JPS59205384A - ヒダントイン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、薬化学の分野で、新規で有用々光学活性ヒダ
ントイン誘導体に関する。さらに詳細には、これは一定
の新規な、ｄ−６−フルオル−スピロ−〔クロマン−４
，４′−イミダゾリジン〕−２’、　５’−ジオンの８
−置換誘導体に関連し、このものはその治療上および物
理化学的な特性のために特に有用である。

過去において新規でより優れた経口抗糖尿病薬を得るた
めに、有機薬化学の分野の多くの研究者によって種々の
試みがなされてきた。大部分は、これらの努力は特にス
ルホニル尿素の領域の、種々のこれ１で新規で手に入ら
なかった有機化合物の合成と試験を行なって、経口経路
によって投与（２） されたとき事実上高度にそれらが血糖（すなわちグルコ
ース）水準をひき下げる能力を測定しようとするもので
あった。しかしながら、より新しくさらに有効な抗糖尿
病薬の研究においては他の有機化合物が、糖尿病性白内
障、神経病および網膜症等のような一定の慢性の糖尿病
合併症を予防または阻止する効果についてはほとんど知
られていない。それにもかかわらず、米国特許第３，８
２１゜３８３号にケイ・セスタｙ　（Ｋ、５ｅｓｔａｎ
ｊ）外は、１．３−ジオキソ−ＩＨ−ベンズ〔ｃｌ、ｅ
〕−イソキノリン−２（３）−四↑酸およびいくつかの
それに近い関連化合物のような一定のアルドース還元酵
素阻害剤は、たとえこれらの特定の化合物が血糖低下性
であることが知られていなくても、これらの目的に有用
であることを示している。このような特定のアルドース
還元酵素阻害剤は、人体内でのアルドース（グルコース
およびガラクトースのような）の相当するポリオール（
ソルビトールおよびガラクチイトールのような）への還
元の調節についての第一の要因であるアルドース還元酵
素（３） の活性を阻害することにより作用する。こうして、ガラ
クトース血症の患者の水晶体におけるガラクチイトール
の望壕しくない蓄積と、多くの糖尿病患者の水晶体、末
梢神経索および腎臓におけるソルビトールの望寸しくな
い蓄積が予防され寸たは減少させられる。眼の水晶体中
のポリオールの存在によって随伴する水晶体の透明度の
損失とともに白内障が形成されることが当技術分野です
でに知られているので、結果的にこれらの化合物は成性
の合併症を含む、特定の慢性糖尿病合併症を制御するた
めのアルドース還元酵素阻害剤として有用である。

さらに最近では、アール・サージニス（Ｒ９Ｓａｒｇｅ
ｓ）により米国特許第４．１．１７，２３０号および第
４，１３０．７１４号に、一定の慢性糖尿病合併症を制
御するためのアルドース還元酵素阻害剤として有用な、
一連のスピロ−ヒダントイン化合物が示されている。米
国特許第４，１１７，２３０号に示された基本化合物は
、ｄｌｌ−６−フルオル−［クロマン−４，４′−イ・
ミダゾリジン］　−２’、　５’−ジ（４） オンであり、一方米国特許第４，１３０，７１４号に記
載された基本化合物は相当する右旋性異性体である。こ
の後者の化合物、すなわち、ｄ−６−フルオル−〔クロ
マン−４，４′−イミダゾリジン〕−２１，ｓ／−ジオ
ンまたはツルビニルは、この一連の化合物中で最も好ま
しいものであり、４Ｓ−配置のものである。このものは
、眼または神経疾患を含む、一定の糖尿病に伴なう慢性
合併症（例えば、糖尿病性白内障、網膜症および神経病
など）を予防または軽減するための、ヒトにおけるアル
ドース還元酵素阻害剤として特に有用である。

本発明は、８−デユーテロ、８−トリチオおよび８−ハ
ロー置換誘導体のような、ツルビニルの一定の新規な８
−置換誘導体に関する。これらの化合物はすべて、４Ｓ
−配置を有していて、一定の慢性糖尿病合併症の制御の
ためのアルドース還元酵素阻害剤として薬化学の分野で
有用である。

