PL156798B1

PL156798B1 - Sposób wytwarzania nowych pochodnych imidazolidyno- piranopirydynodionu PL PL PL

Info

Publication number: PL156798B1
Application number: PL1988274504A
Authority: PL
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1987-09-04
Filing date: 1988-09-02
Publication date: 1992-04-30
Also published as: YU46863B; ZA886507B; AU595467B2; CS591188A2; PT88407A; PL274504A1; WO1989001775A1; PT88407B; KR890005112A; EP0306251A3; MX12896A; JPS6471882A; FI901087A7; NO901016L; DK488688D0; DD273381A5; JPH0583554B2; YU167788A; CS273186B2; NO901016D0

Abstract

1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych imidazolidynopiranopirydynodionu, o wzorze 1 lub ich zasadowych soli z dopuszczalnymi farmako- logicznie kationami, w którym to wzorze 1 X ozna- cza atom wodoru, fluoru, chloru lub bromu, a R oznacza atom wodoru albo grupe C 1-C 4 alkilowa, albo ich N-tlenkowych pochodnych, znamienny tym, ze odpowiada podstawiony zwiazek karbo- nylowy o wzorze 2, w którym X i R maja wyzej podane znaczenie, kondensuje sie z cyjankiem metalu alkalicznego i weglanem amonowym, a otrzymany zwiazek podstawiony chlorowcem o okreslonym wyzej wzorze 1, w którym X oznacza atom fluoru, chloru lub bromu, przeprowadza sie w zwiazek o wzorze 1, w którym X oznacza atom wodoru, ewentualnie utlenia sie do odpowiedniej pochodnej N-tlenkowej i nastepnie ewentualnie przeprowadza sie otrzymany zwiazek o wzorze 1 w jego zasadowa sól z dopuszczalnym farmakologi- cznie kationem. Wzór 2 PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych imidazolidynopiranopirydynodionu mających zastosowanie w chemii leków i chemioterapii. Bardziej szczegółowo sposób według wynalazku dotyczy sposobu wytwarzania serii związków wywodzących się z układu pierścieniowego 2,3-dihydropirano [2,3-b] pirydyny. Te nowe związki są użyteczne w lecznictwie, w niektórych stanach przewlekłych powikłań cukrzycowych, takich jak zaćma, retinopatia i neuropatia cukrzycowa.

W przeszłości, wysiłki zmierzające do uzyskania nowych, lepszych środków przeciwcukrzycowych były ukierunkowane na syntezę nowych związków obniżających poziom cukru we krwi.

156 798

Ostatnio przeprowadzono szereg badań nad działaniem różnych związków organicznych pod względem zapobiegania lub hamowania pewnych przewlekłych powikłań cukrzycowych, takich jak zaćma, neuropatia i retinopatia i podobnych. I tak, K. Sestani i wsp., w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 821 383 ujawnili, że niektóre inhibitory aldozo-reduktazy, jak kwas l,3-diokso-lH-benz(d, e)izochinaldino-2(3H)-octowy i pewne, ściśle pokrewne jego pochodne nadają się do tych celów mimo, iż nie wykryto ich działania hipoglikemicznego. Działanie tych związków polega na hamowaniu aktywności enzymu, aldozo-reduktazy, odpowiedzialnego przede wszystkim za katalizowanie w organiźmie człowieka redukcji aldoz, takich jak glukoza i galaktoza, do odpowiednich polioli, sorbitu i galaktytu. W ten sposób zapobiega się lub zmniejsza niepożądane gromadzenie się galaktytu w soczewce oka u pacjentów z galaktosemią oraz sorbitu w soczewce, siatkówce, obwodowym układzie nerwowym i nerkach diabetyków. W rezultacie, związki te leczą niektóre przewlekłe powikłania cukrzycowe, w tym również powikłania oczne, ponieważ już dzisiaj wiadomo, że obecność polioli w soczewce oka prowadzi do powstawania zaćmy, z równoczesną utratą przezroczystości soczewki.

Sposobem według wynalazku wytwarza się nowe pochodne imidazolidynopiranopirydynodionu użyteczne jako inhibitory aldozo-reduktazy do zwalczania niektórych przewlekłych powikłań występujących u diabetyków. Tymi nowymi związkami wytwarzanymi sposobem według wynalazku są związki o wzorze 1 i ich zasadowe sole z dopuszczalnymi farmakologicznie kationami, w którym to wzorze 1 X oznacza atom wodoru, fluoru lub bromu, a R oznacza atom wodoru albo grupę Ci-C4-alkilową oraz ich N-tlenkowych pochodnych. Te nowe związki są inhibitorami aldozo-reduktazy, a zatem mają właściwości obniżania lub hamowania gromadzenia się sorbitu w soczewce oka, siatkówce, nerkach i nerwach obwodowych chorych na cukrzycę.

Budzącą szczególne zainteresowanie grupą związków wytwarzanych według sposobem wynalazku są związki o wzorze 1, w których X oznacza atom wodoru, fluoru, chloru lub bromu, a R oznacza atom wodoru lub grupę metylową. Do szczególnie korzystnych zalicza się te, w których X oznacza atom chloru lub bromu, a R oznacza grupę metylową.

W obrębie tej grupy związków wytwarzanych sposobem według wynalazku są obiecujące związki o wzorze 1, w których X oznacza atom chloru a R oznacza atom wodoru lub grupę metylową.

Szczególnie interesujące są takie typowe, korzystne związki jak: (± )-cis-6'-chloro-2', 3'dihydro-2'-metylo-spiro-(imidazolidyno-4,4'-4'H-pirano [2,3-b] pirydyno)-2,5-dion, w którym cis oznacza, że 2'-metyl i 4'-NH są po tej samej stronie pierścienia piranowego, (± )-trans-6'-chloro-2'3'-dihydro-2'-metylo-spiro-(imidazolidyno-4,4'-4'H-pirano [2,3-b] pirydyno)-2,5-dion, trans oznacza, że 2'-metyl i 4'-NH są po przeciwnych stronach pierścienia piranowego, (± )-cis-6'-ffuoro-2', 3'-dihydro-2'-metylo-spiro-(imidaźolidyno-4,4'-4Ή-pirano [2,3-b] pirydyno)-2,5-dion, (± )-cis-6'bromo-2', 3'-dihydro-2'-metylo-spiro-(imidazolidyno-4,4'-4'H-pirano [2,3-b] pirydyno)-2,5-dion, (4'S) (2'R)-6'-chloro-2', 3'-dihydro-2'-metylo-spiro-(imidazolidyno-4,4'-4'H-pirano 2,3-b pirydyno)-2,5-dion oraz 8'-tlenek (4'S) (2'-R)-6'-chloro-2', 3'-dihydro-2'-metylospiro-(imidaźolidyno4,4'-4'H-pirano [2,3-b] pirydyno)-2,5-dionu. Te kluczowe związki są silnymi inhibitorami aldozoreduktazy a ponadto są szczególnie skuteczne w obniżaniu poziomu sorbitu w nerwie kulszowym, siatkówce i soczewce oka diabetyków.

Zgodnie ze sposbem według wynalazku wytwarzanie nowych związków o wzorze 1, odpowiednio podstawiony związek karbonylowy o wzorze 2, w którym X i R mają wyżej podane znaczenie, poddaje się kondensacji z cyjankiem metalu alkalicznego, na przykład cyjankiem sodowym lub potasowym, i węglanem amonowym, z utworzeniem końcowego produktu spiroimidazolidynodionu o wyżej omówionym wzorze 1. Reakcję tę prowadzi się na ogół w obojętnym środowisku reakcji, polarnym rozpuszczalniku organicznym, w którym zarówno substancje reagujące jak i odczynniki wzajemnie się mieszają. Do korzystnych rozpuszczalników organicznych nadających się do stosowania w tej reakcji należą: cykliczne etery, takie jak dioksan i tetrahydrofuran, niższe alkilenoglikole, takie jak glikol etylenowy i glikol trój metylenowy, mieszające się z wodą niższe alkanole, takie jak metanol, etanol i izopropanol, jak również N,N-di(niższy alkil) niższe alkanoamidy, takie jak N.N-dimetyloacetamid i podobne, oraz odpowiadające im niepodstawione alkanoamidy o 1-4 atomach węgla, takie jak formamid, acetamid i podobne. W zasadzie, reakcję

156 798 prowadzi się w zakresie temperatury od około 25 do około 150, w czasie od około 2 godzin do około 4 dni. Jakkolwiek ilość substancji reagującej i reagentów stosowanych do reakcji może w pewnym zakresie ulegać zmianom, to jednak, dla uzyskania maksymalnej wydajności, korzystne jest stosowanie przynajmniej niewielkiego nadmiaru molowego zarówno cyjanku metalu alkalicznego, jak i węglanu amonowego w stosunku do wyjściowego, pierścieniowego związku karbonylowego. Po zakończeniu reakcji, produkt wyodrębnia się w zwykły sposób, na przykład przez początkowe rozcieńczenie mieszaniny reakcyjnej wodą z lodem i następnie zakwaszenie w celu otrzymania spiroimidazolidynodionu w postaci dającej się łatwo oddzielić od mieszaniny reakcyjnej. Dalsze oczyszczanie można prowadzić za pomocą takich technik, jak chromatografia kolumnowa na żelu krzemionkowym i podobnym, a ponadto standardowymi technikami rekrystalizacji.

Podstawiony chlorowcem związek wytworzony sposobem według wynalazku, taki jak 6chloro-związek, można łatwo przeprowadzić w odpowiedni niepodstawiony (to jest 6-dehalogenozwiązek, stosując znane, standardowe techniki prowadzenia hydrogenolizy, na przykład katalityczne uwodornienie. W ten sposób, (± )-cis-6'-chloro-2', 3'-dihydro-2'-metylo-spiro-(imidazolidyno-4,4'-4H'-pirano [2,3-b] pirydyno)-2,5-dion przeprowadza się łatwo w odpowiedni 6-dechloro-związek.

Związki wytwarzane sposobem według wynalazku będące N-tlenkowymi pochodnymi związków macierzystych wytwarza się łatwo przez poddanie tych ostatnich znanym technikom utleniania potrzebnych do konwersji związku macierzystego, na przykład utleniania 30 procentowym nadtlenkiem wodoru lub nadtlenkiem benzoilowym lub podobnym środkiem. W jednej z takich technik, utlenianie prowadzi się korzystnie, stosując 30% wodny roztwór nadtlenku wodoru w kwaśnym rozpuszczalniku, takim jak kwas octowy, w zakresie temperatur od około 0 do 100°C, korzystnie około 80-90°C, w czasie około 16 godzin.

