유하는 약제학적 조성물에 대한 필요가 또한 있다.
약력학적 프로파일에서 감소된 환자간 가변성을 갖는 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아의 형태를 함유하는 약제학적 조성물에 대한 필요가 또한 있다.
급식 대 단식 상태에서 포유동물에게 투여될 때 실질적으로 유사한 약력학적 프로파일을 갖는 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아의 형태를 함유하는 약제학적 조성물에 대한 필요가 또한 있다.
1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아의 형태를 함유하는 약제학적 조성물에 대한 필요가 또한 있고, 여기서 더 작은 용량의 조성물은 동일한 약리적 효과를 얻는데 필요하다.
고용량에서 허용가능한 약력학적 특성을 갖는 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아의 형태를 함유하는 약제학적 조성물에 대한 필요가 또한 있다.
용해의 증가율을 갖는 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아의 형태를 함유하는 약제학적 조성물에 대한 필요가 또한 있다.
처리, 취급 및 보관되는 조건하에서 화학적으로 및 물리적으로 안정한 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아의 형태를 함유하는 약제학적 조성물에 대한 필요가 또한 있다.
발명의 요약
증식성 장애 예컨대 골수이형성 증후군을 치료하는데 적당한, 신규 물리적 형태의 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아, 구체적으로 결정성 다형체 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 하이드로클로라이드 형태 B를 포함하는 신규 조성물은 하기의 예기치 못한 특성을 갖는 것으로 발견되었다:
1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 하이드로클로라이드 형태 B를 포함하는 본원에서 기재된 약제학적 조성물은 증가된 노출 및 증가된 상대 생체이용률을 갖는다.
1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 하이드로클로라이드 형태 B를 포함하는 본원에서 기재된 약제학적 조성물은 약력학적 프로파일에서 감소된 환자간 가변성을 제공한다.
1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 하이드로클로라이드 형태 B를 포함하는 본원에서 기재된 약제학적 조성물은, 급식 대 단식 상태에서 포유동물에게 투여될 때 실질적으로 유사한 약력학적 프로파일을 갖는다.
1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 하이드로클로라이드 형태 B를 포함하는 본원에서 기재된 약제학적 조성물은 동일한 약리적 효과를 얻기 위해 더 작은 용량의 투여를 제공한다.
1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 하이드로클로라이드 형태 B를 포함하는 본원에서 기재된 약제학적 조성물은 고용량에서 허용가능한 약력학적 특성을 갖는다.
1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 하이드로클로라이드 형태 B를 포함하는 약제학적 조성물은 용해의 증가율을 갖는다.
1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 하이드로클로라이드 형태 B를 포함하는 약제학적 조성물은 처리, 취급 및 보관되는 조건 하에서 화학적으로 및 물리적으로 안정하다.
특히, 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 하이드로클로라이드 형태 B를 포함하는 조성물은 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아의 비결정성 유리 염기의 캡슐 형태에서 분말과 비교할 때 상기 기재된 이점 중의 하나 이상을 제공하는 것으로 발견되었다.
1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 하이드로클로라이드 형태 B의 결정성 다형체가 본원에서 또한 제공된다.
1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 하이드로클로라이드 형태 B를 제조하는 방법이 본원에서 또한 제공된다.
캐리어 매트릭스에서 현탁된 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 하이드로클로라이드 형태 B를 포함하는 약제학적 조성물이 본원에서 또한 제공되고, 여기서 상기 캐리어 매트릭스는 적어도 하나의 오일 및 적어도 하나의 계면활성제를 포함한다.
캐리어 매트릭스에서 현탁된 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 하이드로클로라이드 형태 B를 포함하는 약제학적 조성물이 본원에서 또한 제공되고, 여기서 상기 캐리어 매트릭스는 적어도 하나의 오일, 적어도 하나의 계면활성제, 및 적어도 하나의 방출 조절물질을 포함한다.
적어도 하나의 계면활성제에서 현탁된 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 하이드로클로라이드 형태 B를 포함하는 약제학적 조성물이 본원에서 또한 제공된다.
적어도 하나의 계면활성제에서 현탁된 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 하이드로클로라이드 형태 B를 포함하는 약제학적 조성물이 본원에서 또한 제공되고, 여기서 상기 조성물은 추가로, 적어도 하나의 방출 조절물질을 포함한다.
적어도 하나의 오일에서 현탁된 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 하이드로클로라이드 형태 B를 포함하는 약제학적 조성물이 본원에서 또한 제공된다.
적어도 하나의 오일에서 현탁된 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 하이드로클로라이드 형태 B를 포함하는 약제학적 조성물이 본원에서 또한 제공되고, 여기서 상기 조성물은 추가로, 적어도 하나의 방출 조절물질을 포함한다.
필요로 하는 환자에게 본원에서 기재된 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 증식성 장애, 예컨대 골수이형성 증후군을 치료하는 방법이 본원에서 또한 제공된다.
필요로 하는 환자에게 본원에서 기재된 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 염증, 골관절염, 류마티스성 관절염, 자가면역 질환, 및 다른 사이토카인-매개된 질환을 치료하는 방법이 본원에서 또한 제공된다.
포유동물에서 증식성 장애, 예컨대 골수이형성 증후군을 치료하기 위해 사용하기 위한 약제학적 조성물이 본원에서 또한 제공된다.
염증, 골관절염, 류마티스성 관절염, 자가면역 질환, 및 다른 사이토카인-매개된 질환을 치료하기 위해 사용하기 위한 약제학적 조성물이 본원에서 또한 제공된다.
포유동물에서 증식성 장애, 예컨대 골수이형성 증후군의 치료용 약제의 제조에서의, 본원에서 기재된 약제학적 조성물의 용도가 본원에서 또한 제공된다.
염증, 골관절염, 류마티스성 관절염, 자가면역 질환, 및 다른 사이토카인-매개된 질환의 치료용 약제의 제조에서의, 본원에서 기재된 약제학적 조성물의 용도가 본원에서 또한 제공된다.
본원에서 기재된 약제학적 조성물을 제조하는 방법이 본원에서 또한 제공된다.
본원에서 기재된 방법에 의해 제조된 약제학적 조성물이 본원에서 또한 제공된다.
1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 하이드로클로라이드 형태 A의 결정성 다형체가 본원에서 또한 제공된다.
1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 하이드로클로라이드 형태 A를 제조하는 방법이 본원에서 또한 제공된다.
본원에서 편입되어 있고 명세서의 일부를 형성하는 수반되는 도면들은 본 발명의 비제한적인 구현예를 실증하고, 상기 설명과 함께, 본 발명의 원리를 설명하는데 쓰인다.
도 1는 비미분화된 결정성 다형체 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 하이드로클로라이드 형태 A에 대한 X-선 분말 회절 패턴을 보여준다.
도 2는 비미분화된 결정성 다형체 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 하이드로클로라이드 형태 A의 DSC 온도기록도를 보여준다.
도 3은 비미분화된 결정성 다형체 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 하이드로클로라이드 형태 B에 대한 X-선 분말 회절 패턴을 보여준다.
도 4는 비미분화된 결정성 다형체 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 하이드로클로라이드 형태 B에 대한 DSC 온도기록도를 보여준다.
도 5는 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아의 혈장 농도 대 시간으로서 반로그 눈금 상에 제공된 급식 및 단식 상태로 복용된 다양한 제형에 대한 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아의 기하학적 평균 혈장 농도-시간 프로파일을 보여주고, 여기서 개방 다이아몬드는 단식 상태에서 복용된 제형 1을 나타내고, 개방된 원은 단식 상태에서 복용된 제형 2을 나타내고, 개방 정사각형은 단식 상태에서 복용된 비결정성 PIC를 나타내고, 폐쇄된 원은 급식 상태에서 복용된 제형 1을 나타내고, 개방 삼각형은 급식 상태에서 복용된 제형 2을 나타낸다.
도 6은 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아의 혈장 농도 대 시간으로서 반로그 눈금 상에 제공된 단식 상태에서 치료 제형에 의한 (유리염기로서) 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아의 혈장 농도-시간 프로파일을 보여주고, 여기서 개방 삼각형은 제형 1을 나타내고 개방된 원은 제형 2를 나타낸다.
도 7은 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아의 혈장 농도 대 시간으로서 반로그 눈금 상에서 제공된 급식 상태에서 치료 제형에 의한 (유리염기로서) 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아의 혈장 농도-시간 프로파일을 보여주고, 여기서 개방 삼각형은 제형 1을 나타내고 개방된 원은 제형 2을 나타낸다.
발명의 상세한 설명
정의
용어 "약"는 대략, 정도, 거의, 또는 약을 의미하도록 본원에서 사용된다. 용어 "약"가 수치 범위와 함께 사용될 때, 제시된 수치의 위 및 아래로 경계를 확대하여 그 범위를 변경한다. 일반적으로, 용어 "약"는 20%의 변량까지 언급된 갓의 위 및 아래로 수치를 변경하도록 본원에서 사용된다.
본원에서 사용된 바와 같이, 가변에 대한 수치 범위의 설명은, 범위 내의 임의의 값과 같은 가변과 함께 실시될 수 있다는 것을 전달하는 것으로 의도된다. 따라서, 본질적으로 별개인 변수에 대해, 변수는 범위의 종점을 포함하는, 수치 범위의 임의의 성수 값과 같을 수 있다. 유사하게, 본질적으로 연속적인 변수에 대해, 변수는 범위의 종점을 포함하는, 수치 범위의 임의의 실제 값과 동일할 수 있다. 예로서, 0 내지 2의 값을 갖는 것으로 기재된 변수는 본질적으로 별개인 변수에 대해 0, 1 또는 2일 수 있고, 0.0, 0.1, 0.01, 0.001, 또는 본질적으로 연속적인 변수에 대해 임의의 다른 실제 값일 수 있다.
X-선 분말 회절 패턴에서 하나 이상의 피크 위치 이전의 용어 "약"는, 앞선 그룹의 모든 피크가 ± 0.3°의 허용가능한 가변성을 갖는 각위치 (2 쎄타)의 면에서 보고된다는 것을 의미한다. ± 0.3°의 가변성은 2 개의 분말 X-선 회절 패턴과 비교할 때 사용되는 것으로 의도된다. 실제로, 하나의 패턴으로부터의 회절 패턴 피크가 측정된 피크 위치 ± 0.3°인 각위치 (2 쎄타)의 범위로 할당되고 피크 위치의 범위가 중첩되면, 이때 2 개의 피크는 동일한 각위치를 갖는 것으로 간주된다. 예를 들면, 하나의 패턴으로부터의 피크가 11.0°의 위치를 갖는 것으로 측정되면, 비교를 위한 허용가능한 가변성은, 피크가 10.7°-11.3°의 범위에서 위치로 할당될 수 있도록 한다.
용어 "비결정성"는 비-결정성 상태인 고체 상태의 고체를 의미한다. 비결정성 고형물은 분자의 무질서한 배열이고 따라서 구별할 수 있는 결정 격자 또는 단위 격자를 갖지 않으며 결과적으로 정의 가능한 긴 범위 배치를 갖지 않는다. 고체의 고체 상태 형태는 편광 현미경검사, X-선 분말 회절 ("XRPD"), 시차주사열량계 ("DSC"), 또는 당해분야의 숙련가에게 공지된 다른 표준 기술에 의해 측정될 수 있다.
용어 "AUC"는 혈장 농도-시간 곡선 하의 면적을 의미한다.
용어 "AUCinf"는 외삽된 시간 0으로부터 무한대에서 농도 시간 곡석 하의 면적을 의미한다.
용어 "AUClast"는 시간 0으로부터 마지막 정량화가능 농도의 시간에서 혈장 농도-시간 곡선 하의 면적을 의미한다.
용어 "생체이용률"는, 활성 성분이 의약품으로부터 흡수되고 작용 부위에서 이용가능하게 되는 속도 및 정도의 측정을 의미한다. 약력학적 관점으로부터, 주어진 제형에 대한 생체이용률 데이타는 정맥내 복용 형태에 대한 생체이용률 데이터와 비교할 때 체순환으로 흡수된 경구로 투여된 투여된 용량의 상대 분획을 추정치를 제공한다.
용어 "Cmax"는 최대 관찰된 혈장 농도를 의미한다.
용어 "형태 A"는, 단독으로 사용될 때, 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 하이드로클로라이드 형태 A와 교환가능하다는 것을 의미한다.
용어 "형태 B"는, 단독으로 사용될 때, 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 하이드로클로라이드 형태 B와 교환가능하다는 것을 의미한다.
용어 "용량" 또는 "복용량"는, 본원에서 사용된 바와 같이, 단일 투여에서 제공된 약제학적 제제의 명시된 양을 의미한다. 어떤 구현예에서, 용량은 단일 캡슐, 단일 정제 또는 단일 액체 용적으로서 투여될 수 있다. 어떤 구현예에서, 용량은, 예를 들면, 2 이상의 캡슐, 정제 또는 액체 용적으로 투여될 수 있다. 예를 들면, 경구 투여를 원하는 어떤 구현예에서, 원하는 용량은 단일 캡슐에 의해 쉽게 수용되지 않는 화합물 양을 필요로 한다. 그와 같은 구현예에서, 2 이상의 캡슐이 원하는 용량을 달성하기 위해 사용될 수 있다.
용어 "포유동물"는 본원에서 기재된 질환이 있거나 그것이 발달할 위험이 있고, 기니아 피그, 개, 고양이, 랫트, 마우스, 햄스터, 및 인간을 포함하는 영장류를 비제한적으로 포함하는 온혈 동물을 의미한다.
용어 "미분화"는 입자 크기 감소의 방법을 기재하기 위해 사용되고, 여기서 수득한 입자는 10 μM 미만의 Dv90를 갖는다. Dv는 입자 크기의 분포 (즉, 용적 분포)를 규정하기 위해 당해기술에서 사용된 측정이다. 예를 들면, Dv50은 구형체의 특정한 직경 위의 반 및 아래의 반을 갖는 분포를 나누는 마이크론 크기이고, 즉, Dv50는 용적 분포의 중앙이다. 10 μM의 Dv90는, 입자의 90%가 10 μM 미만의 입자 크기를 갖는다는 것을 의미한다. 입자 크기 감소의 모니터링은 당해분야의 숙련가에게 공지된 방법, 예를 들면 레이저 회절을 사용하여 수행된다.
용어 "미분화된"는 10 μM 이하의 Dv90를 갖는 입자를 의미한다.
구절 "약제학적으로 허용가능한"는 건전한 의료 판단 범위 내에서, 포유동물 예컨대 인간의 조직과 접촉하여 사용하기에 적당한 (예를 들면, 포유동물에 투여될 때 부정적인, 알러지성 또는 다른 원치않는 반응을 일으키지 않는), 화합물, 물질, 조성물, 및/또는 복용 형태를 의미하는 것으로 본원에서 사용된다.
용어들 "다형체" 및 "다형태"는 상이한 결정 형태의 단일 화합물을 의미한다. 즉, 다형체는 동일한 분자식을 공유하는 뚜렷이 다른 고형물이지만, 각 다형체는 뚜렷이 다른 고체 상태 물리적 특성을 가질 수 있다. 따라서, 단일 화합물은 다양한 다형태를 생기게할 수 있고 여기서 각각의 형태는 상이한 및 뚜렷이 다른 고체 상태 물리적 특성, 예컨대 상이한 용해도 프로파일, 용해 속도, 용융점 온도, 유동능, 및/또는 상이한 X-선 회절 피크를 갖는다. 물리적 특성의 차이는 약제학적 파라미터 예컨대 보관 안정성, 압축성 및 밀도 (이것은 제형 및 생성물 제조에서 중요할 수 있음), 및 용해 속도 (이것은 생체이용률에서 중요한 인자일 수 있음)에 영향을 줄 수 있다. 다형태를 특성화하는 기술은 비제한적으로 하기를 포함한다: X-선 분말 회절분석 (XRPD), 시차주사열량계 (DSC), 열 중량측정 분석 (TGA), 단일 결정 X-선 회절분석 (XRD), 진동 분광계, 예를 들면, 적외선 (IR) 및 라만 분광계, 고체상 및 용액 핵자기 공명 (NMR) 분광계, 광학적 현미경검사, 고온 광학적 현미경검사, 주사 전자 현미경 (SEM), 전자 결정학 및 정량 분석, 입자 크기 분석 (PSA), 표면적 분석, 용해도 측정, 용해 측정, 원소 분석 및 칼 피셔 분석.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "방출 조절물질"는 상기 부형제를 포함하지 않는 약제학적 조성물 또는 캐리어 매트릭스로부터의 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 하이드로클로라이드 형태 B의 방출 속도에 대해 약제학적 조성물 또는 캐리어 매트릭스로부터의 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 하이드로클로라이드 형태 B의 방출 속도를 느리게 또는 지연시키는 부형제를 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "용매화물"는 용매를 함유하는 물질의 결정 형태를 의미한다. 용어 "수화물"는 용매화물을 의미하고 여기서 상기 용매는 물을 포함한다.
구절 "실질적으로 순수한"는, 다형태가 약 15중량 % 미만의 불순물을 포함하는 것을 의미하고, 이 불순물은 다른 다형체 및 비결정성 형태를 포함한다. 어떤 구현예에서, 실질적으로 순수한 다형태는 약 10중량 % 미만의 불순물을 포함하고, 이 불순물은 다른 다형체 및 비결정성 형태를 포함한다. 어떤 구현예에서, 실질적으로 순수한 다형태는 약 5중량 % 미만의 불순물을 포함하고, 이 불순물은 다른 다형체 및 비결정성 형태를 포함한다. 어떤 구현예에서, 실질적으로 순수한 다형태는 약 1중량 % 미만의 불순물을 포함하고, 이 불순물은 다른 다형체 및 비결정성 형태를 포함한다.
특정한 다형태를 언급할 때 구절 "의 형태로 실질적으로"는, 다형태가 약 15중량 % 미만의 다른 형태를 포함하는 것을 의미하고, 이 형태는 다른 다형태 및 비결정성 형태를 포함한다. 어떤 구현예에서, 실질적으로 순수한 다형태는 약 10중량 % 미만의 다른 형태를 포함하고, 이 형태는 다른 다형태 및 비결정성 형태를 포함한다. 어떤 구현예에서, 실질적으로 순수한 다형태는 약 5중량 % 미만의 다른 형태를 포함하고, 이 형태는 다른 다형태 및 비결정성 형태를 포함한다. 어떤 구현예에서, 실질적으로 순수한 다형태는 약 1중량 % 미만의 다른 형태를 포함하고, 이 형태는 다른 다형태 및 비결정성 형태를 포함한다.
용어 "서스펜션"는, 본원에서 사용된 바와 같이, 유체 또는 캐리어 매트릭스에서 고체 입자의 이질적인 또는 균질한 혼합물을 의미하고, 여기서 상기 입자는 분산되지만 유체 또는 캐리어 매트릭스에서 용해되고, 여기서 상기 고체 입자는, 혼합물이 있는 그대로 있으면 어떤 시점에서 유체 또는 캐리어 매트릭스 밖에 있을 것 같다. 미분화된 입자를 함유하는 서스펜션에 대해, 침강 속도는 비미분화된 입자에 대해 전형적으로 지연된다. 예를 들면, 미분화된 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 하이드로클로라이드 형태 B를 포함하는 본원에서 기재된 약제학적 조성물에 대해, 침강은 반-고체 또는 고체 형태에서 액체 서스펜션에 대해 적어도 1일 동안 그리고 서스펜션에 대해 적어도 1년 동안 지연될 수 있다. 캐리어 매트릭스는 캐리어의 온도 및 조성에 의존하여, 액체, 반-고체 또는 고체일 수 있다.
어구 "치료적 효과량" 또는 "효과적인 양"는, 그와 같은 치료가 필요한 포유동물에게 투여될 때, (i) 특정한 질환, 병태, 또는 장애를 치료하고, (ii) 특정한 질환, 병태, 또는 장애 중 하나 이상의 증상을 약화시키고, 개선하거나 제거하거나, (iii) 본원에서 기재된 특정한 질환, 병태, 또는 장애 중 하나 이상의 증상의 개시를 지연하는데 충분한 본원에서 기재된 화합물 또는 조성물의 양을 의미한다. 그와 같은 양에 상응할 화합물의 양은 인자 예컨대 특정한 화합물 또는 조성물, 질환 상태 및 그것 중증도, 및 치료가 필요한 포유동물 동일성 (예를 들면, 체중)에 의존할 것이지만, 그럼에도 불구하고 당해분야의 숙련가에 의해 일상적으로 결정될 수 있다.
용어들 "치료하다" 또는 "치료"는 치료적 또는 완화적 조치를 의미한다. 유익한 또는 원하는 임상 결과는 검출가능한 또는 검출불가능하든지, 증상의 완화, 질환 정도의 약화, 질환의안정된 (즉, 악화되지 않는) 상태, 질환 진행의 지연 또는 감속, 질환 상태의 개선 또는 경감, 및 차도 (부분 또는 전체이든지)를 비제한적으로 포함한다. "치료"는 치료를 받지 않는다면 기대된 생존과 비교하여 지속적 생존을 또한 의미할 수 있다.
용어 "Tmax"는 시간 대 최대 관찰된 혈장 농도를 의미한다.
하이드로클로라이드 염
1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아의 염화수소 염이 본원에서 제공된다. 염은 다양한 형태일 수 있고, 이들 모두는 본 발명의 범위 내에 포함된다. 이들 형태는 무수 형태 뿐만 아니라 용매화물를 포함한다. 추가 형태는 용매화물을 탈용매화시켜 생산될 수 있다. 특정 구현예에서, 염은 무수 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아의 염화수소 염이다.
어떤 구현예에서, 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 하이드로클로라이드는 결정성이다. 결정성 염은 비결정성 유리 염기 형태와 비교된 제조 관점으로부터 개선된 취급 특성을 전형적으로 갖는다. 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 하이드로클로라이드의 결정 형태의 제조는, 공정 불순물이 염의 단리 동안에 퍼지될 수 있는 바와 같이 정제의 수단을 또한 제공한다.
일 구현예에서, 다형체 형태 A 및 B로서 지정된 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 하이드로클로라이드의 다형태가 본원에서 제공된다. 일 구현예에서, 본원에서 기재된 다형체는 무수 형태로 존재한다. 또 하나의 구현예에서, 본원에서 기재된 다형체는 수화물을 포함하는 용매화물이다.
형태 A
일 구현예에서, 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 하이드로클로라이드 형태 A의 결정성 다형체가 본원에서 제공된다. 일 구현예에서, 상기 결정성 다형체 형태 A는 무수 형태이다. 일 구현예에서, 상기 형태 A는 용매화물이다. 형태 A는 표 1(실시예 1-C)에서 제공된 바와 같이 도 1에서의 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴 및/또는 도 1의 XRPD 패턴의 피크 배정에 의해 구별될 수 있다.
어떤 구현예에서, 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 하이드로클로라이드 형태 A는 약 6.9에서 적어도 1 특징적인 피크 (2θ 도 ± 0.3)을 갖는 XRPD 패턴을 갖는다.
어떤 구현예에서, 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 하이드로클로라이드 형태 A는 약 6.9, 7.8, 13.9, 15.6 및 19.2에서 적어도 5 개의 특징적인 피크 (2θ 도 ± 0.3)을 갖는 XRPD 패턴을 갖는다.
어떤 구현예에서, 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 하이드로클로라이드 형태 A는 약 6.9, 7.8, 13.9, 15.6, 16.7, 17.1, 19.2, 22.4, 22.8 및 26.6에서 적어도 10 개의 특징적인 피크 (2θ 도 ± 0.3)을 갖는 XRPD 패턴을 갖는다.
어떤 구현예에서, 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 하이드로클로라이드 형태 A는 도 1에서 보여진 것과 실질적으로 동일한 XRPD 패턴인 XRPD 패턴을 갖는다.
어떤 구현예에서, 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 하이드로클로라이드 형태 A는 표 1에서 실질적으로 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다.
1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 하이드로클로라이드 형태 A에 대한 X-선 분말 회절 패턴의 2-세타 값은 기기 마다 또한 샘플 제조의 변화 및 배치 대 배치 변화에 따라 약간 변할 수 있고, 따라서 인용된 값은 절대적 것으로 해석되지 않는 것으로 이해될 것이다. 피크의 상대 강도는 배향 효과에 따라 변할 수 있고 이로써 본원에서 포함된 XRPD 자취에서 보여진 강도는 예시적이고 절대적인 비교를 위해 사용되는 것으로 의도되지 않는 것으로 또한 이해될 것이다. 따라서, 구절 "도 1에서 보여진 것과 실질적으로 동일한 XRPD 패턴"는, 비교하기 위해, 도 1에서 보여진 피크의 적어도 90%가 존재한다는 것을 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 상대 피크 위치는 도 1에서 보여진 피크 위치로부터 ± 0.3 도 변할 수 있다는 것이 이해될 수 있다. 비교를 위해 도 1에서 보여진 것으로부터 피크 강도의 일부 가변성이 허용된다는 것이 추가로 이해된다.
동일한 방식으로, 구절 "실질적으로 표 1의 피크를 포함하는"는, 표 1의 플러스 또는 마이너스 ± 0.3 도 내의 2 세타 값을 갖는 회절 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴이 표 1에서 참조된 회절 패턴의 범위 내에 있다는 것을 의미하는 것으로 이해된다.
1-(3-Tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 하이드로클로라이드 형태 A는 도 2에서 보여진 바와 같이 약 131 ± 5 ℃의 용융 최대 온도를 갖는, 대표적인 DSC 온도기록도에 의해 실질적으로 또한 구별될 수 있다 본원에서 사용된 바와 같이, "도 2에서 보여진 바와 같이 실질적으로"는, 도 2에서 보여진 흡열 이벤트의 온도는 약 ± 5 ℃까지 변할 수 있다는 것을 의미한다.
일 구현예에서, 하기를 포함하는, 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 하이드로클로라이드 형태 A를 제조하는 방법이 본원에서 제공된다:
(a) THF 중 비결정성 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아의 용액을, 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아를 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 하이드로클로라이드 형태 A로 전환하는데 충분한 시간 동안 1,4-디옥산 중 적어도 1.5 당량의 염산과 결합시키는 단계;
(b) 상기 형태 A가 상기 용액으로부터 결정화되도록 두는 단계; 및
(c) 상기 형태 A를 단리시키는 단계.
형태 B
일 구현예에서, 결정성 다형체 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 하이드로클로라이드 형태 B가 본원에서 제공된다. 일 구현예에서, 상기 형태 B는 무수 형태이다. 일 구현예에서, 상기 형태 B는 용매화물이다. 1-(3-Tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 하이드로클로라이드 형태 B는 표 2 (실시예 2-F)에서 제공된 바와 같이 도 3에 있는 XRPD 패턴 및/또는 도 3의 XRPD 패턴의 피크 배정에 의해 구별될 수 있다.
어떤 구현예에서, 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 하이드로클로라이드 형태 B는 15.9에서 적어도 하나의 특징적인 피크 (2θ 도 ± 0.3)을 갖는 XRPD 패턴을 갖는다.
어떤 구현예에서, 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 하이드로클로라이드 형태 B는 약 12.3, 13.0, 15.9, 16.9 및 17.6에서 적어도 5 개의 특징적인 피크 (2θ 도 ± 0.3)을 갖는 XRPD 패턴을 갖는다.
어떤 구현예에서, 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 하이드로클로라이드 형태 B는 약 10.0, 12.3, 13.0, 15.9, 16.9, 17.6, 18.5, 23.4, 27.0 및 27.3에서 적어도 10 개의 특징적인 피크 (2θ 도 ± 0.3)을 갖는 XRPD 패턴을 갖는다.
어떤 구현예에서, 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 하이드로클로라이드 형태 B는 약 10.0, 12.3, 13.0, 15.9, 16.9, 17.6, 18.5, 20.4, 21.5, 21.9, 22.4, 23.4, 25.9, 27.0 및 27.3 에서 적어도 15 개의 특징적인 피크 (2θ 도 ± 0.3)을 갖는 XRPD 패턴을 갖는다.
어떤 구현예에서, 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 하이드로클로라이드 형태 B는 약 10.0, 12.3, 13.0, 15.9, 16.9, 17.6, 18.5, 19.8, 20.4, 20.8, 21.5, 21.9, 22.4, 23.4, 23.9, 24.6, 25.2, 25.9, 27.0 및 27.3 에서 적어도 20 개의 특징적인 피크 (2θ 도 ± 0.3)을 갖는 XRPD 패턴을 갖는다.
어떤 구현예에서, 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 하이드로클로라이드 형태 B는 도 3에서 보여진 것과 실질적으로 동일한 XRPD 패턴을 갖는다.
어떤 구현예에서, 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 하이드로클로라이드 형태 B는 표 2에서의 피크를 실질적으로 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다.
