UA113302C2 - Кристалічний поліморф 1-(3-трет-бутил-1-п-толіл-1h-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксіетил)-1н-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлориду - Google Patents

Кристалічний поліморф 1-(3-трет-бутил-1-п-толіл-1h-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксіетил)-1н-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлориду Download PDF

Info

Publication number
UA113302C2
UA113302C2 UAA201410677A UAA201410677A UA113302C2 UA 113302 C2 UA113302 C2 UA 113302C2 UA A201410677 A UAA201410677 A UA A201410677A UA A201410677 A UAA201410677 A UA A201410677A UA 113302 C2 UA113302 C2 UA 113302C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
tolyl
butyl
tert
pyrazol
specified
Prior art date
Application number
UAA201410677A
Other languages
English (en)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=47891993&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=UA113302(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed filed Critical
Publication of UA113302C2 publication Critical patent/UA113302C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/416—1,2-Diazoles condensed with carbocyclic ring systems, e.g. indazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Abstract

Винахід стосується кристалічного поліморфу 1-(3-трет-бутил-1-п-толіл-1Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксіетил)-1Н-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлориду Форми В, що характеризується наявністю піків РПД дифракції (градуси 2θ±0,3) при близько 12,3, 13,0, 15,9, 16,9 і 17,6; його одержання; фармацевтичної композиції, що його містить, та способу лікування проліферативних захворювань, що передбачає застосування такої фармацевтичної композиції.

