TW442484B - New polymorphic form of doxazosin mesylate (form III) - Google Patents

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A7 A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（l ) 本發明係有關於多唑辛甲磺酸鹽之新穎晶狀無水形 式’其製備方法以及含此新穎第I I I型之藥物。 1— (4 —胺基一6 ’ 7 —甲氧基一 2 — D奎哩基） 一 4 — 〔 （2 ’ 3 —二氫一1 ’ 4一 苯並二嚼焼—2- 基）羰基〕六氫吡畊甲磺酸鹽，其I NN名稱爲多唑辛甲 擴酸鹽（doxazosin mesylate )，爲αι —受體阻斷劑之二 胺基喹唑基衍生物。其與此類阻斷劑已知代表性化合物， 培Π坐辛（prazosin )鹽酸鹽與特哩辛（terazosin )鹽酸 鹽’結構非常類似。上述二活性物質主要僅係用來治療高 血壓，而多11坐辛甲擴酸鹽有另一作用’即，治療良性攝護 腺肥大= 不同於培唑辛與特唑辛的是，多唑辛不僅以鹽酸鹽來 治療，亦可以甲磺酸鹽來使用。 雖然含多唑辛甲磺酸鹽的藥物已存在於市面上，多唑 辛甲磺酸鹽至今並未被說明。即使是U S — A 4 18 8 3 9 0 (首次揭示多唑辛）亦未說明多唑辛甲磺酸鹽，其 公告中僅說明多唑辛單鹽酸鹽。 因爲其鹽酸鹽極不溶於水，所以不適合醫藥用途。 習知製備多唑辛甲磺酸鹽的方法與嘗試證明難以達 成，且結果無法令人滿意。另一方面’多唑辛鹼極難溶在 慣用於形成鹽類的溶劑中，其僅溶在極性’非質子，高沸 點溶劑，例如’二甲基甲醯胺。但是，在這些溶劑中’多 唑辛甲磺酸鹽之溶解度亦類似於鹼，所以得到之甲磺酸鹽 產率完全無法令人滿意。再者就藥理觀點而論’醫藥活性 -----------私衣----------11------0 (請先間讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙朵尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2I0X 297公楚） -4- 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 44248 4 A7 B7 五'發明説明g ) 物質中之二甲基甲醯胺爲很嚴重之殘留溶劑°現行醫藥活 性物質中殘留溶劑之I C Η準則（ICH Guideline:Residual Solvents,Pharmeuropa vol.8,No.1，page 103,March 1996 )將 二甲基甲醯胺歸爲第2級，即，具有已知毒性之溶劑，且 限制允許之殘留量爲主高5 0 0 p P m。 另外，第二種形成鹽的方法亦失敗，這是因爲多唑辛 鹼與其鹽的特殊性質。多唑辛鹼可溶於弱酸中，例如，乙 酸1而此時可進行不溶外來粒子（其與藥學活性物質不可 分離）之移除，然後加入甲磺酸或甲磺酸鹽而使多唑辛甲 磺酸鹽析出。但是當於室溫進行此步驟時，會有無法過濾 之凝膠形成。若於較高溫進行此步驟，例如，5 0 t，或 是較高濃度時，該膠狀凝聚物會以第二不可固化油相分離 出來。雖然添加有機溶劑（如•丙酮）可以改善析出之多 唑辛甲磺酸鹽的抽濾量，但是，乾燥此產物時 > 因爲高水 含量而形成塊狀，而使得母液中之雜質，特別是有色雜 質，包含在其中。最後使得製成之多唑辛甲磺酸鹽經X光 光譜顯示爲非晶質，且爲吸濕性。熱分析顯示在其2 6 7 °C熔化分解前，於2 0 0 °C有一放熱轉換。 故本發明目的在於提出晶狀且無水形式之多唑辛甲磺 酸鹽，由於其物理性質，特別是晶狀性質與在水中的行爲 特性，故在化學製備與製藥調劑時均易於處理。 上述目的藉由一新穎之多唑辛甲磺酸鹽的晶狀無水形 式而由本發明完成，該形式於本文中稱爲第III型。 因此，本發明提出第I I I型多唑辛甲磺酸鹽，其特 J^------------訂-------線--- (誚先閲讀背面之注項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） -5- 經濟部中央榡準局員工消費合作社印製 ^42484 A7 B7 __ 五、發明説明6 ) 徵爲在粉末X光圖譜中，下列反射位置具有中或高強度： 8.49° 21.03 11.72° 22.87° 16.03° 2 5-0 2° 18.29° 且其特徵爲晶狀與無水。 本發明之第I I I型的特徵爲第1圖所示X光繞射圖 譜，測量條件爲：使用c U - K d輻射，繞射角範圍2 0 爲5 ύ至3 5 ° ，間距0 · 0 1 7 °以G e單色光器測 量。其在下列反射位置處有中至高強度： 8.49° 21.03° 11.72° 22.87° 16.03° 2 5.0 2 ° 18.29° 本發明第I I I型多唑辛甲磺酸鹽與其他型式多唑辛 甲磺酸鹽除了上述X光繞射圖譜不同外，尙有其他許多性 質不同。所以這些性質亦可用於區別他們。 第I I I型多唑辛甲磺酸鹽尙可以示差熱分析（ D T A )而加以特徵化。於1 5 0 °C至3 0 0 °C測得之第 I型DTA圖譜（如第2圖所示），顯示其具有位於 2 8 1 °C之單一吸熱峰線（相當於第I I I型之熔點）之 特徵。 -I.....I —^1. - ^^^1· — . I- - I - - -- 一OJ------- I------ --------ml (請先閲讀背面之注意事項再填寫本ί ) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -6- 442484 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 A1 B7 五、發明説明G ) 本發明亦提出上述本發明第I I I型多唑辛甲磺酸鹽 之製法 > 其特徵爲 (1 )選擇性地於有機溶劑中，用乙酸將多唑辛鹼轉化成 多唑辛乙酸鹽， (2 )於熱的狀態使步驟（1 )所得溶液澄淸化，然後與 甲磺酸混合， (3)令步驟（2)所得溶液於30°C至所用溶劑之回流| 溫度下攪拌以完全結晶，過濾回收所得溶劑加成物， (4 )將此潮濕之溶劑加成物置入低級醇中，沸騰回流 1 0分鐘至1 2小時， (5 )令步驟（4 )所得溶液冷卻至室溫，過濾回收析出 之晶體。 i 在本發明第一步驟中，用乙酸將多唑辛鹼轉化成多唑 辛乙酸鹽。此轉化反應可於沒有溶劑時或較好於有機溶劑 中進行。適宜溶劑的例子爲低級醇或酯，以如乙酸乙酯之 酯類溶劑爲佳。反應中，多唑辛鹼與乙酸之比例爲1 : 2 至1 : 5，較好爲1 : 2至1 : 3。反應溫度爲40至 1 0 0 °C，較好爲6 0至9 0 °C，更好爲8 0 °C，此値視 各例子反應混合物之組成而定。 第一步驟所得溶液仍爲熱的時候便將之澄淸化，然後 與甲磺酸混合。即過濾物用熱的冰乙酸與有機溶劑混合 物，較好爲第一步驟所用溶劑，體積比較好爲1 : 1 ，淸 洗後，將濾液與此洗液合倂，然後再與甲磺酸混合。甲磺 酸的用量與多唑辛乙酸鹽爲等莫耳量或是略微過量10 本紙張尺度適用中國囤家標準（CNS ) Λ4規格（210Χ297公f ) (請先閱讀背面之注意事項再填Ϋί?本頁) 、-n 丁 經濟部中央操準局員工消費合作社印製 442484 A7 _________B7 _ _ 五、發明説明) mo ’較好爲7mo 以加入等莫耳量甲磺酸爲 較佳。甲磺酸較好以7 0 %水溶液形式來使用。 本發明方法之下一步驟中*將仍含有溶劑之潮濕溶劑 加成物置入低級醇中，例如甲醇或乙醇，較好爲甲醇，然 後回流1 0分鐘至1 2小時，較好爲6至9小時。其中低 級醇的用量與潮濕溶劑加成物之比爲1 : 5至1 : 20。 在最後步驟中，如上所得溶液被冷卻至室溫直到完全析出 成晶體。如一般方法將析出晶體過濾而回收。 本發明第I ί I型多唑辛甲磺酸鹽因其晶狀性質而有 出人意料外的優點，特別是合成與產物純度方面以及製成 固體劑型時。如上述，習用方式製成之多唑辛甲磺酸鹽的 形式爲膠狀析出物，其中因含有機溶劑故體積很大，且含 有大量母液’所以其水含量與乾燥損失均可高達5 0%。 因此，雜質，特別是有色雜質，會包含於或吸附於乾燥產 物上。此外，膠狀大體積之產物會使得過濾與離心時間變 很長，就操作觀點而論，這是很不利的。 相反地，本發明第I I I型爲無色固態物質，且形成 良好晶體，可以毫無困難地過濾與離心。所附著之母液可 以毫無困難地以適宜溶劑沖洗濾餅而移除，所以製成之產 物具有高純度。 非晶質且吸濕之固體並無法令人滿意地加工成藥品， 例如，這些固體具有低的體密度與不良流動性質。再者， 得用到特殊操作技術與裝置來處理吸濕性固體，以得出再 現性之結果，例如，活性成分含量或所製成最終藥品之安 ----------^--------，钉------^ (諳先閜讀背面之注意事項再填寫本ΐ·ο 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公嫠） -8- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 i、發明説明每) 定性。 本發明第I I I型多唑辛甲磺酸鹽可類似多唑辛鹼與 其藥學可接受酸加成鹽，及市面上已有之未知形態性質的 多唑辛甲磺酸鹽而用於醫療上。主要之處方領域爲治療高 血壓與治療良性攝護腺肥大。 所以本發明係提出一種藥品，其特徵爲，除了習知佐 劑與載劑，含有第I I I型多唑辛甲磺酸鹽。 本發明第I I I型多唑辛甲磺酸鹽可被調製成習知投 藥形式，包括口服與胃腸外投藥形式。錠片與膠囊爲較 佳’其可用習知混合方法，使用習知佐劑與載劑以及結合 劑，崩散劑，調味料等而製成。劑量則相等於多唑辛鹽之 已知形式。 本發明以下述實例說明。 實例] 本發明第I I I型多唑辛甲碏酸鹽之製備 於1升三頸瓶中，令2 0 0 g多哩辛鹼於2 5 OmL 冰乙酸與2 0 OmL乙酸乙酯中加熱至8 0°C而溶解。加 入2 3 m L甲磺酸（7 0 % )，將此熱溶液以Supercel墊 層過濾，過濾物用3 OmL冰乙酸/乙酸乙酯（1 : 1) 熱混合物淸洗。合倂溶液，再加入2 3 m L甲磺酸（7 0 % )，於5 0 °C攪拌1小時直到開始結晶°冷卻至1 0 °c 後，攪拌2小時，抽濾析出之固體，用2 0 OmL乙酸乙 ----：-----奸衣-------1T------,¾ (請先閲讀背16之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺廋適用中國國家榇準（CNS ) Λ4規格（210ΧΪ97公嫠） -9- A7 B7 442484 五、發明說明f ) 酯淸洗。 將此仍含乙酸乙酯之溶劑加成物置入1 . 0升甲醇中 回流9小時。冷卻至室溫後抽濾，得出2 4 0 g ( 9 9 % 理論產量）無色固體之第I I I型，其X光繞射圖譜如第 1圖所示。 實例2 本發明第I I I型多唑辛甲磺酸鹽之製備 依實例1製成仍含乙酸乙酯之多唑辛甲磺酸鹽，令其 於3體積份乙醇中回流3小時。 冷卻至室溫 > 抽濾得出無色固體（約爲全量產率）’ 依其X光繞射圖譜，應爲第I I I型多唑辛甲磺酸鹽，其 亦具有第2圖之D T A圖譜。 圖式簡單說明 第1圖爲本發明第I I I型多唑辛甲磺酸鹽之X光繞 射圖譜。 第2圖爲本發明第I I I型多唑辛甲磺酸鹽之D T A 圖譜。 ! 4. , . I i I J I I I ---I-----^ (請先閱讀背面之注t事項再填寫本頁) 經濟郤智慧財產局員工消費合作杜印製 本紙張尺度適用中固國家標準（CNS)A4規格（2.10 X 297公釐） -10-