형태 B에 대한 X-선 분말 회절 패턴의 도 2-쎄타 값은 기기 마다 또한 샘플 제조의 변화 및 배치 대 배치 변화에 따라 약간 변할 수 있고, 따라서 인용된 값은 절대적 것으로 해석되지 않는 것으로 이해될 것이다. 피크의 상대 강도는 배향 효과에 따라 변할 수 있고 이로써 본원에서 포함된 XRPD 자취에서 보여진 강도는 예시적이고 절대적인 비교를 위해 사용되는 것으로 의도되지 않는 것으로 또한 이해될 것이다. 따라서, 구절 "도 3에서 보여진 것과 실질적으로 동일한 XRPD 패턴"는, 비교하기 위해, 도 3에서 보여진 피크의 적어도 90%가 존재한다는 것을 의미하는것으로 이해될 수 있다. 상대 피크 위치는 도 3에서 보여진 피크 위치로부터 ± 0.3 도 변할 수 있는 것으로 이해될 수 있다. 도 3에서 보여진 것으로부터 피크 강도의 일부 가변성이 허용된다는 것이 또한 이해될 수 있다.
동일한 방식으로, 구절 "실질적으로 표 2의 피크를 포함하는"는, 표 2의 플러스 또는 마이너스 ± 0.3 도 내의 2 세타 값을 갖는 회절 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴이 표 2에서 참조된 회절 패턴의 범위 내에 있다는 것을 의미하는 것으로 이해된다.
1-(3-Tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 하이드로클로라이드 형태 B는 도 4에서 제공된 대표적인 DSC 온도기록도에 의해 또한 구별될 수 있고, 상기 기록도는 용융 최대 온도를 갖는 흡열 이벤트를 약 185 약 185 ± 5 ℃에서 포함한다.
일 구현예에서, 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 하이드로클로라이드 형태 B는 도 4에서 실질적으로 보여진 DSC 온도기록도를 갖는다. 본원에서 사용된 바와 같이, "도 4에서 보여진 바와 같이 실질적으로"는, 도 4에서 보여진 흡열 이벤트의 온도가 약 ± 5 ℃까지 변할 수 있다는 것을 의미한다.
일 구현예에서, 하기를 포함하는, 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 하이드로클로라이드 형태 B를 제조하는 방법 1이 본원에서 제공된다:
(a) MTBE 중 비결정성 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아의 용액을 1,4-디옥산 중 적어도 1.5 당량의 염산과, 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아를 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 하이드로클로라이드 형태 B로 전환하는데 충분한 시간 동안 조합하는 단계;
(b) 상기 형태 B가 상기 용액으로부터 결정화되도록 두는 단계; 및
(c) 상기 형태 B를 단리하는 단계.
일 구현예에서, 하기를 포함하는, 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 하이드로클로라이드 형태 B를 제조하는 방법 2가 본원에서 제공된다:
(a) 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 아세토니트릴, 아세톤, 이소프로필 알코올 및 에탄올로부터 선택된 용매 중 비결정성 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아의 용액을 적어도 화학양론 양의 (i) 1,4-디옥산 중 HCl, (ii) 아세톤 중 HCl, 또는 (iii) 농축된 HCl과, 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아를 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 하이드로클로라이드 형태 B로 전환하는데 충분한 시간 동안 조합하는 단계;
(b) 상기 형태 B가 상기 용액으로부터 결정화되도록 두는 단계; 및
(c) 상기 형태 B를 단리하는 단계.
방법 2의 일 구현예에서, 약 1.05 당량의 HCl이 부가된다.
일 구현예에서, 하기를 포함하는, 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 하이드로클로라이드 형태 B를 제조하는 방법 3이 본원에서 제공된다:
(a) 이소프로판올 중 비결정성 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아의 용액을 적어도 화학양론 양의 염산의 수용액과, 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아를 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 하이드로클로라이드 형태 B로 전환하는데 충분한 시간 동안 조합하는 단계;
(b) 상기 단계 (a)로부터의 용액을 이소프로판올 중 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 하이드로클로라이드 형태 B의 서스펜션으로 씨딩하여 상기 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 하이드로클로라이드 형태 B가 상기 용액으로부터 결정화되도록 하는 단계; 및
(c) 상기 형태 B를 단리하는 단계.
방법 3의 일 구현예에서, 약 1.05 당량의 HCl이 부가된다.
형태 B를 제조하기 위한 방법 1, 2 및 3은 전형적으로 주위 온도에서 수행된다.
일 구현예에서, 하기를 포함하는, 청구항 1에 따른 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 하이드로클로라이드 형태 B를 제조하는 방법 4가 본원에서 제공된다:
(a) 유기 용매 중 2-(5-(2-(아미노메틸)-4-플루오로페녹시)-1H-인다졸-1-일)에탄올 및 페닐 3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일카바메이트의 혼합물을 35-40 ℃에서 5 시간 동안 가열하여 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아를 형성하는 단계;
(b) 상기 혼합물을 주위 온도로 냉각하는 단계;
(c) 상기 혼합물을 여과하는 단계;
(d) 적어도 화학양론 양의 수성 HCl을 상기 혼합물에 부가하는 단계;
(e) 상기 형태 B가 상기 용액으로부터 결정화되도록 두는 단계; 및
(f) 상기 형태 B를 단리하는 단계.
방법 4의 단계 (a)용 적당한 유기 용매의 예는 하기를 포함한다: (i) 극성 비양성자성 용매 (예를 들면, 아세토니트릴, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, THF, 2-메틸테트라하이드로푸란, 및 에틸 아세테이트), (ii) 양성자성 용매 (예를 들면, 알코올 예컨대 메탄올, 에탄올, 및 이소프로판올), 및 (iii) 무극성 용매 예컨대 톨루엔. 일 구현예에서, 단계 (a)에서 사용된 용매는 이소프로판올이다.
일 구현예에서, 방법 4은 하기를 추가로 포함한다: (d1) 단계 (d)에서의 상기 혼합물을 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 하이드로클로라이드 형태 B로, 고체로서 또는 서스펜션으로서 단계 (a)에서 사용된 유기 용매에서 씨딩하는 단계. 일 구현예에서, 단계 (d1)은 단계 (d)의 혼합물을 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 하이드로클로라이드 형태 B로 고체로서 씨딩하는 단계를 포함한다. 또 하나의 구현예에서, 단계 (d1)은 단계 (d)의 혼합물을 단계 (a)에서 사용된 동일한 형태의 유기 용매에서 현탁된 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 하이드로클로라이드 형태 B로 씨딩하는 단계를 포함한다.
일 구현예에서, 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 하이드로클로라이드 형태 B는 미분화된다. 입자를 미분화하는 방법 (즉, 입자의 크기를 10 μM의 Dv90로 감소시키는 방법)은 당해기술에서 잘 알려져 있고 제트-밀링, 핀-밀링 및 볼-밀링을 비제한적으로 포함한다. 일 구현예에서, 다형체는 제트 밀에서 미분화된다.
결정성 다형체 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 하이드로클로라이드 형태 B는 비결정성 유리 염기 형태에 대해 이점을 제공한다. 예를 들면, 공정 불순물은 결정화 절차 동안에 퍼지될 수 있다. 또한, 형태 B의 형성은 일반적으로 재생가능하다. 또한, 형태 B는 본원에서 기재된 신규 조성물의 형성에 적당하다.
약제학적 조성물
1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 하이드로클로라이드 형태 B를 포함하는 약제학적 조성물이 본원에서 또한 제공된다.
일 구현예에서, 캐리어 매트릭스에서 현탁된 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 하이드로클로라이드 형태 B를 포함하는 약제학적 조성물이 본원에서 제공되고, 여기서 상기 캐리어 매트릭스는 적어도 하나의 계면활성제를 포함한다.
계면활성제는 임의의 약제학적으로 허용가능한 계면활성제일 수 있다. 적당한 계면활성제는 비-이온성 계면활성제, 음이온성 계면활성제, 양이온성 계면활성제, 및 인지질을 포함한다.
일 구현예에서, 계면활성제는 비-이온성 계면활성제이다.
일 구현예에서, 비-이온성 계면활성제는 하기로부터 선택된다: 비타민 E TPGS (d-α-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 1000 석시네이트), Solutol® HS 15 (폴리에틸렌 글리콜-15-하이드록시스테아레이트), Cremophor® ELP (폴리옥실 35 피마자유), Cremophor® RH40 (폴리옥실 40 수소첨가된 피마자유), Tween® 60 (폴리에틸렌 글리콜 소르비탄 모노스테아레이트), Tween® 80 (폴리옥시에틸렌 20 소르비탄 모노올레에이트), Labrasol® (카프릴로카프로일 폴리옥실글리세라이드), Gelucire® 44/14 (라우로일 폴리옥실글리세라이드), Gelucire® 50/13 (스테아로일 폴리옥실글리세라이드), Brij® C10 (폴리에틸렌 글리콜 헥사데실 에테르), Brij® 98 (폴리옥시에틸렌 (20) 올레일 에테르), Brij® 58 (폴리에틸렌 글리콜 헥사데실 ether), SPANTM 20 (소르비탄 모노라우레이트), SPANTM 40 (소르비탄 모노팔미테이트), SPANTM 80 (소르비탄 모노올레에이트), Lutrol® F 68 (a 합성 코폴리머 of 에틸렌 및 프로필렌 옥사이드), Lutrol® F 127 (a 합성 코폴리머 of 에틸렌 및 프로필렌 옥사이드), 인지질, 쯔비터이온 계면활성제 예컨대 레시틴, 콩 레시틴 (포스파티딜 콜린), 포스파티딜 콜린, 포스파티딜 이노시톨, 포스파티딜 에탄올아민, 및 코카미도프로필 베타인 (CAPB), 및 그의 혼합물.
일 구현예에서, 비-이온성 계면활성제는 비타민 E TPGS, Solutol® HS 15, Cremophor® RH40, Labrasol® 및 Gelucire® 44/14로부터 선택된다.
일 구현예에서, 비-이온성 계면활성제는 비타민 E TPGS이다.
일 구현예에서, 계면활성제는 음이온성 계면활성제이다.
일 구현예에서, 음이온성 계면활성제는 나트륨 도데실 설페이트 (나트륨 라우릴 설페이트로도 공지됨) 또는 포스파티드산이다.
일 구현예에서, 계면활성제는 양이온성 계면활성제이다.
일 구현예에서, 캐리어 매트릭스에서 현탁된, 약 1 내지 약 50% w/w의 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 하이드로클로라이드 형태 B를 포함하는 약제학적 조성물이 본원에서 제공되고, 여기서 상기 캐리어 매트릭스는 적어도 하나의 계면활성제를 포함하고, 여기서 상기 형태 B의 중량 퍼센트는 조성물의 총 중량을 기준으로 한다.
또 하나의 구현예에서, 캐리어 매트릭스에서 현탁된 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 하이드로클로라이드 형태 B를 포함하는 약제학적 조성물이 본원에서 제공되고, 여기서 상기 캐리어 매트릭스는 적어도 하나의 오일을 포함한다.
오일은 임의의 약제학적으로 허용가능한 오일일 수 있다.
오일의 예는 하기를 포함한다: (상이한 포화도를 갖는) 장쇄 및 중간 사슬 트리글리세라이드, 합성 오일, 프로필렌 글리콜의 지방산 에스테르, 에틸렌 글리콜의 에테르, 글리세릴 오일, 콜레스테릴 오일, 식물성 오일, 넛 오일, 에센셜 오일, 미네랄 오일, 글리세롤 모노리놀레이트 (예를 들면, MaisineTM 35-1), 글리세롤 모노올레에이트 (예를 들면, PiceolTM), 지질-가용성 화합물 예컨대 토코페롤, 비타민 E,비타민 E 석시네이트, 및 다른 친지질성 비타민 E 유도체, 및 그의 혼합물.
일 구현예에서, 오일은 장쇄 또는 중간 사슬 트리글리세라이드이다.
일 구현예에서, 오일은 장쇄 트리글리세라이드이다. "장쇄 트리글리세라이드"는 >C12 트리글리세라이드로서 본원에서 규정되어 있다. 일 구현예에서, 장쇄 트리글리세라이드는 C13 - C22 트리글리세라이드이다.
일 구현예에서, 장쇄 트리글리세라이드는 Compritol® 888 ATO (글리세릴 베헤네이트), 땅콩 오일, 목화씨 오일, 잇꽃 오일, 옥수수 오일, 참께 오일, 피마자유, 올리브 오일, 박하 오일, 대두 오일, 수소첨가된 대두 오일 및 수소첨가된 식물성 오일로부터 선택된다.
일 구현예에서, 장쇄 트리글리세라이드는 Compritol® 888 ATO이다.
일 구현예에서, 오일은 중간 사슬 트리글리세라이드이다. "중간 사슬 트리글리세라이드"는 (C6 - C12) 트리글리세라이드로서 본원에서 규정되어 있다. 일 구현예에서, 중간 사슬 트리글리세라이드는 카프릴산/카프르산 트리글리세라이드 및 중간 사슬 지방산로부터 선택된다.
일 구현예에서, 중간 사슬 트리글리세라이드는 Miglyol® 810, Miglyol® 812, Labrafac® Lipohile WL 1349, 코코넛 오일 및 야자나무 씨앗 오일로부터 선택된 카프릴/카프르 트리글리세라이드이다.
일 구현예에서, 중간 사슬 트리글리세라이드는 Labrafac® Lipophile WL 1349이다.
일 구현예에서, 캐리어 매트릭스에서 현탁된, 약 1 내지 약 50% w/w의 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 하이드로클로라이드 형태 B를 포함하는 약제학적 조성물이 본원에서 제공되고 여기서 상기 캐리어 매트릭스는 적어도 하나의 오일을 포함하고, 여기서 상기 형태 B의 중량 퍼센트는 조성물의 총 중량을 기준으로 한다. 일 구현예에서, 오일은 Labrafac® Lipophile WL 1349이다. 일 구현예에서, 오일은 Compritol® 888 ATO이다.
캐리어 매트릭스에서 현탁된 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 하이드로클로라이드 형태 B를 포함하는 약제학적 조성물이 본원에서 추가로 제공되고, 여기서 상기 캐리어 매트릭스는 적어도 하나의 계면활성제와 적어도 하나의 오일과의 혼합물을 포함한다. 적당한 계면활성제 및 오일은 상기에서 기재된 것을 포함한다.
일 구현예에서 캐리어 매트릭스에서 현탁된 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 하이드로클로라이드 형태 B를 포함하는 약제학적 조성물이 본원에서 제공되고, 여기서 상기 캐리어 매트릭스는 계면활성제와 오일과의 혼합물을 포함하고, 여기서 상기 오일 대 상기 계면활성제의 비는 약 0.5:99.5이다.
일 구현예에서, 캐리어 매트릭스는 오일 및 계면활성제를 약 5:95의 비로 포함한다.
일 구현예에서, 캐리어 매트릭스는 오일 및 계면활성제를 약 10:90의 비로 포함한다.
일 구현예에서, 캐리어 매트릭스는 오일 및 계면활성제를 약 15:85의 비로 포함한다.
일 구현예에서, 캐리어 매트릭스는 오일 및 계면활성제를 약 20:80의 비로 포함한다.
일 구현예에서, 캐리어 매트릭스는 오일 및 계면활성제를 약 25:75의 비로 포함한다.
일 구현예에서, 캐리어 매트릭스는 오일 및 계면활성제를 약 30:70의 비로 포함한다.
일 구현예에서, 캐리어 매트릭스는 오일 및 계면활성제를 약 33:67의 비로 포함한다.
일 구현예에서, 캐리어 매트릭스는 오일 및 계면활성제를 약 50:50의 비로 포함한다.
일 구현예에서, 캐리어 매트릭스는 오일 및 계면활성제를 약 75:25의 비로 포함한다.
일 구현예에서, 캐리어 매트릭스는 오일 및 계면활성제를 약 99:1의 비로 포함한다.
일 구현예에서 캐리어 매트릭스에서 현탁된 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 하이드로클로라이드 형태 B를 포함하는 약제학적 조성물이 본원에서 제공되고, 여기서 상기 캐리어 매트릭스는 오일 및 계면활성제를 0.5:99.5, 10:90, 15:85, 20:80, 25:75 30:70, 33:67, 50:50 및 75:25로부터 선택된 비로 포함한다.
일 구현예에서 캐리어 매트릭스에서 현탁된 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 하이드로클로라이드 형태 B를 포함하는 약제학적 조성물이 본원에서 제공되고, 여기서 상기 캐리어 매트릭스는 오일 및 계면활성제를 10:90, 15:85, 20:80, 25:75, 30:70 및 33:67로부터 선택된 비로 포함한다.
일 구현예에서, 캐리어 매트릭스에서 현탁된 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 하이드로클로라이드 형태 B를 포함하는 약제학적 조성물이 본원에서 제공되고, 여기서 상기 캐리어 매트릭스는 계면활성제와 오일과의 혼합물을 포함하고, 여기서 상기 형태 B는 약 1 내지 50% w/w 범위의 양으로 존재한다 (여기서 형태 B의 양은 조성물의 총 중량에 대해서이다). 일 구현예에서, 오일 대 계면활성제의 비는 약 0.5:99.5이다. 일 구현예에서, 오일 대 계면활성제의 비는 약 5:95이다. 일 구현예에서, 오일 대 계면활성제의 비는 약 10:90이다. 일 구현예에서, 오일 대 계면활성제의 비는 약 15:85이다. 일 구현예에서, 오일 대 계면활성제의 비는 약 20:80이다. 일 구현예에서, 오일 대 계면활성제의 비는 약 25:75이다. 일 구현예에서, 오일 대 계면활성제의 비는 약 30:70이다. 일 구현예에서, 오일 대 계면활성제의 비는 약 33:67이다. 일 구현예에서, 오일 대 계면활성제의 비는 약 50:50이다. 일 구현예에서, 오일 대 계면활성제의 비는 약 75:25이다. 일 구현예에서, 오일 대 계면활성제의 비는 약 99:1이다. 일 구현예에서, 계면활성제는 비-이온성 계면활성제 및 오일은 중간 사슬 트리글리세라이드이다. 일 구현예에서, 계면활성제는 비타민 E TPGS이다. 일 구현예에서, 오일은 Labrafac® Lipophile WL 1349이다.
일 구현예에서, 캐리어 매트릭스에서 현탁된 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 하이드로클로라이드 형태 B를 포함하는 약제학적 조성물이 본원에서 제공되고, 여기서 상기 캐리어 매트릭스는 계면활성제와 오일과의 혼합물을 포함하고, 여기서 상기 형태 B는 약 1 내지 40% w/w 범위의 양으로 존재한다. 일 구현예에서, 오일 대 계면활성제의 비는 약 0.5:99.5이다. 일 구현예에서, 오일 대 계면활성제의 비는 약 5:95이다. 일 구현예에서, 오일 대 계면활성제의 비는 약 10:90이다. 일 구현예에서, 오일 대 계면활성제의 비는 약 15:85이다. 일 구현예에서, 오일 대 계면활성제의 비는 약 20:80이다. 일 구현예에서, 오일 대 계면활성제의 비는 약 25:75이다. 일 구현예에서, 오일 대 계면활성제의 비는 약 30:70이다. 일 구현예에서, 오일 대 계면활성제의 비는 약 33:67이다. 일 구현예에서, 오일 대 계면활성제의 비는 약 50:50이다. 일 구현예에서, 오일 대 계면활성제의 비는 약 75:25이다. 일 구현예에서, 오일 대 계면활성제의 비는 약 99:1이다. 일 구현예에서, 계면활성제는 비-이온성 계면활성제 및 오일은 중간 사슬 트리글리세라이드이다. 일 구현예에서, 계면활성제는 비타민 E TPGS이다. 일 구현예에서, 오일은 Labrafac® Lipophile WL 1349이다.
일 구현예에서, 캐리어 매트릭스에서 현탁된 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 하이드로클로라이드 형태 B를 포함하는 약제학적 조성물이 본원에서 제공되고, 여기서 상기 캐리어 매트릭스는 계면활성제와 오일과의 혼합물을 포함하고, 여기서 상기 형태 B는 약 1 내지 30% w/w 범위의 양으로 존재한다. 일 구현예에서, 오일 대 계면활성제의 비는 약 0.5:99.5이다. 일 구현예에서, 오일 대 계면활성제의 비는 약 5:95이다. 일 구현예에서, 오일 대 계면활성제의 비는 약 10:90이다. 일 구현예에서, 오일 대 계면활성제의 비는 약 15:85이다. 일 구현예에서, 오일 대 계면활성제의 비는 약 20:80이다. 일 구현예에서, 오일 대 계면활성제의 비는 약 25:75이다. 일 구현예에서, 오일 대 계면활성제의 비는 약 30:70이다. 일 구현예에서, 오일 대 계면활성제의 비는 약 33:67이다. 일 구현예에서, 오일 대 계면활성제의 비는 약 50:50이다. 일 구현예에서, 오일 대 계면활성제의 비는 약 75:25이다. 일 구현예에서, 오일 대 계면활성제의 비는 약 99:1이다. 일 구현예에서, 계면활성제는 비-이온성 계면활성제 및 오일은 중간 사슬 트리글리세라이드이다. 일 구현예에서, 계면활성제는 비타민 E TPGS이다. 일 구현예에서, 오일은 Labrafac® Lipophile WL 1349이다.
일 구현예에서, 캐리어 매트릭스에서 현탁된 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 하이드로클로라이드 형태 B를 포함하는 약제학적 조성물이 본원에서 제공되고, 여기서 상기 캐리어 매트릭스는 계면활성제와 오일과의 혼합물을 포함하고, 여기서 상기 형태 B는 약 20-50% w/w 범위의 양으로 존재한다. 일 구현예에서, 오일 대 계면활성제의 비는 약 0.5:99.5이다. 일 구현예에서, 오일 대 계면활성제의 비는 약 5:95이다. 일 구현예에서, 오일 대 계면활성제의 비는 약 10:90이다. 일 구현예에서, 오일 대 계면활성제의 비는 약 15:85이다. 일 구현예에서, 오일 대 계면활성제의 비는 약 20:80이다. 일 구현예에서, 오일 대 계면활성제의 비는 약 25:75이다. 일 구현예에서, 오일 대 계면활성제의 비는 약 30:70이다. 일 구현예에서, 오일 대 계면활성제의 비는 약 33:67이다. 일 구현예에서, 오일 대 계면활성제의 비는 약 50:50이다. 일 구현예에서, 오일 대 계면활성제의 비는 약 75:25이다. 일 구현예에서, 오일 대 계면활성제의 비는 약 99:1이다. 일 구현예에서, 계면활성제는 비-이온성 계면활성제 및 오일은 중간 사슬 트리글리세라이드이다. 일 구현예에서, 계면활성제는 비타민 E TPGS이다. 일 구현예에서, 오일은 Labrafac® Lipophile WL 1349이다.
일 구현예에서, 캐리어 매트릭스에서 현탁된 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 하이드로클로라이드 형태 B를 포함하는 약제학적 조성물이 본원에서 제공되고, 여기서 상기 캐리어 매트릭스는 계면활성제와 오일과의 혼합물을 포함하고, 여기서 상기 형태 B는 약 20-40% w/w의 범위의 양으로 존재한다. 일 구현예에서, 오일 대 계면활성제의 비는 약 0.5:99.5이다. 일 구현예에서, 오일 대 계면활성제의 비는 약 5:95이다. 일 구현예에서, 오일 대 계면활성제의 비는 약 10:90이다. 일 구현예에서, 오일 대 계면활성제의 비는 약 15:85이다. 일 구현예에서, 오일 대 계면활성제의 비는 약 20:80이다. 일 구현예에서, 오일 대 계면활성제의 비는 약 25:75이다. 일 구현예에서, 오일 대 계면활성제의 비는 약 30:70이다. 일 구현예에서, 오일 대 계면활성제의 비는 약 33:67이다. 일 구현예에서, 오일 대 계면활성제의 비는 약 50:50이다. 일 구현예에서, 오일 대 계면활성제의 비는 약 75:25이다. 일 구현예에서, 오일 대 계면활성제의 비는 약 99:1이다. 일 구현예에서, 계면활성제는 비-이온성 계면활성제 및 오일은 중간 사슬 트리글리세라이드이다. 일 구현예에서, 계면활성제는 비타민 E TPGS이다. 일 구현예에서, 오일은 Labrafac® Lipophile WL 1349이다.
일 구현예에서, 캐리어 매트릭스에서 현탁된 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 하이드로클로라이드 형태 B를 포함하는 약제학적 조성물이 본원에서 제공되고, 여기서 상기 캐리어 매트릭스는 계면활성제와 오일과의 혼합물을 포함하고, 여기서 상기 형태 B는 약 25% w/w으로 존재한다. 일 구현예에서, 오일 대 계면활성제의 비는 약 0.5:99.5이다. 일 구현예에서, 오일 대 계면활성제의 비는 약 5:95이다. 일 구현예에서, 오일 대 계면활성제의 비는 약 10:90이다. 일 구현예에서, 오일 대 계면활성제의 비는 약 15:85이다. 일 구현예에서, 오일 대 계면활성제의 비는 약 20:80이다. 일 구현예에서, 오일 대 계면활성제의 비는 약 25:75이다. 일 구현예에서, 오일 대 계면활성제의 비는 약 30:70이다. 일 구현예에서, 오일 대 계면활성제의 비는 약 33:67이다. 일 구현예에서, 오일 대 계면활성제의 비는 약 50:50이다. 일 구현예에서, 오일 대 계면활성제의 비는 약 75:25이다. 일 구현예에서, 오일 대 계면활성제의 비는 약 99:1이다. 일 구현예에서, 계면활성제는 비-이온성 계면활성제 및 오일은 중간 사슬 트리글리세라이드이다. 일 구현예에서, 계면활성제는 비타민 E TPGS이다. 일 구현예에서, 오일은 Labrafac® Lipophile WL 1349이다.
용어 "약"는, 임의의 상기 조성물에 존재하는 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 하이드로클로라이드 형태 B의 부분과 관련될 때 총 조성물의 ± 2중량 %를 의미하는 것으로 이해될 수 있다.
어떤 구현예에서, 상기-기재된 임의의 약제학적 조성물 및 캐리어 매트릭스은 추가로, 하나 이상의 방출 조절물질을 포함한다. 방출 조절물질의 예는 비제한적으로 하기를 포함한다:
(1) 비타민 E 석시네이트;
(2) 셀룰로오스 유도체, 예컨대 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 (예컨대 메토셀 K4M, E4M, K15M 및 K100LV), HPMC-AS, 메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 카복시메틸셀룰로오스, 및 나트륨 카복시메틸셀룰로오스;
(3) 58,000 초과의 분자량을 갖는 폴리비닐피롤리돈 [PVP's];
(4) 장쇄 (C12-C28) 트리글리세라이드, 장쇄 (C12-C28) 디글리세라이드, 장쇄 (C12-C28) 모노글리세라이드 및 이들의 조합, 예컨대 콤프리톨 888 ATO ("글리세릴 베헤네이트");
(5) 장쇄 알코올 (예를 들면, C9 내지 C40 알코올) 예컨대 스테아릴 알코올, 카프릴 알코올, 펠라르곤 알코올, 카프르 알코올, 라우릴 알코올, 미리스틸 알코올, 세틸 알코올, 팔미톨레일 알코올, 이소스테아릴 알코올, 엘라이딜 알코올, 올레일 알코올, 리놀레일 알코올, 다중불포화된 리놀레닐 알코올, 다중불포화된 리시놀레일 알코올, 아라키딜 알코올, 베헤닐 알코올, 및/또는 미리실 알코올;
(6) 캐스터 왁스;
(7) 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 (PEGS) (즉, 1000 초과의 분자량을 갖는 PEGs);
(8) 폴록사머, 예컨대 폴록사머 188 및 폴록사머 407; 및
(9) 장쇄 (C12-C28) 지방산.
일 구현예에서, 방출 조절물질은 비타민 E 석시네이트, 콤프리톨 888 ATO, 메토셀 K4M, 및 스테아릴 알코올 중 하나 이상으로부터 선택된다.
어떤 구현예에서, 상기-기재된 임의의 약제학적 조성물은 적어도 0.5% 내지 최대 50중량 %의 각각의 상기 하나 이상의 방출 조절물질을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기-기재된 임의의 약제학적 조성물은 적어도 0.5% 내지 최대 40중량 %의 각각의 상기 하나 이상의 방출 조절물질을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기-기재된 임의의 약제학적 조성물은 적어도 0.5% 내지 최대 30중량 %의 각각의 상기 하나 이상의 방출 조절물질을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기-기재된 임의의 약제학적 조성물은 적어도 0.5% 내지 최대 20중량 %의 각각의 상기 하나 이상의 방출 조절물질을 포함한다.
따라서, 일 구현예에서, 캐리어 매트릭스에서 현탁된 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 하이드로클로라이드 형태 B를 포함하는 약제학적 조성물이 본원에서 제공되고, 여기서 상기 캐리어 매트릭스는 적어도 하나의 오일, 적어도 하나의 계면활성제, 및 적어도 하나의 방출 조절물질을 포함한다. 일 구현예에서, 방출 조절물질은 비타민 E 석시네이트, 콤프리톨 888 ATO, 메토셀 K4M, 및 스테아릴 알코올 중 하나 이상으로부터 선택된다.
일 구현예에서, 적어도 하나의 계면활성제에서 현탁된 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 하이드로클로라이드 형태 B를 포함하는 약제학적 조성물이 본원에서 제공되고, 여기서 상기 조성물은 추가로, 적어도 하나의 방출 조절물질을 포함한다. 일 구현예에서, 방출 조절물질은 비타민 E 석시네이트, 콤프리톨 888 ATO, 메토셀 K4M, 및 스테아릴 알코올 중 하나 이상으로부터 선택된다.