Description

РІВЕНЬ ТЕХНІКИ
ГАЛУЗЬ ТЕХНІКИ
І0О001| У даному документі представлена хлороводнева сіль 1-(З-трет-бутил-1-п-толіл-1 Н- піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксиетил)-1Н-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини, кристалічні форми 1-(З-трет-бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксиетил)-1Н-індазол-5- ілокси)бензил)сечовини гідрохлориду, способи одержання зазначених кристалічних форм, фармацевтичні композиції, що містять кристалічні форми 1-(З-трет-бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-
Б-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксиетил)-1Н-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлориду Форми
В, способи одержання зазначених композицій, фармацевтичні композиції, одержані відповідно до зазначених способів, і застосування зазначених композицій для лікування різних захворювань і розладів.
ОПИС РІВНЯ ТЕХНІКИ
І0002| Мієлодиспластичні синдроми (МДС, раніше відомі як передлейкемія) являють собою різноманітну групу гематологічних (пов'язаних із кров'ю) медичних станів, які включають неефективне вироблення (або дисплазію) мієлоїдного класу кров'яних клітин. У пацієнтів із
МДС найчастіше розвивається тяжка анемія, і вони потребують частих переливань крові. У більшості випадків стан захворювання погіршується, і через прогресуючу недостатність кісткового мозку у пацієнта розвивається цитопенія (низька кількість кров'яних тілець).
Приблизно в однієї третини пацієнтів із МДС це захворювання трансформується в гостру мієлогенну лейкемію (ГМЛ), звичайно протягом періоду часу від декількох місяців до декількох років. Мієлодиспластичні синдроми включають усі розлади стовбурових клітин у кістковому мозку. При МДС гематопоез (вироблення крові) відбувається безладно й неефективно.
Кількість і якість кровотворних клітин необоротно зменшується, додатково погіршуючи вироблення крові.
ІЇО00О3| Метою терапії пацієнтів із МДСО є контролювання симптомів, покращення якості життя, покращення загальної виживаності й зниження прогресування ГМЛ. Можливості лікування пацієнтів із мієлодиспластичними синдромами варіюються від підтримуючої терапії, яка допомагає полегшити симптоми, до інтенсивної терапії, яка може вповільнювати або запобігати прогресуванню захворювання. Захворювання, обумовлені низькою кількістю
Зо кров'яних клітин, такі як утома й інфекції, можна лікувати переливанням продуктів крові або використанням факторів росту. Для відстрочення прогресування захворювання може бути застосована хіміотерапія. Для зменшення необхідності в переливаннях може бути застосована інша терапія лікарськими засобами. Деякі пацієнти можуть одержувати перевагу від інтенсивного лікування за допомогою хіміотерапії, з наступною трансплантацією стовбурових клітин із використанням стовбурових клітин від донора. Для пацієнтів з анемією, що залежить від переливання, через низьку або проміжну-! групу ризику МДС, пов'язаних з делецією 54 цитогенетичних аномалій, схваленим лікарським засобом у Сполучених Штатах є лєналідомід (КеміїтійФ). Інші можливості лікування включають засоби, що пригнічують імунітет, хіміотерапію низької/проміжної інтенсивності (наприклад, азацитидин, децитабін, цитарабін) і, нарешті, протилейкемічну хіміотерапію високої інтенсивності й трансплантацію гематопоетичних клітин. Відповідно, зберігається необхідність у нових фармацевтичних композиціях і способах лікування МДС.
ІООО41 1-(3-Трет-бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксиетил)-1 Н- індазол-5-ілокси)бензил)сечовина (також відома як "АККУ-614") продемонстрована в прикладі в публікації УМО 2007/089646, і вона має наступну структурну формулу:
Е
Нн Нн
В;
СОУ х
М
М ов
І0005| Було продемонстровано, що 1-(З-трет-бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2- (1-(2-гідроксиетил)-1Н-індазол-5-ілокси)бензил)сечовина володіє потужною інгібуючою активністю щодо р3і38 МАРК і Тівє2 протеїнкіназ і, отже, може бути придатна для лікування опосередкованих кіназами станів, включаючи проліферативні розлади (такі як мієлодиспластичні синдроми), запальні захворювання, аутоімунні захворювання, деструктивні ураження кісток, інфекційні захворювання, вірусні захворювання, фібротичні захворювання й нейродегенеративні захворювання.
ІО0ООбІ 1-(З-трет-бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксиетил)-1 Н- індазол-5-ілокси)бензил)сечовину досліджували в клінічних дослідженнях 1 фази на людях для лікування мієлодиспластичних синдромів (МДС) (див. К. КопгокК)ії, еї аїЇ.,, "Рпазе 1 Бозе-
ЕзсаїІайоп/Ехрапзіоп Бішау ої Те рЗ38/Тів2 Іппіріюг АВАУ-614 іп Раїепів м/йп ІРЗ5 І ом//Іпі-1 Візк
Муеє!одузріавіїс бЗупаготев", 2011 Аппица! Мевеїїпд ої Ше Атегісап 5осієїу ої Нетапйю!оду, 11 грудня, 2011; яке можна знайти також за адресою: пЕруммли.атаубіорпагта.сот/ доситепів/Рибіїсайіоп). У цьому дослідженні була приготовлена композиція аморфного АККУ-614 у формі порошку в капсулі ("ПВК") і введена пацієнтам з мієлодиспластичним синдромом, і показники варіабельності серед різних пацієнтів у профілях впливу (профілі концентрації/часу) і ФК параметрах впливу (АОС і Стах) були високими. Крім того, відповідно до протоколу клінічного дослідження було необхідно вводити 12 х 100 мг капсул на дозу (тобто введення один раз на добу 12 х 100 мг капсул), через неможливість досягти більш високого вмісту лікарського засобу в одній капсулі для аморфної форми сполуки. Це обумовило небажану велику кількість пігулок, які необхідно було приймати пацієнтам. Через обмеження вмісту лікарського засобу в одній капсулі, була досягнена лише максимальна для введення доза, але не фактична максимально переносна доза. Новий препарат може за необхідності забезпечувати можливість більш високого дозування.
І0007| Для складання композиції фармацевтично активної сполуки, такої як 1-(З-трет-бутил- 1-п-толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксиетил)-1Н-індазол-5-ілокси)бензил)сечовина у придатній прийнятній лікарській формі, бажано, щоб активна сполука володіла прийнятною стабільністю й властивостями придатності до переробки, крім того, що вона повинна володіти прийнятними біофармацевтичними властивостями, такими як розчинність і розчинення. 1-(3-
Зо Трет-бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксиетил)-1Н-індазол-5- ілокси)бензил)сечовина існує в аморфній формі Вона є молекулою || класу біофармацевтичної системи класифікації (ВС5) з низькою розчинністю у воді («10 мкг/мл) за стандартних фізіологічних рівней рнН у діапазоні 2-8, з СІодР 6,8 і розрахунковим рКа менше 3.
ІЇО00О8| Біодоступність є одним із ключових параметрів для багатьох терапевтичних показань і може залежати від форми речовини, використовуваної у фармацевтичній композиції. Потенційні фармацевтичні тверді форми активних лікарських засобів включають кристалічні тверді форми й аморфні тверді форми. Відомо, що аморфні форми багатьох фармацевтичних речовин демонструють інші характеристики розчинення й профілі біодоступності в порівнянні з кристалічними формами (Коппо Т., Спет. Рпапт. Виї., 1990, 38:2003-2007). Найчастіше при переході з аморфної форми в кристалічну форму відбувається зниження розчинності в 12-1600 разів (В. С. НапсосК апа М. Рагк5, Рпагтасеціїса! Кезеагсі, 2000, 17(4) 397-404). Ідентифікація й вибір твердої форми фармацевтичної сполуки є складними, з урахуванням того, що змінення твердої форми може впливати на різні фізичні й хімічні властивості, які, серед інших важливих фармацевтичних характеристик, можуть забезпечувати перевагу або недоліки властивостей переробки, складання композиції, стабільності й біодоступності. Недоліки використання аморфної форми лікарського засобу можуть включати можливість того, що аморфні форми мають більш низьку хімічну й фізичну стабільність, а також ризик перетворення форм із аморфного в кристалічний матеріал у будь- який час у процесі виробництва й/або зберігання. Крім того, у деяких випадках кристалічні солі активного лікарського засобу неможливо утворити просто й/або вони не є стабільними, що можливо є результатом низьких значень рКа. Значення рКа виражає силу кислот і основ, тобто схильність кислоти відщеплювати протон або основи - приєднувати протон (Вгопеїєей у. М.,
Вес. Тгам. Спіт. (1923) 47:718).
І0009| Зберігається необхідність у фармацевтичній композиції, придатній для лікування проліферативних захворювань, таких як МДС.
ІО00О10| Зберігається також необхідність у фармацевтичній композиції, що містить форму 1- (З-трет-бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксиетил)-1Н-індазол-5- ілокси)бензил)усечовини, що володіє підвищеним впливом і підвищеною відносною біодоступністю. бо ІО0011| Зберігається також необхідність у фармацевтичній композиції, що містить форму 1-
(З-трет-бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксиетил)-1Н-індазол-5- ілокси)бензил)сечовини, що володіє зниженою варіабельністю у фармакокінетичних профілях у різних пацієнтів.
І0О0012| Зберігається також необхідність у фармацевтичній композиції, що містить форму 1- (З-трет-бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксиетил)-1Н-індазол-5- ілокси)бензил)сечовини, що володіє по суті однаковими фармакокінетичними профілями при введенні ссавцю після прийому їжі в порівнянні зі станом натще.
ІО00О13) Зберігається також необхідність у фармацевтичній композиції, що містить форму 1- (З-трет-бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксиетил)-1Н-індазол-5- ілокси)бензил)сечовини, для якої необхідні менші дози композиції для одержання такого ж самого фармакологічного ефекту.
І00014) Зберігається також необхідність у фармацевтичній композиції, що містить форму 1- (З-трет-бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксиетил)-1Н-індазол-5- ілокси)бензил)сечовини, що володіє прийнятними фармакокінетичними властивостями в більш високих дозах.
ІО0015) Зберігається також необхідність у фармацевтичній композиції, що містить форму 1- (З-трет-бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксиетил)-1Н-індазол-5- ілокси)бензил)сечовини, що володіє підвищеною швидкістю розчинення.
ІО0016) Зберігається також необхідність у фармацевтичній композиції, що містить форму 1- (З-трет-бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксиетил)-1Н-індазол-5- ілокси)бензил)сечовини, яка є хімічно й фізично стабільною в умовах її переробки, застосування й зберігання.
КОРОТКИЙ ОПИС ВИНАХОДУ
І00017| Відкриті нові композиції, що містять нову фізичну форму 1-(З-трет-бутил-1-п-толіл- 1Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксиетил)-1Н-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини, зокрема, кристалічний поліморф 1-(З-трет-бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2- гідроксиетил)-1Н-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлориду Форми В, яка є придатною для лікування проліферативних розладів, таких як мієлодиспластичні синдроми, і володіє наступними несподіваними властивостями:
Зо І0О0018)| Фармацевтичні композиції, описані в даному документі, що містять 1-(З-трет-бутил- 1-п-толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксиетил)-1Н-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлорид Форми В, володіють збільшеним впливом і підвищеною відносною біодоступністю.
І00019| Фармацевтичні композиції, описані в даному документі, що містять 1-(З-трет-бутил- 1-п-толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксиетил)-1Н-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлорид Форми В, забезпечують зменшену варіабельність у фармакокінетичних профілях у різних пацієнтів.
І00020| Фармацевтичні композиції, описані в даному документі, що містять 1-(З-трет-бутил- 1-п-толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксиетил)-1Н-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлорид Форми В, володіють по суті однаковими фармакокінетичними профілями при введенні ссавцю після прийому їжі в порівнянні зі станом натще.
І00021| Фармацевтичні композиції, описані в даному документі, що містять 1-(З-трет-бутил- 1--толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксиетил)-1Н-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлорид Форми В, забезпечують уведення нижчих доз із одержанням такого ж самого фармакологічного ефекту.
І00022| Фармацевтичні композиції, описані в даному документі, що містять 1-(З-трет-бутил- 1-п-толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксиетил)-1Н-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлорид Форми В, володіють прийнятними фармакокінетичними властивостями у більш високих дозах.
І00023| Фармацевтична композиція, що містить 1-(З-трет-бутил-1-п-толіл-1Н-піразол-5-іл)- 3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксиетил)-1Н-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлорид Форми В, володіє збільшеною швидкістю розчинення.
І00024| Фармацевтична композиція, що містить 1-(З-трет-бутил-1-п-толіл-1Н-піразол-5-іл)- 3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксиетил)-1Н-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлорид Форми В, є хімічно й фізично стабільною в умовах її переробки, застосування й зберігання.
І00025) Зокрема, були відкриті композиції, що містять 1-(З-трет-бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-
Б-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксиетил)-1Н-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлорид Форми
В, які забезпечують одну або більше з описаних вище переваг, у порівнянні з формою аморфної вільної основи 1-(З-трет-бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2- гідроксиетил)-1Н-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини у формі порошку в капсулі. бо І00026) У даному документі представлений також кристалічний поліморф 1-(З-трет-бутил-1-
п-толіл-1Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксиетил)-1Н-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлориду Форми В.
І00027| У даному документі представлені також способи одержання 1-(3З-трет-бутил-1-п- толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксиетил)-1Н-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлориду Форми В. 00028) У даному документі представлена також фармацевтична композиція, що містить 1- (З-трет-бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксиетил)-1Н-індазол-5- ілокси)бензил)сечовини гідрохлорид Форми В, суспендований у матриці носія, при цьому зазначена матриця носія містить щонайменше одне масло й щонайменше одну поверхнево- активну речовину.
ІО0029| У даному документі представлена також фармацевтична композиція, що містить 1- (З-трет-бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксиетил)-1Н-індазол-5- ілокси)бензил)сечовини гідрохлорид Форми В, суспендований у матриці носія, при цьому зазначена матриця носія містить щонайменше одне масло, щонайменше одну поверхнево- активну речовину й щонайменше один модифікатор вивільнення.
ІО00ОЗ0) У даному документі представлена також фармацевтична композиція, що містить 1- (З-трет-бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксиетил)-1Н-індазол-5- ілокси)бензил)усечовини гідрохлорид Форми В, суспендований щонайменше в одній поверхнево-активній речовині.
І00031| У даному документі представлена також фармацевтична композиція, що містить 1- (З-трет-бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксиетил)-1Н-індазол-5- ілокси)бензил)усечовини гідрохлорид Форми В, суспендований щонайменше в одній поверхнево-активній речовині, при цьому зазначена композиція додатково містить щонайменше один модифікатор вивільнення.
І00032)| У даному документі представлена також фармацевтична композиція, що містить 1- (З-трет-бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксиетил)-1Н-індазол-5- ілокси)бензил)сечовини гідрохлорид Форми В, суспендований щонайменше в одному маслі.
І00033) У даному документі представлена також фармацевтична композиція, що містить 1- (З-трет-бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксиетил)-1Н-індазол-5-
Зо ілокси)бензил)сечовини гідрохлорид Форми В, суспендований щонайменше в одному маслі, при цьому зазначена композиція додатково містить щонайменше один модифікатор вивільнення.
Ї00034| У даному документі представлені також способи лікування проліферативних розладів, таких як мієлодиспластичні синдроми, що включають введення пацієнту, який потребує цього, фармацевтичної композиції, описаної в даному документі.
ЇО0О35| У даному документі представлені також способи лікування запалення, остеоартриту, ревматоїдного артриту, аутоїмунних захворювань та інших захворювань, опосередкованих цитокінами, що включають введення пацієнту, який потребує цього, фармацевтичної композиції, описаної в даному документі.
ЇО0036| У даному документі представлені також фармацевтичні композиції для застосування в лікуванні проліферативних розладів, таких як мієлодиспластичні синдроми, у ссавця.
ІЇ00037| У даному документі представлені також фармацевтичні композиції для застосування в лікуванні запалення, остеоартриту, ревматоїдного артриту, аутоїмунних захворювань та інших захворювань, опосередкованих цитокінами.
ІО00З38) У даному документі представлене також застосування фармацевтичної композиції, описаної в даному документі, у виробництві лікарського засобу для лікування проліферативних розладів, таких як мієлодиспластичні синдроми, у ссавця.
ІО0039)| У даному документі представлене також застосування фармацевтичної композиції, описаної в даному документі, у виробництві лікарського засобу для лікування запалення, остеоартриту, ревматоїдного артриту, аутоїмунних захворювань та інших захворювань, опосередкованих цитокінами.
Ї00040| У даному документі представлені також способи одержання фармацевтичних композицій, описаних у даному документі.
І00041| У даному документі представлені також фармацевтичні композиції, одержані згідно зі способами, описаними в даному документі.
І00042| У даному документі представлений також кристалічний поліморф 1-(З-трет-бутил-1- п-толіл-1Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксиетил)-1Н-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлориду Форми А. бо 00043) У даному документі представлені також способи одержання 1-(3-трет-бутил-1-п-
толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксиетил)-1Н-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлориду Форми А.
КОРОТКИЙ ОПИС ГРАФІЧНИХ МАТЕРІАЛІВ
(00044) Супровідні креслення, які включені в даний документ і утворюють частину даного опису, ілюструють необмежуючі варіанти реалізації даного винаходу й разом із цим описом слугують для пояснення принципів даного винаходу.
І00045| Фігура 1 ілюструє діаграму порошкової рентгенівської дифракції для не мікронізованого кристалічного поліморфа 1-(З-трет-бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор- 2-(1-(2-гідроксиетил)-1 Н-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлориду Форми А. (00046) Фігура 2 ілюструє ДСК термограму не мікронізованого кристалічного поліморфа 1- (З-трет-бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксиетил)-1Н-індазол-5- ілокси)бензил)сечовини гідрохлориду Форми А.
І00047| Фігура З ілюструє діаграму порошкової рентгенівської дифракції для не мікронізованого кристалічного поліморфа 1-(З-трет-бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор- 2-(1-(2-гідроксиетил)-1 Н-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлориду Форми В. 00048) Фігура 4 ілюструє ДСК термограму не мікронізованого кристалічного поліморфа 1- (З-трет-бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксиетил)-1Н-індазол-5- ілокси)бензил)сечовини гідрохлориду Форми В. 000491 Фігура 5 ілюструє профілі геометричних середніх значень концентрації в плазмі залежно від часу для 1-(З-трет-бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2- гідроксиетил)-1Н-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини для різних препаратів, уведених у стані після їжі й натще, представлені на напівлогарифмічній шкалі як концентрація в плазмі 1-(3- трет-бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксиетил)-1Н-індазол-5- ілокси)бензил)сечовини залежно від часу, де не зафарбовані ромби представляють Препарат 1, введений у стані натще, не зафарбовані кола представляють Препарат 2, введений у стані натще, відкриті квадрати представляють аморфний РІС, введений у стані натще, зафарбовані кола представляють Препарат 1, введений у стані після їжі, й не зафарбовані трикутники представляють Препарат 2, введений у стані після їжі.
І000О50)| Фігура 6 ілюструє профілі концентрації в плазмі залежно від часу для 1-(З-трет-
Зо бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксиетил)-1Н-індазол-5- ілокси)бензил)сечовини (як вільної основи) при лікуванні препаратом у стані натще, що презентовано на напівлогарифмічній шкалі як концентрація в плазмі 1-(З-трет-бутил-1-п-толіл- 1Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксиетил)-1Н-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини залежно від часу, де не зафарбовані трикутники представляють Препарат 1, а не зафарбовані кола представляють Препарат 2.
І00051| Фігура 7 ілюструє профілі концентрації в плазмі залежно від часу для 1-(З-трет- бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксиетил)-1Н-індазол-5- ілокси)бензил)сечовини (як вільної основи) при лікуванні препаратом у стані після їжі, що презентовано на напівлогарифмічній шкалі як концентрація в плазмі 1-(З-трет-бутил-1-п-толіл- 1Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксиетил)-1Н-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини залежно від часу, де не зафарбовані трикутники представляють Препарат 1, а не зафарбовані кола представляють Препарат 2.
ДОКЛАДНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ
ВИЗНАЧЕННЯ
І00052| Термін "близько" використовується в даному документі для позначення понять приблизно, або в діапазоні, або грубо, або орієнтовно. При використанні терміну "близько" в комбінації із числовим діапазоном, він модифікує цей діапазон, розширюючи межі вище й нижче зазначених числових значень. Звичайно, термін "близько" використовується в даному документі для зміни числового значення вище й нижче зазначеного значення на величину різниці, що становить 20 95.
ІО00О53| При використанні в даному документі, перерахування числового діапазону для будь-якої змінної призначене для позначення того, що даний винахід може бути здійснений на практиці з використанням цієї змінної, що дорівнює будь-якому зі значень у межах цього діапазону. Так, для змінної, яка за своєю суттю є дискретною, ця змінна може дорівнювати будь-якому цілому значенню в межах числового діапазону, включаючи кінцеві точки цього діапазону. Аналогічно, для змінної, яка за своєю суттю є безперервною, ця змінна може дорівнювати будь-якому реальному значенню в межах числового діапазону, включаючи кінцеві точки цього діапазону. Наприклад, змінна, описана як така, що як має значення від 0 до 2, може дорівнювати 0, 1 або 2 для змінних, які за своєю суттю є дискретними, і може 60 дорівнювати 0,0, 0,1, 0,01, 0,001 або будь-якому іншому реальному значенню для змінних, які за своєю суттю є безперервними.
І00054| Термін "близько", що стоїть перед одним або більше піковими положеннями на діаграмі рентгенівської порошкової дифракції, означає, що всі піки цієї групи, перед якими він стоїть, записані у виразі кутових положень (два тета) із припустимим відхиленням ж 0,3".
Відхилення х 0,37" передбачене для використання при порівнянні двох діаграм рентгенівської порошкової дифракції. На практиці, якщо пік діаграми дифракції з однієї діаграми позначений діапазоном кутових положень (два тета), який являє собою виміряне положення піка х 0,3, |і якщо ці діапазони положень піків перекриваються, тоді ці два піки вважаються такими, що мають однакове кутове положення. Наприклад, якщо пік з однієї діаграми визначений як такий, що як має положення 11,0", тоді для цілей порівняння припустиме відхилення дозволяє визначати цей пік у положенні в діапазоні 10,77-11,37.
ІО0055| Термін "аморфний" означає тверду речовину у твердому стані, який не є кристалічним станом. Аморфні тверді речовини мають неупорядковане розташування молекул і, отже, не мають характерної кристалічної решітки або елементарної комірки, і тому не мають визначеного далекого порядку структури.. Форма твердого стану твердої речовини може бути визначена шляхом мікроскопії в поляризованому світлі, рентгенівської порошкової дифракції (РПД"), диференціальної скануючої калориметрії ("ДСК") або іншими стандартними способами, відомими фахівцям у даній галузі техніки.
ІО00О56)| Термін "ДОС" відноситься до площі під кривою концентрації в плазмі залежно від часу.
І00057| Термін "АОС" відноситься до площі під кривою "концентрація-час" із часу 0, екстрапольованого до нескінченності. (00058) Термін "ХОСіае" відноситься до площі під кривою концентрації в плазмі залежно від часу із часу 0 до часу останньої концентрації, що піддається кількісному визначенню.
І00059| Термін "біодоступність" відноситься до вимірювання швидкості й ступеню, в яких активний інгредієнт абсорбується з лікарського продукту й стає доступним на місці його дії. За фармакокінетичною перспективою дані щодо біодоступності для даного препарату дають прогноз відносної частки перорально введеної дози, яка абсорбована в системний кровоток, у порівнянні з даними щодо біодоступності для внутрішньовенної лікарської форми.
Зо ІО0060| Термін "Стах" відноситься до максимальної спостережуваної концентрації в плазмі.
І00061| Термін "Форма А", використовуваний окремо, є взаємозамінним з 1-(З-трет-бутил-1- п-толіл-1Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксиетил)-1Н-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлоридом Форми А.
І00062| Термін "Форма В", використовуваний окремо, є взаємозамінним з 1-(З-трет-бутил-1- п-толіл-1Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксиетил)-1Н-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлоридом Форми В. 00063) Термін "доза" або "дозування", використовуваний у даному документі, відноситься до визначеної кількості фармацевтичного засобу, забезпеченого під час однократного введення. У деяких варіантах реалізації доза може бути введена як одна капсула, одна таблетка або один об'єм рідини. У деяких варіантах реалізації доза може бути введена, наприклад двома або більше капсулами, таблетками або об'ємами рідини. Наприклад, у деяких варіантах реалізації за необхідності перорального введення, необхідно, щоб задана доза містила таку кількість сполуки, яку важко вмістити в одну капсулу. У таких варіантах реалізації для досягнення заданої дози може бути використано дві або більше капсул.
І00064| Термін "ссавець" означає теплокровну тварину, в якої існує ризик розвитку захворювання, описаного в даному документі й включає, не обмежуючись цим, морських свинок, собак, котів, щурів, мишей, хом'яків і приматів, у тому числі людей. 00065) Термін "мікронізований" використовується для опису способів зменшення розмірів часток, у результаті яких одержують частки з Юм90 менше 10 мкМ. Ом є мірою, використовуваною в даній галузі техніки для визначення розподілення часток за розміром (тобто об'ємне розподілення). Наприклад, Юм50 є розміром у мікронах, який ділить розподілення двох половини, вище й нижче визначеного діаметра сфер, тобто Юм50 є медіаною для об'ємного розподілення. Юм90, що дорівнює 10 мкМ, означає, що 90 95 часток мають розмір часток менше 10 мкМ. Контролювання зменшення розміру часток може бути виконане за допомогою способів, відомих фахівцям у даній галузі техніки, наприклад, з використанням лазерної дифракції. 00066) Термін "мікронізовані" відноситься до часток, що мають Юм90, менший, або такий, що дорівнює 10 мкМ.
І00067| Вираз "фармацевтично прийнятні"? використовуваний в даному документі, бо відноситься до сполук, матеріалів, композицій і/або лікарських форм, які, у рамках ретельного медичного клінічного оцінювання є придатними для застосування в контакті із тканинами ссавця, такого як людина (наприклад, не викликають несприятливих, алергійних або інших небажаних реакцій при введенні ссавцю).
І00068| Терміни "поліморф" і "поліморфна форма" відносяться до різних кристалічних форм однієї сполуки. Тобто поліморфи являють собою різні тверді речовини, що мають однакову молекулярну формулу, при цьому кожний поліморф може мати різні фізичні властивості у твердому стані. Отже, одна сполука може утворювати різні поліморфні форми, кожна з яких має різні й окремі фізичні властивості у твердому стані, такі як різні профілі розчинності, швидкості розчинення, температури плавлення, плинність і/або різні піки рентгенівської дифракції. Відмінності у фізичних властивостях можуть впливати на фармацевтичні параметри, такі як стабільність при зберіганні, здатність до пресування й щільність (що може бути важливим для складання композиції й у виробництві продуктів), а також швидкості розчинення (що може бути важливим фактором для біодоступності). Прийоми опису поліморфних форм включають, але не обмежуючись цим, рентгенівську порошкову дифрактометрію (РПД), диференціальну скануючу калориметрію (ДСК), термічний гравіметричний аналіз (ТГА), рентгенівську дифрактометрію монокристала (РДМ), вібраційну спектроскопію, наприклад, інфрачервону (ІЧ) ії раманівську спектроскопію, спектроскопію ядерного магнітного резонансу (ЯМР) у твердому стані й у розчині, оптичну мікроскопію, оптичну мікроскопію в гарячому стані, скануючу електронну мікроскопію (СЕМ), електронну кристалографію й кількісні аналізи, аналіз розміру часток (АРЧ), аналіз площі поверхні, вимірювання розчинності, вимірювання швидкості розчинення, елементний аналіз і аналіз
Карла-Фішера.
ІО0069| Використовуваний у даному документі термін "модифікатор вивільнення" відноситься до допоміжної речовини, яка вповільнює або затримує швидкість вивільнення 1-(3- трет-бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксиетил)-1Н-індазол-5- ілокси)бензил)сечовини гідрохлориду Форми В з фармацевтичної композиції або матриці носія, у порівнянні зі швидкістю вивільнення 1-(З-трет-бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2- (1-(2-гідроксиетил)-1Н-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлориду Форми в З фармацевтичної композиції або матриці носія, яка не містить зазначеної допоміжної речовини.
Зо І00070| Використовуваний у даному документі термін "сольват" відноситься до кристалічної форми речовини, яка містить розчинник Термін "гідрат" відноситься до сольвату, в якому розчинник містить воду.
І00071| Вираз "по суті чиста" означає поліморфну форму, яка містить менше ніж близько 1595 за масою домішок, включаючи інші поліморфні й аморфні форми. У деяких варіантах реалізації по суті чиста поліморфна форма містить менше ніж близько 10 95 за масою домішок, включаючи інші поліморфні й аморфні форми. У деяких варіантах реалізації по суті чиста поліморфна форма містить менше ніж близько 595 за масою домішок, включаючи інші поліморфні й аморфні форми. У деяких варіантах реалізації по суті чиста поліморфна форма містить менше ніж близько 1 95 за масою домішок, включаючи інші поліморфні й аморфні форми.
І00072| Вираз "по суті у формі", у відношенні конкретної поліморфної форми, означає, що поліморфна форма містить менше ніж близько 15 95 за масою інших форм, включаючи інші поліморфні форми й аморфні форми. У деяких варіантах реалізації по суті чиста поліморфна форма містить менше ніж близько 10 95 за масою інших форм, включаючи інші поліморфні форми й аморфні форми. У деяких варіантах реалізації по суті чиста поліморфна форма містить менше ніж близько 5 95 за масою інших форм, включаючи інші поліморфні форми й аморфні форми. У деяких варіантах реалізації по суті чиста поліморфна форма містить менше ніж близько 1 95 за масою інших форм, включаючи інші поліморфні форми й аморфні форми.
І00073| Термін "суспензія", використовуваний у даному документі, відноситься до гетерогенної або гомогенної суміші твердих часток у рідині або матриці носія, у якій зазначені частки дисперговані, але не розчинені в рідині або матриці носія, і при цьому, якщо суміш не струшувати, в якийсь час тверді частки ймовірно осідають із рідини або матриці носія. Для суспензій, що містять мікронізовані частки, швидкість осадження звичайно вповільнена, у порівнянні з не мікронізованими частками. Наприклад, для фармацевтичних композицій, описаних у даному документі, що містять мікронізований 1-(З-трет-бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-
Б-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксиетил)-1Н-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлорид Форми
В, осадження може бути вповільнене щонайменше на 1 день для рідких суспензій і щонайменше на один рік для суспензій у напівтвердій або твердій формі. Матриця носія може бути рідкою, напівтвердою або твердою, залежно від температури й складу носія. бо І00074| Вирази "терапевтично ефективна кількість" або "ефективна кількість" означають таку кількість сполуки, описаної в даному документі, яка при введенні ссавцю, що потребує такого лікування, є достатньою для (ії) лікування конкретного захворювання, стану або розладу, (і) ослаблення, покращення стану або усунення одного або більше симптомів конкретного захворювання, стану або розладу або (ії) запобігання або затримки настання одного або більше симптомів конкретного захворювання, стану або розладу, описаних у даному документі. Кількість сполуки, яка відповідає такій кількості, варіюється залежно від таких факторів, як конкретна сполука або композиція, стан захворювання і його тяжкість, і характеристики (наприклад, маса тіла) ссавця, який потребує лікування, але, тим не менше, вона може бути визначена фахівцем у даній галузі техніки за допомогою звичайних способів. 00075) При використанні в даному документі, терміни "лікувати" й "лікування" відносяться до терапевтичних або паліативних заходів. Сприятливі або бажані клінічні результати включають, але не обмежуються перерахованим, ослаблення симптомів, зменшення ступеня захворювання, стабілізацію (тобто, відсутність погіршення) стану захворювання, затримку або вповільнення прогресування захворювання, покращення або полегшення стану захворювання й ремісію (часткову або повну), явну або не явну. Термін "лікування" може також означати продовження тривалості життя порівняно з очікуваною тривалістю життя без лікування.
І00076| Термін "Ттлтах" відноситься до часу спостереження максимальної концентрації в плазмі.
ГІДРОХЛОРИДНІ СОЛІ
І00077| У даному документі представлена гідрохлоридна сіль 1-(З-трет-бутил-1-п-толіл-1 Н- піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксиетил)-1Н-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини. Ця /- сіль може бути в різних формах, усі з яких включені в рамки даного винаходу. Ці форми включають безводні форми, а також сольвати. Додаткова форма може бути одержана десольватуванням сольватів. У конкретному варіанті реалізації сіль являє собою безводну гідрохлоридну сіль 1- (З-трет-бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксиетил)-1Н-індазол-5- ілокси)бензил)сечовини. 00078) У деяких варіантах реалізації 1-(З-трет-бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор- 2-(1-(2-гідроксиетил)-1 Н-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлорид є кристалічним.
Кристалічні солі звичайно мають покращені властивості обробки з точки зору виробництва, у
Зо порівнянні з аморфною формою вільної основи. Одержання кристалічної форми 1-(3-трет- бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксиетил)-1Н-індазол-5- ілокси)бензил)сечовини гідрохлориду також забезпечує способи очищення, оскільки виробничі домішки можуть бути виключені на стадії виділення солі.
І00079)| В одному варіанті реалізації в даному документі представлені поліморфні форми 1- (З-трет-бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксиетил)-1Н-індазол-5- ілокси)бензил)сечовини гідрохлориду, які позначені як поліморфні Форми А і В. В одному варіанті реалізації поліморфи, описані в даному документі, існують у безводних формах. В іншому варіанті реалізації поліморфи, описані в даному документі, являють собою сольвати, включаючи гідрати.
ФОРМА А
ІО0О80| В одному варіанті реалізації в даному документі представлений кристалічний поліморф 1-(З-трет-бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксиетил)-1 Н- індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлориду Форми А. В одному варіанті реалізації зазначений кристалічний поліморф Форми А перебуває в безводній формі. В одному варіанті реалізації зазначена Форма А є сольватом. Форму А можна відрізнити за діаграмою рентгенівської порошкової дифракції (РПД) на Фігурі 1 і/або за позначенням піків діаграми РІД
Фігури 1, представлених у Таблиці 1 (Приклад 1-С).
І00081) У деяких варіантах реалізації 1-(З-трет-бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор- 2-(1-(2-гідроксиетил)-1 Н-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлорид Форми А має діаграму
РПД щонайменше з одним характеристичним піком (градуси 28 хз 0,3) за близько 6,9.
І00082)| У деяких варіантах реалізації 1-(З-трет-бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор- 2-(1-(2-гідроксиетил)-1 Н-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлорид Форми А має діаграму
РПД щонайменше з п'ятьма характеристичними піками (градуси 28 х 0,3) за близько 6,9, 7,8, 13,9, 15,6 і 19,2.
І00083) У деяких варіантах реалізації 1-(З-трет-бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор- 2-(1-(2-гідроксиетил)-1 Н-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлорид Форми А має діаграму
РПД щонайменше з десятьма характеристичними піками (градуси 29 х 0,3) за близько 6,9, 7,8, 13,9, 15,6, 16,7, 17,1, 19,2, 22,4, 22,8 і 26,6.
І00084) У деяких варіантах реалізації 1-(З-трет-бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор- бо 2-(1-(2-гідроксиетил)-1 Н-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлорид Форми А має діаграму
РОД, яка по суті є такою ж самою, що й діаграма РПД, представлена на Фігурі 1.
І00085) У деяких варіантах реалізації 1-(З-трет-бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор- 2-(1-(2-гідроксиетил)-1 Н-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлорид Форми А має діаграму
РОД, яка по суті містить піки в Таблиці 1.
І00086| Необхідно розуміти, що значення 2-тета діаграм рентгенівської порошкової дифракції для 1-(З-трет-бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксиетил)-1Н- індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлориду Форми А можуть незначуще варіюватися від одного приладу до іншого, а також залежно від змін при підготовці зразка й відхилень від партії до партії, і тому зазначені значення не слід тлумачити як абсолютні. Також необхідно розуміти, що відносні інтенсивності піків можуть варіюватися залежно від ефектів орієнтації, тому інтенсивності, представлені на діаграмі РПД, включеної в даний документ, є ілюстративними, і вони не призначені для використання для абсолютного порівняння. Відповідно, необхідно розуміти, що вираз "по суті така ж сама діаграма РПД, як показана на Фігурі 1", означає, що для цілей порівняння присутні щонайменше 90 95 піків, зображених на Фігурі 1. Необхідно розуміти, що відносні положення піків можуть варіюватися на х 0,3 градуса від положень піків, зображених на фігурі 1. Додатково необхідно розуміти, що для цілей порівняння припустима деяка варіабельність інтенсивностей піків порівняно з тими, що, зображені на Фігурі 1.
І00087| Так само, вираз "по суті містить піки Таблиці 1" необхідно розуміти як позначення того, що ті діаграми рентгенівської порошкової дифракції, які мають піки дифракції зі значеннями 2 тета в межах плюс або мінус х 0,3 градуса в Таблиці 1, входять у рамки діаграми дифракції, розглянутої в Таблиці 1.
ІО0О88) 1-(З-трет-бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксиетил)-1 Н- індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлорид Форми А також можна розпізнати за ілюстративною ДСК термограмою, яка по суті є такою ж самою, як та, що показана на Фігурі 2, з максимальною температурою плавлення близько 131-457. Використовуваний у даному документі вираз "по суті такий, як показано на Фігурі 2", означає, що температури ендотермічної події, представленої на Фігурі 2, можуть варіюватися на близько х 5 "С.
І00089) В одному варіанті реалізації у даному документі представлений спосіб одержання 1-(З-трет-бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксиетил)-1Н-індазол-5-
Зо ілокси)бензил)сечовини гідрохлориду Форми А, що включає: 000901) (а) змішування розчину аморфної 1-(З-трет-бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5- фтор-2-(1-(2-гідроксиетил)-1 Н-індазол-5-ілокси)бензил)усечовини у ТГФ щонайменше з 1,5 еквівалентами хлороводневої кислоти в 1,4-діоксані протягом достатнього періоду часу для перетворення 1-(З-трет-бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксиетил)-1 Н- індазол-5-ілокси)бензил)сечовини на 1-(З-трет-бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1- (г-гідроксиетил)-1 Н-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлорид Форми А; 00091) (Б) забезпечення можливості кристалізації зазначеної Форми А із зазначеного розчину; і 000921 (с) виділення зазначеної Форми А.
ФОРМА В
ІЇ00093| В одному варіанті реалізації представлений кристалічний поліморф 1-(З-трет- бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксиетил)-1Н-індазол-5- ілокси)бензил)сечовини гідрохлориду Форми В. В одному варіанті реалізації зазначена Форма
В перебуває в безводній формі. В одному варіанті реалізації зазначена Форма В є сольватом. 1-(З-трет-бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксиетил)-1Н-індазол-5- ілокси)бензил)сечовини гідрохлорид Форми В можна розрізнити за діаграмою РПД на фігурі З ілабо за позначенням піків діаграми РПД Фігури 3, представлених у Таблиці 2 (Приклад 2-Е). 00094) У деяких варіантах реалізації 1-(З-трет-бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор- 2-(1-(2-гідроксиетил)-1 Н-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлорид Форми В має діаграму
РПД щонайменше з одним характеристичним піком (градуси 28 хз 0,3) за близько 15,9. 00095) У деяких варіантах реалізації 1-(З-трет-бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор- 2-(1-(2-гідроксиетил)-1 Н-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлорид Форми В має діаграму
РПД щонайменше з п'ятьма характеристичними піками (градуси 29 х 0,3) за близько 12,3, 13,0, 15,9, 16,91 17,6. 00096) У деяких варіантах реалізації 1-(З-трет-бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор- 2-(1-(2-гідроксиетил)-1 Н-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлорид Форми В має діаграму
РПД щонайменше з десятьма характеристичними піками (градуси 29 х 0,3) за близько 10,0, 12,3, 13,0, 15,9, 16,9, 17,6, 18,5,23,4,27,0127,3.
І00097| У деяких варіантах реалізації 1-(З-трет-бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор- бо 2-(1-(2-гідроксиетил)-1 Н-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлорид Форми В має діаграму
РПД щонайменше з п'ятнадцятьма характеристичними піками (градуси 29 ж 0,3) за близько 10,0, 12,3, 13,0, 15,9, 16,9, 17,6, 18,5, 20,4, 21,5, 21,9, 22,4,23,4,25,9,27,0127,3. 00098) У деяких варіантах реалізації 1-(З-трет-бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор- 2-(1-(2-гідроксиетил)-1 Н-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлорид Форми В має діаграму
РПД щонайменше з двадцятьма характеристичними піками (градуси 28 хз 0,3) за близько 10,0, 12,3, 13,0, 15,9, 16,9, 17,6, 18,5, 19,8, 20,4, 20,8, 21,5, 21,9, 22,4, 23,4, 23,9, 24,6, 25,2, 25,9, 27,0 127,3.
І00099)| У деяких варіантах реалізації 1-(З-трет-бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор- 2-(1-(2-гідроксиетил)-1 Н-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлорид Форми В має діаграму
РОД, яка по суті є такою ж самою, що й діаграма РПД, зображена на фігурі 3.
І000100) У деяких варіантах реалізації 1-(З-трет-бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор- 2-(1-(2-гідроксиетил)-1 Н-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлорид Форми В має діаграму
РОД, яка по суті містить піки в Таблиці 2.
І000101) Необхідно розуміти, що значення 2-тета на діаграмах рентгенівської порошкової дифракції для Форми В можуть незначуще варіюватися від одного приладу до іншого, а також залежно від змін при підготовці зразка й відхилень від партії до партії, і тому зазначені значення не слід тлумачити як абсолютні. Також необхідно розуміти, що відносні інтенсивності піків можуть варіюватися залежно від ефектів орієнтації, тому інтенсивності, представлені на діаграмі РПД, включеної в даний документ, є ілюстративними, і вони не призначені для використання для абсолютного порівняння. Відповідно, необхідно розуміти, що вираз "по суті така ж сама діаграма РПД, як показана на Фігур 3", означає, що для цілей порівняння присутні щонайменше 90 95 піків, зображених на Фігурі 3. Необхідно розуміти, що відносні положення піків можуть варіюватися на ж 0,3 градуса від положень піків, зображених на Фігурі 3.
Додатково необхідно розуміти, що для цілей порівняння припустима деяка варіабельність інтенсивностей піків порівняно з тими, що, зображені на Фігурі 3. 0001021 Так само, вираз "по суті містить піки Таблиці 2" необхідно розуміти як позначення того, що ті діаграми рентгенівської порошкової дифракції, які мають піки дифракції зі значеннями 2 тета в межах плюс або мінус х 0,3 градуса в Таблиці 2, входять у рамки діаграми дифракції, розглянутої в Таблиці 2.
Зо (000103) 1-(З-трет-бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксиетил)-1 Н- індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлорид Форми В також можна розпізнати за ілюстративною ДСК термограмою, представленою на Фігурі 4, яка містить ендотермічну подію, що має максимальну температуру плавлення за температури близько 18525 ("С) 000104) В одному варіанті реалізації 1-(З-трет-бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор- 2-(1-(2-гідроксиетил)-1 Н-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлорид Форми В має по суті таку ж саму діаграму ДСК, як показана на Фігурі 4. Використовуваний у даному документі вираз "по суті такий, як показано на Фігурі 4", означає, що температури ендотермічної події, представленої на Фігурі 4, можуть варіюватися на близько хз 5 "С. 000105) В одному варіанті реалізації в даному документі представлений Спосіб 1 для одержання 1-(З-трет-бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксиетил)-1 Н- індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлориду Форми В, що включає:
І000106) (а) змішування розчину аморфної 1-(З-трет-бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5- фтор-2-(1-(2-гідроксиетил)-1 Н-індазол-5-ілокси)бензил)усечовини у МТБЕ щонайменше з 1,5 еквівалентами хлороводневої кислоти в 1,4-діоксані протягом достатнього періоду часу для перетворення 1-(З-трет-бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксиетил)-1 Н- індазол-5-ілокси)бензил)сечовини на 1-(З-трет-бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1- (г-гідроксиетил)-1 Н-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлорид Форми В;
І000107| (Б) забезпечення можливості кристалізації зазначеної Форми В із зазначеного розчину; і
ІО00108) (с) виділення зазначеної Форми В.
І000109| В одному варіанті реалізації в даному документі представлений Спосіб 2 для одержання 1-(З-трет-бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксиетил)-1 Н- індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлориду Форми В, що включає: 000110) (а) змішування розчину аморфної 1-(З-трет-бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5- фтор-2-(1-(2-гідроксиетил)-1Н-індазол-5-ілокси)бензил)усечовини в розчиннику, вибраному з етилацетату, ізопропілацетату, ацетонітрилу, ацетону, ізопропілового спирту й етанолу, щонайменше зі стехіометричною кількістю (ї) НСІ в 1,4-діоксані, (ії) НСІ в ацетоні або (її) концентрованої НСІ, протягом достатнього періоду часу для перетворення 1-(З-трет-бутил-1-п- толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксиетил)-1Н-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини на бо 1-(З-трет-бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксиетил)-1Н-індазол-5-
ілокси)бензил)сечовини гідрохлорид Форми В; 000111) (б) забезпечення можливості кристалізації зазначеної Форми В із зазначеного розчину; і 000112) (с) виділення зазначеної Форми В.
