TW201336494A - 醫藥組合物 - Google Patents

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Abstract

本案提供1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲之氯化氫鹽、1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽之晶形、用於製備該等晶形之方法、含有1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽形式B之晶形的醫藥組合物、用於製備該等組合物之方法、藉由該等方法製備之醫藥組合物，以及該等組合物用於治療各種疾病及病症的用途。

Description

醫藥組合物
本案提供1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲之氯化氫鹽、1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽之晶形、用於製備該等晶形之方法、含有1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽形式B之晶形的醫藥組合物、用於製備該等組合物之方法、藉由該等方法製備之醫藥組合物，以及該等組合物用於治療各種疾病及病症的用途。
骨髓發育不良症候群(MDS，原先稱為白血病前期)為一組不同之血液學(血液相關)醫學病狀，其涉及骨髓系血細胞不能有效產生(或發育不良)。患有MDS之患者常常會產生嚴重貧血且需要頻繁輸血。在大多數狀況下，疾病惡化且患者因進行性骨髓衰竭而產生血細胞減少症(血液計數較低)。在約三分之一的MDS患者中，疾病通常在數月至幾年內轉變成急性髓性白血病(AML)。骨髓發育不良症候群包括骨髓中幹細胞之所有病症。在MDS中，造血作用(血液產生)失調且無效。形成血液之細胞的數目及品質出現不可逆的下降，進一步減損血液產生。
用於MDS患者之療法的目標在於控制症狀、改善生活品質、改 善總體存活期及減少向AML進展。用於骨髓發育不良症候群患者之治療選擇方案在幫助減輕症狀之支持性護理至可減緩或防止疾病進展之積極治療範圍內。由血細胞計數較低所引起的問題(諸如疲勞及感染)可藉由輸注血液製品或使用生長因子來治療。可使用化學療法來延遲疾病進展。可使用其他藥物療法來減少對輸血的需要。某些患者可受益於先用化學療法進行積極治療，繼而利用來自捐獻者之幹細胞進行幹細胞移植。對於因與缺失5q細胞遺傳學異常有關之低風險或中等-1風險MDS而患有輸血依賴性貧血的患者，來那度胺(lenalidomide)(Revlimid®)在美國為經批准之療法。其他治療選擇方案包括免疫抑制劑、低/中等強度化學療法(例如阿紮胞苷(azacitidine)、地西他濱(decitabine)、阿糖胞苷(cytarabine))，及最終高強度抗白血病化學療法及造血細胞移植。因此，仍需要用於治療MDS之新型醫藥組合物及方法。
1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲(亦稱為「ARRY-614」)係例示於WO 2007/089646中且具有下列結構式：
1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲已經展示具有針對p38 MAPK及Tie2蛋白激酶之有效抑制活性且因此可用於治療激酶介導之病狀，包括增 生性病症(諸如骨髓發育不良症候群)、發炎性疾病、自體免疫疾病、破壞性骨病症、感染性疾病、病毒性疾病、纖維變性疾病及神經退化性疾病。
1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲已在1期人類骨髓發育不良症候群(MDS)臨床試驗中加以測試(參見R.Komrokji等人，「Phase 1 Dose-Escalation/Expansion Study of the p38/Tie2 Inhibitor ARRY-614 in Patients with IPSS Low/Int-1 Risk Myelodysplastic Syndromes」,2011 Annual Meeting of the American Society of Hematology,2011年12月11日；其亦可見於：http：//www.arraybiopharma.com/_documents/Publication)。在此項研究中，製備非晶形ARRY-614之含粉末膠囊(「PIC」)組合物且投與患有骨髓發育不良症候群之患者，且暴露曲線(濃度/時間曲線)及暴露PK參數(AUC及Cmax)的患者間變異性較高。另外，臨床研究方案需要每劑投與12個×100 mg膠囊(亦即，每日投與12個×100 mg膠囊一次)，這是因不能達成化合物之非晶形形式之每個膠囊較高之藥物負載量所致。這會對患者造成不合需要之大量丸劑負擔。由於每個膠囊的藥物負載量有限，所以僅達到最大可投與劑量但未達到真正之最大耐受劑量。必要時，新型調配物可提供較大給藥潛能。
為了將醫藥活性化合物(諸如1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲)調配成適當可接受之劑型，需要該活性化合物除具有可接受之生物醫藥特性(諸如溶解度及溶解作用)之外亦具有可接受之穩定性及處理特性。1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲以非晶形形式存在。其為BCS第II類分子，其在2至8之典型生理pH值範圍內的水溶性較低(<10 μg/mL)，其中 ClogP為6.8且計算pKa小於3。
生物可用性為用於多種治療適應症之一種關鍵參數且可視用於醫藥組合物中之物質的形式而定。活性藥物之潛在醫藥固體包括結晶固體及非晶形固體。已知多種醫藥物質之非晶形形式相較於晶形展現出不同之溶解特徵及生物可用性型態(Konno T.,Chem.Pharm.Bull.,1990,38：2003-2007)。晶形的溶解度常降低至非晶形形式的1/12至1/1600(B.C.Hancock及M.Parks,Pharmaceutical Research,2000,17(4)397-404)。鑒於固體形式之變化可能會影響多種物理及化學特性，這可能會提供加工、調配、穩定性及生物可用性以及其他重要之醫藥特徵方面的益處或缺點，鑒別及選擇醫藥化合物之固體形式為複雜的。使用藥物之非晶形形式的缺點可包括非晶形固體可能缺乏化學及物理穩定性以及非晶形物質在製造及/或儲存期間的任何時間向結晶物質進行形式轉化的風險。另外，在一些狀況下，活性藥物之結晶鹽不易形成及/或不穩定，這可能歸因於pKa值較低。pKa值表示酸及鹼之強度，亦即酸失去質子或鹼得到質子之傾向(Bronsted J.N.,Rec.Trav.Chim.(1923)47：718)。
仍需要適用於治療增生性疾病(諸如MDS)之醫藥組合物。
亦仍需要含有暴露量有所增加且相對生物可用性有所增強之形式之1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲的醫藥組合物。
亦仍需要含有藥物動力學型態之患者間變異性有所減小之形式之1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲的醫藥組合物。
亦仍需要含有在已進食狀態下投與哺乳動物時的藥物動力學型態相較於在禁食狀態下投與哺乳動物時之藥物動力學型態實質上相似之形式之1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥 乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲的醫藥組合物。
亦仍需要含有達成相同藥理學作用所需之組合物劑量較小之形式之1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲的醫藥組合物。
亦仍需要含有在較高劑量下具有可接受之藥物動力學特性之形式之1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲的醫藥組合物。
亦仍需要含有溶解速率有所增加之形式之1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲的醫藥組合物。
亦仍需要含有在加工、處理及儲存之條件下具有化學及物理穩定性之形式之1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲的醫藥組合物。
已發現新穎組合物，該等組合物包含1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲之新穎物質形式，尤其包含結晶多晶型物1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽形式B，該等組合物適用於治療增生性病症(諸如骨髓發育不良症候群)，具有下列出人意料之特性：本文所述之包含1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽形式B之醫藥組合物的暴露量有所增加且相對生物可用性有所增強。
本文所述之包含1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽形式B之醫藥組合物會使得藥物動力學型態之患者間變異性有所減小。
本文所述之包含1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽形式B之醫藥組合物在已進食狀態下投與哺乳動物時的藥物動力學型態相較於在禁食狀態下投與哺乳動物時的藥物動力學型態實質上相似。
本文所述之包含1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽形式B之醫藥組合物會使得能夠投與較小劑量來達成相同之藥理學作用。
本文所述之包含1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽形式B之醫藥組合物在較高劑量下具有可接受之藥物動力學特性。
包含1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽形式B之醫藥組合物的溶解速率有所增加。
包含1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽形式B之醫藥組合物在對其進行加工、處理及儲存的條件下具有化學及物理穩定性。
特定而言，已發現包含1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽形式B之組合物，其在與1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲之非晶形游離鹼之含粉末膠囊形式相比較時可提供上述一或多種優勢。
本文亦提供1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽形式B之結晶多晶型物。
本文亦提供製備1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽形式B之方法。
本文亦提供一種醫藥組合物，其包含懸浮於載劑基質中之1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽形式B，其中該載劑基質包含至少一種油及至少一種界面活性劑。
本文亦提供一種醫藥組合物，其包含懸浮於載劑基質中之1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽形式B，其中該載劑基質包含至少一種油、至少一種界面活性劑及至少一種釋放調節劑。
本文亦提供一種醫藥組合物，其包含懸浮於至少一種界面活性劑中之1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽形式B。
本文亦提供一種醫藥組合物，其包含懸浮於至少一種界面活性劑中之1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽形式B，其中該組合物進一步包含至少一種釋放調節劑。
本文亦提供一種醫藥組合物，其包含懸浮於至少一種油中之1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽形式B。
本文亦提供一種醫藥組合物，其包含懸浮於至少一種油中之1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽形式B，其中該組合物進一步包含至少一種釋放調節劑。
本文亦提供治療增生性病症(諸如骨髓發育不良症候群)的方法，其包括投與有需要之患者本文所述之醫藥組合物。
本文亦提供治療炎症、骨關節炎、類風濕性關節炎、自體免疫疾 病及其他細胞因子介導之疾病的方法，其包括投與有需要之患者本文所述之醫藥組合物。
本文亦提供用於治療哺乳動物之增生性病症(諸如骨髓發育不良症候群)的醫藥組合物。
本文亦提供用於治療炎症、骨關節炎、類風濕性關節炎、自體免疫疾病及其他細胞因子介導之疾病的醫藥組合物。
本文亦提供本文所述之醫藥組合物用於製造用於治療哺乳動物之增生性病症(諸如骨髓發育不良症候群)之藥物的用途。
本文亦提供本文所述之醫藥組合物用於製造用於治療炎症、骨關節炎、類風濕性關節炎、自體免疫疾病及其他細胞因子介導之疾病之藥物的用途。
本文亦提供用於製備本文所述之醫藥組合物的方法。
本文亦提供藉由本文所述之方法製備的醫藥組合物。
本文亦提供1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽之結晶多晶型物形式A。
本文亦提供用於製備1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽形式A之方法。
併入本文中且形成本說明書之一部分的隨附圖式圖示本發明之非限制性實施例，且連同描述內容一起用來闡釋本發明之原理。
第1圖圖示未微粉化之結晶多晶型物1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽形式A的X射線粉末繞射圖。
第2圖圖示未微粉化之結晶多晶型物1-(3-第三丁基-1-對甲苯基- 1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽形式A之DSC熱譜。
第3圖圖示未微粉化之結晶多晶型物1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽形式B的X射線粉末繞射圖。
第4圖圖示未微粉化之結晶多晶型物1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽形式B之DSC熱譜。
第5圖圖示在1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲之血漿濃度對時間之半對數標度上呈現的在已進食狀態下及在禁食狀態下給與之各種調配物的1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲之幾何平均血漿濃度-時間曲線，其中空心菱形表示在禁食狀態下給與之調配物1，空心圓圈表示在禁食狀態下給與之調配物2，空心正方形表示在禁食狀態下給與之非晶形PIC，實心圓圈表示在已進食狀態下給與之調配物1，且空心三角形表示在已進食狀態下給與之調配物2。
第6圖圖示在1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲之血漿濃度對時間之半對數標度上呈現的在禁食狀態下治療調配物的1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲(呈游離鹼形式)之血漿濃度-時間曲線，其中空心三角形表示調配物1且空心圓圈表示調配物2。
第7圖圖示在1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲之血漿濃度對時間之半對數標度上呈現的在已進食狀態下治療調配物的1-(3-第三丁基-1-對甲 苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲(呈游離鹼形式)之血漿濃度-時間曲線，其中空心三角形表示調配物1且空心圓圈表示調配物2。
定義
術語「約」在本文中用於意謂近似、大約、大致或約。當術語「約」連同數值範圍使用時，其藉由使邊界延伸高於及低於所述數值來修飾彼範圍。一般而言，術語「約」在本文中用於以高於及低於所述值20%差異來修飾數值。
如本文所用，敘述變數之數值範圍意欲表達本發明可在該變數等於彼範圍內之任何值的情況下實施。因此，對於固有離散之變數，該變數可等於數值範圍內之任何整數值，包括範圍之終點。同樣，對於固有連續之變數，該變數可等於數值範圍內之任何實值，包括範圍之終點。舉例而言，描述為具有0與2之間的值之變數對於固有離散之變數而言可為0、1或2，且對於固有連續之變數而言可為0.0、0.1、0.01、0.001或任何其他實值。
X射線粉末繞射圖中於一或多個峰位之前的術語「約」意謂其之後的該組所有峰係在±0.3°之容許偏差下針對角位置(2θ)來報導。±0.3°之偏差意欲在比較兩個粉末X射線繞射圖時使用。實際上，若將一個圖中之繞射圖峰歸為角位置(2θ)之範圍(其為所量測之峰位±0.3°)且若彼等峰位範圍重疊，則認為這兩個峰具有相同之角位置。舉例而言，若測定一個圖中之峰具有位置11.0°，則出於比較目的，容許偏差允許將該峰歸為10.7°至11.3°範圍內之位置。
術語「非晶形」意謂固體呈作為非晶態之固態。非晶形固體為無序之分子排列且因此不具有可區分之晶格或單位晶胞且因此不具有可確定之長程有序。固體之固態形式可藉由偏光顯微術、X射線粉末 繞射(「XRPD」)、差示掃描熱量測定(「DSC」)或熟習此項技術者已知之其他標準技術來測定。
術語「AUC」係指血漿濃度-時間曲線下面積。
術語「AUCinf」係指自時間零點外推至無限時間的濃度-時間曲線下面積。
術語「AUClast」係指自時間零點至最後可定量濃度之時間的血漿濃度-時間曲線下面積。
術語「生物可用性」係指活性成分自藥物產品中經吸收且可在作用部位供使用的速率及程度的量度。就藥物動力學觀點而言，既定調配物之生物可用性資料使得可在與靜脈內劑型之生物可用性資料相比較時對吸收至體循環中之經口投與之劑量的相對分率進行估算。
術語「Cmax」係指所觀測到之最大血漿濃度。
術語「形式A」在單獨使用時意欲可與1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽形式A互換。
術語「形式B」在單獨使用時意欲可與1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽形式B互換。
如本文所用之術語「劑量(dose)」或「劑量(dosage)」係指在單次投藥時提供之醫藥藥劑的指定量。在某些實施例中，劑量可以單個膠囊、單個錠劑或單個液體體積來投與。在某些實施例中，劑量可例如以兩個或兩個以上膠囊、錠劑或液體體積來投與。舉例而言，在需要經口投與之某些實施例中，所需劑量所需的化合物量不易於由單個膠囊提供。在該等實施例中，可使用兩個或兩個以上膠囊來達成所需劑量。
術語「哺乳動物」意謂患有本文所述疾病或有產生本文所述疾 病之風險的溫血動物，且包括(但不限於)豚鼠、狗、貓、大鼠、小鼠、倉鼠及靈長類動物，包括人類。
術語「微粉化」係用於描述降低粒度之方法，其中所得粒子之Dv90小於10 μM。Dv為此項技術中用於定義粒度分佈(亦即體積分佈)之量度。舉例而言，Dv50為以微米計之尺寸，其將分佈分為高於特定球體直徑的一半及低於特定球體直徑的一半，亦即Dv50為體積分佈之中值。Dv90為10 μM意謂90%粒子之粒度小於10 μM。可使用為熟習此項技術者所知之方法，例如使用雷射繞射來對粒度降低進行監測。
術語「微粉化」係指粒子的Dv90小於或等於10 μM。
短語「醫藥學上可接受」在本文中用於指彼等化合物、物質、組合物及/或劑型在合理醫學判斷範疇內適用於與哺乳動物(諸如人類)之組織接觸(例如，當投與哺乳動物時不會產生不利、過敏或其他不希望有之反應)。
術語「多晶型物」及「多晶型形式」係指單個化合物之不同晶形。即，多晶型物為共有相同分子式之不同固體，但各多晶型物可具有獨特之固態物理特性。因此，單個化合物可產生多種多晶型形式，其中各形式具有不同且獨特之固態物理特性，諸如不同之溶解度概況、溶解速率、熔點溫度、流動性及/或不同之X射線繞射峰。物理特性之差異可影響醫藥參數，諸如儲存穩定性、可壓縮性及密度(其在調配及產品製造中尤為重要)及溶解速率(其可為生物可用性方面的重要因素)。用於表徵多晶型形式之技術包括(但不限於)X射線粉末繞射測定法(XRPD)、差示掃描熱量測定(DSC)、熱解重量分析(TGA)、單晶X射線繞射測定法(XRD)、振動光譜法(例如紅外(IR)光譜法及拉曼光譜法(Raman spectroscopy))、固態及溶液核磁共振(NMR)光譜法、光學顯微術、熱台光學顯微術、掃描電子顯微術(SEM)、電子結晶學 及定量分析、粒度分析(PSA)、表面積分析、溶解度量測、溶解量測、元素分析及卡耳-費雪分析(Karl Fischer analysis)。
如本文所用之術語「釋放調節劑」係指一種賦形劑，其相對於1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽形式B自不包含該賦形劑之醫藥組合物或載劑基質中釋放的速率減緩或延遲1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽形式B自醫藥組合物或載劑基質中釋放的速率。
如本文所用之術語「溶劑合物」係指物質之含有溶劑的晶形。術語「水合物」係指溶劑包含水之溶劑合物。
短語「實質上純」意謂多晶型形式包括少於約15重量%之雜質，該等雜質包括其他多晶型及非晶形形式。在某些實施例中，實質上純多晶型形式包括少於約10重量%之雜質，該等雜質包括其他多晶型及非晶形形式。在某些實施例中，實質上純多晶型形式包括少於約5重量%之雜質，該等雜質包括其他多晶型及非晶形形式。在某些實施例中，實質上純多晶型形式包括少於約1重量%之雜質，該等雜質包括其他多晶型及非晶形形式。
短語「實質上呈......形式」在提及特定多晶型形式時意謂該多晶型形式包括少於約15重量%之其他形式，該等其他形式包括其他多晶型形式及非晶形形式。在某些實施例中，實質上純多晶型形式包括少於約10重量%之其他形式，該等其他形式包括其他多晶型形式及非晶形形式。在某些實施例中，實質上純多晶型形式包括少於約5重量%之其他形式，該等其他形式包括其他多晶型形式及非晶形形式。在某些實施例中，實質上純多晶型形式包括少於約1重量%之其他形式，該等其他形式包括其他多晶型形式及非晶形形式。
如本文所用之術語「懸浮體」係指固體粒子於流體或載劑基質 中之異質或均質混合物，其中粒子分散但不溶解於流體或載劑基質中，且其中若將混合物靜置，則固體粒子有可能在某個時間點自流體或載劑基質中沈降出來。對於含有微粉化之粒子的懸浮體，沈降速率相對於未微粉化之粒子而言通常有所延遲。舉例而言，對於本文所述之包含微粉化之1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽形式B的醫藥組合物，沈降對於液體懸浮體而言可延遲至少1天且對於呈半固體或固體形式之懸浮體而言可延遲至少一年。載劑基質可為液體、半固體或固體，視溫度及載劑之組成而定。
短語「治療有效量」或「有效量」意謂本文所述之化合物或組合物之如下量：當向需要此治療之哺乳動物投與時，其足以(i)治療特定疾病、病狀或病症，(ii)減弱、改善或消除特定疾病、病狀或病症之一或多種症狀，或(iii)延遲本文所述之特定疾病、病狀或病症之一或多種症狀發作。化合物之將對應於該種量之量將視諸如特定化合物或組合物、疾病狀況及其嚴重性，及需要治療之哺乳動物之特性(例如體重)的因素而變化，但仍然可由熟習此項技術者按常規確定。
術語「治療(treat)」或「治療(treatment)」係指治療性或緩解性措施。有益或所需臨床結果包括(但不限於)減輕症狀、減小疾病程度、使疾病病況穩定(亦即不惡化)、延遲或減緩疾病進展、改善或緩和疾病病況，及緩解(部分或完全)，無論可偵測或不可偵測。「治療」亦可意謂相較於在未接受治療之情況下的預期存活期，使存活期延長。
術語「Tmax」係指直至所觀測到之最大血漿濃度的時間。
鹽酸鹽
本文提供1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲之氯化氫鹽。該鹽可呈各種 形式，所有形式皆包括在本發明之範疇內。此等形式包括無水形式以及溶劑合物。另一形式可藉由對溶劑合物進行去溶劑化而產生。在一特定實施例中，鹽為1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲之無水氯化氫鹽。
在某些實施例中，1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽為結晶的。就製造觀點而言，相較於非晶形游離鹼形式，結晶鹽通常具有改良之處理特性。1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽之晶形的製備亦提供一種純化方式，因為可在分離鹽期間清除製程雜質。
在一實施例中，本文提供1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽之多晶型形式，其係指定為多晶型物形式A及B。在一實施例中，本文所述之多晶型物以無水形式存在。在另一實施例中，本文所述之多晶型物為溶劑合物，包括水合物。