Wyjściowe ketony, to jest pierścieniowe związki karbonylowe o wzorze 2, potrzebne do wytwarzania produktów końcowych o wzorze 1 sposobem według wynalazku są w większości związkami nowymi (te, w których X oznacza inny podstawnik niż atom wodoru), wytwarzanymi dogodnie w wieloetapowych seriach reakcji z łatwo dostępnych związków organicznych. Przykładowo, nowe związki 2,3-dihydro-4H-pirano [2,3-b]-pirydyno-4-onu o wzorze 2, w którym Y oznacza atom tlenu, wytwarza się w elegancki sposób ze znanego kwasu 2-metoksynikotynowego w wieloetapowej serii reakcji i opisanych w części eksperymantalnej patrz przykłady I-XXV.

Ponieważ wszystkie pochodne imidazolidynopiranopirydynodionu wytwarzane sposobem według wynalazku posiadają co najmniej jedno centrum asymetrii, występują one w różnych formach stereoizomerycznych. Przykładowo, związki o wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru, posiadają jedno centrum asymetrii, podczas gdy związki, w których R oznacza grupę C1-C4 alkilową posiadają dwa centra asymetrii. Tak więc, związki te mogą występować w rozdzielonych formach optycznie czynnych ( + ) i (-) jak również w formie racemicznej lub mieszaninie (±), a w przypadku związków posiadających dwa centra asymetrii, mogą dodatkowo występować diastereoizomery z ich odpowiednimi izomerami optycznymi. Sposobem według wynalazku wytwarza się wszystkie te formy. Przykładowo, diastereoizomery można rozdzielać metodami znanymi w technice, na przykład przez frakcjonowaną krystalizację i podobnymi, podczas gdy izomery optyczne można uzyskać ze zwykłego rozdziału racematów stosując techniki standardowe, opisane bardziej szczegółowo w części eksperymentalnej opisu (przykład XXXV).

Zasadami stosowanymi w sposobie według wynalazku jako odczynniki do wytwarzania wspomnianych wyżej dopuszczalnych w technologii farmaceutycznej soli zasadowych są te zasady, które tworzą nietoksyczne sole zasadowe z opisanymi tu związkami spiro-heteroazolonowymi, takimi jak na przykład (4'S/2'R)-6'-chloro-2', 3'-dihydro-2'-metylo-spiro-(imidazolidyno-4,4'-4'Hpirano [2,3-b] pirydyno)-2,5-dion. Do takich nietoksycznych soli zasadowych należą sole pochodzące z dopuszczalnych farmakologicznie kationów, takich jak sód, potas, wapń i magnez. Sole te można łatwo wytwarzać działając poprostu na wspomniane związki wodnym roztworem odpowiedniego dopuszczalnego farmakologicznie katpionu i odparowując następnie całkowicie otrzymany roztwór, korzystnie pod zmniejszonym ciśnieniem. Alternatywnie, można je wytwarzać przez zmieszanie roztworów związków kwasowych w niższych alkanolach z alkoksylanem odpowiedniego metalu alkalicznego i następnie odparowanie otrzymanego roztworu do suchej pozostałości w ten sposób jak poprzednio. W obydwu przypadkach, korzystnie stosuje się stechiometry156 798 5 czne ilości reagentów w celu zapewnienia całkowitego przebiegu reakcji i maksymalnej wydajności produktu końcowego.

Jak podano powyżej, związki wytwarzane sposobem według wynalazku nadają się do stosowania w lecznictwie jako inhibitory aldozo-reduktazy, użyteczne w pewnych przewlekłych powikłaniach cukrzycowych, ponieważ wykazują właściwości obniżania poziomu sorbitolu w soczewce oka i nerwach obwodowych u diabetyków w znaczącym statystycznie stopniu. Przykładowo, (4'S) (2'R)-6'-chloro-2', 3'-dihydro-2'-metylo-spiro-(imidazolidyno-4,4'-4'H-pirano [2,3-b] pirydyno)2,5-dion, typowy i korzystny związek wytwarzany sposobem według wynalazku podany szczurom doustnie, w dawkach od 0,1 do 10,0mg/kg hamuje w znacznym stopniu tworzenie się sorbitu zarówno w nerwie kulszowym jak i soczewce oka u szczurów diabetycznych. Ponadto, opisane związki mogą być podawane zarówno doustnie, jak i miejscowo lub pozajelitowo. W zasadzie, związki te podaje się w zakresie dawek od około 0,05 mg do 10 mg/kg wagi ciała/dzień, jakkolwiek mogą się zdarzać odchylenia od tych dawek, wynikające z różnic w wadze i stanie pacjenta oraz drogi podania.

Związki te można podawać choremu w postaci czystego związku albo w kombinacji z dopuszczalnymi w technologii farmaceutycznej nośnikami, jedną z wielu wyszczególnionych powyżej dróg podawania, w dawce pojedyńczej lub w dawkach podzielonych. Konkretniej, związki wytwarzane sposobem według wynalazku można przygotowywać i podawać w postaci wielu różnorodnych form leku, to jest, można je łączyć z różnymi dopuszczalnymi w technologii farmaceutycznej, obojętnymi nośnikami i przygotowywać w formie tabletek, kapsułek, pastylek romboidalnych, pastylek, twardych cukierków, proszków, sprejów i zawiesin wodnych, roztworów iniekcyjnych, eliksirów, syropów i podobnych. Do takich nośników należą stałe rozcieńczalniki lub wypełniacze, jałowe media wodne oraz wiele nietoksycznych rozpuszczalników organicznych. Dla zapewnienia choremu wymaganej dawki jednostkowej związki czynne będą występować w takich formach leku w stężeniach od około 0,5 procent do około 90 procent całkowitej wagi danej formy leku.

Jako formy do stosowania doustnego można przygotowywać tabletki zawierające różne środki pomocnicze, takie jak cytrynian sodowy, węglan wapniowy, fosforan wapniowy łącznie z substancjami ułatwiającymi rozpad, takimi jak skrobia, korzystnie skrobia ziemniaczana lub z tapioki, kwas alginowy oraz niktóre złożone krzemiany, wraz ze środkami wiążącymi, takimi jak poliwinylopirolidon, żelatyna i guma arabska. Ponadto w procesie tabletkowania są często użyteczne środki poślizgowe, takie jak stearynian magnezowy, laurylosiarczan sodowy i talk. Stałe kompozycje o podobnym składzie mogą być ponadto stosowane do napełniania miękkich i twardych kapsułek żelatynowych. Do tych celów nadają się również glikole polietylenowe, o wysokim ciężarze cząsteczkowym. Przy sporządzeniu zawiesin wodnych i/lub eliksirów przeznaczonych do podawania doustnego, podstawowy składnik czynny można łączyć z różnymi środkami słodzącymi lub zapachowymi, nadającymi barwę lub barwnikami oraz jeśli to potrzebne, z emulgatorami i/lub środkami suspendującymi, jak również z takimi rozcieńczalnikami jak woda, etanol, glikol propylenowy, gliceryna i różnymi kombinacjami tych rozcieńczalników.

Jako formy do stosowania pozajelitowego można przygotowywać roztwory z oleju sezamowym albo arachidowym lub w wodnych roztworach glikolu propylenowego lub N,N-dimetyloformamidu, a ponadto można sporządzać jałowe roztwory wodne odpowiednich, rozpuszczalnych w wodzie, omówionych poprzednio soli z metalami alkalicznymi albo z metalami ziem alkalicznych. Takie roztwory wodne powinny być w razie potrzeby buforowane a ciekły rozcieńczalnik powinien być uprzednio doprowadzony do izotoniczności za pomocą odpowiedniej ilości soli (NaCl) lub glukozy. Takie roztwory wodne szczególnie nadają się do podawania dożylnego, domięśniowego, podskórnego i dootrzewnego. Stosowane do tego typu form jałowe media wodne łatwo wytwarza się znanymi, standardowymi technikami, znanymi specjalistom z tej dziedziny.

Możliwe jest również miejscowe podawanie wyżej opisanych pochodnych imidazolidynopiranopirydynodionu w postaci odpowiedniego roztworu oftalmicznego (0,5-2,0%), wkraplanego do oczu.

Aktywność związków wytwarzanych sposobem według wynalazku jako środków leczących przewlekłe powikłania cukrzycowe określa się w następujących standardowych testach biologicznych i farmakologicznych:

156 798

1/ w teście pomiaru zdolności hamowania aktywności wyodrębnionego enzymu aldozoreduktazy,

2/ przez pomiar zmniejszania lub hamowania gromadzenia się sorbitu w nerwie kulszowym i soczewce oka szczurów z ostrą cukrzycą wywołaną streptozotocyną,

3/ przez pomiar zdolności obniżania podwyższonego poziomu sorbitu w nerwie kulszowym i soczewce oka szczurów z cukrzycą przewlekłą, wywołaną długotrwałym podawaniem streptozotocyny,

4/ w teście zdolności zapobiegania lub hamowania tworzenia się galaktydu w soczewce oka szczurów z ostrą galaktosemią, oraz

5/ w teście wydłużania czasu powstawania zaćmy i umniejszania objawów nieprzejrzystości soczewki u szczurów z przewlekłą galaktosemią.