І000113) В одному варіанті реалізації Способу 2 додають близько 1,05 еквівалента НОСІ. 000114) В одному варіанті реалізації в даному документі представлений Спосіб 3 для одержання 1-(З-трет-бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксиетил)-1 Н- індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлориду Форми В, що включає: 000115) (а) змішування розчину аморфної 1-(З-трет-бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5- фтор-2-(1-(2-гідроксиетил)-1 Н-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини в ізопропанолі щонайменше зі стехіометричною кількістю водного розчину хлороводневої кислоти протягом достатнього періоду часу для перетворення 1-(3-трет-бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2- гідроксиетил)-1Н-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини на 1-(З-трет-бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-5- іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксиетил)-1 Н-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлорид Форми В; 000116) (Б) внесення зародка в зазначений розчин зі стадії (а) із суспензії 1-(З-трет-бутил- 1-п-толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксиетил)-1Н-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлориду Форми В у ізопропанолі для забезпечення можливості кристалізації зазначеного 1-(З-трет-бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксиетил)-1Н-індазол-5- ілокси)бензил)сечовини гідрохлориду Форми В із зазначеного розчину; і 000117) (с) виділення зазначеної Форми В.
ІО00118) В одному варіанті реалізації Способу З додають близько 1,05 еквівалента НОСІ.
Ї000119| Способи 1, 2 ії З для одержання Форми В звичайно виконують за кімнатної температури. 0001201) В одному варіанті реалізації в даному документі представлений Спосіб 4 для одержання 1-(З-трет-бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксиетил)-1 Н- індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлориду Форми В відповідно до п. 1, що включає:
ІЇ000121| (а) нагрівання суміші 2-(5-(2-(амінометил)-4-фторфенокси)-1Н-індазол-1- ил)етанолу й феніл З-трет-бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-5-ілкарбамату в органічному розчиннику за 35-40 "С протягом 5 годин з утворенням 1-(З3-трет-бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5-
Зо фтор-2-(1-(2-гідроксиетил)-1 Н-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини; 000122) (б) охолодження зазначеної суміші до кімнатної температури; 000123) (с) фільтрування зазначеної суміші; (000124) (4) додавання щонайменше стехіометричної кількості водного розчину НСІ до зазначеної суміші; 000125) (є) забезпечення можливості кристалізації зазначеної Форми В із зазначеного розчину; і 000126) (І) виділення зазначеної Форми В.
І000127| Приклади придатних органічних розчинників для Стадії (а) Способу 4 включають () полярні апротонні розчинники (наприклад, ацетонітрил, ацетон, метилетилкетон, ТГФ, 2- метилтетрагідрофуран і етилацетат), (ії) протонні розчинники (наприклад, спирти, такі як метанол, етанол і ізопропанол) і (ії) неполярні розчинники, такі як толуол. В одному варіанті реалізації розчинник, використовуваний на стадії (а), є ізопропанолом. 000128) В одному варіанті реалізації Спосіб 4 додатково включає: (а1) внесення зародка в зазначену суміш на стадії (а) із 1-(З-трет-бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2- гідроксиетил)-1Н-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлориду Форми В у вигляді твердої речовини або у вигляді суспензії в органічному розчиннику, використаному на Стадії (а). В одному варіанті реалізації Стадія (а1) включає внесення зародка в суміш Стадії (4) із 1-(3-трет- бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксиетил)-1Н-індазол-5- ілокси)бензил)сечовини гідрохлориду Форми В у вигляді твердої речовини. В іншому варіанті реалізації Стадія (01) включає внесення зародка в суміш Стадії (4) із 1-(З-трет-бутил-1-п-толіл- 1Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксиетил)-1Н-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлориду Форми В, суспендованого в органічному розчиннику того ж самого типу, який був використаний на Стадії (а).
І000129) В одному варіанті реалізації 1-(З-трет-бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор- 2-(1-(2-гідроксиетил)-1 Н-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлорид Форми в Є мікронізованим. Способи мікронізування часток (тобто способи зменшення розміру часток до рм90 10 мкМ) добре відомі в даній галузі техніки й включають, але не обмежуючись цим, розмелювання на струминному млині, розмелювання на стрижневому млині й розмелювання на кульовому млині. В одному варіанті реалізації поліморф мікронізують на струминному бо млині.
000130) Кристалічний поліморф 1-(З-трет-бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1- (г-гідроксиетил)-1 Н-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлориду Форми В забезпечує переваги над аморфною формою вільної основи. Наприклад, технологічні домішки можуть бути виключені під час стадії кристалізації. Крім того, утворення Форми В є, в основному, відтворюваним. Крім того, Форма В придатна для утворення нових композицій, описаних у даному документі.
ФАРМАЦЕВТИЧНІ КОМПОЗИЦІЇ
ІО00131) У даному документі представлені також фармацевтичні композиції, що містять!1- (З-трет-бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксиетил)-1Н-індазол-5- ілокси)бензил)сечовини гідрохлорид Форми В. 000132) В одному варіанті реалізації в даному документі представлена фармацевтична композиція, що містить 1-(З-трет-бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2- гідроксиетил)-1Н-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлорид Форми В, суспендований у матриці носія, де зазначена матриця носія містить щонайменше одну поверхнево-активну речовину.
ІЇ000133| Ця поверхнево-активна речовина може бути будь-якою фармацевтично прийнятною поверхнево-активною речовиною. Придатні поверхнево-активні речовини включають неіонні поверхнево-активні речовини, аніонні поверхнево-активні речовини, катіонні поверхнево-активні речовини й фосфоліпіди.
ІЇ000134| В одному варіанті реалізації поверхнево-активна речовина є неіїонною поверхнево-активною речовиною.
І000135) В одному варіанті реалізації неіонну поверхнево-активну речовину вибирають із вітаміну Е ТРОБЗ (а-а-токоферил-поліетиленгліколю 1000 сукцинат), воішШоОКЮЮ Не 15 (поліетиленгліколь-15-гідроксистеарат), Стеторпог? ЕЇ!Р (поліоксил 35 касторова олія),
Стеторної? ЕНЯО (поліоксил 40 гідрогенована касторова олія), Туееп? 60 (поліетиленгліколь- сорбітмоностеарат), Тмеєп? 80 (поліоксиетилен 20 сорбітмоноолеат), Іабгазої? (каприлокапроїл-поліоксигліцериди), Сеїйсіге? 44/14 (лауроїл-поліоксигліцериди), сСеїсіге? 50/13 (стеароїл-поліоксигліцериди), ВгіЇ? С10 (поліетиленгліколю гексадециловий ефір), ВгіЇ? 98 (поліоксиетилену (20) олеїловий ефір), Ви)? 58 (поліетиленгліколю гексадециловий ефір),
Зо ЗРАМТМ 20 (сорбітмонолаурат), ЗРАМ'"М 40 (сорбітмонопальмітат), ЗРАМ'"М 80 (сорбітмоноолеат), І ціго!? Е 68 (синтетичний сополімер оксидів етилену й пропілену), І шігоЇ? Е 127 (синтетичний сополімер оксидів етилену й пропілену), фосфоліпідів, цвіттер-іонних поверхнево-активних речовин, таких як лецитини, соєвого лецитину (фосфатидилхолін), фосфатидилхоліну, фосфатидил-інозитолу, фосфатидил-етаноламіну й кокамідопропіл- бетаїну (САРВ), а також їх сумішей. 000136) В одному варіанті реалізації неіонну поверхнево-активну речовину вибирають із вітаміну Е ТРОБ, ЗоЇшої? Н5 15, Стеторної? ВНЯО, І абгазо!? ї Сеисіге? дА/Л14.
І000137| В одному варіанті реалізації неонна поверхнево-активна речовина є вітаміном Е
ТРОБ.
І000138| В одному варіанті реалізації поверхнево-активна речовина є аніонною поверхнево-активною речовиною.
ІЇО00139| В одному варіанті реалізації аніонна поверхнево-активна речовина є додецилсульфатом натрію (відомим також як лаурилсульфат натрію) або фосфатидною кислотою.
ІЇ000140| В одному варіанті реалізації поверхнево-активна речовина є катіонною поверхнево-активною речовиною. 000141) В одному варіанті реалізації в даному документі представлена фармацевтична композиція, що містить від близько 1 до близько 50 мас./мас. 95 1-(З-трет-бутил-1-п-толіл-1 Н- піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксиетил)-1Н-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлориду Форми В, суспендованого в матриці носія, при цьому зазначена матриця носія містить щонайменше одну поверхнево-активну речовину, причому масовий відсоток зазначеної Форми В оснований на загальній масі зазначеної композиції. 000142) В іншому варіанті реалізації в даному документі представлена фармацевтична композиція, що містить 1-(З-трет-бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2- гідроксиетил)-1Н-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлорид Форми В, суспендований у матриці носія, при цьому зазначена матриця носія містить щонайменше одне масло. 000143) Масло може бути будь-яким фармацевтично прийнятним маслом. 000144) Приклади масел включають довголанцюгові й середньоланцюгові тригліцериди (з різним ступенем насиченості), синтетичні масла, складні ефіри жирних кислот і бо пропіленгліколю, ефіри етиленгліколю, гліцерилові масла, холестерилові масла, рослинні олії,
горіхові олії, ефірні масла, мінеральне масло, гліцеринмонолінолеат (наприклад, Маїзіпе "М 35- 1), гліцеринмоноолеати (наприклад, Рісео!"М), жиророзчинні сполуки, такі як токофероли, вітамін Е, вітаміну Е сукцинат і інші ліпофільні похідні вітаміну Е, а також їх суміші. 000145) В одному варіанті реалізації масло є довголанцюговим або середньоланцюговим тригліцеридом.
ІЇ000146| В одному варіанті реалізації масло є довголанцюговим тригліцеридом. "Довголанцюговий тригліцерид" визначається в даному документі як »С:і2 тригліцерид. В одному варіанті реалізації довголанцюговий тригліцерид є Сіз - Сг» тригліцеридом.
І000147| В одному варіанті реалізації довголанцюговий тригліцерид вибраний із Сотргійої? 888 АТО (гліцерилбегенат), арахісового масла, бавовняної олії, сафлорової олії, кукурудзяної олії, кунжутної олії, касторової олії, маслинової олії, м'ятної олії, соєвої олії, гідрогенованої соєвої олії й гідрогенованих рослинних олій. 000148) В одному варіанті реалізації довголанцюговий тригліцерид є Сотрійо!? 888 АТО.
І000149| В одному варіанті реалізації масло є середньоланцюговим тригліцеридом. "Середньоланцюговий тригліцерид" визначається в даному документі як (Св - Сг) тригліцерид.
В одному варіанті реалізації середньоланцюговий тригліцерид вибраний із тригліцеридів каприлової кислоти/капринової кислоти й середньоланцюгових жирних кислот.
ЇО0О0150| В одному варіанті реалізації середньоланцюговий тригліцерид (є каприловим/каприновим тригліцеридом, вибраним із Мідіусі? 810, МідуоІ? 812, І абгагас?
Пропійе УМ. 1349, кокосового масла й масла з пальмового насіння.
ІЇО00151| В одному варіанті реалізації середньоланцюговий тригліцерид є Іабгаїас?
Прорпйе МІ. 1349. 000152) В одному варіанті реалізації в даному документі представлена фармацевтична композиція, що містить від близько 1 до близько 50 мас./мас. 95 1-(З-трет-бутил-1-п-толіл-1 Н- піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксиетил)-1Н-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлориду Форми В, суспендованого в матриці носія, при цьому зазначена матриця носія містить щонайменше одне масло, причому масовий відсоток зазначеної Форми В оснований на загальній масі композиції. В одному варіанті реалізації масло є І абгагас? І ірорпіїє УМ. 1349.
В одному варіанті реалізації масло є Сотргйо!? 888 АТО.
Зо І000153| Додатково в даному документі представлена фармацевтична композиція, що містить 1-(З-трет-бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксиетил)-1Н-індазол-5- ілокси)бензил)сечовини гідрохлорид Форми В, суспендований у матриці носія, при цьому зазначена матриця носія містить суміш щонайменше однієї поверхнево-активної речовини й щонайменше одного масла. Придатні поверхнево-активні речовини й масла включають ті, що описані вище. 000154) В одному варіанті реалізації в даному документі представлена фармацевтична композиція, що містить 1-(З-трет-бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2- гідроксиетил)-1Н-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлорид Форми В, суспендований у матриці носія, при цьому зазначена матриця носія містить суміш поверхнево-активної речовини й масла, причому відношення масла до поверхнево-активної речовини становить близько 0,5:99,5. 000155) В одному варіанті реалізації матриця носія містить масло й поверхнево-активну речовину в співвідношенні близько 5:95. 000156) В одному варіанті реалізації матриця носія містить масло й поверхнево-активну речовину в співвідношенні близько 10:90. 000157) В одному варіанті реалізації матриця носія містить масло й поверхнево-активну речовину в співвідношенні близько 15:85. 000158) В одному варіанті реалізації матриця носія містить масло й поверхнево-активну речовину в співвідношенні близько 20:80. 000159) В одному варіанті реалізації матриця носія містить масло й поверхнево-активну речовину в співвідношенні близько 25:75. 000160) В одному варіанті реалізації матриця носія містить масло й поверхнево-активну речовину в співвідношенні близько 30:70. 000161) В одному варіанті реалізації матриця носія містить масло й поверхнево-активну речовину в співвідношенні близько 33:67. 000162) В одному варіанті реалізації матриця носія містить масло й поверхнево-активну речовину в співвідношенні близько 50:50. 000163) В одному варіанті реалізації матриця носія містить масло й поверхнево-активну речовину в співвідношенні близько 75:25. бо 000164) В одному варіанті реалізації матриця носія містить масло й поверхнево-активну речовину в співвідношенні близько 99:1. 000165) В одному варіанті реалізації в даному документі представлена фармацевтична композиція, що містить 1-(З-трет-бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2- гідроксиетил)-1Н-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлорид Форми В, суспендований у матриці носія, причому матриця носія містить масло й поверхнево-активну речовину в співвідношенні, вибраному з 0,5:99,5, 10:90, 15:85, 20:80, 25:75 30:70, 33:67, 50:50 і 75:25. 000166) В одному варіанті реалізації в даному документі представлена фармацевтична композиція, що містить 1-(З-трет-бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2- гідроксиетил)-1Н-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлорид Форми В, суспендований у матриці носія, причому матриця носія містить масло й поверхнево-активну речовину в співвідношенні, вибраному з 10:90, 15:85, 20:80, 25:75, 30:70 і 33:67.
І000167| В одному варіанті реалізації в даному документі представлена фармацевтична композиція, що містить 1-(З-трет-бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2- гідроксиетил)-1Н-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлорид Форми В, суспендований у матриці носія, причому зазначена матриця носія містить суміш поверхнево-активної речовини й масла, при цьому зазначена Форма В міститься в кількості в діапазоні від близько 1 до 50 мас./мас. 95 (де кількість Форми В є відносною до загальної маси композиції). В одному варіанті реалізації співвідношення масла й поверхнево-активної речовини становить близько 0,5:99,5. В одному варіанті реалізації співвідношення масла й поверхнево-активної речовини становить близько 5:95. В одному варіанті реалізації співвідношення масла й поверхнево- активної речовини становить близько 10:90. В одному варіанті реалізації співвідношення масла й поверхнево-активної речовини становить близько 15:85. В одному варіанті реалізації співвідношення масла й поверхнево-активної речовини становить близько 20:80. В одному варіанті реалізації співвідношення масла й поверхнево-активної речовини становить близько 25:15. В одному варіанті реалізації співвідношення масла й поверхнево-активної речовини становить близько 30:70. В одному варіанті реалізації співвідношення масла й поверхнево- активної речовини становить близько 33:67. В одному варіанті реалізації співвідношення масла й поверхнево-активної речовини становить близько 50:50. В одному варіанті реалізації співвідношення масла й поверхнево-активної речовини становить близько 75:25. В одному
Зо варіанті реалізації співвідношення масла й поверхнево-активної речовини становить близько 99:11. В одному варіанті реалізації поверхнево-активна речовина є неійонною поверхнево- активною речовиною, а масло є середньоланцюговим тригліцеридом. В одному варіанті реалізації поверхнево-активна речовина є вітаміном Е ТРОБ5. В одному варіанті реалізації масло є Габгагас? І ірорніїє МІ. 1349. 000168) В одному варіанті реалізації в даному документі представлена фармацевтична композиція, що містить 1-(З-трет-бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2- гідроксиетил)-1Н-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлорид Форми В, суспендований у матриці носія, при цьому зазначена матриця носія містить суміш поверхнево-активної речовини й масла, причому зазначена Форма В міститься в кількості в діапазоні від близько 1 до 40 мас./мас. 95 В одному варіанті реалізації співвідношення масла й поверхнево-активної речовини становить близько 0,5:99,5. В одному варіанті реалізації співвідношення масла й поверхнево-активної речовини становить близько 5:95. В одному варіанті реалізації співвідношення масла й поверхнево-активної речовини становить близько 10:90. В одному варіанті реалізації співвідношення масла й поверхнево-активної речовини становить близько 15:85. В одному варіанті реалізації співвідношення масла й поверхнево-активної речовини становить близько 20:80. В одному варіанті реалізації співвідношення масла й поверхнево- активної речовини становить близько 25:75. В одному варіанті реалізації співвідношення масла й поверхнево-активної речовини становить близько 30:70. В одному варіанті реалізації співвідношення масла й поверхнево-активної речовини становить близько 33:67. В одному варіанті реалізації співвідношення масла й поверхнево-активної речовини становить близько 50:50. В одному варіанті реалізації співвідношення масла й поверхнево-активної речовини становить близько 75:25. В одному варіанті реалізації співвідношення масла й поверхнево- активної речовини становить близько 99:1. В одному варіанті реалізації поверхнево-активна речовина є неіїонною поверхнево-активною речовиною, а масло є середньоланцюговим тригліцеридом. В одному варіанті реалізації поверхнево-активна речовина є вітаміном Е
ТРОЗБ. В одному варіанті реалізації масло є І абгагас? | ірорпіїє У. 1349. 000169) В одному варіанті реалізації в даному документі представлена фармацевтична композиція, що містить 1-(З-трет-бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2- гідроксиетил)-1Н-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлорид Форми В, суспендований у бо матриці носія, при цьому зазначена матриця носія містить суміш поверхнево-активної речовини й масла, причому зазначена Форма В міститься в кількості в діапазоні від близько 1 до 30 мас./мас. 95 В одному варіанті реалізації співвідношення масла й поверхнево-активної речовини становить близько 0,5:99,5. В одному варіанті реалізації співвідношення масла й поверхнево-активної речовини становить близько 5:95. В одному варіанті реалізації співвідношення масла й поверхнево-активної речовини становить близько 10:90. В одному варіанті реалізації співвідношення масла й поверхнево-активної речовини становить близько 15:85. В одному варіанті реалізації співвідношення масла й поверхнево-активної речовини становить близько 20:80. В одному варіанті реалізації співвідношення масла й поверхнево- активної речовини становить близько 25:75. В одному варіанті реалізації співвідношення масла й поверхнево-активної речовини становить близько 30:70. В одному варіанті реалізації співвідношення масла й поверхнево-активної речовини становить близько 33:67. В одному варіанті реалізації співвідношення масла й поверхнево-активної речовини становить близько 50:50. В одному варіанті реалізації співвідношення масла й поверхнево-активної речовини становить близько 75:25. В одному варіанті реалізації співвідношення масла й поверхнево- активної речовини становить близько 99:1. В одному варіанті реалізації поверхнево-активна речовина є неіїонною поверхнево-активною речовиною, а масло є середньоланцюговим тригліцеридом. В одному варіанті реалізації поверхнево-активна речовина є вітаміном Е
ТРОФБ. В одному варіанті реалізації масло є І аргагасе І ірорпіїе У. 1349. 000170) В одному варіанті реалізації в даному документі представлена фармацевтична композиція, що містить 1-(З-трет-бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2- гідроксиетил)-1Н-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлорид Форми В, суспендований у матриці носія, причому зазначена матриця носія містить суміш поверхнево-активної речовини й масла, й при цьому зазначена Форма В міститься в кількості в діапазоні від близько 20-50 мас./мас. 96 В одному варіанті реалізації співвідношення масла й поверхнево-активної речовини становить близько 0,5:99,5. В одному варіанті реалізації співвідношення масла й поверхнево-активної речовини становить близько 5:95. В одному варіанті реалізації співвідношення масла й поверхнево-активної речовини становить близько 10:90. В одному варіанті реалізації співвідношення масла й поверхнево-активної речовини становить близько 15:85. В одному варіанті реалізації співвідношення масла й поверхнево-активної речовини
Зо становить близько 20:80. В одному варіанті реалізації співвідношення масла й поверхнево- активної речовини становить близько 25:75. В одному варіанті реалізації співвідношення масла й поверхнево-активної речовини становить близько 30:70. В одному варіанті реалізації співвідношення масла й поверхнево-активної речовини становить близько 33:67. В одному варіанті реалізації співвідношення масла й поверхнево-активної речовини становить близько 50:50. В одному варіанті реалізації співвідношення масла й поверхнево-активної речовини становить близько 75:25. В одному варіанті реалізації співвідношення масла й поверхнево- активної речовини становить близько 99:1. В одному варіанті реалізації поверхнево-активна речовина є неіїонною поверхнево-активною речовиною, а масло є середньоланцюговим тригліцеридом. В одному варіанті реалізації поверхнево-активна речовина є вітаміном Е
ТРОФБ. В одному варіанті реалізації масло є І аргагасе І ірорпіїе У. 1349. 000171) В одному варіанті реалізації в даному документі представлена фармацевтична композиція, що містить 1-(З-трет-бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2- гідроксиетил)-1Н-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлорид Форми В, суспендований у матриці носія, причому зазначена матриця носія містить суміш поверхнево-активної речовини й масла, й при цьому зазначена Форма В міститься в кількості в діапазоні від близько 20-40 мас./мас. 96 В одному варіанті реалізації співвідношення масла й поверхнево-активної речовини становить близько 0,5:99,5. В одному варіанті реалізації співвідношення масла й поверхнево-активної речовини становить близько 5:95. В одному варіанті реалізації співвідношення масла й поверхнево-активної речовини становить близько 10:90. В одному варіанті реалізації співвідношення масла й поверхнево-активної речовини становить близько 15:85. В одному варіанті реалізації співвідношення масла й поверхнево-активної речовини становить близько 20:80. В одному варіанті реалізації співвідношення масла й поверхнево- активної речовини становить близько 25:75. В одному варіанті реалізації співвідношення масла й поверхнево-активної речовини становить близько 30:70. В одному варіанті реалізації співвідношення масла й поверхнево-активної речовини становить близько 33:67. В одному варіанті реалізації співвідношення масла й поверхнево-активної речовини становить близько 50:50. В одному варіанті реалізації співвідношення масла й поверхнево-активної речовини становить близько 75:25. В одному варіанті реалізації співвідношення масла й поверхнево- активної речовини становить близько 99:1. В одному варіанті реалізації поверхнево-активна 60 речовина є неіїонною поверхнево-активною речовиною, а масло є середньоланцюговим тригліцеридом. В одному варіанті реалізації поверхнево-активна речовина є вітаміном Е
ТРОЗБ. В одному варіанті реалізації масло є І абгагасе | ірорпіїє У. 1349. 000172) В одному варіанті реалізації в даному документі представлена фармацевтична композиція, що містить 1-(З-трет-бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2- гідроксиетил)-1Н-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлорид Форми В, суспендований у матриці носія, причому зазначена матриця носія містить суміш поверхнево-активної речовини й масла, й при цьому зазначена Форма В міститься в кількості близько 25 мас./мас. 95 В одному варіанті реалізації співвідношення масла й поверхнево-активної речовини становить близько 0,5:99,5. В одному варіанті реалізації співвідношення масла й поверхнево-активної речовини становить близько 5:95. В одному варіанті реалізації співвідношення масла й поверхнево-активної речовини становить близько 10:90. В одному варіанті реалізації співвідношення масла й поверхнево-активної речовини становить близько 15:85. В одному варіанті реалізації співвідношення масла й поверхнево-активної речовини становить близько 20:80. В одному варіанті реалізації співвідношення масла й поверхнево-активної речовини становить близько 25:75. В одному варіанті реалізації співвідношення масла й поверхнево- активної речовини становить близько 30:70. В одному варіанті реалізації співвідношення масла й поверхнево-активної речовини становить близько 33:67. В одному варіанті реалізації співвідношення масла й поверхнево-активної речовини становить близько 50:50. В одному варіанті реалізації співвідношення масла й поверхнево-активної речовини становить близько 15:25. В одному варіанті реалізації співвідношення масла й поверхнево-активної речовини становить близько 99:1. В одному варіанті реалізації поверхнево-активна речовина є неїонною поверхнево-активною речовиною, а масло є середньоланцюговим тригліцеридом. В одному варіанті реалізації поверхнево-активна речовина є вітаміном Е ТРОБ5. В одному варіанті реалізації масло є І абгагас? І ірорніїє МІ. 1349. 000173) Необхідно розуміти, що термін "близько" у відношенні до пропорції 1-(З-трет- бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксиетил)-1Н-індазол-5- ілокси)бензил)сечовини гідрохлориду Форми В, що міститься в будь-якій із представлених вище композицій, відноситься до х 2 95 за масою від загальної маси композиції.
Ї000174| У деяких варіантах реалізації будь-які з описаних вище фармацевтичних
Зо композицій і матриць носія додатково містять один або більше модифікаторів вивільнення.
Приклади модифікаторів вивільнення включають, але не обмежуючись цим: 000175) (1) Вітаміну Е сукцинат; 000176) (2) Похідні целюлози, такі як гідроксипропілметилцелюлоза (така як МеїШйосеї КАМ,
Е4М, К15М і Кто), ГПМЦ-АС, метилцелюлоза, гідроксипропілцелюлоза, карбоксиметилцелюлоза й карбоксиметилцелюлоза натрію; (0001771 (3) Полівінілпіролідони (ПВП, що мають молекулярну масу більше 58000; (000178) (4) Довголанцюгові (С12-Сгв) тригліцериди, довголанцюгові (С12-Сгв) дигліцериди, довголанцюгові (С12-Сгв) моногліцериди і їх комбінації, такі як Сотргйо! 888 АТО ("гліцерилбегенат"); 000179) (5) Довголанцюгові спирти (наприклад, Со-Сао спирти), такі як стеариловий спирт, каприловий спирт, пеларгоновий спирт, каприновий спирт, лауриловий спирт, міристиловий спирт, цетиловий спирт, пальмітолеїловий спирт, ізостеариловий спирт, елаїдиловий спирт, олеїловий спирт, лінолеїловий спирт, поліненасичений ліноленіловий спирт, поліненасичений рицинолеїловий спирт, арахідиловий спирт, бегеніловий спирт і/або мірициловий спирт; 000180) (6) Касторовий віск;
І000181| (7) Високомолекулярні поліетиленгліколі (ПЕГ) (наприклад такі, що мають молекулярну масу більше 1000); 000182) (8) Полоксамери, такі як 188 і Роїохатег 407; і 000183) (9) Довголанцюгові (С12-Сгв) жирні кислоти. 000184) В одному варіанті реалізації модифікатор вивільнення вибраний з одного або більше з вітаміну Е сукцинату, Сотргйо! 888 АТО, Мешосеї! КАМ і стеарилового спирту.
І000185| У деяких варіантах реалізації будь-яка з описаних вище фармацевтичних композицій містить щонайменше від 0,5 95 до 50 95 за масою кожного із зазначених одного або більше модифікаторів вивільнення. У деяких варіантах реалізації будь-яка з описаних вище фармацевтичних композицій містить щонайменше від 0,595 до 40905 за масою кожного із зазначених одного або більше модифікаторів вивільнення. У деяких варіантах реалізації будь- яка з описаних вище фармацевтичних композицій містить щонайменше від 0,5 95 до ЗО 9о за масою кожного із зазначених одного або більше модифікаторів вивільнення. У деяких варіантах реалізації будь-яка з описаних вище фармацевтичних композицій містить 60 щонайменше від 0,595 до 2095 за масою кожного із зазначених одного або більше модифікаторів вивільнення.
І000186| Відповідно, в одному варіанті реалізації в даному документі представлена фармацевтична композиція, що містить 1-(З-трет-бутил-1-п-толіл-1Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2- (1-(2-гідроксиетил)-1 Н-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлорид Форми В, суспендований у матриці носія, при цьому зазначена матриця носія містить щонайменше одне масло, щонайменше одну поверхнево-активну речовину й щонайменше один модифікатор вивільнення. В одному варіанті реалізації модифікатор вивільнення вибраний із одного або більше з вітаміну Е сукцинату, Сотргйо! 888 АТО, Мешосеї! КАМ і стеарилового спирту. 000187) В одному варіанті реалізації в даному документі представлена фармацевтична композиція, що містить 1-(З-трет-бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2- гідроксиетил)-1Н-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлорид Форми В, суспендований щонайменше в одній поверхнево-активній речовині, при цьому зазначена композиція додатково містить щонайменше один модифікатор вивільнення. В одному варіанті реалізації модифікатор вивільнення вибраний із одного або більше з вітаміну Е сукцинату, Сотрійо! 888
АТО, Меїйосеї! КАМ і стеарилового спирту. 000188) В одному варіанті реалізації в даному документі представлена фармацевтична композиція, що містить 1-(З-трет-бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2- гідроксиетил)-1Н-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлорид Форми В, суспендований щонайменше в одному маслі, при цьому зазначена композиція додатково містить щонайменше один модифікатор вивільнення. В одному варіанті реалізації модифікатор вивільнення вибраний із одного або більше з вітаміну Е сукцинату, Сотргйо! 888 АТО, МейШосеї КАМ і стеарилового спирту. 000189) В одному варіанті реалізації в даному документі представлена фармацевтична композиція, що містить 1-(З-трет-бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2- гідроксиетил)-1Н-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлорид Форми В, суспендований у матриці носія, при цьому зазначена матриця носія містить середньоланцюговий тригліцерид і неіонну поверхнево-активну речовину в співвідношенні, вибраному з 10:90, 15:85 30:70 і 33:67, і зазначена Форма В міститься в діапазоні від близько 20-50 мас./мас. 95 відносно маси зазначеної композиції, причому зазначена композиція додатково містить один або більше
Зо модифікаторів вивільнення. В одному варіанті реалізації зазначена композиція містить від близько 0,595 до близько 2095 кожного із зазначених одного або більше модифікаторів вивільнення. В одному варіанті реалізації зазначена композиція містить від близько 0,5 95 до близько 20 95 одного модифікатора вивільнення. В одному варіанті реалізації модифікатор вивільнення вибраний з одного або більше з вітаміну Е сукцинату, Сотрійо! 888 АТО, МейїШосеї
КАМ і стеарилового спирту.
ЇО00190| У деяких варіантах реалізації будь-яка з описаних вище фармацевтичних композицій додатково містить антиоксидант.
ЇО00191| В одному варіанті реалізації антиоксидант вибраний із а-а-токоферил- поліетиленгліколю 400 сукцинату, а-а-токоферил-поліетиленгліколю 1000 сукцинату (відомого також як вітамін Е ТРОБ), а-а-токоферил-поліетиленгліколю 2000 сукцинату, альфа- токоферолу, І(ї-аскорбінової кислоти, аскорбіл-пальмітату, 2-трет-бутил-4-метоксифенолу (ВНА), 2,6б-ди-трет-бутил-4-метилфенолу (ВНТ), фумарової кислоти, яблучної кислоти, монотіогліцерину, метабісульфіту калію, пропіонової кислоти, пропіл-галату, аскорбату натрію, бісульфіту натрію й метабісульфіту натрію. 000192) В одному варіанті реалізації антиоксидант є ВНТ. В одному варіанті реалізації будь-яка з описаних вище фармацевтичних композицій, описаних у даному документі, додатково містить близько 0,001-0,5 95 ВНТ. В одному варіанті реалізації будь-яка з описаних вище фармацевтичних композицій, описаних у даному документі, додатково містить близько 0,001-0,15 95 ВНТ. В одному варіанті реалізації будь-яка з описаних вище фармацевтичних композицій, описаних у даному документі, додатково містить близько 0,001-0,1 95 ВНТ. В одному варіанті реалізації будь-яка з описаних вище фармацевтичних композицій, описаних у даному документі, додатково містить близько 0,1 95 ВНТ.
ІО00193| В одному варіанті реалізації фармацевтична композиція додатково містить спільну поверхнево-активну речовину. Приклади спільних поверхнево-активних речовин включають біс(2-етилгексилусульфосукцинату натрієву сіль, пропіленгліколю монокаприлат (Саргуо!їм 90), гліцерилмоноолеат, ПЕГ 400, поліетиленгліколь 1000 (САКВОУМАХ М) і стеариловий спирт.
І000194| Фармацевтичні композиції можуть також містити один або більше додаткових фармацевтично прийнятних буферів, стабілізуючих засобів, змочувальних засобів, 60 змащувальних засобів, консервантів, контрастних засобів глідантів, технологічних добавок,
барвників, підсолоджувачів, віддушок, ароматизаторів, розріджувачів й інших відомих добавок. 000195) У даному документі представлена також фармацевтична композиція, що містить 1-(З-трет-бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксиетил)-1Н-індазол-5- ілокси)бензил)сечовини гідрохлорид Форми В, суспендований у матриці носія, при цьому зазначена матриця носія містить масло й поверхнево-активну речовину, причому зазначена
Форма В характеризується тим, що вона має щонайменше один специфічний пік рентгенівської дифракції (градуси 209 х 0,3) за близько 15,9. В одному варіанті реалізації поверхнево-активна речовина є неійонною поверхнево-активною речовиною. В одному варіанті реалізації поверхнево-активна речовина є вітаміном Е ТРО5. В одному варіанті реалізації масло є довголанцюговим або середньоланцюговим тригліцеридом. В одному варіанті реалізації масло є І абгагасе | Ірорпіе УМ. 1349. В одному варіанті реалізації співвідношення масла:поверхнево- активної речовини вибирають із 10:90, 15:85, 30:70 і 33:67. В одному варіанті реалізації співвідношення масла:поверхнево-активної речовини становить 15:85. В одному варіанті реалізації композиція додатково містить антиоксидант. В одному варіанті реалізації антиоксидант є ВНТ. 000196) У даному документі представлена також фармацевтична композиція, що містить 1-(З-трет-бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксиетил)-1Н-індазол-5- ілокси)бензил)сечовини гідрохлорид Форми В, суспендований у матриці носія, при цьому зазначена матриця носія містить масло й поверхнево-активну речовину, причому зазначена
Форма В характеризується тим, що вона має щонайменше п'ять специфічних піків рентгенівської дифракції (градуси 28 ж 0,3) за близько 12,3, 13,0, 15,9, 16,9 і 17,6. В одному варіанті реалізації поверхнево-активна речовина є неіонною поверхнево-активною речовиною.
В одному варіанті реалізації поверхнево-активна речовина є вітаміном Е ТРО5. В одному варіанті реалізації масло є довголанцюговим або середньоланцюговим тригліцеридом. В одному варіанті реалізації масло є І абгагас? І ірорпіе УМ. 1349. В одному варіанті реалізації співвідношення масла:поверхнево-активної речовини вибирають із 10:90, 15:85, 30:70 і 33:67.
В одному варіанті реалізації співвідношення масла:поверхнево-активної речовини становить 15:85. В одному варіанті реалізації композиція додатково містить антиоксидант. В одному варіанті реалізації антиоксидант є ВНТ.
Зо 000197) У даному документі представлена також фармацевтична композиція, що містить 1-(З-трет-бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксиетил)-1Н-індазол-5- ілокси)бензил)усечовини гідрохлорид Форми В, суспендований у матриці носія, причому зазначена матриця носія містить масло й поверхнево-активну речовину, при цьому зазначена
Форма В характеризується тим, що вона має щонайменше десять специфічних піків рентгенівської дифракції (градуси 28 ж 0,3) за близько 12,3, 13,0, 15,9, 16,9, 17,6, 20,4, 21,5, 24,6, 25,2 1 25,9. В одному варіанті реалізації поверхнево-активна речовина є неіонною поверхнево-активною речовиною. В одному варіанті реалізації поверхнево-активна речовина є вітаміном Е ТРОБ5. В одному варіанті реалізації масло є довголанцюговим або середньоланцюговим тригліцеридом. В одному варіанті реалізації масло є І абгагас? І Ірорпіїє
ММ. 1349. В одному варіанті реалізації співвідношення масла:поверхнево-активної речовини вибирають із 10:90, 15:85, 30:70 і 33:67. В одному варіанті реалізації співвідношення масла:поверхнево-активної речовини становить 15:85. В одному варіанті реалізації композиція додатково містить антиоксидант. В одному варіанті реалізації антиоксидант є ВНТ. 000198) Аналіз рентгенівської дифракції (РД) композицій, описаних у даному документі, виконали з використанням рентгенівського дифрактометра Кідаки (модель ОШта ІІ), що працює з Си джерелом випромінювання за 40 кВт, 40 мА. Для приготування зразків використовували стандартні алюмінієві круглі тримачі зразків із нульовим рівнем фону й/або кварцові пластини. Параметри сканування були в діапазоні від близько 3-40 градусів 29 (0,3 градуса), а безперервне сканування виконували за швидкості близько 2 градусів 26/хвилина.
Калібрування 28 виконували за допомогою 5і стандарту.
ІЇО00199| Фахівцям у даній галузі техніки зрозуміло, що може бути інтерференція представлених вище піків РД для 1-(З-трет-бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2- гідроксиетил)-1Н-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлориду Форми В, перерахованих для зазначених композицій, залежно від конкретних допоміжних речовин, що складають матрицю носія, і інших компонентів у композиції. Далі, фахівцям у даній галузі техніки зрозуміло, що може бути необхідним віднімання піків рентгенівської дифракції щодо матриці носія й/або інших компонентів у препараті, щоб ідентифікувати характеристичні піки для Форми В. 0002001 Крім того, фахівцям у даній галузі техніки зрозуміло, що може бути одержана діаграма РД, яка має одну або більш погрішностей вимірювання, які залежать від умов бо вимірювання (таких як устаткування, підготовка зразка або використовуваний прилад).
Зокрема, загальновідомо, що інтенсивності на діаграмі рентгенівської дифракції можуть флуктуювати залежно від умов вимірювання й підготовки зразка. Наприклад, фахівцям у даній галузі техніки зрозуміло, що на відносну інтенсивність піків може впливати, наприклад, наявність зерен розміром більше 30 мікронів і неоднакове співвідношення сторін, що може впливати на аналіз зразків. Фахівцям у даній галузі техніки також зрозуміло, що на положення відбиттів може впливати точна висота, на якій розташований зразок у дифрактометрі, і калібрування нуля дифрактометра. Планарність поверхні зразка також може впливати. Таким чином, фахівцям у даній галузі техніки зрозуміло, що дані діаграм дифракції, представлені в даному документі, не слід тлумачити як абсолютні.
ОДЕРЖАННЯ КОМПОЗИЦІЙ
І0002011| В одному варіанті реалізації в даному документі представлені способи одержання фармацевтичної композиції, що містить 1-(З-трет-бутил-1-п-толіл-1Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2- (1-(2-гідроксиетил)-1 Н-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлорид Форми В, суспендований у матриці носія, при цьому зазначена матриця носія містить поверхнево-активну речовину й масло. В одному варіанті реалізації композиція додатково містить антиоксидант.
Спосіб 1 для одержання фармацевтичної композиції
І000202| В одному варіанті реалізації спосіб одержання фармацевтичної композиції включає (ї) перемішування суміші поверхнево-активної речовини й масла за температури, достатньої для одержання зрідженої гомогенної матриці носія; і (ії) додавання 1-(З-трет-бутил- 1-п-толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксиетил)-1Н-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлориду Форми В до матриці носія під час перемішування за температури, достатньої для збереження зазначеної матриці носія в зрідженому стані з одержанням зрідженої гомогенної суспензії зазначеної Форми В у зазначеній матриці носія. 000203) В одному варіанті реалізації Способу 1 стадію (ії) і/або стадію (ії) виконують під потоком азоту. 000204| В одному варіанті реалізації Спосіб 1 додатково включає додавання антиоксиданту на стадії (ї) або стадії (ії). В одному варіанті реалізації антиоксидант є ВНТ. 000205) В одному варіанті реалізації Спосіб 1 додатково включає додавання одного або більше модифікаторів вивільнення на стадії (ії).
Зо 000206) В одному варіанті реалізації Способу 1 зазначений спосіб додатково включає (ії) перенесення аліквот зазначеної зрідженої гомогенної суспензії, одержаної на стадії (ії), У капсули й забезпечення можливості охолодження зазначеної суспензії в зазначених капсулах з одержанням рідкої, напівтвердої або твердої форми суспензії в капсулах. 000207) В одному варіанті реалізації Способу 1 поверхнево-активна речовина є неіїонною поверхнево-активною речовиною. В одному варіанті реалізації поверхнево-активна речовина є вітаміном Е ТРОБ5. В одному варіанті реалізації масло є довголанцюговим або середньоланцюговим тригліцеридом. В одному варіанті реалізації масло є І абгагасе І ірорніїє
М. 1349.
І000208| В одному варіанті реалізації Способу 1 суміш на стадії (ї) нагрівають до температури від близько 40 до 60 "С (тобто 50 "С ж 10 "С). В одному варіанті реалізації суміш на стадії (ї) нагрівають до температури від близько 45 до 50 "С (тобто 47,5 С ж 2,5 70).
Спосіб 2 для одержання фармацевтичної композиції
І000209| В одному варіанті реалізації спосіб одержання фармацевтичної композиції включає (ї) гомогенізацію масла за температури, достатньої для плавлення масла; (ії) гомогенізацію поверхнево-активної речовини за температури, достатньої для плавлення поверхнево-активної речовини; (ії) змішування зазначеного розплавленого масла й розплавленої поверхнево-активної речовини при перемішуванні за температури, яка зберігає цю суміш у розплавленому стані, з утворенням розплавленої гомогенної матриці носія; і (ім) додавання 1-(З-трет-бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксиетил)-1 Н- індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлориду Форми В до зазначеної розплавленої гомогенної матриці носія при перемішуванні за температури, яка зберігає зазначену матрицю носія в розплавленому стані, з одержанням розплавленої гомогенної суспензії зазначеної
Форми В у зазначеній матриці носія. 000210) В одному варіанті реалізації Способу 2 стадію (ії) і/або стадію (ії), і/або стадію (ії), і/або (ім) виконують під потоком азоту.
Ї000211| В одному варіанті реалізації Спосіб 2 додатково включає додавання антиоксиданту на стадії (ії) або стадії (ім). В одному варіанті реалізації антиоксидант є ВНТ. 0002121 В одному варіанті реалізації Спосіб 2 додатково включає додавання одного або більше модифікаторів вивільнення на стадії (ії) або (ім). бо І000213) В одному варіанті реалізації Спосіб 2 додатково включає (у) перенесення аліквот зазначеної гомогенної суспензії, одержаної на стадії (ім), у капсули й забезпечення можливості охолодження в зазначених капсулах з одержанням рідкої, напівтвердої або твердої форми суспензії в капсулах. (000214) В одному варіанті реалізації Способу 2 поверхнево-активна речовина є неіїонною поверхнево-активною речовиною. В одному варіанті реалізації поверхнево-активна речовина є вітаміном Е ТРОБ5. В одному варіанті реалізації масло є довголанцюговим або середньоланцюговим тригліцеридом. В одному варіанті реалізації масло є І аргагаст І ірорпійе
М. 1349. 000215) В одному варіанті реалізації Способу 2 суміш на стадії (іїї) і/або (ім) нагрівають до температури від близько 40 до 60 "С (тобто 50 "С ж 10 "С). В одному варіанті реалізації суміш на стадії (ії) і/або (ім) нагрівають до температури від близько 45 до 50 "С (тобто 47,50 2,575).
Спосіб З для одержання фармацевтичної композиції
І000216| В одному варіанті реалізації спосіб одержання фармацевтичної композиції включає (ї) гомогенізацію масла за температури, достатньої для плавлення масла; (ії) гомогенізацію поверхнево-активної речовини за температури, достатньої для плавлення поверхнево-активної речовини; і (ії) змішування зазначеного розплавленого масла, зазначеної розплавленої поверхнево-активної речовини й 1-(3-трет-бутил-1-п-толіл-1Н-піразол-5-іл)-3-(5- фтор-2-(1-(2-гідроксиетил)-1Н-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлориду Форми В при перемішуванні за температури, яка зберігає зазначену комбінацію в розплавленому стані, з одержанням розплавленої гомогенної суспензії зазначеної Форми В у матриці носія. (0002171) В одному варіанті реалізації Способу З змішування на стадії (ії) і/або (ії), і/або (іїї) виконують під потоком азоту.
І000218| В одному варіанті реалізації Спосіб З додатково включає додавання антиоксиданту на стадії (ії). В одному варіанті реалізації антиоксидант є ВНТ. 000219) В одному варіанті реалізації Спосіб З додатково включає додавання одного або більше модифікаторів вивільнення на стадії (іїї). (0002201 В одному варіанті реалізації Способу З зазначений спосіб додатково включає (ім) перенесення аліквот зазначеної розплавленої гомогенної суспензії, одержаної на стадії (ії), У
Зо капсули й забезпечення можливості охолодження зазначеної суспензії в зазначених капсулах з одержанням рідкої, напівтвердої або твердої форми суспензії в капсулах. 000221) В одному варіанті реалізації Способу З поверхнево-активна речовина є неіїонною поверхнево-активною речовиною. В одному варіанті реалізації поверхнево-активна речовина є вітаміном Е ТРОБ5. В одному варіанті реалізації масло є довголанцюговим або середньоланцюговим тригліцеридом. В одному варіанті реалізації масло є І абгагас? І ірорніїє
М. 1349.
І000222| В одному варіанті реалізації Способу З суміш на стадії (ії) нагрівають до температури від близько 40 до 60 "С (тобто 50 "С хз 10 "С). В одному варіанті реалізації суміш на стадії (ії) нагрівають до температури від близько 45 до 50 "С (тобто 47,57 2,5 70).
І000223| Кожний з описаних вище способів для одержання фармацевтичної композиції підходить також для одержання композицій, що містять дві або більше поверхнево-активні речовини. Кожний з описаних вище способів для одержання фармацевтичної композиції підходить також для одержання композицій, що містять дві або більше поверхнево-активні речовини й два або більше масел. Кожний з описаних вище способів підходить також і може бути пристосований для одержання композицій, що містять 1-(З-трет-бутил-1-п-толіл-1 Н- піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксиетил)-1Н-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлорид
Форми В, суспендований у матриці носія, яка містить поверхнево-активну речовину, але не містить масло. Кожний з описаних вище способів підходить також і може бути пристосований для одержання композицій, що містять 1-(З-трет-бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2- (1-(2-гідроксиетил)-1 Н-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлорид Форми В, суспендований у матриці носія, яка містить масло, але не містить поверхнево-активної речовини. (000224) Як альтернатива перенесенню будь-якої з гомогенних суспензій, утворених у