形式A
在一實施例中，本文提供1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽之結晶多晶型物形式A。在一實施例中，該結晶多晶型物形式A呈無水形式。在一實施例中，該形式A為溶劑合物。形式A可以第1圖中之X射線粉末繞射(XRPD)圖及/或第1圖之XRPD圖中如表1(實例1-C)中所提供之峰歸屬為特徵。
在某些實施例中，1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽形式A具有如下XRPD圖，該XRPD圖在約6.9處具有至少一特徵峰(2θ角度±0.3)。
在某些實施例中，1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3- (5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽形式A具有如下XRPD圖，該XRPD圖在約6.9、7.8、13.9、15.6及19.2處具有至少五個特徵峰(2θ角度±0.3)。
在某些實施例中，1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽形式A具有如下XRPD圖，該XRPD圖在約6.9、7.8、13.9、15.6、16.7、17.1、19.2、22.4、22.8及26.6處具有至少十個特徵峰(2θ角度±0.3)。
在某些實施例中，1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽形式A的XRPD圖與如第1圖所示之XRPD圖實質上相同。
在某些實施例中，1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽形式A之XRPD圖實質上包括表1中之峰。
應瞭解，1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽形式A之X射線粉末繞射圖中之2θ值可能在各儀器間略有不同，且亦視樣品製備之變化及各批間的變化而定，且因此所引用之值並非被視為絕對的。亦要瞭解，相對峰強度可能視取向效應而不同，所以本文所包括之XRPD跡線中所示之強度為說明性的而不意欲用於進行絕對比較。因此，應瞭解短語「與如第1圖所示之XRPD圖實質上相同」意謂出於比較目的，存在至少90%之第1圖中所示之峰。應瞭解，相對峰位可與第1圖中所示之峰位相差±0.3度。應進一步瞭解，出於比較目的，允許峰強度與第1圖中所示之峰強度之間存在某種偏差。
以類似方式，短語「實質上包括表1之峰」應理解為意謂具有2θ值在表1中之2θ值±0.3度範圍內之繞射峰的彼等X射線粉末繞射圖處於表1中所涉及之繞射圖範疇內。
1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽形式A亦可以實質上如第2圖所示之代表性DSC熱譜為特徵，該代表性DSC熱譜具有約131℃±5℃之熔體最高溫度。如本文所用之「實質上如第2圖所示」意謂可與第2圖中所示之吸熱事件之溫度相差約±5℃。
在一實施例中，本文提供一種製備1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽形式A的方法，其包括：(a)將非晶形1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲於THF中之溶液與至少1.5當量鹽酸之1,4-二噁烷溶液組合足夠長時間以使1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲轉化成1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽形式A；(b)使該形式A自該溶液中結晶；及(c)分離該形式A。
形式B
在一實施例中，本文提供結晶多晶型物1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽形式B。在一實施例中，該形式B呈無水形式。在一實施例中，該形式B為溶劑合物。1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽形式B可以第3圖中之XRPD圖及/或第3圖之XRPD圖中如表2(實例2-F)中所提供之峰歸屬為特徵。
在某些實施例中，1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽形式B具有 如下XRPD圖，該XRPD圖在約15.9處具有至少一特徵峰(2θ角度±0.3)。
在某些實施例中，1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽形式B具有如下XRPD圖，該XRPD圖在約12.3、13.0、15.9、16.9及17.6處具有至少五個特徵峰(2θ角度±0.3)。
在某些實施例中，1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽形式B具有如下XRPD圖，該XRPD圖在約10.0、12.3、13.0、15.9、16.9、17.6、18.5、23.4、27.0及27.3處具有至少十個特徵峰(2θ角度±0.3)。
在某些實施例中，1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽形式B具有如下XRPD圖，該XRPD圖在約10.0、12.3、13.0、15.9、16.9、17.6、18.5、20.4、21.5、21.9、22.4、23.4、25.9、27.0及27.3處具有至少十五個特徵峰(2θ角度±0.3)。
在某些實施例中，1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽形式B具有如下XRPD圖，該XRPD圖在約10.0、12.3、13.0、15.9、16.9、17.6、18.5、19.8、20.4、20.8、21.5、21.9、22.4、23.4、23.9、24.6、25.2、25.9、27.0及27.3處具有至少二十個特徵峰(2θ角度±0.3)。
在某些實施例中，1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽形式B的XRPD圖與如第3圖所示之XRPD圖實質上相同。
在某些實施例中，1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽形式B之XRPD圖實質上包括表2中之峰。
應瞭解，形式B之X射線粉末繞射圖中之角度2θ值可能在各儀器間略有不同，且亦視樣品製備之變化及各批間的變化而定，且因此所引用之值並非被視為絕對的。亦要瞭解，相對峰強度可能視取向效應而不同，所以本文所包括之XRPD跡線中所示之強度為說明性的而不意欲用於進行絕對比較。因此，應瞭解短語「與如第3圖所示之XRPD圖實質上相同」意謂出於比較目的，存在至少90%之第3圖中所示之峰。應瞭解，相對峰位可與第3圖中所示之峰位相差±0.3度。應進一步瞭解，出於比較目的，允許峰強度與第3圖中所示之峰強度之間存在某種偏差。
以類似方式，短語「實質上包括表2之峰」應理解為意謂具有2θ值在表2中之2θ值±0.3度範圍內之繞射峰的彼等X射線粉末繞射圖處於表2中所涉及之繞射圖範疇內。
1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽形式B亦可以第4圖中呈現之代表性DSC熱譜為特徵，該代表性DSC熱譜包含熔體最高溫度為約185℃±5℃的吸熱事件。
在一實施例中，1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽形式B具有實質上如第4圖所示之DSC熱譜。如本文所用之「實質上如第4圖所示」意謂可與第4圖中所示之吸熱事件之溫度相差約±5℃。
在一實施例中，本文提供用於製備1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽形式B的方法1，其包括：(a)將非晶形1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲於MTBE中之溶液與至少1.5當量鹽酸之1,4-二噁烷溶液組合足夠長時間以使1-(3-第三丁基-1- 對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲轉化成1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽形式B；(b)使該形式B自該溶液中結晶；及(c)分離該形式B。
在一實施例中，本文提供用於製備1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽形式B的方法2，其包括：(a)將非晶形1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲於選自乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙腈、丙酮、異丙醇及乙醇之溶劑中之溶液與至少化學計量之(i)HCl之1,4-二噁烷溶液、(ii)HCl之丙酮溶液或(iii)濃HCl組合足夠長時間以使1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲轉化成1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽形式B；(b)使該形式B自該溶液中結晶；及(c)分離該形式B。
在方法2之一實施例中，添加約1.05當量之HCl。
在一實施例中，本文提供用於製備1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽形式B之方法3，其包括：(a)將非晶形1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲於異丙醇中之溶液與至少化學計量之鹽酸水溶液組合足夠長時間以使1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基) 脲轉化成1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽形式B；(b)用1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽形式B於異丙醇中之懸浮液對該來自步驟(a)之溶液進行接種以使該1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽形式B自該溶液中結晶；及(c)分離該形式B。
在方法3之一實施例中，添加約1.05當量之HCl。
用於製備形式B之方法1、2及3通常在環境溫度下進行。
在一個實施例中，本文提供用於製備根據技術方案1之1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽形式B之方法4，其包括：(a)在有機溶劑中於35℃至40℃下加熱2-(5-(2-(胺甲基)-4-氟苯氧基)-1H-吲唑-1-基)乙醇與3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基胺基甲酸苯酯之混合物5小時，形成1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲；(b)將該混合物冷卻至環境溫度；(c)過濾該混合物；(d)將至少化學計量之HCl水溶液添加至該混合物中；(e)使該形式B自該溶液中結晶；及(f)分離該形式B。
適用於方法4之步驟(a)的有機溶劑之實例包括(i)極性非質子溶劑(例如乙腈、丙酮、甲基乙基酮、THF、2-甲基四氫呋喃及乙酸乙酯)；(ii)質子溶劑(例如醇，諸如甲醇、乙醇及異丙醇)；及(iii)非極性溶劑，諸如甲苯。在一個實施例中，用於步驟(a)中之溶劑為異丙 醇。
在一個實施例中，方法4進一步包括：(d1)用呈固體形式或呈於用於步驟(a)中之有機溶劑中之懸浮液形式的1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽形式B對步驟(d)中之該混合物進行接種。在一個實施例中，步驟(d1)包括用呈固體形式之1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽形式B對步驟(d)之混合物進行接種。在另一實施例中，步驟(d1)包括用懸浮於用於步驟(a)中之同一類型之有機溶劑中的1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽形式B對步驟(d)之混合物進行接種。
在一實施例中，將1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽形式B微粉化。將粒子微粉化之方法(亦即使粒子之尺寸降低至10 μM之Dv90的方法)在此項技術中為熟知的且包括(但不限於)噴射研磨、針磨及球磨。在一實施例中，在噴射研磨機中將多晶型物微粉化。
結晶多晶型物1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽形式B提供優於非晶形游離鹼形式之優勢。舉例而言，可在結晶程序期間清除製程雜質。另外，形式B之形成一般具有可再現性。另外，形式B適用於形成本文所述之新穎組合物。
醫藥組合物
本文亦提供包含1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽形式B之醫藥組合物。
在一實施例中，本文提供醫藥組合物，其包含懸浮於載劑基質 中之1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽形式B，其中該載劑基質包含至少一種界面活性劑。
界面活性劑可為任何醫藥學上可接受之界面活性劑。適合之界面活性劑包括非離子型界面活性劑、陰離子型界面活性劑、陽離子型界面活性劑及磷脂。
在一實施例中，界面活性劑為非離子型界面活性劑。
在一實施例中，非離子型界面活性劑係選自維生素E TPGS(d-α-生育酚聚乙二醇1000丁二酸酯)、Solutol® HS 15(聚乙二醇-15-羥基硬脂酸酯)、Cremophor® ELP(聚烴氧基(polyoxyl)35蓖麻油)、Cremophor® RH40(聚烴氧基40氫化蓖麻油)、Tween® 60(聚乙二醇脫水山梨糖醇單硬脂酸酯)、Tween® 80(聚氧化乙烯20脫水山梨糖醇單油酸酯)、Labrasol®(辛醯己醯聚氧甘油酯)、Gelucire® 44/14(月桂醯聚氧甘油酯)、Gelucire® 50/13(硬脂醯基聚氧甘油酯)、Brij® C10(聚乙二醇十六烷基醚)、Brij® 98(聚氧化乙烯(20)油醚)、Brij® 58(聚乙二醇十六烷基醚)、SPANTM 20(單月桂酸脫水山梨糖醇酯)、SPANTM 40(單棕櫚酸脫水山梨糖醇酯)、SPANTM 80(單油酸脫水山梨糖醇酯)、Lutrol® F 68(乙烯與環氧丙烷之合成共聚物)、Lutrol® F 127(乙烯與環氧丙烷之合成共聚物)、磷脂、兩性離子界面活性劑(諸如卵磷脂、大豆卵磷脂(磷脂醯膽鹼)、磷脂醯膽鹼、磷脂醯肌醇、磷脂醯乙醇胺及椰油醯胺基丙基甜菜鹼(CAPB))及其混合物。
在一實施例中，非離子型界面活性劑選自維生素E TPGS、Solutol® HS 15、Cremophor® RH40、Labrasol®及Gelucire® 44/14。
在一實施例中，非離子型界面活性劑為維生素E TPGS。
在一實施例中，界面活性劑為陰離子型界面活性劑。
在一實施例中，陰離子型界面活性劑為十二烷基硫酸鈉(亦稱為 月桂基硫酸鈉)或磷脂酸。
在一實施例中，界面活性劑為陽離子型界面活性劑。
在一實施例中，本文提供一種醫藥組合物，其包含懸浮於載劑基質中之約1% w/w至約50% w/w之1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽形式B，其中該載劑基質包含至少一種界面活性劑，其中該形式B之重量百分比係以組合物之總重量計。
在另一實施例中，本文提供醫藥組合物，其包含懸浮於載劑基質中之1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽形式B，其中該載劑基質包含至少一種油。
該油可為任何醫藥學上可接受之油。
油之實例包括長鏈及中鏈三酸甘油酯(具有不同飽和度)、合成油、丙二醇之脂肪酸酯、乙二醇之醚、甘油基油、膽固醇基油、植物油、堅果油、精油、礦物油、單亞麻油酸甘油酯(例如MaisineTM 35-1)、單油酸甘油酯(例如PiceolTM)、脂質可溶性化合物(諸如生育酚、維生素E、維生素E丁二酸酯及其他親脂性維生素E衍生物，)及其混合物。
在一實施例中，油為長鏈或中鏈三酸甘油酯。
在一實施例中，油為長鏈三酸甘油酯。「長鏈三酸甘油酯」在本文中係定義為>C12三酸甘油酯。在一實施例中，長鏈三酸甘油酯為C13-C22三酸甘油酯。
在一實施例中，長鏈三酸甘油酯係選自Compritol® 888 ATO(山萮酸甘油酯)、花生油、棉籽油、紅花油、玉米油、芝麻油、蓖麻油、橄欖油、胡椒薄荷油、大豆油、氫化大豆油及氫化植物油。
在一實施例中，長鏈三酸甘油酯為Compritol® 888 ATO。
在一實施例中，油為中鏈三酸甘油酯。「中鏈三酸甘油酯」在本文中係定義為(C6-C12)三酸甘油酯。在一實施例中，中鏈三酸甘油酯係選自辛酸/癸酸三酸甘油酯及中鏈脂肪酸。
在一實施例中，中鏈三酸甘油酯為辛酸/癸酸三酸甘油酯，其係選自Miglyol® 810、Miglyol® 812、Labrafac®親脂體(Lipohile)WL 1349、椰子油及棕櫚籽油。
在一實施例中，中鏈三酸甘油酯為Labrafac®親脂體WL 1349。
在一實施例中，本文提供一種醫藥組合物，其包含懸浮於載劑基質中之約1% w/w至約50% w/w之1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽形式B，其中該載劑基質包含至少一種油，其中該形式B之重量百分比係以組合物之總重量計。在一實施例中，該油為Labrafac®親脂體WL 1349。在一實施例中，該油為Compritol® 888 ATO。
本文進一步提供一種醫藥組合物，其包含懸浮於載劑基質中之1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽形式B，其中該載劑基質包含至少一種界面活性劑與至少一種油之混合物。適合之界面活性劑及油包括上述者。
在一實施例中，本文提供一種醫藥組合物，其包含懸浮於載劑基質中之1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽形式B，其中該載劑基質包含界面活性劑與油之混合物，其中該油與該界面活性劑之比率為約0.5：99.5。
在一實施例中，該載劑基質所包含之油與界面活性劑的比率為約5：95。
在一實施例中，該載劑基質所包含之油與界面活性劑的比率為 約10：90。
在一實施例中，該載劑基質所包含之油與界面活性劑的比率為約15：85。
在一實施例中，該載劑基質所包含之油與界面活性劑的比率為約20：80。
在一實施例中，該載劑基質所包含之油與界面活性劑的比率為約25：75。
在一實施例中，該載劑基質所包含之油與界面活性劑的比率為約30：70。
在一實施例中，該載劑基質所包含之油與界面活性劑的比率為約33：67。
在一實施例中，該載劑基質所包含之油與界面活性劑的比率為約50：50。
在一實施例中，該載劑基質所包含之油與界面活性劑的比率為約75：25。
在一實施例中，該載劑基質所包含之油與界面活性劑的比率為約99：1。
在一實施例中，本文提供一種醫藥組合物，其包含懸浮於載劑基質中之1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽形式B，其中該載劑基質所包含之油與界面活性劑的比率係選自0.5：99.5、10：90、15：85、20：80、25：75、30：70、33：67、50：50及75：25。
在一實施例中，本文提供一種醫藥組合物，其包含懸浮於載劑基質中之1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽形式B，其中該載劑基質所包含之油與界面活性劑的比率係選自10：90、15：85、20：80、25：75、 30：70及33：67。
在一實施例中，本文提供一種醫藥組合物，其包含懸浮於載劑基質中之1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽形式B，其中該載劑基質包含界面活性劑與油之混合物，其中該形式B以約1% w/w至50% w/w範圍內之量存在(其中形式B之量係以組合物之總重量計)。在一實施例中，油與界面活性劑之比率為約0.5：99.5。在一實施例中，油與界面活性劑之比率為約5：95。在一實施例中，油與界面活性劑之比率為約10：90。在一實施例中，油與界面活性劑之比率為約15：85。在一實施例中，油與界面活性劑之比率為約20：80。在一實施例中，油與界面活性劑之比率為約25：75。在一實施例中，油與界面活性劑之比率為約30：70。在一實施例中，油與界面活性劑之比率為約33：67。在一實施例中，油與界面活性劑之比率為約50：50。在一實施例中，油與界面活性劑之比率為約75：25。在一實施例中，油與界面活性劑之比率為約99：1。在一實施例中，界面活性劑為非離子型界面活性劑且油為中鏈三酸甘油酯。在一實施例中，界面活性劑為維生素E TPGS。在一實施例中，油為Labrafac®親脂體WL 1349。
在一實施例中，本文提供一種醫藥組合物，其包含懸浮於載劑基質中之1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽形式B，其中該載劑基質包含界面活性劑與油之混合物，其中該形式B以約1% w/w至40% w/w範圍內之量存在。在一實施例中，油與界面活性劑之比率為約0.5：99.5。在一實施例中，油與界面活性劑之比率為約5：95。在一實施例中，油與界面活性劑之比率為約10：90。在一實施例中，油與界面活性劑之比率為約15：85。在一實施例中，油與界面活性劑之比率為約20：80。在一實施例中，油與界面活性劑之比率為約25：75。在一 實施例中，油與界面活性劑之比率為約30：70。在一實施例中，油與界面活性劑之比率為約33：67。在一實施例中，油與界面活性劑之比率為約50：50。在一實施例中，油與界面活性劑之比率為約75：25。在一實施例中，油與界面活性劑之比率為約99：1。在一實施例中，界面活性劑為非離子型界面活性劑且油為中鏈三酸甘油酯。在一實施例中，界面活性劑為維生素E TPGS。在一實施例中，油為Labrafac®親脂體WL 1349。
在一實施例中，本文提供一種醫藥組合物，其包含懸浮於載劑基質中之1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽形式B，其中該載劑基質包含界面活性劑與油之混合物，其中該形式B以約1% w/w至30% w/w範圍內之量存在。在一實施例中，油與界面活性劑之比率為約0.5：99.5。在一實施例中，油與界面活性劑之比率為約5：95。在一實施例中，油與界面活性劑之比率為約10：90。在一實施例中，油與界面活性劑之比率為約15：85。在一實施例中，油與界面活性劑之比率為約20：80。在一實施例中，油與界面活性劑之比率為約25：75。在一實施例中，油與界面活性劑之比率為約30：70。在一實施例中，油與界面活性劑之比率為約33：67。在一實施例中，油與界面活性劑之比率為約50：50。在一實施例中，油與界面活性劑之比率為約75：25。在一實施例中，油與界面活性劑之比率為約99：1。在一實施例中，界面活性劑為非離子型界面活性劑且油為中鏈三酸甘油酯。在一實施例中，界面活性劑為維生素E TPGS。在一實施例中，油為Labrafac®親脂體WL 1349。
在一實施例中，本文提供一種醫藥組合物，其包含懸浮於載劑基質中之1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽形式B，其中該載劑基質包 含界面活性劑與油之混合物，其中該形式B以約20% w/w至50% w/w範圍內之量存在。在一實施例中，油與界面活性劑之比率為約0.5：99.5。在一實施例中，油與界面活性劑之比率為約5：95。在一實施例中，油與界面活性劑之比率為約10：90。在一實施例中，油與界面活性劑之比率為約15：85。在一實施例中，油與界面活性劑之比率為約20：80。在一實施例中，油與界面活性劑之比率為約25：75。在一實施例中，油與界面活性劑之比率為約30：70。在一實施例中，油與界面活性劑之比率為約33：67。在一實施例中，油與界面活性劑之比率為約50：50。在一實施例中，油與界面活性劑之比率為約75：25。在一實施例中，油與界面活性劑之比率為約99：1。在一實施例中，界面活性劑為非離子型界面活性劑且油為中鏈三酸甘油酯。在一實施例中，界面活性劑為維生素E TPGS。在一實施例中，油為Labrafac®親脂體WL 1349。