さらに詳細には、本発明の新規化合物は、式：の不斉ス
ピロ−ヒダントイン類の４８−異性体およびその薬理学
的に受容できる陽イオンとの塩基塩、より成る群から選
択される。式中、Ｘはデユーチリウム、トリチウムまた
は・・ロゲン（弗素、塩素、臭累または沃素）である。

これらの新規化合物はアルドース還元酵素阻害剤であっ
て、そのため糖尿病患者の水晶体および末梢神経におけ
るソルビトールの蓄積を阻害する能力を有している。

標識付けした８−デユーテロおよび８−トリチオ誘導体
はまた動物およびヒトにこの医薬を用いたときの代謝の
薬力学的研究２よびこの医薬との結合の研究に有用であ
る。８−一・口誘導体は、それ自体強力なアルドース還
元酵素阻害剤である上に、標識した医薬を製造するため
の中間体として有用である。

これに関連して特に有用なのは、４Ｓ−６−フルオＪｌ
／　−８−チューテロ−スピロ−〔クロマン−４，４′
−イミダゾリジン）　−２／　、　ｓ／−ジオン、４、
Ｓ’　−６−フルオル−８−トリチオ−スピロ−〔クロ
マン−４，４′−イミダゾリジン）　−２７、ｓ／−ジ
オン、４Ｓ−６，８−ジフルオルースピロー〔クロマン
−４，４′−イミダゾリジン）　−２／　、　ｓ／−ジ
オンオヨび４Ｓ−６−フルオル−８−クロル−スピロ−
〔クロマン−４，４′−イミダゾリジン〕−２７、５／
−ジオンのような、本発明の典型的で好適な化合物であ
る。

本発明の新規化合物を製造するために用いられる方法に
従えば、公知の４８−６−フルオル−スピロ−〔クロマ
ン−４，４′−イミダゾリジン−２ｒ５′−ジオン〕〔
米国特許第４，１３０，７１４号を参照〕を、（ａ５）
その分子の８−位で直接ノ・ロゲン化し、得られる６−
フルオル−８−ノ・口中量体をその後（ｂ）臨機応変に
デユーチリウム甘たはトリチウムのどちらかを用いる触
媒還元法によって、相当する６−フルオル−８−デユー
テロまたは６−（７） フルオル−８−トリチオ最終生成物に変える。こウシて
、４Ｓ−６−フルオル−スピロ−〔クロマン−４，４′
−イミダゾリジン〕−グ、５′−ジオンｕ４ｓ−６−フ
ルオル−８−クロル−スピロ−〔クロマン−４，４′−
イミダゾリジン］−２’、５’−ジオンを経て各々４Ｓ
−６−フルオル−８−デユーテロ−スピロ−〔クロマン
−４，４′−イミダゾリジン〕−２／　、　ｓ／−ジオ
ンおよび４Ｓ−６−フルオル−８−トリチオ−スピロ−
〔クロマン−４，４′−イミダゾリジン〕−２’、ｓ’
−Ｉオンに変えられる。

（ａ）におけるハロゲン化段階は、好適には、常法を用
いて、例えば、適当な反応に不活性な有機溶媒（％ｌｔ
ばクロロホルム、ニトロベンゼン、ジメチルホルムアミ
ド丑たは氷酢酸など）中、一般に約−５０℃から約５０
℃までの範囲の温度で、窒素中の元素状弗素ガスを用い
るかまたけ場合により塩化第二鉄、臭化第二鉄または鉄
粉末のようなフリーデル−クラフッ触媒の存在において
元素状塩素または臭素？用いることによって、達成され
（８） る。別法として、塩素化寸たは臭素化は場合により触媒
としての沃素の存在において、一般には先に述べたと同
じ範囲内の温度でここでも適当な反応に不活性な有機溶
媒（好ましくは氷酢酸またはクロロホルム）の存在にお
いて塩化スルフリルまたは臭化スルフリルを用いるだけ
で実施することもできる。この反応が完了したら、所望
の６−フルオル−８−ハロ中間体を常法で、好ましくは
公知のクロマトグラフィー技術を用いて、回収する。