Способі 1, 2 або 3, у капсули, гомогенні суспензії можуть бути утворені в мікрочастках, гранулах, кульках, пелетах або пастилках. Мікрочастки, гранули, кульки або пелети можуть бути потім використані для наповнення капсул або можуть бути додатково змішані з однією або більше допоміжними речовинами, а потім таблетовані або інкапсульовані. Пастилки можуть бути введені пацієнту як нерозбавлена разова лікарська форма. Мікрочастки, гранули, кульки, пелети або пастилки можуть бути одержані відповідно до способів, добре відомих фахівцям у даній галузі техніки, включаючи, але не обмежуючись цим, розпилювальну бо кристалізацію, пелетування заморожуванням, грануляцію з розплаву (з іншими допоміжними речовинами), екструзію з розплаву й обкочування мікросфер за допомогою екструзії з розплаву (необов'язково з іншими допоміжними речовинами). (000225) Альтернативно, гомогенна суспензія може бути додана до будь-якого водного напою, включаючи, але не обмежуючись цим, воду, соки (яблучний, апельсиновий тощо), газовані напої тощо, який підлягає введенню у вигляді перорального рідкого препарату для пиття. 000226) У даному документі представлена також фармацевтична композиція, одержана відповідно до способу, що включає (ії) перемішування суміші поверхнево-активної речовини й масла за температури, достатньої для одержання зрідженої гомогенної матриці носія, необов'язково в атмосфері азоту; й (ії) додавання 1-(З-трет-бутил-1-п-толіл-1Н-піразол-5-іл)-3- (5-фтор-2-(1-(2-гідроксиетил)-1Н-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлориду Форми В до матриці носія під час перемішування за температури, достатньої для збереження зазначеної матриці носія в зрідженому стані й необов'язково під атмосферою азоту, з утвором за допомогою цього зазначеної фармацевтичної композиції, що містить зріджену гомогенну суспензію зазначеної Форми В у зазначеній матриці носія. В одному варіанті реалізації зазначена композиція одержана відповідно до способу, що додатково включає (ім) перенесення аліквот зазначеної розплавленої гомогенної суспензії, одержаної на стадії (ії), У капсули й забезпечення можливості охолодження зазначеної суспензії в зазначених капсулах з одержанням рідкої, напівтвердої або твердої форми суспензії в капсулах. (000227) У даному документі представлена також фармацевтична композиція, одержана відповідно до способу, що включає (ї) гомогенізацію масла за температури, достатньої для плавлення масла, необов'язково під атмосферою азоту; (ії) гомогенізацію поверхнево-активної речовини за температури, достатньої для плавлення поверхнево-активної речовини, необов'язково під атмосферою азоту; (ії) змішування зазначеного розплавленого масла й зазначеної розплавленої поверхнево-активної речовини при перемішуванні за температури, яка зберігає зазначену комбінацію в розплавленому стані, й необов'язково під атмосферою азоту, з утворенням розплавленої гомогенної матриці носія; й (ім) додавання 1-(3З-трет-бутил-1- п-толіл-1Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксиетил)-1Н-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлориду Форми В до зазначеної розплавленої гомогенної матриці носія при
Зо перемішуванні за температури, яка зберігає зазначену матрицю носія в розплавленому стані, й необов'язково під атмосферою азоту, з одержанням за допомогою цього зазначеної композиції, що містить розплавлену гомогенну суспензію зазначеної Форми В у зазначеній матриці носія. В одному варіанті реалізації зазначена композиція одержана відповідно до способу, що додатково включає (у) перенесення аліквот зазначеної розплавленої гомогенної суспензії, одержаної на стадії (ім), у капсули й забезпечення можливості охолодження зазначеної суспензії в зазначених капсулах з одержанням рідкої, напівтвердої або твердої форми суспензії в капсулах. 000228) У даному документі представлена також фармацевтична композиція, одержана відповідно до способу, що включає (ї) гомогенізацію масла за температури, достатньої для плавлення масла; (ії) гомогенізацію поверхнево-активної речовини за температури, достатньої для плавлення поверхнево-активної речовини; і (ії) змішування зазначеного розплавленого масла, зазначеної розплавленої поверхнево-активної речовини й 1-(3-трет-бутил-1-п-толіл-1 Н- піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксиетил)-1Н-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлориду Форми В при перемішуванні за температури, яка зберігає зазначену комбінацію в розплавленому стані, з одержанням за допомогою цього зазначеної композиції, що містить розплавлену гомогенну суспензію зазначеної Форми В у матриці носія. В одному варіанті реалізації зазначена композиція одержана відповідно до способу, що додатково включає (ім) перенесення аліквот зазначеної розплавленої гомогенної суспензії, одержаної на стадії (ії), У капсули й забезпечення можливості охолодження зазначеної суспензії в зазначених капсулах з одержанням рідкої, напівтвердої або твердої форми суспензії в капсулах.
ВМІСТ ЛІКАРСЬКОГО ЗАСОБУ
000229) В одному варіанті реалізації деякі фармацевтичні композиції, описані в даному документі, що містять нові фізичні форми 1-(З-трет-бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор- 2-(1-(2-гідроксиетил)-1 Н-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини, мають несподівано високий вміст лікарського засобу. (0002301 Відомо, що може бути важко досягти придатну біодоступність для препарату, який вводять перорально, що містить сполуку класу ІІ відповідно до біофармацевтичної системи класифікації (ВС5) з високим вмістом лікарського засобу й високою дозою, навіть за умов його солюбілізації в матриці носія. Підвищена пероральна біодоступність 1-(З-трет-бутил-1-п-толіл- бо 1Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксиетил)-1Н-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлориду Форми В при введенні в склад певних композицій, описаних у даному документі, є ще більш несподіваною через той факт, що зазначена Форма В є кристалічною суспензією в матриці носія (а не солюбілізованою в матриці носія), що створює додатковий термодинамічний бар'єр для підвищення біодоступності.
І000231| Фармацевтичні композиції, що мають високий вміст лікарського засобу, є кращими в тому розумінні, що пацієнту, який потребує цього, можна вводити великі кількості лікарського засобу в однократній дозі (наприклад, у пігулці або капсулі). Це може суттєво знижувати навантаження на пацієнта. Наприклад, більш високі кількості лікарського засобу на однократну дозу означають, що може бути знижена кількість пігулок, необхідних для забезпечення дози для введення ефективної кількості лікарського засобу, що може підвищувати додержування пацієнтом схеми лікування. 000232) В одному варіанті реалізації в даному документі представлена фармацевтична композиція, що містить близько 1279 мг 1-(З-трет-бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2- (1-(2-гідроксиетил)-1Н-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлориду Форми В (що є еквівалентним близько 1200 мг 1-(З-трет-бутил-1-п-толіл-1Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2- гідроксиетил)-1Н-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини у вигляді вільної основи), при цьому зазначена композиція містить близько 20-50 мас./мас. 96 Форми В, суспендованої в матриці носія, що містить масло й поверхнево-активну речовину. В одному варіанті реалізації матриця носія містить масло й поверхнево-активну речовину в співвідношенні, вибраному з 10:90, 15:85, 20:80, 25:75, 30:70 і 33:67. В одному варіанті реалізації співвідношення масла й поверхнево-активної речовини становить 15:85. В одному варіанті реалізації композиція містить близько 25 мас./мас. 96 Форми В. В одному варіанті реалізації поверхнево-активна речовина є неійонною поверхнево-активною речовиною. В одному варіанті реалізації поверхнево-активна речовина є вітаміном Е ТРО5. В одному варіанті реалізації масло є довголанцюговим або середньоланцюговим тригліцеридом. В одному варіанті реалізації масло є І абгатасе Іірорпійе УМ 1349. В одному варіанті реалізації композиція додатково містить антиоксидант. В одному варіанті реалізації антиоксидант є ВНТ. 000233) В одному варіанті реалізації в даному документі представлена фармацевтична композиція, що містить близько 1066 мг 1-(З-трет-бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-
Зо (1-(2-гідроксиетил)-1Н-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлориду Форми В (що є еквівалентним близько 1000 мг 1-(З-трет-бутил-1-п-толіл-1Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2- гідроксиетил)-1Н-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини у вигляді вільної основи), при цьому зазначена композиція містить близько 20-50 мас./мас. 96 Форми В, суспендованої в матриці носія, що містить масло й поверхнево-активну речовину. В одному варіанті реалізації матриця носія містить масло й поверхнево-активну речовину в співвідношенні, вибраному з 10:90, 15:85, 20:80, 25:75, 30:70 і 33:67. В одному варіанті реалізації співвідношення масла й поверхнево-активної речовини становить 15:85. В одному варіанті реалізації композиція містить близько 25 мас./мас. 95 зазначеної Форми В. В одному варіанті реалізації поверхнево- активна речовина є неіонною поверхнево-активною речовиною. В одному варіанті реалізації поверхнево-активна речовина є вітаміном Е ТРОБ5. В одному варіанті реалізації масло є довголанцюговим або середньоланцюговим тригліцеридом. В одному варіанті реалізації масло є Габгагас? Іірорпйе УМ 1349. В одному варіанті реалізації композиція додатково містить антиоксидант. В одному варіанті реалізації антиоксидант є ВНТ. 000234) В одному варіанті реалізації в даному документі представлена фармацевтична композиція, що містить близько 853 мг 1-(З-трет-бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2- (1-(2-гідроксиетил)-1Н-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлориду Форми В (що є еквівалентним близько 800 мг 1-(З-трет-бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2- гідроксиетил)-1Н-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини у вигляді вільної основи), при цьому зазначена композиція містить близько 20-50 мас./мас. 96 Форми В, суспендованої в матриці носія, що містить масло й поверхнево-активну речовину. В одному варіанті реалізації матриця носія містить масло й поверхнево-активну речовину в співвідношенні, вибраному з 10:90, 15:85, 20:80, 25:75, 30:70 і 33:67. В одному варіанті реалізації співвідношення масла й поверхнево-активної речовини становить 15:85. В одному варіанті реалізації композиція містить близько 25 мас./мас. 95 зазначеної Форми В. В одному варіанті реалізації поверхнево- активна речовина є неїонною поверхнево-активною речовиною. В одному варіанті реалізації поверхнево-активна речовина є вітаміном Е ТРО5. В одному варіанті реалізації масло є довголанцюговим або середньоланцюговим тригліцеридом. В одному варіанті реалізації масло є І аргагас? Іірорпйе М// 1349. В одному варіанті реалізації композиція додатково містить антиоксидант. В одному варіанті реалізації антиоксидант є ВНТ. бо (000235) В одному варіанті реалізації в даному документі представлена фармацевтична композиція, що містить близько 640 мг 1-(З-трет-бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2- (1-(2-гідроксиетил)-1Н-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлориду Форми В (що є еквівалентним близько 600 мг 1-(З-трет-бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2- гідроксиетил)-1Н-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини у вигляді вільної основи), при цьому зазначена композиція містить близько 20-50 мас./мас. 96 Форми В, суспендованої в матриці носія, що містить масло й поверхнево-активну речовину. В одному варіанті реалізації матриця носія містить масло й поверхнево-активну речовину в співвідношенні, вибраному з 10:90, 15:85, 20:80, 25:75, 30:70 і 33:67. В одному варіанті реалізації співвідношення масла й поверхнево-активної речовини становить 15:85. В одному варіанті реалізації композиція містить близько 25 мас./мас. 95 зазначеної Форми В. В одному варіанті реалізації поверхнево- активна речовина є неіонною поверхнево-активною речовиною. В одному варіанті реалізації поверхнево-активна речовина є вітаміном Е ТРО5. В одному варіанті реалізації масло є довголанцюговим або середньоланцюговим тригліцеридом. В одному варіанті реалізації масло є І аргагас? Іірорпйе М// 1349. В одному варіанті реалізації композиція додатково містить антиоксидант. В одному варіанті реалізації антиоксидант є ВНТ. 000236) В одному варіанті реалізації в даному документі представлена фармацевтична композиція, що містить близько 426 мг 1-(З-трет-бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2- (1-(2-гідроксиетил)-1Н-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлориду Форми В (що є еквівалентним близько 400 мг 1-(З-трет-бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2- гідроксиетил)-1Н-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини у вигляді вільної основи), при цьому зазначена композиція містить близько 20-50 мас./мас. 96 Форми В, суспендованої в матриці носія, що містить масло й поверхнево-активну речовину. В одному варіанті реалізації матриця носія містить масло й поверхнево-активну речовину в співвідношенні, вибраному з 10:90, 15:85, 20:80, 25:75, 30:70 і 33:67. В одному варіанті реалізації співвідношення масла й поверхнево-активної речовини становить 15:85. В одному варіанті реалізації композиція містить близько 25 мас./мас. 95 зазначеної Форми В. В одному варіанті реалізації поверхнево- активна речовина є неїонною поверхнево-активною речовиною. В одному варіанті реалізації поверхнево-активна речовина є вітаміном Е ТРО5. В одному варіанті реалізації масло є довголанцюговим або середньоланцюговим тригліцеридом. В одному варіанті реалізації масло
Зо є Габгагас? Ірорпйе УМ 1349. В одному варіанті реалізації композиція додатково містить антиоксидант. В одному варіанті реалізації антиоксидант є ВНТ.
І000237| В одному варіанті реалізації в даному документі представлена фармацевтична композиція, що містить близько 213 мг 1-(З-трет-бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2- (1-(2-гідроксиетил)-1Н-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлориду Форми В (що є еквівалентним близько 200 мг 1-(З-трет-бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2- гідроксиетил)-1Н-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини у вигляді вільної основи), при цьому зазначена композиція містить близько 20-50 мас./мас. 96 Форми В, суспендованої в матриці носія, що містить масло й поверхнево-активну речовину. В одному варіанті реалізації матриця носія містить масло й поверхнево-активну речовину в співвідношенні, вибраному з 10:90, 15:85, 20:80, 25:75, 30:70 і 33:67. В одному варіанті реалізації співвідношення масла й поверхнево-активної речовини становить 15:85. В одному варіанті реалізації композиція містить близько 25 мас./мас. 95 зазначеної Форми В. В одному варіанті реалізації поверхнево- активна речовина є неіонною поверхнево-активною речовиною. В одному варіанті реалізації поверхнево-активна речовина є вітаміном Е ТРО5. В одному варіанті реалізації масло є довголанцюговим або середньоланцюговим тригліцеридом. В одному варіанті реалізації масло є І аргагас? Іірорпйе М// 1349. В одному варіанті реалізації композиція додатково містить антиоксидант. В одному варіанті реалізації антиоксидант є ВНТ. 000238) В одному варіанті реалізації в даному документі представлена фармацевтична композиція, що містить близько 53 мг 1-(З-трет-бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1- (г-гідроксиетил)-1 Н-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлориду Форми В (що є еквівалентним близько 50 мг 1-(З-трет-бутил-1-п-толіл-1Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2- гідроксиетил)-1Н-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини у вигляді вільної основи), при цьому зазначена композиція містить близько 20-50 мас./мас. 96 Форми В, суспендованої в матриці носія, що містить масло й поверхнево-активну речовину. В одному варіанті реалізації матриця носія містить масло й поверхнево-активну речовину в співвідношенні, вибраному з 10:90, 15:85, 20:80, 25:75, 30:70 і 33:67. В одному варіанті реалізації співвідношення масла й поверхнево-активної речовини становить 15:85. В одному варіанті реалізації композиція містить близько 25 мас./мас. 95 зазначеної Форми В. В одному варіанті реалізації поверхнево- активна речовина є неіонною поверхнево-активною речовиною. В одному варіанті реалізації бо поверхнево-активна речовина є вітаміном Е ТРОБ5. В одному варіанті реалізації масло є довголанцюговим або середньоланцюговим тригліцеридом. В одному варіанті реалізації масло є І аргагас? Іірорпйе М/Л/ 1349. В одному варіанті реалізації композиція додатково містить антиоксидант. В одному варіанті реалізації антиоксидант є ВНТ. 0002391) В одному варіанті реалізації будь-яка з фармацевтичних композицій, описаних у даному документі, складена в однократній або багатократній лікарській формі, придатній для перорального введення один раз на добу. (0002401) В одному варіанті реалізації будь-яка з фармацевтичних композицій, описаних у даному документі, складена в однократній або багатократній лікарській формі, придатній для перорального введення двічі на добу.
І000241| Вираз "введення один раз на добу" означає, що однократну дозу композиції, описаної в даному документі, вводять один раз протягом періоду 24 години х 1 година. (0002421 Вираз "введення двічі на добу" означає, що однократну дозу композиції, описаної в даному документі, вводять двічі протягом періоду 24 години х 1 година.
ДОСЛІДЖЕННЯ СТАБІЛЬНОСТІ
(000243) Фармацевтичні композиції, описані в даному документі, що містять 1-(З-трет- бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксиетил)-1Н-індазол-5- ілокси)бензил)сечовини гідрохлорид Форми В, суспендований у матриці носія, при цьому матриця носія містить поверхнево-активну речовину й масло, а зазначена композиція необов'язково додатково містить антиоксидант, є хімічно й фізично стабільними за умов, у яких їх переробляють, застосовують і зберігають. (0002441) Використовуваний у даному документі термін "хімічно стабільний" означає, що існує мінімальне розкладання 1-(З-трет-бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2- гідроксиетил)-1Н-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлориду Форми В і/або будь-якого іншого компонента композиції (включаючи матрицю носія). Тобто препарат задовольняє критеріям щодо стабільності цих компонентів, необхідним для того, щоб композиція була схвалена для введення людям. (0002451) Використовуваний у даному документі термін "фізично стабільний" означає, що не відбувається змін поліморфної форми 1-(З-трет-бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2- (1-(2-гідроксиетил)-1Н-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлориду Форми В, і не
Зо відбувається змін розміру часток 1-(З-трет-бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2- гідроксиетил)-1Н-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлориду Форми В, і 1-(З-трет-бутил-1- п-толіл-1Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксиетил)-1Н-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлорид Форми В залишається у вигляді добре диспергованої суспензії в матриці носія.
І000246| Однією перевагою композицій, описаних у даному документі, які є хімічно й фізично стабільними при переробці й зберіганні, є те, що при введенні дози може бути досягнута прийнятна абсорбція й/або біодоступність 1-(З-трет-бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-5-іл)- 3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксиетил)-1Н-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини. Інша перевага полягає в тому, що композиції, описані в даному документі, можуть відтворювано випускатися в різних виробничих масштабах, включаючи промислові масштаби. Додаткова перевага полягає в тому, що композиції, описані в даному документі, можуть мати строк придатності, який є більше або дорівнює двом рокам.
І000247| Було виявлено, що основний продукт розкладання 1-(З-трет-бутил-1-п-толіл-1 Н- піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксиетил)-1Н-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини (як у вигляді вільної основи, так і у вигляді НСІ солі) являє собою 3-(трет-бутил)-1-(п-толіл)-1 Н-піразол-5- амін, який утворюється в результаті розщеплення карбамідного зв'язку, як показано нижче. ; г г док ся и ї. і МАХ Я на ї пути з й КІ пивні ж з КІ фе и З А ЖК «ЛА Як з я | І г что чт піпвінпіразовазмім 000248) Було виявлено, що фармацевтичні композиції, описані в даному документі, що містять 1-(З-трет-бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксиетил)-1Н-індазол-5- ілокси)бензил)сечовини гідрохлорид Форми В, суспендований у матриці носія, що містить поверхнево-активну речовину й масло, при цьому зазначена композиція необов'язково містить антиоксидант, містять нижчі кількості 3-(трет-бутил)-1-(п-толіл)-1Н-піразол-5-аміну, порівняно з композиціями, що містять аморфну 1-(З-трет-бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1- (г-гідроксиетил)-1 Н-індазол-5-ілокси)бензил)сечовину, введену в склад композиції в такій самій матриці носія.
І000249| Відповідно, в одному варіанті реалізації в даному документі представлена фармацевтична композиція, що містить 1-(З-трет-бутил-1-п-толіл-1Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2- (1-(2-гідроксиетил)-1 Н-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлорид Форми В, суспендований у матриці носія, що містить поверхнево-активну речовину й масло, при цьому зазначена композиція містить менше або точно 300 мільйонних часток (м.ч.) 3-(трет-бутил)-1-(п-толіл)-1Н- піразол-5-аміну після зберігання за температури 40 "С/відносної вологості 75 95 протягом 4 тижнів. В одному варіанті реалізації зазначена композиція містить менше або точно 150 м.ч. 3- (трет-бутил)-1-(п-толіл)-1 Н-піразол-5-аміну після зберігання за температури 40 "С/відносної вологості 75 95 протягом 4 тижнів. В одному варіанті реалізації зазначена композиція містить менше або точно 100 м.ч. 3-(трет-бутил)-1-(п-толіл)-1 Н-піразол-5-аміну після зберігання за температури 40 "С/відносної вологості 75 96 протягом 4 тижнів. В одному варіанті реалізації зазначена композиція містить менше або точно 55 м.ч. 3-(трет-бутил)-1-(п-толіл)-1Н-піразол-5- аміну після зберігання за температури 40 "С/відносної вологості 75 95 протягом 4 тижнів. В одному варіанті реалізації поверхнево-активна речовина є неіонною поверхнево-активною речовиною. В одному варіанті реалізації поверхнево-активна речовина є вітаміном Е ТРОБ5. В одному варіанті реалізації масло є довголанцюговим або середньоланцюговим тригліцеридом.
В одному варіанті реалізації масло є І аргагас? І ірорпійе УМ. 1349. В одному варіанті реалізації співвідношення масла:поверхнево-активної речовини вибирають із 10:90, 15:85, 30:70 і 33:67.
В одному варіанті реалізації співвідношення масла:поверхнево-активної речовини становить 15:85. В одному варіанті реалізації композиція додатково містить антиоксидант. В одному варіанті реалізації антиоксидант є ВНТ. 000250) В одному варіанті реалізації в даному документі представлена фармацевтична композиція, що містить 1-(З-трет-бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2- гідроксиетил)-1Н-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлорид Форми В, суспендований у матриці носія, при цьому зазначена матриця носія містить середньоланцюговий тригліцерид і неіонну поверхнево-активну речовину в співвідношенні, вибраному з 10:90, 15:85 30:70 і 33:67, а зазначена Форма В міститься в діапазоні від близько 20-50 мас./мас. 95 відносно маси зазначеної композиції, причому зазначена композиція необов'язково додатково містить антиоксидант, при цьому зазначена композиція містить менше або точно 300 м.ч. 3-(трет- бутил)-1-(п-толіл)-1 Н-піразол-5-аміну після зберігання за температури 40 "С/відносної вологості 75 95 протягом 4 тижнів. В одному варіанті реалізації зазначена композиція містить менше або точно 100 м.ч. 3-(трет-бутил)-1-(п-толіл)-1 Н-піразол-5-аміну після зберігання за температури 40 "С/відносної вологості 75 96 протягом 4 тижнів. В одному варіанті реалізації зазначена композиція містить менше або точно 55 м.ч. 3-(трет-бутил)-1-(п-толіл)-1Н-піразол-5- аміну після зберігання за температури 40 "С/відносної вологості 75 95 протягом 4 тижнів. В одному варіанті реалізації зазначена поверхнево-активна речовина є вітаміном Е ТРОБ5, а зазначене масло є І аргатас? Гірорпіе УМ 1349. В одному варіанті реалізації композиція додатково містить антиоксидант. В одному варіанті реалізації антиоксидант є ВНТ. 000251) В одному варіанті реалізації в даному документі представлена фармацевтична композиція, що містить 1-(З-трет-бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2- гідроксиетил)-1Н-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлорид Форми В, суспендований у матриці носія, що містить поверхнево-активну речовину й масло, при цьому зазначена композиція містить менше або точно 300 м.ч. 3-(трет-бутил)-1-(п-толіл)-1 Н-піразол-5-аміну після зберігання за температури 25 "С/відносної вологості 60 95 протягом одного року. В одному варіанті реалізації зазначена композиція містить менше або точно 100 м.ч. 3-(трет- бутил)-1-(п-толіл)-1 Н-піразол-5-аміну після зберігання за температури 25 "С/відносної вологості 60 90 протягом одного року. В одному варіанті реалізації зазначена композиція містить менше або точно 70 м.ч. 3-(трет-бутил)-1-(п-толіл)-1Н-піразол-5-аміну після зберігання за температури 25 "С/відносної вологості 60 9о протягом одного року. В одному варіанті реалізації поверхнево-активна речовина є неіїонною поверхнево-активною речовиною. В одному варіанті реалізації поверхнево-активна речовина є вітаміном Е ТРОБ5. В одному варіанті реалізації масло є довголанцюговим або середньоланцюговим тригліцеридом. В одному варіанті реалізації масло є І абгагас? І ірорпіїє МІ 1349. В одному варіанті реалізації співвідношення масла й поверхнево-активної речовини становить 15:85. В одному варіанті реалізації композиція додатково містить антиоксидант. В одному варіанті реалізації антиоксидант є ВНТ. бо (000252) В одному варіанті реалізації в даному документі представлена композиція, що містить 1-(З-трет-бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксиетил)-1Н-індазол-5- ілокси)бензил)сечовини гідрохлорид Форми В, суспендований у матриці носія, при цьому зазначена матриця носія містить середньоланцюговий тригліцерид і неіонну поверхнево- активну речовину в співвідношенні, вибраному з 10:90, 15:85 30:70 і 33:67, а зазначена Форма
В міститься в діапазоні від близько 20-50 мас./мас. 95 відносно маси зазначеної композиції, при цьому зазначена композиція містить менше або точно 100 м.ч. 3-(трет-бутил)-1-(п-толіл)-1Н- піразол-5-аміну після зберігання за температури 25 "С/відносної вологості 60 95 протягом 1 року. В одному варіанті реалізації зазначена композиція містить менше або точно 70 м.ч. 3- (трет-бутил)-1-(п-толіл)-1 Н-піразол-5-аміну після зберігання за температури 25 "С/відносної вологості 60 9о протягом 1 року. В одному варіанті реалізації зазначена поверхнево-активна речовина є вітаміном Е ТРОБ, а зазначене масло є Іабгагас? Іірорпйе УМ. 1349. В одному варіанті реалізації композиція додатково містить антиоксидант. В одному варіанті реалізації антиоксидант є ВНТ.
І000253) У даному документі представлений також спосіб, що включає зберігання 1-(3-трет- бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксиетил)-1Н-індазол-5- ілокси)бензил)сечовини гідрохлориду Форми В за таких умов, що зазначена композиція містить менше 300 м.ч. 3-(трет-бутил)-1-(п-толіл)-1Н-піразол-5-аміну після зберігання за температури 40 "С/відносної вологості 7595 протягом 4 тижнів, зазначений спосіб включає складання композиції Форми В у вигляді суспензії в матриці носія, що містить поверхнево-активну речовину й масло. В одному варіанті реалізації поверхнево-активна речовина є неіонною поверхнево-активною речовиною. В одному варіанті реалізації поверхнево-активна речовина є вітаміном Е ТРОБ5. В одному варіанті реалізації масло є довголанцюговим або середньоланцюговим тригліцеридом. В одному варіанті реалізації масло є І абгагас? І ірорніїє
У. 1349. В одному варіанті реалізації співвідношення масла й поверхнево-активної речовини становить 15:85. В одному варіанті реалізації композиція додатково містить антиоксидант. В одному варіанті реалізації антиоксидант є ВНТ. (000254) У даному документі представлений також спосіб, що включає зберігання 1-(3-трет- бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксиетил)-1Н-індазол-5- ілокси)бензил)сечовини гідрохлориду Форми В за таких умов, що зазначена композиція містить
Зо менше 300 м.ч. 3-(трет-бутил)-1-(п-толіл)-1Н-піразол-5-аміну після зберігання за температури 25 "С/відносної вологості 6095 протягом 1 року, зазначений спосіб включає складання композиції Форми В у вигляді суспензії в матриці носія, що містить поверхнево-активну речовину й масло. В одному варіанті реалізації поверхнево-активна речовина є неіонною поверхнево-активною речовиною. В одному варіанті реалізації поверхнево-активна речовина є вітаміном Е ТРО5З. В одному варіанті реалізації масло є довголанцюговим або середньоланцюговим тригліцеридом. В одному варіанті реалізації масло є І абгагасе І ірорніїє
У. 1349. В одному варіанті реалізації співвідношення масла й поверхнево-активної речовини становить 15:85. В одному варіанті реалізації композиція додатково містить антиоксидант. В одному варіанті реалізації антиоксидант є ВНТ. В одному варіанті реалізації композиція містить близько 20-50 мас./мас. 95 зазначеної Форми В. 000255) Досліджували також стабільність фармацевтичних композицій, що містять один або більше модифікаторів вивільнення (Приклад 6А). У цьому дослідженні кількість продукту розкладання 2-(5-(2-(амінометил)-4-фторфенокси)-1Н-індазол-1-ил)етанолу, що міститься в композиції, вимірювали після зберігання протягом 6 місяців за температури 30 "С/відносної вологості 75 95. Цей продукт розкладання утворюється в результаті розщеплення карбамідного зв'язку, як показано нижче.
Е ка я ек Ко м ка у шин у ж чи КЕ: тт дети од в й ше ще їн чл змі ном офзовфенокеньіМ -індазапі. пліетавав
І000256| Було виявлено, що фармацевтичні композиції, описані в даному документі, що містять 1-(З-трет-бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксиетил)-1Н-індазол-5- ілокси)бензил)сечовини гідрохлорид Форми В, суспендований у матриці носія, що містить поверхнево-активну речовину й масло, при цьому зазначена композиція додатково містить один або два модифікатори вивільнення і необов'язково додатково містить антиоксидант, містять такі ж самі кількості 2-(5-(2-(амінометил)-4-фторфенокси)-1Н-індазол-1-ил)етанолу, порівняно з такими самими композиціями, які не містять модифікатор (-и) вивільнення.
Відповідно, модифікатор (-и) вивільнення не впливають на стабільність композицій, описаних у даному документі.
ПРОФІЛІ РОЗЧИНЕННЯ
(0002571) Абсорбція лікарських засобів із фармацевтичних композицій після перорального введення залежить, серед інших факторів, від вивільнення лікарського засобу із фармацевтичної композиції, розчинення або розчинності лікарського засобу у фізіологічних умовах і від проникності лікарського засобу через шлунково-кишковий тракт. Через критичну природу двох початкових стадій, випробування розчинення іп міго можуть бути значущими для передбачення характеристик лікарського засобу іп мімо. Бажане швидке розчинення перорально введеного активного засобу, оскільки більш швидке розчинення звичайно призводить до більш швидкого початку дії й більш високої біодоступності. Для покращення профілю розчинення й біодоступності лікарського засобу, такого як 1-(З-трет-бутил-1-п-толіл- 1Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксиетил)-1Н-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлорид Форми В, зручно складати композицію лікарського засобу таким чином, щоб збільшити розчинність лікарського засобу, так щоб він міг досягти швидкості розчинення, близької до 100 95. Було виявлено, що композиції, описані в даному документі, володіють покращеним іп міго профілем розчинення, у порівнянні з аморфною 1-(3З-трет-бутил-1-п-толіл- 1Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксиетил)-1Н-індазол-5-ілокси)бензил)сечовиною, введеною в склад композиції у вигляді порошку в капсулі. 000258) Розчинення звичайно вимірюють у середовищі, яке демонструє відмінності між препаратами. Ілюстративним середовищем для розчинення є 0,1 М водний розчин НСІ з рівнем рН 1, що містить від близько 0,05 95 - 0,1 95 цетил-триметиламонію броміду (СТАВ).
І000259| Для вимірювання розчинення може бути використаний будь-який придатний спосіб, добре відомий фахівцям у даній галузі, такий як спосіб обертової лопатки або спосіб на приладі О5Р ІЇ (лопатевий). Визначення кількості розчиненого матеріалу може бути виконане,
Зо наприклад, за допомогою спектрофотометрії.
І000260| В одному варіанті реалізації розчинення вимірюють відповідно до 1 способу розчинення, який включає внесення зазначеної композиції приблизно в 900 мл середовища для розчинення, що містить суміш 0,1 М НС Її 0,1 95 СТАВ за рівня рН 1 за температури 37 "С, необов'язково з використанням грузил для капсул зі спірального дроту у випадку композицій у капсульній формі, і з використанням приладу О5Р Ії зі швидкістю лопаті 75 об./хв. В одному варіанті реалізації 1 способу розчинення, розчинення вимірюють за допомогою УФф- спектрофотометрії.
І000261| В одному варіанті реалізації розчинення вимірюють відповідно до 2 способу розчинення, який включає внесення зазначеної композиції приблизно в 900 мл середовища для розчинення, що містить суміш 0,1 М НСІ ї 0,05 95 СТАВ за рівня рН 1 за температури 37 "С, необов'язково з використанням грузил для капсул зі спірального дроту у випадку композицій у капсульній формі, і перемішуючи суміш за швидкості 75 об./хв. з використанням приладу ОБР
ІЇ. Спосіб розчинення 2 являє собою більш селективне середовище для 1-(3-трет-бутил-1-п- толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксиетил)-1Н-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлориду Форми В і призводить до еквівалентного або більш низького загального відсоткового розчинення цієї сполуки в порівнянні з 1 способом розчинення. В одному варіанті реалізації 2 способу розчинення, розчинення вимірюють за допомогою УФ-спектрофотометрії. 000262) В одному варіанті реалізації в даному документі представлена фармацевтична композиція, що містить від близько 1 до 213 мг 1-(З-трет-бутил-1-п-толіл-1Н-піразол-5-іл)-3-(5- фтор-2-(1-(2-гідроксиетил)-1Н-індазол-5-ілокси)бензил)усечовини гідрохлориду Форми В, суспендованого в матриці носія, при цьому зазначена матриця носія містить 0-60 мас./мас. 90 масла й 40-100 мас./мас. 96 поверхнево-активної речовини, при цьому зазначена Форма В міститься в діапазоні від близько 1-50 мабс./мас. 95, зазначена композиція має профіль розчинення, у якому протягом 30 хвилин розчиняється близько 30-100 95 зазначеної Форми В, якщо зазначене розчинення виміряне відповідно до 2 способу розчинення. В одному варіанті реалізації зазначена композиція має профіль розчинення, у якому протягом 45 хвилин розчиняється близько 40-100 95 зазначеної Форми В, якщо зазначене розчинення виміряне відповідно до 2 способу розчинення. В одному варіанті реалізації зазначена композиція має профіль розчинення, у якому протягом 60 хвилин розчиняється близько 50-100 95 зазначеної бо Форми В, якщо зазначене розчинення виміряне відповідно до 2 способу розчинення. В одному варіанті реалізації зазначене масло є довголанцюговим або середньоланцюговим тригліцеридом, а зазначена поверхнево-активна речовина є неїонною поверхнево-активною речовиною. В одному варіанті реалізації композиція містить близько 1-40 мабс./мас. 95 зазначеної Форми В. В одному варіанті реалізації композиція містить близько 20-40 мас./мас. 96 зазначеної Форми В. В одному варіанті реалізації зазначена Форма В є мікронізованою. 000263) В одному варіанті реалізації в даному документі представлена фармацевтична композиція, що містить від близько 1 до близько 213 мг 1-(З-трет-бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-5- іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксиетил)-1 Н-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлориду Форми
В, суспендованого в матриці носія, при цьому зазначена матриця носія містить або вітамін Е
ТРОЗБ, або суміш І абгагас? І ірорпйе У/. 1349 і вітаміну Е ТРО5 у співвідношенні, вибраному з 10:90, 15:85, 30:70 і 33:67, і при цьому зазначена Форма В міститься в діапазоні від близько 20- 40 мас./мас. 95, зазначена композиція має профіль розчинення, в якому протягом 30 хвилин розчиняється близько 45-100 95 зазначеної Форми В, якщо зазначене розчинення виміряне відповідно до 2 способу розчинення. В одному варіанті реалізації зазначена композиція має профіль розчинення, в якому протягом 45 хвилин розчиняється близько 70-100 95 зазначеної
Форми В, якщо зазначене розчинення виміряне відповідно до 2 способу розчинення. В одному варіанті реалізації зазначена композиція має профіль розчинення, в якому протягом 60 хвилин розчиняється близько 80-100 95 зазначеної Форми В, якщо зазначене розчинення виміряне відповідно до 2 способу розчинення. В одному варіанті реалізації композиція містить близько 213 мг зазначеної Форми В. В одному варіанті реалізації зазначена Форма В є мікронізованою. 000264) В одному варіанті реалізації в даному документі представлена фармацевтична композиція, що містить близько 213 мг 1-(З-трет-бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2- (1-(2-гідроксиетил)-1Н-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлориду Форми В, суспендованого в матриці носія, при цьому зазначена матриця носія містить вітамін Е ТРО5 або суміш І абгагасе І ірорпйе УЛ. 1349 і вітаміну Е ТРОБ у співвідношенні, вибраному з 10:90, 15:85 і 30:70, при цьому зазначена Форма В міститься в діапазоні від близько 20-40 95 мас./мас, зазначена композиція має профіль розчинення, представлений в Таблиці А, причому зазначене розчинення виміряне відповідно до 2 способу розчинення. В одному варіанті
Зо реалізації зазначена Форма В є мікронізованою.
Таблиця А ши пи п: т ПО ОО: Со ХУ
ПРОФІЛІ РОЗЧИНЕННЯ З УПОВІЛЬНЕНИМ ВИВІЛЬНЕННЯМ
000265) У деяких варіантах реалізації є бажаним вповільнити розчинення перорально введеного активного засобу, такого як 1-(З-трет-бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2- (1-(2-гідроксиетил)-1 Н-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлориду Форми В. Модифіковане вивільнення може забезпечувати деякі переваги в порівнянні з лікарськими формами з негайним вивільненням. Деякі з можливих переваг профілю модифікованого вивільнення включають покращене додержування пацієнтом схеми лікування через зменшення частоти введення доз, зниження дози, необхідної для підтримки терапевтичних концентрацій у плазмі протягом більш тривалого періоду часу, зменшення потенційних несприятливих побічних ефектів, які можуть бути пов'язані з Стах у плазмі, зменшення потенційних несприятливих побічних ефектів, які можуть бути пов'язані з концентраціями в плазмі, що перевищують терапевтичні рівні, мінімізацію локальних побічних ефектів через спосіб введення, мінімізацію накопичення вмісту лікарського засобу в плазмі при довготривалому дозуванні й потенційно покращену біодоступність. (000266) Відповідно, в одному варіанті реалізації фармацевтичні композиції і матриці носіїв, описані в даному документі, додатково містять один або більше модифікаторів вивільнення. У
Прикладі 5А описані випробування розчинення й представлені профілі розчинення різних фармацевтичних композицій, що містять один або більше модифікаторів вивільнення.
Порівняння профілів розчинення препаратів, що не містять модифікатор вивільнення (див. препарати І ії М в Прикладі 5) з препаратами, що містять один або два модифікатори вивільнення (Приклад 5А), показує, що 1-(З-трет-бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2- (1-(2-гідроксиетил)-1Н-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлорид Форми В повільніше вивільняються із препаратів, що містять один або більше модифікаторів вивільнення, у порівнянні з кількістю, вивільненою з препаратів І і М.
ЗМЕНШЕНА ВАРІАБЕЛЬНІСТЬ ФАРМАКОКІНЕТИЧНИХ ПРОФІЛІВ
І000267| У даному документі представлені також композиції, що володіють зниженою варіабельністю фармакокінетичних профілів і фармакокінетичних параметрів у різних пацієнтів при введенні здоровим суб'єктам, що є людьми. Зокрема, деякі композиції, описані в даному документі, володіють: (000268) (1) зниженою варіабельністю Стах 1-(З-трет-бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5- фтор-2-(1-(2-гідроксиетил)-1 Н-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини при аналізі у плазмі суб'єкта, що є людиною, після перорального введення 1-(3-трет-бутил-1-п-толіл-1Н-піразол-5-іл)-3-(5- фтор-2-(1-(2-гідроксиетил)-1Н-індазол-5-ілокси)бензил)усечовини гідрохлориду Форми В, порівняно із цим показником для аморфної 1-(З-трет-бутил-1-п-толіл-1Н-піразол-5-іл)-3-(5- фтор-2-(1-(2-гідроксиетил)-1 Н-індазол-5-ілокси)бензил)усечовини при пероральному введені в тій самій дозі у вигляді порошку в капсулі; і/або (000269) (2) зниженою варіабельністю АйОсСів 1-(З-трет-бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3- (5-фтор-2-(1-(2-гідроксиетил)-1Н-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини при аналізі в плазмі суб'єкта, що є людиною, після перорального введення 1-(3-трет-бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-5- іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксиетил)-1 Н-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлориду Форми
В, порівняно із цим показником для аморфної 1-(З-трет-бутил-1-п-толіл-1Н-піразол-5-іл)-3-(5- фтор-2-(1-(2-гідроксиетил)-1 Н-індазол-5-ілокси)бензил)усечовини при пероральному введені в тій самій дозі у вигляді порошку в капсулі; і/або (000270) (3) зниженою варіабельністю Ттах 1-(З-трет-бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5- фтор-2-(1-(2-гідроксиетил)-1 Н-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини при аналізі в плазмі суб'єкта, що є людиною, після перорального введення 1-(3-трет-бутил-1-п-толіл-1Н-піразол-5-іл)-3-(5- фтор-2-(1-(2-гідроксиетил)-1Н-індазол-5-ілокси)бензил)усечовини гідрохлориду Форми В, порівняно із цим показником для аморфної 1-(З-трет-бутил-1-п-толіл-1Н-піразол-5-іл)-3-(5- фтор-2-(1-(2-гідроксиетил)-1 Н-індазол-5-ілокси)бензил)усечовини при пероральному введені в тій самій дозі у вигляді порошку в капсулі; і/або (000271) (4) Стах 1-(З-трет-бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксиетил)-
Зо 1Н-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини при аналізі в плазмі суб'єкта що є людиною, після перорального введення 1-(З-трет-бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2- гідроксиетил)-1Н-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлориду Форми В, яка вище, ніж Стах для аморфної 1-(З-трет-бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксиетил)-1Н- індазол-5-ілокси)бензил)сечовини, яку вводять у тій самій дозі у вигляді порошку в капсулі; імабо (ооО272) (5) АШсіпі 1-(З-трет-бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2- гідроксиетил)-1Н-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини при аналізі в плазмі суб'єкта, що є людиною, після перорального введення 1-(З-трет-бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2- (1-(2-гідроксиетил)-1 Н-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлориду Форми В, яка вище, ніж
АШсівя для аморфної 1-(З-трет-бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксиетил)- 1Н-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини, яку вводять у тій самій дозі у вигляді порошку в капсулі. 000273) В одному варіанті реалізації в даному документі представлена фармацевтична композиція, що містить близько 213 мг 1-(З-трет-бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2- (1-(2-гідроксиетил)-1Н-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлориду Форми В, при цьому зазначена композиція містить близько 20-50 мас./мас. 95 зазначеної Форми В, суспендованої в матриці носія, що містить Гаргатасте Іірорпіе УМ 1349 і вітамін Е ТРОБ у співвідношенні, вибраному з 10:90, 15:85, 30:70 і 33:67, причому однократна доза фармацевтичної композиції, при пероральному введенні здоровому суб'єкту, що є людиною, в стані натще, має меншу варіабельність Стах, порівняно з однократною дозою аморфної 1-(З-трет-бутил-1-п-толіл-1 Н- піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксиетил)-1Н-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини при пероральному введенні здоровому суб'єкту, що є людиною, у вигляді порошку в капсулі, в стані натще, причому однократна доза 1-(3З-трет-бутил-1-п-толіл-1Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2- (1-(2-гідроксиетил)-1Н-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлориду Форми В становить близько 426 мг (що є еквівалентним 400 мг форми вільної основи), а однократна доза аморфної 1-(З-трет-бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксиетил)-1 Н- індазол-5-ілокси)бензил)сечовини становить близько 400 мг. В одному варіанті реалізації композицію вводять у вигляді двох однократних доз. В одному варіанті реалізації композиція містить І абгагас? І ірорпіе У. 1349 і вітамін Е ТРОБ у співвідношенні 15:85. В одному варіанті реалізації композиція містить близько 20-40 мас./мас. 96 зазначеної Форми В. В одному бо варіанті реалізації композиція містить близько 25 мас./мас. 95 зазначеної Форми В. В одному варіанті реалізації композиція додатково містить близько 0,1 мас./мас. 95 антиоксиданту. В одному варіанті реалізації антиоксидант є ВНТ. В одному варіанті реалізації зазначена Форма
В є мікронізованою. (000274) Наприклад, зниження варіабельності Стах показане в Прикладі 10 (Таблиця 13), що демонструє, що геометричний середній коефіцієнт варіації (СМ) для Стах після введення нового препарату, що містить 1-(З-трет-бутил-1-п-толіл-1Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2- гідроксиетил)-1Н-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлорид Форми В, становив 31,1 95, тоді як геометричний середній СМ для Стах після введення аморфної 1-(З-трет-бутил-1-п- толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксиетил)-1Н-індазол-5-ілокси)бензилусечовини у вигляді порошку в капсулі становив 49,6 95. 000275) В одному варіанті реалізації в даному документі представлена фармацевтична композиція, що містить близько 213 мг 1-(З-трет-бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2- (1-(2-гідроксиетил)-1Н-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлориду Форми В, при цьому зазначена композиція містить близько 20-50 мас./мас. 95 зазначеної Форми В, суспендованої в матриці носія, що містить І аргагтас? Іірорпйе УМ 1349 і вітамін Е ТРОБ5 у співвідношенні, вибраному з 10:90, 15:85, 30:70 і 33:67, причому однократна доза фармацевтичної композиції при пероральному введенні здоровому суб'єкту, що є людиною, в стані натще має меншу варіабельність АОсСіп!, порівняно з однократною дозою аморфної 1-(З-трет-бутил-1-п-толіл-1 Н- піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксиетил)-1Н-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини при пероральному введенні здоровому суб'єкту, що є людиною, у вигляді порошку в капсулі, в стані натще, причому однократна доза 1-(3З-трет-бутил-1-п-толіл-1Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2- (1-(2-гідроксиетил)-1Н-індазол-5-ілокси)бензил)усечовини Форми В становить близько 426 мг (що є еквівалентним 400 мг форми вільної основи), а однократна доза аморфної 1-(З-трет- бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксиетил)-1Н-індазол-5- ілокси)бензил)сечовини становить близько 400 мг. В одному варіанті реалізації композиція містить І абгагас? І Іірорпйе У. 1349 і вітамін Е ТРОБЗ у співвідношенні 15:85. В одному варіанті реалізації композиція містить близько 20-40 мас./мас. 96 зазначеної Форми В. В одному варіанті реалізації композиція містить близько 25 мас./мас. 95 зазначеної Форми В. В одному варіанті реалізації композиція додатково містить близько 0,1 мас./мас. 95 антиоксиданту. В
Зо одному варіанті реалізації антиоксидант є ВНТ. В одному варіанті реалізації зазначена Форма
В є мікронізованою. (000276) Наприклад, зниження варіабельності АОС; показане в Прикладі 10 (Таблиця 13), яка ілюструє, що геометричний середній коефіцієнт варіації (СМ) для АОС; після введення нового препарату, що містить 1-(З-трет-бутил-1-п-толіл-1Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2- гідроксиетил)-1Н-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлорид Форми В, становив 37,2 95, тоді як середній СМ для АОсіпі після введення аморфної 1-(3З-трет-бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-
Б-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксиетил)-1Н-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини у вигляді порошку в капсулі становив 71,9 95. (000277) В одному варіанті реалізації в даному документі представлена фармацевтична композиція, що містить близько 213 мг 1-(З-трет-бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2- (1-(2-гідроксиетил)-1Н-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлориду Форми В, при цьому зазначена композиція містить близько 20-50 мас./мас. 95 зазначеної Форми В, суспендованої в матриці носія, що містить І абгагтас? Іірорпйе УМ 1349 і вітамін Е ТРОБ5 у співвідношенні, вибраному з 10:90, 15:85, 30:70 і 33:67, причому однократна доза фармацевтичної композиції, при пероральному введенні здоровому суб'єкту, що є людиною, в стані натще, має меншу варіабельність Ттах, Порівняно з однократною дозою аморфної 1-(З-трет-бутил-1-п-толіл-1 Н- піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксиетил)-1Н-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини при пероральному введенні здоровому суб'єкту, що є людиною, у вигляді порошку в капсулі, в стані натще, причому однократна доза 1-(3З-трет-бутил-1-п-толіл-1Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2- (1-(2-гідроксиетил)-1Н-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлориду Форми В становить близько 426 мг (що є еквівалентним 400 мг форми вільної основи), а однократна доза аморфної 1-(З-трет-бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксиетил)-1 Н- індазол-5-ілокси)бензил)сечовини становить близько 400 мг. В одному варіанті реалізації композиція містить І абгагас? Іірорпйе УМ 1349 і вітамін Е ТРОБ5 у співвідношенні 15:85. В одному варіанті реалізації композиція містить близько 20-40 мас./мас. 95 зазначеної Форми В.