Związki spiro-3-heteroazolonowe z przykładów ΧΧΙΧΑ, ΧΧΙΧΒ, XXXI-XXXIV, XXXVA, XXXVB i XXXVI poddano testom na zdolność zmniejszania lub hamowania aktywności enzymu aldozo-reduktazy, stosując metodę S. Hayman'a i wsp. opisaną w Journal of Biological Chemistry, tom 240, str. 877 (1965) oraz modyfikację K. Sestanj'ego i wsp. opisaną w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych nr 3 821 383. We wszystkich przypadkach jako substrat stosowano częściowo oczyszczoną aldozo-reduktazę z łożyska ludzkiego. Poniżej przedstawione są wyniki uzyskane dla poszczególnych związków. Wyniki te wyrażone są jako procent hamowania aktywności enzymu przy wybranym stężeniu (10*⁵M):

Produkt Procent hamowania z przykładu nr przy stężeniu 10 ”⁵M

ΧΧΙΧΑ	83
ΧΧΙΧΒ	77
XXXI	80
XXXII	60
XXXIII	57
XXXIV	77
XXXVA	100
XXXVB	100
XXXVI	79

Związki spiro-3-heteroazolonowe z przykładów ΧΧΙΧΑ, ΧΧΙΧΒ, XXXI i XXXV poddano testom na zdolność zmniejszania lub hamowania odkładania się sorbitu w nerwie kulszowym i soczewce oka szczurów poddanych działaniu streptozotocyny, to jest diabetycznych, przyjmując w zasadzie metodę podaną w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych nr 3 821 383. Ilości odkładającego się sorbitu w nerwie kulszowym i soczewce oka testowanych zwierząt oznaczano w badaniach po 27 godzinach od wywołania cukrzycy. Testowane związki podawano doustnie we wskazanych poniżej dawkach po 4,8 i 24 godzinach od podania streptozotocyny. Poniżej przedstawione są wyniki tych testów wyrażone jako procent hamowania (%) przez badany związek, w porównaniu do przykładów, gdy związek nie był podany, czyli wyników uzyskanych u nietraktowanych zwierząt, u których poziom sorbitu wzrastał od około 50-100 mM/gram tkanki aż do 400 mM/gram tkanki w 27-godzinnym okresie testu.

Produkt Dawka z przykładu nr mg/kg

Procent hamowania (%) Nerw kulszowy Soczewka

ΧΧΙΧΑ	5,0
ΧΧΙΧΑ	0,25
ΧΧΙΧΒ	0,25
XXXI	ι,ο
XXXV	ι,ο
XXXV	ο,ι

98	89
34	22
13	32
73	67
78	73
43	33

156 798

Przykład I. Na zawiesinę 35 g (0,22 mola) kwasu 2-chloronikotynowego (produkcji Lonza Inc. Fair Lawn, New Jersey) w 400 ml metanolu działa się ilością 25,4g (0,47 mola) metanolanu sodowego dodawanego porcjami. Mieszanie kontynuuje się aż do uzyskania klarownego roztworu i w tym punkcie ciekłą mieszaninę reakcyjną przenosi się do stalowego autoklawu i utrzymuje w temperaturze 125°C w czasie około 16 godzin (do następnego dnia). Po zakończeniu tego etapu, otrzymaną mieszaninę reakcyjną schładza się do temperatury pokojowej (około 20°C), filtruje i osad przemywa się metanolem. Połączone przesącz organiczny i popłuczki metanolowe zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałą stałą substancję o barwie białej rozpuszcza się w wodzie. Ten wodny roztwór doprowadza się do odczynu o wartości pH 3 za pomocą 6N kwasu solnego i natychmiast filtruje dla usunięcia (to jest odzyskania) wytrąconego stałego produktu, który następnie suszy się na powietrzu (do stałej wagi) w czasie około 16 godzin (to jest do następnego dnia). W ten sposób uzyskuje się 21,8 g (64%) czystego kwasu 2-metoksynikotynowego o temperaturze topnienia 147-148°C (według D. E. Kuhla i wsp. w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych nr 3 879403, temperatura topnienia tego związku wynosi 144-146°C). Ten oczyszczony produkt charakteryzuje się następnie magnetycznym rezonansem jądrowym.

Przykład II. W kolbie reakcyjnej wyposażonej w mieszadło mechaniczne i chłodnicę chłodzoną suchym lodem umieszcza się 25,5 g (0,166 mola) kwasu 2-metoksynikotynowego (produkt z przykładu I) i 1500 ml wody. Następnie rozpoczyna się mieszanie i przepuszczanie gazowego chloru przez zawiesinę aż do całkowitego wysycenia chlorem. Ten etap trwa 30 minut. Po tym czasie mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej (około 20°C) w czasie około 16 godzin (przez dobę) a następnie filtruje w celu usunięcia surowego produktu. Produkt ten przemywa się wodą i suszy na powietrzu po czym rozpuszcza się w chloroformie. Roztwór chloroformowy przemywa się raz nasyconą solanką i suszy nad bezwodnym siarczanem magnezowym. Po odfiltrowaniu środka suszącego i odparowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskuje się 26,2 g (84%) czystego kwasu 5-chloro-2-metoksynikotynowego w formie osadu o barwie białej, o temperaturze topnienia 149-15UC (według D. E. Kuhla'i i wsp. w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych 3 879403 temperatura topnienia tego związku wynosi 149-150°C). Oczyszczony produkt charakteryzuje się następnie metodą magnetycznego rezonansu jądrowego.

Przykład III.Do2,5 litrów dobrze mieszanego, 5% wodnego roztworu podchlorynu sodowego (Clorox) w temperaturze 10°C dodaje się porcjami 217 g (1,42 mola) kwasu 2-metoksynikotynowego (produkt z przykładu I), stosując chłodzenie w takim stopniu, aby podczas dodawania utrzymać temperaturę mieszaniny reakcyjnej poniżej 28°C. Po zakończeniu dodawania mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej (około 20°C) w czasie około 16 godzin (przez dobę) a następnie zakwasza się do pH 2 stężonym kwasem solnym. Wytrącony osad odfiltrowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem, po czym maceruje dwiema porcjami po 500 ml heksanu i suszy stosując duże podciśnienie. Uzyskuje się 201 g (75%) czystego kwasu 5-chloro-2metoksynikotynowego, identycznego pod każdym względem z produktem z przykładu II, a zwłaszcza pod względem danych magnetycznych rezonansu jądrowego.

Przykład IV. Mieszaninę składającą się ze 100g (0,533 mola) kwasu 5-chloro-2-metoksynikotynowego (produkt z przykładu III) zawieszonego w 500 ml metanolu zawierającego około 3,0 ml stężonego kwasu siarkowego miesza się, utrzymując w stanie wrzenia w czasie 3 godzin, w litrowej kolbie okrągłodennej. Po zakończeniu tego etapu mieszaninę reakcyjną schładza się do temperatury pokojowej (około 20°C), mieszając, po czym miesza się do następnego dnia, w czasie około 16 godzin w temperaturze otoczenia. Wytrącony krystaliczny produkt odfiltrowuje się od mieszaniny reakcyjnej pod zmniejszonym ciśnieniem i zebrane kryształy przemywa się świeżym metanolem, uzyskując 59,5 g (55%) czystego 5-chloro-2-metoksynikotynianu metylowego o temperaturze topnienia 86-87°C. Z roztworu macierzystego uzyskuje się drugi rzut 18,4 g (17%) tego samego czystego produktu. Ogólna wydajność czystego produktu wynosi 72% wydajności teoretycznej. Produkt ten charakteryzuje się metodą magnetycznego rezonansu jądrowego.

Przykład V. W trójszyjnej, okrągłodennej kolbie wyposażonej w mieszadło mechaniczne i wlot azotu umieszcza się 63,0 g (0,312 mola) 5-chlo ro-2-metoksynikotynianu metylowego (produkt z przykładu IV) w 300 ml suchego tetrahydrofuranu, wykonując tę operację w atmosferze suchego azotu, następnie dodaje się 27,9 ml (0,373 mola) acetonu i 20,1 g (0,373 mola) metanolanu sodowego, utrzymując stałe mieszanie, podczas całego etapu dodawania. Otrzymaną mieszaninę reak8

156 798 cyjną miesza się w temperaturze pokojowej (około 20°C) w czasie około 20 godzin, po czym sączy się przez lejek Schotta o średnicy porów 25-50μτη. Po przemyciu odsączonego produktu 100 ml octanu etylowego i wysuszeniu pod zmniejszonym ciśnieniem do stałej wagi uzyskuje się 72,65 g (92%) 3-acetonylokarbonylo-5-chloro-2-metoksypirydyny w formie soli sodowej, w postaci niehigroskopijnego proszku o brawie żółtawo-białej, o temperaturze topnienia>250°C.

Przykład VI. Roztwór 44,5g (0,177 mola) soli sodowej 3-acetonylokarbonylo-5-chloro-2metoksypirydyny (produkt z przykładu V), w 650 ml lodowatego kwasu octowego umieszcza się w kolbie reakcyjnej i ogrzewa do temperatury 100°C przez umieszczenie w łaźni olejowej o temperaturze 115°C. Dodaje się 65 ml 48% kwasu bromowodorowego do gorącego roztworu i temperaturę łaźni olejowej podwyższa się ze 115°C na 130°C. Następnie mieszaninę reakcyjną miesza się przez 15 minut, tak dobierając wysokość łaźni olejowej, aby utrzymać wewnętrzną temperaturę mieszaniny reakcyjnej na poziomie 100°C przez cały etap ogrzewania. Po zakończeniu tego etapu mieszaninę reakcyjną oziębia się szybko w łaźni z lodem do 24°C i wylewa do 2 litrów wody z lodem. Prowadzi się ekstrakcję otrzymanego roztworu wodnego trzema porcjami chlorku metylenowego po 250 ml, połączone warstwy organiczne przemywa się dwiema porcjami wody po 250 ml a następnie 2% wodnym roztworem wodorotlenku sodowego (porcjami po 250 ml), aż do czasu, gdy warstwy wodne staną się zasadowe. Po wysuszeniu przemytej warstwy organicznej nad bezwodnym siarczanem magnezowym i filtracji w celu usunięcia środka suszącego, wyodrębnia się produkt przez zatężenie pod zmniejszonym ciśnieniem klarownego przesączu. Uzyskuje się 19,3 g (56%) czystego 6-chloro-2-metylo-4H-pirano[2,3-bjpirydyno-4-dionu. Czysty produkt charakteryzuje się metodą magnetycznego rezonansu jądrowego.