在一實施例中，本文提供一種醫藥組合物，其包含懸浮於載劑基質中之1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽形式B，其中該載劑基質包含界面活性劑與油之混合物，其中該形式B以約20% w/w至40% w/w範圍內之量存在。在一實施例中，油與界面活性劑之比率為約0.5：99.5。在一實施例中，油與界面活性劑之比率為約5：95。在一實施例中，油與界面活性劑之比率為約10：90。在一實施例中，油與界面活性劑之比率為約15：85。在一實施例中，油與界面活性劑之比率為約20：80。在一實施例中，油與界面活性劑之比率為約25：75。在一實施例中，油與界面活性劑之比率為約30：70。在一實施例中，油與界面活性劑之比率為約33：67。在一實施例中，油與界面活性劑之比率為約50：50。在一實施例中，油與界面活性劑之比率為約75：25。在一實施例中，油與界面活性劑之比率為約99：1。在一實施例中，界面 活性劑為非離子型界面活性劑且油為中鏈三酸甘油酯。在一實施例中，界面活性劑為維生素E TPGS。在一實施例中，油為Labrafac®親脂體WL 1349。
在一實施例中，本文提供一種醫藥組合物，其包含懸浮於載劑基質中之1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽形式B，其中該載劑基質包含界面活性劑與油之混合物，其中該形式B以約25% w/w存在。在一實施例中，油與界面活性劑之比率為約0.5：99.5。在一實施例中，油與界面活性劑之比率為約5：95。在一實施例中，油與界面活性劑之比率為約10：90。在一實施例中，油與界面活性劑之比率為約15：85。在一實施例中，油與界面活性劑之比率為約20：80。在一實施例中，油與界面活性劑之比率為約25：75。在一實施例中，油與界面活性劑之比率為約30：70。在一實施例中，油與界面活性劑之比率為約33：67。在一實施例中，油與界面活性劑之比率為約50：50。在一實施例中，油與界面活性劑之比率為約75：25。在一實施例中，油與界面活性劑之比率為約99：1。在一實施例中，界面活性劑為非離子型界面活性劑且油為中鏈三酸甘油酯。在一實施例中，界面活性劑為維生素E TPGS。在一實施例中，油為Labrafac®親脂體WL 1349。
應瞭解，術語「約」在與上述任何組合物中所存在之1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽形式B的比例有關時係指±總組合物之2重量%。
在某些實施例中，上述任何醫藥組合物及載劑基質進一步包含一或多種釋放調節劑。釋放調節劑之實例包括(但不限於)：(1)維生素E丁二酸酯；(2)纖維素衍生物，諸如羥基丙基甲基纖維素(諸如美多秀 (Methocel)K4M、E4M、K15M及K100LV)、HPMC-AS、甲基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素及羧甲基纖維素鈉；(3)分子量大於58,000之聚乙烯吡咯啶酮[PVP]；(4)長鏈(C12-C28)三酸甘油酯、長鏈(C12-C28)二酸甘油酯、長鏈(C12-C28)單酸甘油酯及其組合，諸如Compritol 888 ATO(「山萮酸甘油酯」)；(5)長鏈醇(例如C9至C40醇)，諸如硬脂醇、辛醇、壬醇、癸醇、月桂醇、肉豆蔻醇、十六醇、棕櫚油醇、異硬脂醇、十八烯醇、油醇、亞麻醇、多不飽和次亞麻醇、多不飽和蓖麻油醇、花生醇、二十二醇及/或蜂花醇；(6)蓖麻蠟；(7)高分子量聚乙二醇(PEG)(亦即分子量大於1000之PEG)；(8)泊洛沙姆(Poloxamer)，諸如泊洛沙姆188及泊洛沙姆407；及(9)長鏈(C12-C28)脂肪酸。
在一個實施例中，釋放調節劑係選自維生素E丁二酸酯、Compritol 888 ATO、美多秀K4M及硬脂醇中之一或多者。
在某些實施例中，上述任何醫藥組合物包含各至少0.5重量%至50重量%之該一或多種釋放調節劑。在某些實施例中，上述任何醫藥組合物包含各至少0.5重量%至40重量%之該一或多種釋放調節劑。在某些實施例中，上述任何醫藥組合物包含各至少0.5重量%至30重量%之該一或多種釋放調節劑。在某些實施例中，上述任何醫藥組合物包含各至少0.5重量%至20重量%之該一或多種釋放調節劑。
因此，在一個實施例中，本文提供一種醫藥組合物，其包含懸浮於載劑基質中之1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽形式B，其中該載劑基質包含至少一種油、至少一種界面活性劑及至少一種釋放調節 劑。在一個實施例中，釋放調節劑係選自維生素E丁二酸酯、Compritol 888 ATO、美多秀K4M及硬脂醇中之一或多者。
在一個實施例中，本文提供一種醫藥組合物，其包含懸浮於至少一種界面活性劑中之1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽形式B，其中該組合物進一步包含至少一種釋放調節劑。在一個實施例中，釋放調節劑係選自維生素E丁二酸酯、Compritol 888 ATO、美多秀K4M及硬脂醇中之一或多者。
在一個實施例中，本文提供一種醫藥組合物，其包含懸浮於至少一種油中之1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽形式B，其中該組合物進一步包含至少一種釋放調節劑。在一個實施例中，釋放調節劑係選自維生素E丁二酸酯、Compritol 888 ATO、美多秀K4M及硬脂醇中之一或多者。
在一個實施例中，本文提供一種醫藥組合物，其包含懸浮於載劑基質中之1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽形式B，其中該載劑基質包含比率選自10：90、15：85、30：70及33：67之中鏈三酸甘油酯與非離子型界面活性劑，且存在以該組合物之重量計約20% w/w至50% w/w範圍內的該形式B，其中該組合物進一步包含一或多種釋放調節劑。在一個實施例中，該組合物包含各約0.5%至約20%之該一或多種釋放調節劑。在一個實施例中，該組合物包含約0.5%至約20%之一種釋放調節劑。在一個實施例中，釋放調節劑係選自維生素E丁二酸酯、Compritol 888 ATO、美多秀K4M及硬脂醇中之一或多者。
在某些實施例中，上述任何醫藥組合物進一步包含抗氧化劑。
在一實施例中，抗氧化劑係選自d-α-生育酚聚乙二醇400丁二酸 酯、d-α-生育酚聚乙二醇1000丁二酸酯(亦稱為維生素E TPGS)、d-α-生育酚聚乙二醇2000丁二酸酯、α-生育酚、L(+)-抗壞血酸、抗壞血酸棕櫚酸酯、2-第三丁基-4-甲氧基苯酚(BHA)、2,6-二-第三丁基-4-甲酚(BHT)、反丁烯二酸、蘋果酸、單硫代甘油、偏亞硫酸氫鉀、丙酸、沒食子酸丙酯、抗壞血酸鈉、亞硫酸氫鈉及偏亞硫酸氫鈉。
在一實施例中，抗氧化劑為BHT。在一實施例中，本文所述之上述任何醫藥組合物進一步包含約0.001%-0.5% BHT。在一實施例中，本文所述之上述任何醫藥組合物進一步包含約0.001%-0.15% BHT。在一實施例中，本文所述之上述任何醫藥組合物進一步包含約0.001%-0.1% BHT。在一實施例中，本文所述之上述任何醫藥組合物進一步包含約0.1% BHT。
在一實施例中，醫藥組合物進一步含有共界面活性劑。共界面活性劑之實例包括雙(2-乙基己基)磺基丁二酸酯鈉鹽、單辛酸丙二醇酯(CapryolTM 90)、單油酸甘油酯、PEG 400、聚乙二醇1000(CARBOWAXTM)及硬脂醇。
醫藥組合物亦可包括一或多種另外之醫藥學上可接受之緩衝劑、穩定劑、濕潤劑、潤滑劑、防腐劑、乳濁劑、助流劑、加工助劑、著色劑、甜味劑、芳香劑、調味劑、稀釋劑及其他已知添加劑。
本文亦提供一種醫藥組合物，其包含懸浮於載劑基質中之1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽形式B，其中該載劑基質包含油及界面活性劑，其中該形式B的特徵在於在約15.9處具有至少一特異性X射線繞射峰(2θ角度±0.3)。在一實施例中，界面活性劑為非離子型界面活性劑。在一實施例中，界面活性劑為維生素E TPGS。在一實施例中，油為長鏈或中鏈三酸甘油酯。在一實施例中，油為Labrafac®親脂體WL 1349。在一實施例中，油：界面活性劑之比率係選自10：90、 15：85、30：70及33：67。在一實施例中，油：界面活性劑之比率為15：85。在一實施例中，組合物進一步包含抗氧化劑。在一實施例中，抗氧化劑為BHT。
本文亦提供一種醫藥組合物，其包含懸浮於載劑基質中之1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽形式B，其中該載劑基質包含油及界面活性劑，其中該形式B的特徵在於在約12.3、13.0、15.9、16.9及17.6處具有至少五個特異性X射線繞射峰(2θ角度±0.3)。在一實施例中，界面活性劑為非離子型界面活性劑。在一實施例中，界面活性劑為維生素E TPGS。在一實施例中，油為長鏈或中鏈三酸甘油酯。在一實施例中，油為Labrafac®親脂體WL 1349。在一實施例中，油：界面活性劑之比率係選自10：90、15：85、30：70及33：67。在一實施例中，油：界面活性劑之比率為15：85。在一實施例中，組合物進一步包含抗氧化劑。在一實施例中，抗氧化劑為BHT。
本文亦提供一種醫藥組合物，其包含懸浮於載劑基質中之1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽形式B，其中該載劑基質包含油及界面活性劑，其中該形式B的特徵在於在約12.3、13.0、15.9、16.9、17.6、20.4、21.5、24.6、25.2及25.9處具有至少十個特異性X射線繞射峰(2θ角度±0.3)。在一實施例中，界面活性劑為非離子型界面活性劑。在一實施例中，界面活性劑為維生素E TPGS。在一實施例中，油為長鏈或中鏈三酸甘油酯。在一實施例中，油為Labrafac®親脂體WL 1349。在一實施例中，油：界面活性劑之比率係選自10：90、15：85、30：70及33：67。在一實施例中，油：界面活性劑之比率為15：85。在一實施例中，組合物進一步包含抗氧化劑。在一實施例中，抗氧化劑為BHT。
使用以Cu輻射源在40 kW、40 mA下操作之Rigaku X射線繞射儀(型號：Ultima III)對本文所述之組合物進行X射線繞射(XRD)分析。將具有圓形零背景及/或石英板之圓形標準鋁製樣品固持器用於樣品製備物。掃描參數在約3度-40度2θ(±0.3度)範圍內且以約2度2θ/分鐘之速率進行連續掃描。使用Si標準品進行2θ校準。
熟習此項技術者應知曉對於組合物所列之1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽形式B之上述XRD峰可能存在干擾，視構成載劑基質之特定賦形劑及組合物中之其他組分而定。此外，熟習此項技術者應知曉可能需要減去與調配物中之載劑基質及/或其他組分相關的X射線繞射峰以鑒別形式B之特徵峰。
另外，熟習此項技術者應知曉可能獲得具有一或多處量測誤差的XRD圖，視量測條件(諸如設備、樣品製備或所用儀器)而定。特定而言，一般已知X射線繞射圖中之強度可能視量測條件及樣品製備而波動。舉例而言，熟習此項技術者應瞭解相對峰強度可能會受例如尺寸超過30微米且具有非單一縱橫比之顆粒影響，這可能會影響對樣品之分析。熟習此項技術者亦將瞭解，反射之位置可能受樣品位於繞射儀中之準確高度及繞射儀之零點校準影響。樣品之表面平面度亦可能具有較小影響。因此，熟習此項技術者應瞭解，本文呈現之繞射圖資料並不視作絕對的。
組合物之製備
在一實施例中，本文提供用於製備醫藥組合物之方法，該醫藥組合物包含懸浮於載劑基質中之1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽形式B，其中該載劑基質包含界面活性劑及油。在一實施例中，組合物進一步包含抗氧化劑。
用於製備醫藥組合物之方法1
在一實施例中，一種用於製備醫藥組合物之方法包括(i)在足以提供液化之均質載劑基質的溫度下攪拌界面活性劑與油之混合物；及(ii)在攪拌下於足以維持該載劑基質呈液化狀態的溫度下將1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽形式B添加至該載劑基質中，得到該形式B於該載劑基質中之液化均質懸浮體。
在方法1之一實施例中，在氮氣流下進行步驟(i)及/或步驟(ii)。
在一實施例中，方法1進一步在步驟(i)或步驟(ii)中包括添加抗氧化劑。在一實施例中，抗氧化劑為BHT。
在一個實施例中，方法1進一步在步驟(ii)中包括添加一或多種釋放調節劑。
在方法1之一實施例中，該方法進一步包括(iii)將在步驟(ii)中獲得之該液化均質懸浮體之等分試樣轉移至膠囊中且使該懸浮體在該等膠囊中冷卻以得到於膠囊內之懸浮體之液體、固體半固體或固體形式。
在方法1之一實施例中，界面活性劑為非離子型界面活性劑。在一實施例中，界面活性劑為維生素E TPGS。在一實施例中，油為長鏈或中鏈三酸甘油酯。在一實施例中，油為Labrafac®親脂體WL 1349。
在方法1之一實施例中，在步驟(i)中將混合物加熱至約40℃至60℃之溫度(亦即50℃±10℃)。在一實施例中，在步驟(i)中將混合物加熱至約45℃至50℃之溫度(亦即47.5℃±2.5℃)。
用於製備醫藥組合物之方法2
在一實施例中，一種用於製備醫藥組合物之方法包括(i)在足以使油熔融之溫度下將油均質化；(ii)在足以使界面活性劑熔融之溫度 下將界面活性劑均質化；(iii)在攪拌下於一定溫度下將該熔融之油與熔融之界面活性劑組合以形成熔融之均質載劑基質，該一定溫度維持該組合呈熔融狀態；及(iv)在攪拌下於維持該載劑基質呈熔融狀態的溫度下將1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽形式B添加至該熔融均質之載劑基質中，得到該形式B於該載劑基質中之熔融均質懸浮體。
在方法2之一實施例中，在氮氣流下進行步驟(i)及/或步驟(i)及/或步驟(iii)及/或步驟(iv)。
在一實施例中，方法2進一步在步驟(iii)或步驟(iv)中包括添加抗氧化劑。在一實施例中，抗氧化劑為BHT。
在一個實施例中，方法2進一步在步驟(iii)或(iv)中包括添加一或多種釋放調節劑。
在一實施例中，方法2進一步包括(v)將在步驟(iv)中獲得之該熔融均質懸浮體之等分試樣轉移至膠囊中且使該懸浮體在該等膠囊中冷卻以得到於膠囊內之懸浮體之液體、固體半固體或固體形式。
在方法2之一實施例中，界面活性劑為非離子型界面活性劑。在一實施例中，界面活性劑為維生素E TPGS。在一實施例中，油為長鏈或中鏈三酸甘油酯。在一實施例中，油為Labrafac®親脂體WL 1349。
在方法2之一實施例中，在步驟(iii)及/或(iv)中將混合物加熱至約40℃至60℃之溫度(亦即50℃±10℃)。在一實施例中，在步驟(iii)及/或(iv)中將混合物加熱至約45℃至50℃之溫度(亦即47.5℃±2.5℃)。
用於製備醫藥組合物之方法3
在一實施例中，一種用於製備醫藥組合物之方法包括(i)在足以使油熔融之溫度下將油均質化；(ii)在足以使界面活性劑熔融之溫度下將界面活性劑均質化；及(iii)在攪拌下於一定溫度下將該熔融之 油、該熔融之界面活性劑及1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽形式B組合以得到該形式B於載劑基質中之熔融均質懸浮體，該一定溫度維持該組合呈熔融狀態。
在方法3之一實施例中，在氮氣流下進行於步驟(i)及/或(ii)及/或(iii)中的混合。
在一實施例中，方法3進一步在步驟(iii)中包括添加抗氧化劑。在一實施例中，抗氧化劑為BHT。
在一個實施例中，方法3進一步在步驟(iii)中包括添加一或多種釋放調節劑。
在方法3之一實施例中，該方法進一步包括(iv)將在步驟(iii)中獲得之該熔融均質懸浮體之等分試樣轉移至膠囊中且使該懸浮體在該等膠囊中冷卻以得到於膠囊內之懸浮體之液體、固體半固體或固體形式。
在方法3之一實施例中，界面活性劑為非離子型界面活性劑。在一實施例中，界面活性劑為維生素E TPGS。在一實施例中，油為長鏈或中鏈三酸甘油酯。在一實施例中，油為Labrafac®親脂體WL 1349。
在方法3之一實施例中，在步驟(iii)中將混合物加熱至約40℃至60℃之溫度(亦即50℃±10℃)。在一實施例中，在步驟(iii)中將混合物加熱至約45℃至50℃之溫度(亦即47.5℃±2.5℃)。
上述用於製備醫藥組合物之方法中之每一者亦適用於製備包含兩種或兩種以上界面活性劑之組合物。上述用於製備醫藥組合物之方法中之每一者亦適用於且可調適用於製備包含一或多種界面活性劑及兩種或兩種以上油之組合物。上述各方法亦適用於且可調適用於製備包含懸浮於載劑基質中之1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3- (5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽形式B的組合物，該載劑基質包含界面活性劑，但不包括油。上述各方法亦適用於且可調適用於製備包含懸浮於載劑基質中之1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽形式B的組合物，該載劑基質包含油，但不包括界面活性劑。
作為將方法1、2或3中形成之任何均質懸浮體轉移至膠囊中的替代方案，可使均質懸浮體成形為微粒、顆粒、珠粒、丸粒或片劑。接著可將微粒、顆粒、珠粒或丸粒填充至膠囊中，或可進一步與一或多種賦形劑摻合且接著製錠或囊封。片劑可以裸露單位劑型投與患者。微粒、顆粒、珠粒、丸粒或片劑可藉由為熟習此項技術者熟知之方法製備，包括(但不限於)噴霧凝結、冷凍製粒、熔融粒化(用其他賦形劑)、熱熔體擠出及熱熔體擠出滾圓法(spheronization)(視情況用其他賦形劑)。
或者，可將均質懸浮體添加至任何水性飲料中，包括(但不限於)水、果汁(蘋果汁、橙汁等)、碳酸飲料等，以作為可飲用之液體口服調配物投與。
本文亦提供一種醫藥組合物，該醫藥組合物係藉由包括以下步驟之方法來製備：(i)視情況在氮氣氛圍中，在足以提供液化之均質載劑基質的溫度下攪拌界面活性劑與油之混合物；及(ii)在攪拌下於足以維持該載劑基質呈液化狀態之溫度下且視情況在氮氣氛圍下將1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽形式B添加至載劑基質中，從而得到包含該形式B於該載劑基質中之液化均質懸浮體的該醫藥組合物。在一實施例中，該組合物係藉由進一步包括以下步驟之方法來製備：(iv)將在步驟(iii)中所獲得之該熔融均質懸浮體之等分試樣轉移至膠囊中 且使該懸浮體在該等膠囊中冷卻以得到於膠囊內包含該懸浮體之液體、固體半固體或固體形式的該組合物。
本文亦提供一種醫藥組合物，該醫藥組合物係藉由包括以下步驟之方法來製備：(i)視情況在氮氣氛圍下於足以使油熔融的溫度下將油均質化；(ii)視情況在氮氣氛圍下於足以使界面活性劑熔融之溫度下將界面活性劑均質化；(iii)在攪拌下於一定溫度下且視情況在氮氣氛圍下將該熔融之油與熔融之界面活性劑組合以形成熔融之均質載劑基質，該一定溫度維持該組合呈熔融狀態；及(iv)在攪拌下於維持該載劑基質呈熔融狀態之溫度下且視情況在氮氣氛圍下將1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽形式B添加至該熔融均質載劑基質中，從而得到包含該形式B於該載劑基質中之熔融均質懸浮體的該組合物。在一實施例中，該組合物係藉由進一步包括以下步驟之方法來製備：(v)將在步驟(iv)中所獲得之該熔融均質懸浮體之等分試樣轉移至膠囊中且使該懸浮體在該等膠囊中冷卻以得到於膠囊內包含該懸浮體之液體、固體半固體或固體形式的該組合物。
本文亦提供一種醫藥組合物，該醫藥組合物係藉由包括以下步驟之方法來製備：(i)在足以使油熔融之溫度下將油均質化；(ii)在足以使界面活性劑熔融之溫度下將界面活性劑均質化；及(iii)在攪拌下於一定溫度下將該熔融之油、該熔融之界面活性劑及1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽形式B組合，從而得到包含該形式B於載劑基質中之熔融均質懸浮體的該組合物，該一定溫度維持該組合呈熔融狀態。在一實施例中，該組合物係藉由進一步包括以下步驟之方法來製備：(iv)將在步驟(iii)中所獲得之該熔融均質懸浮體之等分試樣轉移至膠囊中且使該懸浮體在該等膠囊中冷卻以得到於膠囊內包含該懸浮體之 液體、固體半固體或固體形式的該組合物。
藥物負載量
在一實施例中，本文所述之包含1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲之新穎物質形式的某些醫藥組合物具有出人意料高之藥物負載量。
已知即使在BCS第II類化合物溶解於載劑基質中時，亦難以使用經口投與之含有BCS第II類化合物之調配物在高藥物負載量及高劑量下達成適合之生物可用性。1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽形式B在經調配成如本文所述之某些組合物時的口服生物可用性有所增強則甚至更出人意料，這是因為該形式B為於載劑基質中之結晶懸浮體(而非溶解於載劑基質中)，這會為增強之生物可用性增添另外之熱力學障(thermodynamic barrier)。
具有高藥物負載量之醫藥組合物為有利的，這是因為每單位劑量(例如每個丸劑或膠囊)能夠投與有需要之患者較大量之藥物。這可顯著減輕患者之負擔。舉例而言，每單位劑量較大量之藥物意謂可減少每劑為了投與有效量之藥物所需之丸劑數目，從而可增加患者順應性。
在一實施例中，本文提供一種醫藥組合物，其包含約1279 mg 1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽形式B(其等同於約1200 mg呈游離鹼形式之1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲)，其中該組合物包含約20% w/w至50% w/w之懸浮於載劑基質中之形式B，該載劑基質包含油及界面活性劑。在一實施例中，該載劑基質所包含之油與界面活性劑的比率係選自10：90、15：85、20：80、25：75、30：70及33：67。在一實施例中，油 與界面活性劑之比率為15：85。在一實施例中，組合物包含約25% w/w之形式B。在一實施例中，界面活性劑為非離子型界面活性劑。在一實施例中，界面活性劑為維生素E TPGS。在一實施例中，油為長鏈或中鏈三酸甘油酯。在一實施例中，油為Labrafac®親脂體WL 1349。在一實施例中，組合物進一步包含抗氧化劑。在一實施例中，抗氧化劑為BHT。
在一實施例中，本文提供一種醫藥組合物，其包含約1066 mg 1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽形式B(其等同於約1000 mg呈游離鹼形式之1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲)，其中該組合物包含約20% w/w至50% w/w之懸浮於載劑基質中之形式B，該載劑基質包含油及界面活性劑。在一實施例中，該載劑基質所包含之油與界面活性劑的比率係選自10：90、15：85、20：80、25：75、30：70及33：67。在一實施例中，油與界面活性劑之比率為15：85。在一實施例中，組合物包含約25% w/w之該形式B。在一實施例中，界面活性劑為非離子型界面活性劑。在一實施例中，界面活性劑為維生素E TPGS。在一實施例中，油為長鏈或中鏈三酸甘油酯。在一實施例中，油為Labrafac®親脂體WL 1349。在一實施例中，組合物進一步包含抗氧化劑。在一實施例中，抗氧化劑為BHT。
在一實施例中，本文提供一種醫藥組合物，其包含約853 mg 1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽形式B(其等同於約800 mg呈游離鹼形式之1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲)，其中該組合物包含約20% w/w至50% w/w之懸浮於載劑基質中之形式B，該載劑基質包含油及界面活 性劑。在一實施例中，該載劑基質所包含之油與界面活性劑的比率係選自10：90、15：85、20：80、25：75、30：70及33：67。在一實施例中，油與界面活性劑之比率為15：85。在一實施例中，組合物包含約25% w/w之該形式B。在一實施例中，界面活性劑為非離子型界面活性劑。在一實施例中，界面活性劑為維生素E TPGS。在一實施例中，油為長鏈或中鏈三酸甘油酯。在一實施例中，油為Labrafac®親脂體WL 1349。在一實施例中，組合物進一步包含抗氧化劑。在一實施例中，抗氧化劑為BHT。
在一實施例中，本文提供一種醫藥組合物，其包含約640 mg 1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽形式B(其等同於約600 mg呈游離鹼形式之1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲)，其中該組合物包含約20% w/w至50% w/w之懸浮於載劑基質中之形式B，該載劑基質包含油及界面活性劑。在一實施例中，該載劑基質所包含之油與界面活性劑的比率係選自10：90、15：85、20：80、25：75、30：70及33：67。在一實施例中，油與界面活性劑之比率為15：85。在一實施例中，組合物包含約25% w/w之該形式B。在一實施例中，界面活性劑為非離子型界面活性劑。在一實施例中，界面活性劑為維生素E TPGS。在一實施例中，油為長鏈或中鏈三酸甘油酯。在一實施例中，油為Labrafac®親脂體WL 1349。在一實施例中，組合物進一步包含抗氧化劑。在一實施例中，抗氧化劑為BHT。