일 구현예에서, 이 본원에서 제공된다 적어도 하나의 오일에서 현탁된 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 하이드로클로라이드 형태 B를 포함하는 약제학적 조성물, 여기서 상기 조성물은 추가로, 적어도 하나의 방출 조절물질을 포함한다. 일 구현예에서, 방출 조절물질은 비타민 E 석시네이트, 콤프리톨 888 ATO, 메토셀 K4M, 및 스테아릴 알코올 중 하나 이상으로부터 선택된다.
일 구현예에서, 캐리어 매트릭스에서 현탁된 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 하이드로클로라이드 형태 B를 포함하는 약제학적 조성물이 본원에서 제공되고, 여기서 상기 캐리어 매트릭스는 중간 사슬 트리글리세라이드 및 비-이온성 계면활성제를 10:90, 15:85 30:70 및 33:67로부터 선택된 비로 포함하고 상기 형태 B는 상기 조성물의 중량에 대해 약 20-50% w/w의 범위로 존재하고, 여기서 상기 조성물은 추가로, 하나 이상의 방출 조절물질을 포함한다. 일 구현예에서, 상기 조성물은 약 0.5% 내지 약 20%의 각각의 상기 하나 이상의 방출 조절물질을 포함한다. 일 구현예에서, 상기 조성물은 약 0.5% 내지 약 20%의 하나의 방출 조절물질을 포함한다. 일 구현예에서, 방출 조절물질은 비타민 E 석시네이트, 콤프리톨 888 ATO, 메토셀 K4M, 및 스테아릴 알코올 중 하나 이상으로부터 선택된다.
어떤 구현예에서, 상기-기재된 임의의 약제학적 조성물은 항산화제를 추가로 포함한다.
일 구현예에서, 항산화제는 하기로부터 선택된다: d-α-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 400 석시네이트, d-α-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 1000 석시네이트 (비타민 E TPGS 로도 공지됨), d-α-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 2000 석시네이트, 알파-토코페롤, L(+)-아스코르브산, 아스코르빌 팔미테이트, 2-tert-부틸-4-메틸옥시페놀 (BHA), 2,6-디-tert-부틸-4-메틸페놀 (BHT), 푸마르산, 말산, 모노티오글리세롤, 칼륨 메타바이설파이트, 프로피온산, 프로필 갈레이트, 나트륨 아스코르베이트, 나트륨 바이설파이트 및 나트륨 메타바이설파이트.
일 구현예에서, 항산화제는 BHT이다. 일 구현예에서, 본원에서 상기 기재된 임의의 약제학적 조성물은 추가로, 약 0.001- 0.5% BHT를 포함한다. 일 구현예에서, 본원에서 상기 기재된 임의의 약제학적 조성물은 추가로, 약 0.001- 0.15% BHT를 포함한다. 일 구현예에서, 본원에서 상기 기재된 임의의 약제학적 조성물은 추가로, 약 0.001- 0.1% BHT를 포함한다. 일 구현예에서, 본원에서 상기 기재된 임의의 약제학적 조성물은 추가로, 약 0.1% BHT를 포함한다.
일 구현예에서, 약제학적 조성물은 추가로 공-계면활성제를 함유한다. 공-계면활성제의 예는 하기를 포함한다: 비스(2-에틸헥실) 설포석시네이트 나트륨 염, 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트 (CapryolTM 90), 글리세릴 모노올레에이트, PEG 400, 폴리에틸렌 글리콜 1000 (CARBOWAXTM) 및 스테아릴 알코올.
약제학적 조성물은 또한 하기를 포함할 수 있다: 1 이상의 추가 약제학적으로 허용가능한 완충제, 안정제, 습윤제, 윤활제, 보존제, 불투명제, 활제, 가공 조제, 착색제, 감미제, 방향제, 풍미제, 희석제 및 다른 공지된 첨가물.
캐리어 매트릭스에서 현탁된 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 하이드로클로라이드 형태 B를 포함하는 약제학적 조성물이 본원에서 또한 제공되고, 여기서 상기 캐리어 매트릭스는 오일 및 계면활성제를 포함하고, 여기서 상기 형태 B는 약 15.9에서 적어도 하나의 특이적 X-선 회절 피크 (2θ 도 ± 0.3)을 갖는 것을 특징으로 한다. 일 구현예에서, 계면활성제는 비-이온성 계면활성제이다. 일 구현예에서, 계면활성제는 비타민 E TPGS이다. 일 구현예에서, 오일은 장쇄 또는 중간 사슬 트리글리세라이드이다. 일 구현예에서, 오일은 Labrafac® Lipophile WL 1349이다. 일 구현예에서, 오일:계면활성제의 비는 10:90, 15:85, 30:70 및 33:67로부터 선택된다. 일 구현예에서, 오일:계면활성제의 비는 15:85이다. 일 구현예에서, 본 조성물은 추가로, 항산화제를 포함한다. 일 구현예에서, 항산화제는 BHT이다.
캐리어 매트릭스에서 현탁된 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 하이드로클로라이드 형태 B를 포함하는 약제학적 조성물이 본원에서 또한 제공되고, 여기서 상기 캐리어 매트릭스는 오일 및 계면활성제를 포함하고, 여기서 상기 형태 B는 약 12.3, 13.0, 15.9, 16.9 및 17.6에서 적어도 5 개의 특이적 X-선 회절 피크 (2θ 도 ± 0.3)를 갖는 것을 특징으로 한다. 일 구현예에서, 계면활성제는 비-이온성 계면활성제이다. 일 구현예에서, 계면활성제는 비타민 E TPGS이다. 일 구현예에서, 오일은 장쇄 또는 중간 사슬 트리글리세라이드이다. 일 구현예에서, 오일은 Labrafac® Lipophile WL 1349이다. 일 구현예에서, 오일:계면활성제의 비는 10:90, 15:85, 30:70 및 33:67로부터 선택된다. 일 구현예에서, 오일:계면활성제의 비는 15:85이다. 일 구현예에서, 본 조성물은 추가로, 항산화제를 포함한다. 일 구현예에서, 항산화제는 BHT이다.
캐리어 매트릭스에서 현탁된 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 하이드로클로라이드 형태 B를 포함하는 약제학적 조성물이 본원에서 또한 제공되고, 여기서 상기 캐리어 매트릭스는 오일 및 계면활성제를 포함하고, 여기서 상기 형태 B는 약 12.3, 13.0, 15.9, 16.9, 17.6, 20.4, 21.5, 24.6, 25.2 및 25.9에서 적어도 10 특이적 X-선 회절 피크 (2θ 도 ± 0.3)를 갖는 것을 특징으로 한다. 일 구현예에서, 계면활성제는 비-이온성 계면활성제이다. 일 구현예에서, 계면활성제는 비타민 E TPGS이다. 일 구현예에서, 오일은 장쇄 또는 중간 사슬 트리글리세라이드이다. 일 구현예에서, 오일은 Labrafac® Lipophile WL 1349이다. 일 구현예에서, 오일:계면활성제의 비는 10:90, 15:85, 30:70 및 33:67로부터 선택된다. 일 구현예에서, 오일:계면활성제의 비는 15:85이다. 일 구현예에서, 본 조성물은 추가로, 항산화제를 포함한다. 일 구현예에서, 항산화제는 BHT이다.
본원에서 기재된 조성물의 X-선 회절 (XRD) 분석은 40 kW, 40 mA에서 Cu 방사선 공급원으로 작동하는 Rigaku X-선 회절분석기 (모델 Ultima III)을 사용하여 수행되었다. 둥근 제로 백그라운드, 및/또는 석영 플레이트를 갖는 둥근 표준 알루미늄 샘플 홀더는 샘플 제조를 위해 사용되었다. 스캐닝 파라미터는 약 3-40 도 2θ (± 0.3 도)의 범위 및 약 2 도 2θ/분의 속도에서 연속적 스캔으로부터였다. 2θ 보정은 Si 표준을 사용하여 수행되었다.
숙련가는, 조성물 중 캐리어 매트릭스 및 다른 성분을 포함하는 특정한 부형제에 따라 조성물을 위해 열거된 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 하이드로클로라이드 형태 B에 대한 상기 XRD 피크에 의한 간섭이 있을 수 있다는 것을 알고 있다. 게다가, 숙련가는, 제형 중 캐리어 매트릭스 및/또는 다른 성분와 관련된 X-선 회절 피크의 삭감이 형태 B에 대한 특징적인 피크를 확인하기 위해 필요할 수 있다는 것을 알고 있다.
또한, 숙련가는, 측정 조건 (예컨대 장비, 사용된 샘플 제제 또는 기기)에 따른 하나 이상의 측정 오차를 갖는 XRD 패턴을 얻을 수 있다는 것을 알고 있다. 특히, X-선 회절 패턴의 강도는 측정 조건 및 샘플 제제에 따라 변동할 수 있다는 것은 일반적으로 공지되어 있다. 예를 들면, 숙련가는, 피크의 상대 강도가 예를 들면, 30 마이크론 초과 크기 및 비-단일의 종횡비의 알갱이에 의해 침범될 수 있는 것을 인식할 것이고, 상기 종횡비는 샘플의 분석에 영향을 줄 수 있다. 숙련가는 또한, 반사의 위치가 샘플이 회절분석기에서 참가하는 정확한 높이 및 회절분석기의 제로 보정에 의해 침범될 수 있는 것을 인식한다. 샘플의 표면 평면성은 또한 작은 효과를 가질 수 있다. 따라서 당업자는, 본원에서 제공된 회절 패턴 데이타가 절대적인 것으로 해석되어서는 안 된다는 것을 인식할 것이다.
조성물의 제조
일 구현예에서, 캐리어 매트릭스에서 현탁된 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 하이드로클로라이드 형태 B를 포함하는 약제학적 조성물을 제조하는 방법이 본원에서 제공되고, 여기서 상기 캐리어 매트릭스는 계면활성제 및 오일을 포함한다. 일 구현예에서, 본 조성물은 추가로, 항산화제를 포함한다.
약제학적 조성물을 제조하는 방법 1
일 구현예에서, 약제학적 조성물을 제조하는 방법은 하기를 포함한다: (i) 액화된 균질 캐리어 매트릭스를 제공하기에 충분한 온도에서 계면활성제와 오일과의 혼합물을 교반하는 단계; 및 (ii) 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 하이드로클로라이드 형태 B를 상기 캐리어 매트릭스에, 액화된 상태에서 상기 캐리어 매트릭스를 유지하는데 충분한 온도에서 교반하면서 부가하여 상기 캐리어 매트릭스에서 상기 형태 B의 액화된 균질 서스펜션을 제공하는 단계.
방법 1의 일 구현예에서, 단계 (i) 및/또는 단계 (ii)은 질소의 스트림 하에서 수행된다.
일 구현예에서, 방법 1은 추가로, 단계 (i) 또는 단계 (ii)에서 항산화제를 부가하는 것을 포함한다. 일 구현예에서, 항산화제는 BHT이다.
일 구현예에서, 방법 1은 추가로, 단계 (ii)에서 하나 이상의 방출 조절물질을 부가하는 것을 포함한다.
방법 1의 일 구현예에서, 본 방법은 추가로 하기를 포함한다: (iii) 단계 (ii)에서 수득된 분취량의 상기 액화된 균질한 서스펜션을 캡슐로 이동시키고 상기 서스펜션이 상기 캡슐에서 냉각되도록 하여 갭슐 내에 서스펜션의 액체, 고체 반-고체 또는 고체 형태를 제공하는 단계.
방법 1의 일 구현예에서, 계면활성제는 비-이온성 계면활성제이다. 일 구현예에서, 계면활성제는 비타민 E TPGS이다. 일 구현예에서, 오일은 장쇄 또는 중간 사슬 트리글리세라이드이다. 일 구현예에서, 오일은 Labrafac® Lipophile WL 1349이다.
방법 1의 일 구현예에서, 단계 (i) 중 혼합물은 약 40 내지 60 ℃ (즉, 50 ℃ ± 10 ℃)의 온도로 가열된다. 일 구현예에서, 단계 (i) 중 혼합물은 약 45 내지 50 ℃ (즉, 47.5 ℃ ± 2.5 ℃)의 온도로 가열된다.
약제학적 조성물을 제조하는 방법 2
일 구현예에서, 약제학적 조성물을 제조하는 방법은 하기를 포함한다: (i) 오일을, 오일을 용융하는데 충분한 온도에서 균질화하는 단계; (ii) 계면활성제를, 계면활성제를 용융하기에 충분한 온도에서 균질화하는 단계; (iii) 상기 용융된 오일 및 용융된 계면활성제를, 용융된 상태에서 조합을 유지하는 온도에서 교반하면서 조합하여 용융된 균질한 캐리어 매트릭스를 형성하는 단계; 및 (iv) 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 하이드로클로라이드 형태 B를 상기 용융된 균질한 캐리어 매트릭스에, 상기 캐리어 매트릭스를 용융된 상태에서 유지하는 온도에서 교반하면서 부가하여 상기 캐리어 매트릭스 중 상기 형태 B의 용융된 균질 서스펜션을 제공하는 단계.
방법 2의 일 구현예에서, 단계 (i) 및/또는 단계 (i) 및/또는 단계 (iii) 및/또는 단계 (iv)은 질소의 스트림 하에서 수행된다.
일 구현예에서, 방법 2은 추가로, 단계 (iii) 또는 단계 (iv)에서 항산화제를 부가하는 것을 포함한다. 일 구현예에서, 항산화제는 BHT이다.
일 구현예에서, 방법 2은 추가로, 단계 (iii) 또는 (iv)에서 하나 이상의 방출 조절물질을 부가하는 것을 포함한다.
일 구현예에서, 방법 2은 추가로, 하기를 포함한다: (v) 단계 (iv)에서 수득된 분취량의 상기 용융된 균질한 서스펜션을 캡슐로 이동시키는 단계 및 상기 서스펜션이 상기 캡슐에서 냉각되도록 하여 상기 캡슐 내에서 서스펜션의 액체, 고체 반-고체 또는 고체 형태를 제공하는 단계.
방법 2의 일 구현예에서, 계면활성제는 비-이온성 계면활성제이다. 일 구현예에서, 계면활성제는 비타민 E TPGS이다. 일 구현예에서, 오일은 장쇄 또는 중간 사슬 트리글리세라이드이다. 일 구현예에서, 오일은 Labrafac® Lipophile WL 1349이다.
방법 2의 일 구현예에서, 단계 (iii) 및/또는 (iv) 중 혼합물은 약 40 내지 60 ℃ (즉, 50 ℃ ± 10 ℃)의 온도로 가열된다. 일 구현예에서, 단계 (iii) 및/또는 (iv) 중 혼합물은 약 45 내지 50 ℃ (즉, 47.5 ℃ ± 2.5 ℃)의 온도로 가열된다.
약제학적 조성물을 제조하는 방법 3
일 구현예에서, 약제학적 조성물을 제조하는 방법은 하기를 포함한다: (i) 오일을, 오일을 용융하는데 충분한 온도에서 균질화하는 단계; (ii) 계면활성제를, 계면활성제를 용융하기에 충분한 온도에서 균질화하는 단계; 및 (iii) 상기 용융된 오일, 상기 용융된 계면활성제, 및 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 하이드로클로라이드 형태 B를 용융된 상태에서 상기 조합을 유지하는 온도에서 교반하면서 조합하여 캐리어 매트릭스 중 상기 형태 B의 용융된 균질 서스펜션을 제공하는 단계.
방법 3의 일 구현예에서, 단계 (i) 및/또는 (ii) 및/또는 (iii) 중 혼합물은 질소의 스트림 하에서 수행된다.
일 구현예에서, 방법 3은 추가로, 단계 (iii)에서 항산화제를 부가하는 것을 포함한다. 일 구현예에서, 항산화제는 BHT이다.
일 구현예에서, 방법 3은 추가로, 단계 (iii)에서 하나 이상의 방출 조절물질을 부가하는 것을 포함한다.
방법 3의 일 구현예에서, 본 방법은 추가로 하기를 포함한다: (iv) 단계 (iii)에서 수득된 분취량의 상기 용융된 균질한 서스펜션을 캡슐로 이동시키고 상기 서스펜션이 상기 캡슐에서 냉각되도록 하여 상기 캡슐 내에서 서스펜션의 액체, 고체 반-고체 또는 고체 형태를 제공하는 단계.
방법 3의 일 구현예에서, 계면활성제는 비-이온성 계면활성제이다. 일 구현예에서, 계면활성제는 비타민 E TPGS이다. 일 구현예에서, 오일은 장쇄 또는 중간 사슬 트리글리세라이드이다. 일 구현예에서, 오일은 Labrafac® Lipophile WL 1349이다.
방법 3의 일 구현예에서, 혼합 단계 (iii)은 약 40 내지 60 ℃ (즉, 50 ℃ ± 10 ℃)의 온도로 가열된다. 일 구현예에서, 혼합물 단계 (iii)은 약 45 내지 50 ℃ (즉, 47.5 ℃ ± 2.5 ℃)의 온도로 가열된다.
약제학적 조성물을 제조하기 위한 각각의 상기 기재된 방법은 2 이상의 계면활성제을 포함하는 조성물을 제조하는데 또한 적당하다. 약제학적 조성물을 제조하기 위한 각각의 상기 기재된 방법은 하나 이상의 계면성제 및 2 이상의 오일을 포함하는 조성물을 제조하기 위해 또한 적당하고 적응할 수 있다. 각각의 상기 기재된 방법은 계면활성제를 포함하지만 오일을 포함하지 않는 캐리어 매트릭스에서 현탁된 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 하이드로클로라이드 형태 B를 포함하는 조성물을 제조하기 위해 또한 적당하고 적응할 수 있다. 각각의 상기 기재된 방법은 오일을 포함하지만 계면활성제를 포함하지 않는 캐리어 매트릭스에서 현탁된 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 하이드로클로라이드 형태 B를 포함하는 조성물을 제조하기 위해 또한 적당하고 적응할 수 있다.
방법 1, 2 또는 3에서 형성된 임의의 균질한 서스펜션을 캡슐로 이동시키기 위한 대안으로서, 균질한 서스펜션은 마이크로입자, 과립, 비드, 펠렛 또는 사탕형 알약으로 형성될 수 있다. 그 다음 마이크로입자, 과립, 비드, 또는 펠렛은 캡슐에 충전될 수 있거나, 하나 이상의 부형제와 블렌딩되고 그 다음 정제로 만들거나 캡슐화된다. 사탕형 알약은 가리개 없는 단위 복용 형태로서 환자에게 투여될 수 있다. 마이크로입자, 과립, 비드, 펠렛 또는 사탕형 알약은 당해분야의 숙련가에게 잘 알려진 방법으로 제조될 수 있고, 상기 방법은, 분무 응고, 동결 펠렛화, (다른 부형제와의) 용융 과립화, 핫-멜트-압출, 및 (임의로 다른 부형제와의) 핫-멜트-압출 구형화를 비제한적으로 포함한다.
대안적으로 균질한 서스펜션은 임의의 수성 음료에 부가될 수 있고, 이 음료는 음료성 액체 경구 제형으로서 투여될 물, 주스 (사과, 오렌지, 등), 탄산 음료, 등을 비제한적으로 포함한다.
하기를 포함하는 방법에 의해 제조된 약제학적 조성물이 본원에서 또한 제공된다: (i) 액화된 균질 캐리어 매트릭스를 제공하기에 충분한 온도에서 계면활성제와 오일과의 혼합물을 임의로 질소 대기에서 교반하는 단계; 및 (ii) 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 하이드로클로라이드 형태 B를 상기 캐리어 매트릭스에, 액화된 상태에서 상기 캐리어 매트릭스를 유지하는데 충분한 온도에서 임의로 질소 대기 하에서 교반하면서 부가하고, 그렇게 함으로써 상기 캐리어 매트릭스 중 상기 형태 B의 액화된 균질 서스펜션을 포함하는 상기 약제학적 조성물을 제공하는 단계. 일 구현예에서 상기 조성물은 하기를 추가로 포함하는 방법에 의해 제조된다: (iv) 단계 (iii)에서 수득된 분취량의 상기 용융된 균질한 서스펜션을 캡슐로 이동시키고 상기 서스펜션이 상기 캡슐에서 냉각되도록 하여 상기 캡슐 내에 서스펜션의 액체, 고체 반-고체 또는 고체 형태를 포함하는 상기 조성물을 제공하는 단계.
하기를 포함하는 방법에 의해 제조된 약제학적 조성물이 본원에서 또한 제공된다: (i) 오일을, 임의로 질소 대기 하에서 오일을 용융하기에 충분한 온도에서 균질화하는 단계; (ii) 계면활성제를, 임의로 질소 대기 하에서 계면활성제를 용융하기에 충분한 온도에서 균질화하는 단계; (iii) 상기 용융된 오일 및 용융된 계면활성제를, 용융된 상태에서 조합을 유지하는 온도에서 및 임의로 질소 대기 하에서 교반하면서 조합하여 용융된 균질한 캐리어 매트릭스를 형성하는 단계; 및 (iv) 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 하이드로클로라이드 형태 B를 상기 용융된 균질한 캐리어 매트릭스에, 용융된 상태에서 및 임의로 질소 대기 하에서 상기 캐리어 매트릭스를 유지하는 온도에서 교반하면서 부가하고, 그렇게 함으로써 상기 캐리어 매트릭스 중 상기 형태 B의 용융된 균질 서스펜션을 포함하는 상기 조성물을 제공하는 단계. 일 구현예에서 상기 조성물은 하기를 추가로 포함하는 방법에 의해 제조된다: (v) 단계 (iv)에서 수득된 분취량의 상기 용융된 균질한 서스펜션을 캡슐로 이동시키고 상기 서스펜션이 상기 캡슐에서 냉각되도록 하여 상기 캡슐 내에 서스펜션의 액체, 고체 반-고체 또는 고체 형태를 포함하는 상기 조성물을 제공하는 단계.
하기를 포함하는 방법에 의해 제조된 약제학적 조성물이 본원에서 또한 제공된다: (i) 오일을, 오일을 용융하는데 충분한 온도에서 균질화하는 단계; (ii) 계면활성제를, 계면활성제를 용융하기에 충분한 온도에서 균질화하는 단계; 및 (iii) 상기 용융된 오일, 상기 용융된 계면활성제, 및 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 하이드로클로라이드 형태 B를, 용융된 상태에서 상기 조합을 유지하는 온도에서 교반하면서 조합하고, 그렇게 함으로써 캐리어 매트릭스 중 상기 형태 B의 용융된 균질 서스펜션을 포함하는 상기 조성물을 제공하는 단계. 일 구현예에서 상기 조성물은 하기를 추가로 포함하는 방법에 의해 제조된다: (iv) 단계 (iii)에서 수득된 분취량의 상기 용융된 균질한 서스펜션을 캡슐로 이동시키고 상기 서스펜션이 상기 캡슐에서 냉각되도록 하여 상기 캡슐 내에 서스펜션의 액체, 고체 반-고체 또는 고체 형태를 포함하는 상기 조성물을 제공하는 단계.
약물 부하
일 구현예에서, 신규 물리적 형태의 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아를 포함하는 본원에서 기재된 어떤 약제학적 조성물은 예상외로 높은 약물 부하를 갖는다.
캐리어 매트릭스에서 용해될 때에도, 높은 약물 부하 및 고용량에서 BCS Class II 화합물을 함유하는 경구로 투여된 제형으로 적당한 생체이용률을 달성하는 것이 어려울 수 있다는 것을 공지되어 있다. 본원에 기재된 바와 같은 어떤 조성물로서 제형될 때 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 하이드로클로라이드 형태 B의 증가된 경구 생체이용률은, 상기 형태 B가 추가의 열역학적 배리어를 증가된 생체이용률에 부가하는, (캐리어 매트릭스에서 용해되기 보다는) 캐리어 매트릭스 중 결정성 서스펜션이라는 사실로 인해 더욱더 예기치 못하다.
높은 약물 부하를 갖는 약제학적 조성물은, 단위 복용량 당 (예를 들면, 알약(pill) 또는 캡슐당) 다량의 약물이 필요로 하는 환자에게 투여될 수 있다는 점에서 유리하다. 이것은 유의미하게 환자에 대한 부하를 감소시킬 수 있다. 예를 들면, 단위 복용량 당 다량의 약물은, 효과적인 양의 약물을 투여하기 위해 용량 당 필요한 알약의 수는 감소될 수 있다는 것을 의미하고, 이것은 환자 수용상태를 증가시킬 수 있다.
일 구현예에서, 약 1279 mg의 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 하이드로클로라이드 형태 B (이것은 유리 염기로서 약 1200 mg의 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아와 같다)를 포함하는 을 포함하는 약제학적 조성물이 본원에서 제공되고, 여기서 상기 조성물은 오일 및 계면활성제를 포함하는 캐리어 매트릭스에서 현탁된, 약 20-50% w/w의 형태 B를 포함한다. 일 구현예에서, 캐리어 매트릭스는 오일 및 계면활성제를 10:90, 15:85, 20:80, 25:75, 30:70 및 33:67로부터 선택된 비로 포함한다. 일 구현예에서, 오일 대 계면활성제의 비는 15:85이다. 일 구현예에서, 본 조성물은 약 25% w/w의 형태 B를 포함한다. 일 구현예에서, 계면활성제는 비-이온성 계면활성제이다. 일 구현예에서, 계면활성제는 비타민 E TPGS이다. 일 구현예에서, 오일은 장쇄 또는 중간 사슬 트리글리세라이드이다. 일 구현예에서, 오일은 Labrafac® Lipophile WL 1349이다. 일 구현예에서, 본 조성물은 추가로, 항산화제를 포함한다. 일 구현예에서, 항산화제는 BHT이다.
일 구현예에서, 약 1066 mg의 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 하이드로클로라이드 형태 B (이것은 유리 염기로서 약 1000 mg의 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아와 같다)을 포함하는 약제학적 조성물이 본원에서 제공되고, 여기서 상기 조성물은 오일 및 계면활성제를 포함하는 캐리어 매트릭스에서 현탁된, 약 20-50% w/w의 형태 B를 포함한다. 일 구현예에서, 캐리어 매트릭스는 오일 및 계면활성제를 10:90, 15:85, 20:80, 25:75, 30:70 및 33:67로부터 선택된 비로 포함한다. 일 구현예에서, 오일 대 계면활성제의 비는 15:85이다. 일 구현예에서, 본 조성물은 약 25% w/w의 상기 형태 B를 포함한다. 일 구현예에서, 계면활성제는 비-이온성 계면활성제이다. 일 구현예에서, 계면활성제는 비타민 E TPGS이다. 일 구현예에서, 오일은 장쇄 또는 중간 사슬 트리글리세라이드이다. 일 구현예에서, 오일은 Labrafac® Lipophile WL 1349이다. 일 구현예에서, 본 조성물은 추가로, 항산화제를 포함한다. 일 구현예에서, 항산화제는 BHT이다.
일 구현예에서, 약 853 mg의 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 하이드로클로라이드 형태 B (이것은 유리 염기로서 약 800 mg의 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아와 같다)을 포함하는 약제학적 조성물이 본원에서 제공되고, 여기서 상기 조성물은 오일 및 계면활성제를 포함하는 캐리어 매트릭스에서 현탁된, 약 20-50% w/w의 형태 B를 포함한다. 일 구현예에서, 캐리어 매트릭스는 오일 및 계면활성제를 10:90, 15:85, 20:80, 25:75, 30:70 및 33:67로부터 선택된 비로 포함한다. 일 구현예에서, 오일 대 계면활성제의 비는 15:85이다. 일 구현예에서, 본 조성물은 약 25% w/w의 상기 형태 B를 포함한다. 일 구현예에서, 계면활성제는 비-이온성 계면활성제이다. 일 구현예에서, 계면활성제는 비타민 E TPGS이다. 일 구현예에서, 오일은 장쇄 또는 중간 사슬 트리글리세라이드이다. 일 구현예에서, 오일은 Labrafac® Lipophile WL 1349이다. 일 구현예에서, 본 조성물은 추가로, 항산화제를 포함한다. 일 구현예에서, 항산화제는 BHT이다.
일 구현예에서, 약 640 mg의 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 하이드로클로라이드 형태 B (이것은 유리 염기로서 약 600 mg의 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아와 같다)을 포함하는 약제학적 조성물이 본원에서 제공되고, 여기서 상기 조성물은 오일 및 계면활성제를 포함하는 캐리어 매트릭스에서 현탁된, 약 20-50% w/w의 형태 B를 포함한다. 일 구현예에서, 캐리어 매트릭스는 오일 및 계면활성제를 10:90, 15:85, 20:80, 25:75, 30:70 및 33:67로부터 선택된 비로 포함한다. 일 구현예에서, 오일 대 계면활성제의 비는 15:85이다. 일 구현예에서, 본 조성물은 약 25% w/w의 상기 형태 B를 포함한다. 일 구현예에서, 계면활성제는 비-이온성 계면활성제이다. 일 구현예에서, 계면활성제는 비타민 E TPGS이다. 일 구현예에서, 오일은 장쇄 또는 중간 사슬 트리글리세라이드이다. 일 구현예에서, 오일은 Labrafac® Lipophile WL 1349이다. 일 구현예에서, 본 조성물은 추가로, 항산화제를 포함한다. 일 구현예에서, 항산화제는 BHT이다.