次に、段階（、ｚ）で得られる６−フルオル−８−一・
口中量体生成物を段階（ｂ）で先述したように触媒還元
するカベこれは好適には、通常は炭素または硫酸バリウ
ムなどのような適当な触媒担体上に分散させたパラジウ
ムのような貴金属触媒とともにデユーチリウムまたはト
リチウムを用いることによって行なわれる。この反応に
好適な溶媒は、一般に、メタノールまたはエタノールの
ような低級アルカノールまたは、ジオキサンまたはテト
ラヒドロフランのような環状エーテルである。この還元
段階の完了後に、触媒は濾過によって反応混合物から容
易に分離され、その後溶媒は、得られる濾液から減圧下
の蒸発によって除去される。こうして粗製の残留生成物
が得られ、このものはカラムクロマトグラフィー窓よび
これに類するもののような標準的な精製技術を容易に施
されて最終的に所望の最終生成物（すなわち、８−標識
付けされた化合物）が実質」−純粋な形で得られる。

本発明の薬学的に受容できる塩基塩を製造するための試
薬として用いられる化学塩基は、この中に記載した酸性
スピロ−ヒダントイン化合物と無毒性塩基塩を形成する
ものである。これらの特定の無毒性塩基塩としては、ナ
トリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウムな
どのような薬理学的に受容できる陽イオンから誘導され
るものがある。これらの塩は、単に先述のスピロ−ヒダ
ントイン酸性化合物を所望の薬理学的に受容できる陽イ
オンの水溶液で処理し、その後、好適には減圧下に置き
ながら得られる溶液を蒸発乾固することによって容易に
製造される。別法として、これらは酸性化合物の低級ア
ルカノール溶液と所望のアルカリ金属アルコキシドとを
混合した後、得られる溶液を前と同様に蒸発乾固するこ
とによって製造することができる。どちらの場合にも反
応の完了と所望の最終生成物の最大の収率とを確実にす
るためには、化学量論量の試薬を用いるのが好ましい。

先に指示したように、４ｇ−６−フルオル−８−トリチ
オ−スピロ−〔クロマン−４，４′−イミダゾリジン］
　−２／　、　ｓ／−ジオンのような、本発明の方法に
よって得た新規々標識付けした８−デユーテロおよび８
−トリチオ最終生成物は、動物およびヒトにこの医薬を
用いたときの代謝の薬力学的研究およびこの医薬と生体
との結合についての研究に特に有用である。一方４Ｓ−
６−フルオルー８−クロル−スピロ−〔クロマン−４，
４′−イミダゾリジン］　−２７、ｓ／−ジオンのよう
な新規８−ハロ誘導体は、それ自体強力なアルドース還
元酵素阻害剤である上に、標識付けされた形のこの医薬
を製造するだめの中間体として有用である。

さらに、ここに記載された本発明の化合物は経口（１１
） または非経口投与経路のどちらかで投与することができ
る。一般に、これらの化合物は、治療される患者の体重
および状態および選択される投与経路によって変更が必
然的に生じるであろうけれども、普通は１日に体重１１
Ｃ９あだり約０．０５■ないし約１０ｍｇの範囲の用量
で投与される。しかしながら、８−トリチオ誘導体の使
用は、その放射能の点からみて必然的に、動物に８ける
使用またはヒトに８ける痕跡量（先述の追跡子を使用す
る研究用）に制限されることは理解されるべきである。

先述の目的のための本発明の不斉スピロ−ヒダントイン
化合物の使用に関連して、これらの化合物は、先に示し
た経路のどちらかで、単独または薬学的に受容できる担
体と組み合わせて投与することができること、およびこ
のような投与は単一または複数投与量のどちらかで実施
することができること、は言及されねばならない。ざら
に特定すれば、本発明の化合物は種々の異なった剤形で
投与することができる。すなわちこれらは錠剤、カプセ
ル剤、ロゼンジ剤、トローチ剤、固いキヤ（１２） ンデイ、粉末、噴霧剤、水性懸濁液、注射液、工１１キ
シル、シロップ剤およびこれに類するもの、の形で種々
の薬学的に受容できる不活性担体と合わせることができ
る。このような担体は、固体希釈剤または賦形薬、無菌
水性媒質および種々の無毒性有機溶媒である。一般に、
本発明の化合物はこうした剤形中に、所望の単位用量を
与えるために全組成物の重量の約０．５％から約９０％
までの範囲の濃度水準で存在するであろう。