在一實施例中，本文提供一種醫藥組合物，其包含約426 mg 1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽形式B(其等同於約400 mg呈游離鹼形式之1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙 基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲)，其中該組合物包含約20% w/w至50% w/w之懸浮於載劑基質中之形式B，該載劑基質包含油及界面活性劑。在一實施例中，該載劑基質所包含之油與界面活性劑的比率係選自10：90、15：85、20：80、25：75、30：70及33：67。在一實施例中，油與界面活性劑之比率為15：85。在一實施例中，組合物包含約25% w/w之該形式B。在一實施例中，界面活性劑為非離子型界面活性劑。在一實施例中，界面活性劑為維生素E TPGS。在一實施例中，油為長鏈或中鏈三酸甘油酯。在一實施例中，油為Labrafac®親脂體WL 1349。在一實施例中，組合物進一步包含抗氧化劑。在一實施例中，抗氧化劑為BHT。
在一實施例中，本文提供一種醫藥組合物，其包含約213 mg 1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽形式B(其等同於約200 mg呈游離鹼形式之1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲)，其中該組合物包含約20% w/w至50% w/w之懸浮於載劑基質中之形式B，該載劑基質包含油及界面活性劑。在一實施例中，該載劑基質所包含之油與界面活性劑的比率係選自10：90、15：85、20：80、25：75、30：70及33：67。在一實施例中，油與界面活性劑之比率為15：85。在一實施例中，組合物包含約25% w/w之該形式B。在一實施例中，界面活性劑為非離子型界面活性劑。在一實施例中，界面活性劑為維生素E TPGS。在一實施例中，油為長鏈或中鏈三酸甘油酯。在一實施例中，油為Labrafac®親脂體WL 1349。在一實施例中，組合物進一步包含抗氧化劑。在一實施例中，抗氧化劑為BHT。
在一實施例中，本文提供一種醫藥組合物，其包含約53 mg 1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲 唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽形式B(其等同於約50 mg呈游離鹼形式之1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲)，其中該組合物包含約20% w/w至50% w/w之懸浮於載劑基質中之形式B，該載劑基質包含油及界面活性劑。在一實施例中，該載劑基質所包含之油與界面活性劑的比率係選自10：90、15：85、20：80、25：75、30：70及33：67。在一實施例中，油與界面活性劑之比率為15：85。在一實施例中，組合物包含約25% w/w之該形式B。在一實施例中，界面活性劑為非離子型界面活性劑。在一實施例中，界面活性劑為維生素E TPGS。在一實施例中，油為長鏈或中鏈三酸甘油酯。在一實施例中，油為Labrafac®親脂體WL 1349。在一實施例中，組合物進一步包含抗氧化劑。在一實施例中，抗氧化劑為BHT。
在一實施例中，本文所述之任何醫藥組合物係調配成適於每日一次經口投與之單個或多個單位劑型。
在一實施例中，本文所述之任何醫藥組合物係調配成適於每日兩次經口投與之單個或多個單位劑型。
短語「每日一次投與」意謂在24小時時段±1小時內投與單次劑量之本文所揭示之組合物一次。
短語「每日兩次投與」意謂在24小時時段±1小時內投與單次劑量之本文所揭示之組合物兩次。
穩定性研究
本文所述之包含懸浮於載劑基質中之1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽形式B的醫藥組合物在對其進行加工、處理及儲存的條件下具有化學及物理穩定性，其中該載劑基質包含界面活性劑及油且該組合物視情況進一步包含抗氧化劑。
如本文所用之術語「具有化學穩定性」意謂1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽形式B及/或組合物之任何其他組分(包括載劑基質)存在極少量之降解。即，調配物符合關於為使該組合物得以批准用於投與人類所需要之此等組分之穩定性的準則。
如本文所用之術語「具有物理穩定性」意謂1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽形式B之多晶型形式不發生改變，且1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽形式B之粒度不發生改變，且1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽形式B仍呈於載劑基質中之良好分散之懸浮體形式。
本文所述之在加工及儲存期間具有化學及物理穩定性之組合物的一個優勢在於可在給藥後達成1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲之可接受之吸收作用及/或生物可用性。另一優勢在於本文所述之組合物可在各種製造規模(包括工業規模)上以可再現方式製造。另一優勢在於本文所述之組合物的存放期可長於或等於兩年。
已發現1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲(呈游離鹼或鹽酸鹽形式)的主要降解物為3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-胺，其如下文所示由脲鍵斷裂所產生。
發現本文所述之包含懸浮於載劑基質中之1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽形式B的醫藥組合物在與在相同載劑基質中調配之包含非晶形1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲之組合物相比較時具有較少量之3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-胺，該載劑基質包含界面活性劑及油，其中該組合物視情況進一步包含抗氧化劑。
因此，在一實施例中，本文提供一種醫藥組合物，其包含懸浮於載劑基質中之1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽形式B，該載劑基質包含界面活性劑及油，其中該組合物在40℃/75%相對濕度下儲存4週後包含少於或等於百萬分之三百(ppm)之3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-胺。在一實施例中，該組合物在40℃/75%相對濕度下儲存4週後包含少於或等於150 ppm之3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-胺。在一實施例中，該組合物在40℃/75%相對濕度下儲存4週後包含少於或等於100 ppm之3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-胺。在一實施例中，該組合物在40℃/75%相對濕度下儲存4週後包含少於或等於55 ppm之3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-胺。在一實施例中，界面活性劑為非離子型界面活性劑。在一實施例中，界面活性劑為維生素E TPGS。在一實施例中，油為長鏈或中鏈三酸甘油酯。在一實施例中，油為Labrafac®親脂體WL 1349。在一實施例中， 油：界面活性劑之比率係選自10：90、15：85、30：70及33：67。在一實施例中，油：界面活性劑之比率為15：85。在一實施例中，組合物進一步包含抗氧化劑。在一實施例中，抗氧化劑為BHT。
在一實施例中，本文提供一種醫藥組合物，其包含懸浮於載劑基質中之1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽形式B，其中該載劑基質包含比率選自10：90、15：85、30：70及33：67的中鏈三酸甘油酯與非離子型界面活性劑，且存在相對於該組合物之重量在約20% w/w至50% w/w範圍內的該形式B，其中該組合物視情況進一步包含抗氧化劑，其中該組合物在40℃/75%相對濕度下儲存4週後包含少於或等於300 ppm之3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-胺。在一實施例中，該組合物在40℃/75%相對濕度下儲存4週後包含少於或等於100 ppm之3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-胺。在一實施例中，該組合物在40℃/75%相對濕度下儲存4週後包含少於或等於55 ppm之3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-胺。在一實施例中，該界面活性劑為維生素E TPGS且該油為Labrafac®親脂體WL 1349。在一實施例中，組合物進一步包含抗氧化劑。在一實施例中，抗氧化劑為BHT。
在一實施例中，本文提供一種醫藥組合物，其包含懸浮於載劑基質中之1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽形式B，該載劑基質包含界面活性劑及油，其中該組合物在25℃/60%相對濕度下儲存1年後包含少於或等於300 ppm之3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-胺。在一實施例中，該組合物在25℃/60%相對濕度下儲存1年後包含少於或等於100 ppm之3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-胺。在一實施例中，該組合物在25℃/60%相對濕度下儲存1年後包含少於或等於70 ppm之3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-胺。在一實施例中，界 面活性劑為非離子型界面活性劑。在一實施例中，界面活性劑為維生素E TPGS。在一實施例中，油為長鏈或中鏈三酸甘油酯。在一實施例中，油為Labrafac®親脂體WL 1349。在一實施例中，油與界面活性劑之比率為15：85。在一實施例中，組合物進一步包含抗氧化劑。在一實施例中，抗氧化劑為BHT。
在一實施例中，本文提供一種組合物，其包含懸浮於載劑基質中之1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽形式B，其中該載劑基質包含比率選自10：90、15：85、30：70及33：67的中鏈三酸甘油酯與非離子型界面活性劑，且存在相對於該組合物之重量在約20% w/w至50% w/w範圍內的該形式B，其中該組合物在25℃/60%相對濕度下儲存1年後包含少於或等於100 ppm之3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-胺。在一實施例中，該組合物在25℃/60%相對濕度下儲存1年後包含少於或等於70 ppm之3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-胺。在一實施例中，該界面活性劑為維生素E TPGS且該油為Labrafac®親脂體WL 1349。在一實施例中，組合物進一步包含抗氧化劑。在一實施例中，抗氧化劑為BHT。
本文亦提供一種方法，其包括在一定條件下儲存1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽形式B以使得該組合物在40℃/75%相對濕度下儲存4週後含有少於300 ppm之3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-胺，該方法包括將形式B在載劑基質中調配成懸浮體，該載劑基質包含界面活性劑及油。在一實施例中，界面活性劑為非離子型界面活性劑。在一實施例中，界面活性劑為維生素E TPGS。在一實施例中，油為長鏈或中鏈三酸甘油酯。在一實施例中，油為Labrafac®親脂體WL 1349。在一實施例中，油與界面活性劑之比率為15：85。在一實施 例中，組合物進一步包含抗氧化劑。在一實施例中，抗氧化劑為BHT。
本文亦提供一種方法，其包括在一定條件下儲存1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽形式B以使得該組合物在25℃/60%相對濕度下儲存1年後含有少於300 ppm之3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-胺，該方法包括將形式B在載劑基質中調配成懸浮體，該載劑基質包含界面活性劑及油。在一實施例中，界面活性劑為非離子型界面活性劑。在一實施例中，界面活性劑為維生素E TPGS。在一實施例中，油為長鏈或中鏈三酸甘油酯。在一實施例中，油為Labrafac®親脂體WL 1349。在一實施例中，油與界面活性劑之比率為15：85。在一實施例中，組合物進一步包含抗氧化劑。在一實施例中，抗氧化劑為BHT。在一實施例中，組合物包含約20% w/w至50% w/w之該形式B。
亦研究包含一或多種釋放調節劑之醫藥組合物的穩定性(實例6A)。在此研究中，在30℃/75% RH下儲存6個月後量測組合物中存在之降解物2-(5-(2-(胺甲基)-4-氟苯氧基)-1H-吲唑-1-基)乙醇的量。此降解物由脲鍵斷裂產生，如下文所示。
發現本文所述之包含懸浮於載劑基質中之1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲 基)脲鹽酸鹽形式B的醫藥組合物在與不包含釋放調節劑之相似組合物相比較時具有相似量之2-(5-(2-(胺甲基)-4-氟苯氧基)-1H-吲唑-1-基)乙醇，該載劑基質包含界面活性劑及油，其中該組合物進一步包含一或兩種釋放調節劑且視情況進一步包含抗氧化劑。因此，釋放調節劑看似不影響本文所述之組合物的穩定性。
溶解型態
在經口投與後自醫藥組合物中對藥物之吸收作用尤其視藥物自醫藥組合物中之釋放、藥物在生理條件下之溶解作用或溶解度以及藥物經由胃腸道之滲透性而定。由於兩個初始階段的性質十分關鍵，所以活體外溶解測試可與預測藥物在活體內之效能有關。需要經口投與之活性劑快速溶解，因為溶解愈快一般會使得起始作用時間愈快且生物可用性愈大。為了改良藥物(諸如1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽形式B)之溶解型態及生物可用性，以增加藥物溶解度的方式調配藥物以使其達到接近100%之溶解程度是適用的。已發現，本文所述之組合物在與調配成含粉末膠囊之非晶形1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲比較時具有得到改良之活體外溶解型態。
通常在能夠顯示調配物之間的差別之介質中量測溶解作用。示範性溶解介質為含有約0.05%至0.1%之溴化十六烷基三甲基銨(CTAB)的0.1 M HCl水溶液(pH 1)。
可使用任何為熟習此項技術者熟知之適合方法來量測溶解，諸如旋轉葉片法或USP裝置II(攪拌槳)法。可例如藉由分光光度測定法來對溶解物質之量進行測定。
在一實施例中，藉由溶解法1量測溶解，該溶解法1包括視情況使用用於呈膠囊形式之組合物的螺旋線式膠囊沈降器(spiral wire capsule sinker)，在37℃下將該組合物置放於約900 mL包含0.1 M HCl與0.1% CTAB之混合物的溶解介質(pH 1)中及以75 rpm之攪拌槳速度使用USP II裝置。在溶解法1之一實施例中，藉由紫外分光光度測定法量測溶解。
在一實施例中，藉由溶解法2量測溶解，該溶解法2包括視情況使用用於呈膠囊形式之組合物的螺旋線式膠囊沈降器，在37℃下將該組合物置放於約900 mL包含0.1 M HCl與0.05% CTAB之混合物的溶解介質(pH 1)中，及使用USP II裝置以75 rpm攪拌混合物。相對於溶解法1，溶解法2為對於1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽形式B更具辨別力之介質且將產生相等或較低之總體化合物溶解百分比。在溶解法2之一實施例中，藉由紫外分光光度測定法量測溶解。
在一實施例中，本文提供一種醫藥組合物，其包含約1 mg至213 mg懸浮於載劑基質中之1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽形式B，其中該載劑基質包含0% w/w-60% w/w之油及40% w/w-100% w/w之界面活性劑，其中存在約1% w/w至50% w/w範圍內的該形式B，該組合物具有如下之溶解型態，其中在30分鐘內，約30%至100%之該形式B溶解(當藉由溶解法2量測該溶解時)。在一實施例中，該組合物具有如下之溶解型態，其中在45分鐘內，約40%至100%之該形式B溶解(當藉由溶解法2量測該溶解時)。在一實施例中，該組合物具有如下之溶解型態，其中在60分鐘內，約50%至100%之該形式B溶解(當藉由溶解法2量測該溶解時)。在一實施例中，該油為長鏈或中鏈三酸甘油酯且該界面活性劑為非離子型界面活性劑。在一實施例中，組合物包含約1% w/w至40% w/w之該形式B。在一實施例中，組合物包含約20% w/w至40% w/w之該形式B。在一實施例中，該形式B經微粉化。
在一實施例中，本文提供一種醫藥組合物，其包含約1 mg至約213 mg懸浮於載劑基質中之1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽形式B，其中該載劑基質包含維生素E TPGS或比率選自10：90、15：85、30：70及33：67之Labrafac®親脂體WL 1349與維生素E TPGS之混合物，且其中存在約20% w/w-40% w/w範圍內之該形式B，該組合物具有如下之溶解型態，其中在約30分鐘內，約45%-100%之該形式B溶解(當藉由溶解法2量測該溶解時)。在一實施例中，該組合物具有如下之溶解型態，其中在45分鐘內，約70%至100%之該形式B溶解(當藉由溶解法2量測該溶解時)。在一實施例中，該組合物具有如下之溶解型態，其中在約60分鐘內，約80%至100%之該形式B溶解(當藉由溶解法2量測該溶解時)。在一實施例中，組合物包含約213 mg之該形式B。在一實施例中，該形式B經微粉化。
在一實施例中，本文提供一種醫藥組合物，其包含約213 mg懸浮於載劑基質中之1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽形式B，其中該載劑基質包含維生素E TPGS或比率選自10：90、15：85及30：70之Labrafac®親脂體WL 1349與維生素E TPGS之混合物，其中存在約20% w/w-40% w/w範圍內之形式B，該組合物具有如表A中所示之溶解型態(當藉由溶解法2量測該溶解時)。在一實施例中，該形式B經微粉化。
延遲之釋放溶解型態
在某些實施例中，需要延遲經口投與之活性劑(諸如1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽形式B)的溶解。釋放得以調節可提供多種優於立即釋放劑型的優勢。經調節之釋放型態之一些潛在益處包括因給藥頻率降低而使患者順應性得到改良、降低在延長時段內維持治療性血漿濃度所需之劑量、減少可能與血漿Cmax有關之潛在不良副作用、減少可能與血漿濃度高於治療性含量有關之潛在不良副作用、使因投藥途徑所致之局部副作用減至最少、使長期給藥下之血漿藥物含量累積降至最低以及使生物可用性潛在改良。
因此，在一個實施例中，本文所述之醫藥組合物及載劑基質進一步包含一或多種釋放調節劑。實例5A描述溶解研究且提供包含一或多種釋放調節劑之各種醫藥組合物的溶解型態。將不包含釋放調節劑之調配物(參見實例5中之調配物I及M)之溶解型態與包含一或兩種釋放調節劑之調配物進行比較(實例5A)可說明1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽形式B自包含一或多種釋放調節劑之調配物中釋放的速率慢於自調配物I及M中釋放的速率量。
藥物動力學型態之變異性有所減小
本文亦提供當投與健康人類受試者時藥物動力學型態及藥物動力學參數之患者間變異性有所減小之組合物。特定而言，本文所述之某些組合物具有以下特點：(1)在經口投與1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽形式B之後於人類受試者之血漿中進行分析時1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲之Cmax的變異性 相對於以含粉末膠囊形式在相同劑量下經口投與時非晶形1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲之Cmax的變異性有所減小；及/或(2)在經口投與1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽形式B之後於人類受試者之血漿中進行分析時1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲之AUCinf的變異性相對於以含粉末膠囊形式在相同劑量下經口投與時非晶形1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲之AUCinf的變異性有所減小；及/或(3)在經口投與1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽形式B之後於人類受試者之血漿中進行分析時1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲之Tmax的變異性相對於以含粉末膠囊形式在相同劑量下經口投與時非晶形1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲之Tmax的變異性有所減小；及/或(4)在經口投與1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽形式B之後於人類受試者之血漿中進行分析時1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲之Cmax大於以含粉末膠囊形式在相同劑量下經口投與之非晶形1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲之Cmax；及/或(5)在經口投與1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽形式B之後於人類 受試者之血漿中進行分析時1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲之AUCinf大於以含粉末膠囊形式在相同劑量下經口投與之非晶形1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲之AUCinf。
在一實施例中，本文提供一種醫藥組合物，其包含約213 mg 1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽形式B，其中該組合物包含約20% w/w至50% w/w懸浮於載劑基質中之該形式B，該載劑基質包含比率選自10：90、15：85、30：70及33：67的Labrafac®親脂體WL 1349與維生素E TPGS，其中相對於在禁食狀態下以含粉末膠囊形式經口投與健康人類受試者時單次劑量之非晶形1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲的Cmax之變異性，在禁食狀態下經口投與健康人類受試者時單次劑量之該醫藥組合物的Cmax之變異性較小，其中1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽形式B之單次劑量為約426 mg(其等同於400 mg游離鹼形式)，且非晶形1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲之單次劑量為約400 mg。在一實施例中，以兩個單位劑量投與組合物。在一實施例中，組合物所包含之Labrafac®親脂體WL 1349與維生素E TPGS的比率為15：85。在一實施例中，組合物包含約20% w/w至40% w/w之該形式B。在一實施例中，組合物包含約25% w/w之該形式B。在一實施例中，組合物進一步包含約0.1% w/w之抗氧化劑。在一實施例中，抗氧化劑為BHT。在一實施例中，該形式B經微粉化。