В одному варіанті реалізації композиція містить близько 25 мас./мас. 95 зазначеної Форми В. В одному варіанті реалізації композиція додатково містить близько 0,1 мас./мас. 95 антиоксиданту. В одному варіанті реалізації антиоксидант є ВНТ. В одному варіанті реалізації зазначена Форма В є мікронізованою. 60 (000278) Наприклад, зниження варіабельності Ттах показане в Прикладі 10 (Таблиця 13),
Зо який ілюструє, що діапазон Ттах після введення нового препарату, що містить 1-(З-трет-бутил- 1-п-толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксиетил)-1Н-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлорид Форми В, становив від близько їдо З годин, тоді як діапазон Ттах після введення аморфної 1-(З-трет-бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксиетил)-1 Н- індазол-5-ілокси)бензил)сечовини у вигляді порошку в капсулі становив від близько 2 до 12 годин. 000279) В одному варіанті реалізації в даному документі представлена фармацевтична композиція, що містить близько 213 мг 1-(З-трет-бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2- (1-(2-гідроксиетил)-1Н-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлориду Форми В, при цьому зазначена композиція містить близько 20-50 мас./мас. 95 зазначеної Форми В, суспендованої в матриці носія, що містить І абгагтас? Іірорпйе УМ 1349 і вітамін Е ТРОБ5 у співвідношенні, вибраному з 10:90, 15:85, 30:70 і 33:67, причому однократна доза фармацевтичної композиції при пероральному введенні здоровому суб'єкту, що є людиною, в стані натще, має підвищений вплив (АС і Стах) і підвищену відносну біодоступність, порівняно з однократною дозою аморфної 1-(З-трет-бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксиетил)-1 Н- індазол-5-ілокси)бензил)усечовини при пероральному введенні здоровому суб'єкту, що є людиною, у вигляді порошку в капсулі, в стані натще, причому однократна доза 1-(З-трет- бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксиетил)-1Н-індазол-5- ілокси)бензил)сечовини гідрохлориду Форми В становить близько 426 мг (що є еквівалентним 400 мг форми вільної основи), а однократна доза аморфної 1-(З-трет-бутил-1-п-толіл-1 Н- піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксиетил)-1Н-індазол-5-ілокси)бензил)усечовини становить близько 400 мг. В одному варіанті реалізації композицію вводять у вигляді двох однократних доз. В одному варіанті реалізації композиція містить І аргагас? Іірорпіе УМ. 1349 і вітамін Е
ТРОБ у співвідношенні 15:85. В одному варіанті реалізації композиція містить близько 20-40 мас./мас. 95 зазначеної Форми В. В одному варіанті реалізації композиція містить близько 25 мас./мас. 95 зазначеної Форми В. В одному варіанті реалізації композиція додатково містить близько 0,1 мас./мас. 95 антиоксиданту. В одному варіанті реалізації антиоксидант є ВНТ. В одному варіанті реалізації зазначена Форма В є мікронізованою. (0002801 Наприклад, підвищений вплив і відносна біодоступність для нової композиції, що
Зо містить 1-(З-трет-бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксиетил)-1Н-індазол-5- ілокси)бензил)сечовини гідрохлорид Форми В, показані в Прикладі 10 (Таблиці 13 ї 14), при цьому зазначена композиція забезпечує Ас, яка приблизно в 4 рази більша, ніж АОсС;іт для препарату в формі порошку в капсулі для аморфної 1-(З-трет-бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-5-іл)- 3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксиетил)-1Н-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини.
І000281| Як додатковий приклад, підвищений вплив і відносна біодоступність для нової композиції, що містить 1-(З-трет-бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2- гідроксиетил)-1Н-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлорид Форми В, показані в Прикладі 10 (Таблиці 13 і 14), при цьому зазначена композиція забезпечує Стах, яка приблизно в 8 разів більша, ніж Стах для препарату в формі порошку в капсулі для аморфної 1-(З-трет-бутил-1-п- толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксиетил)-1Н-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини. 000282) В одному варіанті реалізації в даному документі представлена фармацевтична композиція, що містить близько 213 мг 1-(З-трет-бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2- (1-(2-гідроксиетил)-1Н-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлориду Форми В, при цьому зазначена композиція містить близько 20-50 мас./мас. 95 зазначеної Форми В, суспендованої в матриці носія, що містить І аргагас? І ірорпйе УМ 1349 і вітамін Е ТРОБЗ у співвідношенні, вибраному з 10:90, 15:85, 30:70 і 33:67, причому однократна доза фармацевтичної композиції забезпечує Стах, яка становить близько 3000 нг/мл при пероральному введенні здоровому суб'єкту, що є людиною, в стані натще, причому однократна доза становить близько 426 мг 1- (З-трет-бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксиетил)-1Н-індазол-5- ілокси)бензил)сечовини гідрохлориду Форми В. В одному варіанті реалізації композицію вводять у вигляді двох однократних доз. В одному варіанті реалізації матриця носія містить
І абгатас? Іірорпйе УМ 1349 і вітамін Е ТРОБЗ у співвідношенні 15:85. В одному варіанті реалізації композиція містить близько 20-40 мас./мас. 96 зазначеної Форми В. В одному варіанті реалізації композиція містить близько 25 мас./мас. 95 зазначеної Форми В. В одному варіанті реалізації композиція додатково містить близько 0,1 мас./мас. 96 антиоксиданту. В одному варіанті реалізації антиоксидант є ВНТ. В одному варіанті реалізації зазначена Форма
В є мікронізованою. 000283) В одному варіанті реалізації в даному документі представлена фармацевтична композиція, що містить близько 213 мг 1-(З-трет-бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2- бо (1-(2-гідроксиетил)-1Н-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлориду Форми В, при цьому зазначена композиція містить близько 20-50 мас./мас. 95 зазначеної Форми В, суспендованої в матриці носія, що містить І аргагас? Іірорпйе УМ 1349 і вітамін Е ТРОБЗ у співвідношенні, вибраному з 10:90, 15:85, 30:70 і 33:67, причому однократна доза фармацевтичної композиції забезпечує АШСо-їп, яка становить близько 15000 нг(год./мл при пероральному введенні здоровому суб'єкту, що є людиною, в стані натще, при цьому однократна доза становить близько 426 мг 1-(З-трет-бутил-1-п-толіл-1Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксиетил)-1 Н- індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлориду Форми В. В одному варіанті реалізації композицію вводять у вигляді двох однократних доз. В одному варіанті реалізації матриця носія містить І абгагас? І ірорпіє У/. 1349 ії вітамін Е ТРОБЗ у співвідношенні 15:85. В одному варіанті реалізації композиція містить близько 20-40 мас./мас. 95 зазначеної Форми В. В одному варіанті реалізації композиція містить близько 25 мас./мас. 95 зазначеної Форми В. В одному варіанті реалізації композиція додатково містить близько 0,1 мас./мас. 95 антиоксиданту. В одному варіанті реалізації антиоксидант є ВНТ. В одному варіанті реалізації зазначена Форма В є мікронізованою. (000284) В одному варіанті реалізації в даному документі представлена фармацевтична композиція, що містить близько 213 мг 1-(З-трет-бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2- (1-(2-гідроксиетил)-1Н-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлориду Форми В, при цьому зазначена композиція містить близько 20-50 мас./мас. 95 зазначеної Форми В, суспендованої в матриці носія, що містить І аргаїас? Гірорпйе УМ 1349 і вітамін Е ТРОБ5 у співвідношенні, вибраному з 10:90, 15:85 30:70 і 33:67, причому однократна доза фармацевтичної композиції забезпечує Ттах близько 2 годин при пероральному введенні здоровому суб'єкту, що є людиною, в стані натще, причому однократна доза становить близько 426 мг 1-(З-трет-бутил-1- п-толіл-1Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксиетил)-1Н-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлориду Форми В. В одному варіанті реалізації композицію вводять у вигляді двох однократних доз. В одному варіанті реалізації матриця носія містить І абгагас? Ірорнійе УМ 1349 і вітамін Е ТРО5 у співвідношенні 15:85. В одному варіанті реалізації композиція містить близько 20-40 мас./мас. 96 зазначеної Форми В. В одному варіанті реалізації композиція містить близько 25 мас./мас. 95 зазначеної Форми В. В одному варіанті реалізації композиція додатково містить близько 0,1 мас./мас. 95 антиоксиданту. В одному варіанті реалізації
Зо антиоксидант є ВНТ. В одному варіанті реалізації зазначена Форма В є мікронізованою. 000285) В одному варіанті реалізації в даному документі представлена фармацевтична композиція, що містить 1-(З-трет-бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2- гідроксиетил)-1Н-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлорид Форми В, суспендований у водному середовищі, при цьому однократна доза фармацевтичної композиції забезпечує
Стах, яка становить близько 1040 нг/мл при пероральному введенні здоровому суб'єкту, що є людиною, в стані натще, причому однократна доза є еквівалентною близько 426 мг 1-(3-трет- бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксиетил)-1Н-індазол-5- ілокси)бензил)сечовини гідрохлориду Форми В. В одному варіанті реалізації зазначена Форма
В є мікронізованою. (000286) Використовуваний у даному документі вираз "водне середовище" відноситься до носія, який забезпечує добре дисперговану й змочену форму, але не містить будь-яких допоміжних речовин, які використовуються для солюбілізації сполуки. Водне середовище може бути буферним або не буферним. 000287) В одному варіанті реалізації в даному документі представлена фармацевтична композиція, що містить 213 мг 1-(З-трет-бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2- гідроксиетил)-1Н-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлориду Форми В, суспендованого у водному середовищі, причому однократна доза фармацевтичної композиції забезпечує АШОс м, яка становить близько 9460 нг/мл при пероральному введенні здоровому суб'єкту, що є людиною, в стані натще, при цьому однократна доза містить 426 мг 1-(З-трет-бутил-1-п-толіл- 1Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксиетил)-1Н-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлориду Форми В.
І000288| У даному документі представлений також спосіб введення 1-(З-трет-бутил-1-п- толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксиетил)-1Н-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлориду Форми В здоровому суб'єкту, що є людиною, так що біодоступність 1-(З-трет- бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксиетил)-1Н-індазол-5- ілокси)бензил)сечовини збільшується, зазначений Спосіб включає пероральне введення зазначеному суб'єкту зазначеної композиції, яка містить близько 20-50 мас./мас. 95 1-(З-трет- бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксиетил)-1Н-індазол-5- ілокси)бензил)сечовини гідрохлориду Форми В, який суспендований у матриці носія, що бо містить І аргагасе І ірорпйе УМ. 1349 і вітамін Е ТРОБ5 у співвідношенні, вибраному з 10:90,
15:85, 30:70 і 33:67. В одному варіанті реалізації композиція контактує з біологічними рідинами шлунково-кишкового тракту й розчиняє зазначений 1-(3-трет-бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-5-іл)- 3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксиетил)-1Н-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлорид Форми В, збільшуючи за допомогою цього біодоступність 1-(З-трет-бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5- фтор-2-(1-(2-гідроксиетил)-1Н-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини. В одному варіанті реалізації матриця носія містить І абгагасе І Ірорпйе УЛ. 1349 і вітамін Е ТРОБЗ у співвідношенні 15:85. В одному варіанті реалізації композиція містить близько 20-40 мас./мас. 96 зазначеної Форми В.
В одному варіанті реалізації композиція містить близько 25 мас./мас. 95 зазначеної Форми В. В одному варіанті реалізації композиція додатково містить близько 0,1 мас./мас. 95 антиоксиданту. В одному варіанті реалізації антиоксидант є ВНТ. В одному варіанті реалізації зазначена Форма В є мікронізованою. вплив їЖІ (0002891 Відомо, що їжа може впливати на біодоступність лікарських засобів, що вводяться перорально, тобто фармакокінетичний профіль лікарського засобу, введеного ссавцю в стані після їжі, може відрізнятися від фармакокінетичного профілю лікарського засобу, введеного ссавцю в стані натще. Відповідно, є бажаним складати композицію лікарського засобу так, щоб цей лікарський засіб можна було вводити в стані після їжі або в стані натще.
І000290| Переваги лікарської форми або композиції, яка по суті виключає вплив їжі, включають покращення зручності для суб'єкта, що приводить до покращення додержування суб'єктом схеми лікування, оскільки у суб'єкт немає необхідності перевіряти, приймає він дозу з їжею або без їжі. Це важливо, оскільки при поганому додержуванні суб'єктом схеми лікування може спостерігатися посилення медичного стану, для лікування якого призначений лікарський засіб. Крім того, може бути знижена або мінімізована варіабельність фармакокінетичних властивостей.
І000291| Додатково було виявлено, що фармакокінетичні профілі були однаковими для здорового суб'єкта, що є людиною, після перорального введення як у стані після їжі, такі в стані натще, при введенні однократної дози фармацевтичної композиції зазначеному суб'єкту, при цьому зазначена композиція містить 1-50 мас./мас. 95 1-(З-трет-бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-
Б-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксиетил)-1Н-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлориду Форми
Зо В, суспендованого в матриці носія, а зазначена матриця носія містить І абгагас? І ірорпіє УМ. 1349 і вітамін Е ТРОБ у співвідношенні, вибраному з 10:90, 15:85, 30:70 і 33:67. Тобто для цієї композиції не спостерігали ніякого клінічно значущого впливу їжі. В одному варіанті реалізації співвідношення І аргагас? Іірорпійе УМ 1349 і вітаміну Е ТРОБ5 становить 15:85. В одному варіанті реалізації композиція містить близько 20-40 мабс./мас. 95 зазначеної Форми В. В одному варіанті реалізації композиція містить близько 25 мас./мас. 95 зазначеної Форми В. В одному варіанті реалізації композиція додатково містить близько 0,1 мас./мас. 95 зазначеного антиоксиданту. В одному варіанті реалізації антиоксидант є ВНТ. В одному варіанті реалізації зазначена Форма В є мікронізованою.
СПОСОБИ ЛІКУВАННЯ ЗА ДОПОМОГОЮ ФАРМАЦЕВТИЧНИХ
КОМПОЗИЦІЙ ДАНОГО ВИНАХОДУ
0002921 Представлені також способи лікування захворювання або стану шляхом введення фармацевтичної композиції, описаної в даному документі. В одному варіанті реалізації пацієнта, що є людиною, лікують фармацевтичною композицією, описаною в даному документі, у визначеній кількості для помітного інгібування активності кінази рзв8. 000293) В одному варіанті реалізації в даному документі представлений спосіб лікування проліферативного розладу в ссавця, що потребує такого лікування, при цьому зазначений спосіб включає введення зазначеному ссавцю фармацевтичної композиції, описаної в даному документі. (0002941 Проліферативні захворювання, які можна лікувати, включають, але не обмежуючись цим, мієлодиспластичні синдроми, гостру мієлогенну лейкемію, хронічну мієлогенну лейкемію, метастатичну меланому, саркому Капоши, множинну мієлому, астроцитому, рак кісток, рак головного мозку, рак молочної залози, рак товстої й прямої кишок, рак шлунка, гліому, гліобластому, мультиформний рак голови й шиї, гематологічний рак, гематопоетичні розлади, інтерстиціальні захворювання легенів, лімфоцитарну лейкемію, меланому, мієлоїдну лейкемію, недрібноклітинний рак легенів, рак яєчників, рак передміхурової залози, саркому, рак шкіри, дрібноклітинний рак легенів і рак шлунка. Інші пацієнти, яких можна лікувати, включають тих, які проходять трансплантацію кісткового мозку.
ІЇ000295| У деяких варіантах реалізації проліферативне захворювання --Єє мієлодиспластичним синдромом. Мієлодиспластичні синдроми (МДС) включають різнорідну бо групу злоякісних розладів стовбурових клітин, що характеризуються диспластичним і неефективним виробленням кров'яних клітин і різним ризиком трансформації в гострий лейкоз.
Мієлодиспластичні синдроми включають усі розлади стовбурових клітин у кістковому мозку. (0002961) Відповідно, в даному документі представлений спосіб лікування проліферативного розладу в ссавця, що потребує такого лікування, при цьому зазначений спосіб включає введення зазначеному ссавцю фармацевтичної композиції, описаної в даному документі. В одному варіанті реалізації спосіб лікування проліферативного розладу включає введення ссавцю, що потребує цього, терапевтично ефективної кількості фармацевтичної композиції, що містить 1-(З-трет-бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксиетил)-1Н-індазол-5- ілокси)бензил)сечовини гідрохлорид Форми В, суспендований у матриці носія, що містить поверхнево-активну речовину й масло. В одному варіанті реалізації поверхнево-активна речовина є неійонною поверхнево-активною речовиною. В одному варіанті реалізації поверхнево-активна речовина є вітаміном Е ТРО5. В одному варіанті реалізації масло є довголанцюговим або середньоланцюговим тригліцеридом. В одному варіанті реалізації масло є І аргагас? І ірорпіе УМ 1349. В одному варіанті реалізації матриця носія містить масло й поверхнево-активну речовину в співвідношенні 15:85. В одному варіанті реалізації зазначена
Форма В міститься в кількості в діапазоні 20-50 мас./мас. 95 В одному варіанті реалізації композиція містить менше або точно 1279 мг зазначеної Форми В. В одному варіанті реалізації композиція містить менше або точно 1066 мг зазначеної Форми В. В одному варіанті реалізації композиція містить менше або точно 853 мг зазначеної Форми В. В одному варіанті реалізації композиція містить менше або точно 640 мг зазначеної Форми В. В одному варіанті реалізації композиція містить менше або точно 213 мг зазначеної Форми В. В одному варіанті реалізації композиція містить менше або точно 53 мг зазначеної Форми В. В одному варіанті реалізації композиція містить близько 25 мас./мас. 95 зазначеної Форми В. В одному варіанті реалізації проліферативний розлад є мієлодиспластичним синдромом. В одному варіанті реалізації композиція складена для перорального введення один раз на добу. В одному варіанті реалізації композиція складена для перорального введення двічі на добу.
І000297| В іншому варіанті реалізації фармацевтичні композиції, описані в даному документі, можуть бути придатні для лікування захворювання або розладу в ссавця, що потребує цього, при цьому захворювання або розлад вибрані із запальних захворювань,
Зо аутоїмунних захворювань, деструктивних кісткових розладів, фібротичних захворювань, інфекційних захворювань, вірусних захворювань, дегенеративних станів або захворювань, при цьому зазначений спосіб включає введення зазначеному ссавцю фармацевтичної композиції, описаної в даному документі.
І000298| Запальні захворювання, які можна лікувати фармацевтичними композиціями, описаними в даному документі, включають, але не обмежуючись цим, гострий панкреатит, хронічний панкреатит, астму, алергію й респіраторний дистрес-синдром дорослих. 0002991 Аутоімунні захворювання, які можна лікувати, включають, але не обмежуючись цим, гломерулонефрит, ревматоїдний артрит, системний червоний вовчак, склеродермію, хронічний тіреоїдит, хворобу Грейвса, аутоімунний гастрит, інсулінозалежний цукровий діабет (І типу), аутоїмунну гемолітичну анемію, аутоїмунну нейтропенію, тромбоцитопенію, атопічний дерматит, хронічний активний гепатит, міастенію, розсіяний склероз, запальне захворювання кишечнику, неспецифічний виразковий коліт, хворобу Крона, псоріаз або хворобу "трансплантат проти хазяїна".
ІО0ОЗ30О0| Деструктивні кісткові розлади, які можна лікувати, включають, але не обмежуючись цим, остеопороз, остеоартрит і кістковий розлад, пов'язаний із множинною мієломою.
І0003011 Фібротичні захворювання, які можна лікувати, включають, але не обмежуючись цим, ідіопатичний легеневий фіброз, фіброз нирок і печінки. (0003021 Інфекційні захворювання, які можна лікувати, включають, але не обмежуючись цим, сепсис, септичний шок і шигельоз.
І0003031| Вірусні захворювання, які можна лікувати, включають, але не обмежуючись цим, інфекційний гострий гепатит (включаючи гепатит А, гепатит В і гепатит С), ВІЛ інфекцію й ЦМВ ретиніт. (000304) Дегенеративні стани або захворювання, які можна лікувати фармацевтичними композиціями даного винаходу, включають, але не обмежуючись цим, хворобу Альцгеймера, хворобу Паркінсона, церебральну ішемію й інші нейродегенеративні захворювання. 0003051 Крім того, фармацевтичні композиції, описані в даному документі, можуть бути придатні для інгібування експресії індуцибельних прозапальних білків, таких як ендопероксид- синтаза-2 простагландину (РОНЗ-2), що також згадується як циклооксигеназа-2 (СОХ-2). 60 Захворювання й розлади, які можна лікувати, включають набряк, аналгезію, лихоманку й біль,
такий як нервово-м'язовий біль, головний біль, раковий біль, зубний біль і артритний біль.
ІО00О30О6| Стани й захворювання, які можна лікувати фармацевтичними композиціями даного винаходу, також можуть бути для зручності згруповані за цитокінами, які приблизно відповідають за дане захворювання (наприклад, 1-1, ТМ, І -6, І -8). (000307) Так, І. -1-опосередковане захворювання або стан включає ревматоїдний артрит, остеоартрит, інсульт, ендотоксикоз і/або синдром токсичного шоку, запальну реакцію, викликану ендотоксином, запальне захворювання кишечнику, туберкульоз, атеросклероз, м'язову дегенерацію, кахексію, псоріатичний артрит, синдром Рейтера, подагру, травматичний артрит, артрит внаслідок краснухи, гострий синовіт, діабет, хворобу Д-клітин підшлункової залози і хворобу Альцгеймера.
І000308| ТМЕ-опосередковані захворювання або стани включають, але не обмежуючись цим, ревматоїдний артрит, ревматоїдний спондиліт, остеоартрит, подагричний артрит і інші артритні стани, сепсис, септичний шок, ендотоксичний шок, грамнегативний сепсис, синдром токсичного шоку, респіраторний дистрес-синдром дорослих, церебральну малярію, хронічне запальне захворювання легенів, силікоз, легеневий саркоїдоз, резорбційні захворювання кісток, реперфузійне ушкодження, реакцію "трансплантат проти хазяїна", відторгнення алотрансплантату, лихоманку й міалгію через інфекцію, кахексію на фоні інфекції, СНІД, комплекс захворювань, зв'язаних зі СНІД, або злоякісні утворення, утворення келоїдів, утворення рубцевої тканини, хворобу Крона, неспецифічний виразковий коліт або жар. ТМЕ- опосередковані захворювання включають також вірусні інфекції, такі як ВІЛ, ЦМВ, грип і герпес; і ветеринарні вірусні інфекції, такі як лентивірусні інфекції, включаючи, але не обмежуючись цим, вірус інфекційної анемії коней, вірус козячого артриту, вірус вісна або вірус меді; або ретровірусні інфекції, включаючи котячий вірус імунодефіциту, бичачий вірус імунодефіциту або кінський вірус імунодефіциту. 000309) ІІ -8-опосередковані захворювання або стани включають, але не обмежуючись цим, захворювання, що характеризуються масовою інфільтрацією нейтрофілів, такі як псоріаз, запальне захворювання кишечнику, астма, серцеве й ниркове реперфузійне ушкодження, респіраторний дистрес-синдром дорослих, тромбоз і гломерулонефрит. 000310) Крім того, сполуки даного винаходу можуть бути використані локально для
Ко) лікування станів, обумовлених або загострених дією 1-1 або ТМЕ. Такі стани включають, але не обмежуючись цим, запалення суглобів, екзему, псоріаз, запальні стани шкіри, такі як сонячні опіки, запальні стани очей, такі як кон'юнктивіт, жар, біль і інші стани, пов'язані із запаленням. 0003111) Фармацевтичні композиції, описані в даному документі, можуть бути введені в будь-якій стандартній формі введення, наприклад, у таблетках, порошках, капсулах, дисперсіях, суспензіях, сиропах, спреях, супозиторіях, гелях, емульсіях, пластирах тощо. 0003121 Фармацевтичні композиції, описані в даному документі, можуть бути введені будь- яким стандартним способом, відповідним до стану, що підлягає лікуванню. Відповідні способи включають пероральний, парентеральний (включаючи підшкірний, внутрішньом'язовий, внутрішньовенний, внутрішньоартеріальний, внутрішньошкірний, інтратекальний і епідуральний), трансдермальний, ректальний, назальний, локальний (включаючи трансбуккальний і сублінгвальний), окулярний, вагінальний, внутрішньоочеревинний, внутрішньолегеневий і інтраназальний. За необхідності парентерального введення необхідно, щоб композиції були стерильними й знаходились у формі розчину або суспензії, придатної для ін'єкції або інфузії.
І000313| Фармацевтичні композиції, описані в даному документі, як правило, вводять перорально. Фармацевтичні композиції описані в даному документі, призначені для перорального введення, можуть бути введені у формі таблетки, капсулоподібної таблетки, твердої або м'якої желатинової капсули, капсули із гідроксипропілметилцелюлози (ГІПМЦ), пігулки, гранул або суспензії.
І000314| Відповідно, додатково представлена фармацевтична композиція, описана в даному документі, при цьому зазначена композиція складена для перорального введення. В одному варіанті реалізації фармацевтичні композиції, описані в даному документі, складені у вигляді твердої желатинової, м'якої желатинової або ГЛОМЦ капсули.
Ї000315| У даному документі додатково представлене застосування фармацевтичної композиції, описаної в даному документі, у виробництві лікарського засобу для лікування проліферативного розладу в ссавця. В одному варіанті реалізації спосіб лікування мієлодиспластичного синдрому включає введення ссавцю, що потребує цього, терапевтично ефективної кількості фармацевтичної композиції, що містить 1-(З-трет-бутил-1-п-толіл-1 Н- бо піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксиетил)-1Н-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлорид
Форми В, який суспендований у матриці носія, що містить поверхнево-активну речовину й масло. В одному варіанті реалізації поверхнево-активна речовина є неіїонною поверхнево- активною речовиною. В одному варіанті реалізації поверхнево-активна речовина є вітаміном Е
ТРОБ5. В одному варіанті реалізації масло є довголанцюговим або середньоланцюговим тригліцеридом. В одному варіанті реалізації масло є Іаргагас? Іірорпйе УМ. 1349. В одному варіанті реалізації композиція містить менше або точно 1279 мг зазначеної Форми В. В одному варіанті реалізації композиція містить менше або точно 1066 мг зазначеної Форми В. В одному варіанті реалізації композиція містить менше або точно 853 мг зазначеної Форми В. В одному варіанті реалізації композиція містить менше або точно 640 мг зазначеної Форми В. В одному варіанті реалізації композиція містить менше або точно 426 мг зазначеної Форми В. В одному варіанті реалізації композиція містить менше або точно 213 мг зазначеної Форми В. В одному варіанті реалізації композиція містить менше або точно 53 мг зазначеної Форми В. В одному варіанті реалізації композиція містить близько 25 мас./мас. 95 зазначеної Форми В. В одному варіанті реалізації проліферативний розлад є мієлодиспластичним синдромом.
ІЇ000316| У даному документі додатково представлена фармацевтична композиція для застосування при лікуванні проліферативного розладу в ссавця. В одному варіанті реалізації спосіб лікування мієлодиспластичного синдрому включає введення ссавцю, що потребує цього, терапевтично ефективної кількості фармацевтичної композиції, що містить 1-(3-трет- бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксиетил)-1Н-індазол-5- ілокси)бензил)сечовини гідрохлорид Форми В, суспендований у матриці носія, що містить поверхнево-активну речовину й масло. В одному варіанті реалізації поверхнево-активна речовина є неійонною поверхнево-активною речовиною. В одному варіанті реалізації поверхнево-активна речовина є вітаміном Е ТРО5. В одному варіанті реалізації масло є довголанцюговим або середньоланцюговим тригліцеридом. В одному варіанті реалізації масло є І абгатас? І ірорпйе УМ 1349. В одному варіанті реалізації композиція містить менше або точно 1279 мг зазначеної Форми В. В одному варіанті реалізації композиція містить менше або точно 1066 мг зазначеної Форми В. В одному варіанті реалізації композиція містить менше або точно 853 мг зазначеної Форми В. В одному варіанті реалізації композиція містить менше або точно 640 мг зазначеної Форми В. В одному варіанті реалізації композиція містить менше або
Зо точно 426 мг зазначеної Форми В. В одному варіанті реалізації композиція містить менше або точно 213 мг зазначеної Форми В. В одному варіанті реалізації композиція містить менше або точно 53 мг зазначеної Форми В. В одному варіанті реалізації проліферативний розлад є мієлодиспластичним синдромом.
ПРИКЛАДИ
І000317) В ілюстративних цілях включені наступні Приклади. Однак необхідно розуміти, що ці Приклади не обмежують даний винахід і передбачають лише спосіб практичного здійснення даного винаходу.
Аналіз РОД - загальний спосіб
ЇО00О318| Аналіз РІД виконали з використанням рентгенівського порошкового дифрактометра Кідаки (модель ОШта ІІ), що працює з Си джерелом випромінювання за 40 кВт, 40 мА. Для приготування зразків використовували стандартні алюмінієві круглі тримачі зразків із нульовим рівнем фону й/або кварцові пластини. Параметри сканування були в діапазоні від близько 3-40 градусів 28 (10,3 градуса), а безперервне сканування виконували за швидкості близько 2 градусів 260/хвилина. Калібрування 29 виконували за допомогою 51 стандарту. 000319) Аналіз віднесення піків виконали за допомогою програми компанії МагїегіаІ5 Оаїа
Іпс. Уаде 7 (версія М5.1.2600), в якій використовується алгоритм пошуку піка, заснований на 2-х похідних Савицького-Голея, взятих разом зі статистикою підрахунку даних інтенсивності.
Пошук піків кожної кристалічної форми виконали з використанням наступних параметрів: параболічний фільтр, поріг піка - 3,0, гранична інтенсивність - 0,1 95, фон - 3/1,0 і положення піка - найвища точка. 0003201 Представлені Таблиці й відповідні діаграми з наступними даними апроксимації: 29 (виміряний у градусах х 0,3 градуса), а (виміряний в ангстремах 5 0,2 ангстрема), фон (ВС), висота й відносна інтенсивність із використанням висоти піка (НОУс) в імпульсах у секунду, площа й відносна інтенсивність - з використанням площі піка (Або) і повної ширини на половині висоти (ПШІПВ). ПШПВ піка оцінили як ПШПВ - ЗЕ х площа / висота, де 5Е являє собою константу, пов'язану з формою профілю піка.
Ї000321| Фахівцям у даній галузі зрозуміло, що може бути одержана діаграма рентгенівської порошкової дифракції, яка має одну або більше погрішностей вимірювання, які бо залежать від умов вимірювання (таких як устаткування, підготовка зразка або використовуваний прилад). Зокрема, загальновідомо, що інтенсивності на діаграмі рентгенівської порошкової дифракції можуть флуктуювати залежно від умов вимірювання й підготовки зразка. Наприклад, фахівцям у даній галузі техніки зрозуміло, що на відносну інтенсивність піків може впливати, наприклад, наявність зерен розміром більше 30 мікронів і неоднакове співвідношення сторін, що може впливати на аналіз зразків. Фахівцям у даній галузі техніки також зрозуміло, що на положення відбиттів може впливати точна висота, на якій розташований зразок у дифрактометрі, і калібрування нуля дифрактометра. Планарність поверхні зразка також може впливати. Таким чином, фахівцям у даній галузі техніки зрозуміло, що дані діаграм дифракції, представлені в справжньому документі, не слід тлумачити як абсолютні (для одержання додаткової інформації див. УепКіп5, ЕЕ 8. Зпуадег, К.Г. "Іпігодископ
Х-Кау Ромдег Оійтасіотеїгу" дУопп Умієу 5 Зоп5, 1996). Таким чином, необхідно розуміти, що кристалічні форми 1-(З-трет-бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксиетил)- 1Н-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлориду не обмежені кристалами, які дають діаграми рентгенівської порошкової дифракції, ідентичні діаграмам рентгенівської порошкової дифракції описаним нижче, і що будь-які кристали, що дають діаграму рентгенівської порошкової дифракції, по суті таку ж саму, що й діаграми рентгенівської порошкової дифракції, описані нижче, входять у рамки даного винаходу.
Аналіз диференціальної скануючої калориметрії - загальний спосіб
І000322| Аналіз диференціальної скануючої калориметрії (ДСК) виконали на мікронізованому 1-(З-трет-бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксиетил)-1 Н- індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлориду Формі А (одержаному відповідно до Прикладу 1), з використанням приладу ДСК 01000 (ТА Іпзігитепів). Зразки звичайно містили від близько 2-10 мг у герметично закритих алюмінієвих тиглях, закритих кришкою з мікроотвором. Зразки нагрівали під інертною атмосферою азоту в діапазоні температур 25-300 "С, зі швидкістю нагрівання 10 "С/хв. Другий, порожній алюмінієвий тигель використовували як еталон. 000323) Фахівцям у даній галузі техніки зрозуміло, що може бути одержана термограма
ДСК, яка має одну або більш погрішностей вимірювання, які залежать від умов вимірювання (таких як устаткування, підготовка зразка або використовуваний прилад). Зокрема, загальновідомо, що температури початку й/або піка можуть флуктуювати залежно від умов
Зо вимірювання й підготовки зразка. Відповідно, необхідно розуміти, що значення температур початку й/або піка на ДСК можуть незначуще варіюватися від одного приладу до іншого, від одного способу до іншого, від одного способу підготовки зразка до іншого, а також залежно від чистоти зразка, і тому зазначені значення не слід тлумачити як абсолютні. Таким чином, необхідно розуміти, що кристалічні форми 1-(3З-трет-бутил-1-п-толіл-1Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор- 2-(1-(2-гідроксиетил)-1 Н-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлориду не обмежені кристалами, які дають ДСК термограми, ідентичні представленим нижче термограмам, і що будь-які кристали, що дають термограми, по суті такі ж самі, як описані нижче термограми, входять у рамки даного винаходу. При використанні в даному документі, "по суті такі ж самі", у відношенню термограми ДСК означає, що кристалічна форма дає максимум плавлення, який знаходиться в межах ж 5 "С від максимуму плавлення, показаного на термограмах, згаданих нижче.
Порівняльний Приклад 1
Відбір поліморфів 000324) Великий відбір поліморфів виконали на аморфній 1-(З-трет-бутил-1-п-толіл-1 Н- піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксиетил)-1Н-індазол-5-ілокси)бензил)сечовині, включаючи, включаючи, але не обмежуючись цим, наступні прийоми: суспендування, випарювання, охолодження, дифузія парів, різке осадження, подрібнювання, сублімація, рН модифікація, комбінації розчинників і різке охолодження/різке осадження. Багато із цих експериментів включають кінетично спрямовані прийоми, такі як різке охолодження й різке осадження, у спробі виділити метастабільні форми 1-(З-трет-бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1- (г-гідроксиетил)-1 Н-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини. На дату складання даної заявки не було відкрито жодної кристалічної форми 1-(З-трет-бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор- 2-(1-(2-гідроксиетил)-1 Н-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини.
Порівняльний Приклад 2
Відбір солей
І000325| Відбір солей з 1-(З-трет-бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2- гідроксиетил)-1Н-індазол-5-ілокси)бензил)сечовиною виконали з фармацевтично прийнятними солями з множини розчинників. Почата спроба відбору солей включала спроби одержання солей, таких як безилат, тозилат, езилат (етансульфонат), мезилат, фосфат, гідробромід, бо гідрохлорид, малеат, оксалат, нітрат і сульфат, а також моно-гідросульфонатні солі.
Використовували численні розчинники, як і різноманітні прийоми кристалізації, які включали випарювання, різке осадження, додавання анти-розчинника, охолодження, суспендування дифузію парів і прийоми комбінування розчинників. Багато із цих експериментів включають кінетично спрямовані прийоми, такі як різке охолодження й різке осадження, у спробі виділити метастабільні сольові форми!1-(З-трет-бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2- гідроксиетил)-1Н-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини. За результатами цього відбору були виділені тільки безилатна, гідробромідна й гідрохлоридна солі 1-(З-трет-бутил-1-п-толіл-1 Н- піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксиетил)-1Н-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини.
Приклад 1-А
Одержання!1-(З-трет-бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксиетил)-1 Н- індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлориду Форми А (Спосіб 1) 000326) Аморфну 1-(З-трет-бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2- гідроксиетил)-1Н-індазол-5-ілокси)бензил)сечовину (200 мг, 0,359 ммоль, 1,0 еквівалент) додали в круглодонну колбу, яку висушили в полум'ї, під атмосферою азоту. Додали ТГФ (3,0 мл), і перемішували суміш за кімнатної температури до розчинення твердих речовин. По краплях додали НСІ в 1,4-діоксані (4 М, 135 мкл, 0,54 ммоль, 1,5 еквіваленти) за швидкого перемішування, і перемішували суміш протягом ночі за кімнатної температури. Тверді речовини виділили вакуумною фільтрацією. Тверді речовини промили метил-трет-бутиловим ефіром (МТЕЕ), а потім ефіром. Тверді речовини висушили під вакуумом за температури 40 "С протягом ночі з одержанням 150 мг 1-(З-трет-бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1- (г-гідроксиетил)-1 Н-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлориду Форми А (0,252 ммоль, 70 95 від теоретичного виходу). Способи, використані для опису цього матеріалу, описані в
Прикладах 1-С і 1-0.
Приклад 1-В
Одержання!1-(З-трет-бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксиетил)-1 Н- індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлориду Форми А (Спосіб 2) 0003271 Аморфну 1-(З-трет-бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2- гідроксиетил)-1Н-індазол-5-ілокси)бензил)сечовину (4,00 г, 7,19 ммоль, 1,0 еквівалент) додали в круглодонну колбу, яку висушили в полум'ї, під атмосферою азоту. Додали ТГФ (50 мл), і
Зо перемішували суміш за кімнатної температури до розчинення твердих речовин. По краплях додали НСЇІ (4 М в діоксані; 6,40 мл; 25,6 ммоль, 3,6 еквіваленти) за швидкого перемішування.
Суміш перемішували протягом ночі за кімнатної температури. Одержані тверді речовини відокремили вакуумною фільтрацією й промили МТБЕ, а потім ефіром. Тверді речовини висушили під вакуумом за температури 50 "С протягом ночі з одержанням 3,82 г 1-(З-трет- бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксиетил)-1Н-індазол-5- ілокси)бензил)сечовини гідрохлориду Форми А (6,45 ммоль, 90 95 від теоретичного виходу).
Способи, використані для опису цього матеріалу, описані в Прикладах 1-С і 1-0.
Приклад 1-С
Аналіз РПД 1-(З-трет-бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксиетил)-1 Н- індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлориду Форми А (о0Ооза8) 1-(З-трет-бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксиетил)-1 Н- індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлорид Форми А (не мікронізований) аналізували відповідно до загального способу. Діаграма РПД представлена на фігурі 1, а позначення піків представлені в Таблиці 1.
Таблиця 1 о Мепіка | с2-тета | а(А) | Висота | Но | Площа | А | ПШПВ 72 | 69 | 7128 | 1917 | 1000 / 16983 | тл000 | ом51 5 | 700 | 89 | 127 | 66 | 3466 | 204 | 0464 6 | 113 | 78 | 6 | 32 | 716 | 42 | 0201 78 | 122 | 72 | 160 | 83 | 1990 | 1,7 | 0212 779 | 124 | 71 | 249 | 130 | гої | 17,8 | 037
Таблиця 1 о Мепіка | с2-тета | а(А) | Висота | Но | Площа | А | ПШПВ 30 | 25 | 35 | 90 | 47 | 565 | 33 | 007 34 | 275 | 32 | 73 | 38 | 900 | 53 | 0208 40 | зм | 29 | 164 | 86 | зв | 22,5 | 0395 48 | 364 | 25 | 83 | 43 | 1167 | 69 | 024
Приклад 1-0
Аналіз диференціальної скануючої калориметрії 1-(З-трет-бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-5-іл)- 3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксиетил)-1Н-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлориду Форми А
І000329| Аналіз диференціальної скануючої калориметрії (ДСК) виконали на не мікронізованому 1-(З-трет-бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксиетил)-1 Н- індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлориді Форми А, з використанням загального способу, описаного у даному документі. На Фігурі 2 зображений аналіз ДСК не мікронізованого 1-(3- трет-бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксиетил)-1Н-індазол-5- ілокси)бензил)сечовини гідрохлориду Форми А. Результати демонструють, що 1-(З-трет-бутил- 1-п-толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксиетил)-1Н-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлорид Форми А має максимум плавлення, що становить близько 131 "С.
Приклад 2-А
Одержання /- 1-(З-трет-бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксиетил)-1Н- індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлориду Форми В (Спосіб 1)
ІО0ОЗЗ0О) Аморфну 1-(З-трет-бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2- гідроксиетил)-1Н-індазол-5-ілокси)бензил)сечовину (2,00 г, 3,59 ммоль, 1,0 еквівалент) додали в круглодонну колбу, яку висушили в полум'ї, під атмосферою азоту. Додали МТБЕ (400 мл) і перемішували суміш за кімнатної температури до розчинення 1-(З3-трет-бутил-1-п-толіл-1 Н-
піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксиетил)-1Н-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини. По краплях додали 4 М НСІЇ в 1,4-діоксані (1,35 мл, 5, ммоль, 1,5 еквіваленти) за швидкого перемішування. Осад утворювався відразу після додавання 4 М НСЇІ в 1,4-діоксані. Суспензію залишили перемішуватися протягом 48 годин за кімнатної температури. Тверді речовини відокремили вакуумною фільтрацією й промили МТБЕ, а потім ефіром. Тверді речовини висушили під вакуумом за температури 50 "С протягом ночі з одержанням 1,72 г 1-(З-трет- бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксиетил)-1Н-індазол-5- ілокси)бензил)сечовини гідрохлориду Форми В (2,9 ммоль, 80,9 95 від теоретичного виходу).
Приклад 2-В
Одержання /- 1-(З-трет-бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксиетил)-1Н- індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлориду Форми В (Спосіб 2)
І000331| У круглодонну колбу завантажили 500 мол етилацетату й аморфну 1-(3-трет- бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксиетил)-1Н-індазол-5- ілокси)бензил)сечовину (50,0 г, 89,8 ммоль, 1,0 еквівалент). Через 10 хвилин перемішування за кімнатної температури одержали прозорий розчин. По краплях додали 4 М НСЇІ в 1,4- діоксані (23,6 мл, 94,3 ммоль, 1,05 екв.). Відразу утворився мутний розчин. Густу суспензію залишили перемішуватися протягом ночі за кімнатної температури. Тверді речовини відокремили вакуумною фільтрацією й промили двома аліквотами етилацетату по 50 мл.
Тверді речовини суспендували в 500 мл ТГФ. Суспензію залишили перемішуватися протягом ночі й відфільтрували під вакуумом. Тверді речовини висушили під вакуумом за температури 50 "С протягом ночі з одержанням 48,2 г 1-(З-трет-бутил-1-п-толіл-1Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2- (1-(2-гідроксиетил)-1Н-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлориду Форми В (81,4 ммоль, 91 95 від теоретичного виходу). Способи, використані для опису цього матеріалу, описані в
Прикладах 2-Е і 2-0.
Приклад 2-С
Одержання /- 1-(З-трет-бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксиетил)-1Н- індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлориду Форми В (Спосіб 3) 0003321) У скляній пробірці розчинили аморфну 1-(З-трет-бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-5-іл)- 3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксиетил)-1Н-індазол-5-ілокси)бензил)сечовину (50 мг, 0,090 ммоль, 1
Зо еквівалент) в 833 мкл розчинника (ацетонітрил, ізопропілацетат, етилацетат, ацетон, ізопропіловий спирт або етанол) за кімнатної температури. У пробірку додали одну 94,3 мкл аліквоту 1 М НСЇ в ацетоні (0,094 ммоль, 1,05 еквіваленти). Пробірку струшували протягом щонайменше 24 годин за кімнатної температури й залишили випаровуватися. Одержані кристалічні тверді речовини (двозаломні в кросполяризаційній світловій мікроскопії) висушили під вакуумом за температури 50 "С протягом ночі й виділили кристалічні тверді речовини.
Використані розчинники забезпечили одержання 1-(3-трет-бутил-1-п-толіл-1Н-піразол-5-іл)-3- (5-фтор-2-(1-(2-гідроксиетил)-1Н-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлориду Форми В у всіх випадках. Способи опису 1-(З-трет-бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2- гідроксиетил)-1Н-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлориду Форми В описані в
Прикладах 2-Е і 2-0.
Приклад 2-0
Одержання /- 1-(З-трет-бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксиетил)-1Н- індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлориду Форми В (Спосіб 4)
І000333) В 2 л колбу завантажили 50,0 г (89,8 ммоль, 1,00 екв.) аморфної 1-(З-трет-бутил-1- п-толіл-1Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксиетил)-1Н-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини і 500 мл ізопропілового спирту за кімнатної температури. Через 20 хвилин всі тверді речовини розчинились. До цього розчину додали 7,7 мл концентрованої НСІ (94,7 ммоль, 1,05 екв.) залишили розчин перемішуватися протягом ночі за кімнатної температури. Під час перемішування утворились тверді речовини. Одержану суспензію відфільтрували й двічі промили 100 мл ізопропілового спирту. Тверді речовини висушили під вакуумом за температури 50 "С протягом ночі з одержанням 49,5 г 1-(З-трет-бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-5- іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксиетил)-1 Н-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлориду Форми В (83,5 ммоль, 92,995 від теоретичного виходу). Способи, використані для опису цього матеріалу, описані в Прикладах 2-Е і 2-03.
Приклад 2-Е
Одержання /- 1-(З-трет-бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксиетил)-1Н- індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлориду Форми В (Спосіб 5)
Ї000334| У реактор завантажили 2-(5-(2-(амінометил)-4-фторфенокси)-1Н-індазол-1- ил)етанол (12,13 кг, 40,27 моль) і феніл З-трет-бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-5-ілкарбамат (14,00 бо кг, 40,07 моль). Тверді речовини суспендували в ізопропанолі (172,8 кг, 220 л). Суспензію нагрівали з 20"С до 35"С і перемішували за температури 35-40 "С протягом 5 годин з одержанням 1-(З-трет-бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксиетил)-1 Н- індазол-5-ілокси)бензил)сечовини. Розчин охолодили до 25 "С, а потім відфільтрували через тонкий фільтр. До відфільтрованого розчину 1-(3З-трет-бутил-1-п-толіл-1Н-піразол-5-іл)-3-(5- фтор-2-(1-(2-гідроксиетил)-1 Н-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини в ізопропанолі додали НС (4,80 кг 32 96 водного розчину НСІ, 1,05 екв.) через тонкий фільтр за температури 22-23 С, і перемішували суміш за температури 18-23 "С протягом ночі (14 годин). У розчин внесли затравку 1-(З-трет-бутил-1-п-толіл-1Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксиетил)-1Н-індазол-
Б-ілокси)бензил)сечовини гідрохлориду Форми В, додавши в розчин 20,0 г 1-(З-трет-бутил-1-п- толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксиетил)-1Н-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлориду Форми В, суспендованого в 300-400 мл ізопропанолу. Суміш перемішували протягом З днів (для зручності). Аналіз показав завершення кристалізації, і в цей час виділили 1-(З-трет-бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксиетил)-1Н-індазол-5- ілокси)бензил)сечовини гідрохлорид Форми В за допомогою фільтрації. Продукт промили ізопропанолом (64 кг, 81,4 л), доданим через тонкий фільтр частинами, і висушили під вакуумом за температури 55 "С протягом близько 28 годин, з одержанням 1-(З-трет-бутил-1-п- толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксиетил)-1Н-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлориду Форми В (вихід 92,3 95). Способи, використані для опису цього матеріалу, описані в Прикладах 2-Е і 2-б. Форма В, одержана за цим способом, була безводною, що підтверджено рентгенівською кристалографією монокристала.
Приклад 2-Е
Аналіз РПД 1-(З-трет-бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксиетил)-1 Н- індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлориду Форми В (000335) 1-(З-трет-бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксиетил)-1 Н- індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлорид Форми В (не мікронізований) аналізували відповідно до загального способу. Діаграма РПД представлена на фігурі 3, а позначення піків представлені в Таблиці 2.