経口投与用には、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム
および燐酸カルシウムのような種々の賦形剤を含有する
錠剤は、でんぷん（好ましくはじゃがいも、またはタピ
オカでんぷん）、アルギン酸および一定の複合ケイ酸塩
のような種々の崩壊剤ならびにポリビニルピロリドン、
ゼラチンおよびアラビアゴムのような結合剤とともに使
用することができる。その上に、ステアリン酸マグネシ
ウム、ラウリル硫酸ナトリウム？よび滑石のような潤滑
剤がしばしば錠剤化のために非常に有用である。同様の
型の固体組成物はまた軟性で固く充てんしたゼラチンカ
プセル中の充填剤としても用いることができる；これに
関して好適な物質には高分子量のポリエチレングリコー
ルも含まれるであろう。経口投与用として水性懸濁液２
よび／またはエリキシルが望まれるときは、その中の必
須の活性成分は種々の甘味料丑たは香料、着色剤または
染料、および所望ならばその上に乳化および／または懸
濁剤、ならびに水、エタノール、プロピレングリコール
、グリセリンＥよび種々の同様なその組み合わせ物のよ
うな希釈剤、と結合させることができる。

非経口投与用には、先に挙げた相当する水溶性のアルカ
リ金属またはアルカリ土類金属塩の無菌水溶液と同様に
、胡麻または落花生油中またけ水性プロピレングリコー
ルまたはＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド中の、これらの
不斉スピロ−ヒダントインの溶液を用いることができる
。こうした水溶液はもし必要ならば適当に緩衝化される
べきであり、液体希釈剤は最初に十分な塩またはグルコ
ースで等張にされるべきである。これらの特定の水溶液
は特に、静脈内、筋肉内、皮下および腹腔内注射目的に
適する。これに関して、使用される無菌の水性媒質はす
べて当技術分野に習熟した人々には周知の標準技術によ
り容易に得ることができる。これに加えて、先述のスピ
ロ−ヒダントイン化合物を点眼される適当な眼科用溶液
として局所的に投与することも可能である。

本発明の化合物の、慢性糖尿病合併症の制御用薬剤とし
ての活性は、これらが下記の標準的な生物学的または薬
理学的試験の一つ以上に合格する能力によって決定され
る。これらの試験とは、すなわち、（１）単離されたア
ルドース還元酵素の酵素活性を阻害する能力を測定する
こと；（２）急激にストレプトシト／ン処理された（す
なわち糖尿病の）ラットの坐骨神経に８けるソルビトー
ル蓄積を減少させるかまたは阻害する能力の測定；（３
）慢性のストレプトシトシンに誘発された糖尿病のラッ
トの坐骨神経および水晶体においてすでに高められたソ
ルビトール水準を逆転させる能力の測定；（４）急性の
ガラクトース血症のラットの水晶（１５） 体にどけるガラクチイトール形成を予防オたは阻害する
能力の測定、Ｓよび（５）慢性ガラクト−ス血症のラッ
トにおいて白内障の形成を遅らせ、水晶体の濁度を下げ
る能力の測定；である。

実施例１ 適当な反応器中に、室温（２０℃）で、１００ｍ１の氷
酢酸に溶解させた４Ｓ−６−フルオル−スピロ−〔クロ
マン−４，４′−イミダゾリジン〕−２１，５／−ジオ
ン２．００ｇ（０，００８４７モル）（米国特許第４，
１３０，７１４号に記載した方法によって製造した）を
入れた。この反応器に、アニリンのエタノール溶液（体
積で１：１０）Ｅよび１０％の水酸化ナトリウム水溶液
から成るガラススクラビング装置をとりつけた。気体状
の、窒素中の１０％弗素〔マテソン（Ｍａｔｈｅｓｏｎ
））溶液をその後、６０分間この混合物中に潅流きせた
。さらに１６時間窒素で潅流させた後、得られる反応混
合物を真空濃縮して油とし、その後に１００ｍＪづつ２
部のヘキサンを用いて研和し続いて真空蒸発させた。こ
のようにして得た泡沫を次にジエチ（１６） ルエーテルで研和して、褐色の固体物質を得た。