일 구현예에서, 약 426 mg의 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 하이드로클로라이드 형태 B (이것은 유리 염기로서 약 400 mg의 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아와 같다)을 포함하는 약제학적 조성물이 본원에서 제공되고, 여기서 상기 조성물은 오일 및 계면활성제를 포함하는 캐리어 매트릭스에서 현탁된, 약 20-50% w/w의 형태 B를 포함한다. 일 구현예에서, 캐리어 매트릭스는 오일 및 계면활성제를 10:90, 15:85, 20:80, 25:75, 30:70 및 33:67로부터 선택된 비로 포함한다. 일 구현예에서, 오일 대 계면활성제의 비는 15:85이다. 일 구현예에서, 본 조성물은 약 25% w/w의 상기 형태 B를 포함한다. 일 구현예에서, 계면활성제는 비-이온성 계면활성제이다. 일 구현예에서, 계면활성제는 비타민 E TPGS이다. 일 구현예에서, 오일은 장쇄 또는 중간 사슬 트리글리세라이드이다. 일 구현예에서, 오일은 Labrafac® Lipophile WL 1349이다. 일 구현예에서, 본 조성물은 추가로, 항산화제를 포함한다. 일 구현예에서, 항산화제는 BHT이다.
일 구현예에서, 약 213 mg의 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 하이드로클로라이드 형태 B (이것은 유리 염기로서 약 200 mg의 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아와 같다)을 포함하는 약제학적 조성물이 본원에서 제공되고, 여기서 상기 조성물은 오일 및 계면활성제를 포함하는 캐리어 매트릭스에서 현탁된, 약 20-50% w/w의 형태 B를 포함한다. 일 구현예에서, 캐리어 매트릭스는 오일 및 계면활성제를 10:90, 15:85, 20:80, 25:75, 30:70 및 33:67로부터 선택된 비로 포함한다. 일 구현예에서, 오일 대 계면활성제의 비는 15:85이다. 일 구현예에서, 본 조성물은 약 25% w/w의 상기 형태 B를 포함한다. 일 구현예에서, 계면활성제는 비-이온성 계면활성제이다. 일 구현예에서, 계면활성제는 비타민 E TPGS이다. 일 구현예에서, 오일은 장쇄 또는 중간 사슬 트리글리세라이드이다. 일 구현예에서, 오일은 Labrafac® Lipophile WL 1349이다. 일 구현예에서, 본 조성물은 추가로, 항산화제를 포함한다. 일 구현예에서, 항산화제는 BHT이다.
일 구현예에서, 약 53 mg의 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 하이드로클로라이드 형태 B (이것은 유리 염기로서 약 50mg의 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아와 같다)을 포함하는 약제학적 조성물이 본원에서 제공되고, 여기서 상기 조성물은 오일 및 계면활성제를 포함하는 캐리어 매트릭스에서 현탁된, 약 20-50% w/w의 형태 B를 포함한다. 일 구현예에서, 캐리어 매트릭스는 오일 및 계면활성제를 10:90, 15:85, 20:80, 25:75, 30:70 및 33:67로부터 선택된 비로 포함한다. 일 구현예에서, 오일 대 계면활성제의 비는 15:85이다. 일 구현예에서, 본 조성물은 약 25% w/w의 상기 형태 B를 포함한다. 일 구현예에서, 계면활성제는 비-이온성 계면활성제이다. 일 구현예에서, 계면활성제는 비타민 E TPGS이다. 일 구현예에서, 오일은 장쇄 또는 중간 사슬 트리글리세라이드이다. 일 구현예에서, 오일은 Labrafac® Lipophile WL 1349이다. 일 구현예에서, 본 조성물은 추가로, 항산화제를 포함한다. 일 구현예에서, 항산화제는 BHT이다.
일 구현예에서, 본원에서 기재된 임의의 약제학적 조성물은 1일 1회 경구 투여에 적당한 단일 또는 다중 단위 복용 형태로 제형된다.
일 구현예에서, 본원에서 기재된 임의의 약제학적 조성물은 1일 2회 경구 투여에 적당한 단일 또는 다중 단위 복용 형태로 제형된다.
구절 "1일 1회 투여"는, 본원에서 개시된 조성물의 단회 용량이 24 시간 기간, ± 1 시간 내에 1회 투여된다는 것을 의미한다.
구절 "1일 2회 투여"는, 본원에서 개시된 조성물의 단회 용량이 24 시간 기간, ± 1 시간 내에 2회 투여된다는 것을 의미한다.
안정성 연구
캐리어 매트릭스에서 현탁된 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 하이드로클로라이드 형태 B를 포함하는 본원에서 기재된 약제학적 조성물, 여기서 상기 캐리어 매트릭스는 계면활성제 및 오일을 포함하고 상기 조성물은 임의로 추가로 항산화제를 포함하고, 처리, 취급 및 보관되는 조건 하에서 화학적으로 및 물리적으로 안정하다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "화학적으로 안정한"는 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 하이드로클로라이드 형태 B 및/또는 (캐리어 매트릭스를 포함하는) 조성물의 임의의 다른 성분의 분해의 최소량이 있다는 것을 의미한다. 즉, 본 제형은, 조성물이 인간에게 투여되도록 하기 위해 필요한 이들 성분의 안정성에 관한 기준에 부합한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어들 "물리적으로 안정한"는, 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 하이드로클로라이드 형태 B의 다형태에서 변화가 없고, 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 하이드로클로라이드 형태 B의 입자 크기에서 변화가 없고, 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 하이드로클로라이드 형태 B는 캐리어 매트릭스에서 잘 분산된 서스펜션으로서 남아 있다는 것을 의미한다.
처리 및 보관 동안에 화학적으로 및 물리적으로 안정한 본원에서 기재된 조성물의 하나의 이점은, 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아의 허용가능한 흡수 및/또는 생체이용률이 복용 시 달성될 수 있다는 것이다. 또 하나의 이점은, 본원에서 기재된 조성물은 상업적 규모를 포함하는 다양한 제조 규모로 재생가능하게 제조될 수 있다는 것이다. 추가 이점은, 본원에서 기재된 조성물이 2년 이상의 유통 기한을 가질 수 있다는 것이다.
(유리 염기 또는 HCl 염로서) 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아의 일차 분해제는 이하에서 보여진 바와 같이 우레아 결합의 절단으로부터 유래하는 3-(tert-부틸)-1-(p-톨릴)-1H-피라졸-5-아민인 것으로 발견되었다.
Figure pct00002
계면활성제 및 오일을 포함하는 캐리어 매트릭스에서 현탁된 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 하이드로클로라이드 형태 B를 포함하는 본원에서 기재된 약제학적 조성물, 여기서 상기 조성물은 임의로 추가로 항산화제를 포함하고, 적은 양의 3-(tert-부틸)-1-(p-톨릴)-1H-피라졸-5-아민을 갖는 것으로, 동일한 캐리어 매트릭스에서 제형된 비결정성 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아을 포함하는 조성물과 비교했을 때 발견되었다.
따라서, 일 구현예에서 계면활성제 및 오일을 포함하는 캐리어 매트릭스에서 현탁된 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 하이드로클로라이드 형태 B를 포함하는 약제학적 조성물이 본원에서 제공되고, 여기서 상기 조성물은 300 이하 백반분율 (ppm)의 3-(tert-부틸)-1-(p-톨릴)-1H-피라졸-5-아민을, 4 주 동안 40 ℃/75% 상대 습도에서 보관한 후에 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다. 일 구현예에서, 상기 조성물은 150 ppm 이하의 3-(tert-부틸)-1-(p-톨릴)-1H-피라졸-5-아민을, 4 주 동안 40 ℃/75% 상대 습도에서 보관한 후에 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다. 일 구현예에서, 상기 조성물은 100 ppm 이하의 3-(tert-부틸)-1-(p-톨릴)-1H-피라졸-5-아민을, 4 주 동안 40 ℃/75% 상대 습도에서 보관한 후에 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다. 일 구현예에서, 상기 조성물은 55 ppm 이하의 3-(tert-부틸)-1-(p-톨릴)-1H-피라졸-5-아민을, 4 주 동안 40 ℃/75% 상대 습도에서 보관한 후에 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다. 일 구현예에서, 계면활성제는 비-이온성 계면활성제이다. 일 구현예에서, 계면활성제는 비타민 E TPGS이다. 일 구현예에서, 오일은 장쇄 또는 중간 사슬 트리글리세라이드이다. 일 구현예에서, 오일은 Labrafac® Lipophile WL 1349이다. 일 구현예에서, 오일:계면활성제의 비는 10:90, 15:85, 30:70 및 33:67로부터 선택된다. 일 구현예에서, 오일:계면활성제의 비는 15:85이다. 일 구현예에서, 본 조성물은 추가로, 항산화제를 포함한다. 일 구현예에서, 항산화제는 BHT이다.
일 구현예에서, 캐리어 매트릭스에서 현탁된 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 하이드로클로라이드 형태 B를 포함하는 약제학적 조성물이 본원에서 제공되고, 여기서 상기 캐리어 매트릭스는 중간 사슬 트리글리세라이드 및 비-이온성 계면활성제를 10:90, 15:85 30:70 및 33:67로부터 선택된 비로 포함하고 상기 형태 B는 상기 조성물의 중량에 대해 약 20-50% w/w의 범위로 존재하고, 여기서 상기 조성물은 임의로 추가로 항산화제를 포함하고, 여기서 상기 조성물은 300 ppm 이하의 3-(tert-부틸)-1-(p-톨릴)-1H-피라졸-5-아민을, 4 주 동안 40 ℃/75% 상대 습도에서 보관한 후에 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다. 일 구현예에서, 상기 조성물은 100 ppm 이하의 3-(tert-부틸)-1-(p-톨릴)-1H-피라졸-5-아민을, 4 주 동안 40 ℃/75% 상대 습도에서 보관한 후에 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다. 일 구현예에서, 상기 조성물은 55 ppm 이하의 3-(tert-부틸)-1-(p-톨릴)-1H-피라졸-5-아민을, 4 주 동안 40 ℃/75% 상대 습도에서 보관한 후에 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다. 일 구현예에서, 상기 계면활성제는 비타민 E TPGS이고 상기 오일은 Labrafac® Lipophile WL 1349이다. 일 구현예에서, 본 조성물은 추가로, 항산화제를 포함한다. 일 구현예에서, 항산화제는 BHT이다.
일 구현예에서 계면활성제 및 오일을 포함하는 캐리어 매트릭스에서 현탁된 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 하이드로클로라이드 형태 B를 포함하는 약제학적 조성물이 본원에서 제공되고, 여기서 상기 조성물은 300 ppm 이하의 3-(tert-부틸)-1-(p-톨릴)-1H-피라졸-5-아민을, 1년 동안 25 ℃/60% 상대 습도에서 보관한 후에 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다. 일 구현예에서, 본 조성물은 100 ppm 이하의 3-(tert-부틸)-1-(p-톨릴)-1H-피라졸-5-아민을, 1년 동안 25 ℃/60% 상대 습도에서 보관한 후에 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다. 일 구현예에서, 본 조성물은 70 ppm 이하의 3-(tert-부틸)-1-(p-톨릴)-1H-피라졸-5-아민을, 1년 동안 25 ℃/60% 상대 습도에서 보관한 후에 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다. 일 구현예에서, 계면활성제는 비-이온성 계면활성제이다. 일 구현예에서, 계면활성제는 비타민 E TPGS이다. 일 구현예에서, 오일은 장쇄 또는 중간 사슬 트리글리세라이드이다. 일 구현예에서, 오일은 Labrafac® Lipophile WL 1349이다. 일 구현예에서, 오일 대 계면활성제의 비는 15:85이다. 일 구현예에서, 본 조성물은 추가로, 항산화제를 포함한다. 일 구현예에서, 항산화제는 BHT이다.
일 구현예에서, 캐리어 매트릭스에서 현탁된 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 하이드로클로라이드 형태 B를 포함하는 조성물이 본원에서 제공되고, 여기서 상기 캐리어 매트릭스는 중간 사슬 트리글리세라이드 및 비-이온성 계면활성제를 10:90, 15:85 30:70 및 33:67로부터 선택된 비로 포함하고 상기 형태 B는 상기 조성물의 중량에 대해 약 20-50% w/w의 범위로 존재하고, 여기서 상기 조성물은 100 ppm 이하의 3-(tert-부틸)-1-(p-톨릴)-1H-피라졸-5-아민을, 1년 동안 25 ℃/60% 상대 습도에서 보관한 후에 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다. 일 구현예에서, 상기 조성물은 70 ppm 이하의 3-(tert-부틸)-1-(p-톨릴)-1H-피라졸-5-아민을, 1년 동안 25 ℃/60% 상대 습도에서 보관한 후에 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다. 일 구현예에서, 상기 계면활성제는 비타민 E TPGS이고 상기 오일은 Labrafac® Lipophile WL 1349이다. 일 구현예에서, 본 조성물은 추가로, 항산화제를 포함한다. 일 구현예에서, 항산화제는 BHT이다.
1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 하이드로클로라이드 형태 B를, 상기 조성물이 300 ppm 미만의 3-(tert-부틸)-1-(p-톨릴)-1H-피라졸-5-아민을, 4 주 동안 40 ℃/75% 상대 습도에서 보관한 후에 함유하는 조건 하에서 보관하는 것을 포함하는 방법이 본원에서 또한 제공되고, 상기 방법은 형태 B를, 계면활성제 및 오일을 포함하는 캐리어 매트릭스 중 서스펜션으로서 제형하는 것을 포함한다. 일 구현예에서, 계면활성제는 비-이온성 계면활성제이다. 일 구현예에서, 계면활성제는 비타민 E TPGS이다. 일 구현예에서, 오일은 장쇄 또는 중간 사슬 트리글리세라이드이다. 일 구현예에서, 오일은 Labrafac® Lipophile WL 1349이다. 일 구현예에서, 오일 대 계면활성제의 비는 15:85이다. 일 구현예에서, 본 조성물은 추가로, 항산화제를 포함한다. 일 구현예에서, 항산화제는 BHT이다.
1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 하이드로클로라이드 형태 B를, 상기 조성물이 300 ppm 미만의 3-(tert-부틸)-1-(p-톨릴)-1H-피라졸-5-아민을, 1년 동안 25 ℃/60% 상대 습도에서 보관한 후 함유하는 조건 하에서 보관하는 것을 포함하는 방법이 본원에서 또한 제공되고, 상기 방법은 형태 B를, 계면활성제 및 오일을 포함하는 캐리어 매트릭스 중 서스펜션으로서 제형하는 것을 포함한다. 일 구현예에서, 계면활성제는 비-이온성 계면활성제이다. 일 구현예에서, 계면활성제는 비타민 E TPGS이다. 일 구현예에서, 오일은 장쇄 또는 중간 사슬 트리글리세라이드이다. 일 구현예에서, 오일은 Labrafac® Lipophile WL 1349이다. 일 구현예에서, 오일 대 계면활성제의 비는 15:85이다. 일 구현예에서, 본 조성물은 추가로, 항산화제를 포함한다. 일 구현예에서, 항산화제는 BHT이다. 일 구현예에서, 본 조성물은 약 20-50% w/w의 상기 형태 B를 포함한다.
하나 이상의 방출 조절물질을 포함하는 약제학적 조성물의 안정성은 또한 조사되었다 (실시예 6A). 이러한 연구에서, 조성물에 존재하는 분해제 2-(5-(2-(아미노메틸)-4-플루오로페녹시)-1H-인다졸-1-일)에탄올의 양은 30 ℃/75% RH에서 6 개월 동안 보관한 후에 측정되었다. 이러한 분해제는 이하에서 보여진 바와 같이 우레아 결합의 절단으로부터 생긴다.
Figure pct00003
계면활성제 및 오일을 포함하는 캐리어 매트릭스에서 현탁된 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 하이드로클로라이드 형태 B를 포함하는 본원에서 기재된 약제학적 조성물이 본원에서 기재되어 있고, 여기서 상기 조성물은 추가로, 1 또는 2 개의 방출 조절물질을 포함하고 임의로 추가로, 항산화제를 포함하고, 방출 조절물질(들)을 포함하지 않는 유사한 조성물과 비교할 때 유사한 양의 2-(5-(2-(아미노메틸)-4-플루오로페녹시)-1H-인다졸-1-일)에탄올을 갖는 것으로 발견되었다. 따라서, 방출 조절물질(들)은 본원에서 기재된 조성물의 안정성에 영향을 주는 것으로 보이지 않는다.
용해 프로파일
경구 투여 후 약제학적 조성물로부터의 약물의 흡수는, 다른 인자 중에서, 약제학적 조성물로부터 약물의 해방, 생리적 조건에서 약물의 용해 및 용해도, 및 위장관을 통한 약물의 투과성에 달려 있다. 2 개의 초기 단계의 한계 특성으로 인해, 시험관내 용해 시험 은 약물 생체내 약물의 성능을 예측하는 것과 관련될 수 있다. 경구로 투여된 활성제의 빠른 용해는, 더 빠른 용해가 일반적으로 더 빠른 작용 개시 및 더 큰 생체이용률로 이어지기 때문에 바람직하다. 약물 예컨대 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 하이드로클로라이드 형태 B의 용해 프로파일 및 생체이용률를 개선하기 위해, 약물의 용해도를 증가하는 방식으로 약물을 제형하는 것이 유용하고, 이로써 100%에 가까운 용해 수준을 얻을 수 있다. 본원에서 기재된 조성물이, 캡슐 중 분말로서 제형된 비결정성 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아와 비교할 때 개선된 시험관내 용해 프로파일을 가지고 있다는 것을 발견했다.
용해는 전형적으로, 제형 사이의 식별력을 보여주는 매체에서 측정된다. 예시적인 용해 매질은 약 0.05% 내지 0.1% 세틸 트리메틸암모늄 브로마이드 (CTAB)를 함유하는 pH 1의 0.1 M HCl 수용액이다.
당해분야의 숙련가에게 잘 알려진 임의의 적당한 방법은 용해를 측정하기 위해 사용될 수 있고, 그 방법의 예는 회전 블레이드 방법 또는 USP 장치 II (패들) 방법이다. 용해된 물질의 양의 결정은, 예를 들면 분광광도법에 의해 수행될 수 있다.
일 구현예에서, 용해는 용해 방법 1에 의해 측정되고, 이 방법은, 캡슐 형태에서 조성물용 나선형 와이어 캡슐 싱커를 임의로 사용하고, 75 rpm 패들 속도를 갖는 USP II 장치를 사용하여, pH 1에서 37 ℃에서 0.1 M HCl 및 0.1% CTAB의 혼합물을 포함하는 약 900 mL의 용해 매질에서 상기 조성물을 두는 단계를 포함한다. 용해 방법 1의 일 구현예에서, 용해는 UV 분광광도법에 의해 측정된다.
일 구현예에서, 용해는 용해 방법 2에 의해 측정되고, 이 방법은, 캡슐 형태에서 조성물용 나선형 와이어 캡슐 싱커를 임의로 사용하여, pH 1에서 37 ℃에서 0.1 M HCl 및 0.05% CTAB의 혼합물을 포함하는 약 900 mL의 용해 매질에서 상기 혼합물을 두는 단계, 및 USP II 장치를 사용하여 75 rpm 상기 혼합물을 교반하는 단계를 포함한다. 용해 방법 2은 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 하이드로클로라이드 형태 B에 대해 더 식별하는 매체이고 용해 방법 1에 대해 화합물의 동등하거나 더 낮은 전체 용해도 퍼센트를 야기할 것이다. 용해 방법 2의 일 구현예에서, 용해는 UV 분광광도법에 의해 측정된다.
일 구현예에서, 캐리어 매트릭스에서 현탁된 약 1 내지 213 mg의 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 하이드로클로라이드 형태 B 을 포함하는 약제학적 조성물이 본원에서 제공되고, 여기서 상기 캐리어 매트릭스는 0-60% w/w의 오일 및 40-100% w/w의 계면활성제를 포함하고, 여기서 상기 형태 B는 약 1-50% w/w의 범위로 존재하고, 상기 조성물은, 상기 용해가 용해 방법 2에 의해 측정될 때 30 분 내에 상기 형태 B의 약 30-100%가 용해되는 용해 프로파일을 갖는다. 일 구현예에서, 상기 조성물은, 상기 용해가 용해 방법 2에 의해 측정될 때 45 분 내에 상기 형태 B의 약 40-100%가 용해되는 용해 프로파일을 갖는다. 일 구현예에서, 상기 조성물은, 상기 용해가 용해 방법 2에 의해 측정될 때 60 분 내에 상기 형태 B의 약 50-100%가 용해되는 용해 프로파일을 갖는다. 일 구현예에서, 상기 오일은 장쇄 또는 중간 사슬 트리글리세라이드이고 상기 계면활성제는 비-이온성 계면활성제이다. 일 구현예에서, 본 조성물은 약 1-40% w/w의 상기 형태 B를 포함한다. 일 구현예에서, 본 조성물은 약 20-40% w/w의 상기 형태 B를 포함한다. 일 구현예에서, 상기 형태 B는 미분화된다.
일 구현예에서, 캐리어 매트릭스에서 현탁된 약 1 내지 약 213 mg의 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 하이드로클로라이드 형태 B를 포함하는 약제학적 조성물이 본원에서 제공되고, 여기서 상기 캐리어 매트릭스는 비타민 E TPGS 또는 Labrafac® Lipophile WL 1349 및 비타민 E TPGS의 혼합물을 10:90, 15:85, 30:70 및 33:67로부터 선택된 비로 포함하고 여기서 상기 형태 B는 약 20-40% w/w의 범위로 존재하고, 상기 조성물은, 상기 용해가 용해 방법 2에 의해 측정될 때 약 30 분 내에 상기 형태 B의 약 45-100%가 용해되는 용해 프로파일을 갖는다. 일 구현예에서, 상기 조성물은, 상기 용해가 용해 방법 2에 의해 측정될 때 45 분 내에 상기 형태 B의 약 70-100%가 용해되는 용해 프로파일을 갖는다. 일 구현예에서, 상기 조성물은, 상기 용해가 용해 방법 2에 의해 측정될 때 약 60 분 내에 상기 형태 B의 약 80-100%가 용해된 용해 프로파일을 갖는다. 일 구현예에서, 본 조성물은 약 213 mg의 상기 형태 B를 포함한다. 일 구현예에서, 상기 형태 B는 미분화된다.
일 구현예에서, 캐리어 매트릭스에서 현탁된 약 1 내지 약 213 mg의 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 하이드로클로라이드 형태 B를 포함하는 약제학적 조성물이 본원에서 제공되고, 여기서 상기 캐리어 매트릭스는 비타민 E TPGS 또는 Labrafac® Lipophile WL 1349 및 비타민 E TPGS의 혼합물을 10:90, 15:85, 30:70 및 33:67로부터 선택된 비로 포함하고 여기서 상기 형태 B는 약 20-40% w/w의 범위로 존재하고, 상기 조성물은, 상기 용해가 용해 방법 2에 의해 측정될 때 약 30 분 내에 상기 형태 B의 약 45-100%가 용해되는 용해 프로파일을 갖는다. 일 구현예에서, 상기 형태 B는 미분화된다.
표 A
Figure pct00004
지연 방출 용해 프로파일
어떤 구현예에서, 경구로 투여된 활성제 예컨대 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 하이드로클로라이드 형태 B의 용해를 지연시키는 것이 바람직하다. 변형 방출은 즉시 방출 복용 형태에 대한 몇 개의 이점을 제공할 수 있다. 변형 방출 프로파일의 일부 잠재적인 이점은 복용 빈도의 감소, 치료적 혈장 농도를 장시간에 걸쳐 유지하는데 필요한 용량의 감소, 혈장 Cmax과 관련될 수 있는 잠재적인 불리한 부작용의 감소, 치료 수준 초과의 혈장 농도와 관련될 수 있고 투여 경로로 인한 국소 부작용을 최소화하고, 만성 복용에 의한 혈장 약물 수준의 축적을 최소화화하는 잠재적인 불리한 부작용의 감소로 인한 개선된 환자 수용상태, 및 잠재적인 개선된 생체이용률을 포함한다.
따라서, 일 구현예에서 본원에서 기재된 약제학적 조성물 및 캐리어 매트릭스은 추가로, 하나 이상의 방출 조절물질을 포함한다. 실시예 5A는 용해 연구를 기재하고 하나 이상의 방출 조절물질을 포함하는 다양한 약제학적 조성물의 용해 프로파일을 제공한다. 방출 조절물질을 포함하지 않는 제형 (참고 실시예 5 중 제형 I 및 M)의 용해 프로파일과, 제 1 또는 2 방출 조절물질을 포함하는 제형 (실시예 5A)과의 비교는, 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 하이드로클로라이드 형태 B는 제형 I 및 M에 대해 방출된 양과 비교된 하나 이상의 방출 조절물질을 포함하는 제형으로부터 더 느린 속도로 방출된다는 것을 실증한다.
약력학적 프로파일의 감소된 가변성
건강한 인간 대상체에게 투여될 때 약력학적 프로파일 및 약력학적 파라미터에서 감소된 환자간 가변성을 갖는 조성물이 본원에서 또한 제공된다. 특히, 본원에서 기재된 어떤 조성물은 하기를 갖는다:
(1) 캡슐 중 분말과 동일한 복용량으로 경구로 투여될 때 비결정성 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아의 가변성에 대한, 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 하이드로클로라이드 형태 B의 경구 투여 다음의 인간 대상체의 혈장에서 검정될 때 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아의 Cmax에서의 감소된 가변성; 및/또는
(2) 캡슐 중 분말과 동일한 복용량으로 경구로 투여될 때 비결정성 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아의 가변성에 대한, 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 하이드로클로라이드 형태 B의 경구 투여 다음의 인간 대상체의 혈장에서 검정될 때 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아의 AUCinf에서의 감소된 가변성; 및/또는
(3) 캡슐 중 분말과 동일한 복용량으로 경구로 투여될 때 비결정성 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아의 가변성에 대한, 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 하이드로클로라이드 형태 B의 경구 투여 다음의 인간 대상체의 혈장에서 검정될 때 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아의 Tmax에서의 감소된 가변성; 및/또는
(4) 캡슐 중 분말과 동일한 복용량으로 경구로 투여될 때 비결정성 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아에 대한 Cmax 초과인,1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 하이드로클로라이드 형태 B의 경구 투여 다음의 인간 대상체의 혈장에서 검정될 때 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아의 Cmax; 및/또는
(5) 캡슐 중 분말과 동일한 복용량으로 경구로 투여될 때 비결정성 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아에 대한 AUCinf 초과인, 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 하이드로클로라이드 형태 B의 경구 투여 다음의 인간 대상체의 혈장에서 검정될 때 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아의 AUCinf.
일 구현예에서, 약 213 mg의 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 하이드로클로라이드 형태 B를 포함하는 약제학적 조성물이 본원에서 제공되고, 여기서 상기 조성물은 Labrafac® Lipophile WL 1349 및 비타민 E TPGS를 10:90, 15:85, 30:70 및 33:67로부터 선택된 비로 포함하는 캐리어 매트릭스에서 현탁된 약 20-50% w/w의 상기 형태 B를 포함하고, 여기서 약제학적 조성물의 단회 용량은, 단식 상태의 건강한 인간 대상체에게 경구로 투여될 때 단식 상태에서 갭슐 내 분말로서 건강한 인간 대상체에게 경구로 투여될 때 비결정성 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아의 단회 용량에 대해 Cmax에서 적은 가변성을 가지며, 여기서 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 하이드로클로라이드 형태 B의 단회 용량은 약 426 mg (이것은 400 mg의 유리염기 형태와 같음)이고, 비결정성 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아의 단회 용량은 약 400 mg이다. 일 구현예에서, 본 조성물은 2 개의 단위 복용량으로서 투여된다. 일 구현예에서, 본 조성물은 Labrafac® Lipophile WL 1349 및 비타민 E TPGS를 15:85의 비로 포함한다. 일 구현예에서, 본 조성물은 약 20-40% w/w의 상기 형태 B를 포함한다. 일 구현예에서, 본 조성물은 약 25% w/w의 상기 형태 B를 포함한다. 일 구현예에서, 본 조성물은 추가로, 약 0.1% w/w의 항산화제를 포함한다. 일 구현예에서, 항산화제는 BHT이다. 일 구현예에서, 상기 형태 B는 미분화된다.
예로서, Cmax 가변성의 감소는 실시예 10 (표 13)에서 실증되고, 이것은, 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 하이드로클로라이드 형태 B를 포함하는 신규 제형의 투여 후의 Cmax에 대한 기하학적 평균 변화 계수 (CV)는 31.1%이고, 반면에 캡슐 중 분말로서 비결정성 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아의 투여 후의 Cmax에 대한 기하학적 평균 CV 49.6%였다는 것을 보여준다.