舉例而言，在實例10(表13)中表明Cmax變異性有所減小，其展示 在投與包含1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽形式B之新穎調配物後Cmax的幾何平均值變異係數(CV)為31.1%，而在以含粉末膠囊形式投與非晶形1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲後Cmax的幾何平均值CV為49.6%。
在一實施例中，本文提供一種醫藥組合物，其包含約213 mg 1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽形式B，其中該組合物包含約20% w/w至50% w/w懸浮於載劑基質中之該形式B，該載劑基質包含比率選自10：90、15：85、30：70及33：67的Labrafac®親脂體WL 1349與維生素E TPGS，其中相對於在禁食狀態下以含粉末膠囊形式經口投與健康人類受試者時單次劑量之非晶形1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲的AUCinf之變異性，在禁食狀態下經口投與健康人類受試者時單次劑量之該醫藥組合物的AUCinf之變異性較小，其中1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽形式B之單次劑量為約426 mg(其等同於400 mg游離鹼形式)，且非晶形1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲之單次劑量為約400 mg。在一實施例中，組合物所包含之Labrafac®親脂體WL 1349與維生素E TPGS的比率為15：85。在一實施例中，組合物包含約20% w/w至40% w/w之該形式B。在一實施例中，組合物包含約25% w/w之該形式B。在一實施例中，組合物進一步包含約0.1% w/w之抗氧化劑。在一實施例中，抗氧化劑為BHT。在一實施例中，該形式B經微粉化。
舉例而言，在實例10(表13)中表明AUCinf變異性有所減小，其展示在投與包含1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1- (2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽形式B之新穎調配物後AUCinf的幾何平均值變異係數(CV)為37.2%，而在以含粉末膠囊形式投與非晶形1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲後AUCinf的平均值CV為71.9%。
在一實施例中，本文提供一種醫藥組合物，其包含約213 mg 1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽形式B，其中該組合物包含約20% w/w至50% w/w懸浮於載劑基質中之該形式B，該載劑基質包含比率選自10：90、15：85、30：70及33：67的Labrafac®親脂體WL 1349與維生素ETPGS，其中相對於在禁食狀態下以含粉末膠囊形式經口投與健康人類受試者時單次劑量之非晶形1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲的Tmax之變異性，在禁食狀態下經口投與健康人類受試者時單次劑量之該醫藥組合物的Tmax之變異性較小，其中1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽形式B之單次劑量為約426 mg(其等同於400 mg游離鹼形式)，且非晶形1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲之單次劑量為約400 mg。在一實施例中，組合物所包含之Labrafac®親脂體WL 1349與維生素E TPGS的比率為15：85。在一實施例中，組合物包含約20% w/w至40% w/w之該形式B。在一實施例中，組合物包含約25% w/w之該形式B。在一實施例中，組合物進一步包含約0.1% w/w之抗氧化劑。在一實施例中，抗氧化劑為BHT。在一實施例中，該形式B經微粉化。
舉例而言，在實例10(表13)中表明Tmax變異性有所減小，其展示在投與包含1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽形式B之新穎調配物後 Tmax之範圍為約1小時至3小時，而在以含粉末膠囊形式投與非晶形1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲後Tmax之範圍為約2小時至12小時。
在一實施例中，本文提供一種醫藥組合物，其包含約213 mg 1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽形式B，其中該組合物包含約20% w/w至50% w/w懸浮於載劑基質中之該形式B，該載劑基質包含比率選自10：90、15：85、30：70及33：67的Labrafac®親脂體WL 1349與維生素E TPGS，其中相較於在禁食狀態下以含粉末膠囊形式經口投與健康人類受試者時單次劑量之非晶形1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲，在禁食狀態下經口投與健康人類受試者時單次劑量之該醫藥組合物的暴露量(AUC及Cmax)有所增加且相對生物可用性有所增強，其中1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽形式B之單次劑量為約426 mg(其等同於400 mg游離鹼形式)，且非晶形1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲之單次劑量為約400 mg。在一實施例中，以兩個單位劑量投與組合物。在一實施例中，組合物所包含之Labrafac®親脂體WL 1349與維生素E TPGS的比率為15：85。在一實施例中，組合物包含約20% w/w至40% w/w之該形式B。在一實施例中，組合物包含約25% w/w之該形式B。在一實施例中，組合物進一步包含約0.1% w/w之抗氧化劑。在一實施例中，抗氧化劑為BHT。在一實施例中，該形式B經微粉化。
舉例而言，在實例10(表13及14)中表明包含1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽形式B之新穎組合物的暴露量及相對生物可用性有所增 加，其中該組合物所提供之AUCinf為非晶形1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲之含粉末膠囊調配物之AUCinf的約4倍。
再舉例而言，在實例10(表13及14)中表明包含1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽形式B之新穎組合物的暴露量及相對生物可用性有所增加，其中該組合物所提供之Cmax為非晶形1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲之含粉末膠囊調配物之Cmax的約8倍。
在一實施例中，本文提供一種醫藥組合物，其包含約213 mg 1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽形式B，其中該組合物包含約20% w/w至50% w/w懸浮於載劑基質中之該形式B，該載劑基質包含比率選自10：90、15：85、30：70及33：67的Labrafac®親脂體WL 1349與維生素E TPGS，其中在禁食狀態下經口投與健康人類受試者時，單次劑量之該醫藥組合物所提供之Cmax為約3000 ng/mL，其中單次劑量包含約426 mg之1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽形式B。在一實施例中，以兩個單位劑量投與組合物。在一實施例中，載劑基質所包含之Labrafac®親脂體WL 1349與維生素E TPGS的比率為15：85。在一實施例中，組合物包含約20% w/w至40% w/w之該形式B。在一實施例中，組合物包含約25% w/w之該形式B。在一實施例中，組合物進一步包含約0.1% w/w之抗氧化劑。在一實施例中，抗氧化劑為BHT。在一實施例中，該形式B經微粉化。
在一實施例中，本文提供一種醫藥組合物，其包含約213 mg 1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H- 吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽形式B，其中該組合物包含約20% w/w至50% w/w懸浮於載劑基質中之該形式B，該載劑基質包含比率選自10：90、15：85、30：70及33：67的Labrafac®親脂體WL 1349與維生素E TPGS，其中在禁食狀態下經口投與健康人類受試者時，單次劑量之該醫藥組合物所提供之AUC0-inf為約15,000 ng．hr/mL，其中單次劑量包含約426 mg之1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽形式B。在一實施例中，以兩個單位劑量投與組合物。在一實施例中，載劑基質所包含之Labrafac®親脂體WL 1349與維生素E TPGS的比率為15：85。在一實施例中，組合物包含約20% w/w至40% w/w之該形式B。在一實施例中，組合物包含約25% w/w之該形式B。在一實施例中，組合物進一步包含約0.1% w/w之抗氧化劑。在一實施例中，抗氧化劑為BHT。在一實施例中，該形式B經微粉化。
在一實施例中，本文提供一種醫藥組合物，其包含約213 mg 1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽形式B，其中該組合物包含約20% w/w至50% w/w懸浮於載劑基質中之該形式B，該載劑基質包含比率選自10：90、15：85、30：70及33：67的Labrafac®親脂體WL 1349與維生素ETPGS，其中在禁食狀態下經口投與健康人類受試者時，單次劑量之該醫藥組合物所提供之Tmax為約2小時，其中單次劑量包含約426 mg之1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽形式B。在一實施例中，以兩個單位劑量投與組合物。在一實施例中，載劑基質所包含之Labrafac®親脂體WL 1349與維生素E TPGS的比率為15：85。在一實施例中，組合物包含約20% w/w至40% w/w之該形式B。在一實施例中，組合物包含約25% w/w之該形式B。在一實施例中，組合物進一步包含約0.1% w/w之抗氧化劑。在一實施例中，抗氧化劑為BHT。在一實施例中，該形式B經微粉化。
在一實施例中，本文提供一種醫藥組合物，其包含懸浮於水性介質中之1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽形式B，其中在禁食狀態下經口投與健康人類受試者時，單次劑量之該醫藥組合物所提供之Cmax為約1040 ng/mL，其中單次劑量等於約426 mg之1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽形式B。在一實施例中，該形式B經微粉化。
如本文所用之短語「水性介質」係指使多晶型物良好分散且濕潤的載劑，但不含用於溶解化合物之任何賦形劑。水性介質可經緩衝或未經緩衝。
在一實施例中，本文提供一種醫藥組合物，其包含213 mg懸浮於水性介質中之1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽形式B，其中在禁食狀態下經口投與健康人類受試者時，單次劑量之該醫藥組合物所提供之AUCinf為約9460 ng/mL，其中單次劑量包含426 mg之1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽形式B。
本文亦提供投與健康人類受試者1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽形式B以使1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲之生物可用性有所增強的方法，該方法包括經口投與該受試者該組合物，該組合物包含約20% w/w至50% w/w懸浮於載劑基質中之1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽 形式B，該載劑基質包含比率選自10：90、15：85、30：70及33：67之Labrafac®親脂體WL 1349與維生素E TPGS。在一實施例中，該組合物接觸胃腸道之生物體液且使該1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽形式B溶解，從而增強1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲之生物可用性。在一實施例中，載劑基質所包含之Labrafac®親脂體WL 1349與維生素E TPGS的比率為15：85。在一實施例中，組合物包含約20% w/w至40% w/w之該形式B。在一實施例中，組合物包含約25% w/w之該形式B。在一實施例中，組合物進一步包含約0.1% w/w之抗氧化劑。在一實施例中，抗氧化劑為BHT。在一實施例中，該形式B經微粉化。
食物影響
已知食物可能會影響經口投與之藥物的生物可用性，即，藥物在已進食狀態下投與哺乳動物之藥物動力學型態可能不同於藥物在禁食狀態下投與哺乳動物之藥物動力學型態。因此，需要調配一種藥物，以使該藥物可在已進食或禁食狀態下投與。
實質上消除食物影響之劑型或組合物之益處包括增加了受試者之便利，從而增加受試者順應性，因為受試者不需要確保其在進食或未進食的情況下服用劑量。這是重要的，因為在受試者順應性較差的情況下，可能會觀測到開立藥物所針對之醫學病狀有所增加。另外，可減小或最小化藥物動力學特性之變異性。
進一步發現，對於健康人類受試者，在已進食或禁食狀態下經口投與該受試者單次劑量之醫藥組合物後，藥物動力學型態為一致的，該組合物包含1% w/w至50% w/w懸浮於載劑基質中之1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽形式B，該載劑基質包含比率選自10：90、 15：85、30：70及33：67之Labrafac®親脂體WL 1349與維生素E TPGS。即，對於此組合物未觀測到臨床顯著性食物影響。在一實施例中，Labrafac®親脂體WL 1349與維生素E TPGS之比率為15：85。在一實施例中，組合物包含約20% w/w至40% w/w之該形式B。在一實施例中，組合物包含約25% w/w之該形式B。在一實施例中，組合物進一步包含約0.1% w/w之該抗氧化劑。在一實施例中，抗氧化劑為BHT。在一實施例中，該形式B經微粉化。
用本發明之醫藥組合物進行治療之方法
亦提供治療疾病或病狀之方法，其係藉由投與本文所述之醫藥組合物來達成。在一實施例中，用可偵測地抑制p38激酶活性之量的本文所述之醫藥組合物治療人類患者。
在一實施例中，本文提供一種治療需要該治療之哺乳動物之增生性病症的方法，其中該方法包括投與該哺乳動物本文所述之醫藥組合物。
可治療之增生性疾病包括(但不限於)骨髓發育不良症候群、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、轉移性黑素瘤、卡波西肉瘤(Kaposi's sarcoma)、多發性骨髓瘤、星形細胞瘤、骨癌、腦癌、乳癌、結腸直腸癌、胃癌(gastric cancer)、神經膠質瘤、多形性膠質母細胞瘤、頭頸部癌、血液學癌症、造血功能障礙、間質性肺病、淋巴細胞性白血病、黑素瘤、骨髓性白血病、非小細胞肺癌、卵巢癌、前列腺癌、肉瘤、皮膚癌、小細胞肺癌及胃癌(stomach cancer)。可治療之其他患者包括進行骨髓移植之患者。
在某些實施例中，增生性疾病為骨髓發育不良症候群。骨髓發育不良症候群(MDS)包含一組不同之惡性幹細胞病症，特徵在於發育不良且無效之血細胞產生及向急性白血病轉化之可變風險。骨髓發育不良症候群包括骨髓中幹細胞之所有病症。
因此，本文提供一種治療需要該治療之哺乳動物之增生性病症的方法，其中該方法包括投與該哺乳動物本文所述之醫藥組合物。在一實施例中，用於治療增生性病症之方法包括投與有需要之哺乳動物治療有效量之醫藥組合物，該醫藥組合物包含懸浮於載劑基質中之1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽形式B，該載劑基質包含界面活性劑及油。在一實施例中，界面活性劑為非離子型界面活性劑。在一實施例中，界面活性劑為維生素E TPGS。在一實施例中，油為長鏈或中鏈三酸甘油酯。在一實施例中，油為Labrafac®親脂體WL 1349。在一實施例中，該載劑基質所包含之油與界面活性劑的比率為15：85。在一實施例中，該形式B以20% w/w至50% w/w範圍內之量存在。在一實施例中，該醫藥組合物包含少於或等於1279 mg之該形式B。在一實施例中，該醫藥組合物包含少於或等於1066 mg之該形式B。在一實施例中，該醫藥組合物包含少於或等於853 mg之該形式B。在一實施例中，該醫藥組合物包含少於或等於640 mg之該形式B。在一實施例中，該醫藥組合物包含少於或等於213 mg之該形式B。在一實施例中，該醫藥組合物包含少於或等於53 mg之該形式B。在一實施例中，組合物包含約25% w/w之該形式B。在一實施例中，該增生性病症為骨髓發育不良症候群。在一實施例中，該組合物經調配以供每日經口給藥一次。在一實施例中，該組合物經調配以供每日經口給藥兩次。
在另一實施例中，本文所述之醫藥組合物可用於治療有需要之哺乳動物的疾病或病症，其中該疾病或病症係選自發炎性疾病、自體免疫疾病、破壞性骨病症、纖維變性疾病、感染性疾病、病毒性疾病、退化性病狀或疾病，其中該方法包括投與該哺乳動物本文所述之醫藥組合物。
可用本文所述之醫藥組合物治療之發炎性疾病包括(但不限於)急性胰臟炎、慢性胰臟炎、哮喘、過敏及成人呼吸窘迫症候群。
可治療之自體免疫疾病包括(但不限於)絲球體腎炎、類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡、硬皮病、慢性甲狀腺炎、格雷夫斯氏病(Graves' disease)、自體免疫胃炎、胰島素依賴型糖尿病(第I型)、自身免疫性溶血性貧血、自體免疫嗜中性球減少症、血小板減少症、異位性皮炎、慢性活動性肝炎、重症肌無力、多發性硬化、發炎性腸病、潰瘍性結腸炎、克羅恩氏病(Crohn's disease)、牛皮癬或移植物抗宿主疾病。
可治療之破壞性骨病症包括(但不限於)骨質疏鬆症、骨關節炎及多發性骨髓瘤相關骨病症。
可治療之纖維變性疾病包括(但不限於)特發性肺纖維化、腎纖維化及肝纖維化。
可治療之感染性疾病包括(但不限於)敗血症、敗血性休克及志賀桿菌病(Shigellosis)。
可治療之病毒性疾病包括(但不限於)急性肝炎感染(包括A型肝炎、B型肝炎及C型肝炎)、HIV感染及CMV視網膜炎。
可藉由本發明之醫藥組合物治療之退化性病狀或疾病包括(但不限於)阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、帕金森氏病(Parkinson's disease)、大腦缺血及其他神經退化性疾病。
另外，本文所述之醫藥組合物可用於抑制誘導型促炎性蛋白質表現，諸如前列腺素內過氧化物合酶-2(PGHS-2)，亦稱為環加氧酶-2(COX-2)。可治療之疾病及病症包括浮腫、痛覺缺失、發燒及疼痛，諸如神經肌肉疼痛、頭痛、癌症疼痛、牙痛及關節炎疼痛。
可藉由本發明之醫藥組合物治療的病狀及疾病亦宜根據咸信引起疾病之細胞因子(例如IL-1、TNF、IL-6、IL-8)來分類。
因此，IL-1介導之疾病或病狀包括類風濕性關節炎、骨關節炎、中風、內毒素血症及/或中毒性休克症候群、由內毒素誘發之發炎性反應、發炎性腸病、結核病、動脈粥樣硬化、肌肉退化、惡病質、牛皮癬性關節炎、萊特爾氏症候群(Reiter's syndrome)、痛風、創傷性關節炎、風疹性關節炎、急性滑膜炎、糖尿病、胰臟β-細胞疾病及阿茲海默氏病。
TNF介導之疾病或病狀包括(但不限於)類風濕性關節炎、類風濕性脊椎炎、骨關節炎、痛風性關節炎及其他關節炎病狀、敗血症、敗血性休克、內毒素性休克、革蘭氏陰性敗血症、中毒性休克症候群、成人呼吸窘迫症候群、腦型瘧、慢性肺發炎性疾病、矽肺、肺類肉瘤病、骨骼再吸收疾病、再灌注損傷、移植物抗宿主反應、同種異體移植排斥反應、因感染所致之發燒及肌痛、繼發於感染之惡病質、AIDS、ARC或惡性病、瘢痕瘤形成、瘢痕組織形成、克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎或發熱(pyresis)。TNF介導之疾病亦包括病毒感染，諸如HIV、CMV、流行性感冒及皰疹；及獸醫學病毒感染，諸如慢病毒感染，包括(但不限於)馬傳染性貧血病毒、山羊關節炎病毒、綿羊髓鞘脫落病毒(visna virus)或梅迪病毒(maedi virus)；或反轉錄病毒感染，包括貓免疫缺乏病毒、牛免疫缺乏病毒或狗免疫缺乏病毒。
IL-8介導之疾病或病狀包括(但不限於)特徵在於大量嗜中性球浸潤之疾病，諸如牛皮癬、發炎性腸病、哮喘、心臟及腎再灌注損傷、成人呼吸窘迫症候群、血栓形成及絲球體腎炎。
另外，可局部使用針對此感染之化合物以治療由IL-1或TNF引起或加劇之病狀。該等病狀包括(但不限於)關節發炎、濕疹、牛皮癬、發炎性皮膚病狀(諸如曬傷)、發炎性眼部病狀(諸如結膜炎)、發熱、疼痛及與炎症有關之其他病狀。
本文所述之醫藥組合物可以任何適當之投藥形式投與，例如錠 劑、散劑、膠囊、分散液、懸浮液、糖漿、噴霧劑、栓劑、凝膠劑、乳液、貼片等。
本文所述之醫藥組合物可藉由任何適用於所治療病狀之適當途徑投與。適合途徑包括經口、非經腸(包括皮下、肌肉內、靜脈內、動脈內、皮內、鞘內及硬膜外)、經皮、經直腸、經鼻、局部(包括經頰及舌下)、經眼、經陰道、腹膜內、肺內及鼻內。若需要非經腸投與，則組合物應為無菌的且呈適於注射或輸注之溶液或懸浮液形式。
本文所述之醫藥組合物通常經口投與。用於經口投藥之本文所述之醫藥組合物可以錠劑、囊片、硬或軟明膠膠囊、羥丙基甲基纖維素(HPMC)膠囊、丸劑、顆粒或懸浮液形式投與。
因此，進一步提供本文所述之醫藥組合物，其中該組合物係調配用於經口投與。在一實施例中，本文所述之醫藥組合物係調配成硬明膠膠囊、軟明膠膠囊或HPMC膠囊。
本文進一步提供本文所述之醫藥組合物的用途，其係用於製造用於治療哺乳動物之增生性病症的藥物。在一實施例中，用於治療骨髓發育不良症候群之方法包括投與有需要之哺乳動物治療有效量之醫藥組合物，該醫藥組合物包含懸浮於載劑基質中之1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽形式B，該載劑基質包含界面活性劑及油。在一實施例中，界面活性劑為非離子型界面活性劑。在一實施例中，界面活性劑為維生素ETPGS。在一實施例中，油為長鏈或中鏈三酸甘油酯。在一實施例中，油為Labrafac®親脂體WL 1349。在一實施例中，該醫藥組合物包含少於或等於1279 mg之該形式B。在一實施例中，該醫藥組合物包含少於或等於1066 mg之該形式B。在一實施例中，該醫藥組合物包含少於或等於853 mg之該形式B。在一實施例中，該醫藥組合物包含少於或等於640 mg之該形式B。在一實施例中，該醫藥組 合物包含少於或等於426 mg之該形式B。在一實施例中，該醫藥組合物包含少於或等於213 mg之該形式B。在一實施例中，該醫藥組合物包含少於或等於53 mg之該形式B。在一實施例中，組合物包含約25% w/w之該形式B。在一實施例中，該增生性病症為骨髓發育不良症候群。
本文進一步提供一種用於治療哺乳動物之增生性病症的醫藥組合物。在一實施例中，用於治療骨髓發育不良症候群之方法包括投與有需要之哺乳動物治療有效量之醫藥組合物，該醫藥組合物包含懸浮於載劑基質中之1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽形式B，該載劑基質包含界面活性劑及油。在一實施例中，界面活性劑為非離子型界面活性劑。在一實施例中，界面活性劑為維生素E TPGS。在一實施例中，油為長鏈或中鏈三酸甘油酯。在一實施例中，油為Labrafac®親脂體WL 1349。在一實施例中，該醫藥組合物包含少於或等於1279 mg之該形式B。在一實施例中，該醫藥組合物包含少於或等於1066 mg之該形式B。在一實施例中，該醫藥組合物包含少於或等於853 mg之該形式B。在一實施例中，該醫藥組合物包含少於或等於640 mg之該形式B。在一實施例中，該醫藥組合物包含少於或等於426 mg之該形式B。在一實施例中，該醫藥組合物包含少於或等於213 mg之該形式B。在一實施例中，該醫藥組合物包含少於或等於53 mg之該形式B。在一實施例中，該增生性病症為骨髓發育不良症候群。
實例
出於說明性目的，包括下列實例。然而，應瞭解此等實例不限制本發明且僅意欲表明實施本發明之方法。
XRPD分析-一般方法
使用以Cu輻射源在40 kW、40 mA下操作之Rigaku X射線繞射儀 (型號：Ultima III)進行XRPD分析。將具有圓形零背景及/或石英板之圓形標準鋁製樣品固持器用於樣品製備物。掃描參數在約3度-40度2θ(±0.3度)範圍內且以約2度2θ/分鐘之速率進行連續掃描。使用Si標準品進行2θ校準。