Przykład VII. Mieszaninę zawierającą 15,Og (0,0767 mola) 6-chloro-2-metyló-4Hpirano[2,3-bjpirydyno-4-onu (produkt z przykładu VI) zawieszonego w 250 ml tetrahydrofuranu oziębia się podczas mieszania do temperatury -72°C w łaźni z suchym lodem o temperaturze -78°C. Do ziębionej mieszaniny dodaje się następnie, porcjami, w czasie 10 minut, 3,06 g (0,080 mola) wodorku litowoglinowego. Po zakończeniu dodawania, miesza się wytworzoną mieszańinę w temperaturze -78°C (temperatura łaźni) w czasie 14 godzin. Następnie, dodaje się do tej mieszaniny, w ciągu godziny, podczas mieszania, 19,5 ml lodowatego kwasu octowego (4,44 równoważniki) rozpuszczonego w 25 ml tetrahydrofuranu, w taki sposób, aby w czasie dodawania utrzymać temperaturę wewnętrzną (mieszaniny) poniżej -45°C. Otrzymaną mieszaninę reakcyjną oziębia się do temperatury -70°C, po czym wylewa do litra zimnej wody i prowadzi ekstrakcję trzema porcjami po 300 ml eteru etylowego. Połączone ekstrakty organiczne przemywa się kolejno wodą (500 ml), 2% roztworem wodnym wodorotlenku sodowego (200 ml) i powtórnie (2X200 ml). Roztwór organiczny suszy się nad bezwodnym siarczanem magnezowym i filtruje. Po odparowaniu klarownego przesączu pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskuje się 7,51 g (50%) czystego 6-chloro-2,3dihydro-2-metylo-4H-pirano [2,3-b]pirydyno-4-onu o temperaturze topnienia 84-86°C. Czysty produkt charakteryzuje się następnie metodami spektroskopii masowej i jądrowego rezonansu magnetycznego.

Przykład VIII. W suchej, 2-litrowej, trójszyjnej kolbie okrągłodennej wyposażonej w termometr, mieszadło mechaniczne i wkraplacz umieszcza się 25,13 g (0,128 mola) 6-chloro-2-metylo4H-pirano [2,3-b]pirydyno-4-onu (produkt z przykładu VI). Przez wkraplacz dodaje się następnie roztwór składający się z 615 ml chlorku metylenowego i 154 ml tetrahydrofuranu, otrzymany roztwór miesza się i schładza w łaźni z suchym lodem i acetonem aż do osiągnięcia temperatury wewnętrznej około -70°C. Do oziębionego roztworu reakcyjnego dodaje się stopniowo przez wkraplacz 166 ml IM roztworu wodorku dwuizobutyloglinowego (0,166 mola) w toluenie. W czasie dodawania trwającym 20 minut obserwuje się egzotermiczny wzrost temperatury (około 5°C). Po godzinnym mieszaniu przy temperaturze łaźni -78°C mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się przez dodanie 15,04 g (0,250 mola) lodowatego kwasu octowego rozpuszczonego w 15 ml tetrahydrofuranu. Mieszaninę reakcyjną pozostawia się do stopniowego ogrzania do temperatury pokojowej (około 20°C), po czym wylewa się ją do litra wody, uzyskaną warstwę wodną zakwasza się rozcieńczonym kwasem solnym do pH 2. Następnie warstwy rozdziela się i oddzieloną warstwę wodną ekstrahuje ilością 500 ml chlorku metylenowego. Połączone warstwy organiczne suszy się nad bezwodnym siarczanem magnezowym i filtruje. Przesącz odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 23,42 g (93%) czystego 6-chloro-2,3-dihydro-2-metylo-4H-pirano[2,3156 798

b]pirydyno-4-onu w postaci osadu o barwie lekko brunatnej. Ten produkt jest pod każdym względem identyczny z produktem z przykładu VII, co wykazano w analizie metodą magnetycznego rezonansu jądrowego.

Przykład IX. Do litrowej kolby okrągłodennej zawierającej energicznie mieszaną zawiesinę 4,5 g (0,0294 mola) kwasu 2-metoksynikotynowego (produkt z przykładu I) w 500 ml wody destylowanej dodaje się 4,7 g (0,0294 mola) bromu w jednej porcji (to znaczy całą ilość od razu) i otrzymaną mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej (około 20°C) w czasie około 16 godzin (do następnego dnia). Po zakończeniu tego etapu filtruje się zawiesinę o barwie jasnożółtej i uzyskany osad suszy się na powietrzu na filtrze. Otrzymuje się 4,64 g surowego produktu w postaci osadu o barwie jasnożółtej. Po rekrystalizcji z octanu etylowego pozostaje 3,47g (51%) czystego kwasu 5-bromo-2-metoksynikotynowego o temperaturze topnienia 158-160°C w postaci puszystych białych igieł. Produkt ten oznacza się następnie metodą magnetycznego rezonansu jądrowego.

Przykład X. W 50 ml kolbie okrągłodennej wyposażonej w mieszadło magnetyczne i chłodnicę zwrotną umieszcza się 1,0 g (0,0043 mola) kwasu 5-bromo-2-metoksynikotynowego (produkt z przykładu IX) i 10 ml metanolu a następnie 50μ1 stężonego kwasu siarkowego. Mieszaninę utrzymuje się w stanie wrzenia w czasie 16 godzin (do następnego dnia). Po zakończeniu tego etapu mieszaninę schładza się do temperatury pokojowej (około 20°C) i filtruje. Osad suszy się do stałej wagi. Wytwarza się 695,8 mg (66%) czystego estru metylowego kwasu 5-bromo-2-metoksynikotynowego o temperaturze topnienia 90-101°C w postaci puszystego osadu o barwie białej. Produkt ten oznacza się metodą magnetycznego rezonansu jądrowego.

Przykład XI. W suchej 25ml trójszyjnej kolbie okrągłodennej wyposażonej w rurkę z wlotem azotu, gumową przegrodę i korek szklany, umieszcza się 2,1 g (0,00795 mola) estru metylowego kwasu 5-bromo-2-metoksynikotynowego (produkt z przykładu X), 700pl (0,00954 mola) acetonu i 15 ml suchego tetrahydrofuranu, następnie dodaje się 515,3 mg (0,00954 mola) suchego metoksylanu sodowego, w jednej porcji, w atmosferze suchego azotu, utrzymując stałe mieszanie w czasie dodawania. Otrzymaną mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej (około 20°C) w czasie około 16 godzin (do następnego dnia), po czym filtruje się wytrącony produkt. Po wysuszeniu pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskuje się 1,72 g (73,5%) soli sodowej kwasu 2-acetonylokarbonylo-5-bromonikotynowego w postaci osadu o białawej barwie.

Przykład XII. W 100 ml trójszyjnej kolbie okrągłodennej wyposażonej w mieszadło magnetyczne, chłodnicę zwrotną, wlot azotu, korek szklany i gumową przegrodę umieszcza się 1,72 g (0,00585 mola) soli sodowej kwasu 2-acetonylokarbonylo-5-bromo-nikotynowego (produkt z przykładu XI) rozpuszczonego w 25 ml lodowatego kwasu octowego (wszystkie operacje wykonuje się w atmosferze suchego azotu). Kolbę wraz z zawartością umieszcza się w podgrzanej do 100°C łaźni olejowej i po 5 minutach dodaje się strzykawką 2,5 ml 48% kwasu bromowodorowego i mieszaninę reakcyjną miesza się w 100°C w czasie 30 minut. Po tym czasie mieszaninę schładza się szybko do temperatury pokojowej (około 20°C) w łaźni z lodem i rozcieńcza się ilością 25 ml wody. Uzyskany wodny roztwór podaje się ekstrakcji trzema porcjami po 20 ml chloroformu. Połączone warstwy organiczne przemywa się kolejno, 2 razy po 10 ml 0,5 N roztworu wodnego wodorotlenku sodowego, raz 10 ml wody i raz 10 ml solanki, suszy nad bezwodnym siarczanem magnezowym, filtruje dla usunięcia środka suszącego i zatęża klarowny przesącz pod zmniejszonym ciśnieniem. Wytwarza się 880 mg (63%) czystego 6-bromo-2-metylo-4H-pirano[2,3-b]pirydyno-4-onu w postaci osadu o barwie żółtej. Czysty produkt oznacza się metodą magnetycznego rezonansu jądrowego.

Przykład XIII. W 35ml trójszyjnej kolbie okrągłodennej, wyposażonej w mieszadło magnetyczne, wlot azotu i korek szklany, umieszcza się 116,1 mg (0,00305 mola) wodorku litowoglinowego i 3,0 ml suchego tetrahydrofuranu wykonując wszystkie czynności w atmosferze azotu. Wytworzoną zawiesinę oziębia się do temperatury -78°C podczas mieszania, i dodaje się ostrożnie kroplami 700 mg (0,00291 mola) 6-bromo-2-metylo-4H-pirano[2,3-b]pirydyn-4-onu (produkt z przykładu XII) w 10 ml tetrahydrofuranu. Po zakończeniu dodawania mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze -78°C w czasie około 16 godzin. Po tym czasie, do mieszanego roztworu dodaje się ostrożnie 721 μϊ lodowatego kwasu octowego i roztwór ten dalej miesza się w temperaturze -78°C wczasie 10 minut. Do ziębionej mieszaniny dodaje się następnie 10 ml nasyconego,wodnego

156 798 roztworu winianu potasowego i 10 ml chlorku metylenowego, dalej miesza się pozwalając na ogrzanie się mieszaniny do temperatury pokojowej (około 20°C) w czasie 3 godzin po czym filtruje się dla usunięcia żółtego osadu. Z przesączu oddziela się warstwę chlorku metylenowego, przemywa się ją kolejno wodą (3X 10 ml) i solanką (1 X 10 ml) i suszy nad bezwodnym siarczanem magnezowym. Środek suszący odfiltrowuje się a rozpuszczalnik odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem. Wytwarza się 467,3 mg surowego produktu w postaci żółtego osadu. Dalsze oczyszczanie prowadzi się metodą chromatografii kolumnowej, stosując kolumnę do chromatografii rzutowej wypełnioną tlenkiem glinu (20 mm X 175 mm) i do eluowania mieszaninę 30% actanu etylowego/heksanu, zbierając próbki po 5 ml. W ten sposób wytwarza się 185,8 mg (26%) czystego 6-bromo-2,3-dihydro-2-metylo-4H-pirano[2,3-b]pirydyn-4-onu w postaci osadu o barwie jasnożółtej. Czysty produkt oznacza się metodą magnetycznego rezonansu jądrowego.