일 구현예에서, 약 213 mg의 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 하이드로클로라이드 형태 B를 포함하는 약제학적 조성물이 본원에서 제공되고, 여기서 상기 조성물은 Labrafac® Lipophile WL 1349 및 비타민 E TPGS를 10:90, 15:85, 30:70 및 33:67로부터 선택된 비로 포함하는 캐리어 매트릭스에서 현탁된 약 20-50% w/w의 상기 형태 B를 포함하고, 여기서 약제학적 조성물의 단회 용량은, 단식 상태의 건강한 인간 대상체에게 경구로 투여될 때, 단식 상태에서 갭슐 내 분말로서 건강한 인간 대상체에게 경구로 투여될 때 비결정성 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아의 단회 용량에 대해 AUCinf에서 적은 가변성을 가지며, 여기서 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 하이드로클로라이드 형태 B의 단회 용량은 약 426 mg (이것은 400 mg의 유리염기 형태와 같음)이고, 비결정성 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아의 단회 용량은 약 400 mg이다. 일 구현예에서, 본 조성물은 Labrafac® Lipophile WL 1349 및 비타민 E TPGS를 15:85의 비로 포함한다. 일 구현예에서, 본 조성물은 약 20-40% w/w의 상기 형태 B를 포함한다. 일 구현예에서, 본 조성물은 약 25% w/w의 상기 형태 B를 포함한다. 일 구현예에서, 본 조성물은 추가로, 약 0.1% w/w의 항산화제를 포함한다. 일 구현예에서, 항산화제는 BHT이다. 일 구현예에서, 상기 형태 B는 미분화된다.
예로서, AUCinf 가변성의 감소는 실시예 10 (표 13)에서 실증되고, 이것은, 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 하이드로클로라이드 형태 B를 포함하는 신규 제형의 투여 후의 AUCinf에 대한 기하학적 평균 변화 계수 (CV)는 37.2%이고, 반면에 after 캡슐 중 분말로서 비결정성 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아의 투여 후의 AUCinf에 대한 평균 CV는 71.9%였다는 것을 보여준다.
일 구현예에서, 약 213 mg의 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 하이드로클로라이드 형태 B를 포함하는 약제학적 조성물이 본원에서 제공되고, 여기서 상기 조성물은 Labrafac® Lipophile WL 1349 및 비타민 E TPGS를 10:90, 15:85, 30:70 및 33:67로부터 선택된 비로 포함하는 캐리어 매트릭스에서 현탁된 약 20-50% w/w의 상기 형태 B를 포함하고, 여기서 약제학적 조성물의 단회 용량은, 단식 상태의 건강한 인간 대상체에게 경구로 투여될 때 단식 상태에서 갭슐 내 분말로서 건강한 인간 대상체에게 경구로 투여될 때 비결정성 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아의 단회 용량에 대해 Tmax에서 적은 가변성을 가지며, 여기서 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 하이드로클로라이드 형태 B의 단회 용량은 약 426 mg (이것은 400 mg의 유리염기 형태와 같음)이고, 비결정성 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아의 단회 용량은 약 400 mg이다. 일 구현예에서, 본 조성물은 Labrafac® Lipophile WL 1349 및 비타민 E TPGS를 15:85의 비로 포함한다. 일 구현예에서, 본 조성물은 약 20-40% w/w의 상기 형태 B를 포함한다. 일 구현예에서, 본 조성물은 약 25% w/w의 상기 형태 B를 포함한다. 일 구현예에서, 본 조성물은 추가로, 약 0.1% w/w의 항산화제를 포함한다. 일 구현예에서, 항산화제는 BHT이다. 일 구현예에서, 상기 형태 B는 미분화된다.
예로서, Tmax 가변성의 감소는 실시예 10 (표 13)에서 실증되고, 이것은, 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 하이드로클로라이드 형태 B를 포함하는 신규 제형의 투여 후의 Tmax의 범위는 약 1 내지 3 시간였고, 반면에 캡슐 중 분말로서 비결정성 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아의 투여 후의 Tmax의 범위는 약 2 내지 12 시간이었다는 것을 보여준다.
일 구현예에서, 약 213 mg의 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 하이드로클로라이드 형태 B를 포함하는 약제학적 조성물이 본원에서 제공되고, 여기서 상기 조성물은 Labrafac® Lipophile WL 1349 및 비타민 E TPGS를 10:90, 15:85, 30:70 및 33:67로부터 선택된 비로 포함하는 캐리어 매트릭스에서 현탁된 약 20-50% w/w의 상기 형태 B를 포함하고, 여기서 약제학적 조성물의 단회 용량은, 단식 상태의 건강한 인간 대상체에게 경구로 투여될 때, 단식 상태에서 갭슐 내 분말로서 건강한 인간 대상체에게 경구로 투여될 때 비결정성 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아의 단회 용량과 비교하여 증가된 노출 (AUC 및 Cmax) 및 증가된 상대 생체이용률을 가지며, 여기서 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 하이드로클로라이드 형태 B의 단회 용량은 약 426 mg (이것은 400 mg의 유리염기 형태와 같음)이고, 비결정성 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아의 단회 용량은 약 400 mg이다. 일 구현예에서, 본 조성물은 2 개의 단위 복용량으로서 투여된다. 일 구현예에서, 본 조성물은 Labrafac® Lipophile WL 1349 및 비타민 E TPGS를 15:85의 비로 포함한다. 일 구현예에서, 본 조성물은 약 20-40% w/w의 상기 형태 B를 포함한다. 일 구현예에서, 본 조성물은 약 25% w/w의 상기 형태 B를 포함한다. 일 구현예에서, 본 조성물은 추가로, 약 0.1% w/w의 항산화제를 포함한다. 일 구현예에서, 항산화제는 BHT이다. 일 구현예에서, 상기 형태 B는 미분화된다.
예로서, 신규 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 하이드로클로라이드 형태 B를 포함하는 조성물에 대한 증가된 노출 및 상대 생체이용률은 실시예 10 (표 13 및 14)에서 실증되고, 여기서 상기 조성물은 비결정성 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아의 캡슐 제형 중 분말에 대해 AUCinf보다 약 4-배 초과인 AUCinf를 제공했다.
추가 예로서, 신규 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 하이드로클로라이드 형태 B를 포함하는 조성물에 대한 증가된 노출 및 상대 생체이용률은 실시예 10 (표 13 및 14)에서 실증되고, 여기서 상기 조성물은 비결정성 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아의 캡슐 제형 중 분말에 대해 Cmax보다 약 8-배 초과인 Cmax를 제공했다.
일 구현예에서, 약 213 mg의 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 하이드로클로라이드 형태 B를 포함하는 약제학적 조성물이 본원에서 제공되고, 여기서 상기 조성물은 Labrafac® Lipophile WL 1349 및 비타민 E TPGS를 10:90, 15:85, 30:70 및 33:67로부터 선택된 비로 포함하는 캐리어 매트릭스에서 현탁된 약 20-50% w/w의 상기 형태 B를 포함하고, 여기서 약제학적 조성물의 단회 용량은 단식 상태의 건강한 인간 대상체에게 경구로 투여될 때 약 3000 ng/mL인 Cmax를 제공하고, 여기서 단회 용량은 약 426 mg의 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 하이드로클로라이드 형태 B를 포함한다. 일 구현예에서, 본 조성물은 2 개의 단위 복용량으로서 투여된다. 일 구현예에서, 캐리어 매트릭스는 Labrafac® Lipophile WL 1349 및 비타민 E TPGS를 15:85의 비로 포함한다. 일 구현예에서, 본 조성물은 약 20-40% w/w의 상기 형태 B를 포함한다. 일 구현예에서, 본 조성물은 약 25% w/w의 상기 형태 B를 포함한다. 일 구현예에서, 본 조성물은 추가로, 약 0.1% w/w의 항산화제를 포함한다. 일 구현예에서, 항산화제는 BHT이다. 일 구현예에서, 상기 형태 B는 미분화된다.
일 구현예에서, 약 213 mg의 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 하이드로클로라이드 형태 B를 포함하는 약제학적 조성물이 본원에서 제공되고, 여기서 상기 조성물은 Labrafac® Lipophile WL 1349 및 비타민 E TPGS를 10:90, 15:85, 30:70 및 33:67로부터 선택된 비로 포함하는 캐리어 매트릭스에서 현탁된 약 20-50% w/w의 상기 형태 B를 포함하고, 여기서 약제학적 조성물의 단회 용량은 단식 상태의 건강한 인간 대상체에게 경구로 투여될 때 약 15,000 ng?r/mL인 AUC0 - inf를 제공하고, 여기서 단회 용량은 약 426 mg의 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 하이드로클로라이드 형태 B를 포함한다. 일 구현예에서, 본 조성물은 2 개의 단위 복용량으로서 투여된다. 일 구현예에서, 캐리어 매트릭스는 Labrafac® Lipophile WL 1349 및 비타민 E TPGS를 15:85의 비로 포함한다. 일 구현예에서, 본 조성물은 약 20-40% w/w의 상기 형태 B를 포함한다. 일 구현예에서, 본 조성물은 약 25% w/w의 상기 형태 B를 포함한다. 일 구현예에서, 본 조성물은 추가로, 약 0.1% w/w의 항산화제를 포함한다. 일 구현예에서, 항산화제는 BHT이다. 일 구현예에서, 상기 형태 B는 미분화된다.
일 구현예에서, 약 213 mg의 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 하이드로클로라이드 형태 B를 포함하는 약제학적 조성물이 본원에서 제공되고, 여기서 상기 조성물은 Labrafac® Lipophile WL 1349 및 비타민 E TPGS를 10:90, 15:85 30:70, 및 33:67로부터 선택된 비로 포함하는 캐리어 매트릭스에서 현탁된, 약 20-50% w/w의 상기 형태 B를 포함하고, 여기서 약제학적 조성물의 단회 용량은 단식 상태의 건강한 인간 대상체에게 경구로 투여될 때 약 2 시간의 Tmax를 제공하고, 여기서 단회 용량은 약 426 mg의 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 하이드로클로라이드 형태 B를 포함한다. 일 구현예에서, 본 조성물은 2 개의 단위 복용량으로서 투여된다. 일 구현예에서, 캐리어 매트릭스는 Labrafac® Lipophile WL 1349 및 비타민 E TPGS를 15:85의 비로 포함한다. 일 구현예에서, 본 조성물은 약 20-40% w/w의 상기 형태 B를 포함한다. 일 구현예에서, 본 조성물은 약 25% w/w의 상기 형태 B를 포함한다. 일 구현예에서, 본 조성물은 추가로, 약 0.1% w/w의 항산화제를 포함한다. 일 구현예에서, 항산화제는 BHT이다. 일 구현예에서, 상기 형태 B는 미분화된다.
일 구현예에서, 수성 매체에서 현탁된 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 하이드로클로라이드 형태 B를 포함하는 약제학적 조성물이 본원에서 제공되고, 여기서 약제학적 조성물의 단회 용량은 단식 상태의 건강한 인간 대상체에게 경구로 투여될 때 약 1040 ng/mL인 Cmax를 제공하고, 여기서 단회 용량은 약 426 mg의 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 하이드로클로라이드 형태 B와 같다. 일 구현예에서, 상기 형태 B는 미분화된다.
본원에서 사용된 바와 같이, 구절 "수성 매체"는 잘 분산된 및 습윤된 다형체를 제공하지만 화합물을 융해시키기 위해 사용된 임의의 부형제를 함유하지 않는 캐리어를 의미한다. 수성 매체는 완충되거나 그렇지 않을 수 있다.
일 구현예에서, 수성 매체에서 현탁된, 213 mg의 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 하이드로클로라이드 형태 B 을 포함하는 약제학적 조성물이 본원에서 제공되고, 여기서 약제학적 조성물의 단회 용량은, 단식 상태의 건강한 인간 대상체에게 경구로 투여될 때 약 9460 ng/mL인 AUCinf를 제공하고, 여기서 단회 용량은 426 mg의 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 하이드로클로라이드 형태 B를 포함한다.
1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 하이드로클로라이드 형태 B를 건강한 인간 대상체에게 투여하는 방법이 본원에서 또한 제공되고, 이로써 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아의 생체이용률은 증가되고, 상기 방법은 상기 대상체에게, Labrafac® Lipophile WL 1349 및 비타민 E TPGS를 10:90, 15:85, 30:70 및 33:67로부터 선택된 비로 포함하는 캐리어 매트릭스에서 현탁된 약 20 내지 50% w/w의 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 하이드로클로라이드 형태 B를 포함하는 조성물을 경구로 투여하는 것을 포함한다. 일 구현예에서, 조성물은 위-장관의 생체액과 접촉하고 상기 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 하이드로클로라이드 형태 B를 용해시키고, 그렇게 함으로써 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아의 생체이용률을 증가시킨다. 일 구현예에서, 캐리어 매트릭스는 Labrafac® Lipophile WL 1349 및 비타민 E TPGS를 15:85의 비로 포함한다. 일 구현예에서, 본 조성물은 약 20-40% w/w의 상기 형태 B를 포함한다. 일 구현예에서, 본 조성물은 약 25% w/w의 상기 형태 B를 포함한다. 일 구현예에서, 본 조성물은 추가로, 약 0.1% w/w의 항산화제를 포함한다. 일 구현예에서, 항산화제는 BHT이다. 일 구현예에서, 상기 형태 B는 미분화된다.
음식 효과
경구로 투여된 약물의 생체이용률에 영향을 줄 수 있고, 즉, 급식 상태에서 포유동물에게 투여된 약물의 약력학적 프로파일은 단식 상태에서 포유동물에게 투여된약물의 약력학적 프로파일과 상이할 수 있다는 것을 공지되어 있다. 따라서, 약물이 급식 또는 단식 상태에서 투여될 수 있도록 약물을 제형하는 것이 바람직하다.
음식의 효과를 실질적으로 제거하는 복용 형태 또는 조성물의 이점은 대상체 편리성의 증가를 포함하고, 그렇게 함으로써 대상체는 음식 유무에 따라 용량을 취하는 것을 보장할 필요는 없기 때문에 대상체 수용상태를 증가시킨다. 이것은, 좋지 못한 대상체 수용상태로서 약물이 처방되는 의학적 상태에서 증가가 관찰될 수 있기 때문에 유의미하다. 또한, 약력학적 특성의 가변성은 감소 또는 최소화될 수 있다.
약력학적 프로파일은 급식 또는 단식 상태에서 약제학적 조성물의 단회 용량으로 상기 대상체에게 경구 투여 다음 건강한 인간 대상체에 대해 일치되었다는 것을 또한 발견했다, 상기 조성물은 캐리어 매트릭스에서 현탁된 1-50% w/w의 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 하이드로클로라이드 형태 B를 포함하고, 상기 캐리어 매트릭스는 Labrafac® Lipophile WL 1349 및 비타민 E TPGS를 10:90, 15:85, 30:70 및 33:67로부터 선택된 비로 포함한다. 즉, 임상적으로 유의미한 음식 효과는 이러한 조성물에 대해 관찰되지 않았다. 일 구현예에서, Labrafac® Lipophile WL 1349 대 비타민 E TPGS의 비는 15:85이다. 일 구현예에서, 본 조성물은 약 20-40% w/w의 상기 형태 B를 포함한다. 일 구현예에서, 본 조성물은 약 25% w/w의 상기 형태 B를 포함한다. 일 구현예에서, 본 조성물은 추가로, 약 0.1% w/w의 상기 항산화제를 포함한다. 일 구현예에서, 항산화제는 BHT이다. 일 구현예에서, 상기 형태 B는 미분화된다.
본 발명의 약제학적 조성물에 의한 치료 방법
본원에서 기재된 약제학적 조성물을 투여하여 질환 또는 병태를 치료하는 방법이 또한 제공된다. 일 구현예에서, 인간 환자는 p38 키나아제 활성을 검출가능하게 억제위한 양으로 본원에서 기재된 약제학적 조성물로 치료된다.
일 구현예에서, 이 본원에서 제공된다 그와 같은 치료가 필요한 포유동물에서 증식성 장애를 치료하는 방법, 여기서 상기 방법은 상기 포유동물에게 본원에서 기재된 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
치료될 수 있는 증식성 질환은, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 골수이형성 증후군, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 전이성 흑색종, 카포시 육종, 다발성 골수종, 별아교세포종, 골 암, 뇌암, 유방암, 결장직장암, 위암, 신경아교종, 교모세포종, 다형성, 두경부암, 혈액 암, 조혈 장애, 침입형 폐 질환, 림프구성 백혈병, 흑색종, 골수 백혈병, 비-소세포 폐암, 난소암, 전립선암, 육종, 피부암, 소세포 폐암, 및 위암. 치료될 수 있는 다른 환자는 골수 이식을 겪고 있는 환자를 포함한다.
어떤 구현예에서, 증식성 질환은 골수이형성 증후군이다. 골수이형성 증후군 (MDS)은 형성이상 및 비효과적인 혈액 세포 생산 및 급성 백혈병에 대한 형질전환의 가변성 위험률을 특징으로 하는 악성 줄기세포 장애의 이질적인 그룹을 포함한다. 골수이형성 증후군은 골수에 있는 줄기세포의 모든 장애를 포함한다.
따라서, 그와 같은 치료가 필요한 포유동물에서 증식성 장애를 치료하는 방법 이 본원에서 제공되고, 여기서 상기 방법은 상기 포유동물에게 본원에서 기재된 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 일 구현예에서, 증식성 장애를 치료하는 방법은 치료가 필요한 포유동물에게 계면활성제 및 오일을 포함하는 캐리어 매트릭스에서 현탁된 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 하이드로클로라이드 형태 B를 포함하는 약제학적 조성물을 치료 효과량으로 투여하는 것을 포함한다. 일 구현예에서, 계면활성제는 비-이온성 계면활성제이다. 일 구현예에서, 계면활성제는 비타민 E TPGS이다. 일 구현예에서, 오일은 장쇄 또는 중간 사슬 트리글리세라이드이다. 일 구현예에서, 오일은 Labrafac® Lipophile WL 1349이다. 일 구현예에서, 캐리어 매트릭스는 오일 대 계면활성제를 15:85의 비로 포함한다. 일 구현예에서, 상기 형태 B는 20-50% w/w 범위의 양으로 존재한다. 일 구현예에서, 본 약제학적 조성물은 1279 mg 이하의 상기 형태 B를 포함한다. 일 구현예에서, 본 약제학적 조성물은 1066 mg 이하의 상기 형태 B를 포함한다. 일 구현예에서, 본 약제학적 조성물은 853 mg 이하의 상기 형태 B를 포함한다. 일 구현예에서, 본 약제학적 조성물은 640 mg 이하의 상기 형태 B를 포함한다. 일 구현예에서, 본 약제학적 조성물은 213 mg 이하의 상기 형태 B를 포함한다. 일 구현예에서, 본 약제학적 조성물은 53 mg 이하의 상기 형태 B를 포함한다. 일 구현예에서, 본 조성물은 약 25% w/w의 상기 형태 B를 포함한다. 일 구현예에서, 증식성 장애는 골수이형성 증후군이다. 일 구현예에서, 본 조성물은 1일 1회 경구 복용을 위해 제형된다. 일 구현예에서, 본 조성물은 1일 2회 경구 복용을 위해 제형된다.
또 하나의 구현예에서, 본원에서 기재된 약제학적 조성물은 필요한 포유동물에서 질환 또는 장애를 치료하는데 유용할 수 있고, 여기서 상기 질환 또는 장애는 염증성 질환, 자가면역 질환, 골 파괴 장애, 섬유성 질환, 감염성 질환, 바이러스 질환, 퇴행성 병태 또는 질환으로부터 선택되고, 여기서 상기 방법은 상기 포유동물에게 본원에서 기재된 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
본원에서 기재된 약제학적 조성물로 치료될 수 있는 염증성 질환은, 비제한적으로, 급성 췌장염, 만성 췌장염, 천식, 알러지, 및 성인 호흡 곤란 증후군을 포함한다.
치료될 수 있는 자가면역 질환은, 비제한적으로, 사구체신염, 류마티스성 관절염, 전신 홍반성 낭창, 경피증, 만성 갑상선염, 그레이브스병, 자가면역 위염, 인슐린-의존적 진성 당뇨병 (제I 형), 자가면역 용혈성 빈혈, 자가면역 호중구감소증, 혈소판감소증, 아토피 피부염, 만성 활동 간염, 중증 근무력증, 다발성 경화증, 염증성 장질환, 궤양성 대장염, 크론병, 건선, 또는 이식편대 숙주 질환을 포함한다.
치료될 수 있는 골 파괴 장애는, 비제한적으로, 골다공증, 골관절염 및 다발성 골수종-관련된 골 장애를 포함한다.
치료될 수 있는 섬유성 질환은, 비제한적으로, 특발성 폐 섬유증, 신장 및 간 섬유증을 포함한다.
치료될 수 있는 감염성 질환은, 비제한적으로, 패혈증, 패혈성 쇼크, 및 이질을 포함한다.
치료될 수 있는 바이러스 질환은, 비제한적으로, 급성 간염 감염 (A형 감염, B형 감염 및 C형 감염 포함), HIV 감염 및 CMV 망막염을 포함한다.
본 발명의 약제학적 조성물에 의해 치료될 수 있는 퇴행성 병태 또는 질환은, 비제한적으로, 알츠하이머병, 파킨슨병, 뇌 허혈 및 다른 신경퇴행성 질환을 포함한다.
또한, 본원에서 기재된 약제학적 조성물은 유도성 전-염증 단백질 예컨대 프로스타글란딘 엔도퍼옥사이드 합성효소-2 (PGHS-2), 또한 일명 사이클로옥시게나제-2 (COX-2)의 발현을 억제하는데 유용할 수 있다. 치료될 수 있는 질환 및 장애는 부종, 통각상실증, 열병 및 통증, 예컨대 신경근육 통증, 두통, 암 통증, 치통 및 관절염 통증을 포함한다.
본 발명의 약제학적 조성물에 의해 치료될 수 있는 병태 및 질환은 또한 질환에 책임있는 것으로 믿어지는 사이토카인 (예를 들면, IL-1, TNF, IL-6, IL-8)에 의해 편리하게 그룹화될 수 있다.
따라서, IL-1-매개된 질환 또는 병태는 하기를 포함한다: 류마티스성 관절염, 골관절염, 뇌졸중, 내독소혈증 및/또는 독소 충격 증후군, 내독소에 의해 유도된 염증성 반응, 염증성 장질환, 결핵, 죽상동맥경화증, 근육 퇴화, 악액질, 건선성 관절염, 라이터 증후군, 통풍, 외상성 관절염, 풍진 관절염, 급성 윤활막염, 당뇨병, 췌장 β-세포 질환 및 알츠하이머병.
TNF-매개된 질환 또는 병태는 비제한적으로 하기를 포함한다: 류마티스성 관절염, 류마티스성 척추염, 골관절염, 통풍 관절염 및 다른 관절염 형태, 패혈증, 패혈성 쇼크, 내독소 충격, 그람 음성 패혈증, 독소 충격 증후군, 성인 호흡 곤란 증후군, 뇌 말라리아, 만성 폐 염증성 질환, 규폐증, 폐 사코이드증, 뼈 흡수 질환, 재관류 부상, 이식편대 숙주 반응, 동종이식편 거부반응, 열병 및 감염으로 인한 근육통, 감염에 부수적인 악액질, AIDS, ARC 또는 악성종양, 켈로이드 형성, 반흔 조직 형성, 크론병, 궤양성 대장염 또는 부전마비. TNF-매개된 질환은 또한 하기를 포함한다: 바이러스성 감염, 예컨대 HIV, CMV, 인플루엔자 및 헤르페스; 및 수의적 바이러스성 감염, 예컨대 말 감염성 빈혈 바이러스, 염소 관절염 바이러스, 빈스나 바이러스 또는 매디 바이러스를 비제한적으로 포함하는 렌티바이러스 감염; 또는 고양이 면역결핍 바이러스, 소 면역결핍 바이러스, 또는 갯과 면역결핍 바이러스를 포함하는 레트로바이러스 감염.
IL-8 매개된 질환 또는 병태는 엄청난 중성구 침윤, 예컨대 건선, 염증성 장질환, 천식, 심장 및 신장 재관류 부상, 성은 호흡 곤란 증후군, 혈전증 및 사구체신염을 특징으로 하는 질환을 비제한적으로 포함한다.
또한, 이러한 감염의 화합물은 IL-1 또는 TNF에 의해 야기 또는 악화된 병태를 치료하기 위해 국소로 사용될 수 있다. 그와 같은 병태는, 비제한적으로, 염증성 관절, 습진, 건선, 염증성 피부 질환 예컨대 햇볕 화상, 염증성 눈 병태 예컨대 안검결막염, 부전마비, 통증 및 염증과 연관된 다른 병태를 포함한다.
본원에서 기재된 약제학적 조성물은 임의의 편리한 투여 형태, 예를 들면, 정제, 분말, 캡슐, 분산물, 서스펜션, 시럽, 스프레이, 좌약, 겔, 에멀젼, 패치, 등으로 투여될 수 있다.
본원에서 기재된 약제학적 조성물은 치료될 상태에 적절한 임의의 편리한 경로에 의해 투여될 수 있다. 적당한 경로는 하기를 포함한다: 경구, 비경구 (피하, 근육내, 정맥내, 동맥내, 진피내, 척추강내 및 경막외 포함), 경피, 직장, 비강, 국소 (구강 및 설하 포함), 안구, 질의, 복강내, 폐내 및 비강내. 비경구 투여를 원하면, 조성물은 멸균하고 주사 또는 주입에 적당한 용액 또는 서스펜션 내에 있을 것이다.
본원에서 기재된 약제학적 조성물은 전형적으로 경구로 투여된다. 경구 투여용 본원에서 기재된 약제학적 조성물은 정제, 타원형 당의정, 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스 (HPMC) 캡슐, 알약, 과립 또는 서스펜션으로서 투여될 수 있다.
따라서, 본원에서 기재된 약제학적 조성물이 추가로 제공되고, 여기서 본 조성물은 경구 투여용으로 제형된다. 일 구현예에서, 본원에서 기재된 약제학적 조성물은 경질 젤라틴, 연질 젤라틴 또는 HPMC 캡슐로서 제형된다.
포유동물에서 증식성 장애의 치료를 위한 약제의 제조에서의 본원에서 기재된 약제학적 조성물의 용도가 본원에서 추가로 제공된다. 일 구현예에서, 골수이형성 증후군을 치료하는 방법은 치료가 필요한 포유동물에게 계면활성제 및 오일을 포함하는 캐리어 매트릭스에서 현탁된 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 하이드로클로라이드 형태 B를 포함하는 약제학적 조성물을 치료 효과량으로 투여하는 것을 포함한다. 일 구현예에서, 계면활성제는 비-이온성 계면활성제이다. 일 구현예에서, 계면활성제는 비타민 E TPGS이다. 일 구현예에서, 오일은 장쇄 또는 중간 사슬 트리글리세라이드이다. 일 구현예에서, 오일은 Labrafac® Lipophile WL 1349이다. 일 구현예에서, 본 약제학적 조성물은 1279 mg 이하의 상기 형태 B를 포함한다. 일 구현예에서, 본 약제학적 조성물은 1066 mg 이하의 상기 형태 B를 포함한다. 일 구현예에서, 본 약제학적 조성물은 853 mg 이하의 상기 형태 B를 포함한다. 일 구현예에서, 본 약제학적 조성물은 640 mg 이하의 상기 형태 B를 포함한다. 일 구현예에서, 본 약제학적 조성물은 426 mg 이하의 상기 형태 B를 포함한다. 일 구현예에서, 본 약제학적 조성물은 213 mg 이하의 상기 형태 B를 포함한다. 일 구현예에서, 본 약제학적 조성물은 53 mg 이하의 상기 형태 B를 포함한다. 일 구현예에서, 본 조성물은 약 25% w/w의 상기 형태 B를 포함한다. 일 구현예에서, 증식성 장애는 골수이형성 증후군이다.
포유동물에서 증식성 장래를 치료하는데 사용하기 위한 약제학적 조성물이 본원에서 추가로 제공된다. 일 구현예에서, 골수이형성 증후군을 치료하는 방법은 치료가 필요한 포유동물에게 계면활성제 및 오일을 포함하는 캐리어 매트릭스에서 현탁된 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 하이드로클로라이드 형태 B를 포함하는 약제학적 조성물을 치료 효과량으로 투여하는 것을 포함한다. 일 구현예에서, 계면활성제는 비-이온성 계면활성제이다. 일 구현예에서, 계면활성제는 비타민 E TPGS이다. 일 구현예에서, 오일은 장쇄 또는 중간 사슬 트리글리세라이드이다. 일 구현예에서, 오일은 Labrafac® Lipophile WL 1349이다. 일 구현예에서, 본 약제학적 조성물은 1279 mg 이하의 상기 형태 B를 포함한다. 일 구현예에서, 본 약제학적 조성물은 1066 mg 이하의 상기 형태 B를 포함한다. 일 구현예에서, 본 약제학적 조성물은 853 mg 이하의 상기 형태 B를 포함한다. 일 구현예에서, 본 약제학적 조성물은 640 mg 이하의 상기 형태 B를 포함한다. 일 구현예에서, 본 약제학적 조성물은 426 mg 이하의 상기 형태 B를 포함한다. 일 구현예에서, 본 약제학적 조성물은 213 mg 이하의 상기 형태 B를 포함한다. 일 구현예에서, 본 약제학적 조성물은 53 mg 이하의 상기 형태 B를 포함한다. 일 구현예에서, 증식성 장애는 골수이형성 증후군이다.