使用Materials Data Inc.Jade 7(版本V5.1.2600)程式進行峰歸屬分析，該程式使用基於Savitzky-Golay二階導數以及強度資料之計數統計之峰搜尋演算法。使用下列參數在各晶形上進行峰搜尋：抛物面濾光器，峰臨限值=3.0，強度截止=0.1%，背景=3/1.0及峰位置=頂峰。
下表及相應掃描具有下列近似數據：2θ(以度數±0.3度來量測)、d(以埃數±0.2埃來量測)、背景(BG)、高度及使用峰高之相對強度(H%)(每秒計數)、面積及使用峰面積之相對強度(A%)以及FWHM。峰之FWHM係估算為FWHM=SF×面積/高度，其中SF為與峰之峰形相關的恆定值。
熟習此項技術者應知曉可能獲得具有一或多處量測誤差的X射線粉末繞射圖，視量測條件(諸如設備、樣品製備或所用儀器)而定。特定而言，一般已知X射線粉末繞射圖中之強度可能視量測條件及樣品製備而波動。舉例而言，熟習此項技術者應瞭解相對峰強度可能會受例如尺寸超過30微米且具有非單一縱橫比之顆粒影響，這可能會影響對樣品之分析。熟習此項技術者亦將瞭解，反射之位置可能受樣品位於繞射儀中之準確高度及繞射儀之零點校準影響。樣品之表面平面度亦可能具有較小影響。因此，熟習此項技術者應瞭解，本文呈現之繞射圖資料並不視作絕對的(關於其他資訊，參見Jenkins,R及Snyder,R.L.『Introduction to X-Ray Powder Diffractometry』John Wiley & Sons,1996)。因此，應瞭解1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽之晶形不限於X射線粉末繞射圖與下文所述之X射線粉末繞射圖相同的晶體， 且X射線粉末繞射圖實質上與下文所述之X射線粉末繞射圖相同的任何晶體屬於本發明範疇內。
差示掃描熱量測定分析-一般方法
使用Q1000 DSC(TA Instruments)對未微粉化之1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽形式A(根據實例1來製備)進行差示掃描熱量測定(DSC)分析。在蓋中裝有針孔之密封鋁製盤中通常容納約2 mg至10 mg樣品。在惰性氮氣氛圍下在25℃至300℃之溫度範圍內，以10℃/分鐘之加熱速率加熱樣品。使用第二空鋁製盤作為參照。
熟習此項技術者應知曉可能獲得具有一或多處量測誤差的DSC熱譜，視量測條件(諸如設備、樣品製備或所用儀器)而定。特定而言，一般已知起始及/或峰值溫度可能視量測條件及樣品製備而波動。因此，應瞭解DSC之起始及/或峰值溫度值可能在各儀器、各方法、各樣品製備物之間略有不同，且視樣品純度而定，且因此所引用之值並非視為絕對的。因此，應瞭解1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽之晶形不限於DSC熱譜與以下之熱譜相同的晶體，且熱譜實質上與下文所述之熱譜相同的任何晶體屬於本發明範疇內。如本文所用之「實質上相同」在提及DSC熱譜時意謂晶形所提供之熔體最高溫度在以下所提及之熱譜中所示之熔體最高溫度±5℃範圍內。
比較實例1 多晶型物篩選
對非晶形1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲進行廣泛多晶型物篩選，包括(但不限於)下列技術：製漿、蒸發、冷卻、蒸汽擴散、急速沈澱、研磨、昇華、pH值調節、溶劑組合及藉由急速冷卻/急速沈澱技術。 彼等實驗中之許多實驗包括動力聚焦技術，諸如急速冷卻及急速沈澱，以試圖分離1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲之介穩態形式。到本申請案之申請日期為止，未發現1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲之晶形。
比較實例2 鹽篩選
用醫藥學上可接受之鹽自多種溶劑中進行1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲之鹽篩選。試圖進行之鹽篩選包括試圖製備鹽，諸如苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、乙磺酸鹽(乙烷磺酸鹽)、甲磺酸鹽、磷酸鹽、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、順丁烯二酸鹽、乙二酸鹽、硝酸鹽及磺酸鹽以及磺酸氫鹽。按多種結晶技術利用多種溶劑，該等結晶技術包括蒸發、急速沈澱、添加反溶劑、冷卻、製漿、蒸汽擴散以及溶劑組合技術。彼等實驗中之許多實驗包括動力聚焦技術，諸如急速冷卻及急速沈澱，以試圖分離1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲之介穩態鹽形式。由此篩選，僅分離出1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲之苯磺酸鹽、氫溴酸鹽及鹽酸鹽。
實例1-A 製備1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽形式A(方法1)
在氮氣氛圍下將非晶形1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲(200 mg，0.359 mmol，1.0當量)添加至已經火焰乾燥之圓底燒瓶中。添加THF(3.0 mL)且在環境溫度下攪拌混合物直至固體溶解為止。在快速 攪拌下逐滴添加HCl之1,4-二噁烷溶液(4 M，135 μL，0.54 mmol，1.5當量)，且在環境溫度下攪拌混合物隔夜。藉由真空過濾分離固體。用甲基第三丁基醚(MTBE)洗滌固體，且接著用乙醚洗滌。在真空下於40℃下乾燥固體隔夜，得到150 mg 1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽形式A(0.252 mmol，70%理論產率)。用於表徵此物質之方法描述於實例1-C及1-D中。
實例1-B 製備1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽形式A(方法2)
在氮氣氛圍下將非晶形1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲(4.00 g，7.19 mmol，1.0當量)添加至已經火焰乾燥之圓底燒瓶中。添加THF(50 mL)且在環境溫度下攪拌混合物直至物質溶解為止。在快速攪拌下逐滴添加HCl(4 M二噁烷溶液；6.40 mL；25.6 mmol，3.6當量)。在環境溫度下攪拌混合物隔夜。藉由真空過濾分離所得固體且用MTBE洗滌，且接著用乙醚洗滌。在真空下於50℃下乾燥固體隔夜，得到3.82 g 1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽形式A(6.45 mmol，90%理論產率)。用於表徵此物質之方法描述於實例1-C及1-D中。
實例1-C 對1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽形式A的XRPD分析
根據一般方法分析1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽形式A(未微粉化)。XRPD掃描係圖示於第1圖中且峰歸屬提供於表1中。
實例1-D 對1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽形式A之差示掃描熱量測定分析
使用本文所述之一般方法對未微粉化之1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽形式A進行差示掃描熱量測定(DSC)分析。第2圖圖示對未微粉化之1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽形式A的DSC分析。結果顯示，1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽形式A的熔體最高溫度為約131℃。
實例2-A 製備1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽形式B(方法1)
在氮氣氛圍下將非晶形1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲(2.00 g，3.59 mmol，1.0當量)添加至已經火焰乾燥之圓底燒瓶中。添加MTBE(400 mL)且在環境溫度下攪拌混合物直至1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲溶解為止。在快速攪拌下逐滴添加4 M HCl之1,4-二噁烷溶液(1.35 mL，5.4 mmol，1.5當量)。在添加4 M HCl之1,4-二噁烷溶液後立即形成沈澱物。在環境溫度下攪拌懸浮液48小時。藉由真空過濾分離固體且用MTBE洗滌，且接著用乙醚洗滌。在真空下於50℃下乾燥固體隔夜，得到1.72 g 1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽形式B(2.9 mmol，80.9%理論產率)。
實例2-B 製備1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽形式B(方法2)
向圓底燒瓶中饋入500 mL乙酸乙酯及非晶形1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲(50.0 g，89.8 mmol，1.0當量)。在環境溫度下攪拌10分鐘後，得到澄清溶液。逐滴添加4 M HCl之1,4-二噁烷溶液(23.6 mL，94.3 mmol，1.05當量)。立即產生混濁溶液。在環境溫度下攪拌稠厚懸浮液隔夜。藉由真空過濾分離固體且用兩份50 mL之乙酸乙酯洗滌。將固體懸浮於500 mL THF中。攪拌懸浮液隔夜且真空過濾。在真空下於50℃下乾燥固體隔夜，得到48.2 g 1-(3-第三丁基-1-對甲苯 基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽形式B(81.4 mmol，91%理論產率)。用於表徵此物質之方法描述於實例2-F及2-G中。
實例2-C 製備1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽形式B(方法3)
在玻璃小瓶中，在環境溫度下將非晶形1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲(50 mg，0.090 mmol，1當量)溶解於833 μL溶劑(乙腈、乙酸異丙酯、乙酸乙酯、丙酮、異丙醇或乙醇)中。將單份94.3 μL之1 M HCl之丙酮溶液(0.094 mmol，1.05當量)添加至小瓶中。在環境溫度下振盪小瓶至少24小時且蒸發。在真空下於50℃下乾燥所得結晶固體(在正交偏光顯微術下雙折射)隔夜，且回收結晶固體。在所有狀況下，所用溶劑均得到1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽形式B。表徵1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽形式B之方法描述於實例2-F及2-G中。
實例2-D 製備1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽形式B(方法4)
在環境溫度下向2L燒瓶中饋入50.0 g(89.8 mmol，1.00當量)非晶形1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲及500 mL異丙醇。20分鐘後，所有固體皆溶解。向溶液中添加7.7 mL濃HCl(94.7 mmol，1.05當量)且在環境溫度下攪拌溶液隔夜。在攪拌時形成固體。過濾所得漿料且用100 mL異丙醇洗滌兩次。在真空下於50℃下乾燥固體隔夜，得到49.5 g 1- (3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽形式B(83.5 mmol，92.9%理論產率)。用於表徵此物質之方法描述於實例2-F及2-G中。
實例2-E 製備1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽形式B(方法5)
向反應器中饋入2-(5-(2-(胺甲基)-4-氟苯氧基)-1H-吲唑-1-基)乙醇(12.13 kg，40.27 mol)及3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基胺基甲酸苯酯(14.00 kg，40.07 mol)。將固體懸浮於異丙醇(172.8 kg，220 L)中。將懸浮液自20℃加熱至35℃且在35℃至40℃下攪拌5小時，形成1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲。將溶液冷卻至25℃且隨後精緻過濾。經由精緻過濾器在22℃至23℃下向經過濾之1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲於異丙醇中之溶液中添加HCl(4.80 kg之32% HCl水溶液，1.05當量)，且在18℃至23℃下攪拌混合物隔夜(14小時)。藉由將20.0 g懸浮於300 mL至400 mL之異丙醇中之1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽形式B添加至本體溶液中來用1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽形式B對本體溶液進行接種。攪拌混合物3天(適宜)。分析展示完全結晶，此時，藉由過濾分離1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽形式B。用經由精緻過濾器逐份添加之異丙醇(64 kg，81.4 L)洗滌產物，且在真空下於55℃下乾燥約28小時，得到1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽形式 B(92.3%產率)。用於表徵此物質之方法描述於實例2-F及2-G中。根據此方法製備之形式B為無水的，如藉由單晶X射線結晶學所確定。
實例2-F 對1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽形式B之XRPD分析
根據一般方法分析1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽形式B(未微粉化)。XRPD掃描係圖示於第3圖中且峰歸屬提供於表2中。
實例2-G 對1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽形式B之差示掃描熱量測定分析
使用本文所述之一般方法對未微粉化之1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽形式B進行差示掃描熱量測定(DSC)分析。結果係圖示於第4圖中。結果顯示，1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽形式B的熔體最高溫度為約185℃。
實例3 使1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽形式B之粒度降低
藉由使用噴射研磨機將1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽形式B微粉化。根據此項技術中已知的方法調節入口壓力、研磨壓力、文氏管(venturi)配置、其他研磨機參數以及結晶物質之進料速率以使經研磨之結晶物質的Dv90<10微米。
實例4 調配物之一般製備
藉由將個別賦形劑(界面活性劑及/或油)加熱至確保所有物質完全熔融所需之溫度(25℃至60℃)來製備組合物。藉由振盪將個別賦形劑充分混合，且接著藉由將其稱取放入配衡之容器中來製備載劑基質。在足以維持該組合呈熔融狀態之溫度下攪拌載劑基質直至獲得均質基質為止，且接著添加0.1% w/w BHT。在足以維持該組合呈熔融狀態之溫度下攪拌載劑基質直至BHT溶解為止。將1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽形式B逐漸添加至熔融載劑基質中(以% w/w計)且機械攪拌於載劑基質中。在攪拌期間將基質維持在足夠高之溫度下以保持混合物呈熔融狀態，繼續攪拌直至獲得顯著均質之懸浮體為止。攪 拌時間可不同，且視賦形劑組成及藥物負載量而定。將熔融之調配物轉移至膠囊中以使膠囊分別含有100 mg或200 mg劑量(其中劑量強度係根據膠囊中所含之化合物之游離鹼的量來提供)。
實例5 溶解型態
此研究比較未微粉化或微粉化之1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽形式B的各種調配物與調配成含粉末膠囊之非晶形1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲的溶解型態。
調配物之組成概述於表3至8中。所有組成百分比皆以相對於調配物之總重量的重量%形式提供。在表4至8中，1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲之含量係表示為相對於組合物重量1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽形式B(亦稱為「形式B」)之重量%及1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲之重量%(亦即「活性藥物負載量」)。在表5至8中所有對「Labrafac®」之提及均欲指Labrafac®親脂體WL 1349。在表5至8中所有對「TPGS」之提及均欲指維生素E TPGS。
表3展示調配成含粉末之「00」號HPMC膠囊之約100 mg非晶形1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲的溶解型態(n=3)。在此研究中，溶解介質包含含0.1% CTAB之0.1 N HCl。
表4展示在「0」號HPMC膠囊中包含約107 mg未微粉化之1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑- 5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽形式B(在表中列為「形式B」)之各種調配物的溶解型態(n=3)，其中該等調配物的藥物負載量為約25% w/w懸浮於載劑基質中之形式B。表4中調配物A及B之載劑基質包含界面活性劑(分別為Gelucire® 44/14或Solutol® HS15)。該等調配物亦包括0.1% w/w抗氧化劑(BHT)。在此研究中，溶解介質包含含0.1% CTAB之0.1 N HCl。
表5展示在「0」號HPMC膠囊中包含約107 mg微粉化之1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽形式B之各種調配物的溶解型態(n=2)，其中該等調配物的藥物負載量為約25% w/w懸浮於載劑基質中之形式B。表5中調配物C之載劑基質包含比率為67：33之油(Labrafac®親脂體WL 1349)與界面活性劑(維生素E TPGS)之組合。表5中調配物D、E及F之載劑基質包含所示比率之兩種選自以下之界面活性劑的組合：維生素E TPGS、Labrasol®、Solutol® HS15及Cremophor® RH40。該等調配物亦包括0.1% w/w抗氧化劑(BHT)。在此研究中，溶解介質包含含0.05% CTAB之0.1 N HCl。
表6展示約213 mg微粉化(調配物G)或未微粉化(調配物H)之1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽形式B於「00」號硬明膠膠囊中之兩種調配物的溶解型態(n=3)。兩種調配物之藥物負載量為約25% w/w懸浮於載劑基質中之1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽形式B，該載劑基質包含64.1% w/w之維生素E TPGS及11.3% w/w之Labrafac®親脂體WL 1349，使得界面活性劑：油之比率為85：15。該等調配物亦包括0.10% w/w抗氧化劑(BHT)。在此研究中，溶解介質包含含0.05% CTAB之0.1 N HCl。
表7展示約213 mg微粉化之1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽形式B(在表中列為「形式B」)於「00」號硬明膠膠囊中之各種調配物的溶解型態(n=3)，其中該等調配物之藥物負載量為約25% w/w懸浮於載劑基質中之形式B。調配物I之載劑基質包含界面活性劑(維生素E TPGS)，且調配物J及K之載劑基質包含所示比率之油(Labrafac®親脂體WL 1349)與界面活性劑(維生素E TPGS)。該等調配物亦包括0.10% w/w抗氧化劑(BHT)。在此研究中，溶解介質包含含0.05% CTAB之0.1 N HCl。
表8展示約213 mg微粉化之1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽形式B於「00」號硬明膠膠囊中之各種調配物的溶解型態(n=3)，該形式B以各種藥物負載量懸浮於載劑基質中。載劑基質包含15：85固定比率之油(Labrafac®親脂體WL 1349)與界面活性劑(維生素E TPGS)。調配物L、M、N、O及P之藥物負載量係選自約21%至約37%形式B之間。在此研究中，溶解介質包含含0.05% CTAB之0.1 N HCl。
對於各研究，使用螺旋線式膠囊沈降器，在37℃下將膠囊置放於900 mL溶解介質(pH 1)中。使用USP裝置II攪拌槳以75 rpm攪拌含有膠囊之溶解混合物。在指定時間點，使混合物通過10 μM過濾器，且使用313 nm偵測波長量測濾液之UV吸光度。將量測結果與以溶解於等效溶解介質或含0.5% CTAB之0.1 M HCl中之1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽形式B或非晶形游離鹼標準品產生的標準曲線相比較。結果展示於表3至8中。溶解結果係指在所示時間溶解之化合物的百分比。
溶解大於100%之結果係因方法變異性所致。
非晶形1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲及1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽形式B於包含0.1%界面活性劑(亦即CTAB)之溶解介質中之溶解度為於包含0.05%界面活性劑之溶解介質中之溶解度的約兩倍，因此表5至8中所示之所有調配物的1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽形式B之溶解百分比預期將隨額外之界面活性劑而增加。將較少量之界面活性劑用於表5至8中所示之調配物以藉由降低1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽形式B於介質中之溶解度來提供更具辨別力之方法。該方 法進一步針對表6至8中所概述之分析具有辨別力，其中測試劑量增加至213 mg形式B。
表4展示在非離子型界面活性劑中調配成懸浮體之1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽形式B的溶解相對於調配成含粉末膠囊之非晶形1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲而言有所改良(表3)。
表5展示除50：50維生素E TPGS與Labrasol®之特定組合以外，包含維生素E TPGS及油或另外之界面活性劑之混合物的載劑基質皆使1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽形式B之溶解相對於調配成含粉末膠囊之非晶形1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲而言得到顯著改良。
數據顯示，相較於未微粉化之形式，微粉化之形式的溶解速率及溶解百分比有所改良(表6)。另外，數據顯示，使Labrafac®親脂體WL 1349之量自22.61%減少至0%會使得在約60分鐘時溶解釋放速率較慢及總溶解百分比較低(表7)。另外，數據顯示，使藥物負載量自約21%增加至37%不會使得溶解型態發生顯著變化(如所示)(表8)。另外，表7及8中之所有調配物皆相對於調配成含粉末膠囊之非晶形1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲展現出改良之溶解型態(表3)。
實例5A 包含釋放調節劑之組合物的溶解型態
此研究比較包含一或多種釋放調節劑的微粉化之1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽形式B之各種調配物的溶解型態。