Przykład XIV. W trójszyjnej kolbie okrągłodennej wyposażonej w mieszadło mechaniczne i wlot azotu umieszcza się 17,13 g (0,085 mola) estru metylowego kwasu 5-chloro-2-metoksynikotynowego (produkt z przykładu IV) w około 100 ml suchego tetrahydrofuranu, w atmosferze azotu, następnie dodaje się 12,5ml (0,1275 mola) octanu etylowego (1,5 równoważników) i 6,0g (0,1105 mola) metoksylanu sodowego (1,3 równoważniki), utrzymując stałe mieszanie w czasie całej operacji dodawania. Wytworzoną mieszaninę reakcyjną utrzymuje się w stanie wrzenia w czasie 3 godzin, po czym dodaje się 6 ml (0,061 mola) octanu etylowego i 3,0 g (0,05525 mola) metoksylanu sodowego i ponownie utrzymuje się w stanie wrzenia w czasie 6 godzin, schładza się do temperatury pokojowej (około 20°C), filtruje przez filtr ze spiekanego szkła o średnicy porów 25-50//m. Osad rozpuszcza się w 100 ml wody i zakwasza do wartości pH 1,0, po czym prowadzi ekstrakcję dwiema porcjami po 50 ml eteru etylowego. Połączone ekstrakty eterowe suszy się nad bezwodnym siarczanem magnezowym i filtruje. Po odfiltrowaniu środka suszącego i odparowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem wytwarza się 11,73 g (57%) czystego produktu, 5-chloro-3-metoksykarbonyloacetylo-2-metoksypirydyny o temperaturze topnienia 59-61,5°C. Produkt ten poddaje się analizie metodą magnetycznego rezonansu jądrowego.

Przykład XV. Mieszaninę 755 mg (0,003125 mola) 5-ehloro-3-metoksykarbonyloacetylo-2metoksypirydyny (produkt z przykładu XIV), w 10ml IN wodnego roztworu wodorotlenku sodowego utrzymuje się w stanie wrzenia w czasie godziny, następnie miesza przez 16 godzin w temperaturze pokojowej (około 20°C). Po zakończeniu tego etapu mieszaną mieszaninę reakcyjną zakwasza się IN kwasem solnym do wartości pH 1,0 po czym prowadzi ekstrakcję trzema porcjami po 15 ml chlorku metylenu. Połączone warstwy organiczne przemywa się kolejno 2% roztworem wodnym dwuwęglanu sodowego i wody i suszy nad bezwodnym siarczanem magnezowym. Po odfiltrowaniu środka suszącego i odparowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskuje się 580 mg (71%) czystej 3-acetylo-5-chloro-2-metoksypirydyny w postaci oleju o barwie żółtej. Czysty produkt analizuje się metodą magnetycznego rezonansu jądrowego.

Przykład XVI. W trójszyjnej kolbie okrągłodennej wyposażonej w mieszadło mechaniczne i wlot azotu umieszcza się w atmosferze suchego azotu 4,60 g (0,0248 mola) 3-acetylo-5-chloro-2metoksy-pirydyny (produkt z przykładu XV) w 50 ml suchego tetrahydrofuranu, po czym dodaje się trzy równoważniki (6,0 ml) mrówczanu etylowego i 1,2 równoważniki 50% wodorku sodowego (1,43 g), przy czym wodorek sodowy dodaje się porcjami i całą operację dodawania prowadzi się przy stałym mieszaniu. Wytworzoną mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej (około 20°C) w czasie około 64 godzin, filtruje przez filtr ze spiekanego szkła o średnicy porów 25-50 gm, osad przemywa się ilością 20 ml octanu etylowego i suszy pod zmniejszonym ciśnieniem do stałej wagi. Uzyskuje się 5,37 g (94%) 3-formylometoksykarbonyło-5-chłoro-2-metoksypirydyny w formie soli sodowej w postaci proszku o barwie jasno-żółtej i o temperaturze topnienia 250°C.

Przykład XVII. Roztwór zawierający 5,37 g (0,233 mola) soli sodowej 3-formylometoksykarbonylo-5-chloro-2-metoksypirydyny (produkt z przykładu XVI) rozpuszczonej w 73 ml lodowatego kwasu octowego w temperaturze 100°C miesza się w kolbie reakcyjnej i następnie, w tej samej temperaturze, dodaje się 7,3 ml 48% kwasu bromowodorowego. Uzyskaną mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze 100°C w czasie 15 minut i oziębia do temperatury pokojowej (około 20°C) w łaźni z lodem. Oziębioną mieszaninę wylewa się do 100 ml wody i prowadzi

156 798 ekstrakcję chlorkiem metylenu '(3 X 50 ml). Ekstrakty organiczne łączy się, przemywa 2% wodnym roztworem wodorotlenku sodowego (50 ml) i wodą (50 ml) i suszy nad bezwodnym siarczanem magnezowym. Po odfiltrowaniu środka suszącego i odparowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem wytwarza się 1,70 g (40%) czystego 6-chloro-4H-pirano[2,3-b]pirydyn-4-onu jako produktu końcowego. Ten czysty produkt oznacza się dalej metodą magnetycznego rezonansu jądrowego.

Przykład XVIII. Do mieszanego roztworu zawierającego 10 g (0,0055 mola) 6-chloro-4Hpirano[2,3-b]pirydyn-4-onu (produkt z przykładu XVII) rozpuszczonego w 18 ml tetrahydrofuranu i 36ml toluenu, utrzymywanego w temperaturze -78°C, dodaje się '6,0 ml IM roztworu wodnego dwuizobutyloglinowego w toluenie. Mieszaninę miesza się w temperaturze -78°C w czasie 2,5 godzin, po czym do tej mieszaniny dodaje się 0,51 ml lodowatego kwasu octowego rozpuszczonego w 3 ml tetrahydrofuranu i pozwala na stopniowe ogrzanie do temperatury pokojowej (około 20°C). Następnie, mieszaninę wylewa się do 100 ml wody, powstałą warstwę wodną zakwasza się do wartości pH 2,0 przez dodanie rozcieńczonego kwasu solnego, rozdziela się dwie warstwy i oddzieloną warstwę wodną poddaje się dwukrotnej ekstrakcji chlorkiem metylenowym (75 ml). Połączone warstwy organiczne suszy się nad bezwodnym siarczanem magnezowym, filtruje i przesącz odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskuje się 715 mg (71%) czystego 6-chloro-2,3dihydro-4H-pirano[2,3-b]pirydyn-4-onu w postaci stałego produktu o temperaturze topnienia 120-123°C. Produkt ten oznacza się dalej metodą magnetycznego rezonansu jądrowego.

Przykład XIX. W tym przykładzie powtarza się procedurę opisaną · w przykładzie IV dla wytwarzania estru metylowego kwasu 5-chloro-2-metoksynikotynowego z tym, że zamiast kwasu 5-chloro-2-metoksynikotynowego stosuje się jako substancję wyjściową kwas 2-metoksynikotynowy (patrz D. E. Kuhla, opis patentowy Stanów Zjednoczonych nr 3 879403), w tych samych proporcjach molowych. W tym przykładzie, produktem końcowym jest 2-metoksynikotynian metylowy (identyczny ze związkiem opisanym przez Kitagawa'ę i wsp., Chem. Pharm. Buli., tom 26, str. 1403 (1978).

Przykład XX. Do mieszanego roztworu zawierającego 8,6g (0,050 mola) 2-metoksynikotynianu metylowego (produkt z przykładu XIX) rozpuszczonego w 25 ml bezwodnika trójfluorooctowego dodaje się porcjami 6,0 g (0,075 mola), azotanu amonowego, po czym mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej (około 20°C) w czasie 2 godzin i wylewa do 30 ml wody z lodem. Wytrącone kryształy o barwie żółtej odsącza się stosując podciśnienie i rozpuszcza w chloroformie. Następnie oddziela się warstwę wodną od warstwy chloroformowej i roztwór organiczny suszy się nad bezwodnym siarczanem magnezowym. Po odfiltrowaniu środka suszącego i odparowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymuje się 6,5 g (60%) czystego estru metylowego kwasu 5-nitro-2-metoksynikotynowego o temperaturze topnienia 98-99,5°C. Produkt ten charakteryzuje się następnie metodą magnetycznego rezonansu jądrowego.

Przykład XXI. Mieszaninę zawierającą 1,08g (0,005 mola) estru metylowego kwasu 5nitro-2-metoksynikotynowego (produkt z przykładu XX) i 5,64 g (0,0025 mola) dwuwodzianu chlorku cynawego w 10 ml octanu etylowego utrzymuje się w stanie wrzenia w czasie 20 minut. Uzyskaną mieszaninę reakcyjną wylewa się do 50 ml wody z lodem i traktuje dwuwęglanem sodowym w takiej ilości aby doprowadzić roztwór do wartości pH 7,0. Wodny roztwór poddaje się następnie ekstrakcji trzema porcjami po 50 ml octanu etylowego, a połączone warstwy organiczne przemywa się jedną 50 ml porcją wody i suszy nad bezwodnym siarczanem magnezowym. Po odfiltrowaniu środka suszącego i odparowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskuje się 800 mg (86%) czystego estru metylowego kwasu 5-amino-2-metoksynikotynowego o temperaturze topnienia 109-110,5°C. Czysty produkt poddaje się następnie analizie metodą magnetycznego rezonansu jądrowego.

Przykład XXII. Do mieszanego roztworu zawierającego 1,5g (0,00806 mola) estru metylowego kwasu 5-amino-2-metoksynikotynowego (produkt z przykładu XXI) rozpuszczonego w 25 ml etanolu dodaje się 12 ml 23% kwasu fluorokrzemowego. Uzyskaną mieszaninę reakcyjną ziębi się w lodzie. Wytwarza się produkt soli o barwie białej. Sól tę odfiltrowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem, po czym zawiesza się w 25 ml lodowatego kwasu octowego i kroplami dodaje się do zawiesiny azotyn butylowy, w takiej ilości, aby całkowicie rozpuścić sól. Uzyskany roztwór

156 798 rozcieńcza się następnie 40 ml eteru etylowego i oziębia się do temperatury 0°C. W tych warunkach sól dwuazoniowa wydziela się w postaci oleju. Olej ten wydziela się i zawiesza w 20 ml etanolu w celu wytworzenia nowego białego osadu soli. Osad ten odfiltrowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem (pod osłoną azotu), przemywa trzema porcjami po 10 ml eteru etylowego i suszy, stosując głęboko zmniejszone ciśnienie. Wydajność hydroksyheksafluorokrzemianu 3-karbometoksy-2metoksypirydyno-5-diazoniowego wynosi 550 mg (20%). Temperatura topnienia: 124-127°C (z rozkładem).