Таблиця 2 о Мепіка | 2-тета | а(А) | Фон )| Висота | Но | Площа | А | ПШПВ 2 | 9981 | 88553 | 80 | 231 | 341 | 3764 | 621 | 0277 3 | 710318 | 85667 | 83 | 90 | 13,93 | 2345 | 387 | 0443 5 | 13001 | 6804 | 66 | 7196 | 289 | 1417 | 234 | ол23 6 | 13,62 | 64963 | 65 | 65 | 96 | л088 | 179 | 0287 77 | 31 | бла | 78 | 77 | 114 | з97 | 66 | 0,087 8 | 15372 | 57594 | 75 | 55 | 81 | 359 | 59 | ол 9 | 15.92 | 55624 | 76 | 487 | 721 | 4631 | 764 | 0162 11 | 16941 | 52294 | 69 | 676 | 100 | 6об4 | 00 | о53 14 | 18958 | 46772 | 66 | 75 | 111 | 898 | 7148 | 0203 16 | 19799 | 44804 | 69 | 113 | 16,97 | 940 | 155 | ол 23 | 22826 | 38927 | 89 | 38 | 56 | 281 | 46 | 04126 28 | 24601 | 36158 | 66 | 184 | 27,3 | 1500 | 247 | 0198 27 | 25175 | 35346 | 68 | 123 | 181 | 952 | 157 | 0132 28 | 259921 | 34345 | 68 | 491 | 726 | 4696 | 774 | ол63
Таблиця 2 о Мепіка | 2-тета | а(А) | Фон | Висота | Но | Площа | А | ПШПВ 29 | 26342 | 33805 | 68 | 22 | 18 | 1269 | 209 | 0177 37 | 28,98 | 29781 | 68 | 95 | 141 | 2392 | 394 | 0428 39 | 31,54 | 28343 | 69 | 60 | 89 | 876 | 7144 | 0248 40 | зав | 27543 | 64 | 50 | 74 | 539 | 89 | 0182 411 33247 | 26926 | 64 | 38 | 56 | 418 | 69 | 0189 47 | 37617 | 23892 | 112 | 70 | 104 | 960 | 7158 | 0,252
Приклад 2-С
Аналіз диференціальної скануючої калориметрії 1-(З-трет-бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-5-іл)- 3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксиетил)-1Н-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлориду Форми В
І000336| Аналіз диференціальної скануючої калориметрії (ДСК) виконали на мікронізованому 1-(З-трет-бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксиетил)-1 Н- індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлориду Формі В за допомогою загального способу, описаного у даному документі. Результати проілюстровані на Фігурі 4. Результати демонструють, що 1-(З-трет-бутил-1-п-толіл-1Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксиетил)- 1Н-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлорид Форми В має максимум температури плавлення близько 185 "С.
Приклад З
Зменшення розміру часток 1-(З-трет-бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2- гідроксиетил)-1Н-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлориду Форми В (000337) 1-(З-трет-бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксиетил)-1 Н- індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлорид Форми В мікронізували на струминному млині.
Тиск на вході, тиск подрібнення, налаштування сопла Вентурі, налаштування сопла Вентурі, інші параметри подрібнення й швидкість подачі кристалічного матеріалу відрегулювали у відповідності зі способами, відомими в даній галузі технікию, з одержанням подрібненого кристалічного матеріалу, що має Юм90 «10 мікронів.
Приклад 4
Загальне одержання Препаратів
І000338| Композиції одержали нагріванням окремих допоміжних речовин (поверхнево- активної речовини й/або масла) до температури, необхідної для забезпечення повного розплавлення матеріалу (25-60"С). Окремі допоміжні речовини ретельно змішали струшуванням, а потім приготували матрицю носія, виконавши зважування в тарований контейнер. Матрицю носія перемішували за температури, достатньої для збереження зазначеної комбінації в розплавленому стані до одержання гомогенної матриці, а потім додали 0,1 мас./мас.9ю ВНТ. Матрицю носія перемішували за температури, достатньої для
Зо збереження зазначеної комбінації в розплавленому стані до розчинення ВНТ. У розплавлену матрицю носія поступово додавали 1-(З3-трет-бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1- (г-гідроксиетил)-1 Н-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлорид Форми В на основі мас./мас. 96, і механічно перемішували в матриці носія. Матрицю підтримували за досить високої температури для збереження суміші в розплавленому стані під час перемішування, яке продовжували до одержання візуально гомогенної суспензії. Час перемішування варіювався й залежав від сполуки допоміжної речовини й вмісту лікарського засобу. Розплавлені препарати перенесли в капсули так, щоб вони містили 100 мг або 200 мг на дозу, відповідно (де концентрація дози представлена в перерахуванні на кількість вільної основи сполуки, що міститься в капсулі).
Приклад 5
Профілі розчинення 000339) У цьому дослідженні виконали порівняння профілів розчинення різних препаратів не мікронізованого або мікронізованого 1-(З-трет-бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2- (1-(2-гідроксиетил)-1Н-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлориду Форми В, порівняно з аморфною 1-(З-трет-бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксиетил)-1 Н- індазол-5-ілокси)бензил)сечовиною, введеною в склад композиції у формі порошку в капсулі.
І000340| Склади препаратів представлені в Таблицях 3-8. Усі відсоткові значення в препаратах виражені у масових 95 щодо загальної маси препарату. У Таблицях 4-8 вміст 1-(3- трет-бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксиетил)-1Н-індазол-5- ілокси)бензил)сечовини виражений в масових 95 1-(З-трет-бутил-1-п-толіл-1Н-піразол-5-іл)-3- (5-фтор-2-(1-(2-гідроксиетил)-1Н-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлориду Форми В (також згадуваного як "Форма В") і в масових 95 1-(З-трет-бутил-1-п-толіл-1Н-піразол-5-іл)-3-(5- фтор-2-(1-(2-гідроксиетил)-1Н-індазол-5-ілокси)бензил)усечовини (тобто "вміст активного лікарського засобу") відносно маси композиції. Усі посилання на "І абгагасе" в Таблицях 5-8 відносяться до Іаргатас? Іірорпйе УМ 1349. Усі посилання на "ТРОБ5" в Таблицях 5-8 означають вітамін Е ТРО5. 000341) У Таблиці З показаний профіль розчинення для близько 100 мг аморфної 1-(3- трет-бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксиетил)-1Н-індазол-5- ілокси)бензил)сечовини, введеної в склад композиції у вигляді порошку в ГОМЦ капсулах розміру "00" (п-3). У цьому дослідженні середовище для розчинення містило 0,1 н. НСІ з 0,1 Фо
СТАВ.
І000342| У Таблиці 4 показані профілі розчинення для різних препаратів, що містять близько 107 мг не мікронізованого 1-(3З-трет-бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2- гідроксиетил)-1Н-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлориду Форми В (зазначеного в
Зо таблиці як "Форма В") у ГПМЦ капсулах капсулах розміру "0" НРМС (п-3), де препарати мали вміст лікарського засобу близько 25 мас./мас. 96 Форми В, суспендованої в матриці носія.
Матриця носія для Препаратів А і В у Таблиці 4 містила поверхнево-активну речовину (Сеінсіге? 44/14 або ЗоіІшоїЄ Н515, відповідно). Препарати містили також 0,1 мабс./мас. 95 антиоксиданту (ВНТ). У цьому дослідженні середовище для розчинення містило 0,1 н. НСІ з 0,1 95 СТАВ.
І000343| Таблиця 5 демонструє профілі розчинення для різних препаратів, що містять близько 107 мг мікронізованого 1-(З-трет-бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2- гідроксиетил)-1Н-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлориду Форми В у ГПМЦ капсулах розміру "0" (п-2), де ці препарати мали вміст лікарського засобу близько 25 мас./мас. 96 Форми
В, суспендованої в матриці носія. Матриця носія для Препарату С у Таблиці 5 містила комбінацію масла (І абгагтас? ІІрорпйе УМ 1349) і поверхнево-активної речовини (вітамін Е
ТРОаБ) у співвідношенні 67:33. Матриця носіїв для Препаратів 0, Е і Е у Таблиці 5 містила комбінацію двох поверхнево-активних речовин, вибраних із вітаміну Е ТРОБ, І абгазоїе,
ЗоЇшо!? Н515 і Стеторпог КН40, у представлених співвідношеннях. Препарати містили також 0,1 мас./мас. 96 антиоксиданту (ВНТ). У цьому дослідженні середовище для розчинення містило 0,1 н. НСІ з 0,05 95 СТАВ.
І000344| Таблиця 6 демонструє профілі розчинення для двох препаратів, що містять близько 213 мг мікронізованого (Препарат С) або не мікронізованого (Препарат Н) 1-(З-трет- бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксиетил)-1Н-індазол-5- ілокси)бензил)сечовини гідрохлориду Форми В у твердих желатинових капсулах розміру "00" (п-3). Обидва препарати містили лікарський засіб у кількості близько 25 мас./мас. 95 1-(З-трет- бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксиетил)-1Н-індазол-5- ілокси)бензил)сечовини гідрохлориду Форми В, суспендованого в матриці носія, що містить 64,1 мас./мас. 95 вітаміну Е ТРОБ і 11,3 мас./мас. 95 І абгаїтас? І ірорпйе УМ. 1349, що дає співвідношення поверхнево-активної речовини:масла, яке дорівнює 85:15. Препарати містили також 0,10 мас./мас. 95 антиоксиданту (ВНТ). У цьому дослідженні середовище для розчинення містило 0,1 н. НСІ з 0,05 95 СТАВ.
ІЇ000345| Таблиця 7 демонструє профілі розчинення для різних препаратів, що містять близько 213 мг мікронізованого 1-(З-трет-бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2- бо гідроксиетил)-1Н-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлориду Форми В (зазначеного в таблиці як "Форма В") у твердих желатинових капсулах розміру "00" (п-3), де ці препарати мали вміст лікарського засобу близько 25 мас./мас. 95 Форми В, суспендованої в матриці носія.
Матриця носія для Препарату І містила поверхнево-активну речовину (вітамін Е ТРОБ), а матриця носія для Препаратів . і К містила масло (І абгагас? І Ірорпйе УЛ. 1349) і і поверхнево- активну речовину (вітамін Е ТРОБ5) у представлених співвідношеннях. Препарати містили також 0,10 мас./мас. 95 антиоксиданту (ВНТ). У цьому дослідженні середовище для розчинення містило 0,1 н. НСІ з 0,05 95 СТАВ.
І000346| Таблиця 8 демонструє профіль розчинення для різних препаратів, що містять близько 213 мг мікронізованого 1-(З-трет-бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2- гідроксиетил)-1Н-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлориду Форми В у твердих желатинових капсулах розміру "00" (п-3) з різним вмістом лікарського засобу, суспендованого в матриці носія. Матриця носія містила масло (І абгаїас? Іірорпійе УМ 1349) і поверхнево- активну речовину (вітамін Е ТРО5) у фіксованому співвідношенні 15:85. Вміст лікарського засобу в Препаратах Ї, М, М, О і Р вибрали зі значень від близько 21 95 до близько 37 95
Форми В. У цьому дослідженні середовище для розчинення містило 0,1 н. НСІ з 0,05 95 СТАВ.
І000347| Для кожного дослідження капсули помістили в 900 мл середовища для розчинення за рівня рН 1 за температури 37 "С, використовуючи грузила для капсул зі спірального дроту. Суміш для розчинення, що містить капсули, перемішували за допомогою лопатей приладу Ш5Р Ії за 75 об./хв. У задані точки часу суміш пропускали через 10 мкМ фільтр і вимірювали УФ-абсорбцію фільтрату, використовуючи довжину хвилі виявлення 313 нм. Результати вимірів порівнювали зі стандартної кривою, побудованою для стандарту 1-(3- трет-бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксиетил)-1Н-індазол-5- ілокси)бензил)сечовини гідрохлориду Форми В або для аморфної вільної основи, розчиненої в еквівалентному середовищі для розчинення або в 0,1 М НС з 0,595 СТАВ. Результати представлені в Таблицях 3-8. Результати розчинення відносяться до відсотка розчиненої сполуки в зазначений час.
Таблиця 3
Аморфна вільна основа, порошок у капсулі ПІВКІ ов я ї вени зд 20 хв.
ФА п У натични за хв. !
ФА п У натични за
ЗО хв. і а - У натични за 6О хв. '
Таблицпя 4
Препарат А Препарат В
Стейснев 44/14 Бойове НІ
Вміст активного , й . - за 23» лікарського засобу і ш ж хе
У не - уч - х і . станд. й станд. х Середн. . Середн. !
Е віІДХНЛ. відхнл.
З ба ту ще щ хв розчиненої й щ де х І щи 30,8 109 36,3 10,5
Ж речовини за 20 хв. - 0 - я хе розчиненої ! - в ще 55,4 132 кт. 79
Ж речовини за 30 хв. і і і то ГУ ліру - "е розчиненої - . ща
Ре ! 67,3 120 68,4 во
З | речовини за 40 хв. " " г зо розчиненої як ШИ й в Р щі 83 а: 81,5 62 речовини за 60 хв.
Таблиця 5
Препарат С Препарат Препзрат Е Препарат РЕ
ТВО ТВО: ТР: ТР:
Табтаїасю Табгазоке Єтетюорівтя 00 Степюрвпове; (5733 СНИ5О їі С
Вміст активного й лікарського ЗАД 305 23099 23.09 й засобу 8 7 | Форма В
Л.Б | вітамін Е ТРО5 5 з | ГабгахоїЮ нн хх: ЗИМИ Я ПО 5 5 | Табііжт м 1 та - в Стеторногю ! Щі 8: геворля Рот» 37,5, вна і і 11001100 Серелн. Середи Серел. о розчиненої що) речовини за 20 49 6 5 70 5 | ХВ.
БО) 5 розчиненої
Е | вечовини за 30 53 14 їх ЗБ -о хе до - - -
З Фо розчиненої об ОЕ шо | вечовини за 40 ох 15 хо) ХВ. до Хо пеозчиНненої 100 100 речовини за 60 19 2
ХВ.
Таблиня 6
Препарат Препарат Н імікронізованнії) (не мікронізований)
Нміст активного дз пло з пдв; . я 230059 234 - лікарського засобу і
Е - Наемікронізованя 245295 шо | борма В Й - 2 | Мікронізована Форма. 245792 тв й че пи 7 т ех Іабгаїаст 113155 113155 . станд. - станд. - Севредн. - Середн. .
Ж ВІіДХил. вілхнл. ш Фа ун ї ш о розчиненої - :
Е ! т 443 7,6 9,2 по сх речовннноза 15 хв. і і я За розчиненої г . г
Р їй 82,6 вд 28,6 2.5 щ речовннн за 30 хв. і і щ п хв возчиненої -
А і й 90,3 0,7 40,4 12 х | речовинн за 45 хв. і 5 За Возчиненої й на Й в. Е 92,6 ба 45,5 04 речонннн за 60 хв. і
Таблиця 7
Препарат 1 Препарат 7 Препарат К (щ100 10:59 30:70
Таргаіаєт: 1 РОЗ 0 Бабтаївев ГРО | Габтаїзвсв ТРОБ
Вміст актинного х лікарського 230035 де 23 00б8 до засобу но Кл Й с. Й - Й тщ- и - ол свтуєюу дк задо - оп рей: 5 В вітамін Е ТРО5 75,3895 а7.845а 537698 т-65оож Й ож гй щу : 01095 01095 01095 станд. У я стан. ! . Середн | станя.
Середн. . Середн. відхнл ; 7 відхнл. . відхил.
Е За розчиненої г речовнни зв 15 13.6 24 з91 65.5 47,8 87
Е хвнилнн
В во розчиненої мк речовини за 30 44.5 і 859,6 5.2 зв.ї1 32
Б хвилин в бо розчиненої до речовини за 45 58.7 5,5 8,7 Р 102,2 ох в хвнлнн о возчиненої речовини за 50 ча 5,6 90,9 0.8 104,6 03 хвилин
Таблиця 8
Препарат Препарат Препарат Препарат ОО | Препарат
Її М М Р - Вміст щ | ВКТЕВНОГО 200055 23,0055 260055 28.1595 345095 що лікВревКОгОо й засобу
З вітамін Е г ТРИ 66799 БО» 651.3579 ЗК Коза 536» ж нь ЯК ндн 0" вва | Хо вво сф во й відх и відхн відх відх дн. дн. ВІДХНЯ. н. едн. ДН.
НЯ. л. НЛ. ТЛ
ЕН зя 10 | 50345 | ма | 55 |що) пе | 493 юю
В | речовнни за | 15 хв. ї розчиненої х роз я 88,1 | 053 | 87,5 Ба 79,6 32 1715 50 1747 44 щ речОовнни за Й й Й
Е 30 ХВ.
БО РонНн оз | оз | ер | 05 | вва | 03 |8а3 08 |800 09 о речОоВнННи 8 й й Ії 45 хв.
РОЗЧННСНОї / о«х3| об 9341 05 884.) 01 867) 05 833 05 речовини Й Й Й й Й
ОВ хв. 5 (000348) Результати з розчиненням більше 100 95 обумовлені варіабельністю способу (000349) Розчинність аморфної 1-(З-трет-бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2- гідроксиетил)-1Н-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини й 1-(З-трет-бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-5- іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксиетил)-1 Н-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлориду Форми В у середовищі для розчинення, що містить 0,1 95 поверхнево-активної речовини (тобто СТАВ) приблизно вдвічі вище, ніж у середовищі з 0,05 95 поверхнево-активної речовини, тому можна очікувати, що відсоткове розчинення 1-(3-трет-бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1- (г-гідроксиетил)-1 Н-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлориду Форми В у всіх препаратах, представлених у Таблицях 5-8, буде зростати при додаванні поверхнево-активної речовини. Більш низьку кількість поверхнево-активної речовини використовували для препаратів, представлених у Таблицях 5-8, для забезпечення більш селективного способу за рахунок зниження розчинності 1-(З-трет-бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2- гідроксиетил)-1Н-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлориду Форми В у цьому середовищі. Цей спосіб є додатково селективним для аналізів, узагальнених у Таблицях 6-8, в яких досліджувану дозу підвищили до 213 мг Форми В.
ІЇО00350| У таблиці 4 показане покращення розчинення 1-(З-трет-бутил-1-п-толіл-1 Н- піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксиетил)-1Н-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлориду Форми В, введеного в склад композиції у вигляді суспензії в неіонній поверхнево- активній речовині, у порівнянні з аморфною формою 1-(3-трет-бутил-1-п-толіл-1Н-піразол-5- іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксиетил)-1 Н-індазол-5-ілокси)бензил)усечовини введеною в склад композиції у вигляді порошку в капсулі (Таблиця 3). 0003511) Таблиця 5 демонструє, що матриця носія, що містить суміш вітаміну Е ТРОБ і масла або додаткової поверхнево-активної речовини, забезпечує суттєве покращення розчинення 1-(З-трет-бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксиетил)-1 Н- індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлориду Форми В, порівняно з аморфною формою 1 -(3- трет-бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксиетил)-1Н-індазол-5- ілокси)бензил)сечовини, введеною в склад композиції у вигляді порошку в капсулі, за винятком певної комбінації 50:50 вітаміну Е ТРОЗ і І абгазо!е.
І000352| Дані демонструють покращення швидкості розчинення й відсотка розчиненої речовини у випадку мікронізованої форми, у порівнянні з не мікронізованою формою (Таблиця 6). Крім того, ці дані демонструють, що зменшення кількості І абгатас? Іірорпйе УМ. 1349 з 22,61 965 до 0 9595 призводить до більш низької швидкості розчинення й до більш низького загального відсотка розчиненої речовини приблизно через 60 хвилин (Таблиця 7). Крім того, ці дані показують, що збільшення вмісту лікарського засобу від близько 2195 до 37965 не викликає значної зміни профілю розчинення, як показано (Таблиця 8). Додатково, всі препарати в Таблицях 7 і 8 демонструють покращений профіль розчинення в порівнянні з аморфною формою 1-(З-трет-бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксиетил)- 1Н-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини введеною в склад композиції у вигляді порошку в капсулі (Таблиця 3).
Приклад 5А
Профілі розчинення композицій, що містять модифікатори вивільнення
ІЇ000353| У цьому дослідженні виконане порівняння профілів розчинення для різних препаратів мікронізованого 1-(З-трет-бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2- гідроксиетил)-1Н-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлориду Форми В, що містять один або більше модифікаторів вивільнення.
І000354| Склади препаратів представлені в Таблицях Х1-Х5. Усі відсоткові значення в препаратах виражені у масових 95 щодо загальної маси препарату. В Таблицях Х1-Х5, вміст 1- (З-трет-бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксиетил)-1Н-індазол-5- ілокси)бензил)сечовини виражений в масових 95 1-(З-трет-бутил-1-п-толіл-1Н-піразол-5-іл)-3- (5-фтор-2-(1-(2-гідроксиетил)-1Н-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлориду Форми В (також згадуваної як "Форма В") і в масових 95 1-(З-трет-бутил-1-п-толіл-1Н-піразол-5-іл)-3-(5- фтор-2-(1-(2-гідроксиетил)-1Н-індазол-5-ілокси)бензил)усечовини (тобто "вміст активної
Зо речовини") відносно маси композиції. Усі посилання на "Іабгагас?" в Таблицях Х1-Х5 означають І абгагасф І ірорпіе УМ. 1349. 000355) Композиції, описані в кожній із Таблиць Х1-Х5, одержували нагріванням окремих допоміжних речовин (поверхнево-активної речовини й/або масла) до температури, необхідної для забезпечення повного розплавлення матеріалу (25-60 "С). Окремі допоміжні речовини (масло й/або поверхнево-активну речовину) ретельно змішали струшуванням, а потім приготували матрицю носія, виконавши зважування в тарований контейнер. Матрицю носія перемішували за температури, достатньої для збереження зазначеної комбінації в розплавленому стані до одержання гомогенної матриці, а потім додали 0,1 мас./мас. 95 ВНТ.
Матрицю носія перемішували за температури, достатньої для збереження зазначеної комбінації в розплавленому стані до розчинення ВНТ, а потім додали модифікатор (-и) вивільнення. Перемішування продовжували за температури, достатньої для збереження розплавленого стану, до одержання гомогенної матриці. До розплавленої матриці носія з модифікатором вивільнення поступово додавали 1-(3-трет-бутил-1-п-толіл-1Н-піразол-5-іл)-3- (5-фтор-2-(1-(2-гідроксиетил)-1Н-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлорид Форми В на основі мас./мас. 96, і механічно перемішували в матриці носія. Матрицю підтримували за досить високої температури для збереження суміші в розплавленому стані під час перемішування, яке продовжували до одержання візуально гомогенної суспензії. Час перемішування варіювався й залежав від властивостей допоміжної речовини. Розплавлені препарати перенесли в капсули так, щоб вони містили дозу 200 мг (де концентрація дози представлена в перерахуванні на кількість вільної основи сполуки, що міститься в капсулі). 000356) У Таблиці Х1 продемонстровані профілі розчинення для препаратів Т, ШО і М, що містять близько 213 мг мікронізованого 1-(З-трет-бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2- (1-(2-гідроксиетил)-1Н-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлориду Форми В у твердих желатинових капсулах розміру "00" (п-4 для препаратів Т і ШЮ; п-3 для препарату М), де ці препарати мали різний вміст модифікатора вивільнення (сукцинат вітаміну Е) і мали вміст лікарського засобу близько 25 мас./мас. 95 форми В, суспендованої в матриці носія, що містить поверхнево-активну речовину (вітамін Е ТРОБ5). Препарати містили також 0,1 мас./мас. 90 антиоксиданту (ВНТ).
І000357| Таблиця Х2 демонструє профіль розчинення для препарату МУ, що містить 60 близько 213 мг мікронізованого 1-(З-трет-бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-
гідроксиетил)-1Н-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлориду Форми В у твердих желатинових капсулах розміру "00" (п-4), де цей препарат містив модифікатор вивільнення (Сотрійо! 888 АТО) і мав вміст лікарського засобу близько 25 мабс./мас. 95 Форми В, суспендованої в матриці носія, що містить поверхнево-активну речовину (вітамін Е ТРО5Б).
Препарат містив також 0,1 мас./мас. 95 антиоксиданту (ВНТ). 000358) Таблиця ХЗ3 демонструє профілі розчинення для препаратів Х, М і 7, що містять близько 213 мг мікронізованого 1-(З-трет-бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2- гідроксиетил)-1Н-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлориду Форми В у твердих желатинових капсулах розміру "00" (п-4), де ці препарати мали різний вміст модифікатора вивільнення (Меїйосеї! КАМ) і мали вміст лікарського засобу близько 25 мас./мас. 95 Форми В, суспендованої в матриці носія, що містить різні концентрації поверхнево-активної речовини (вітамін Е ТРОБ). Матриця носія для Препарату 2 додатково містила масло (І абгагас? І ірорніїє
М. 1349). Препарати Х, У і 2 містили також 0,1 мас./мас. 95 антиоксиданту (ВНТ).
І000359| Таблиця Х4 демонструє профіль розчинення для препарату АА, що містить близько 213 мг мікронізованого 1-(З-трет-бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2- гідроксиетил)-1Н-індазол-5-ілокси)бензил)усечовини гідрохлориду Форми В у твердих желатинових капсулах розміру "00" (п-4), де цей препарат містив модифікатор вивільнення (стеариловий спирт) і мав вміст лікарського засобу близько 25 мабс./мас. 95 Форми В, суспендованої в матриці носія, що містить поверхнево-активну речовину (вітамін Е ТРО5Б).
Препарат АА містив також 0,1 мас./мас. 95 антиоксиданту (ВНТ). 000360) Таблиця Х5 демонструє профіль розчинення для препарату ВВ, що містить близько 213 мг мікронізованого 1-(З-трет-бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2- гідроксиетил)-1Н-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлориду Форми В у капсулах розміру "0" (п-4), де цей препарат містив два модифікатори вивільнення (Меїпосе! КАМ ії сукцинат вітаміну Е) і мав вміст лікарського засобу близько 25 мас./мас. 95 Форми В, суспендованої в матриці носія, що містить поверхнево-активну речовину (вітамін Е ТРОБЗ). Препарат містив також 0,1 мас./мас. 95 антиоксиданту (ВНТ).
ЇО00361| Для кожного дослідження капсули помістили в 900 мл середовища для розчинення за рівня рН 1 за температури 37 "С, використовуючи грузила для капсул зі
Зо спірального дроту. Суміш для розчинення, що містить капсули, перемішували за допомогою лопатей приладу ШО5Р І за 75 об./хв. У задані точки часу суміш пропускали через 10 мкМ фільтр і вимірювали УФ-абсорбцію фільтрату, використовуючи довжину хвилі виявлення 313 нм. Результати вимірювань порівняли зі стандартною кривою, побудованою для 1-(3-трет- бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксиетил)-1Н-індазол-5- ілокси)бензил)сечовини гідрохлориду Форми В, розчиненого в 0,1 н. НСІ з 0,05 95 СТАВ.
Результати представлені в Таблицях Х1-Х5. Результати розчинення відносяться до відсотка розчиненої сполуки в зазначений час.
Таблипя Хі
Препарат Препарат Препарат
Т "и У
У Вміст активного ; ; дах в НИ я ЗА00б 250052 2300 8 лікарського засобу ! і ря х ГТ абтаїаст она 00055 доле т вітаміну Е сукцннат 5.0095 10.00
З ст. ст. ст.
Середн. Середн. Середн. відхнл. відхнял. ВІДХНЯ.
За узи та зе розчиненої 4; й ! и х й плат 14 40 163 2.0 1,2 02
КЕ зечовини за 30 хв. ш Зо розчиненої 5130 «ек 273 ще 53 а ш речовини за 50 хв. Шо Що й ШИ ШИ Ш го 95 розчиненої й ще щи к -
Гай. 7 А 83.8 45 кН 5. 145 0.7 щ зечовини за 2 години і ! ! й зе розчиненої ! :
Я ко НиЯ г . - Е ІЗ г: інн 91,4 1 80,6 я 23.5 0, к речовини за З години
Ко Я п дугу
Фо0| 7 розянненої 937 10 оп, 19 33.5 0,8 речовини за 4 голини і і бо розчиненої нт нт нт нт 785 29 зечовини за 12 годин Й т 7 зе розчиненої нт нт нт нт 919 за речовини за 15 годин Й Й Но
НТ: не тастували
Таблиня Х2
Пренарат
У
Що Вміст активного ще вик:
Ех : - 23 00то
Бе лікарського засобу я
З ІТ абтатасяю О.00зе я | Сошрійої ЗХ АТО 100025 «2 - ях ст.
Середвн. відхнл.
Й бе розчиненої зл та ї зечовини за 30 хв. і ш бу тн ще
Ск зо розчиненої -
З розчннокя 68.4 6.2
Е речовнни за 60 хи. й т тя де " тя
Сх то ВОЗЧчиНеНОЇ зе
ОО) Іі сно 848 19 - зечовини за 2 годнни і
З за розчиненої є й сно 86,6 ід се речовини за З години ! за розчиненої . що й зай 86,6 Го ечовини за З годнНни й - - зо разниненої ще рел . нт НЕ зечовини за 12 годин бл жниу яти зо розчиненої роз й нт нт речовини за 15 годин
НІ: не тестували
Таблиня Х3
Препарат Препарат Препарат х У 7 | ВМмістактивного 230095 23,0055 230055
Е лікарського засобу : :
Не. бо Пл я т
У Мешосеі КАМ 10,0025 100025 ст. ст. ст. сСередн. відхил Середн. вілхил Середн. вілхил зе розчиненої - - й й й х їх й 28.6 44 16.3 29 160 ха ш ечавини за ЗО хв. ш зе позчиненої й р - я - щи
Е Р й 56.2 66 35.3 47 54.0 8.5
Е речовини за 60 хв. ; " і х зе розчиненої . - «в в. мк й я 49 604 ва 82.6 5.8 д ечавини за 2 години
В за пазчиненої а а ро я Як У т9.2 3.4 1 2.8
В речовини за З години
С ве позчиненої Й - й щи ш у 892 в 85.8 06 924 15 речовини за 4 години і і і зе розчиненої їх ша нт НІ нт НІ нт НІ ечавннн за 12 голин за розчиненої ; у й нт НЕ нт нт нт нт речовини за 15 годин
НТ 5 не тестували
Таблиня ХА
Препарат
АА що Вміст активного 8 М ак на Й 33 0095
Ір: лікарського здсобу ря я ІТабгаїнст о.дочо щ теп ловни пУг ЗК
В Стеарнловий спирт 15:00 к ре ; зе ст.
Середн. відхня.
Зо розчиненої й - щ І сля 16.1 17 в речовини за 30 хн. і
Е Фо позчиненої
З т розчиненої І 3907 з 5 р сечовини за 60 хв. Й і 2 Зв розчиненої
З та роз тиненої 70,6 33 щ «ечовини за 2 години - судини стяеує
Бе ха ВОЗЧИНЕНОЇ к ді
Я ; резчинсни 85,6 24
КЕ речовини за З години " ту т ГК г у д то розчинено й о розчиненої Фа 16 ' зечовини за З години " ат зт о розчиненої ре й НІ нт речоевнни за 12 годнн 0 оту зт то розчиненої т і що нт нт зечовини за 15 годин
НІ - не тестували
Таблиця Х5
Препарат вн - лікарського засобу - т я | МейесеЇ КАМ 10,0095 вк вітаміну Е сукцннат ст.
Середн. відхил. ш те розчиненої І 45 п
У оецовини За ЗО КВ. ? !
Е За розчиненої ; 5 » розчиненої | 13,6 17 ге зеЧчовинНи за БО ХВ.
В зчовини за З години й з пазчнненої й зечавини за З гадиНи " речовини за 4 години ? й тре З т та ВДОЗчИиНненої Й 88.6 Ів речовини за 18 гОолин і
Приклад 6
Випробування стабільності препаратів 1-(З-трет-бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор- 5 2-(1-(2-гідроксиетил)-1 Н-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлориду Форми В і аморфної 1-(З-трет-бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксиетил)-1Н-індазол-5- ілокси)бензил)сечовини
І000362| Ці дослідження виконали для порівняння й відстеження збільшення 3-(трет- бутил)-1-(п-толіл)-1Н-піразол-5--аміну в препаратах аморфної 1-(З-трет-бутил-1-п-толіл-1 Н- піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксиетил)-1Н-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини Й мікронізованого 1-(З-трет-бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксиетил)-1 Н- індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлориду Форми В. Препарат О приготували зі 100 мг аморфної 1-(З-трет-бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксиетил)-1 Н- індазол-5-ілокси)бензил)сечовини з вмістом активного лікарського засобу 2395 у твердих желатинових капсулах розміру 0. Препарат К приготували з 107 мг мікронізованою л-5- ілокси)бензил)сечовиною Й 1-(З-трет-бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2- гідроксиетил)-1Н-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини сгідрохлоридом Форми В (що «є еквівалентним 100 мг вільної основи) з вмістом активного лікарського засобу 23 965 (у перерахуванні на вільну основу) у твердих желатинових капсулах розміру 0. Обидва препарати СО і К містили також 0,1 95 ВНТ, 0,1 9о пропілгалату й 1 95 води (для прискорення руйнування). Препарат 5 приготували з 213 мг мікронізованого 1-(З-трет-бутил-1-п-толіл-1 Н- піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксиетил)-1Н-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлориду Форми В (еквівалент 200 мг вільної основи) з вмістом активного лікарського засобу 23 95 (у перерахуванні на вільну основу) у твердих желатинових капсулах розміру "00".
Препарат 5 містив також 0,1 95 ВНТ. Зразки зберігали за 5 "С до часу дослідження. Конкретні склади кожного препарату представлені в Таблиці 9.
Таблиня 9
Пренарат Склад о; 100 мг аморфної 1-443-трев-оутнл-і-п-топліл- | Н-піразол-з-1п)-3-15- фтор-2-(1-(2-тідрокспетилі- ІНеяндазол-5-іпокен)бензнлісечовнни у внгляді розчину з вмістом активного лікарського засобу 2335 в 15:85
ІТ айгвідев Тлрорінів УТ 134: вітамін Е ТРІО з 0155 ВНТ, 0,195 пропілгалату й 1Ібо води 107 мг 1443-спрені-путил- І-нп-толіл- ПН-піразол-5-ілІі-3-(5-Ффтор-2-01-42- гідрокснетил)- І Н-індазол-3-ілокенібензнл)сечовинни гідрохлориду
Форми В у внгляді суспензії з вмістом активного лікарського засобу
З3бав 15:55 Гартатаєю Глрорішів ЖІ 1340: вітамін Б Т РОТ з 0179
ВНІ. 0.155 пронілгалату й 195 води ке 213 мг 1-443-прен-бутнл-1-нп-толіл- | Н-піразол-2-17л)-3-(5-фтор-2-01-422- гідрокенетилі-1Н-індазол-5-ілокон)бензнлісеповнни гідрохлориду
Форми В у вигляді суспензії з вмістом активного лікарського засобу 23З5в 15:55 І абгаїаст І ірорінів МІ, 1349: вітамін Е ТРОС з 001595
ВНІ
000363) Препарати О і К зберігали за температури 40 "С/відносної вологості (відн.вол.) 75 965 і 25 "С/60 95 (відн.вол.) до 4 тижнів (Таблиця 10), а Препарат 5 зберігали за температури 2570/6095 відн.вол. до одного року Таблиця 11). Кількість 3-(трет-бутил)-1-(п-толіл)-1 Н- піразол-5-аміну, що міститься в кожному зразку препарату, виміряли за допомогою ВЕРХ із
УФ-поглинанням
Таблиня 10
М 1 Кількль! Т-о ес те
Препара продукту 2 тижні 4 тижні 2 тнжні Я тнжні
ТУ розкладан / Кількість | Кількість | Кількість / Кількість | Кількість ня", що продукту продукту продукту продукту продукту міститься розкладан о розклалдан о) розкладан | їєюклалан | розкладан в ня (мл) | ня (мл) | ня (мл | ня мл | ня (млі початково му матеріалі мо.
Ш а: 3-оврет-бутнлі-і-(п-толіл/-1Н-піразол-2-амін
Таблиця 1 - Пренарат 5
Час зберігання т-а 4 тижні 15 тижнів 7 Місяців 1 рік за 25 "С 60 відн. вол.
Кількість 40 мч. З мах. 50 моч. 73 мч. 69 м.ч. продукту розкладання" а: 3-Спрет-оутнлі-1-(п-толілі- І Н-піразол-5-амін 000364) Зміна кількості продукту розкладання через 7 місяців і 1 рік може бути приписана до розльоту в аналізі. Концентрації 3-(трет-бутил)-1-(п-толіл)-1 Н-піразол-5-аміну збільшуються більш швидко для препарату з вільною основою (Препарат ОС), ніж для препаратів з НСІ сіллю (Препарати К і 5) в прискорених умовах.
Приклад бА
Випробування стабільності препаратів 1-(З-трет-бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор- 2-(1-(2-гідроксиетил)-1 Н-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлориду Форми В, що містять один або два модифікатори вивільнення 000365) Ці дослідження були виконані для порівняння й відстеження збільшення 2-(5-(2- (амінометил)-4-фторфенокси)-1Н-індазол-1-ил)етанолу в препаратах мікронізованого 1-(3- трет-бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксиетил)-1Н-індазол-5- ілокси)бензил)сечовини гідрохлориду Форми В, що містять один або більше модифікаторів вивільнення (препарати М, УМ, М, 2, АА і ВВ). Препарат, що не містить модифікатор вивільнення (препарат І), використовували як контроль. Препарати І, М, М, М, 2, АА і ВВ приготували так, як описано в Прикладах 5 і БА. Препарати І, М, МУ, У, 7, АА і ВВ зберігали за температури 30 "С/75 95 відн. вол. протягом б місяців. Кількість 2-(5-(2-(амінометил)-4- фторфенокси)-1Н-індазол-1-ил)етанолу, що міститься в кожному зразку препарату, виміряли за допомогою ВЕРХ із УФ-поглинанням. Результати представлені в Таблиці М1.
Таблиця ХІ1
Кількість продукту Кількість продукту розкладання, розкладання", що міститься в що міститься через б місянів початковому матеріалі до зберігання за 30 277» відн. плоті вол.
Препарат
Препарат У 0,109
Препарат М о 175 0,1955
Препарат У
Препарат 7 0,069
Препарат ЛА
Препарат ВВ 0.1195 "2-(5-42--(амінометнл)-4-Фторфенокен)-ІН-індазол-1-нл)етанол
Приклад 7
Еталонна фармацевтична композиція (порошок у капсулі) (000366) Приготували композицію порошку в капсулі (ПВК), що містить 100 мг аморфної 1- (З-трет-бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксиетил)-1Н-індазол-5- ілокси)бензил)сечовини, зваженої у твердих желатинових або ГМПЦ капсулах.
Приклад 8
Зо Одержання Препарату 1
І000367| Вміст свіжого контейнера вітаміну Е ТРОБЗ розплавили в інкубаторній печі протягом ночі за температури 40 "С. Наступного дня струснули контейнер І абгагас? І ірорніе
ММ. 1349 і додали 22,5 г у таровану 500 мл скляну круглодонну колбу. Контейнер із розплавленим вітаміном Е ТРОБ5 струснули й перенесли 127,3 г у таровану 500 мл колбу, що містить І абгагасе. Через бічне горло вставили магнітну мішалку, й відразу помістили колбу в реакційний блок, встановлений на магнітній мішалці з підігрівом, закріпленій за допомогою хомута. На скло встановили датчик температури на рівні не менше 2 см нижче поверхні вмісту колби. Контролер температури встановили на 50 "С, а швидкість перемішування встановили на 500 об./хв. У колбу додали порошкоподібний 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенол (201,15 мг") і перемішували вміст під постійним потоком азоту протягом 15 хвилин для одержання гомогенного розчину. Мікронізований 1-(З-трет-бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1- (г-гідроксиетил)-1 Н-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлорид Форми В (50,26 г), який пропускали через 8" 20-меш сито з нержавіючий сталі, перенесли в колбу через лійку й зменшили швидкість перемішування до близько 110-150 об./хв. Використовували лабораторну лопатку, щоб приєднати порошок, що налипнув на стінки, і безупинно перемішували за 50 С під азотом протягом 40 хвилин з одержанням однорідної, гомогенної суспензії. Не менше 150 білих матових твердих желатинових капсул розміром "00" розділили на половинки; основи встановили в підставці для наповнення, а кришки зберігали в закритій скляній банці. Основи капсул окремо наповнили 869,6 мг складеної суспензії з одержанням капсул, що мають концентрацію активної речовини 200 мг (де "концентрація активної речовини" відноситься до кількості 1-(З-трет-бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксиетил)-1 Н-індазол-
Б-ілокси)бензил)сечовини у формі вільної основи, яка міститься в кожній капсулі) за допомогою піпетки прямого витиснення, використовуючи експериментально встановлене значення об'єму.
У міру продовження процесу наповнення капсул швидкість перемішування незначно знижували для мінімізації включення повітря в суспензію, а об'єм піпетки за необхідності регулювали для поправки на збільшений вміст повітря. Вміст капсул залишили тверднути за кімнатної температури не менше ніж на 1 годину. Кришки ретельно зафіксували на основах капсул. Перевірили, що маса кожної окремої наповненої капсули знаходиться в межах 5 95 від заданої маси наповненої капсули; всі наповнені капсули впакували в 300 см3 ПЕВП пляшку й зберігали за температури 2-8 "С до 28 днів перед уведенням дози.
Приклад 9
Одержання Препарату 2
ІО00ОоЗ68) Мікронізований 1-(З-трет-бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2- гідроксиетил)-1Н-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлорид Форми В (437,2 мг) додали в пляшку-дозатор, що містить сухий Зугзрепа? (Саїрої?, Ме продукту 107119; попередньо зважений виробником). Пляшку перемішували на вортексі за високих настроювань протягом 1 хвилини, потім зберігали за температури 2-8 "С до використання. Для приготування суспензії в пляшку-дозатор ввели стерильну воду для зрошення (30 мл) і знову закрили пляшку, і енергійно струшували щонайменше протягом 2 хвилин. Додали додатково 30 мл стерильної води для зрошення й знову закрили пляшку, і енергійно струшували протягом щонайменше 60 секунд. Суспензію зберігали за 15 - 30 "С до 6 годин перед застосуванням.
Приклад 10
Дослідження фармакокінетики відносно біодоступності й потенційного впливу їжі на препарати Сполуки 1 у здорових суб'єктів після введення однократних пероральних доз
І000369| Це дослідження виконали для оцінки фармакокінетики (ФК) у плазмі, відносної біодоступності й потенційного впливу їжі на однократні пероральні дози мікронізованого 1-(3- трет-бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксиетил)-1Н-індазол-5- ілокси)бензил)сечовини гідрохлориду Форми В, введені у вигляді двох препаратів здоровим дорослим суб'єктам після їжі й натще. Препарат порошку в капсулі (ПВК) аморфної 1-(З-трет- бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксиетил)-1Н-індазол-5- ілокси)бензил)усечовини включили як контрольний зразок. Препарати 1 їі 2, а також контрольний зразок, описані нижче.
Контрольні Порошок у капсулі (ІВК: капсули Форма аморфної 14 3-пірелі-бутнл- 1-п-толіл- І Н-піразол-2-1л-3-45- фтор-2-41-42-тідрокснетнл 1 Н-індазол-3-ілокенібензнлісечавини ідоза - чотири 100 мг капсули)
Препарат | 213 мг мікронізованого 1-(3З-прет-авутнл-1-н-толіл- ! Н-тіразол-5-ілі|- 3-(5-Фтор-2-41-(2-тідрокснетнлі- І Н-індазол-2- іпокснібензнлісечовини гідрохлориду Форми В (суспендованого в 15:85 суміші вітаміну Е ТРО5: абтаївсо Глроріне МІ 13491 2,6- дн-трет-бутня-4-метнлфенол ідоза - дві капсули, кожна містить 200 мг лікарського засобу в перерахуванні на вільну основу 1-43-інрет-йпутил-1-п-толіл-іН- піразол-5-іл)І-3-5-фтор-2-41-42-гідрокенетнлі- ІН-індазол-2- іпокснібензнлісечовини
Препарат 2 Суспензія 1-і3-трені-йутил- 1-п-топіл- ІН-празол-2-1л)-3-(5-фтор-2- (1-42-тідрокснетнлі- ІН-індазол-2-ілокси Шензнлісечовини тідрохлариду Форми В (мікронізованого) в Зутзрепі БЕ Гу стерильній воді для зрошення. (доза - 60 мл)
І000370| Дизайн цього дослідження включає З паралельних групи лікування унікальних суб'єктів, які оцінюють два препарати (12 суб'єктів на групу) і контроль із ПВК (6 суб'єктів) у стані натще або після їжі, як показано в Таблиці 12. Перехресну оцінку впливу їжі для двох препаратів виконали в Групах 1 і 2 протягом періоду 1 і 2.
Таблиня 12 . В й ; Стан після іІрупна Період М -Нкування Доза їжі і
Груна З б 00 мг Після їжі
Їй ууті й ! 400 м ісля їжі . Групз | Препарат | 400 мг Іпсля їжі
Груна2 400 мг Натшще
УНП: в 400 м тще ! Групзі Що Препарат 2 309 мг Натш
Група 2 6 ЦЮ мг Після їжі й Група | Препарат 2 300 мг Тисля їжі
Груна 2 400 мг Натше " Тіж суб'єкти були включені до Групи |. Періолн 1 12.
Б Трж суб'єкти були включені до Групи 2, Періодн 112.
Ї000371| Для кожного періоду суб'єктів ділили на 2 групи однакового розміру для оцінки потенційного впливу тривалості періоду на оцінку впливу прийому їжі. Суб'єкти не приймали їжу не менше 8 годин протягом ночі до й 4 годин після введення дози для оцінки натще.
Суб'єкти їли незначуще модифіковану стандартну їжу з високим вмістом жирів за 30 хвилин до,
і не приймали їжу протягом 4 годин після введення дози для оцінки впливу їжі в підгрупі після їжі. Після 7-денного періоду відмивання після введення початкової дози суб'єкти, яким ввели дозу нових препаратів, повернулися в клініку для введення однократної дози в 2 Періоді в стані натще або після прийому їжі з високим вмістом жирів, залежно від ситуації. У кожній групі й у кожному періоді всі суб'єкти проходили лікування в один день. Тих самих суб'єктів використовували для Групи 1 - Періоди 1 і 2, і точно так само для Групи 2 - періоди 1 і 2.
Критерії оцінки 000372 Зразки крові для визначення концентрацій у плазмі 1-(З-трет-бутил-1-п-толіл-1 Н- піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксиетил)-1Н-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини зібрали в наступні точки часу: перед введенням дози й через 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 16, 24 і 48 годин після введення дози на 1 день (всі групи) і 8 день (тільки Група 1 і 2). Для цілей аналізу обидва дні вважали днями однократної дози. Розраховані фармакокінетичні параметри включали наступні
АН ах площа під кривою концентранії 8 плазмі залежно від часу, починаючи із часу 0, екстрапольованого до нескінченасті
АП нлоща під кривою концентранії в плазмі залежно від часу, починаючи із часу 0, до часу останньої концентранії, що піддається кількісному визначенню максимальна спостережувана концентрація в плазмі час до максимальної спостережуваної коннентрації в плазмі
Ск Сьоцев відношення пікової концентрації в плазмі до залишкової концентранії в плазмі протягом 24 годин, де Суосрви Є МІНІМАЛЬНОЮ концентрацією, виміряною з 0 часу до 24 годин після введення дозн, не включаючи концентрацію до введення дози і5 позірний кінцевий період наніввнведення
Узагальнення результатів
І000373| Геометричні середні значення й відповідний СМ (коефіцієнт варіації) для фармакокінетичних параметрів 1-(З-трет-бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2- гідроксиетил)-1Н-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини після введення контрольного зразка й двох препаратів представлені в Таблиці 13, а профілі геометричної середньої концентрації в плазмі залежно від часу для 1-(З-трет-бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2- гідроксиетил)-1Н-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини для кожного лікувального препарату представлені на напівлогарифмічній шкалі на Фігурі 5. Профілі геометричної середньої концентрації в плазмі залежно від часу 1-(З-трет-бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2- (1-(2-гідроксиетил)-1Н-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини для лікувального препарату в стані натще й після їжі представлені на напівлогарифмічній шкалі на Фігурі 6 і 7, відповідно.
Таблиня 13: Фармакокінетичні параметри: геометричне середнє (СУ)
АПОє Стах Ттах. ця"
Препарат Ірупа інгегодо мл) (нг/мл) ігода (годі
Препарат 1. і 15000 зо 2.00 5.50 натще (М - 12) (37,23 (31) 11,00. 3.00) (ВВ
Препарат і, і 15200 зво Зоо а.53 після їжі (1 (304) (1.00, 4.00) 5,95
ІМ - 1
Препарат 2. 2 2460 150 зай ар натощак (16ду (596) (11.00. 6,021 зали
ІМ - 12)
Препарат 2, 2 11400 1559 8.00 3.72 після їжі (ваг 5 (3,17, 16,3 у
Сх -
ІПІВК, натше 3 4250 370 3,50 142 (х- 8 су (49,6) (2.001203 (05 7" Медіана (мінімум, максимум) б с ередне(СУ) "а-
З вВ-ю 7 вп-З ї в-5 000375) У Таблиці 14 показані результати статистичного аналізу відносної біодоступності 1-(З-трет-бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксиетил)-1Н-індазол-5- ілокси)бензил)сечовини, що порівнюють АШС і Стах 1-(З-трет-бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-5-іл)- 3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксиетил)-1Н-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини після введення
Препарату 1 або Препарату 2 з контролем ПВК при введенні препаратів у стані натще. 0003741
Таблиця 14
Препарат Група АТС АКЄ Єанзх віднотення відношення відношення
Препарат І, і 3,55 35 3.12 натще (2,38 -5,28) (2.63 -5,663 (5,75-11.45) с - 1
Препарат 7, 2 вх до 25О0 наІішще (53-37 (154-331 195-395) іх - 12
ПВК, ніше 3 Посилання" Посилання Посилання (5-5)
Примітка: Всі препарати пули введені в однаковій дозі (400 мг). "пП- юю в.-4 п-5 000376) Як показано в Таблиці 14, відносна біодоступність щодо АОС виявила, що АОС бо для Препарату 1 і Препарату 2 була в 4 рази й 2 рази вище, ніж для контролю ПВК, відповідно, як показано у співвідношеннях АС. Відношення геометричних середніх і відповідних 90 95 СІ
АЦОсСіпї для 1-(З-трет-бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксиетил)-1 Н- індазол-5-ілокси)бензил)сечовини при введенні у вигляді Препарату 1 і Препарату 2, у порівнянні із ПВК контролем, становили 3,55 (2,38-5,28) і 2,28 (1,53-3,42), відповідно.
І000377| Більш виражені результати спостерігали для пікових впливів (Стах) 1-(З-трет- бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксиетил)-1Н-індазол-5- ілокси)бензил)сечовини. Результати статистичного аналізу виявили, що значення Стах для
Препарату 1 і Препарату 2 були щонайменше в 8 разів і в З рази вищими, з відповідними 90 95
СІ (5,76-11,45) і (1,99-3,95), відповідно, порівняно з Стах контрольного ПВК.
Висновки 0003781) Загалом, ступінь і швидкість абсорбції були різними для З різних препаратів, при цьому Препарат 1 мав більш високу швидкість і ступінь абсорбції, ніж Препарат 2 і контрольний ПВК у стані натще.
І000379| При введенні Препарату 1 у стані після їжі вплив 1-(З-трет-бутил-1-п-толіл-1 Н- піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксиетил)-1Н-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини (АС і Стах) знизився менше ніж на 5 95, у порівнянні зі станом натще. Таким чином, для Препарату 1 не спостерігали ніякого клінічно значущого впливу їжі. Навпаки, після введення Препарату 2 у стані після їжі вплив 1-(З-трет-бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксиетил)- 1Н-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини (АОС, АШОСтіаві і Стах) був вище (на 25 9, 34 905 і 50 95, відповідно), порівняно із цими показниками, спостережуваними в стані натще, що вказує на можливість клінічно значущого впливу їжі для Препарату 2. Середні значення Ттах були затримані на 1 годину для Препарату 1 і значуще затримані на 5 годин для Препарату 2, після введення в стані не натще.
І000380)| Після введення Препарату 1 окремі профілі концентрації-часу 1-(З-трет-бутил-1-п- толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксиетил)-1Н-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини були однаковими щодо впливу, пікового впливу, часу пікового впливу й позірного виведення для кожного суб'єкта в стані натще й після їжі. Однак після введення Препарату 2 окремі профілі концентрації-часу 1-(З-трет-бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-
Зо гідроксиетил)-1Н-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини були не однаковими щодо пікового впливу, часу пікового впливу й позірного виведення для кожного суб'єкта в стані натще й після їжі.
ІО00381)| Після введення дози концентрації в плазмі 1-(З-трет-бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-5- іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксиетил)-1 Н-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини мали піки при середніх значеннях від 2 до 4 годин для всіх випадків лікування в стані натще. У стані після їжі середнє значення Ттах становило від З до 3,5 годин після введення Препарату 1 і 8 годин після введення Препарату 2 для 1-(З-трет-бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2- гідроксиетил)-1Н-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини. У цілому, середні концентрації в плазмі 1- (З-трет-бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксиетил)-1Н-індазол-5- ілокси)бензил)сечовини знизилися до значення менше 10 95 від пікових концентрацій у плазмі за 48 годин після введення дози. (0003821 Необхідно розуміти, що обмежена кількість варіантів реалізації не призначена для обмеження даного винаходу цими варіантами реалізації. Навпаки, у даному винаході зроблена спроба охопити всі варіанти, модифікації й еквіваленти, які можуть бути включені в рамки даного винаходу, описані у формулі винаходу. Отже, викладений вище опис вважається лише ілюстративним для принципів даного винаходу. 0003831 Слова "містить", "такий, що містить", "включають", "такі, що включають" і "включає" при використанні в даному описі й у нижченаведеній формулі винаходу призначені для того, щоб задавати наявність зазначених властивостей, цілих чисел, компонентів або стадій, але вони не виключають наявність або додавання одного або декількох інших властивостей, цілих чисел, компонентів, стадій або груп.