調配物之組成概述於表X1-X5中。所有組成百分比皆以相對於調配物之總重量的重量%形式提供。在表X1-X5中，1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲之含量係表示為相對於組合物重量1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽形式B(亦稱為「形式B」)之重量%及1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲之重量%(亦即「活性藥物負載量」)。在表X1至X5中所有對「Labrafac®」之提及均欲指Labrafac®親脂體WL 1349。
藉由將個別賦形劑(界面活性劑及/或油)加熱至確保所有物質完全熔融所需之溫度(25℃至60℃)來製備表X1-X5中之每一者中所述之組合物。藉由振盪將個別賦形劑(油及/或界面活性劑)充分混合，且接著藉由將載劑基質稱取放入配衡之容器中來製備載劑基質。在足以維持該組合呈熔融狀態之溫度下攪拌載劑基質直至獲得均質基質為止，且接著添加0.1% w/w BHT。在足以維持該組合呈熔融狀態之溫度下攪拌載劑基質直至BHT溶解為止，且接著添加釋放調節劑。在足以維持熔融狀態之溫度下繼續攪拌直至獲得均質基質為止。將1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽形式B逐漸添加至熔融之經調節釋放載劑基質中(以% w/w計)且機械攪拌於載劑基質中。在攪拌期間將基質維持在足夠高之溫度下以保持混合物呈熔融狀態，繼續攪拌直至獲得顯著均質之懸浮體為止。攪拌時間可不同，且視賦形劑特性而定。將熔融之調配物轉移至膠囊中以使膠囊含有200 mg劑量(其中劑量強度係根據膠囊中所含之化合物之游離堿的量來提供)。
表X1展示調配物T、U及V之溶解型態，該等調配物在「00」號硬明膠膠囊中包含約213 mg微粉化之1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H- 吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽形式B(調配物T及U的n=4；調配物V的n=3)，其中該等調配物包含各種負載量之釋放調節劑(維生素E丁二酸酯)，且該等調配物的藥物負載量為約25% w/w懸浮於載劑基質中之形式B，該載劑基質包含界面活性劑(維生素E TPGS)。該等調配物亦包括0.1% w/w抗氧化劑(BHT)。
表X2展示調配物W之溶解型態，該調配物在「00」號硬明膠中包含約213 mg微粉化之1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽形式B(n=4)，其中該調配物包含釋放調節劑(Compritol 888 ATO)，且該調配物的藥物負載量為約25% w/w懸浮於載劑基質中之形式B，該載劑基質包含界面活性劑(維生素E TPGS)。該調配物亦包括0.1% w/w抗氧化劑(BHT)。
表X3展示調配物X、Y及Z之溶解型態，該等調配物在「00」號硬明膠中包含約213 mg微粉化之1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽形式B(n=4)，其中該等調配物包含各種負載量之釋放調節劑(美多秀K4M)，且該等調配物的藥物負載量為約25% w/w懸浮於載劑基質中之形式B，該載劑基質包含各種負載量之界面活性劑(維生素E TPGS)。調配物Z之載劑基質進一步包含油(Labrafac®親脂體WL 1349)。調配物X、Y及Z亦包括0.1% w/w之抗氧化劑(BHT)。
表X4展示調配物AA之溶解型態，該調配物在「00」號硬明膠中包含約213 mg微粉化之1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽形式B(n=4)，其中該調配物包含釋放調節劑(硬脂醇)，且該調配物的藥物負載量為約25% w/w懸浮於載劑基質中之形式B，該載劑基質包含界 面活性劑(維生素E TPGS)。調配物AA亦包括0.1% w/w抗氧化劑(BHT)。
表X5展示調配物BB之溶解型態，該調配物在「0」號膠囊中包含約213 mg微粉化之1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽形式B(n=4)，其中該調配物包含兩種釋放調節劑(美多秀K4M及維生素E丁二酸酯)，且該調配物的藥物負載量為約25% w/w懸浮於載劑基質中之形式B，該載劑基質包含界面活性劑(維生素E TPGS)。該調配物亦包括0.1% w/w抗氧化劑(BHT)。
對於各研究，使用螺旋線式膠囊沈降器，在37℃下將膠囊置放於900 mL溶解介質(pH 1)中。使用USP裝置II攪拌槳以75 rpm攪拌含有膠囊之溶解混合物。在指定時間點，使混合物通過10 μM過濾器，且使用313 nm偵測波長量測濾液之UV吸光度。將量測結果與以溶解於含0.05% CTAB之0.1 N HCl中之1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽形式B產生的標準曲線相比較。結果展示於表X1至X5中。溶解結果係指在所示時間溶解之化合物的百分比。
NT=未測試
NT=未測試
NT=未測試
NT=未測試
實例6 1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽形式B及非晶形1-(3-第三丁 基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲之調配物的穩定性研究
進行此等研究以比較且追蹤非晶形1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲及微粉化之1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽形式B之調配物中3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-胺之增加。在0號硬明膠膠囊中用100 mg非晶形1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲以23%活性藥物負載量製備調配物Q。在0號硬明膠膠囊中用107 mg微粉化之1-5-基氧基)苯甲基)脲及1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽形式B(其等同於100 mg游離鹼)以23%活性藥物負載量(以游離鹼形式計算)製備調配物R。調配物Q及R亦皆含有0.1% BHT、0.1%沒食子酸丙酯及1%水(以加速降解)。在「00」號硬明膠膠囊中用213 mg微粉化之1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽形式B(等同於200 mg游離鹼)以23%活性藥物負載量(以游離鹼形式計算)製備調配物S。調配物S亦含有0.1% BHT。將樣品保持在5℃下直至測試時為止。各調配物之特定組成展示於表9中。
將調配物Q及R在40℃/75%相對濕度(RH)及25℃/60%(RH)下儲存長達4週(表10)且將調配物S在25℃/60% RH下儲存長達1年(表11)。藉由HPLC以UV吸光度量測各調配物樣品中存在之3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-胺的量。
a：3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-胺
a：3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-胺
在第7個月及1年時間點降解物之量的變化可能歸於分析中之反跳(bounce)。在加速條件下游離鹼調配物(調配物Q)中3-(第三丁基)-1- (對甲苯基)-1H-吡唑-5-胺含量的增加快於鹽酸鹽調配物(調配物R及S)。
實例6A 對包含一或兩種釋放調節劑之1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽形式B之調配物的穩定性研究
進行此等研究以比較且追蹤包含一或多種釋放調節劑之微粉化1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽形式B之調配物(調配物V、W、Y、Z、AA及BB)中2-(5-(2-(胺甲基)-4-氟苯氧基)-1H-吲唑-1-基)乙醇的增加。使用不包含釋放調節劑之調配物(調配物I)作為對照。調配物I、V、W、Y、Z、AA及BB係如實例5及5A中所述來製備。在30℃/75% RH下儲存調配物I、V、W、Y、Z、AA及BB達6個月。藉由HPLC以UV吸光度量測各調配物樣品中存在之2-(5-(2-(胺甲基)-4-氟苯氧基)-1H-吲唑-1-基)乙醇的量。結果係展示於表Y1中。
b 2-(5-(2-(胺甲基)-4-氟苯氧基)-1H-吲唑-1-基)乙醇
實例7 參考醫藥組合物(含粉末膠囊)
製備含粉末膠囊(PIC)組合物，其含有稱取放入硬明膠膠囊或HMPC膠囊中之100 mg非晶形1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲。
實例8 製備調配物1
使新鮮維生素E TPGS容器中之內容物在培育烘箱中於40℃下熔融隔夜。第二天，振盪Labrafac®親脂體WL 1349之容器且將22.5 g添加至配衡之500 mL玻璃圓底燒瓶中。振盪熔融之維生素E TPGS的容器且將127.3 g轉移至容納Labrafac®之配衡之500 mL圓底燒瓶中。經由支管插入磁性攪拌棒，且立即將燒瓶置放於位於磁性熱板攪拌器上之反應區塊中，用夾具固定。倚靠玻璃將溫度感應器放在燒瓶內容物表面下方最少2 cm處。將溫度控制器設定為50℃且將攪拌速率設定為500 rpm。將粉末狀2,6-二-第三丁基-4-甲酚(201.15 mg)添加至燒瓶中且在恆定氮氣流下攪拌內容物15分鐘，得到均質溶液。經由漏斗將經由8"不銹鋼20篩目篩網分解團塊(delump)之微粉化之1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽形式B(50.26 g)轉移至燒瓶中，且使攪拌速率減小至約110 rpm至150 rpm。使用刮鏟併入黏附至壁上之粉末且在50℃下在氮氣下連續攪拌懸浮液40分鐘，得到柔滑均質懸浮液。將最少150個「00」號白色不透明硬明膠膠囊分成兩半；將底部排列在架子上以供填充且將蓋儲存於密封玻璃罐中。使用正排量式吸液管(positive displacement pipette)，使用以實驗方式確定之體積設置，分別用869.6 mg經調配之懸浮液填充膠囊底部，得到200 mg活性強度膠囊(其中「活性強度」係指各膠囊中所含之呈游離鹼形式之1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基) 苯甲基)脲的量)。隨著膠囊填充製程繼續進行，緩慢減小攪拌速率以使併入懸浮液中之空氣減至最少且根據需要調節吸液管體積以抵償增加之空氣含量。在環境溫度下使膠囊內容物凝結至少1小時。將蓋緊固地咬合至膠囊底部。確定各個別填充膠囊重量與目標填充膠囊重量相差5%以內；將填充膠囊散裝包裝於300 cc HDPE瓶中且在給藥前在2℃至8℃下儲存至多28天。
實例9 製備調配物2
將微粉化之1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽形式B(437.2 mg)添加至容納乾燥SyrSpend®(Gallipot®產品編號107119；由製造商預先稱重)之給藥瓶中。在較高設置下渦旋瓶1分鐘，接著在使用之前儲存在2℃至8℃下。為了製備懸浮液，將無菌灌服用水(30 mL)添加至給藥瓶中，且將瓶再加蓋且劇烈振盪至少2分鐘。再添加30 mL無菌灌服用水，且將瓶再加蓋且劇烈振盪至少60秒。在使用之前將懸浮液在15℃至30℃下儲存至多6小時。
實例10 在單次經口給藥後化合物1調配物在健康受試者體內之藥物動力學、相對生物可用性及潛在食物影響的研究
進行此研究以評估以兩種調配物形式投與之單次口服劑量之微粉化之1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽形式B在禁食及已進食健康成人受試者體內之血漿藥物動力學(PK)、相對生物可用性及潛在食物影響。包括非晶形1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲之含粉末膠囊(PIC)調配物作為對照。調配物1及2以及對照概述於下文中。
此研究設計涵蓋在禁食或已進食狀態下評估兩種調配物(每個群組12名受試者)及PIC對照(6名受試者)的3個獨特受試者平行治療群組，如表12中所示。在階段1及2內以組1及2對兩種調配物進行交叉食物影響評定。
a 在群組1-階段1與2中納入相同受試者。
b 在群組2-階段1與2中納入相同受試者。
對於各階段，將受試者分成等量之2個組以評估對食物影響評定之任何潛在的階段影響。在給藥前一天晚上受試者禁食至少8小時且在給藥後禁食4小時以進行禁食評定。受試者在給藥前30分鐘食用略微改變之標準高脂肪膳食且在給藥後禁食4小時以進行食物影響評定之已進食部分。在初始給藥後清除7天後，適當時，接受新穎調配物給藥之受試者回到診所以在禁食狀態下或在食用高脂肪膳食之後接受階段2單次劑量。在各群組及階段內，所有受試者均在同一天接受治療。群組1-階段1與2使用相同受試者，且群組2-階段1與2亦如此。
評估準則
在下列時間點採集血液樣品以測定++之血漿濃度：給藥前及第1天(所有群組)及第8天(僅群組1及2)給藥後第0.5小時、第1小時、第2小時、第3小時、第4小時、第6小時、第8小時、第12小時、第16小時、第24小時及第48小時。出於分析目的，將兩天視作單次劑量。所計算之藥物動力學參數包括以下：
結果概述
在投與對照及兩種調配物後1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑- 5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲之藥物動力學參數的幾何平均值及相應CV(變異係數)展示於表13中，且各治療調配物之1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲的幾何平均血漿濃度-時間曲線以半對數標度呈現於第5圖中。半對數標度上治療調配物在禁食狀態及已進食狀態下之1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲的幾何平均血漿濃度-時間曲線分別呈現於第6圖及第7圖中。
a 中值(最小值，最大值)
b 平均值(CV)
c n=11
d n=10
e n=9
f n=5
表14呈現當在禁食狀態下投與調配物時在投與調配物1或調配物 2與PIC對照後比較1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲之AUC及Cmax的1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲之相對生物可用性的統計分析結果。
請注意：所有調配物均以相同劑量給與(400 mg)。
an=10
bn=5
如表14中所示，基於AUC之相對生物可用性揭露，調配物1及調配物2之AUC分別為PIC對照的4倍及2倍，如由AUC比率所描繪。當以調配物1及調配物2形式投與時1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲之AUCinf的幾何平均值及相關90% CI與PIC對照之比率分別為3.55(2.38-5.28)及2.28(1.53-3.42)。
對於1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲之峰值暴露量(Cmax)觀測到較顯著之結果。統計分析結果揭露，調配物1及調配物2之Cmax值分別為PIC對照之Cmax的至少8倍及3倍，其中相關90% CI分別為(5.76-11.45)及(1.99-3.95)。
結論
總而言之，3種不同之調配物間吸收程度及速率不同，其中調配物1看似在禁食狀態下具有大於調配物2及PIC對照之吸收速率及程度。
當在已進食狀態下投與調配物1時，1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲暴露量(AUC及Cmax)相較於在禁食狀態下減少5%以下。因此，對於調配物1未觀測到臨床顯著性食物影響。相反，在已進食狀態下投與調配物2後，1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲暴露量(AUCinf、AUClast及Cmax)(分別為25%、34%及50%)大於在禁食狀態下所觀測到之暴露量，表明調配物2可能存在臨床相關食物影響。在已進食狀態下投與後，調配物1之中值Tmax值延遲1小時且調配物2之中值Tmax值顯著延遲5小時。
在投與調配物1後，各受試者在禁食狀態與已進食狀態下之1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲的個別濃度-時間曲線在暴露量、峰值暴露量、達到峰值暴露量之時間及表觀消除方面為相似的。然而，在投與調配物2後，各受試者在禁食狀態與已進食狀態下之1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲的個別濃度-時間曲線在峰值暴露量、達到峰值暴露量之時間及表觀消除方面不一致。
在投與劑量後，所有治療在禁食狀態下皆在2至4小時之中值時達到1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲之峰值血漿濃度。在已進食狀態下，對於1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲，調配物1之中值Tmax為投藥後3小 時至3.5小時且調配物2之中值Tmax為投藥後8小時。一般而言，1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲之平均血漿濃度到給藥後第48小時會減少至平均峰值血漿濃度之10%以下。
應瞭解，所列舉之實施例不意欲將本發明限於彼等實施例。相反，本發明意欲涵蓋可包括於如由申請專利範圍所限定之本發明範疇內的所有替代物、修改及等效物。因此，上文描述被視為僅說明本發明之原理。
用詞「包含(comprise)」、「包含(comprising)」、「包括(include)」、「包括(including)」及「包括(includes)」在用於本說明書及以下申請專利範圍中時意欲指定存在所述特徵、整數、組分或步驟，但其不排除存在或添加一或多個其他特徵、整數、組分、步驟或其群組。

Claims (113)

  1. 一種1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽形式B之結晶多晶型物。
  2. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1之該1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽形式B。
  3. 如請求項2之醫藥組合物，其中該1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽形式B係懸浮於載劑基質中，其中該載劑基質包含至少一種界面活性劑。
  4. 如請求項3之醫藥組合物，其中該載劑基質進一步包含至少一種油。
  5. 如請求項2至4中任一項之醫藥組合物，其包含約1% w/w至約50% w/w之該1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽形式B。
  6. 如請求項2至4中任一項之醫藥組合物，其包含約1% w/w至約40% w/w之該1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽形式B。
  7. 如請求項2至4中任一項之醫藥組合物，其包含約1% w/w至約30% w/w之該1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽形式B。
  8. 如請求項2至4中任一項之醫藥組合物，其包含約20% w/w至約50% w/w之該1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽形式B。
  9. 如請求項2至4中任一項之醫藥組合物，其包含約20% w/w至約40% w/w之該1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽形式B。
  10. 如請求項2至4中任一項之醫藥組合物，其包含約25% w/w之該1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽形式B。
  11. 如請求項4至10中任一項之醫藥組合物，其中該油與該界面活性劑之比率為約0.5：99.5。
  12. 如請求項4至10中任一項之醫藥組合物，其中該油與該界面活性劑之比率為約5：95。
  13. 如請求項4至10中任一項之醫藥組合物，其中該油與該界面活性劑之比率為約10：90。
  14. 如請求項4至10中任一項之醫藥組合物，其中該油與該界面活性劑之比率為約15：85。
  15. 如請求項4至10中任一項之醫藥組合物，其中該油與該界面活性劑之比率為約20：80。
  16. 如請求項4至10中任一項之醫藥組合物，其中該油與該界面活性劑之比率為約25：75。
  17. 如請求項4至10中任一項之醫藥組合物，其中該油與該界面活性劑之比率為約30：70。
  18. 如請求項4至10中任一項之醫藥組合物，其中該油與該界面活性劑之比率為約33：67。
  19. 如請求項4至10中任一項之醫藥組合物，其中該油與該界面活性劑之比率為約50：50。
  20. 如請求項4至10中任一項之醫藥組合物，其中該油與該界面活性劑之比率為約75：25。
  21. 如請求項4至10中任一項之醫藥組合物，其中該油與該界面活性劑之比率為約99：1。
  22. 如請求項4至10中任一項之醫藥組合物，其中該油與該界面活性劑之比率係選自10：90、15：85、20：80、25：75 30：70及33：67。
  23. 如請求項3至22中任一項之醫藥組合物，其進一步包含一或多種釋放調節劑。
  24. 如請求項23之醫藥組合物，其中該釋放調節劑係選自：維生素E丁二酸酯；纖維素衍生物；分子量大於58,000之聚乙烯吡咯啶酮；長鏈(C12-C28)三酸甘油酯、長鏈(C12-C28)二酸甘油酯、長鏈(C12-C28)單酸甘油酯及其組合；長鏈醇；蓖麻蠟；高分子量聚乙二醇；泊洛沙姆(Poloxamer)；及長鏈(C12-C28)脂肪酸。
  25. 如請求項24之醫藥組合物，其中該釋放調節劑係選自維生素E丁二酸酯、Compritol 888 ATO、美多秀(Methocel)K4M及硬脂醇。
  26. 如請求項25之醫藥組合物，其包含各至少0.5重量%至50重量%之該一或多種釋放調節劑。
  27. 如請求項26之醫藥組合物，其包含各至少0.5重量%至20重量%之該一或多種釋放調節劑。
  28. 如請求項2之醫藥組合物，其中該組合物包含約1 mg至約213 mg懸浮於載劑基質中之該形式B，其中該載劑基質包含0% w/w至60% w/w之油及40% w/w至100% w/w之界面活性劑且存在相對於 該組合物之重量在約1% w/w至50% w/w範圍內之該形式B，其中該組合物在溶解介質中具有如下之溶解型態，其中在45分鐘內，約40%至100%之該形式B溶解，其中該溶解介質包含含有約0.05%溴化十六烷基三甲基銨之pH值為1之0.1 M HCl水溶液，其中藉由以下方式來量測該溶解：當該調配物呈膠囊形式時視情況使用螺旋線式膠囊沈降器，將該組合物置放於約900 mL之該溶解介質中，且以75 rpm攪拌槳速度使用USP II裝置。
  29. 如請求項2之醫藥組合物，其中該組合物包含約1 mg至約213 mg懸浮於載劑基質中之該形式B，其中該載劑基質包含0% w/w至60% w/w之油及40% w/w至100% w/w之界面活性劑且存在相對於該組合物之重量在約1% w/w至50% w/w範圍內之該形式B，其中該組合物在溶解介質中具有如下之溶解型態，其中在60分鐘內，約50%至100%之該形式B溶解，其中該溶解介質包含含有約0.05%溴化十六烷基三甲基銨之pH值為1之0.1 M HCl水溶液，其中藉由以下方式來量測該溶解：當該調配物呈膠囊形式時視情況使用螺旋線式膠囊沈降器，將該組合物置放於約900 mL之該溶解介質中，且以75 rpm攪拌槳速度使用USP II裝置。
  30. 如請求項4之醫藥組合物，其中該組合物在40℃/75%相對濕度下儲存4週後包含少於或等於300 ppm之3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-胺。
  31. 如請求項4之醫藥組合物，其中該組合物在40℃/75%相對濕度下儲存4週後包含少於或等於150 ppm之3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-胺。
  32. 如請求項4之醫藥組合物，其中該組合物在40℃/75%相對濕度下 儲存4週後包含少於或等於100 ppm之3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-胺。