後者の固体を次に、新しく製造した１０％の重亜硫酸す
）　ＩＪウム水溶液から再結晶させ、生ずる生成物をそ
の後８ゾルパツクス（Ｚｏｒｂａｘ）　Ｃ−８高圧液体
クロマトグラフィーカラム上のクロマトグラフにかけ、
溶離剤として体積比８５：１５の水アセトニトリル溶液
を用いた。次に適当な分画を合わせ、続いて真空濃縮し
て残留液を得た。これを後にエタノール、次に酢酸エチ
ルそして最後にンクロヘキサンと共沸させて、最終的に
所望生成物として白色の粉末状物質を得た。次に、この
後者の物質を水から再結晶させると、純粋な４Ｓ−６、
ｓ−ジフルオルースピロー〔クロマン−４゜４′−イミ
ダゾリジン］　−２’　、　５’−ジオン、融点１．９
８−２００℃、が１３ｍｇ得られた。この純粋な生成物
はさらに、元素分析に加えて質量分析および核磁気共鳴
データによって識別された。質量ス被りトル：　ｍ／　
ｅ、　　２５４　（Ｐ）。

実施例２ 痕跡量の無水塩化第二鉄を含有するジメチルホルムアミ
ド１０ｍ１（ふるい乾燥）中に溶解させた４Ｓ−６−フ
ルオル−スピロ−〔クロマン−４゜４′−イミダゾリジ
ン）　−２／　、　ｓ／−ジオン１．１８１ｇ（０，０
０４６５モル）より成る溶液に、−４０℃で２０分間に
わたり塩素ガス流を加えた。次に、得られる溶液を一２
０℃で２−２．５時間かくはんした後、さらに２時間ゆ
っくり室温（２０℃）′ｆ：であたためた。この時点で
、反応混合物に水５０ｍ１をゆっくり加えた後、室温で
一夜はげしくかくはんした（はぼ１６時間）。この段階
が完了したら、次にこの消費した混合物を酢酸エチル１
００ｍ１に加えてから、生ずる水性相を新しい酢酸エチ
ル（２５ｍＡりで抽出した。合わせた有機抽出物を続い
てブラインで２回洗浄した後、無水硫酸マグネシウム上
で乾燥させた。濾過によって乾燥剤を除去し、減圧蒸発
によって溶媒を除去した後、最終的に残留液として黄金
色の油を得た。次にこの後者の油を２３０−４００メツ
シユのシリカゲルカラム（４，５Ｘ　１５．０ＣｒｒＬ
）上のクロマトグラフにかけて、酢酸エチルで溶離して
３０ｍ１づつの分画をとった。分画７を濃縮して無色の
油を得たが、このものは結局結晶化して白色固体となっ
た（収量０．２５１ｇ）、融点１．０８−１１４℃。分
画８は濃縮すると無色の油となり、このものを石油エー
テルで研和すると、純粋な４Ｓ−６−フルオル−８−ク
ロル−スピロ−〔クロマン−４，４′−イミダゾリジン
）−２’、５’−ジオン（白色固体）が０．１９６ｇ（
１５，４％）得られた、融点９９−１０２℃（分解）。

分画９を濃縮すると透明々油となり、このものを綬ンタ
ンで研和すると白色の結晶性固体が得られるが、これも
また純粋な４Ｓ−６−フルオル−８−７０ルースピロ−
〔クロマン−４，４′−イミダゾリジン〕−り、５′−
ジオン、融点１００−１０３℃（分解）、から成ってお
り；この分画からの純粋な生成物の収量は０．２５７　
、！７（２０，２％）となる。分画８からの純粋な生成
物はさらに、元素分析に加えて、質量分析および核磁気
共鳴データによって識別された。質量ス被りトル：　ｍ
ｌ　ｅ、　　２７２／　２７０　　（Ｐ”）。