Claims (89)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Кристалічний поліморф 1-(З-трет-бутил-1-п-толіл-1Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2- гідроксіетил)-1Н-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлориду Форми В, що характеризується наявністю піків РПД дифракції (градуси 290,3) при близько 12,3, 13,0, 15,9, 16,9117,6.
2. Фармацевтична композиція, що містить зазначений 1-(3-трет-бутил-1-п-толіл-1Н-піразол-5-іл)- 3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксіетил)-1Н-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлорид Форми В за п.
1.
3. Фармацевтична композиція за п. 2, яка відрізняється тим, що зазначений 1-(З-трет-бутил-1- п-толіл-1Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксіетил)-1 Н-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлорид Форми В суспендований у матриці носія, при цьому зазначена матриця носія містить щонайменше одну поверхнево-активну речовину.
4. Фармацевтична композиція за п. 3, яка відрізняється тим, що зазначена матриця носія додатково містить щонайменше одне масло.
5. Фармацевтична композиція за будь-яким із пп. 2-4, яка відрізняється тим, що містить від приблизно 1 до приблизно 50 мас./мас. 95 зазначеного 1-(З-трет-бутил-1-п-толіл-1Н-піразол-5- іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксіетил)-1Н-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлориду Форми В.
6. Фармацевтична композиція за будь-яким із пп. 2-4, яка відрізняється тим, що містить від приблизно 1 до приблизно 40 мас./мас. 95 зазначеного 1-(З-трет-бутил-1-п-толіл-1Н-піразол-5- іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксіетил)-1Н-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлориду Форми В.
7. Фармацевтична композиція за будь-яким із пп. 2-4, яка відрізняється тим, що містить від приблизно 1 до приблизно 30 мас./мас. 95 зазначеного 1-(З-трет-бутил-1-п-толіл-1Н-піразол-5- іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксіетил)-1Н-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлориду Форми В.
8. Фармацевтична композиція за будь-яким із пп. 2-4, яка відрізняється тим, що містить від приблизно 20 до приблизно 50 мас./мас. 95 зазначеного 1-(З-трет-бутил-1-п-толіл-1Н-піразол-5- іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксіетил)-1Н-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлориду Форми В.
9. Фармацевтична композиція за будь-яким із пп. 2-4, яка відрізняється тим, що містить від приблизно 20 до приблизно 40 мас./мас. 95 зазначеного 1-(З-трет-бутил-1-п-толіл-1Н-піразол-5- іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксіетил)-1Н-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлориду Форми В.
10. Фармацевтична композиція за будь-яким із пп. 2-4, яка відрізняється тим, що містить близько 25 мас./мас. 95 зазначеного 1-(З-трет-бутил-1-п-толіл-1Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2- гідроксіетил)-1Н-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлориду Форми В.
11. Фармацевтична композиція за будь-яким із пп. 4-10, яка відрізняється тим, що співвідношення масла і поверхнево-активної речовини становить близько 0,5:99,5.
12. Фармацевтична композиція за будь-яким із пп. 4-10, яка відрізняється тим, що співвідношення масла і поверхнево-активної речовини становить близько 5:95.
13. Фармацевтична композиція за будь-яким із пп. 4-10, яка відрізняється тим, що Зо співвідношення масла і поверхнево-активної речовини становить близько 10:90.
14. Фармацевтична композиція за будь-яким із пп. 4-10, яка відрізняється тим, що співвідношення масла і поверхнево-активної речовини становить близько 15:85.
15. Фармацевтична композиція за будь-яким із пп. 4-10, яка відрізняється тим, що співвідношення масла і поверхнево-активної речовини становить близько 20:80.
16. Фармацевтична композиція за будь-яким із пп. 4-10, яка відрізняється тим, що співвідношення масла і поверхнево-активної речовини становить близько 25:75.
17. Фармацевтична композиція за будь-яким із пп. 4-10, яка відрізняється тим, що співвідношення масла і поверхнево-активної речовини становить близько 30:70.
18. Фармацевтична композиція за будь-яким із пп. 4-10, яка відрізняється тим, що співвідношення масла і поверхнево-активної речовини становить близько 33:67.
19. Фармацевтична композиція за будь-яким із пп. 4-10, яка відрізняється тим, що співвідношення масла і поверхнево-активної речовини становить близько 50:50.
20. Фармацевтична композиція за будь-яким із пп. 4-10, яка відрізняється тим, що співвідношення масла і поверхнево-активної речовини становить близько 75:25.
21. Фармацевтична композиція за будь-яким із пп. 4-10, яка відрізняється тим, що співвідношення масла і поверхнево-активної речовини становить близько 99:1.
22. Фармацевтична композиція за будь-яким із пп. 4-10, яка відрізняється тим, що співвідношення масла і поверхнево-активної речовини вибирають із 10:90, 15:85, 20:80, 25:75 30:70 і 33:67.
23. Фармацевтична композиція за будь-яким із пп. 3-22, яка відрізняється тим, що додатково містить один або більше модифікаторів вивільнення.
24. Фармацевтична композиція за п. 23, яка відрізняється тим, що зазначений модифікатор вивільнення вибирають із: вітаміну Е сукцинату; похідних целюлози; полівінілпіролідонів, що мають молекулярну масу більше 58000; довголанцюгових (С12-С28) тригліцеридів, довголанцюгових (С12-С28) дигліцеридів; довголанцюгових (С12-С28) моногліцеридів і їхніх комбінацій; довголанцюгових спиртів; (516) касторового воску;
високомолекулярних поліетиленгліколів; полоксамерів; і довголанцюгових (С12-С28) жирних кислот.
25. Фармацевтична композиція за п. 24, яка відрізняється тим, що зазначений модифікатор вивільнення вибраний із вітаміну Е сукцинату, Сотрійо! 888 АТО, МейшШосеї! КАМ і стеарилового спирту.
26. Фармацевтична композиція за п. 25, яка відрізняється тим, що містить щонайменше від 0,5 до 50 мас. 95 кожного із зазначеного одного або більше модифікаторів вивільнення.
27. Фармацевтична композиція за п. 26, яка відрізняється тим, що містить щонайменше від 0,5 до 20 мас. 95 кожного з зазначеного одного або більше модифікаторів вивільнення.
28. Фармацевтична композиція за п. 2, яка відрізняється тим, що зазначена композиція містить від приблизно 1 до приблизно 213 мг зазначеної Форми В, суспендованої в матриці носія, при цьому зазначена матриця носія містить 0-60 мабс./мас. 95 масла й 40-100 мабс./мабс. Фо поверхнево-активної речовини, а зазначена Форма В міститься в діапазоні від приблизно 1-50 мас./мас. 95 відносно маси композиції, при цьому зазначена композиція має профіль розчинення в середовищі для розчинення, в якому протягом 45 хвилин розчиняється близько 400-100 95 зазначеної Форми В, при цьому зазначене середовище для розчинення містить 0,1 М водний розчин НСЇІ з рівнем рн 1, що містить від приблизно 0,05 95 цетилтриметиламонію броміду, при цьому зазначене розчинення вимірюють шляхом внесення зазначеної композиції приблизно в 900 мл зазначеного середовища для розчинення, необов'язково з використанням грузил для капсул зі спірального дроту, якщо зазначена композиція представлена у формі капсули, і з використанням приладу БР ІІ зі швидкістю лопаті 75 об./хв.
29. Фармацевтична композиція за п. 2, яка відрізняється тим, що зазначена композиція містить від приблизно 1 до приблизно 213 мг зазначеної Форми В, суспендованої в матриці носія, при цьому зазначена матриця носія містить 0-60 мабс./мас. о масла й 40-100 мабс./мабс. Фо поверхнево-активної речовини, а зазначена Форма В міститься в діапазоні від приблизно 1-50 мас./мас. 95 відносно маси композиції, при цьому зазначена композиція має профіль розчинення в середовищі для розчинення, в якому протягом 60 хвилин розчиняється близько 50-100 95 зазначеної Форми В, при цьому зазначене середовище для розчинення містить 0,1 М водний розчин НСІ з рівнем рн 1, що містить від приблизно 0,05 95 цетилтриметиламонію броміду, при цьому зазначене розчинення вимірюють шляхом внесення зазначеної композиції приблизно в 900 мл зазначеного середовища для розчинення, необов'язково з використанням грузил для капсул зі спірального дроту, якщо зазначена композиція представлена у формі капсули, і з використанням приладу БР ІІ зі швидкістю лопаті 75 об./хв.
30. Фармацевтична композиція за п. 4, яка відрізняється тим, що зазначена композиція містить менше або точно 300 м. ч. 3-(трет-бутил)-1-(п-толіл)-1Н-піразол-5-аміну після зберігання за температури 40 "С/відносної вологості 75 95 протягом 4 тижнів.
31. Фармацевтична композиція за п. 4, яка відрізняється тим, що зазначена композиція містить менше або точно 150 м. ч. 3-(трет-бутил)-1-(п-толіл)-1Н-піразол-5-аміну після зберігання за температури 40 "С/відносної вологості 75 95 протягом 4 тижнів.
32. Фармацевтична композиція за п. 4, яка відрізняється тим, що зазначена композиція містить менше або точно 100 м. ч. 3-(трет-бутил)-1-(п-толіл)-1Н-піразол-5-аміну після зберігання за температури 40 "С/відносної вологості 75 90 протягом 4 тижнів.
33. Фармацевтична композиція за п. 4, яка відрізняється тим, що зазначена композиція містить менше або точно 55 м. ч. 3-(трет-бутил)-1-(п-толіл)-1Н-піразол-5-аміну після зберігання за температури 40 "С/відносної вологості 75 95 протягом 4 тижнів.
34. Фармацевтична композиція за п. 4, яка відрізняється тим, що зазначена композиція містить менше або точно 300 м. ч. 3-(трет-бутил)-1-(п-толіл)-1Н-піразол-5-аміну після зберігання за температури 25 "С/відносної вологості 60 95 протягом одного року.
35. Фармацевтична композиція за п. 4, яка відрізняється тим, що зазначена композиція містить менше або точно 100 м. ч. 3-(трет-бутил)-1-(п-толіл)-1Н-піразол-5-аміну після зберігання за температури 25 "С/відносної вологості 60 95 протягом одного року.
36. Фармацевтична композиція за п. 4, яка відрізняється тим, що зазначена композиція містить менше або точно 70 м. ч. 3-(трет-бутил)-1-(п-толіл)-1Н-піразол-5-аміну після зберігання за температури 25 "С/відносної вологості 60 95 протягом одного року.
37. Фармацевтична композиція за будь-яким із пп. 3-36, яка відрізняється тим, що зазначена поверхнево-активна речовина є неіонною поверхнево-активною речовиною.
38. Фармацевтична композиція за п. 37, яка відрізняється тим, що зазначену неіонну поверхнево-активну речовину вибирають із вітаміну Е ТРОБ5, боЇшої!? Н5 15, Стеторно? ЕР, Стеторпої? ВН4АО, Тмеепе 60, Тиуеепе 80, І абгазоїє, Сеїсіге? 44/14, Сеїйсіге? 50/13, Вп)? С10, Вп? 98, Ві)? 58, БРАМ "М 20, 5БРАМ "М 40, 5РАМ "М 80, І шігоІ? Р 68, І шгоіє Е 127, фосфоліпідів, цвітер-онних поверхнево-активних речовин, соєвого лецитину, фосфатидилхоліну, фосфатидил-інозитолу, фосфатидил-етаноламіну, й коамідопропіл-бетаїну, а також їх сумішей.
39. Фармацевтична композиція за п. 38, яка відрізняється тим, що зазначену неіонну поверхнево-активну речовину вибирають із вітаміну Е ТРОБ, Зо!Ішо!? Н5 15, Стеторпої? ВНаІО, І абгазої? і Сепсіге? ДАЛА.
40. Фармацевтична композиція за п. 39, яка відрізняється тим, що зазначена неіонна поверхнево-активна речовина є вітаміном Е ТРО5.
41. Фармацевтична композиція за будь-яким із пп. 4-40, яка відрізняється тим, що зазначене масло є середньоланцюговим тригліцеридом.
42. Фармацевтична композиція за п. 41, яка відрізняється тим, що зазначений середньоланцюговий тригліцерид вибраний із тригліцеридів каприлової кислоти/капринової кислоти й середньоланцюгових жирних кислот.
43. Фармацевтична композиція за п. 42, яка відрізняється тим, що зазначений середньоланцюговий тригліцерид є ГГ абгагас? І Іірорпіє У. 134 9.
44. Фармацевтична композиція за будь-яким із пп. 4-40, яка відрізняється тим, що зазначене масло є довголанцюговим тригліцеридом.
45. Фармацевтична композиція за п. 44, яка відрізняється тим, що довголанцюговий тригліцерид вибраний із Сотрійо!? 888 АТО, арахісової олії, бавовняної олії, сафлорової олії, кукурудзяної олії, кунжутної олії, рицинової олії, маслинової олії, м'ятної олії, соєвої олії, гідрогенованої соєвої олії й гідрогенованих рослинних олій.
46. Фармацевтична композиція за п. 45, яка відрізняється тим, що довголанцюговий тригліцерид є Сотргйо!? 888 АТО.
47. Фармацевтична композиція за п. 2, яка відрізняється тим, що зазначена композиція містить від приблизно 1 до приблизно 213 мг зазначеної Форми В, суспендованої в матриці носія, при цьому зазначена матриця носія містить або вітамін Е ТРОБ, або суміш І абгагас? І ірорпіїе У. 1349 і вітаміну Е ТРОБ у співвідношенні, вибраному з 10:90, 15:85, 30:70 і 33:67, а зазначена Форма В міститься в діапазоні від приблизно 20-40 мас./мас. 95 відносно маси композиції, при цьому зазначена композиція має профіль розчинення в середовищі для розчинення, в якому протягом 45 хвилин розчиняється близько 70-100 95 зазначеної Форми В, при цьому зазначене середовище для розчинення містить 0,1 М водний розчин НСІ з рівнем рн 1, що містить від приблизно 0,05 95 цетилтриметиламонію броміду, при цьому зазначене розчинення вимірюють шляхом внесення зазначеної композиції приблизно в 900 мл зазначеного середовища для розчинення, необов'язково з використанням грузил для капсул зі спірального дроту, якщо зазначена композиція представлена у формі капсули, і з використанням приладу БР ІІ зі швидкістю лопаті 75 об./хв.
48. Фармацевтична композиція за п. 2, яка відрізняється тим, що зазначена композиція містить від приблизно 1 до приблизно 213 мг зазначеної Форми В, при цьому зазначена матриця носія містить або вітамін Е ТРО5, або суміш Іаргагас? Гірорпіе УМ 1349 і вітаміну Е ТРОБ5 у співвідношенні, вибраному з 10:90, 15:85, 30:70 і 33:67, а зазначена Форма В міститься в діапазоні від приблизно 20-40 мабс./мас. 95 відносно маси композиції, при цьому зазначена композиція має профіль розчинення в середовищі для розчинення, в якому протягом 60 хвилин розчиняється близько 80-100 95 зазначеної Форми В, при цьому зазначене середовище для розчинення містить 0,1 М водний розчин НСІ з рівнем рн 1, що містить від приблизно 0,05 95 цетилтриметиламонію броміду, при цьому зазначене розчинення вимірюють шляхом внесення зазначеної композиції в приблизно 900 мл зазначеного середовища для розчинення, необов'язково з використанням грузил для капсул зі спірального дроту, якщо зазначена композиція представлена у формі капсули, і з використанням приладу БР ІІ зі швидкістю лопаті 75 об./хв.
49. Фармацевтична композиція за п. 2, яка відрізняється тим, що зазначена композиція містить 1-(З-трет-бутил-1-п-толіл-1Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксіетил)-1Н-індазол-5- ілокси)бензил)сечовини гідрохлорид Форми В, суспендований у матриці носія, при цьому зазначена матриця носія містить середньоланцюговий тригліцерид і неіонну поверхнево- активну речовину в співвідношенні, вибраному з 10:90, 15:85, 30:70 і 33:67, а зазначена Форма В міститься в діапазоні від приблизно 20-50 мас./мас. 95 відносно маси зазначеної композиції, при цьому зазначена композиція необов'язково містить антиоксидант.
50. Фармацевтична композиція за п. 49, яка відрізняється тим, що зазначена композиція містить менше або точно 300 м. ч. 3-(трет-бутил)-1-(п-толіл)-1Н-піразол-5-аміну після зберігання за температури 40 "С/відносної вологості 75 95 протягом 4 тижнів.
51. Фармацевтична композиція за п. 49, яка відрізняється тим, що зазначена композиція містить менше або точно 100 м. ч. 3-(трет-бутил)-1-(п-толіл)-1Н-піразол-5-аміну після зберігання за температури 40 "С/відносної вологості 75 95 протягом 4 тижнів.
52. Фармацевтична композиція за п. 49, яка відрізняється тим, що зазначена композиція містить менше або точно 55 м. ч. 3-(трет-бутил)-1-(п-толіл)-1Н-піразол-5-аміну після зберігання за температури 40 "С/відносної вологості 75 95 протягом 4 тижнів.
53. Фармацевтична композиція за п. 49, яка відрізняється тим, що зазначена композиція містить менше або точно 100 м. ч. 3-(трет-бутил)-1-(п-толіл)-1Н-піразол-5-аміну після зберігання за температури 25 "С/відносної вологості 60 95 протягом 1 року.
54. Фармацевтична композиція за п. 49, яка відрізняється тим, що зазначена композиція містить менше або точно 70 м. ч. 3-(трет-бутил)-1-(п-толіл)-1Н-піразол-5-аміну після зберігання за температури 25 "С/відносної вологості 60 95 протягом 1 року.
55. Фармацевтична композиція за будь-яким із пп. 49-54, яка відрізняється тим, що зазначений середньоланцюговий тригліцерид є ІГабгагас? Гірорпіе УМ 1349, а зазначена поверхнево- активна речовина є вітаміном Е ТРО5.
56. Фармацевтична композиція за п. 55, яка відрізняється тим, що співвідношення зазначеного І абгатасе І Ірорпіе УМ. 1349 до зазначеного вітаміну Е ТРОБ5 становить близько 15:85.
57. Фармацевтична композиція за будь-яким із пп. 2-56, яка відрізняється тим, що додатково містить антиоксидант.
58. Фармацевтична композиція за п. 57, яка відрізняється тим, що зазначений антиоксидант є 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенолом.
59. Фармацевтична композиція за п. 2, яка відрізняється тим, що містить близько 213 мг 1-(3- трет-бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксіетил)-1 Н-індазол-5- ілокси)бензил)сечовини гідрохлориду Форми В, суспендованого в матриці носія, при цьому зазначена матриця носія містить І абгагасе І ірорпіе УМ. 1349 і вітамін Е ТРОЗ у співвідношенні, вибраному з 10:90, 15:85, 30:70 і 33:67, а зазначена Форма В міститься в діапазоні від Зо приблизно 20-50 мабс./мас. 95 відносно маси зазначеної композиції, при цьому зазначена композиція необов'язково містить антиоксидант.
60. Фармацевтична композиція за п. 59, яка відрізняється тим, що співвідношення зазначеного І абгагасе І ірорпйе УМ. 1349 до зазначеного вітаміну Е ТРОЗ становить близько 15:85.
61. Фармацевтична композиція за п. 59 або 60, яка відрізняється тим, що зазначена композиція містить близько 25 мас./мас. 95 зазначеної Форми В.
62. Фармацевтична композиція за п. 61, яка відрізняється тим, що однократна доза фармацевтичної композиції, при пероральному введенні здоровому суб'єкту, що є людиною, в стані натще має меншу варіабельність Стах, порівняно з однократною дозою аморфної 1-(3- трет-бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксіетил)-1 Н-індазол-5- ілокси)бензил)сечовини при пероральному введенні здоровому суб'єкту, що є людиною, в формі порошку в капсулі в стані натще, при цьому однократна доза зазначеного 1-(З-трет-бутил-1-п- толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксіетил)-1 Н-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлориду Форми В становить близько 426 мг, а однократна доза аморфної 1-(З-трет-бутил- 1-п-толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксіетил)-1 Н-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини становить близько 400 мг.
63. Фармацевтична композиція за п. 61, яка відрізняється тим, що однократна доза фармацевтичної композиції при пероральному введенні здоровому суб'єкту, що є людиною, в стані натще має меншу варіабельність АОС, порівняно з однократною дозою аморфної 1-(3- трет-бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксіетил)-1 Н-індазол-5- ілокси)бензил)сечовини при пероральному введенні здоровому суб'єкту, що є людиною, в формі порошку в капсулі в стані натще, при цьому однократна доза зазначеного 1-(З-трет-бутил-1-п- толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксіетил)-1 Н-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлориду Форми В становить близько 426 мг, а однократна доза аморфної 1-(З-трет-бутил- 1-п-толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксіетил)-1 Н-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини становить близько 400 мг.
64. Фармацевтична композиція за п. 61, яка відрізняється тим, що однократна доза фармацевтичної композиції при пероральному введенні здоровому суб'єкту, що є людиною, в стані натще має меншу варіабельність Ттах, порівняно з однократною дозою аморфної 1-(3- трет-бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксіетил)-1 Н-індазол-5- бо ілокси)бензил)сечовини при пероральному введенні здоровому суб'єкту, що є людиною, в формі порошку в капсулі в стані натще, при цьому однократна доза зазначеного 1-(З-трет-бутил-1-п- толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксіетил)-1 Н-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлориду Форми В становить близько 426 мг, а однократна доза аморфної 1-(З-трет-бутил- 1-п-толіл-1Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксіетил)-1Н-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини становить близько 400 мг.
65. Фармацевтична композиція за п. 61, яка відрізняється тим, що однократна доза фармацевтичної композиції при пероральному введенні здоровому суб'єкту, що є людиною, в стані натще має підвищений вплив і підвищену відносну біодоступність, порівняно з однократною дозою аморфної 1-(З-трет-бутил-1-п-толіл-1Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2- гідроксіетил)-1Н-індазол-5-ілокси)бензил)усечовини при пероральному введенні здоровому суб'єкту, що є людиною, в формі порошку в капсулі в стані натще, при цьому однократна доза зазначеного 1-(З-трет-бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксіетил)-1 Н- індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлориду Форми В становить близько 426 мг, а однократна доза зазначеної аморфної 1-(З-трет-бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1- (г2-гідроксіетил)-1Н-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини становить близько 400 мг.
66. Фармацевтична композиція за п. 65, яка відрізняється тим, що зазначена композиція забезпечує АШсін, яка приблизно в 4 рази більша, ніж АОСій для препарату в формі порошку в капсулі аморфної 1-(З-трет-бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксіетил)-1 Н- індазол-5-ілокси)бензил)сечовини.
67. Фармацевтична композиція за п. 65, яка відрізняється тим, що зазначена композиція забезпечує Стах, яка приблизно у 8 разів більша, ніж Стах для препарату порошку в капсулі аморфної 1-(З-трет-бутил-1-п-толіл-1 Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксіетил)-1Н-індазол- Б-ілокси)бензил)сечовини.
68. Фармацевтична композиція за п. 4, одержана відповідно до способу, що включає: () перемішування суміші зазначеної поверхнево-активної речовини й зазначеного масла за температури, достатньої для забезпечення зрідженої гомогенної матриці носія, в атмосфері азоту; й (ії) додавання зазначеного 1-(З-трет-бутил-1-п-толіл-1Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2- гідроксіетил)-1Н-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлориду Форми В до матриці носія під Зо час перемішування за температури, достатньої для підтримування зазначеної матриці носія в зрідженому стані й необов'язково під атмосферою азоту, з одержанням шляхом цього зазначеної фармацевтичної композиції, що містить зріджену гомогенну суспензію зазначеної Форми В у зазначеній матриці носія.
69. Фармацевтична композиція за п. 68, яка відрізняється тим, що зазначений спосіб додатково включає (ім) перенесення аліквот зазначеної розплавленої гомогенної суспензії, одержаної на стадії (ії), у капсули й забезпечення можливості охолодження зазначеної суспензії в зазначених капсулах з одержанням рідкої, напівтвердої або твердої форми суспензії в капсулах.
70. Фармацевтична композиція за п. 4, одержана відповідно до способу, що включає (і) гомогенізацію зазначеного масла за температури, достатньої для плавлення масла, необов'язково під атмосферою азоту; (ії) гомогенізацію зазначеної поверхнево-активної речовини за температури, достатньої для плавлення поверхнево-активної речовини, необов'язково під атмосферою азоту; (ії) змішування зазначеного розплавленого масла й зазначеної розплавленої поверхнево-активної речовини при перемішуванні за температури, яка підтримує комбінацію в розплавленому стані, й необов'язково під атмосферою азоту, з утворенням розплавленої гомогенної матриці носія; і (м) додавання зазначеного 1-(З-трет- бутил-1-п-толіл-1Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксіетил)-1Н-індазол-5- ілокси)бензил)сечовини гідрохлориду Форми В до зазначеної розплавленої гомогенної матриці носія при перемішуванні за температури, яка зберігає зазначену матрицю носія в розплавленому стані, й необов'язково під атмосферою азоту, з одержанням за допомогою цього зазначеної композиції, що містить розплавлену гомогенну суспензію зазначеної Форми В у зазначеній матриці носія.
71. Фармацевтична композиція за п. 70, яка відрізняється тим, що зазначений спосіб додатково включає (м) перенесення аліквот зазначеної розплавленої гомогенної суспензії, одержаної на стадії (ім), у капсули й забезпечення можливості охолодження зазначеної суспензії в зазначених капсулах з одержанням рідкої, напівтвердої або твердої форми суспензії в капсулах.
72. Фармацевтична композиція за п. 4, одержана відповідно до способу, що включає (ії) гомогенізацію зазначеного масла за температури, достатньої для плавлення масла; (ії) бо гомогенізацію зазначеної поверхнево-активної речовини за температури, достатньої для плавлення поверхнево-активної речовини; й (ії) змішування зазначеного розплавленого масла, зазначеної розплавленої поверхнево-активної речовини й зазначеного 1-(З-трет-бутил-1-п- толіл-1Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксіетил)-1Н-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлориду Форми В при перемішуванні за температури, яка зберігає зазначену комбінацію у розплавленому стані, з одержанням за допомогою цього зазначеної композиції, що містить розплавлену гомогенну суспензію зазначеної Форми В у зазначеній матриці носія.
73. Фармацевтична композиція за п. 72, яка відрізняється тим, що зазначений спосіб додатково включає (ім) перенесення аліквот зазначеної розплавленої гомогенної суспензії, одержаної на стадії (ії), у капсули й забезпечення можливості охолодження зазначеної суспензії в зазначених капсулах з одержанням рідкої, напівтвердої або твердої форми суспензії в капсулах.
714. Фармацевтична композиція за будь-яким із пп. 2-73, яка відрізняється тим, що зазначений 1-(З-трет-бутил-1-п-толіл-1Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксіетил)-1Н-індазол-5- ілокси)бензил)сечовини гідрохлорид Форми В є мікронізованим.
15. Поліморф за п. 1, який характеризується наявністю піків РПД дифракції (градуси 290,3) при близько 10,0, 12,3, 13,0, 15,9, 16,9, 17,6, 18,5,234,27,0127,3.
76. Поліморф за п. 1, який характеризується наявністю піків РПД дифракції (градуси 289::0,3) при близько 10,0, 12,3, 13,0, 15,9, 16,9, 17,6, 18,5, 20,4, 21,5, 21,9,224,23,4,25,9,27,0127,3.
77. Поліморф за п. 1, який характеризується наявністю піків РПД дифракції (градуси 29:20,3) при близько 10,0, 12,3, 13,0, 15,9, 16,9, 17,6, 18,5, 19,8, 20,4, 20,68, 21,5, 21,9, 22,4, 23,4, 23,9, 24,6, 252,25,9,21,0127,3.
78. Поліморф за п. 1, який характеризується наявністю по суті такої самої діаграми РПД, як продемонстрована на Фігурі 3.
79. Поліморф за п. 1, який характеризується наявністю діаграми РПД, яка по суті містить наступні піки: о Мепікиб | 2-тета | ((А) | Фон | Висота | Нє | Площа | АФ | ПШПВ 2 | 9981 | 88553 | 80 | 231 | за | 3764 | бал | 0277 З | 10318 | 85667 | 83 | 90 | 13,93 | 2345 | 38,7 | 0443 5 | 13001 | 6804 | 66 | 196 | 289 | 1417 | 234 | 023 6 | 1362 | 64963 | 65 | 65 | 96 | 71088 | 179 | 0287 7 | 431 | бла | 78 | 77 | 114 | 397 | 66 | 0,087 8 | 15372 | 57594 | 75 | 55 | 81 | 359 | 59 | 01 79 | 1592 | 55624 | 76 | 487 | 721 | 4631 | 764 | 0162 111 | 16941 | 52294 | 69 | 676 | 100 | 6064 | 100 | 053 14 | 18958 | 46772 | 66 | 75 | 111 | 898 | 148 | 0203 16 | 19799 | 44804 | 69 | 113 | 167 | 940 | 155| ол 23 | 22826 | 38927 | 89 | 38 | 56 | 281 | 46 | 0126 26 | 24601 | 36158 | 66 | 184 | 273 | 1500 | 247 | 0138 27 | 25175 | 35346 | 68 | 123 | 181 | 952 | 157 | 032 28 | 25921 | 34345 | 68 | 491 | 726 | 4696 | 774 | 0163 29 | 26,342 | 33805 | 68 | 122 | 18 | 1269 | 209 | 0177
37 | 29,98 | 29781 | 68 | 95 | 141 | 2392 | 394 | 0428 39 | 3754 | 28343 | 69 | 60 | 89 | 876 | 144 | 0,248 40 | з2481 | 27543 | 64 | 50 | 74 | 539 | 89 | 082 41 | 33247 | 26926 | 64 | 38 | 56 | 418 | 69 | 089 47 | 37617 | 23892 | 112 | 70 | 7104 | 960 | 1568 | 0232
80. Поліморф за п. 1, який відрізняється тим, що 1-(3-трет-бутил-1-п-толіл-1Н-піразол-5-іл)-3- (5-фтор-2-(1-(2-гідроксіетил)-1Н-індазол-5-ілокси)бензил)усечовини гідрохлорид Форми В перебуває по суті в чистій формі.
81. Поліморф за п. 1, який характеризується наявністю термограми ДСК, яка містить ендотермічну подію, що має максимальну температуру плавлення за температури близько
185.5 76.
82. Спосіб лікування проліферативних захворювань, який включає введення пацієнту, який потребує цього, фармацевтично ефективної кількості фармацевтичної композиції за будь-яким із пп. 2-74.
83. Спосіб за п. 82, який відрізняється тим, що зазначене проліферативне захворювання є мієлодиспластичним синдромом.
84. Фармацевтична композиція за будь-яким із пп. 2-74 для застосування в лікуванні проліферативного захворювання.
85. Фармацевтична композиція за п. 84, яка відрізняється тим, що зазначене проліферативне захворювання є мієлодиспластичним синдромом.
86. Застосування фармацевтичної композиції за будь-яким із пп. 2-74 у виробництві лікарського засобу для лікування проліферативного розладу в ссавця.
87. Застосування за п. 86, яке відрізняється тим, що зазначене проліферативне захворювання є мієлодиспластичним синдромом.
88. Спосіб одержання 1-(3-трет-бутил-1-п-толіл-1Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксіетил)- 1Н-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлориду Форми В за п. 1, що включає: (а) нагрівання суміші 2-(5-(2-«(амінометил)-4-фторфенокси)-1Н-індазол-1-ил)етанолу й феніл-3- трет-бутил-1-п-толіл-1Н-піразол-5-ілкарбамату в органічному розчиннику за 35-40 "С протягом 5 годин з утворенням 1-(З-трет-бутил-1-п-толіл-1Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксіетил)-1 Н- індазол-5-ілокси)бензил)сечовини; (р) охолодження зазначеної суміші до кімнатної температури; (с) фільтрування зазначеної суміші; (4) додавання щонайменше стехіометричної кількості водного розчину НСІ до зазначеної суміші; Зо (є) забезпечення можливості кристалізації зазначеної Форми В із зазначеного розчину; і (Ї) виділення зазначеної Форми В.
89. Спосіб за п. 88, який додатково включає (а1) внесення зародка в зазначену суміш на стадії (4) за допомогою 1-(З-трет-бутил-1-п-толіл-1Н-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксіетил)-1Н- індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлориду Форми В або у вигляді твердої речовини, або у вигляді суспензії в розчиннику, використаному на стадії (а).
UAA201410677A 2012-03-01 2013-02-27 Кристалічний поліморф 1-(3-трет-бутил-1-п-толіл-1h-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксіетил)-1н-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлориду UA113302C2 (xx)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261605572P 2012-03-01 2012-03-01
PCT/US2013/027979 WO2013130573A1 (en) 2012-03-01 2013-02-27 Crystalline forms of 1- (3 -tert-butyl- 1 - p-tolyl- 1h- pyrazol- 5 -yl) -3- (5-fluoro-2- (1- ( 2 - hydroxyethyl) - indazol- 5 -yloxy) benzyl) urea hydrochloride