  33. 如請求項4之醫藥組合物，其中該組合物在40℃/75%相對濕度下儲存4週後包含少於或等於55 ppm之3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-胺。
  34. 如請求項4之醫藥組合物，其中該組合物在25℃/60%相對濕度下儲存1年後包含少於或等於300 ppm之3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-胺。
  35. 如請求項4之醫藥組合物，其中該組合物在25℃/60%相對濕度下儲存1年後包含少於或等於100 ppm之3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-胺。
  36. 如請求項4之醫藥組合物，其中該組合物在25℃/60%相對濕度下儲存1年後包含少於或等於70 ppm之3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-胺。
  37. 如請求項3至36中任一項之醫藥組合物，其中該界面活性劑為非離子型界面活性劑。
  38. 如請求項37之醫藥組合物，其中該非離子型界面活性劑係選自維生素E TPGS、Solutol® HS 15、Cremophor® ELP、Cremophor® RH40、Tween® 60、Tween® 80、Labrasol®、Gelucire® 44/14、Gelucire® 50/13、Brij® C10、Brij® 98、Brij® 58、SPANTM 20、SPANTM 40、SPANTM 80、Lutrol® F 68、Lutrol® F 127、磷脂、兩性離子界面活性劑、大豆卵磷脂、磷脂醯膽鹼、磷脂醯肌醇、磷脂醯乙醇胺及椰油醯胺基丙基甜菜鹼及其混合物。
  39. 如請求項38之醫藥組合物，其中該非離子型界面活性劑係選自維生素E TPGS、Solutol® HS 15、Cremophor® RH40、Labrasol® 及Gelucire® 44/14。
  40. 如請求項39之醫藥組合物，其中該非離子型界面活性劑為維生素E TPGS。
  41. 如請求項4至40中任一項之醫藥組合物，其中該油為中鏈三酸甘油酯。
  42. 如請求項41之醫藥組合物，其中該中鏈三酸甘油酯係選自辛酸/癸酸三酸甘油酯及中鏈脂肪酸。
  43. 如請求項42之醫藥組合物，其中該中鏈三酸甘油酯為Labrafac®親脂體(Lipophile)WL 1349。
  44. 如請求項4至40中任一項之醫藥組合物，其中該油為長鏈三酸甘油酯。
  45. 如請求項44之醫藥組合物，其中該長鏈三酸甘油酯係選自Compritol® 888 ATO、花生油、棉籽油、紅花油、玉米油、芝麻油、蓖麻油、橄欖油、胡椒薄荷油、大豆油、氫化大豆油及氫化植物油。
  46. 如請求項45之醫藥組合物，其中該長鏈三酸甘油酯為Compritol® 888 ATO。
  47. 如請求項2之醫藥組合物，其中該組合物包含約1 mg至約213 mg懸浮於載劑基質中之該形式B，其中該載劑基質包含維生素E TPGS或比率選自10：90、15：85、30：70及33：67之Labrafac®親脂體WL 1349與維生素E TPGS之混合物，且存在相對於該組合物之重量在約20% w/w至40% w/w範圍內之該形式B，其中該組合物在溶解介質中具有如下之溶解型態，其中在45分鐘內，約70%至100%之該形式B溶解，其中該溶解介質包含含有約0.05%溴化十六烷基三甲基銨之pH值為1之0.1 M HCl水溶液， 其中藉由以下方式來量測該溶解：當該調配物呈膠囊形式時視情況使用螺旋線式膠囊沈降器，將該組合物置放於約900 mL之該溶解介質中，且以75 rpm攪拌槳速度使用USP II裝置。
  48. 如請求項2之醫藥組合物，其中該組合物包含約1 mg至約213 mg之該形式B，其中該載劑基質包含維生素E TPGS或比率選自10：90、15：85、30：70及33：67之Labrafac®親脂體WL 1349與維生素E TPGS之混合物，且其中存在相對於該組合物之重量在約20% w/w至40% w/w範圍內之該形式B，其中該組合物在溶解介質中具有如下之溶解型態，其中在60分鐘內，約80%至100%之該形式B溶解，其中該溶解介質包含含有約0.05%溴化十六烷基三甲基銨之pH值為1之0.1 M HCl水溶液，其中藉由以下方式來量測該溶解：當該調配物呈膠囊形式時視情況使用螺旋線式膠囊沈降器，將該組合物置放於約900 mL之該溶解介質中，且以75 rpm攪拌槳速度使用USP II裝置。
  49. 如請求項2之醫藥組合物，其中該組合物包含懸浮於載劑基質中之1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽形式B，其中該載劑基質包含比率選自10：90、15：8530：70及33：67之中鏈三酸甘油酯與非離子型界面活性劑，且存在相對於該組合物之重量在約20% w/w至50% w/w範圍內之該形式B，其中該組合物視情況進一步包含抗氧化劑。
  50. 如請求項49之醫藥組合物，其中該組合物在40℃/75%相對濕度下儲存4週後包含少於或等於300 ppm之3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-胺。
  51. 如請求項49之醫藥組合物，其中該組合物在40℃/75%相對濕度 下儲存4週後包含少於或等於100 ppm之3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-胺。
  52. 如請求項49之醫藥組合物，其中該組合物在40℃/75%相對濕度下儲存4週後包含少於或等於55 ppm之3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-胺。
  53. 如請求項49之醫藥組合物，其中該組合物在25℃/60%相對濕度下儲存1年後包含少於或等於100 ppm之3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-胺。
  54. 如請求項49之醫藥組合物，其中該組合物在25℃/60%相對濕度下儲存1年後包含少於或等於70 ppm之3-(第三丁基)-1-(對甲苯基)-1H-吡唑-5-胺。
  55. 如請求項49至54中任一項之醫藥組合物，其中該中鏈三酸甘油酯為Labrafac®親脂體WL 1349且該非離子型界面活性劑為維生素E TPGS。
  56. 如請求項55之醫藥組合物，其中該Labrafac®親脂體WL 1349與該維生素E TPGS之比率為約15：85。
  57. 如請求項2至56中任一項之醫藥組合物，其進一步包含抗氧化劑。
  58. 如請求項57之醫藥組合物，其中該抗氧化劑為2,6-二-第三丁基-4-甲酚。
  59. 如請求項2之醫藥組合物，其包含約213 mg懸浮於載劑基質中之1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽形式B，其中該載劑基質包含比率選自10：90、15：85、30：70及33：67的Labrafac®親脂體WL 1349與維生素E TPGS，且存在相對於該組合物之重量在約20% w/w至50% w/w範圍內之該形式B，其中該組合物視情況進 一步包含抗氧化劑。
  60. 如請求項59之醫藥組合物，其中該Labrafac®親脂體WL 1349與該維生素E TPGS之比率為約15：85。
  61. 如請求項59或60之醫藥組合物，其中該組合物包含約25% w/w之該形式B。
  62. 如請求項61之醫藥組合物，其中相對於在禁食狀態下以含粉末膠囊形式經口投與健康人類受試者時單次劑量之非晶形1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲的Cmax之變異性，在禁食狀態下經口投與健康人類受試者時單次劑量之該醫藥組合物的Cmax之變異性較小，其中該1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽形式B之單次劑量為約426 mg，且該非晶形1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲之單次劑量為約400 mg。
  63. 如請求項61之醫藥組合物，其中相對於在禁食狀態下以含粉末膠囊形式經口投與健康人類受試者時單次劑量之非晶形1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲的AUCinf之變異性，在禁食狀態下經口投與健康人類受試者時單次劑量之該醫藥組合物的AUCinf之變異性較小，其中該1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽形式B之單次劑量為約426 mg，且該非晶形1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲之單次劑量為約400 mg。
  64. 如請求項61之醫藥組合物，其中相對於在禁食狀態下以含粉末 膠囊形式經口投與健康人類受試者時單次劑量之非晶形1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲的Tmax之變異性，在禁食狀態下經口投與健康人類受試者時單次劑量之該醫藥組合物的Tmax之變異性較小，其中該1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽形式B之單次劑量為約426 mg，且該非晶形1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲之單次劑量為約400 mg。
  65. 如請求項61之醫藥組合物，其中相對於在禁食狀態下以含粉末膠囊形式經口投與健康人類受試者時單次劑量之非晶形1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲，在禁食狀態下經口投與健康人類受試者時單次劑量之該醫藥組合物的暴露量有所增加且相對生物可用性有所增強，其中該1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽形式B之單次劑量為約426 mg，且該非晶形1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲之單次劑量為約400 mg。
  66. 如請求項65之醫藥組合物，其中該組合物所提供之AUCinf為非晶形1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲之該含粉末膠囊調配物之AUCinf的約4倍。
  67. 如請求項65之醫藥組合物，其中該組合物所提供之Cmax為非晶形1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲之該含粉末膠囊調配物之Cmax的 約8倍。
  68. 如請求項4之醫藥組合物，其係藉由包括以下步驟之方法製備：(i)視情況在氮氣氛圍下在足以提供液化之均質載劑基質的溫度下攪拌該界面活性劑與該油之混合物；及(ii)在攪拌下於足以維持該載劑基質呈液化狀態之溫度下且視情況在氮氣氛圍下將該1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽形式B添加至該載劑基質中，從而得到包含該形式B於該載劑基質中之液化均質懸浮體的該醫藥組合物。
  69. 如請求項68之醫藥組合物，其中該方法進一步包括(iv)將在步驟(iii)中獲得之該熔融均質懸浮體之等分試樣轉移至膠囊中且使該懸浮體在該等膠囊中冷卻以得到於該等膠囊內包含該懸浮體之液體、固體半固體或固體形式的該組合物。
  70. 如請求項4之醫藥組合物，其係藉由包括以下步驟之方法製備：(i)視情況在氮氣氛圍下於足以使該油熔融的溫度下將該油均質化；(ii)視情況在氮氣氛圍下於足以使該界面活性劑熔融之溫度下將該界面活性劑均質化；(iii)在攪拌下於一定溫度下且視情況在氮氣氛圍下將該熔融之油與該熔融之界面活性劑組合以形成熔融之均質載劑基質，該一定溫度維持該組合呈熔融狀態；及(iv)在攪拌下於維持該載劑基質呈熔融狀態之溫度下且視情況在氮氣氛圍下將該1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽形式B添加至該熔融均質載劑基質中，從而得到包含該形式B於該載劑基質中之熔融均質懸浮體的該組合物。
  71. 如請求項70之醫藥組合物，其中該方法進一步包括(v)將在步驟(iv)中獲得之該熔融均質懸浮體之等分試樣轉移至膠囊中且使該 懸浮體在該等膠囊中冷卻以得到於該等膠囊內包含該懸浮體之液體、固體半固體或固體形式的該組合物。
  72. 如請求項4之醫藥組合物，其係藉由包括以下步驟之方法製備：(i)在足以使該油熔融之溫度下將該油均質化；(ii)在足以使該界面活性劑熔融之溫度下將該界面活性劑均質化；及(iii)在攪拌下於一定溫度下將該熔融之油、該熔融之界面活性劑及該1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽形式B組合，從而得到包含該形式B於載劑基質中之熔融均質懸浮體的該組合物，該一定溫度維持該組合呈熔融狀態。
  73. 如請求項72之醫藥組合物，其中該方法進一步包括(iv)將在步驟(iii)中獲得之該熔融均質懸浮體之等分試樣轉移至膠囊中且使該懸浮體在該等膠囊中冷卻以得到於該等膠囊內包含該懸浮體之液體、固體半固體或固體形式的該組合物。
  74. 如請求項2至73中任一項之醫藥組合物，其中該1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽形式B經微粉化。
  75. 如請求項1之多晶型物，其特徵在於在約15.9處具有至少一特異性XRPD繞射峰(2θ角度±0.3)。
  76. 如請求項1之多晶型物，其特徵在於在約12.3、13.0、15.9、16.9及17.6處具有XRPD繞射峰(2θ角度±0.3)。
  77. 如請求項1之多晶型物，其特徵在於在約10.0、12.3、13.0、15.9、16.9、17.6、18.5、23.4、27.0及27.3處具有XRPD繞射峰(2θ角度±0.3)。
  78. 如請求項1之多晶型物，其特徵在於在約10.0、12.3、13.0、15.9、16.9、17.6、18.5、20.4、21.5、21.9、22.4、23.4、25.9、 27.0及27.3處具有XRPD繞射峰(2θ角度±0.3)。
  79. 如請求項1之多晶型物，其特徵在於在約10.0、12.3、13.0、15.9、16.9、17.6、18.5、19.8、20.4、20.8、21.5、21.9、22.4、23.4、23.9、24.6、25.2、25.9、27.0及27.3處具有XRPD繞射峰(2θ角度±0.3)。
  80. 如請求項1之多晶型物，其特徵在於具有與第3圖中所示之XRPD圖實質上相同的XRPD圖。
  81. 如請求項1之多晶型物，其特徵在於具有實質上包括表2中之峰的XRPD圖。
  82. 如請求項1之多晶型物，其中1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽形式B呈實質上純形式。
  83. 如請求項1之多晶型物，其特徵在於具有包含熔體最高溫度為約185℃±5℃之吸熱事件的DSC熱譜。
  84. 一種如請求項2至74中任一項之醫藥組合物，其用於治療增生性疾病。
  85. 如請求項84之醫藥組合物，其中該增生性疾病為骨髓發育不良症候群。
  86. 一種如請求項2至74中任一項之醫藥組合物的用途，其用於製造用於治療哺乳動物之增生性病症的藥物。
  87. 如請求項86之用途，其中該增生性疾病為骨髓發育不良症候群。
  88. 一種1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽形式B的用途，其用於製造使健康人類受試者中之1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲之生 物可用性有所增強的藥物，該藥物係經口投與且包含約20% w/w至50% w/w懸浮於載劑基質中之該1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽形式B的組合物，該載劑基質包含比率選自10：90、15：8530：70及33：67之Labrafac®親脂體WL 1349與維生素E TPGS。
  89. 如請求項88之用途，其中該藥物接觸胃腸道之生物體液且使該1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽形式B溶解，從而增強該1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲之該生物可用性。
  90. 如請求項88或89之用途，其中該藥物包含25% w/w之該形式B。
  91. 一種用於製備如請求項4之醫藥組合物的方法，其包括：(i)視情況在氮氣流下於足以提供液化之均質載劑基質的溫度下攪拌該界面活性劑與該油之混合物；及(ii)在攪拌下於足以維持該載劑基質呈液化狀態之溫度下，視情況在氮氣流下將該1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽形式B添加至該載劑基質中，得到該形式B於該載劑基質中之液化均質懸浮體。
  92. 如請求項91之方法，其進一步在步驟(i)或步驟(ii)中包括添加抗氧化劑。
  93. 如請求項91或92之方法，其進一步在步驟(ii)中包括添加一或多種釋放調節劑。
  94. 一種用於製備如請求項4之醫藥組合物的方法，其包括：(i)視情況在氮氣流下，於足以使該油熔融的溫度下將該油均質化； (ii)視情況在氮氣流下，於足以使該界面活性劑熔融的溫度下將該界面活性劑均質化；(iii)在攪拌下於一定溫度下，視情況在氮氣流下將該熔融之油與該熔融之界面活性劑組合以形成熔融之均質載劑基質，該一定溫度維持該組合呈熔融狀態；及(iv)在攪拌下於維持該載劑基質呈熔融狀態之溫度下，視情況在氮氣流下將1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽形式B添加至該熔融均質載劑基質中，得到該形式B於該載劑基質中之熔融均質懸浮體。
  95. 如請求項94之方法，其進一步在步驟(iii)或步驟(iv)中包括添加抗氧化劑。
  96. 如請求項94或95之方法，其進一步在步驟(iii)或(iv)中包括添加一或多種釋放調節劑。
  97. 一種用於製備如請求項4之醫藥組合物的方法，其包括：(i)視情況在氮氣流下，於足以使該油熔融的溫度下將該油均質化；(ii)視情況在氮氣流下，於足以使該界面活性劑熔融的溫度下將該界面活性劑均質化；及(iii)在攪拌下於一定溫度下，視情況在氮氣流下將該熔融之油、該熔融之界面活性劑及1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽形式B組合，形成得到該形式B於載劑基質中之熔融均質懸浮體，該一定溫度維持該組合呈熔融狀態。
  98. 如請求項97之方法，其進一步在步驟(iii)中包括添加抗氧化劑。
  99. 如請求項97或98之方法，其進一步在步驟(iii)中包括添加一或多 種釋放調節劑。
  100. 如請求項91至98中任一項之方法，其進一步包括將該液化或熔融之均質懸浮體之等分試樣轉移至膠囊中且使該懸浮體在該等膠囊中冷卻，從而得到於該等膠囊內之該懸浮體之液體、固體半固體或固體形式。
  101. 一種用於製備如請求項1之1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽形式B的方法，其包括：(a)將非晶形1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲於MTBE中之溶液與至少1.5當量鹽酸之1,4-二噁烷溶液組合足夠長時間以使1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲轉化成1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽形式B；(b)使該形式B自該溶液中結晶；及(c)分離該形式B。
  102. 一種用於製備如請求項1之1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽形式B的方法，其包括：(a)將非晶形1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲於選自乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙腈、丙酮、異丙醇及乙醇之溶劑中之溶液與至少化學計量之(i)HCl之1,4-二噁烷溶液、(ii)HCl之丙酮溶液或(iii)濃HCl組合足夠長時間以使該1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲轉 化成1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽形式B；(b)使該形式B自該溶液中結晶；及(c)分離該形式B。
  103. 一種用於製備如請求項1之1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽形式B的方法，其包括：(a)將非晶形1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲於異丙醇中之溶液與至少化學計量之鹽酸水溶液組合足夠長時間以使1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲轉化成1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽形式B；(b)用1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽形式B於異丙醇中之懸浮液對來自步驟(a)之該溶液進行接種以使該1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽形式B自該溶液中結晶；及(c)分離該形式B。
  104. 如請求項102或103之方法，其中添加約1.05當量之HCl。
  105. 一種用於製備如請求項1之1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽形式B的方法，其包括：(a)在有機溶劑中於35℃至40℃下加熱2-(5-(2-(胺甲基)-4-氟苯氧基)-1H-吲唑-1-基)乙醇與3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基 胺基甲酸苯酯之混合物5小時，形成1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲；(b)將該混合物冷卻至環境溫度；(c)過濾該混合物；(d)將至少化學計量之HCl水溶液添加至該混合物中；(e)使該形式B自該溶液中結晶；及(f)分離該形式B。
  106. 如請求項105之方法，其進一步包括(d1)用呈固體形式或呈於用於步驟(a)中之該溶劑中之懸浮液形式的1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽形式B對步驟(d)中之該混合物進行接種。
  107. 一種1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽形式A之結晶多晶型物。
  108. 如請求項107之結晶多晶型物，其特徵在於在約6.9處具有至少一特異性XRPD繞射峰(2θ角度±0.3)。
  109. 如請求項107之結晶多晶型物，其特徵在於在約6.9、7.8、13.9、15.6及19.2處具有至少五個特異性XRPD繞射峰(2θ角度±0.3)。
  110. 如請求項107之結晶多晶型物，其特徵在於在約6.9、7.8、13.9、15.6、16.7、17.1、19.2、22.4、22.8及26.6處具有至少十個特異性XRPD繞射峰(2θ角度±0.3)。
  111. 如請求項107之結晶多晶型物，其特徵在於具有與第1圖中所示之XRPD圖實質上相同的XRPD圖。
  112. 如請求項107之結晶多晶型物，其特徵在於具有熔體最高溫度為約131℃±5℃之DSC熱譜。
  113. 一種製備如請求項107之結晶多晶型物的方法，其包括：(a)將非晶形1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲於THF中之溶液與至少1.5當量鹽酸之1,4-二噁烷溶液組合足夠長時間以使該1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲轉化成1-(3-第三丁基-1-對甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羥乙基)-1H-吲唑-5-基氧基)苯甲基)脲鹽酸鹽形式B；(b)使該形式A自該溶液中結晶；及(c)分離該形式A。
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