（１９） 分析ＣｎＨｓＣ／！２ＦＮ２０３・ＫＨ２０トシＴ（７
Ｄ計算値：Ｃ，４７，７５：Ｈ，３，１６：Ｎ、　１０
．１３実測値ＩＣ，４８，１９：Ｈ，３゜５１：Ｎ、　
　９．６８実施例３ ３５ｍ１の丸底反応フラスコ中に、エタノール４ｍｌに
溶解させた４Ｓ−６−フルオル−８−クロル−スピロ−
〔クロマン−４，４′−イミダゾリジン〕−２’　、　
５’−ジオン（実施例２で得た分画９）６０ｍｇ（０，
０００２２モル）より成る溶液を入れた。

この溶液に、次に、トリエチルアミン０．５　ｍｌと炭
素上１０％パラジウム触媒１００ｍ９とを加えた。

次に、得られる混合物を、かくはんし々から４時間、大
気圧の水素発生機中でデユーチリウム（ハ）ガスで処理
した。この時間の終りにかくはんを停止して、反応混合
物を室温（２０℃）で−夜、はぼ１６時間放置した。そ
の後、内容物を水素発生機から除去し、セライトを通し
て濾過して触媒を除去し、最後に真空濃縮して残留する
固体の黄色生成物を得た。これを続いて高真空下で１時
間ポンプで引いて白色固体を得た。粗製の４８−フル（
２０） 一１ｒルー　８−ｆニーｆロースピロー〔クロマン−４
゜４−イミダゾリジン）　−２／　、　５／−ジオンで
あることが証明されたこの後者の物質を、次に、酢酸エ
チル懸濁液の形で、２３０−４００メツシユのシリカゲ
ルカラム（１０＋＋＋ｌのピにシト中５　ｍｌ　）上の
クロマトグラフにかけた後、１００％純粋な酢酸エチル
で溶離して１．５　ｍｌづつの分画を集めた。分画５−
９は純粋な生成物を含有していることがわかった。続い
て、これを合わせて真空濃縮し、次いで高真空下でポン
プで引いて過剰な酢酸エチルを除去して最終的に白色の
ろう状固体を得た。後者の物質をエタノール／ジエチル
エーテルから再結晶させると、純粋な４Ｓ−６−フルオ
ル−８−デユーテロ−スピロ−〔クロマン−４，４′−
イミダゾリジン］　、、、　２／、　ｓ／−ジオン、融
点２２８−２３１℃、が得られた。この純粋な生成物は
さらに質量メイクトル法によって識別されたが、これは
信頼すべき純粋な４Ｓ−６−フルオル−スピロ−〔クロ
マン−４，４−イミダゾリジン〕−２Ｌ。

５′−ジオンの試料と比較したとき、最終生成物の４１
％がデユーチリウムを含有している（すなわち、デユー
チリウム置換段階で４１％の２Ｈ組み入れが起こった）
ことを示した。

実施例４ ０．５ｍｌのトリエチルアミンを含有するエタノ−ｆｉ
ｖ　４０　ｍ１．中に溶解させた６０ｍｇ（０，０００
２２モル）の４８−６−フルオル−８−クロルースヒロ
ー〔クロマン−４，４′−イミダゾリジン）　−２／。

５′−ジオン（実施例２で得た分画８）より成る溶液を
、炭素上の１０％のパラジウム触媒１００ｍｇで処理し
、そして大気圧の水素発生機（大気圧）を用いて室温で
１８時間、トリチウム雰囲気中でかくはんした。この時
間の終りに、内容物を水素発生機から抜きとり、メタノ
ール共沸によって過剰のトリチウムを除去し、そして濾
過によって触媒を反応混合物から回収した。次に、得ら
れた濾液を真空濃縮し、残留物を、メタノール５ｍｌと
ベンゼン５ｍｌとの混合物中に再溶解させた。この時点
で、溶離剤として１００％純粋な酢酸エチルを用いる薄
層クロマトグラフィーＣＴＬＣ）分析は、出発物質が存
在していないことを示した。次に、粗製の４８−６−フ
ルオル−８−トリチオ−スピロ−〔クロマン−４，４′
−イミダゾリジンヨー２１５フーシオンを含有する先述
の溶液を真空濃縮し、続いて純粋な酢酸エチル０．５ｍ
ｌに再溶解させ、溶離剤と１〜で１００％純粋な酢酸エ
チルを用いて２３０−４００メツシユのンリカゲルカラ
ム（１０ｍｌ０ｍｌピペットｍｌ　）上のクロマトグラ
フにかけた。