Powyższą sól dwuazoniową (550 mg, 0,0016 mola) zawiesza się w 10 ml ksylenu i ogrzewa do osiągnięcia temperatury łaźni olejowej 130°C. W tej temperaturze zaczyna się wydzielanie azotu i mieszanina reakcyjna zaczyna mieć wygląd oleju. Następnie temperaturę łaźni podnosi się do 140°C i w tej temperaturze utrzymuje się mieszaninę przez 15 minut, po czym pozostawia się do schłodzenia do temperatury pokojowej (około 20°C) i filtruje przez warstwę waty szklanej. Przesącz zatęża się do prawie suchej pozostałości pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 293 mg 5-fluoro-związku. Dalsze oczyszczanie produktu prowadzi się metodą radialnej chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując do eluowania mieszaninę 15% octanu etylowego w heksanie. Wydajność czystego 5-fluoro-2-metoksynikotynianu metylowego wynosi 210 mg (68%). Ogólna wydajność czystego produktu w przeliczeniu na wyjściowy 5-amino-2-metoksy-nikotynian metylowy wynosi 14% wartości teoretycznej. Czysty produkt charakteryzuje się metodą magnetycznego rezonansu jądro wego.

Przykład XXIII. Na mieszany roztwór zawierający 2,0 g (0,0106 mola) 5-fluoro-2-metoksynikotynianu metylowego (produkt z przykładu XXII), rozpuszczonego w 20 ml suchego tetrahydrofuranu działa się 0,91 ml acetonu (1,3 równoważniki) i 670 mg suchego metoksylanu sodowego (1,3 równoważniki) dodanego w jednej porcji, w atmosferze azotu. Mieszanie w temperaturze pokojowej (około 20°C) kontynuuje się przez okres około 16 godzin, po czym zatęża się mieszaninę pod zmniejszonym ciśnieniem, aż do uzyskania gęstego oleju. Olej ten rozcieńcza się ilością 20 ml IN kwasu solnego i prowadzi się ekstrakcję zakwaszonego wodnego roztworu trzema porcjami po 20 ml eteru etylowego. Ekstrakty eterowe łączy się i suszy nad bezwodnym siarczanem magnezowym. Po odfiltrowaniu środka suszącego i odparowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskuje się ostatecznie 1,94 g (87%) 3-acetonylo-karbonylo-5-fluoro-2-metoksypirydyny w postaci brunatnego oleju. Produkt ten charakteryzuje się metodą magnetycznego rezonansu jądrowego.

Przykład XXIV. Do roztworu zawierającego 1,94g (0,00928 mola) 3-acetonylokarbonylo5-fluoro-2-metoksypirydyny (produkt z przykładu XXII) rozpuszczonej w 30 ml lodowatego kwasu octowego w temperaturze 100°C dodaje się 3,0 ml 48% kwasu bromowodorowego i miesza się w tej temperaturze w czasie 20 minut. Mieszaninę reakcyjną schładza się do temperatury pokojowej (około 20°C) i wylewa do 100 ml wody. Otrzymany wodny roztwór poddaje się ekstrakcji trzema porcjami po 30 ml chlorku metylenowego. Połączone warstwy organiczne przemywa się jedną porcją (50 ml) wody i jedną porcją (50 ml) 2% wodnego roztworu wodorotlenku sodowego. Po wysuszeniu przemytej warstwy organicznej nad bezwodnym siarczanem magnezowym i odfiltrowaniu środka suszącego, klarowny przesącz zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując 645 mg 6-iluoro-2-metylo-4H-pirano[2,3-b]pirydyn-4-onu. Po radialnej chromatografii tego materiału na żelu krzemionkowym z użyciem do eluowania mieszaniny 1% metanolu w chloroformie uzyskuje się 440 mg (26%) 6-fluoro-2-metylo-4H-pirano[2,3-b]pirydyn-4-onu. Czysty produkt charakteryzuje się metodą magnetycznego rezonansu jądrowego.

Przykład XXV. Do mieszanego roztworu zawierającego 440 mg (0,00246 mola) 6-fluoro-2metylo-4-pirano[2,3-b]pirydyn-4-onu (produkt z przykładu XXIV) rozpuszczonego w 5,0 ml tetrahydrofuranu i Wml toluenu, utrzymywanego w temperaturze -78°C dodaje się 3,0ml IM roztworu wodorku dwuizobutyloglinowego w toluenie. Wytworzoną mieszaninę miesza się w temperaturze -78°C w czasie 2,5 godzin, następnie dodaje się 0,25 ml lodowatego kwasu octowego i pozwala na stopniowe ogrzanie mieszaniny do temperatury pokojowej (około 20°C). Mieszaninę tę wylewa się do 20 ml wody, powstałą warstwę wodną zakwasza się do pH3,0 przez dodanie rozcieńczonego kwasu solnego. Warstwy rozdziela się i oddzieloną warstwę wodną poddaje się ekstrakcji trzema porcjami po 20 ml eteru etylowego. Połączone warstwy organiczne suszy się nad bezwodnym siarczanem magnezowym, filtruje i uzyskany przesącz zatęża pod zmniejszonym

156 798 ciśnieniem. Pozostaje olej czystego 6-fluoro-2,3-dihydro-4H-pirano[2,3-b]pirydyn-4-onu w ilości 110 mg (25%). Czysty produkt charakteryzuje się następnie metodą magnetycznego rezonansu jądrowego.

Przykład XXVI. Mieszaninę złożoną z 2,3 g (0,0116 mola) 6-chloro-2,3-dihydro-2-metylo4H-pirano[2,3-b]pirydyn-4-onu (produkt z przykładu VII), 1,5 g (0,0232 mola) cyjanku potasowego, 6,6 g (0,0696 mola) węglanu amonowego i 1,2 g (0,0116 mola) kwaśnego siarczynu sodowego w 100 ml 50% wodnego roztworu metanolu utrzymuje się w temperaturze 80-90°C, podczas mieszania, w kolbie ze spiralą elektryczną, w czasie około 16 godzin (to jest do następnego dnia). Następnie mieszaninę reakcyjną wylewa się do mieszaniny wody/ octan etylowy i zakwasza 6N kwasem solnym. Po ekstrakcji roztworu wodnoorganicznego octanem etylowym otrzymuje się kilka ekstraktów organicznych, które łączy się, przemywa nasyconym roztworem soli kuchennej i suszy nad bezwodnym siarczanem magnezowym. Po odfiltrowaniu środka suszącego i odparowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymuje się żółty olej jako pozostałość. Produkt ten poddaje się dwukrotnej krystalizacji z chloroformu zawierającego nieco metanolu. Wytwarza się 13 mg czystego (± )-cis-6'-chloro-2',3'-dihydro-2'-metylo-spiro-(iinidazolidyno-4,4'4'H-pirano [2,3-b]pirydyno)-2,5-dionu o temperaturze topnienia >250°C. Czysty produkt analizuje się następnie metodami spektroskopii masowej, chromatografii cienkowarstwowej i analizy elementarnej.

Analiza: dla wzoru C11H10CIN3O3 Obliczono: C 49,36 H 3,76 N 15,00

Znaleziono: C 49,5 H 3,78 N 15,49.

Przykład XXVII. Mieszaninę złożoną z 500mg (0,0025 mola) 6-chloro-2,3-dihydro-2metylo-4H-pirano[2,3-b]pirydyn-4-onu (produkt z przykładu VII), 325 mg (0,0050 mola) 'cyjanku potasowego, 1,7 g (0,0175 mola) węglanu amonowego i 2,5 g (0,042 mola) acetamidu utrzymuje się w ciągłym mieszaniu w temperaturze 80°C, w kolbie ogrzewanej wmontowaną w dnie spiralą elektryczną, w czasie około 16 godzin (do następnego dnia). Następnie mieszaninę schładza się do temperatury pokojowej (około 20°C). Powstaje stała masa, którą rozdziela się pomiędzy octan etylowy i wodę i zakwasza się 6N kwasem solnym. Zakwaszany roztwór wodnoorganiczny traktuje się węglem aktywnym, filtruje i otrzymany klarowny przesącz wodny poddaje się ekstrakcji octanem etylowym. Połączone ekstrakty organiczne przemywa się nasyconym roztworem chlorku sodowego i suszy nad bezwodnym siarczanem magnezowym. Po odfiltrowaniu środka suszącego i odparowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskuje się jako pozostałość olej o barwie ciemo-brunatnej. Po krystalizacji tego materiału z mieszaniny: chloroform/metanol (95:5 objętościowo), wytwarza się 20 mg (3%) czystego (± )-cis-6'-chloro-2',3'-dihydro-2'-metylo-spiro(imidazolidyno-4,4'-4'H-pirano [2,3-b]pirydyno)-2,5-dionu o temperaturze topnienia 250°C. Ten produkt jest pod każdym względem identyczny z produktem z przykładu XXVI, zwłaszcza zbieżne są wyniki chromatografii cienkowarstwowej. Czysty produkt analizuje się następnie metodą magnetycznego rezonansu jądrowego.

Przykład XXVIII. Do autoklawu ze stali kwasoodpornej ładuje się mieszaninę 5,0 g (0,025 mola) 6-chloro-2,3-dihydro-2-metylo-4H-pirano[2,3-b]pirydyn-4-onu (produkt z przykładu VII), 3,25 mg (0,050 mola) cyjanku potasowego, 16,8 g (0,175 mola) węglanu amonowego i 2,6 g (0,025 mola) wodorosiarczynu sodowego w 50 ml formamidu i utrzymuje się ją w temperaturze 40°C w czasie 4 dni. Po zakończeniu tego etapu mieszaninę tę schładza się do temperatury pokojowej (około 20°C), wylewa do wody i zakwasza 6N kwasem solnym do osiągnięcia pH 3,0. Wytrącony produkt odfiltrowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem i suszy na powietrzu do stałej wagi. Uzyskuje się 3,3 g surowego produktu. Po rekrystalizacji z 125 ml mieszaniny chloroform/metanol (9:1 objętościowo) pozostaje 2,26 g (34%) czystego (± )-cis-6'-chloro-2',3'-di.hydro-2'-metylospiro-(imidazolidyno-4,4'-4'H-pirano[2,3-b]pirydyno)-2,5-dionu o temperaturze topnienia powyżej 250°C. Z roztworu macierzystego odzyskuje się 600 mg (9%) drugiego rzutu kryształów tego samego czystego produktu. Całkowita wydajność czystego produktu wynosi 42% wartości teoretycznej. Ten produkt jest pod każdym względem identyczny z produktem z przykładu XXVI (oraz z produktem z przykładu XXVII), a został następnie scharakteryzowany metodą magnetycznego rezonansu jądrowego.

156 798

Przykład XXIX.

A. Mieszaninę składającą się z 39,3 g (0,20 mola) 6-chloro-2,3-dihydro-2-metylo-4Hpirano[2,3-b]pirydyn-4-onu (produkt z przykładu VIII), 26 g (0,40 mola) cyjanku potasowego, 134,4 (0,40 mola węglanu amonowego i 25 g (0,24 mola) wodorosiarczynu sodowego w 400 ml formamidu umieszcza się w autoklawie ze stali nierdzewnej i utrzymuje w temperaturze 50°C w czasie 3 dni. Po zakończeniu tego etapu mieszaninę reakcyjną schładza się do temperatury pokojowej (około 20°C), rozcieńcza wodą (do 3500 ml) i filtruje się w celu usunięcia małych ilości substancji nierozpuszczalnej. Przesącz zakwasza się stężonym kwasem solnym do wartości pH 2,5 po czym miesza w temperaturze pokojowej w czasie 30 minut. Wytrącony produkt filtruje się pod zmniejszonym ciśnieniem, potem suszy na powietrzu do stałej wagi, uzyskując 33 g surowego produktu. Po rekrystalizacji z 1200 ml mieszaniny chloroformu i metanolu (9:1, objętościowo), prowadzonej w ten sposób, że na początku zmniejsza się całkowitą objętość do 600 ml, a potem miesza się otrzymany roztwór w temperaturze pokojowej w czasie około 16 godzin, otrzymuje się 15,4g (29%) czystego (±---ci--ći-^(^łlo)io-^2’,3-^dlih^>dlioJ-^2-metylo-spiro-(imidazolidyno-4,4'-4'Hpirano[2,3-b]pirydyno)-2,5-dionu o temperaturze topnienia powyżej 250°C. Produkt ten pod każdym względem jest identyczny z produktem z poprzednich przykładów (zwłaszcza zgodny pod względem widm magnetycznego rezonansu jądrowego). Z roztworu macierzystego odzyskuje się ponadto drugi i trzeci rzut kryształów, co wynosi odpowiednio 9,łg(17%)i2,lg (4%) tego samego czystego produktu. Całkowita wydajność czystego produktu (2'-CH^ 4'-NH cis, 2'R,4'S/2, S', 4'R) wynosi 50% (26,6 g) wartości teoretycznej.

B. Roztwór macierzysty zawiera ponadto niewielką ilość izomeru trans, który izoluje się metodą preparaty wnej, wysokosprawnej chromatografii cieczowej (HPLC) stosując wielokrotne iniekcje na kolumnę Zorboy silica Prep o wymiarach 21,2X25 cm i stosując do eluowania 5% metanol w chloroformie. Po zebraniu bardziej polarnych frakcji uzyskuje się 40 mg surowego izomeru trans. Po rekrystalizacji z mieszaniny: octan etylowy/heksan uzyskuje się 26,5 mg czystego (± )-trans-6'-chloro-2', 3'-dihydro-2'-metylo-spiro-(imidazolidyno-4,4'-4'H-pirano[2,3-b]pirydyno)2,5-dionu o temperaturze topnienia powyżej 250°C. Ten czysty produkt (2'-CH3, 4'-NH(trans), 2'S,4'S/2'R,4'R) oznacza się następnie metodą magnetycznego rezonansu jądrowego.

Przykład XXX. Mieszaninę zawierającą 100mg (0,00037 mola) (±)-cis-6'-chIoro-2^,, 3'dihydro-2'-metylo-spiro-(imidazolidyno-4,4'-4'H-pirano [2,3-b] pirydyno)-2,5-dionu (produkt z XXIXA), 3,0 ml lodowatego kwasu octowego i 1,0 ml 30% nadtlenku wodoru miesza się, utrzymując w temperaturze 85°C w czasie około 16 godzin (do następnego dnia). Po zakończeniu tego etapu mieszaninę reakcyjną schładza się do temperatury pokojowej (około 20°C), rozcieńcza wodą i filtruje w celu usunięcia osadu. Po wysuszeniu na powietrzu wyodrębnionego produktu do stałej wagi uzyskuje się 30 mg (28%) czystego 8'-tlenku (± )-cis-6'-chloro-2', 3'-dihydro-2'-metylo-spiro(imidazoIidyno-4,4'-H-pirano[2,3-b] pirydyno)-2,5-dionu o temperaturze topnienia powyżej 250°C. Ten czysty produkt charakteryzuje się następnie metodą spektroskopii masowej, chromatografii cienkowarstwowej i analizy elementarnej.

Analiza: dla wzoru C11H10CIN3O4 Obliczono: C 46,58 H 3,55 N 14,81

Znaleziono: C 46,42 H 3,56 N 14,67.

Przy kład XXXI. Mieszaninę składającą się z 360,6mg (0,00149 mola) 6-bromo-2,3dihydro-2-metylo-4H-pirano[2,3-b]pirydyn-4-onu (produkt z przykładu XIII), 194,1 mg (0,00298 mola) cyjanku potasowego, l,0g (0,0105 mola) węglanu amonowego i 154,8mg (0,00149 mola) wodorosiarczanu sodowego w 10 ml formamidu umieszcza się w 100 ml kolbie okręgłodennej ze spiralą grzejną, wyposażonej w mieszadło magnetyczne i miesza się w temperaturze 40-45°C w czasie około 16 godzin (do następnego dnia). Po zakończeniu tego etapu, roztwór o barwie bursztynu schładza się do temperatury pokojowej (około 20°C) i rozcieńcza 10 ml wody (pH roztworu wynosi około 9-10). Odczyn roztworu doprowadza się do pH 2-3 przez dodanie kroplami 6 N kwasu solnego i miesza w temperaturze pokojowej w czasie 1,5 godziny. Wytrącony osad o barwie białej filtruje się pod zmniejszonym ciśnieniem i suszy na powietrzu do stałej wagi. Uzyskuje się 176,7 mg surowej substancji. Po rekrystalizacji z mieszaniny alkoholu izopropylowego i eteru izopropylowego pozostaje 115,5 mg (25%) czystego (± )-cis-6'-bromo-2', 3'-dihydro-2'-metylospiro-(imidazolidyno-4,4'-4'H-piranor2,3-bl pirydyno)-2,5-dionu o temperaturze topnienia powy156 798 15 żej 250°C. Taki czysty produkt analizuje się następnie metodami spektroskopii masowej, magnetycznego rezonansu jądrowego i analizy elementarnej.

Analiza: dla wzoru CnHoBrNsOs Obliczono: C 42,32 H 3,23 N 13,45

Znaleziono: C 41,95 H 3,23 N 13,18.

Przykład XXXII. Mieszaninę zawierającą 715mg (0,00389 mola) 6-chloro-2,3-dihydro4H-pirano[2,3-b]pirydyn-4-onu (produkt z przykładu XVIII), 500 mg (0,00128 mola) cyjanku potasowego, 2,58 g (0,027 mola) węglanu amonowego i 400 mg (0,00386 mola) wodorosiarczynu sodowego w 7,0 ml formamidu umieszcza się w 65 ml kolbie okrągłodennej ze spiralą grzejną i miesza się, utrzymując w temperaturze 52°C w czasie 15 godzin. Po zakończeniu tego etapu, mieszaninę reakcyjną schładza się do temperatury pokojowej (około 20°C) i rozcieńcza 30 ml wody. Otrzymany wodny roztwór zakwasza się do wartości pH 3,0 stężonym kwasem solnym i wytrącony osad odfiltrowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem. Po przemyciu wodą na filtrze i wysuszeniu w warunkach głębokiego podciśnienia do stałej wagi, uzyskuje się ostatecznie 848 mg (84%) surowego produktu. Po rekrystalizacji z 60 ml mieszaniny chloroformu z metanolem (9:1 objętościowo) otrzymuje się 752 mg (52%) czystego (± )-6-chloro-2', 3'-dihydrospiro-(imidazolidyno-4,4'-4'Hpirano[2,3-b]pirydyno)-2,5-dionu w postaci solwatu z chloroformem. Temperatura topnienia 265-266°C.

Analiza: dla wzoru CioH8ClN3O3XCHCl3 Obliczono: C 35,42 H 2,43 N 11,26

Znaleziono: C 35,84 H2,51 N 11,55.

Przykład XXXIII. Zawiesinę 500mg (0,0018 mola) (± )-cis-6'-chloro-2', 3'-dihydro-2'metylo-spiro-(imidazalodyno-4,4'-4'H-pirano[2,3-b]pirydyno(-2,5-dionu) (produkt z przykładu XXIXA) i 50 mg 10*% palladu na węglu w 10 ml metanolu, zawierającą 377 mg (0,0036 mola) trójetyloaminy (0,5 ml) sporządza się przez zmieszanie składników w kolbie reakcyjnej w atmosferze azotu. Otrzymaną mieszaninę poddaje się uwodornieniu w temperaturze pokojowej (około 20°C), pod ciśnieniem atmosferycznym w czasie około 16 godzin (do następnego dnia). Po tym czasie nie wykrywa się już pobierania gazowego wodoru. Roztwór reakcyjny zawierający końcowy produkt dekantuje się z kolby i filtruje przez Super-Cel (ziemia krzemionkowa) w celu usunięcia katalizatora i przemywa małą ilością metanolu. Przesącz łączy się z przemywkami i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem aż do wytworzenia się białej plamy, którą następnie maceruje się z chloroformem. Powstały osad barwy białej filtruje się pod zmniejszonym ciśnieniem i suszy na powietrzu do stałej wagi. Uzyskuje się 450 mg (86%) czystego (±--cis-2', 3'-dihydro-2'-metylospiro-(imidazolidyno-4,4'-4'H-pirano[2,3-b] pirydyno)-2,5-dionu o temperaturze topnienia 150°C ( z rozkładem). Czysty produkt analizuje się metodą spektroskopii masowej, chromatografii cienko-warstwowej i magnetycznego rezonansu jądrowego oraz analizy elementarnej.