실시예
예시적인 목적을 위해, 하기의 실시예가 포함된다. 그러나, 이들 실시예가 본 발명을 제한하지 않고 단지 본 발명을 실시하는 방법을 제안하는 것으로만 의미하는 것으로 이해되어야 한다.
XRPD 분석 - 일반적인 방법
XRPD 분석을 40 kW, 40 mA에서 Cu 방사선 공급원과 함께 작동하는 Rigaku X-선 회절분석기 (모델 Ultima III)를 사용하여 수행했다. 대략 제로 배경을 갖는 원형 표준 알루미늄 샘플 홀더, 및/또는 석영 플레이트를 샘플 제조에 사용했다. 스캐닝 파라미터는 약 3-40 도 2θ (± 0.3 도)의 범위 및 약 2 도 2θ/분의 속도에서 연속적 스캔으로부터였다. 2θ 보정을 Si 표준을 사용하여 수행했다.
피크 배정 분석은 Materials Data Inc. Jade 7 (버전 V5.1.2600) 프로그램을 사용하여 수행했으며, 이것은 세기 데이타의 계수 통계와 조합된 Savitzky-Golay 2차 도함수를 토대로 하는 피크 검색 알고리즘을 사용한다. 각 결정 형태에 대한 피크 검색은 하기의 파라미터를 사용하여 수행했다: 포물선 필터, 피크 역치 = 3.0, 세기 컷오프 = 0.1%, 배경 = 3/1.0 및 피크 위치 = 정점.
표 및 상응하는 스캔은 하기의 대략적인 데이타와 함께 제공된다: 2θ (도 ± 0.3 도로 측정됨), d (옹스트롱 ± 0.2 옹스트롱으로 측정됨), 배경 (BG), 카운트/초에서 피크 높이 (H%)를 사용한 높이 및 상대 세기, 피크 면적 (A%) 및 FWHM을 사용한 면적 및 상대 세기. 피크의 FWHM은 FWHM = SF x 면적 / 높이로서 추정되며, 여기서 SF는 피크의 프로파일 형상과 관련되어 일정하다.
숙련가는 측정 조건 (예컨대 사용된 장비, 샘플 제조 또는 기기)에 의존적인 1 이상의 측정 오차가 있는 X-선 분말 회절 패턴이 수득될 수 있음을 알고 있다. 특히, X-선 분말 회절 패턴에서의 세기가 측정 조건 및 샘플 제조에 따라서 변동될 수 있음이 일반적으로 공지된다. 예를 들면, 숙련가는 피크의 상대 세기가, 예를 들면, 샘플의 분석에 영향을 미칠 수 있는, 30 마이크론을 초과하는 크기의 알갱이 및 비-단일 종횡비에 의해 영향을 받을 수 있음을 인식할 것이다. 숙련가는 또한, 반사의 위치가 샘플이 회절분석기에서 참가하는 정확한 높이 및 회절분석기의 제로 보정에 의해 침범될 수 있는 것을 인식한다. 샘플의 표면 평면도도 또한 약간의 효과를 가질 수 있다. 따라서, 당업자는 본원에 제공된 회절 패턴 데이타가 절대적인 것으로 해석되지 않음을 이해할 것이다. (추가의 정보를 위한 참고 Jenkins, R & Snyder, R.L. 'Introduction to X-Ray Powder Diffractometry' John Wiley & Sons, 1996). 따라서, 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 하이드로클로라이드의 결정 형태가 하기에 기재된 X-선 분말 회절 패턴과 동일한 X-선 분말 회절 패턴을 제공하는 결정에 제한되지 않으며, 하기 기재된 X-선 분말 회절 패턴과 실질적으로 동일한 X-선 분말 회절 패턴을 제공하는 임의의 결정은 본 발명의 범위 내에 속한다는 것을 이해해야 한다.
시차주사열량계 분석 - 일반적인 방법
시차주사열량계 (DSC) 분석을 미분화되지 않은 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 하이드로클로라이드 형태 A (실시예 1에 따라 제조됨)에 대해 Q1000 DSC (TA 기기)를 사용하여 수행했다. 샘플은 전형적으로 뚜껑에 핀-홀이 장착된 용융밀봉 알루미늄 팬에서 약 2-10 mg 사이로 함유했다. 샘플을 10 ℃/min의 가열 속도로 25-300 ℃의 온도 범위에 걸쳐 불활성 질소 대기 하에서 가열했다. 제2의 비어있는 알루미늄 팬을 참조로서 사용했다.
숙련가는 측정 조건 (예컨대 사용된 장비, 샘플 제조 또는 기기)에 의존적인 1 이상의 측정 오차를 갖는 DSC 온도기록도가 수득될 수 있음을 알고 있다. 특히, 개시 및/또는 피크 온도가 측정 조건 및 샘플 제조에 따라서 변동될 수 있음이 일반적으로 공지된다. 따라서, DSC의 개시 및/또는 피크 온도 값이 한 기기에서 다른 기기까지, 한 방법에서 다른 방법까지, 한 샘플 제조에서 다른 샘플 제조까지, 및 샘플의 순도에 따라서 약간 달라질 수 있으며, 인용된 값은 절대적인 것으로 해석되지 않음이 이해될 것이다. 따라서, 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 하이드로클로라이드의 결정 형태가 하기 온도기록도와 동일한 DSC 온도기록도를 제공하는 결정에 제한되지 않으며 하기 기재된 온도기록도와 실질적으로 동일한 온도기록도를 제공하는 임의의 결정은 본 발명의 범위 내에 속한다는 것을 이해해야 한다. 본원에서 사용된 바와 같이, DSC 온도기록도를 나타낼 때 "실질적으로 동일한"는 결정 형태가 하기 언급된 온도기록도에서 보여주는 용융 최대치의 ± 5 ℃ 내에 있는 용융 최대치를 제공함을 의미한다.
비교 실시예 1
다형체 스크린
광범위한 다형체 스크린은 비결정성 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아에 대해 하기의 기술을 비제한적으로 포함하는 기술을 사용하여 수행되었다: 슬러링, 증발, 냉각, 증기 확산, 크래쉬 침전, 밀링, 승화, pH 변경, 용매 조합 및 크래쉬 냉각/크래쉬 침전 기술. 많은 이러한 실험은 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아의 준안정 형태를 단리하기 위한 동력학적으로 집중적인 기술, 예컨대 크래쉬 냉각 및 크래쉬 침전을 포함한다. 본원의 출원일자로, 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아의 결정 형태가 발견되지 않았다.
비교 실시예 2
염 스크린
1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아로의 염 스크린은 다중 용매로부터 약제학적으로 허용되는 염과 함께 수행되었다. 시도된 염 스크린은 염 예컨대 베실레이트, 토실레이트, 에실레이트 (에탄설포네이트), 메실레이트, 포스페이트, 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 말레에이트, 옥살레이트, 니트레이트, 및 설포네이트 및 모노-수소 설포네이트 염을 제조하려는 시도를 포함했다. 증발, 크래쉬 침전, 항-용매 부가, 냉각, 슬러링, 증기 확산, 및 용매 조합 기술을 포함하는 다양한 결정화 기술에 다중 용매를 이용했다. 많은 이러한 실험은 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아의 준안정 염 형태를 단리하기 위한 동력학적으로 집중적인 기술, 예컨대 크래쉬 냉각 및 크래쉬 침전을 포함한다. 이러한 스크린으로부터, 오직 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아의 베실레이트, 하이드로브로마이드 및 하이드로클로라이드 염만이 단리되었다.
실시예 1-A
1-(3- tert -부틸-1-p- 톨릴 -1H- 피라졸 -5-일)-3-(5- 플루오로 -2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5- 일옥시 )벤질) 우레아 하이드로클로라이드 형태 A의 제조 (방법 1)
비결정성 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 (200 mg, 0.359 mmol, 1.0 당량)를 질소 대기 하에서 불꽃 건조되었던 둥근바닥 플라스크에 부가했다. THF (3.0 mL)를 부가하고 혼합물을 고형물이 용해될 때까지 주위 온도에서 교반했다. 1,4-디옥산 중의 HCl (4M, 135 μL, 0.54 mmol, 1.5 당량)을 빠르게 교반하면서 적가하고, 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반했다. 고형물을 진공 여과로 단리했다. 고형물을 메틸 tert-부틸 에테르 (MTBE)로 세정하고 그 다음 에테르로 세정했다. 고형물을 40℃에서 밤새 진공하에서 건조하여 150 mg 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 하이드로클로라이드 형태 A (0.252 mmol, 70% 이론 수율)를 수득했다. 이러한 물질을 특성화하기 위해 사용된 방법은 실시예 1-C 및 1-D에 기재된다.
실시예 1-B
1-(3- tert -부틸-1-p- 톨릴 -1H- 피라졸 -5-일)-3-(5- 플루오로 -2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5- 일옥시 )벤질) 우레아 하이드로클로라이드 형태 A의 제조 (방법 2)
비결정성 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 (4.00 g, 7.19 mmol, 1.0 당량)를 질소 대기 하에서 불꽃 건조되었던 둥근바닥 플라스크에 부가했다. THF (50 mL)를 부가하고 혼합물을 물질이 용해될 때까지 주위 온도에서 교반했다. HCl (디옥산 중의 4 M; 6.40 mL; 25.6 mmol, 3.6 당량)을 빠르게 교반하면서 적가했다. 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반했다. 수득한 고형물을 진공 여과로 단리하고 MTBE로 세정한 다음 에테르로 세정했다. 고형물을 50 ℃에서 밤새 진공하에서 건조하여 3.82 g 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 하이드로클로라이드 형태 A (6.45 mmol, 90% 이론 수율)를 수득했다. 이러한 물질을 특성화하기 위해 사용된 방법은 실시예 1-C 및 1-D에 기재된다.
실시예 1-C
1-(3- tert -부틸-1-p- 톨릴 -1H- 피라졸 -5-일)-3-(5- 플루오로 -2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5- 일옥시 )벤질) 우레아 하이드로클로라이드 형태 A의 XRPD 분석
1-(3-Tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 하이드로클로라이드 형태 A (미분화되지 않음)를 일반적인 방법에 따라서 분석했다. XRPD 스캔은 도 1에서 보여주며 피크 배정은 표 1에서 제공된다.
표 1
Figure pct00005
Figure pct00006
실시예 1-D
하기 화합물의 시차주사열량계 분석: 1-(3- tert -부틸-1-p- 톨릴 -1H- 피라졸 -5-일)-3-(5- 플루오로 -2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H- 인다졸 -5- 일옥시 )벤질) 우레아 하이드로클로라이드 형태 A
시차주사열량계 (DSC) 분석은 본원에 기재된 일반적인 방법을 사용하여 미분화되지 않은 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 하이드로클로라이드 형태 A에 대해 수행되었다. 도 2는 미분화되지 않은 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 하이드로클로라이드 형태 A의 DSC 분석을 보여준다. 이 결과는 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 하이드로클로라이드 형태 A가 약 131 ℃의 용융 최대치를 가짐을 보여준다.
실시예 2-A
1-(3- tert -부틸-1-p- 톨릴 -1H- 피라졸 -5-일)-3-(5- 플루오로 -2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H- 인다졸 -5- 일옥시 )벤질) 우레아 하이드로클로라이드 형태 B의 제조 (방법 1)
비결정성 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 (2.00 g, 3.59 mmol, 1.0 당량)를 질소 대기 하에서 불꽃 건조되었던 둥근 바닥 플라스크에 부가했다. MTBE (400 mL)를 부가하고 혼합물을 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아가 용해될 때까지 주위 온도에서 교반했다. 1,4-디옥산 중의 4M HCl (1.35 mL, 5.4 mmol, 1.5 당량)을 빠르게 교반하면서 적가했다. 1,4-디옥산 중의 4 M HCl의 부가 즉시 침전물이 형성되었다. 서스펜션을 주위 온도에서 48 시간 동안 교반시켰다. 고형물을 진공 여과로 단리하고 MTBE로 세정한 다음 에테르로 세정했다. 고형물을 50 ℃에서 밤새 진공하에서 건조하여 1.72 g 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 하이드로클로라이드 형태 B (2.9 mmol, 80.9% 이론 수율)를 수득했다.
실시예 2-B
1-(3- tert -부틸-1-p- 톨릴 -1H- 피라졸 -5-일)-3-(5- 플루오로 -2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5- 일옥시 )벤질) 우레아 하이드로클로라이드 형태 B의 제조 (방법 2)
둥근바닥 플라스크를 500 mL 에틸 아세테이트 및 비결정성 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 (50.0 g, 89.8 mmol, 1.0 당량)로 충전했다. 주위 온도에서 10 분의 교반 후 투명한 용액을 수득했다. 1,4-디옥산 중의 4 M HCl (23.6 mL, 94.3 mmol, 1.05 eq.)을 적가했다. 흐린 용액이 즉시 생성되었다. 탁한 서스펜션을 주위 온도에서 밤새 교반시켰다. 고형물을 진공 여과로 단리하고 2개의 50 mL 분취량의 에틸 아세테이트로 세정했다. 고형물을 500 mL THF에 현탁했다. 서스펜션을 밤새 교반시키고 진공 여과했다. 고형물을 50 ℃에서 밤새 진공하에서 건조하여 48.2 g 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 하이드로클로라이드 형태 B (81.4 mmol, 91% 이론 수율)를 수득했다. 이러한 물질을 특성화하는데 사용된 방법은 실시예 2-F 및 2-G에 기재된다.
실시예 2-C
1-(3- tert -부틸-1-p- 톨릴 -1H- 피라졸 -5-일)-3-(5- 플루오로 -2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5- 일옥시 )벤질) 우레아 하이드로클로라이드 형태 B의 제조 (방법 3)
유리 바이알에서, 비결정성 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 (50 mg, 0.090 mmol, 1 당량)를 주위 온도에서 833 μL의 용매 (아세토니트릴, 이소프로필 아세테이트, 에틸 아세테이트, 아세톤, 이소프로필 알코올 또는 에탄올)에 용해시켰다. 단회 94.3 μL 분취량의 아세톤 중의 1 M HCl (0.094 mmol, 1.05 당량)을 바이알에 부가했다. 바이알을 주위 온도에서 적어도 24 시간 동안 흔들고 증발시켰다. 수득한 결정성 고형물 (교차-편광 현미경검사 하에서 복굴절)을 50 ℃에서 밤새 진공하에서 건조하여 결정성 고형물을 회복시켰다. 사용된 용매는 모든 경우에 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 하이드로클로라이드 형태 B를 제공했다. 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 하이드로클로라이드 형태 B의 특성화 방법은 실시예 2-F 및 2-G에 기재된다.
실시예 2-D
1-(3- tert -부틸-1-p- 톨릴 -1H- 피라졸 -5-일)-3-(5- 플루오로 -2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H- 인다졸 -5- 일옥시 )벤질) 우레아 하이드로클로라이드 형태 B의 제조 (방법 4)
2 L 플라스크를 주위 온도에서 50.0 g (89.8 mmol, 1.00 eq.)의 비결정성 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 및 500 mL의 이소프로필 알코올로 충전했다. 20 분 후 모든 고형물이 용해되었다. 상기 용액에 7.7 mL의 농축된 HCl (94.7 mmol, 1.05 eq.)을 부가하고 상기 용액을 주위 온도에서 밤새 교반시켰다. 교반시 고형물이 형성되었다. 수득한 슬러리를 여과하고 100 mL 이소프로필 알코올로 2회 세정했다. 고형물을 50 ℃에서 밤새 진공하에서 건조하여 49.5 g 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 하이드로클로라이드 형태 B (83.5 mmol, 92.9% 이론 수율)를 수득했다. 이러한 물질을 특성화하는데 사용된 방법은 실시예 2-F 및 2-G에 기재된다.
실시예 2-E
1-(3- tert -부틸-1-p- 톨릴 -1H- 피라졸 -5-일)-3-(5- 플루오로 -2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5- 일옥시 )벤질) 우레아 하이드로클로라이드 형태 B의 제조 (방법 5)
반응기를 2-(5-(2-(아미노메틸)-4-플루오로페녹시)-1H-인다졸-1-일)에탄올 (12.13 kg, 40.27 mol) 및 페닐 3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일카바메이트 (14.00 kg, 40.07 mol)로 충전했다. 고형물을 이소프로판올 (172.8 kg, 220 L)에 현탁했다. 서스펜션을 20℃ 내지 35 ℃로 가열하고 35-40 ℃에서 5 시간 동안 교반하여 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아를 형성했다. 용액을 25 ℃로 냉각하고 차후에 폴리시 여과했다. 이소프로판올 중의 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아의 여과된 용액에 22-23 ℃에서 폴리시 필터를 통해 HCl (4.80 kg의 32% 수성 HCl, 1.05 eq.)을 부가하고 혼합물을 18-23 ℃에서 밤새 (14 시간) 교반했다. 300-400 mL의 이소프로판올에 현탁된 20.0 g 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 하이드로클로라이드 형태 B를 벌크 용액에 부가함으로써 벌크 용액을 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 하이드로클로라이드 형태 B로 시딩했다. 혼합물을 3 일 (편의상) 동안 교반했다. 분석은 완전한 결정화를 보여주었고, 그 때 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 하이드로클로라이드 형태 B가 여과로 단리되었다. 생성물을 이소프로판올 (64 kg, 81.4 L)로 세정하고 폴리시 필터를 통해 분획으로 부가하고 55 ℃에서 약 28 시간 동안 진공하에서 건조하여 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 하이드로클로라이드 형태 B (92.3% 수율)를 제공했다. 이러한 물질을 특성화하는데 사용된 방법은 실시예 2-F 및 2-G에 기재된다. 이러한 방법에 따라서 제조된 형태 B는 단일 X-선 결정학에 의해 확인될 때 무수였다.
실시예 2-F
1-(3- tert -부틸-1-p- 톨릴 -1H- 피라졸 -5-일)-3-(5- 플루오로 -2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5- 일옥시 )벤질) 우레아 하이드로클로라이드 형태 B의 XRPD 분석
1-(3-Tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 하이드로클로라이드 형태 B (미분화되지 않음)를 일반적인 방법에 따라서 분석했다. XRPD 스캔은 도 3에서 보여주며 피크 배정은 표 2에서 제공된다.
표 2
Figure pct00007
Figure pct00008
실시예 2-G
하기 화합물의 시차주사열량계 분석: 1-(3- tert -부틸-1-p- 톨릴 -1H- 피라졸 -5-일)-3-(5- 플루오로 -2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H- 인다졸 -5- 일옥시 )벤질) 우레아 하이드로클로라이드 형태 B
시차주사열량계 (DSC) 분석을 미분화되지 않은 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 하이드로클로라이드 형태 B에 대해 본원에서 기재된 일반적인 방법을 사용하여 수행했다. 결과는 도 4에서 보여준다. 이 결과는 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 하이드로클로라이드 형태 B가 약 185 ℃에서 용융 최대 온도를 가짐을 보여준다.
실시예 3
1-(3- tert -부틸-1-p- 톨릴 -1H- 피라졸 -5-일)-3-(5- 플루오로 -2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H- 인다졸 -5- 일옥시 )벤질) 우레아 하이드로클로라이드 형태 B의 입자 크기 감소
1-(3-Tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 하이드로클로라이드 형태 B는 제트 밀을 사용하여 미분화했다. 주입구 압력, 그라인드 압력, 벤투리 설치, 벤투리 세팅, 다른 밀 파라미터 및 결정성 물질의 공급 속도는 당해분야에서 공지된 방법에 따라서 조정되어 Dv90 <10 마이크론을 갖는 밀링된 결정성 물질을 제공했다.
실시예 4
제형의 일반적인 제조
조성물은 개별적인 부형제 (계면활성제 및/또는 오일)를 모든 물질이 완전히 용융되었음을 보장하는데 필요한 온도 (25-60 ℃)로 가열하여 제조되었다. 개별적인 부형제는 흔들어서 잘 혼합하고, 그 다음 담체 매트릭스는 무게를 뺀 용기 (tared container) 내로 무게달기칭량하여 제조되었다. 담체 매트릭스는 균질한 매트릭스가 수득될 때까지 용융된 상태로 상기 조합을 유지하기에 충분한 온도에서 교반되었고, 그 다음 0.1% w/w의 BHT를 부가했다. 담체 매트릭스는 BHT가 용해될 때까지 용융된 상태로 상기 조합을 유지하기에 충분한 온도에서 교반되었다. 1-(3-Tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 하이드로클로라이드 형태 B를 % w/w 기반으로 용융된 담체 매트릭스에 점차 부가하고 담체 매트릭스 내로 기계적으로 교반했다. 매트릭스는 교반 동안 용융된 상태로 혼합물을 유지하기에 충분한 고온에서 유지되었고, 이것은 눈에 띄게 균질한 서스펜션이 수득될 때까지 계속했다. 교반 횟수는 다양하며 부형제 조성 및 약물 부하에 의존적이었다. 용융 제형은 각각 100 mg 또는 200 mg 용량을 함유하도록 캡슐로 이동시켰다 (여기서 용량 강도는 캡슐에 함유된 화합물 중 유리염기의 양의 측면에서 제공된다).
실시예 5
용해 프로파일
이 연구는 캡슐 중의 분말로서 제형화된 비결정성 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아에 대해 미분화되지 않은 또는 미분화된 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 하이드로클로라이드 형태 B의 다양한 제형에 대한 용해 프로파일과 비교했다.
제형의 조성은 표 3-8에서 요약된다. 모든 조성 백분율은 제형의 총 중량에 대해 중량 %로서 제공된다. 표 4-8에서, 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아의 함량은 조성물의 중량에 대해 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 하이드로클로라이드 형태 B (또한 일명 "형태 B")의 중량 % 및 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 (즉, "활성 약물 부하")의 중량 %로서 둘 모두로 표현된다. 표 5-8에서 "Labrafac®"에 대한 모든 언급은 Labrafac® Lipophile WL 1349를 나타내는 것으로 의도된다. 표 5-8에서 "TPGS"에 대한 모든 언급은 비타민 E TPGS를 나타내는 것으로 의도된다.
표 3은 크기 "00" HPMC 캡슐 중의 분말로서 제형화된 약 100 mg의 비결정성 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아에 대한 용해 프로파일을 보여준다 (n = 3). 이 연구에서, 용해 매질은 0.1% CTAB를 함유하는 0.1 N HCl을 포함했다.
표 4는 크기 "0" HPMC 캡슐에서 약 107 mg의 미분화되지 않은 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 하이드로클로라이드 형태 B (표에서 "형태 B"로서 열거됨)를 포함하는 다양한 제형에 대한 용해 프로파일을 보여주며 (n = 3), 여기서 제형은 담체 매트릭스에 현탁된 형태 B의 약 25% w/w의 약물 부하를 가졌다. 표 4에서 제형 A 및 B에 대한 담체 매트릭스는 계면활성제 (Gelucire® 44/14 또는 Solutol® HS15 각각)를 포함했다. 제형은 또한 0.1% w/w의 항산화제 (BHT)를 포함했다. 이 연구에서, 용해 매질은 0.1% CTAB를 함유하는 0.1 N HCl을 포함했다.
표 5는 크기 "0" HPMC 캡슐에서 약 107 mg의 미분화된 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 하이드로클로라이드 형태 B를 포함하는 다양한 제형에 대한 용해 프로파일을 보여주며 (n = 2), 여기서 제형은 담체 매트릭스에 현탁된 형태 B의 약 25% w/w의 약물 부하를 가졌다. 표 5에서 제형 C에 대한 담체 매트릭스는 67:33의 비로 오일 (Labrafac® Lipophile WL 1349) 및 계면활성제 (비타민 E TPGS)의 조합을 포함했다. 표 5에서 제형 D, E 및 F에 대한 담체 매트릭스는 보여주는 비로 비타민 E TPGS, Labrasol®, Solutol® HS15 및 Cremophor® RH40으로부터 선택된 2개의 계면활성제의 조합을 포함했다. 제형은 또한 0.1% w/w의 항산화제 (BHT)를 포함했다. 이 연구에서, 용해 매질은 0.05% CTAB를 함유하는 0.1 N HCl을 포함했다.
표 6은 크기 "00" 경질 젤라틴 캡슐에서 약 213 mg의 미분화된 (제형 G) 또는 미분화되지 않은 (제형 H) 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 하이드로클로라이드 형태 B의 2개의 제형에 대한 용해 프로파일을 보여준다 (n = 3). 두 제형은 64.1% w/w의 비타민 E TPGS 및 11.3% w/w Labrafac® Lipophile WL 1349를 포함하는 담체 매트릭스에 현탁된 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 하이드로클로라이드 형태 B의 약 25% w/w의 약물 부하를 포함했으며, 85:15의 계면활성제:오일 비를 수득했다. 제형은 또한 0.10% w/w의 항산화제 (BHT)를 포함했다. 이 연구에서, 용해 매질은 0.05% CTAB를 함유하는 0.1 N HCl을 포함했다.
표 7은 크기 "00" 경질 젤라틴 캡슐에서 약 213 mg의 미분화된 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 하이드로클로라이드 형태 B (표에서 "형태 B"로서 열거됨)의 다양한 제형에 대한 용해 프로파일을 보여주며 (n = 3), 여기서 제형은 담체 매트릭스에 현탁된 형태 B의 약 25% w/w의 약물 부하를 가졌다. 제형 I에 대한 담체 매트릭스는 계면활성제 (비타민 E TPGS)를 포함했고, 제형 J 및 K에 대한 담체 매트릭스는 오일 (Labrafac® Lipophile WL 1349) 및 계면활성제 (비타민 E TPGS)를 보여주는 비로 포함했다. 제형은 또한 0.10% w/w의 항산화제 (BHT)를 포함했다. 이 연구에서, 용해 매질은 0.05% CTAB를 함유하는 0.1 N HCl을 포함했다.
표 8은 담체 매트릭스에 현탁된 다양한 약물 부하에서 크기 "00" 경질 젤라틴 캡슐에서 약 213 mg의 미분화된 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 하이드로클로라이드 형태 B의 다양한 제형에 대한 용해 프로파일을 보여준다 (n = 3). 담체 매트릭스는 오일 (Labrafac® Lipophile WL 1349) 및 계면활성제 (비타민 E TPGS)를 15:85의 고정된 비로 포함했다. 제형 L, M, N, O 및 P에 대한 약물 부하는 형태 B의 약 21% 내지 약 37% 사이에서 선택되었다. 이 연구에서, 용해 매질은 0.05% CTAB를 함유하는 0.1 N HCl을 포함했다.
각 연구의 경우, 캡슐은 나선형 와이어 캡슐 싱커를 사용하여 37 ℃에서 pH 1의 용해 매질 900 mL 중에 두었다. 캡슐을 함유하는 용해 혼합물은 USP 장치 II 패들을 사용하여 75 rpm에서 교반했다. 지정된 시점에서, 혼합물을 10 μM 필터를 통과시키고, 상기 여과물의 UV 흡광도는 313 nm 검출 파장을 사용하여 측정했다. 측정치는, 상응하는 용해 매질 또는 0.5% CTAB를 함유하는 0.1 M HCl에 용해된 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 하이드로클로라이드 형태 B 또는 비결정성 유리 염기 표준으로 산출된 표준 곡선과 비교했다. 결과는 표 3-8에서 보여준다. 용해 결과는 명시된 시간에 용해된 화합물 퍼센트를 나타낸다.
표 3
Figure pct00009
표 4
Figure pct00010
표 5
Figure pct00011
표 6
Figure pct00012
표 7
Figure pct00013
표 8
Figure pct00014

용해가 100% 초과인 결과는 방법 가변성으로 인한 것이다.
0.1%의 계면활성제 (즉, CTAB)를 포함하는 용해 매질 중의 비결정성 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 및 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 하이드로클로라이드 형태 B의 용해도는 0.05%의 계면활성제에서의 것보다 대략 2배여서, 표 5-8에서 보여주는 모든 제형에서 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 하이드로클로라이드 형태 B의 퍼센터 용해는 추가의 계면활성제를 사용하여 증가되는 것으로 기대될 것이다. 상기 매질 중의 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 하이드로클로라이드 형태 B의 용해도를 감소시킴으로써 더 식별력 있는 방법을 제공하기 위하여 소량의 계면활성제가 표 5-8에서 보여주는 제형에 대해 사용되었다. 상기 방법은 표 6-8에서 요약된 검정에 대해 추가로 식별력 있으며, 여기서 시험된 용량은 형태 B의 213 mg로 증가시켰다.
표 4는 캡슐 중 분말로서 제형화된 비결정성 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아보다 비-이온성 계면활성제 중 서스펜션으로서 제형화된 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 하이드로클로라이드 형태 B에 대해 용해에서의 개선이 있었음을 보여준다 (표 3).