単一ピーク物質ＣＴＬＣプレートの放射線監視により決
定）を含有する分画６および７を合わせて真空濃縮して
最後に純粋な４Ｓ−６−フルオル−８−トリチオ−スピ
ロ−〔クロマン−４，４′−イミダゾリジン）　−２／
、　Ｓ／−ジオンを得た。この純粋な生成物は、放射化
学分析によって信頼できる純粋な出発物質の試料と比較
したとき、３４．６％のトリチウムを含有することがわ
かった（すなわち、上記の反応段階中に３４．６％の３
Ｈ組み入れが起こった）。

実施例５ ４Ｓ−６，８−ジフルオルースピロー〔クロマ（２３） ノー４，４′−イミダゾリジン：］　−２／　、　５／
−ジオンの４Ｓ−６−フルオル−８−トリチオ−スピロ
−〔クロマン−４，４′−イミダゾリジン］　−２７、
５７−ジオンへの変換は捷た、エイ・ジエイ・デ・コニ
ツク（Ａ、Ｊ、ｄｅ　Ｋｏｎｉｎ、ｇ）　［Ｏｒｇ、Ｐ
ｒｅ７ｙ、Ｐｒｏｃｅｅｄ。

Ｉｎｔ、、７　、３１−４　（１９７０）　）の方法に
従って、トリチウムガスを用いて水酸化カリウム水溶液
中のラネーニッケル上で還元することによっても行なわ
れる。次に、所望の最終生成物の精製は、純粋な出発物
質を単離するために前に実施例１で使用した同じ高圧液
体クロマトグラフィー（１−１７”ＬＣ）系を用いるこ
とによって実施される。この特定の場合には、得られる
相当する最終生成物、すなわち４Ｓ−６−フルオル−８
−トリチオ−スピロ−〔クロマン−４，７ｆ’−イミダ
ゾリジン］　−２／　、　５／−ジオン、は、すべての
点で実施例４の生成物と同一である。

実施例６ 下記の、実施例１および２の不斉スピロ−ヒダントイン
化合物を各々、１０−’Ａ／の濃度水準で、（２４） それらがアルドース還元酵素の酵素活性を低下させある
いは阻害する能力について、ジャーナル・オブ・バイオ
ロジカル・ケミストリイ（Ｊｏｗｎ、αｌｏｆ　Ｂｉｏ
ｌｏｇｉｃａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、第２４０巻、
第８７７４−ジ（１９６５）に記載され、米国特許第３
，８２１．．３８３号でケイ・セスタン（Ｋ、５ｅｓｔ
ａｎｊ）外により改良されたニス・ハイマン＜Ｓ　、Ｈ
ａｙｍａｎ）外の方法によって試験した。各々の場合に
、使用された基質は子牛の水晶体から得た部分精製した
アルドース還元酵素であった。各々の化合物について得
られた結果を、選ばれた特定の濃度水準（１０−’Ａ／
）に関するそれらの酵素活性の阻害（％）で下に示す：

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）式： の不斉スピロ−ヒダントインの右旋性異性体およびその
   薬理学的に受容できる陽イオンとの塩基塩、より成る群
   から選択される化合物。 （式中Ｘはデユーチリウム、トリチウムまたはハロゲン
   である）。 ２）　　Ｘがチューチリウムまたはトリチウムである、
   特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ３）　　Ｘがデユーチリウムである、特許請求の範囲第
   ２項に記載の化合物。 ４１　　Ｘがトリチウムである、特許請求の範囲第２項
   に記載の化合物。 （１） ５）　　Ｘが・・ロゲンである、特許請求の範囲第１項
   に記載の化合物。 ６）　　Ｘが弗素である、特許請求の範囲第５項に記載
   の化合物。 ７）　　Ｘが塩素である、特許請求の範囲第５項に記載
   の化合物。