Analiza: dla wzoru CiiHiiN3O3X0,4 CHCI3 Obliczono: C 48,73 H 4,09 N 14,95

Znaleziono: C 49,05 H 4,12 N 15,10.

Przykład XXXIV. Mieszaninę zawierającą 110 mg (0,0061 mola) 6-fluoro-2,3-dihydro-4Hpirano[2,3-b]pirydyn-4-onu (produkt z przykładu XXV), 78 mg (0,00075 mola) cyjanku potasowego, 400 mg (0,00512 mola) sproszkowanego węglanu amonowego i 62 mg (0,00061 mola) wodorosiarczynu sodowego w 1,0 ml formamidu umieszcza się w 6 ml kolbie okrągłodennej ze spiralą grzejną i miesza, utrzymując w temperaturze 51°C w czasie 24 godzin. Po zakończeniu tego etapu mieszaninę reakcyjną schładza się do temperatury pokojowej (około 20°C) i miesza w tej temperaturze przez 5 dni, po czym rozcieńcza się ilością 10 ml wody. Powstały wodny roztwór zakwasza się do wartości pH 3,0 rozcieńczonym kwasem solnym, po czym prowadzi się ekstrakcję trzema porcjami po 10 ml octanu etylowego. Połączone warstwy organiczne suszy się nad bezwodnym siarczanem magnezowym, filtruje i przesącz zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostaje olej, który maceruje się z 3,0 ml gorącej mieszaniny chloroformu i metanolu (9:1, objętościowo). Po schłodzeniu do temperatury pokojowej uzyskuje się 42 mg krystalicznego proszku o barwie żółtej. Po rekrystalizacji tego osadu z około 7,0 ml mieszaniny chloroformu i metanolu (9:1, objętościowo) wytwarza się 28 mg (16%) czystego (± )-cis-6'-fluoro-2', 3'-dihydro-2'-metylo-spiro-(imida16

156 798 zoIidyno-4,4'-4'H-pirano[2,3-b]pirydyno)-2,5-dionu (jako solwatu z jedną trzecią cząsteczki chloroformu) w postaci pylistych płatków o barwie białej, o temperaturze topnienia 231-132,5°C. Czysty produkt analizuje się następnie metodami spektroskopii masowej, magnetycznego rezonansu jądrowego, widm w podczerwieni i analizy elementarnej.

Analiza: dla wzoru ChHioFN303‘O,33 CHCI3 Obliczono: C 46,78 H 3,58 N 14,43

Znaleziono: C 46,98 H 3,80 N 14,33,

Przykład XXXV.

A. Izomer cis (± )-6'-chloro-2',3'-dihydro-2'-metylo-spiro-(imidazolidyno-4,4'-4'H-pirano[2,3-b] pirydyno)-2,5-dionu (965 mg, 0,0036 mola) dodaje się do roztworu 1,18 g (0,0036 mola) meto-wodorotlenku cynchoniny w 24 ml wody [zsyntetyzowanego sposobem R. T. Major'a i wsp.. opisanym w „Journal of the American Chemical Society, tom 63, str. 1368- (1941)]. Otrzymaną mieszaninę odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość krystalizuje się z mieszaniny izopropanolu i eteru izopropylowego. Powstaje 919 mg osadu o barwie białej. Osad ten odfiltrowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem, zachowując roztwór macierzysty, i krystalizuje się go z izopropanolu, uzyskując 680 mg (65%) czystej enencjomerycznie soli (4'S) (2'R). 400 mg tej soli traktuje się 1 N kwasem solnym (17 ml) i otrzymany roztwór poddaje trzykrotnej ekstrakcji (po 10 ml) octanem etylowym. Ekstrakty octanu etylowego łączy się, suszy i odparowuje. Powstaje 172 mg osadu o barwie białej, który rekrystalizuje się z mieszaniny octanu etylowego i heksanu uzyskując 129 mg (70%) czystego (4'S)(2'R)-6'-chloro-2',3'-dihydro-2'-metylo-spiro(imidazolidyno-4,4'-4'H-pirano [2,3-b]pirydyno-2,5-dionu o temperaturze topnienia powyżej 250°C.

[σ]ο²⁰ + 235,7°C (c 1, metanol).

Analiza: dla wzoru C11H10CIN3O3 Obliczono: C 49,36 H 3,76 N 15,00

Znaleziono: C 49,00 H 3,85 N 15,34.

B. Zachowany roztwór macierzysty zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 990 mg osadu o barwie białej. 890 mg tego osadu traktuje się 10 ml 1N kwasu solnego i wytworzony roztwór poddaje się ekstrakcji trzema porcjami po 15 ml octanu etylowego. Ekstrakty octanu etylowego łączy się, suszy i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem do prawie suchej pozostałości. Z pozostałości tej, po traktowaniu mieszaniną octanu etylowego i heksanu wytrąca się 120 mg racematu. Po zatężeniu roztworu macierzystego i krystalizacji pozostałości z mieszaniny octanu etylowego z heksanu uzyskuje się 142,6 mg czystego (2'S)(4'R)-( ± )-6'-chloro-2', 3'-dihydro-2'metyIo-spiro-(imidazolidyno-4,4'-4'H-pirano[2,3-b]pirydyno)-2,5-dionu o temperaturze topnienia 250°C.

[ćz]d²°°C - 226,3°/ o 1, metanol.

Analiza: dla wzoru C11H10CIN3O3 Obliczono: C 49,36 H 3,76 N 15,70

Znaleziono: C 49,15 H 3,84 N 15,31.

Przykład XXXVI. Mieszaninę zawierającą 100mg (0,00037 mola) (4'S)(2'R)-6'-chloro-2', 3'-dihydro-2'-metylo-spiro-(imidazolidyno-4,4'-4'H-pirano[2,3-b]pirydyno-2,5-dionu (produkt (4'S)(2'R) z przykładu XXXVA), 3,0 ml lodowatego kwasu octowego i 1,0 ml 30% nadtlenku wodoru utrzymuje się w temperaturze 80~90°C, podczas mieszania, w czasie około 16 godzin (do następnego dnia). Po zakończeniu tego etapu, mieszaninę reakcyjną schładza się do temperatury pokojowej (około 20°C) i rozcieńcza wodą. Wytrącony produkt filtruje się, przemywa dokładnie wodą i suszy na powietrzu do stałej wagi, po czym suszy dalej pod zmniejszonym ciśnieniem przez dobę. Uzyskuje się 40 mg (40%) czystego 8'-tlenku (4'S)(2'R)-6'-chloro-2', 3'-dihydro-2'-metylospiro-(imidazolidyno-4,4'-pirano[2,3-b] pirydyno)-2,5-dionu o temperaturze topnienia powyżej 250°C. Czysty produkt charakteryzuje się następnie metodami spektroskopii masowej i chromatografii cienkowarstwowej oraz analizy elementarnej.

Analiza: dla wzoru C11H10CIN3O4 Obliczono: C 46,58 H 3,55 N 14,81

Znaleziono: C^^37 H 3,52 N 14,71.

156 798

R

Wzór 2

156 798

Zakład Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz Cena 5000 zł.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych imidazolidynopiranopirydynodionu, o wzorze 1 lub ich zasadowych soli z dopuszczalnymi farmakologicznie kationami, w którym to wzorze 1 X oznacza atom wodoru, fluoru, chloru lub bromu, a R oznacza atom wodoru albo grupę C1-C4 alkilową, albo ich N-tlenkowych pochodnych, znamienny tym, że odpowiada podstawiony związek karbonylowy o wzorze 2, w którym X i R mają wyżej podane znaczenie, kondensuje się z cyjankiem metalu alkalicznego i węglanem amonowym, a otrzymany związek podstawiony chlorowcem o określonym wyżej wzorze 1, w którym X oznacza atom fluoru, chloru lub bromu, przeprowadza się w związek o wzorze 1, w którym X oznacza atom wodoru, ewentualnie utlenia się do odpowiedniej pochodnej N-tlenkowej i następnie ewentualnie przeprowadza się otrzymany związek o wzorze 1 w jego zasadową sól z dopuszczalnym farmakologicznie kationem.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w reakcji kondensacji stosuje się co najmniej niewielki nadmiar molowy zarówno cyjanku metalu alkalicznego jak i węglanu amonowego w stosunku do wyjściowego, pierścieniowego związku karbonylowego.
3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że reakcję kondensacji prowadzi się w obecności obojętnego w środowisku reakcji, polarnego rozpuszczalnika organicznego, w zakresie temperatur od około 25°C do około 150°C.
4. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik organiczny stosuje się niepodstawiony, niższy alkanoamid zawierający 1-4 atomów węgla.
5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że odchlorowcowanie prowadzi się przez poddanie chlorowco-związku o wzorze 1, w którym X oznacza atom fluoru, chloru lub bromu, reakcji hydrogenolizy przez uwodornienie katalityczne, przy czym otrzymuje się odpowiedni,odchlorowcowany związek o wzorze 1, w którym X oznacza atom wodoru.
6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że reakcję utleniania prowadzi się z zastosowaniem 30% wodnego roztworu nadtlenku wodoru w rozpuszczalniku kwasowym, w zakresie temperatur od około 0°C do około 100°C.
7. Sposób według zastrz. 7, znamienny tym, że kondensacji poddaje się związek o wzorze 1, w którym X oznacza atom fluoru, chloru lub bromu, a R oznacza grupę C1-C4 alkilową.
8. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania (± )-cis-6'-chloro-2', 3'-dihydro-2'-metylo-spiro-(imidazolidyno-4,4'-4'H-pirano [2,3-b] pirydyno)-2,5-dionu kondensacji poddaje się 6-chloro-2,3-dihydro-2-metylo-4H-pirano [2,3-b] pirydyno-4 z cyjankiem potasu i węglanem amonowym.
9. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania (± )-cis-6'-bromo-2', 3'-dihydro-2'-metylo-spiro-(imidazolidyno-4,4'-4'H-pirano [2,3-b] pirydyno)-2,5-dionu kondensacji poddaje się 6-bromo-2,3-dihydro-2-metylo-4H-pirano [2,3-b] pirydyno-4 z cyjankiem potasu i węglanem amonowym.