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA113302C2 true UA113302C2 (xx) 2017-01-10

Family

ID=47891993

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201410677A UA113302C2 (xx) 2012-03-01 2013-02-27 Кристалічний поліморф 1-(3-трет-бутил-1-п-толіл-1h-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксіетил)-1н-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлориду

Country Status (28)

Country Link
US (1) US9278936B2 (uk)
EP (2) EP4101844A1 (uk)
JP (2) JP6177809B2 (uk)
KR (2) KR102298597B1 (uk)
CN (1) CN104245677B (uk)
AR (1) AR090209A1 (uk)
AU (1) AU2013226163B2 (uk)
CA (1) CA2865808C (uk)
CL (1) CL2014002296A1 (uk)
CO (1) CO7071134A2 (uk)
CR (1) CR20140408A (uk)
DK (1) DK2819998T3 (uk)
ES (1) ES2919923T3 (uk)
HK (1) HK1204475A1 (uk)
IL (1) IL234192B (uk)
MX (1) MX355734B (uk)
MY (1) MY183153A (uk)
NZ (1) NZ630033A (uk)
PH (1) PH12014501834A1 (uk)
PL (1) PL2819998T3 (uk)
PT (1) PT2819998T (uk)
RU (1) RU2627702C2 (uk)
SG (1) SG11201405357SA (uk)
SI (1) SI2819998T1 (uk)
TW (1) TWI610673B (uk)
UA (1) UA113302C2 (uk)
UY (1) UY34647A (uk)
WO (1) WO2013130573A1 (uk)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT3157928T (pt) 2014-06-20 2019-05-30 Constellation Pharmaceuticals Inc Formas cristalinas de 2-((4s)-6-(4-clorofenil)-1-metil-4h-benzo[c] isoxazolo[4,5-e]azepin-4-il)acetamida
US10342786B2 (en) 2017-10-05 2019-07-09 Fulcrum Therapeutics, Inc. P38 kinase inhibitors reduce DUX4 and downstream gene expression for the treatment of FSHD
AU2018346712B2 (en) 2017-10-05 2021-04-01 Fulcrum Therapeutics, Inc. P38 kinase inhibitors reduce DUX4 and downstream gene expression for the treatment of FSHD
WO2023084459A1 (en) 2021-11-15 2023-05-19 Pfizer Inc. Methods of treating sars-cov-2
CN117198527B (zh) * 2023-08-24 2024-02-23 北京大学人民医院 一种亲缘造血干细胞移植术后的风险评估系统及方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6596306B1 (en) 2000-07-07 2003-07-22 David Ho Sue San Ho Drug delivery system:formulation for fat-soluble drugs
JP2002249426A (ja) * 2000-12-22 2002-09-06 Takeda Chem Ind Ltd 経口医薬組成物
FR2818905A1 (fr) 2000-12-28 2002-07-05 Cll Pharma Compositions pharmaceutiques colloidales micellaires renfermant un principe actif lipophile
BR0214679A (pt) * 2001-12-03 2004-12-14 Novacea Inc Composições farmacêuticas compreendendo compostos a base de vitamina d ativa
US20050026877A1 (en) * 2002-12-03 2005-02-03 Novacea, Inc. Pharmaceutical compositions comprising active vitamin D compounds
WO2004078116A2 (en) * 2003-03-03 2004-09-16 Array Biopharma, Inc. P38 inhibitors and methods of use thereof
EP1670787B1 (en) * 2003-09-11 2012-05-30 iTherX Pharma, Inc. Cytokine inhibitors
NZ570846A (en) * 2006-01-31 2011-08-26 Array Biopharma Inc Kinase inhibitors and methods of use thereof

Also Published As

Publication number Publication date
CA2865808A1 (en) 2013-09-06
US20150030673A1 (en) 2015-01-29
WO2013130573A1 (en) 2013-09-06
CL2014002296A1 (es) 2014-11-07
JP2017128591A (ja) 2017-07-27
RU2627702C2 (ru) 2017-08-10
NZ630033A (en) 2016-09-30
CO7071134A2 (es) 2014-09-30
RU2014139607A (ru) 2016-04-20
JP6177809B2 (ja) 2017-08-09
SG11201405357SA (en) 2014-10-30
TW201336494A (zh) 2013-09-16
PL2819998T3 (pl) 2022-06-27
UY34647A (es) 2014-09-30
PT2819998T (pt) 2022-05-05
PH12014501834B1 (en) 2014-11-10
US9278936B2 (en) 2016-03-08
DK2819998T3 (da) 2022-04-19
CR20140408A (es) 2014-10-14
EP2819998B1 (en) 2022-04-06
MX355734B (es) 2018-04-27
ES2919923T3 (es) 2022-07-29
TWI610673B (zh) 2018-01-11
CA2865808C (en) 2020-07-14
EP2819998A1 (en) 2015-01-07
AU2013226163B2 (en) 2017-06-08
IL234192A0 (en) 2014-11-02
PH12014501834A1 (en) 2014-11-10
EP4101844A1 (en) 2022-12-14
CN104245677B (zh) 2017-05-10
AU2013226163A1 (en) 2014-09-25
MY183153A (en) 2021-02-16
IL234192B (en) 2019-11-28
KR102477065B1 (ko) 2022-12-13
KR102298597B1 (ko) 2021-09-06
HK1204475A1 (en) 2015-11-20
MX2014010538A (es) 2015-03-09
SI2819998T1 (sl) 2022-07-29
JP2015508820A (ja) 2015-03-23
KR20210113410A (ko) 2021-09-15
CN104245677A (zh) 2014-12-24
KR20140138233A (ko) 2014-12-03
AR090209A1 (es) 2014-10-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR102519922B1 (ko) 트리아졸로피리미딘 화합물의 결정질 형태
CA2916143C (en) Amorphous letermovir and solid pharmaceutical formulations thereof for oral administration
UA113302C2 (xx) Кристалічний поліморф 1-(3-трет-бутил-1-п-толіл-1h-піразол-5-іл)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гідроксіетил)-1н-індазол-5-ілокси)бензил)сечовини гідрохлориду
CN114555562A (zh) (s)-2-(((s)-6,8-二氟-1,2,3,4-四氢萘-2-基)氨基)-n-(1-(2-甲基-1-(新戊基氨基)丙-2-基)-1h-咪唑-4-基)戊酰胺的固态形式及其用途
US20220064120A1 (en) Solid state forms of a selective potassium channel modulator
WO2008013823A2 (en) Co-crystals of (2r-trans)-6-chloro-5-[[4-[(4-fluorophenyl)methyl]-2,5-dimethyl-1-piperazinyl]carbonyl]-n,n,1-trimethyl-alpha-oxo-1h-indole-3-acetamide
US8361971B2 (en) Tablet formulation of ezatiostat
US11072620B2 (en) Crystalline forms of Ponatinib hydrochloride
EP3575300A1 (en) Novel crystalline forms of ibrutinib
US11643415B1 (en) Rabeximod compounds
WO2012003413A1 (en) Novel solid forms of tacedinaline
US20220298158A1 (en) Polymorph of venetoclax and method for preparing the polymorph
KR20230026458A (ko) Shp2 억제제의 결정형 및 이의 조성물, 제조 방법과 용도
ZA200602736B (en) Modafinil compositions