표 5는 비타민 E TPGS 및 오일 또는 추가의 계면활성제의 혼합물을 포함하는 담체 매트릭스가 캡슐 중 분말로서 제형화된 비결정성 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아보다 50:50 비타민 E TPGS 및 Labrasol®의 특이적 조합을 제외하고는 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 하이드로클로라이드 형태 B에 대해 용해에서의 유의미한 개선을 제공함을 보여준다.
데이터는 용해 속도의 개선을 보여주고 용해된 퍼센트는 미분화되지 않은 형태와 비교하여 미분화된 형태로 개선된다 (표 6). 또한, 데이터는 Labrafac® Lipophile WL 1349의 양이 22.61%에서 0%로 감소하면 더 느린 용해 방출 속도 및 약 60 분에 더 낮은 전체 용해된 퍼센트를 초래함을 보여준다 (표 7). 또한, 데이터는 약물 부하를 약 21%에서 37%로 증가시켜도 보여주는 바와 같이 용해 프로파일에서의 유의미한 변화를 초래하지 않음을 보여준다 (표 8). 추가로, 표 7 및 8에서의 모든 제형은 캡슐 중 분말로서 제형화된 비결정성 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아에 비해 개선된 용해 프로파일을 보여준다 (표 3).
실시예 5A
방출 조절물질을 포함하는 조성물의 용해 프로파일
이 연구는 1 이상의 방출 조절물질을 포함하는 미분화된 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 하이드로클로라이드 형태 B의 다양한 제형에 대한 용해 프로파일을 비교했다.
제형의 조성은 표 X1-X5에 요약된다. 모든 조성 백분율은 제형의 총 중량에 대해 중량 %로서 제공된다. 표 X1-X5에서, 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아의 함량은 조성물의 중량에 대해 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 하이드로클로라이드 형태 B (또한 일명 "형태 B")의 중량 % 및 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 (즉, "활성 약물 부하")의 중량 %로서 둘 모두로 표현된다. 표 X1-X5에서 "Labrafac®"에 대한 모든 언급은 하기를 나타내는 것으로 의도된다: Labrafac® Lipophile WL 1349.
각각의 표 X1-X5에 기재된 조성은 개별적인 부형제 (계면활성제 및/또는 오일)을 모든 물질이 완전히 용융되었음을 보장하는데 필요한 온도 (25-60 ℃)로 가열하여 제조되었다. 개별적인 부형제 (오일 및/또는 계면활성제)는 흔들어서 잘 혼합하고, 그 다음 담체 매트리스는 무게를 뺀 용기 내로 무게달기칭량하여 제조되었다. 담체 매트릭스는 균질한 매트릭스가 수득될 때까지 용융된 상태로 상기 조합을 유지하기에 충분한 온도에서 교반되었고, 그 다음 0.1% w/w의 BHT를 부가했다. 담체 매트릭스는 BHT가 용해될 때까지 용융된 상태로 상기 조합을 유지하기에 충분한 온도에서 교반되고, 그 다음 방출 조절물질(들)을 부가했다. 교반을 균질한 매트릭스가 수득될 때까지 용융된 상태를 유지하기에 충분한 온도에서 계속했다. 1-(3-Tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 하이드로클로라이드 형태 B를 % w/w 기반으로 용융된 변경 방출 담체 매트릭스 에 점차 부가하고 담체 매트릭스 내로 기계적으로 교반했다. 매트릭스는 교반 동안 용융된 상태로 혼합물을 유지하기에 충분한 고온에서 유지되었고, 이것은 눈에 띄게 균질한 서스펜션이 수득될 때까지 계속했다. 교반 횟수는 다양하며 부형제 특성에 의존적이었다. 용융 제형은 200 mg 용량을 함유하도록 캡슐로 이동시켰다 (여기서 용량 강도는 캡슐에 함유된 화합물 중 유리염기의 양의 측면에서 제공된다).
표 X1은 크기 "00" 경질 젤라틴 캡슐에서 약 213 mg의 미분화된 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 하이드로클로라이드 형태 B를 포함하는 제형 T, U 및 V에 대한 용해 프로파일을 보여주며 (제형 T 및 U 에 대해 n = 4; 제형 V에 대해 n = 3), 여기서 제형은 방출 조절물질 (비타민 E 석시네이트)의 다양한 부하를 포함하며, 계면활성제 (비타민 E TPGS)를 포함하는 담체 매트릭스에 현탁된 형태 B의 약 25% w/w의 약물 부하를 가졌다. 제형은 또한 0.1% w/w의 항산화제 (BHT)를 포함했다.
표 X2는 크기 "00" 경질 젤라틴에서 약 213 mg의 미분화된 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 하이드로클로라이드 형태 B를 포함하는 제형 W에 대한 용해 프로파일을 보여주며 (n = 4), 여기서 제형은 방출 조절물질 (콤프리톨 888 ATO)을 포함하며, 계면활성제 (비타민 E TPGS)를 포함하는 담체 매트릭스에 현탁된 형태 B의 약 25% w/w의 약물 부하를 가졌다. 제형은 또한 0.1% w/w의 항산화제 (BHT)를 포함했다.
표 X3은 크기 "00" 경질 젤라틴에서 약 213 mg의 미분화된 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 하이드로클로라이드 형태 B를 포함하는 제형 X, Y 및 Z에 대한 용해 프로파일을 보여주며 (n = 4), 여기서 제형은 방출 조절물질 (메토셀 K4M)의 다양한 부하를 포함하며, 계면활성제 (비타민 E TPGS)의 다양한 부하를 포함하는 담체 매트릭스에 현탁된 형태 B의 약 25% w/w의 약물 부하를 가졌다. 제형 Z에 대한 담체 매트릭스는 추가로 오일 ((Labrafac® Lipophile WL 1349)을 포함했다. 제형 X, Y 및 Z 는 또한 0.1% w/w의 항산화제 (BHT)를 포함했다.
표 X4는 크기 "00" 경질 젤라틴에서 약 213 mg의 미분화된 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 하이드로클로라이드 형태 B를 포함하는 제형 AA에 대한 용해 프로파일을 보여주며 (n = 4), 여기서 제형은 방출 조절물질 (스테아릴 알코올)을 포함하며, 계면활성제 (비타민 E TPGS)를 포함하는 담체 매트릭스에 현탁된 형태 B의 약 25% w/w의 약물 부하를 가졌다. 제형 AA는 또한 0.1% w/w의 항산화제 (BHT)를 포함했다.
표 X5는 크기 "0" 캡슐에서 약 213 mg의 미분화된 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 하이드로클로라이드 형태 B를 포함하는 제형 BB에 대한 용해 프로파일을 보여주며(n=4), 여기서 제형은 2가지의 방출 조절 물질 (메토셀 K4M 및 비타민 E 석시네이트)을 포함하며, 계면활성제 (비타민 E TPGS)를 포함하는 담체 매트릭스에 현탁된 형태 B의 약 25% w/w의 약물 부하를 가졌다. 제형은 또한 0.1% w/w의 항산화제 (BHT)를 포함했다.
각 연구의 경우, 캡슐은 나선형 와이어 캡슐 싱커를 사용하여 37 ℃에서 pH 1의 용해 매질 900 mL 중에 두었다. 캡슐을 함유하는 용해 혼합물은 USP 장치 II 패들을 사용하여 75 rpm에서 교반했다. 지정된 시점에서, 혼합물을 10 μM 필터를 통과시키고, 상기 여과물의 UV 흡광도는 313 nm 검출 파장을 사용하여 측정했다. 측정치는, 0.05% CTAB를 함유하는 0.1 M HCl에 용해된 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 하이드로클로라이드 형태 B로 산출된 표준 곡선과 비교했다. 결과는 표 X1-X5에서 보여준다. 용해 결과는 명시된 시간에 용해된 화합물 퍼센트를 나타낸다.
표 X1
Figure pct00015
표 X2
Figure pct00016
표 X3
Figure pct00017
표 X4
Figure pct00018
표 X5
Figure pct00019
실시예 6
1-(3- tert -부틸-1-p- 톨릴 -1H- 피라졸 -5-일)-3-(5- 플루오로 -2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5- 일옥시 )벤질) 우레아 하이드로클로라이드 형태 B, 및 비결정성 1-(3- tert -부틸-1-p- 톨릴 -1H- 피라졸 -5-일)-3-(5- 플루오로 -2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H- 인다졸 -5- 일옥시 )벤질) 우레아의 제형의 안정성 연구
이들 연구는 비결정성 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 및 미분화된 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 하이드로클로라이드 형태 B의 제형에서 3-(tert-부틸)-1-(p-톨릴)-1H-피라졸-5-아민의 성장을 비교하고 추적하기 위해 수행했다. 제형 Q는 크기 0 경질 젤라틴 캡슐에서 23% 활성 약물 부하에서 100 mg의 비결정성 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아를 사용하여 제조했다. 제형 R은 크기 0 경질 젤라틴 캡슐에서 23% 활성 약물 부하 (유리 염기로서 계산됨)에서 107 mg의 미분화된 l-5-일옥시)벤질)우레아 및 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 하이드로클로라이드 형태 B (100 mg의 유리 염기에 상응함)를 사용하여 제조했다. 제형 Q 및 R 둘 모두는 또한 0.1% BHT, 0.1% 프로필 갈레이트, 및 1% 물 (분해를 가속화시키기 위해)을 함유했다. 제형 S는 크기 "00" 경질 젤라틴 캡슐에서 23% 활성 약물 부하 (유리 염기로서 계산됨)에서 213 mg의 미분화된 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 하이드로클로라이드 형태 B (200 mg의 유리 염기에 상응함)를 사용하여 제조했다. 제형 S는 또한 0.1% BHT를 함유했다. 샘플을 시험 시간까지 5 ℃에서 유지시켰다. 각각의 제형의 구체적 조성은 표 9에서 보여준다.
표 9
Figure pct00020
제형 Q 및 R을 최대 4 주까지 40 ℃/75% 상대 습도 (RH) 및 25 ℃/60% (RH)에서 저장했고 (표 10), 제형 S를 최대 1 년까지 25 ℃/60% RH에서 저장했다 (표 11). 각 제형 샘플에 존재하는 3-(tert-부틸)-1-(p-톨릴)-1H-피라졸-5-아민의 양을 HPLC에 의해 UV 흡광도로 측정했다.
표 10
Figure pct00021
표 11 - 제형 S
Figure pct00022
7 개월 및 1 년 시점에서 분해제의 양의 변화는 검정에서의 변동에 기인될 수 있다. 3-(tert-부틸)-1-(p-톨릴)-1H-피라졸-5-아민의 수준은 가속화된 조건 하에서 HCl 염 제형 (제형 R 및 S)에 대한 것보다 유리 염기 제형 (제형 Q)에 대해 더 빠르게 증가했다.
실시예 6A
1 또는 2개의 방출 조절물질을 포함하는 1-(3- tert -부틸-1-p- 톨릴 -1H- 피라졸 -5-일)-3-(5- 플루오로 -2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H- 인다졸 -5- 일옥시 )벤질) 우레아 하이드로클로라이드 형태 B의 제형의 안정성 연구
이들 연구는 1 이상의 방출 조절물질을 포함하는 미분화된 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 하이드로클로라이드 형태 B의 제형 (제형 V, W, Y, Z, AA 및 BB)에서 2-(5-(2-(아미노메틸)-4-플루오로페녹시)-1H-인다졸-1-일)에탄올의 성장을 비교하고 추적하기 위해 수행되었다. 방출 조절물질을 포함하지 않은 제형 (제형 I)은 대조군으로서 사용되었다. 제형 I, V, W, Y, Z, AA 및 BB를 실시예 5 및 5A에 기재된 바와 같이 제조했다. 제형 I, V, W, Y, Z, AA 및 BB를 30 ℃/75% RH에서 6 개월 동안 저장했다. 각 제형 샘플에 존재하는 2-(5-(2-(아미노메틸)-4-플루오로페녹시)-1H-인다졸-1-일)에탄올의 양을 HPLC에 의해 UV 흡광도로 측정했다. 결과는 표 Y1에서 보여준다.
표 Y1
Figure pct00023
실시예 7
참조 약제학적 조성물 (캡슐 중 분말)
캡슐 (PIC) 조성물 중 분말은 경질 젤라틴 또는 HMPC 캡슐 내로 무게달기칭량된 100 mg의 비결정성 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아를 함유하게 제조되었다.
실시예 8
제형 1의 제조
비타민 E TPGS의 새로운 용기 중의 내용물을 인큐베이터 오븐에서 40 ℃에서 밤새 용융시켰다. 다음 날, Labrafac® Lipophile WL 1349의 용기를 흔들고 22.5 g을 무게를 뺀 500 mL 유리 둥근바닥 플라스크에 부가했다. 용융된 비타민 E TPGS의 용기를 흔들고 127.3 g을 Labrafac®를 함유하는 무게를 뺀 500 mL 용기에 옮겼다. 자석 교반 막대를 측면 목을 통해서 삽입하고 플라스크를 자기성 핫 플레이트 교반기 위에 설치된 반응 블록에 두고, 클램프로 고정했다. 온도 센서는 플라스크의 내용물의 표면의 최소 2 cm 아래의 유리에 대해 배치되었다. 온도 컨트롤러는 50 ℃로 설정되었고 교반 속도는 500 rpm으로 설정되었다. 분말화된 2,6-디-tert-부틸-4-메틸페놀 (201.15 mg )을 플라스크에 부가하고 내용물을 질소의 일정한 스트림 하에서 15 분 동안 교반하여 균질한 용액을 달성했다. 8" 스테인레스강 20-메시 스크린을 통해 덩어리 제거된, 미분화된 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 하이드로클로라이드 형태 B (50.26 g)를 깔때기를 통해 플라스크로 옮기고 교반 속도를 약 110 내지 150 rpm으로 감소시켰다. 스팻툴라를 벽에 붙어있는 분말을 포함시키기 위해 사용했고 서스펜션을 질소 하에서 40 분 동안 50 ℃에서 연속적으로 교반하여 부드러운, 균질한 서스펜션을 달성했다. 최소 150개의 크기 "00" 화이트 불투명한 경질 젤라틴 캡슐을 반으로 분리했고; 충전을 위해 기재를 랙에 배열하고 캡을 밀봉된 유리병에 저장했다. 캡슐 기재는 실험적으로 결정된 용적 세팅을 사용하여 고점도용 마이크로 피펫 (positive displacement pipette)을 사용하여 869.6 mg의 제형화된 서스펜션으로 개별적으로 충전하여 200 mg 활성 강도 캡슐 (여기서 "활성 강도"는 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아의 양을 각 캡슐에 함유된 유리염기 형태로서 나타낸다)을 제공했다. 캡슐 충전 공정을 계속함으로써 교반 속도는 서스펜션 내로 혼입되는 공기를 최소화하기 위해 서서히 감소시키고 피펫 용적을 필요에 따라 공기 함량의 증가를 위한 보충을 위해 조정했다. 캡슐 내용물은 최소 1 시간 동안 주위 온도에서 굳도록 두었다. 캡은 캡슐 기재에 확실하게 찰깍하고 닫혔다. 각각의 개별적 충전 캡슐 중량은 표적 충전 캡슐 중량의 5% 내에 있는 것으로 확인되었고; 충전된 캡슐은 300 cc HDPE 병에 벌크-포장되어 복용 전에 최대 28 일 동안 2-8 ℃에서 저장되었다.
실시예 9
제형 2의 제조
미분화된 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 하이드로클로라이드 형태 B (437.2 mg)를 무수 SyrSpend® (Gallipot® 제품 번호 107119; 제조자에 의해 미리 무게달기칭량됨)이 함유된 복용 병에 부가했다. 병을 1 분 동안 높은 세팅에서 교반하고, 그 다음 사용 전에 2-8 ℃에서 저장했다. 서스펜션을 제조하기 위하여, 세정용 멸균수 (30 mL)를 복용 병에 부가하고 병에 캡을 다시 씌우고 적어도 2 분 동안 격렬하게 흔들었다. 추가의 30 mL의 세정용 멸균수를 부가하고, 병에 캡을 다시 씌우고 적어도 60 초 동안 격렬하게 흔들었다. 서스펜션을 사용 전에 최대 6 시간까지 15 - 30 ℃에서 저장했다.
실시예 10
단일 경구 용량에 따르는 약동학, 상대 생체이용률, 및 건강한 대상체에서 화합물 1 제형의 포텐셜 음식 효과의 연구
이 연구는 단식한 및 음식 공급된 건강한 성인 대상체에서 2 제형으로서 투여된 미분화된 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 하이드로클로라이드 형태 B의 단일 경구 용량의 혈장 약동학 (PK), 상대 생체이용률 및 포텐셜 음식 효과를 평가하기 위해 수행되었다. 비결정성 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아의 캡슐 (PIC) 제형 중 분말을 대조군으로서 포함했다. 제형 1 및 2뿐만 아니라 대조군도 하기에 요약된다.
Figure pct00024
이 연구 디자인은 표 12에서 보여주는 바와 같이, 단식 상태 또는 공급 상태에서 2개의 제형 (집단당 12 대상체) 및 PIC 대조군 (6 대상체)을 평가하는 독특한 대상체의 3 병행 처리 집단을 포함했다. 2개의 제형에 대한 교차 음식-효과 평가는 기간 1 및 2 내에 그룹 1 및 2에서 일어났다.
표 12
Figure pct00025
각 기간에 대해, 대상체를 동일한 크기의 2 그룹으로 나누어 음식-효과 평가에 대한 임의의 포텐셜 기간 효과를 평가했다. 대상체는 단식 평가를 위해 그 전날 밤에 최소 8시간 동안 및 복용 후 4 시간 단식했다. 대상체는 음식-효과 평가의 공급 부분 동안 복용 30 분 전 약간 변경된 표준 고지방 식사를 소비하고 복용 후 4 시간 동안 단식했다. 초기 용량 후 7-일 세정 이후에, 신규 제형으로 투여된 대상체는 적절한 경우 단식 상태에서 또는 고지방 식사의 소비 후에 기간 2 단회 용량을 위해 클리닉에 다시 방문했다. 각 집단 및 기간 내에, 모든 대상체는 동일한 날에 처리되었다. 동일한 대상체는 집단 1 - 기간 1 및 2에 대해 이용되었고, 마찬가지로 집단 2 - 기간 1 및 2에 대해 이용되었다.
평가의 기준
1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아의 혈장 농도의 결정을 위한 혈액 샘플을 하기의 시점에서 수집했다: 복용 전 및 1 일 (모든 집단) 및 8 일 (집단 1 및 2만)에 복용 후 0.5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 16, 24 및 48 시간에. 모든 날은 분석 목적을 위해 단회 용량으로 여겨졌다. 계산된 약력학적 파라미터는 하기를 포함했다:
Figure pct00026
결과의 요약
대조군 및 2개의 제형의 투여 후 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 의 약력학적 파라미터에 대한 기하학적 평균 값 및 상응하는 CV (변화의 계수)는 표 13에서 보여주며, 각 처리 제형에 대한 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 의 기하학적 평균 혈장 농도-시간 프로파일은 도 5에서 반로그 척도로 제공된다. 단식 상태 및 공급 상태에서 처리 제형에 의한 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 의 반로그 척도로의 기하학적 평균 혈장 농도-시간 프로파일은 각각 도 6 및 7에 제공된다.
표 13: 약력학적 파라미터: 기하학적 평균 ( CV )
Figure pct00027
표 14는 제형이 공복 상태에서 투여되었을 때 PIC 대조군과 함께 제형 1 또는 제형 2의 투여 후 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아의 AUC 및 Cmax와 비교하여, 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 의 상대 생체이용률의 통계적 분석의 결과를 보여준다.
표 14
Figure pct00028
표 14에서 보여주는 바와 같이, AUC를 기반으로 하는 상대 생체이용률은 제형 1 및 제형 2에 대한 AUC가 AUC 비에 의해 묘사된 바와 같이 PIC 대조군에 대한 것보다 각각 4-배 및 2-배 더 컸음을 보여주었다. PIC 대조군과 비교하여 제형 1 및 제형 2로서 투여될 때 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아에 대한 AUCinf의 기하학적 평균 및 연관된 90% CI의 비는 각각 3.55 (2.38-5.28) 및 2.28 (1.53-3.42)이었다.
더 확연한 결과가 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아의 피크 노출 (Cmax)에 대해 관찰되었다. 통계적 분석 결과는 제형 1 및 제형 2에 대한 Cmax 값이 PIC 대조군의 Cmax보다 적어도 8-배 및 3-배 더 컸으며, 연관된 90% CI는 각각 (5.76-11.45) 및 (1.99-3.95)였음을 보여주었다.
결론
종합적으로, 흡수도 및 흡수율은 3개의 상이한 제형 사이에서 상이했으며, 제형 1은 단식 상태에서 제형 2 및 PIC 대조군보다 더 큰 흡수율 및 흡수도를 가지는 것으로 나타났다.
제형 1이 공복 상태로 투여될 때, 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 노출 (AUC 및 Cmax)은 단식 상태와 비교하는 경우 5% 미만으로 감소했다. 따라서, 임상적으로 유의미한 음식 효과가 제형 1에 대해 관찰되지 않았다. 그에 반해서, 공급 상태에서 제형 2의 투여 후, 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 노출 (AUCinf, AUClast 및 Cmax)는 단식 상태에서 관찰된 것보다 더 컸으며 (각각 25%, 34% 및 50%), 이것은 제형 2에 대한 임상적으로 관련된 음식 효과를 아마 나타낼 것임을 지시한다. 중앙 Tmax 값은 공급 상태에서 투여 후 제형 1에 대해 1 시간만큼 지연되었고 제형 2에 대해 5 시간만큼 유의미하게 지연되었다.
제형 1의 투여 후, 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아에 대한 개별적인 농도-시간 프로파일은 단식 상태 및 공급 상태에서 각 대상체에 대한 노출, 피크 노출, 피크 노출에 대한 시간 및 분명한 제거에 대하여 유사했다. 그러나, 제형 2의 투여 후, 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아에 대한 개별적인 농도-시간 프로파일은 단식 상태 및 공급 상태에서 각 대상체에 대한 피크 노출, 피크 노출에 대한 시간 및 분명한 제거에 대하여 불일치했다.
용량 투여 후, 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아의 혈장 농도는 단식 상태에서 모든 처리에 대해 2 시간 내지 4 시간의 중앙 값에서 정점에 이르렀다. 공급 상태에서, 중앙 Tmax는 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아에 대한 제형 1의 투여 후 3 내지 3.5 시간 및 제형 1의 투여 후 8시간였다. 일반적으로, 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아의 평균 혈장 농도는 복용 후 48 시간에 평균 피크 혈장 농도의 10 % 미만으로 감소했다.
열거된 구현예가 본 발명을 이들 구현예에 제한하는 것으로 의도되지 않음을 이해할 것이다. 반대로, 본 발명은 모든 대안, 변형 및 동등물을 포괄하는 것으로 의도되며, 이것은 청구항에 규정된 바와 같이 본 발명의 범위 내에 포함될 수 있다. 따라서, 이전의 설명은 단지 본 발명의 원리의 예시인 것으로 여겨진다.
단어 "포함하다 (comprise)", "포함하는 (comprising)", "포함한다 (include)", "포함하는 (including)" 및 "포함한다 (includes)"는 본 명세서 및 하기의 청구항에 사용될 때 언급된 특징, 정수, 구성 요소 또는 단계의 존재를 상술하는 것으로 의도되지만, 이들은 1 이상의 다른 특징, 정수, 구성 요소, 단계, 또는 그의 그룹의 존재 또는 부가를 배제하지 않는다.

Claims (115)

1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 하이드로클로라이드 형태 B의 결정성 다형체.
청구항 1에 따른 상기 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 하이드로클로라이드 형태 B를 포함하는 약제학적 조성물.
청구항 2에 있어서, 상기 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 하이드로클로라이드 형태 B는 캐리어 매트릭스에서 현탁되고, 여기서 상기 캐리어 매트릭스는 적어도 하나의 계면활성제를 포함하는 약제학적 조성물.
청구항 3에 있어서, 상기 캐리어 매트릭스는 적어도 하나의 오일을 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
청구항 2 내지 4 중 어느 하나의 항에 있어서, 약 1 내지 약 50% w/w의 상기 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 하이드로클로라이드 형태 B를 포함하는 약제학적 조성물.
청구항 2 내지 4 중 어느 하나의 항에 있어서, 약 1 내지 약 40% w/w의 상기 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 하이드로클로라이드 형태 B를 포함하는 약제학적 조성물.
청구항 2 내지 4 중 어느 하나의 항에 있어서, 약 1 내지 약 30% w/w의 상기 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 하이드로클로라이드 형태 B를 포함하는 약제학적 조성물.
청구항 2 내지 4 중 어느 하나의 항에 있어서, 약 20 내지 약 50% w/w의 상기 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 하이드로클로라이드 형태 B를 포함하는 약제학적 조성물.
청구항 2 내지 4 중 어느 하나의 항에 있어서, 약 20 내지 약 40% w/w의 상기 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 하이드로클로라이드 형태 B를 포함하는 약제학적 조성물.
청구항 2 내지 4 중 어느 하나의 항에 있어서, 약 25% w/w의 상기 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 하이드로클로라이드 형태 B를 포함하는 약제학적 조성물.
청구항 4 내지 10 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 오일 대 상기 계면활성제의 비는 약 0.5:99.5인 약제학적 조성물.
청구항 4 내지 10 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 오일 대 상기 계면활성제의 비는 약 5:95인 약제학적 조성물.
청구항 4 내지 10 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 오일 대 상기 계면활성제의 비는 약 10:90인 약제학적 조성물.
청구항 4 내지 10 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 오일 대 상기 계면활성제의 비는 약 15:85인 약제학적 조성물.
청구항 4 내지 10 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 오일 대 상기 계면활성제의 비는 약 20:80인 약제학적 조성물.
청구항 4 내지 10 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 오일 대 상기 계면활성제의 비는 약 25:75인 약제학적 조성물.
청구항 4 내지 10 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 오일 대 상기 계면활성제의 비는 약 30:70인 약제학적 조성물.
청구항 4 내지 10 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 오일 대 상기 계면활성제의 비는 약 33:67인 약제학적 조성물.
청구항 4 내지 10 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 오일 대 상기 계면활성제의 비는 약 50:50인 약제학적 조성물.
청구항 4 내지 10 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 오일 대 상기 계면활성제의 비는 약 75:25인 약제학적 조성물.
청구항 4 내지 10 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 오일 대 상기 계면활성제의 비는 약 99:1인 약제학적 조성물.
청구항 4 내지 10 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 오일 대 상기 계면활성제의 비는 10:90, 15:85, 20:80, 25:75, 30:70 및 33:67로부터 선택되는 약제학적 조성물.
청구항 3 내지 22 중 어느 하나의 항에 있어서, 하나 이상의 방출 조절물질을 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
청구항 23에 있어서, 상기 방출 조절물질은 하기로부터 선택되는 약제학적 조성물:
비타민 E 석시네이트;
셀룰로오스 유도체;
58,000 초과의 분자량을 갖는 폴리비닐피롤리돈;
장쇄 (C12-C28) 트리글리세라이드, 장쇄 (C12-C28) 디글리세라이드, 장쇄 (C12-C28) 모노글리세라이드, 및 이들의 조합;
장쇄 알코올;
캐스터 왁스;
고분자량 폴리에틸렌 글리콜;
폴록사머; 및
장쇄 (C12-C28) 지방산.
청구항 24에 있어서, 상기 방출 조절물질은 비타민 E 석시네이트, 콤프리톨(Compritol) 888 ATO, 메토셀(Methocel) K4M, 및 스테아릴 알코올로부터 선택되는 약제학적 조성물.
청구항 25에 있어서, 적어도 0.5% 내지 최대 50중량 %의 각각의 상기 하나 이상의 방출 조절물질을 포함하는 약제학적 조성물.
청구항 26에 있어서, 적어도 0.5% 내지 최대 20중량 %의 각각의 상기 하나 이상의 방출 조절물질을 포함하는 약제학적 조성물.
청구항 2에 있어서, 상기 조성물은 캐리어 매트릭스에서 현탁된, 약 1 내지 약 213 mg의 상기 형태 B를 포함하고, 여기서 상기 캐리어 매트릭스는 0-60% w/w의 오일 및 40-100% w/w의 계면활성제를 포함하고 상기 형태 B는 조성물의 중량에 대해 약 1-50% w/w의 범위로 존재하고, 여기서 상기 조성물은 용해 매질에서 45 분 내에 상기 형태 B의 약 40-100%가 용해되는 용해 프로파일을 가지고,
여기서 상기 용해 매질은 약 0.05% 세틸 트리메틸암모늄 브로마이드를 함유하는 pH 1의 0.1 M HCl 수용액을 포함하고,
여기서 상기 용해는, 상기 제형이 캡슐 형태일 때 임의로 나선형 와이어 캡슐 싱커를 사용하고 75 rpm 패들 속도를 갖는 USP II 장치를 사용하여 상기 조성물을 약 900 mL의 상기 용해 매질에 두어서 측정되는 약제학적 조성물.
청구항 2에 있어서, 상기 조성물은 캐리어 매트릭스에서 현탁된, 약 1 내지 약 213 mg의 상기 형태 B를 포함하고, 여기서 상기 캐리어 매트릭스는 0-60% w/w의 오일 및 40-100% w/w의 계면활성제를 포함하고 상기 형태 B는 상기 조성물의 중량에 대해 약 1-50% w/w의 범위로 존재하고, 여기서 상기 조성물은 용해 매질에서 60 분 내에 상기 형태 B의 약 50-100%가 용해되는 용해 프로파일을 가지고,
여기서 상기 용해 매질은 약 0.05% 세틸 트리메틸암모늄 브로마이드를 함유하는 pH 1의 0.1 M HCl 수용액을 포함하고,
여기서 상기 용해는, 상기 제형이 캡슐 형태일 때 임의로 나선형 와이어 캡슐 싱커를 사용하고 75 rpm 패들 속도를 갖는 USP II 장치를 사용하여 상기 조성물을 약 900 mL의 상기 용해 매질에 두어서 측정되는 약제학적 조성물.
청구항 4에 있어서, 4 주 동안 40 ℃/75% 상대 습도에서 보관한 후에 300 ppm 이하의 3-(tert-부틸)-1-(p-톨릴)-1H-피라졸-5-아민을 포함하는 약제학적 조성물.
청구항 4에 있어서, 4 주 동안 40 ℃/75% 상대 습도에서 보관한 후에 150 ppm 이하의 3-(tert-부틸)-1-(p-톨릴)-1H-피라졸-5-아민을 포함하는 약제학적 조성물.
청구항 4에 있어서, 4 주 동안 40 ℃/75% 상대 습도에서 보관한 후에 100 ppm 이하의 3-(tert-부틸)-1-(p-톨릴)-1H-피라졸-5-아민을 포함하는 약제학적 조성물.
청구항 4에 있어서, 4 주 동안 40 ℃/75% 상대 습도에서 보관한 후에 55 ppm 이하의 3-(tert-부틸)-1-(p-톨릴)-1H-피라졸-5-아민을 포함하는 약제학적 조성물.
청구항 4에 있어서, 1년 동안 25 ℃/60% 상대 습도에서 보관한 후에 300 ppm 이하의 3-(tert-부틸)-1-(p-톨릴)-1H-피라졸-5-아민을 포함하는 약제학적 조성물.
청구항 4에 있어서, 1년 동안 25 ℃/60% 상대 습도에서 보관한 후에 100 ppm 이하의 3-(tert-부틸)-1-(p-톨릴)-1H-피라졸-5-아민을 포함하는 약제학적 조성물.
청구항 4에 있어서, 1년 동안 25 ℃/60% 상대 습도에서 보관한 후에 70 ppm 이하의 3-(tert-부틸)-1-(p-톨릴)-1H-피라졸-5-아민을 포함하는 약제학적 조성물.
청구항 3 내지 36 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 계면활성제는 비-이온성 계면활성제인 약제학적 조성물.
청구항 37에 있어서, 상기 비-이온성 계면활성제는 비타민 E TPGS, 솔루톨(Solutol)® HS 15, 크레모포르(Cremophor)® ELP, 크레모포르® RH40, 트윈(Tween)® 60, 트윈® 80, 라브라솔(Labrasol)®, 겔루시어(Gelucire)® 44/14, 겔루시어® 50/13, Brij® C10, Brij® 98, Brij® 58, SPANTM 20, SPANTM 40, SPANTM 80, 루트롤(Lutrol)® F 68, 루트롤® F 127, 인지질, 쯔비터이온 계면활성제, 콩 레시틴, 포스파티딜 콜린, 포스파티딜 이노시톨, 포스파티딜 에탄올아민, 및 코카미도프로필 베타인, 및 그의 혼합물로부터 선택되는 약제학적 조성물.
청구항 38에 있어서, 상기 비-이온성 계면활성제는 비타민 E TPGS, 솔루톨® HS 15, 크레모포르® RH40, 라브라솔®, 및 겔루시어® 44/14로부터 선택되는 약제학적 조성물.
청구항 39에 있어서, 상기 비-이온성 계면활성제는 비타민 E TPGS인 약제학적 조성물.
청구항 4 내지 40 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 오일은 중간 사슬 트리글리세라이드인 약제학적 조성물.
청구항 41에 있어서, 상기 중간 사슬 트리글리세라이드는 카프릴산/카프르산 트리글리세라이드 및 중간 사슬 지방산로부터 선택되는 약제학적 조성물.
청구항 42에 있어서, 상기 중간 사슬 트리글리세라이드는 라브라팍(Labrafac)® 리포필(Lipophile) WL 1349인 약제학적 조성물.
청구항 4 내지 40 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 오일은 장쇄 트리글리세라이드인 약제학적 조성물.
청구항 44에 있어서, 상기 장쇄 트리글리세라이드는 콤프리톨® 888 ATO, 땅콩 오일, 목화씨 오일, 잇꽃 오일, 옥수수 오일, 참께 오일, 피마자유, 올리브 오일, 박하 오일, 대두 오일, 수소첨가된 대두 오일, 및 수소첨가된 식물성 오일로부터 선택되는 약제학적 조성물.
청구항 45에 있어서, 상기 장쇄 트리글리세라이드는 콤프리톨® 888 ATO인 약제학적 조성물.
청구항 2에 있어서, 상기 조성물은 캐리어 매트릭스에서 현탁된, 약 1 내지 약 213 mg의 상기 형태 B를 포함하고, 여기서 상기 캐리어 매트릭스는 비타민 E TPGS 또는 라브라팍® 리포필 WL 1349 및 비타민 E TPGS의 혼합물을 10:90, 15:85, 30:70 및 33:67로부터 선택된 비로 포함하고 상기 형태 B는 상기 조성물의 중량에 대해 약 20-40% w/w의 범위로 존재하고, 여기서 상기 조성물은 용해 매질에서 45 분 내에 상기 형태 B의 약 70-100%가 용해되는 용해 프로파일을 가지고,
여기서 상기 용해 매질은 약 0.05% 세틸 트리메틸암모늄 브로마이드를 함유하는 pH 1의 0.1 M HCl 수용액을 포함하고,
여기서 상기 용해는, 상기 제형이 캡슐 형태일 때 임의로 나선형 와이어 캡슐 싱커를 사용하고 75 rpm 패들 속도를 갖는 USP II 장치를 사용하여 상기 조성물을 약 900 mL의 상기 용해 매질에 두어서 측정되는 약제학적 조성물.
청구항 2에 있어서, 상기 조성물은 약 1 내지 약 213 mg의 상기 형태 B를 포함하고, 여기서 상기 캐리어 매트릭스는 비타민 E TPGS 또는 라브라팍® 리포필 WL 1349 및 비타민 E TPGS의 혼합물을 10:90, 15:85, 30:70 및 33:67로부터 선택된 비로 포함하고 여기서 상기 형태 B는 상기 조성물의 중량에 대해 약 20-40% w/w의 범위의 존재하고, 여기서 상기 조성물은 용해 매질에서 60 분 내에 상기 형태 B의 약 80-100%가 용해되는 용해 프로파일을 가지고,
여기서 상기 용해 매질은 약 0.05% 세틸 트리메틸암모늄 브로마이드를 함유하는 pH 1의 0.1 M HCl 수용액을 포함하고,
여기서 상기 용해는, 상기 제형이 캡슐 형태일 때 임의로 나선형 와이어 캡슐 싱커를 사용하고 75 rpm 패들 속도를 갖는 USP II 장치를 사용하여 상기 조성물을 약 900 mL의 상기 용해 매질에 두어서 측정되는 약제학적 조성물.
청구항 2에 있어서, 상기 조성물은 캐리어 매트릭스에서 현탁된 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 하이드로클로라이드 형태 B를 포함하고, 여기서 상기 캐리어 매트릭스는 중간 사슬 트리글리세라이드 및 비-이온성 계면활성제를 10:90, 15:85, 30:70 및 33:67로부터 선택된 비로 포함하고 상기 형태 B는 상기 조성물의 중량에 대해 약 20-50% w/w의 범위로 존재하고, 여기서 상기 조성물은 임의로 추가로 항산화제를 포함하는 약제학적 조성물.
청구항 49에 있어서, 4 주 동안 40 ℃/75% 상대 습도에서 보관한 후에 300 ppm 이하의 3-(tert-부틸)-1-(p-톨릴)-1H-피라졸-5-아민을 포함하는 약제학적 조성물.
청구항 49에 있어서, 4 주 동안 40 ℃/75% 상대 습도에서 보관한 후에 100 ppm 이하의 3-(tert-부틸)-1-(p-톨릴)-1H-피라졸-5-아민을 포함하는 약제학적 조성물.
청구항 49에 있어서, 4 주 동안 40 ℃/75% 상대 습도에서 보관한 후에 55 ppm 이하의 3-(tert-부틸)-1-(p-톨릴)-1H-피라졸-5-아민을 포함하는 약제학적 조성물.
청구항 49에 있어서, 1년 동안 25 ℃/60% 상대 습도에서 보관한 후에 100 ppm 이하의 3-(tert-부틸)-1-(p-톨릴)-1H-피라졸-5-아민을 포함하는 약제학적 조성물.
청구항 49에 있어서, 1년 동안 25 ℃/60% 상대 습도에서 보관한 후에 70 ppm 이하의 3-(tert-부틸)-1-(p-톨릴)-1H-피라졸-5-아민을 포함하는 약제학적 조성물.
청구항 49 내지 54 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 중간 사슬 트리글리세라이드는 라브라팍® 리포필 WL 1349이고 상기 비-계면활성제는 비타민 E TPGS인 약제학적 조성물.
청구항 55에 있어서, 상기 라브라팍® 리포필 WL 1349 대 상기 비타민 E TPGS의 비는 약 15:85인 약제학적 조성물.
청구항 2 내지 56 중 어느 하나의 항에 있어서, 항산화제를 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
청구항 57에 있어서, 상기 항산화제는 2,6-디-tert-부틸-4-메틸페놀인 약제학적 조성물.
청구항 2에 있어서, 캐리어 매트릭스에서 현탁된 약 213 mg의 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 하이드로클로라이드 형태 B를 포함하고, 여기서 상기 캐리어 매트릭스는 라브라팍® 리포필 WL 1349 및 비타민 E TPGS를 10:90, 15:85, 30:70, 및 33:67로부터 선택된 비로 포함하고 상기 형태 B는 상기 조성물의 중량에 대해 약 20-50% w/w의 범위로 존재하고, 여기서 상기 조성물은 임의로 추가로 항산화제를 포함하는 약제학적 조성물.
청구항 59에 있어서, 상기 라브라팍® 리포필 WL 1349 대 상기 비타민 E TPGS의 비는 약 15:85인 약제학적 조성물.
청구항 59 또는 60에 있어서, 상기 조성물은 약 25% w/w의 상기 형태 B를 포함하는 약제학적 조성물.
청구항 61에 있어서, 단식 상태의 건강한 인간 대상체에게 경구로 투여될 때 상기 약제학적 조성물의 단회 용량은, 단식 상태에서 캡슐 내 분말로서 건강한 인간 대상체에게 경구로 투여될 때 비결정성 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아의 단회 용량에 대해 Cmax에서 더 적은 가변성을 가지며, 여기서 상기 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 하이드로클로라이드 형태 B의 단회 용량은 약 426 mg이고 상기 비결정성 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아의 단회 용량은 약 400 mg인 약제학적 조성물.
청구항 61에 있어서, 단식 상태의 건강한 인간 대상체에게 경구로 투여될 때 상기 약제학적 조성물의 단회 용량은, 단식 상태에서 캡슐 내 분말로서 건강한 인간 대상체에게 경구로 투여될 때 비결정성 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아의 단회 용량에 대해 AUCinf에서 더 적은 가변성을 가지며, 여기서 상기 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 하이드로클로라이드 형태 B의 단회 용량은 약 426 mg이고 상기 비결정성 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아의 단회 용량은 약 400 mg인 약제학적 조성물.
청구항 61에 있어서, 단식 상태의 건강한 인간 대상체에게 경구로 투여될 때 상기 약제학적 조성물의 단회 용량은, 단식 상태에서 캡슐 내 분말로서 건강한 인간 대상체에게 경구로 투여될 때 비결정성 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아의 단회 용량에 대해 Tmax에서 더 적은 가변성을 가지며, 여기서 상기 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 하이드로클로라이드 형태 B의 단회 용량은 약 426 mg이고 상기 비결정성 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아의 단회 용량은 약 400 mg인 약제학적 조성물.
청구항 61에 있어서, 단식 상태의 건강한 인간 대상체에게 경구로 투여될 때 상기 약제학적 조성물의 단회 용량은, 단식 상태에서 캡슐 내 분말로서 건강한 인간 대상체에게 경구로 투여될 때 비결정성 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아의 단회 용량에 대해 증가된 노출 및 증가된 상대 생체이용률을 가지며, 여기서 상기 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 하이드로클로라이드 형태 B의 단회 용량은 약 426 mg이고 상기 비결정성 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아의 단회 용량은 약 400 mg인 약제학적 조성물.
청구항 65에 있어서, 상기 조성물은 비결정성 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아의 캡슐 제형 내 분말에 대한 AUCinf보다 약 4-배 초과인 AUCinf를 제공하는 약제학적 조성물.
청구항 65에 있어서, 상기 조성물은 비결정성 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아의 캡슐 제형 내 분말에 대한 Cmax보다 약 8-배 초과인 Cmax를 제공하는 약제학적 조성물.
청구항 4에 있어서, 하기를 포함하는 방법으로 제조된 약제학적 조성물:
(i) 상기 계면활성제 및 상기 오일의 혼합물을, 임의로 질소 대기에서 액화된 균질 캐리어 매트릭스를 제공하기에 충분한 온도에서 교반하는 단계; 및
(ii) 상기 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 하이드로클로라이드 형태 B를, 액화된 상태로 상기 캐리어 매트릭스를 유지하는데 충분한 온도에서 및 임의로 질소 대기 하에서 교반하면서 상기 캐리어 매트릭스에 부가하고, 그렇게 함으로써 상기 캐리어 매트릭스 중 상기 형태 B의 액화된 균질 서스펜션을 포함하는 상기 약제학적 조성물을 제공하는 단계.
청구항 68에 있어서, 상기 방법은 추가로, (iv) 단계 (iii)에서 수득된 분취량의 상기 용융된 균질한 서스펜션을 캡슐로 이동시키고 상기 서스펜션이 상기 캡슐에서 냉각되도록 하여 상기 캡슐 내에 서스펜션의 액체, 고체 반-고체 또는 고체 형태를 포함하는 상기 조성물을 제공하는 단계를 포함하는 약제학적 조성물.
청구항 4에 있어서, (i) 상기 오일을, 임의로 질소 대기 하에서 오일을 용융하기에 충분한 온도에서 균질화하는 단계; (ii) 상기 계면활성제를, 임의로 질소 대기 하에서 계면활성제를 용융하기에 충분한 온도에서 균질화하는 단계; (iii) 상기 용융된 오일 및 용융된 계면활성제를, 용융된 상태로 조합을 유지하는 온도에서 및 임의로 질소 대기 하에서 교반하면서 조합하여 용융된 균질한 캐리어 매트릭스를 형성하는 단계; 및 (iv) 상기 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 하이드로클로라이드 형태 B를, 용융된 상태로 상기 캐리어 매트릭스를 유지하는 온도에서 및 임의로 질소 대기 하에서 교반하면서 상기 용융된 균질한 캐리어 매트릭스에 부가하고, 그렇게 함으로써 상기 캐리어 매트릭스 중 상기 형태 B의 용융된 균질 서스펜션을 포함하는 상기 조성물을 제공하는 단계를 포함하는 방법으로 제조된 약제학적 조성물.
청구항 70에 있어서, 상기 방법은 추가로, (v) 단계 (iv)에서 수득된 분취량의 상기 용융된 균질한 서스펜션을 캡슐로 이동시키고 상기 서스펜션이 상기 캡슐에서 냉각되도록 하여 상기 캡슐 내에 서스펜션의 액체, 고체 반-고체 또는 고체 형태를 포함하는 상기 조성물을 제공하는 단계를 포함하는 약제학적 조성물.
청구항 4에 있어서, (i) 상기 오일을, 오일을 융용시키기에 충분한 온도에서 균질화하는 단계; (ii) 상기 계면활성제를, 계면활성제를 용융하기에 충분한 온도에서 균질화하는 단계; 및 (iii) 상기 용융된 오일, 상기 용융된 계면활성제, 및 상기 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 하이드로클로라이드 형태 B를, 용융된 상태로 상기 조합을 유지하는 온도에서 교반하면서 조합하고, 그렇게 함으로써 캐리어 매트릭스 중 상기 형태 B의 용융된 균질 서스펜션을 포함하는 상기 조성물을 제공하는 단계를 포함하는 방법으로 제조된 약제학적 조성물.
청구항 72에 있어서, 상기 방법은 추가로, (iv) 단계 (iii)에서 수득된 분취량의 상기 용융된 균질한 서스펜션을 캡슐로 이동시키고 상기 서스펜션이 상기 캡슐에서 냉각되도록 하여 상기 캡슐 내에 서스펜션의 액체, 고체 반-고체 또는 고체 형태를 포함하는 상기 조성물을 제공하는 단계를 포함하는 약제학적 조성물.
청구항 2 내지 73 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 하이드로클로라이드 형태 B는 미분화된 약제학적 조성물.
청구항 1에 있어서, 약 15.9에서 적어도 하나의 특이적 XRPD 회절 피크 (2θ 도 ± 0.3)을 갖는 것을 특징으로 하는 다형체.
청구항 1에 있어서, 약 12.3, 13.0, 15.9, 16.9 및 17.6에서 XRPD 회절 피크 (2θ 도 ± 0.3)를 갖는 것을 특징으로 하는 다형체.
청구항 1에 있어서, 약 10.0, 12.3, 13.0, 15.9, 16.9, 17.6, 18.5, 23.4, 27.0 및 27.3에서 XRPD 회절 피크 (2θ 도 ± 0.3)를 갖는 것을 특징으로 하는 다형체.
청구항 1에 있어서, 약 10.0, 12.3, 13.0, 15.9, 16.9, 17.6, 18.5, 20.4, 21.5, 21.9, 22.4, 23.4, 25.9, 27.0 및 27.3 에서 XRPD 회절 피크 (2θ 도 ± 0.3)를 갖는 것을 특징으로 하는 다형체.
청구항 1에 있어서, 약 10.0, 12.3, 13.0, 15.9, 16.9, 17.6, 18.5, 19.8, 20.4, 20.8, 21.5, 21.9, 22.4, 23.4, 23.9, 24.6, 25.2, 25.9, 27.0 및 27.3 에서 XRPD 회절 피크 (2θ 도 ± 0.3)를 갖는 것을 특징으로 하는 다형체.
청구항 1에 있어서, 도 3에서 보여진 것과 동일한 실질적으로 동일한 XRPD 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는 다형체.
청구항 1에 있어서, 실질적으로 표 2에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는 다형체.
청구항 1에 있어서, 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 하이드로클로라이드 형태 B는 실질적으로 순수한 형태인 다형체.
청구항 1에 있어서, 약 185 ± 5 ℃에서 용융 최대 온도를 갖는 발열 이벤트를 포함하는 DSC 온도기록도를 갖는 것을 특징으로 하는 다형체.
증식성 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 청구항 2 내지 74 중 어느 하나의 항의 치료 효과량의 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는 증식성 질환의 치료 방법.
청구항 84에 있어서, 상기 증식성 질환은 골수이형성 증후군인 방법.
증식성 질환를 치료하는데 사용하기 위한, 청구항 2 내지 74 중 어느 하나의 항의 약제학적 조성물.
청구항 86에 있어서, 상기 증식성 질환은 골수이형성 증후군인 약제학적 조성물.
포유동물에서 증식성 장애의 치료를 위한 약제의 제조에서의, 청구항 2 내지 74 중 어느 하나의 항의 약제학적 조성물의 용도.
청구항 88에 있어서, 상기 증식성 질환은 골수이형성 증후군인 용도.
1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아의 생체이용률이 증가되도록 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 하이드로클로라이드 형태 B를 건강한 인간 대상체에게 투여하는 방법으로서, 상기 방법은 캐리어 매트릭스에 현탁된, 약 20 내지 50% w/w의 상기 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 하이드로클로라이드 형태 B를 포함하는 조성물을 경구로 투여하는 것을 포함하고, 상기 캐리어 매트릭스는 라브라팍® 리포필 WL 1349 및 비타민 E TPGS를 10:90, 15:85, 30:70 및 33:67로부터 선택된 비로 포함하는 방법.
청구항 90에 있어서, 상기 조성물은 위-장관의 생체액과 접촉하여 상기 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 하이드로클로라이드 형태 B를 용해시키고, 그렇게 함으로써 상기 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아의 생체이용률을 증가시키는 방법.
청구항 90 또는 91에 있어서, 상기 조성물은 25% w/w의 상기 형태 B를 포함하는 방법.
하기를 포함하는, 청구항 4의 약제학적 조성물의 제조 방법:
(i) 상기 계면활성제 및 상기 오일의 혼합물을, 액화된 균질 캐리어 매트릭스를 제공하기에 충분한 온도에서, 임의로 질소의 스트림 하에서 교반하는 단계; 및
(ii) 상기 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 하이드로클로라이드 형태 B를, 액화된 상태로 상기 캐리어 매트릭스를 유지하는데 충분한 온도에서, 임의로 질소의 스트림 하에서 교반하면서, 상기 캐리어 매트릭스에 부가하여 상기 캐리어 매트릭스 중 상기 형태 B의 액화된 균질 서스펜션을 제공하는 단계.
청구항 93에 있어서, 단계 (i) 또는 단계 (ii)에서 항산화제를 부가하는 것을 추가로 포함하는 방법.
청구항 93 또는 94에 있어서, 단계 (ii)에서 하나 이상의 방출 조절물질을 부가하는 것을 추가로 포함하는 방법.
하기를 포함하는, 청구항 4의 약제학적 조성물의 제조 방법:
(i) 오일을 용융하기에 충분한 온도에서, 임의로 질소의 스트림 하에서 상기 오일을 균질화하는 단계;
(ii) 계면활성제를 용융하기에 충분한 온도에서, 임의로 질소의 스트림 하에서 상기 계면활성제를 균질화하는 단계;
(iii) 상기 용융된 오일 및 용융된 계면활성제를, 용융된 상태로 조합을 유지하는 온도에서, 임의로 질소의 스트림 하에서 교반하면서, 조합하여 용융된 균질한 캐리어 매트릭스를 형성하는 단계; 및
(iv) 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 하이드로클로라이드 형태 B를, 상기 캐리어 매트릭스를 용융된 상태로 유지하는 온도에서, 임의로 질소의 스트림 하에서 교반하면서, 상기 용융된 균질한 캐리어 매트릭스에 부가하여 상기 캐리어 매트릭스 중 상기 형태 B의 용융된 균질 서스펜션을 제공하는 단계.
청구항 96에 있어서, 단계 (iii) 또는 단계 (iv)에서 항산화제를 부가하는 것을 추가로 포함하는 방법.
청구항 96 또는 97에 있어서, 단계 (iii) 또는 (iv)에서 하나 이상의 방출 조절물질을 부가하는 것을 추가로 포함하는 방법.
하기를 포함하는, 청구항 4의 약제학적 조성물의 제조 방법:
(i) 오일을 용융하기에 충분한 온도에서, 임의로 질소의 스트림 하에서 상기 오일을 균질화하는 단계;
(ii) 계면활성제를 용융하기에 충분한 온도에서, 임의로 질소의 스트림 하에서 상기 계면활성제를 균질화하는 단계; 및
(iii) 상기 용융된 오일, 상기 용융된 계면활성제, 및 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 하이드로클로라이드 형태 B를, 용융된 상태로 조합을 유지하는 온도에서, 임의로 질소의 스트림 하에서 교반하면서, 조합하여 캐리어 매트릭스 중 상기 형태 B의 용융된 균질 서스펜션을 형성하고 제공하는 단계.
청구항 99에 있어서, 단계 (iii)에서 항산화제를 부가하는 것을 추가로 포함하는 방법.
청구항 99 또는 100에 있어서, 단계 (iii)에서 하나 이상의 방출 조절물질을 부가하는 것을 추가로 포함하는 방법.
청구항 93 내지 100 중 어느 하나의 항에 있어서, 분취량의 상기 액화된 또는 용융된 균질한 서스펜션을 캡슐로 이동시키고 상기 서스펜션이 상기 캡슐에서 냉각되도록 하고, 그렇게 함으로써 서스펜션의 액체, 고체 반-고체 또는 고체 형태를 캡슐 내에 제공하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
하기를 포함하는, 청구항 1의 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 하이드로클로라이드 형태 B의 제조 방법:
(a) MTBE 중 비결정성 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아의 용액을 1,4-디옥산 중 적어도 1.5 당량의 염산과 충분한 시간 동안 조합하여 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아를 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 하이드로클로라이드 형태 B로 전환시키는 단계;
(b) 상기 형태 B가 상기 용액으로부터 결정화되도록 두는 단계; 및
(c) 상기 형태 B를 단리하는 단계.
하기를 포함하는, 청구항 1의 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 하이드로클로라이드 형태 B의 제조 방법:
(a) 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 아세토니트릴, 아세톤, 이소프로필 알코올 및 에탄올로부터 선택된 용매 중 비결정성 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아의 용액을 적어도 화학양론 양의 (i) 1,4-디옥산 중 HCl, (ii) 아세톤 중 HCl, 또는 (iii) 농축된 HCl과 충분한 시간 동안 조합시켜 상기 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아를 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 하이드로클로라이드 형태 B로 전환시키는 단계;
(b) 상기 형태 B가 상기 용액으로부터 결정화되도록 두는 단계; 및
(c) 상기 형태 B를 단리하는 단계.
하기를 포함하는, 청구항 1의 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 하이드로클로라이드 형태 B의 제조 방법:
(a) 이소프로판올 중 비결정성 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아의 용액을 적어도 화학양론 양의 염산의 수용액과 충분한 시간 동안 조합하여 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아를 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 하이드로클로라이드 형태 B로 전환시키는 단계;
(b) 상기 단계 (a)로부터의 용액을 이소프로판올 중 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 하이드로클로라이드 형태 B의 서스펜션으로 씨딩하여 상기 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 하이드로클로라이드 형태 B가 상기 용액으로부터 결정화되도록 하는 단계; 및
(c) 상기 형태 B를 단리하는 단계.
청구항 104 또는 105에 있어서, 약 1.05 당량의 HCl이 부가되는 방법.
하기를 포함하는, 청구항 1의 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 하이드로클로라이드 형태 B의 제조 방법:
(a) 유기 용매 중 2-(5-(2-(아미노메틸)-4-플루오로페녹시)-1H-인다졸-1-일)에탄올 및 페닐 3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일카바메이트의 혼합물을 35-40 ℃에서 5 시간 동안 가열하여 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아를 형성하는 단계;
(b) 상기 혼합물을 주위 온도로 냉각하는 단계;
(c) 상기 혼합물을 여과하는 단계;
(d) 적어도 화학양론 양의 수성 HCl을 상기 혼합물에 부가하는 단계;
(e) 상기 형태 B가 상기 용액으로부터 결정화되도록 두는 단계; 및
(f) 상기 형태 B를 단리하는 단계.
청구항 107에 있어서, (d1) 단계 (d)에서의 상기 혼합물을, 고체로서 또는 단계 (a)에서 사용된 용매 중 서스펜션으로서 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 하이드로클로라이드 형태 B로 씨딩하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 하이드로클로라이드 형태 A의 결정성 다형체.
청구항 109에 있어서, 약 6.9에서 적어도 하나의 특이적 XRPD 회절 피크 (2θ 도 ± 0.3)을 갖는 것을 특징으로 하는 결정성 다형체.
청구항 109에 있어서, 약 6.9, 7.8, 13.9, 15.6 및 19.2에서 적어도 5 개의 특이적 XRPD 회절 피크 (2θ 도 ± 0.3)를 갖는 것을 특징으로 하는 결정성 다형체.
청구항 109에 있어서, 약 6.9, 7.8, 13.9, 15.6, 16.7, 17.1, 19.2, 22.4, 22.8 및 26.6에서 적어도 10 개의 특이적 XRPD 회절 피크 (2θ 도 ± 0.3)를 갖는 것을 특징으로 하는 결정성 다형체.
청구항 109에 있어서, 도 1에서 보여진 것과 실질적으로 동일한 XRPD 패턴을 특징으로 하는 결정성 다형체.
청구항 109에 있어서, 약 131 ± 5℃의 용융 최대 온도를 포함하는 DSC 온도기록도를 갖는 것을 특징으로 하는 결정성 다형체.
하기를 포함하는, 청구항 109의 결정성 다형체의 제조 방법:
(a) THF 중 비결정성 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아의 용액을 1,4-디옥산 중 적어도 1.5 당량의 염산과 충분한 시간 동안 조합시켜 상기 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아를 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-플루오로-2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-5-일옥시)벤질)우레아 하이드로클로라이드 형태 B로 전환시키는 단계;
(b) 상기 형태 A가 상기 용액으로부터 결정화되도록 두는 단계; 및
(c) 상기 형태 A를 단리시키는 단계.
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