Claims (1)

1. ^42484 A8B8C8D8

   六、申請專利範圍

   經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 附件A :第8 6 1 1 8 i 6 4號專利申請案 崎·· .：. 中文申請專利範圍修正本 一* 民國89年1月修正 1 —種第I I I型多唑辛（doxazosm )甲磺酸鹽， 其特徵爲其粉末X光圖譜在下列反射位置具有中高強度： 4 9 • 7 .0 9 且其爲晶狀無水。 2 種製備如申請專利範圍第1項之第I I I型多 唑辛甲磺酸鹽之方法，其特徵爲 (1 )選擇性地於低級醇或酯之有機溶劑中，用乙酸將多 唑辛鹼於4 0至1 0 0°C反應轉化成多唑辛乙酸鹽，其中 '多唑辛鹼與乙酸之比例爲1 : 2至1 : 5， (2 )於熱的狀態使步驟（1 )所得溶液澄淸化，然後與 甲磺酸混合， (3 )令步驟（2 )所得溶液於3 0 °C至所用溶劑之回流 溫度下攪拌以完全結晶，過濾回收所得溶劑加成物I (4 )將此潮濕之溶劑加成物置入低級醇中，沸騰回流 1 0分鐘至1 2小時， (5 )令步驟（4 )所得溶液冷卻至室溫，過濾回收析出 之晶體。 本紙張尺度適用中國1家標準（CNS)A4規格m〇 X 297公釐） ------!1.1111( - I I i I I f I < I i I----- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 7 2 2 2 5 442484 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 3 .如申請專利範圍第1項之第I 1 I型多唑辛甲磺 酸鹽，其係甩於治療高血壓與良性攝護腺肥大之藥物中。 (請先閱讀背面之;it事項再填冩本頁> * J* n fit It —1 ti —l 一OJf i -------堞 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 12 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐）