Twórca wynalazku U^nwntWCytfjtatómui Pftzefr Irlfe., Nowy Jttft (Statfiy 2?jednOtfzbneJ Arttfcryfci)' Sposób wytwarziinid nowych pofchodtiydi hydantóiny Ffrzedniiotenl wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych' oWctfiite czytfnycn pocliodnych hy- dan/toimy przeznaczonych do stosowania w cliemii medyczflej. dokladniej, przedmiotem'^Wynalazku jest sposótt wytWar^anla' pewnych1 nowych ^podsta¬ wionych * jtocftoflinych d^-fluorÓHSJ#b-/chVól!n/an- -4,,4*-imida^Iidyn^-2,/5^on:tt, o szczególnej War¬ tosci ze wzgledu na ich wlasciwosci terapeutycz¬ ne"i fizyko^-^cnlenlliczne; W; przeszlosci, wielu badaczy pOid^jimoWaló rózne próby Wr ctehi' oltfzSrttSania' liow^ch i le^zych do^* ustnych srodków' pirzeclwbuldrzycowych. rt-óflby te vf' glównej mierze' szly- w Inertiriku syntezyv i te¬ stowania róMycti; Wtedy- nowyfcti i n^ddst^niych1 zwiazków ctfgatncznyth1,' w1 szc^góinosci sultóny- lomottfhikówy i prób oceny ich zdolnosci obniza-- rrfa' pfcziomu cukru, tó jest glukozy, we krwi o zflaczny stó-pieni przy pod^wanito doustnym.' 2; bfedan" jednak nad nfcwymi i; jeszcze' bdirdzlej skMsettfflynii srótlfeami pa?ze^iWcailkirzycówym nic wiele je&t wiadomo'1 o dzi&laimhi' innych zwiazków organicznych' w za^dfóiega\niiU lub1 beczeniu rózrrycti ctó^itfictoyCfr powiklan'' cufórzytioWycht takich jdk zdemyfTcttkfzycówe;' neitfópatia i chorób^ siatkóW^ ki, itd. Mimo to, K. Sestanj i wsp. podali W opi'^ sie" pateAtówyhT St. Zjedn. Am. nr 3 8zi363/ ze pewne*' dnllfti^y' reduktizy aldbzówej, takie- jak kw«s l,3-dwtiketo«-lHJbenz; [d,efi^chihóimór-2/3j- -^rttóWy^je^bliM sa-uzyteczne dd pciWytSzych ceiów; chociaz "tó zwózki ni& 10 15 25 ne jako czynniki hipO^Jkemiczne. Te inlitótóry reduktazy alddtóóWe^ dzialaja &i&tizkz' hamtfwaflttT aldywttosci ettzymi^&ósu&foy aldózoWei,1 fótófy jestk W pTe^Wszym' rzedzie" odpowiedzialny za rg-- guloWariie redukcji aio!o&, takich" jafc gufcoziT gk~ laiktctóa; do' od^)oWieoMch pdh^ón&tó takich5' jalkr soiMt i galalrtyfco^W o^an^^iev ludzkim'. W tetf sposób; zapobiega si£ krtf i^utitije'' iloScr n^tofc^ danie nagromadi2lónegóJ galalfetfytoki w s&czewlcfel}; W dbWodicrWym utóidizie' nii!wó^ymr, i( w rietfftach osób o róznych schorzeniach cliforzycoWych'. W Wy¬ niku tego, powyzsze' zWiazM s£' walto^io^Wymi: inhibitorami; redufelazy^ aldcttówe*j sM$yM[ Óti l£- czenSa pewnych' clfroniczn^tf' powMan'1 cólfitóycb^ wych, w tym dotyczacych ctóuV gd&z && otóft- nie" Wiadomo * obecnosc pól^MohoM W soczewtófcfi' oka prowadzi dó i^o^^awanda zacmyrwra2; z rów^ noleiljtfn' zmetnieniem' stózewfcL Woiisie'patentowym'^t.1 ZJefln? AftY. nr*41l¥2i8: oraz w' opisieJSfi; ZJ^dnV Am? ni»r Ciffill? przeii- stawióna jesvtl sefia" zWAzkóW sjiWÓ^hijrdaiitornO- wych, kfór*e" s^ uzylefcfri^ jaki?l inAfflKó^r irtaiijfr' tazy aldOzoWef ctórv'zw&lczainlEac- tfeWttycfi* ctófiofilliftis^ nychl pbw11kiann poTchodSealia" ciufitóyc^W^.Kluczowym zWiattkiem pt^zed^awfofiiWn' W Ojpl^ sie' palentoWym' ^t. Zjedii. M n^* ^iifiStT1 jtót dte^flubre-^Mómano^^-imltiazórfd^b^ nató^iasit^lnudzowi^^ Weisie paten- towyhi" St zTjedri/AniV nr 4i3flVl4 j&t oditowSKl-' nfv izomer praWbslfcrejtóy/ fen' osta*S',' to znkczy" 142 759142 759 3 d^6^fluoro-/chl^omla'to-4^4/^imidaaolidyIlo/-2/,5/-dion, czyli sorbdnil, jest najbardziej korzystnym zwiaz¬ kiem z tej serii i ma konfiguracje 4S. Jest on szczególnie uzyteczny jako inhibitor reduktazy al¬ dozowej u ludzi i zapobiega lub lagodzi pewne zwiazane z cukrzyca schorzenia, w tym schorzenia oczu lub zapalenia nerwów, np. zacmy cukrzyco¬ we, neuropatie, choroby siatkówki itp.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie pe¬ wne nowe 8-podstawione pochodne sorbinilu, ta¬ kie jak pochodne 8-deuterowe, 8-trytowe i 8-chlo- rowcowe. Wszystkie te zwiazki maja konfiguracje 4S i sa uzyteczne w chemii medycznej jako inhi¬ bitory reduktazy aldozowej do zwalczania pewnych chronicznych powiklan pochodzenia cukrzycowego.Dokladniej, nowe zwiazki wedlug wynalazku na¬ leza do grupy izomerów 4S asymetrycznych spiro- -hydantoin o wzorze przedstawionym na zalaczo¬ nym rysunku, w którym X oznacza atom deuteru, trytu lub chlorowca, na przyklad fluoru, chloru, bromu lub jodu oraz zasadowych soli tych zwiaz¬ ków zawierajacych dopuszczalne w farmacji katio¬ ny. Powyzsze nowe zwiazki sa inhibitorami re¬ duktazy aldozowej i tym samym sa zdolne do ha¬ mowania akumulacji sorbitu w soczewkach i ob¬ wodowych nerwach u pacjentów chorych na cuk¬ rzyce.Znaczone pochodne 8-deoterowe i 8^trytowe sa ponadto szczególnie przydatne do badan fairmako- kinetycznych metabolizmu i badania wiazania sie tych leków u zwierzat i ludzi. Pochodne 8-chlo- rowcowe sa uzyteczne jako pólprodukty do wy¬ twarzania znaczonych postaci leku, a ponadto sa same silnymi inhibitorami reduktazy aldozowej.Szczególnie interesujace sa pod tym wzgledem itakie zwiazki jak 4S-6-fluoro-8^deuteroHspiro-/chro- mamo-4, 4'-imidazolidyno/-2',5'-dion, 4S-6,8-dwuflu- oio-spiro-/chromano-4,4/niniidazoliidyno/-2/,5/-dion oraz 4S-6Hfluoro-8-chlorospdiro-/chiromano-4,4/Himi- dazolidyno/-2',5'- /chroonano-4,4/-dmidazolidyno/-2,,5/^dion.Wedlug wynalazku sposób wytwarzania nowych pochodnych hydantoiny polega na tym, ze znany z opisu patentowego St. Zjedn. Am. nr 4130 714 4S-6^uoro^spiro-/chromano^,4'-imidazolidyno/- -2',5'-dion poddaje sie (a) bezposredniemu chlo¬ rowcowaniu w pozycji 8 czasteczki i otrzymana pochodna 6-fluoro-8-chlorowoowa przeksztalca sie (b) w odpowiedni 6-fluoro-8^trytowy lub 6-fluoro- -8-deuterowy koncowy zwiazek droga katalitycz¬ nej redukcji deuterem lub tritem. W ten sposób, 4S-6^uoror-spiro-/chromano-4,4'^iniidazolidyno/- -2',5'-.dion przeksztalca sie poprzez 4S-6-fluoro-8- ^hloronSpiro-/chromano-4,4/nimidazoliidyno/-2',5'- -dion w 4S-6-fluoro-8HdeuteroHspiro-/chromano-4,4/- -imidazolidynoy-2/,5/^ddon i 4S-6Hfluoro-8-tryto^spi- ro-/chromano-4,4/-imidazolidyno/-2',5'-dion.Chlorowcowanie w etapie (a) prowadzi sie ko¬ rzystnie rutynowo, na przyklad, dzialajac gazowym fluorem w azocie lub stosujac chlor albo brom, ewentualnie w obecnosci katalizatora Friedela- -Craitftsa, takiego jak chlorek zelazawy, bromek zelazowy lub zelazo w proszku, w temperaturze na ogól od okolo —50°C do okolo 50°C, w od¬ powiednim obojetnym rozpuszczalniku organicz- 4 nym, takim np, jak chloroform, nitrobenzen, dwu- metyloformamid, kwas octowy itp. Alternatywnie, chlorowanie lub bromowanie mozna prowadzic za pomoca chlorku lub bromku sulfurylu, w obec- 5 nosci jadu jako katalizatora.Reakcje prowadzi sie w temperaturze takiej sa¬ mej na ogól jak powyzej podano, w obecnosci od¬ powiedniego obojetnego rozpuszczalnika organicz¬ nego, korzystnie takiego jak kwas octowy lodo- 10 waty lub chloroform. Po zakonczeniu reakcji po¬ zadany przejsciowy zwiazek 6-fluoro-8-chlorowco- wy wyodrebnia sie za pomoca rutynowych sposo¬ bów, krzystnie stosujac znane techniki chromato¬ graficzne. 15 Przejsciowy zwiazek 6-fluoro-8-chlorowcowy otrzymany w etapie (a) poddaje sie nastepnie w etapie (b) katalitycznej redukcji, korzystnie, sto¬ sujac deuter lub tryt w obecnosci metalu szla¬ chetnego jako katalizatora, takiego jak pallad, 20 zwykle osadzonego na odpowiednim nosniku, ta¬ kim jak wegiel, siarczan barowy, itp. Korzyst¬ nym w tej reakcji rozpuszczalnikiem jest na ogól nizszy alkanol, taki jak metanol lub etanol, albo cykliczny eter, taki jak dioksan lub czterowodoro- 25 fuiran.Po zakonczeniu redukcji katalizator latwo sie wydziela z mieszaniny reakcyjnej przez odsacze¬ nie, a nastepnie usuwa sie z przesaczu rozpusz¬ czalnik, odparowujac go pod zmniejszonym cisnie- 30 niem. W taki sposób otrzymuje sie surowy pro¬ dukt, który z latwoscia mozna oczyszczac stosu¬ jac standardowe techniki, np. chromatografie ko¬ lumnowe itp. Otrzymuje sie praktycznie czysty produkt koncowy, to znaczy zwiazek znaczony w 35 pozycji 8.Zasadami stosowanymi do otrzymywania do¬ puszczalnych w farmacji zasadowych soli sa ta¬ kie, które tworza nietoksyczne sole zasadowe z opi¬ sywanymi spiro-hydantoinami o charakterze kwa- 40 sowym.Do takich nietoksycznych soli zasadowych na¬ leza sole zawierajace dopuszczalny w farmacji kation, taki jak sodowy, potasowy, wapniowy, magnezowy itp. Takie sole mozna otrzymywac 45 z latwoscia w prostej reakcji kwasowego zwiazku spiro-hydantoinowego z wodnym roztworem poza¬ danego dopuszczalnego w farmacji kationu. Otrzy¬ many roztwór odparowuje sie nastepnie do sucha, korzystnie pod zmniejszonym cisnieniem. Alterna- 50 tywnie, sole mozna wytwarzac mieszajac roztwory w nizszym alkanolu zwiazku kwasowego pozada¬ nego alkoksylanu metalu alkalicznego i odparo¬ wujac otrzymany roztwór do sucha tak jak po¬ przednio. W kazdym przypadku, korzystnie sto- 55 suje sie stechiometryczne ilosci reagentów, w celu uzyskania maksymalnej wydajnosci pozadanego produktu.Jak uprzednio podano, nowe znaczone pochod¬ ne 8-deuterowe i 8-trytowe, otrzymywane sposo- 60 bem wedlug wynalazku, tafcie np. 4S-6-fluoro-8- -tryto^spiro-/chromano-4,4'-dniidazolidyno^-2/,5/ndion, sa szczególnie uzyteczne w badaniach farmako- kimetycznych metabolizmu i badaniu wiazania sie; leku u zwierzat i ludzi. Z drugiej strony, nowe 65 pochodne 8-chlorowcowe, takie jak 4S-6nfluoro-8-142 759 5 -chloro-spiron/chromano-4,4'-iimidazolidyno/-2/,5/- -dton, sa uzyteczne jako pólprodukty do wytwa¬ rzania znaczonych leków a ponadto same sa sil¬ nymi inhibitorami reduktazy aldozowej.Opisywane tai zwiazki wedlug wynalazku moz¬ na podawac doustnie lub pozajelitowo. Na ogól, zwiazki te podaje sie w ilosci wynoszacej od okolo 0,05 mg do okolo 10 mg na kilogram cie¬ zaru ciala na dzien, chociaz ilosci te moga byc zmieniane w zaleznosci od ciezaru ciala, stanu leczonego pacjenta i wybranej drogi podawania.Zrozumiale jest jednak, ze stosowanie pochodnej 8-trytowej jest z koniecznosci ograniczone do zwie¬ rzat lub do sladowych ilosci dla ludzi (badania ze zwiazkami znaczonymi), ze wzgledu na jej radio¬ aktywnosc.W zwiazku ze stosowaniem asymetrycznych zwiazków ispirohydantoinowych otrzymanych spo¬ sobem wedlug wynalazku do omówionych wyzej celów, nalezy zauwazyc, ze zwiazki te moga byc stosowane same lub w polaczeniu z dopuszczal¬ nymi w farmacji nosnikami, któryms z omówio¬ nych sposobów podawania, w dawkach jedno- lub wielokrotnych.Dokladniej, zwiazki otrzymane sposobem we¬ dlug wynalazku moga byc podawane w wielu róznych postaciach, i np. moga byc mieszane z róznymi dopuszczalnymi w farmacji obojetnymi nosnikami w postaci tabletek, kapsulek, pastylek podjezykowych lufo do ssania, twardych cukierków, proszków, sprayów, wodnych zawiesin, roztworów do iniekcji, eliksirów, syropów itp. Do nosników naleza stale rozcienczalniki lufo wypelniacze, ja¬ lowe roztwory wodne i rózne nietoksyczne roz¬ puszczalniki organiczne. Na ogól, w powyzszych jednostkowych postaciach stosuje sie od okolo 0,5°/o do okolo 90*/o wagowych zwiazku w stosun¬ ku do masy calej kompozycji.Do podawania doustnego mozna stosowac tab¬ letki zawierajace rózne nosniki, takie jak cytro- nian sodowy, weglan wapniowy i fosforan wap¬ niowy, oraz rózne srodki rozpraszajace, takie jak skrobia, korzystnie ziemniaczana lufo tapiokowa, kwas alginowy i rózne kompleksowe krzemiany, a takze srodki wiazace, takie jak poliwinylopiro- lidon, zelatyna i guma arabska. Czesto bardzo sa uzyteczne do tabletkowania srodki poslizgowe, takie jak stearynian magnezu, laurylosiarczan so¬ dowy i talk. Stale mieszaniny podobnego rodzaju moga takze byc wykorzystywane do wypelniania miekkich i twardych kapsulek zelatynowych, przy czym korzystnie zawieraja one takze wysoko- czasteczkowe glikole polietylenowe.Jesli do podawania doustnego stosuje sie wodne zawiesiny i/lub eliksiry, wówczas podstawowy aktywny skladnik moze byc mieszany z róznymi srodkami slodzacymi lufo aromatyzujacymi, barw¬ nikami, i w razie potrzeby z czynnikami emulgu¬ jacymi i/lufo zawieszajacymi, a takze z rozcien¬ czalnikami, takimi jak woda, etanol, glikol po¬ lietylenowy, gliceryna i rózne kombinacje tych rozcienczalników.Do podawania pozajelitowego mozna stosowac roztwory asymetrycznych spiro-hydantoin w oleju sezamowym lub arachidowym lub w wodnym roz- 6 tworze glikolu propylenowego albo N,N-dwrume- tyloformamidu, a takze jalowe roztwory wodne odpowiednich omówionych rozpuszczalnych w wo¬ dzie soli z metalami alkalicznymi lufo metalami 5 ziem alkalicznych. Takie roztwory wodne moga byc w razie potrzeby buforowane i moga zawie¬ rac izotoniczna ilosc soli lub glukozy. Wodne roz¬ twory sa szczególnie przydatne do podawania do¬ zylnego, domiesniowego, podskórnego i dootrzew- 10 nowego. Stosowane w tych przypadkach jalowe roztwory wodne sa latwe do otrzymywania spo¬ sobami znanymi. Ponadto, mozliwe jest tez sto¬ sowanie miejscowe powyzszych spiro-hydantoin w 'Odpowiednich roztworach oftalmicznych do za- 15 kraplania do oczu.Aktywnosc zwiazków otrzymanych sposobem wedlug wynalazku jako czynników do leczenia chronicznych powiklan cukrzycowych oznacza sie sprawdzajac ich wlasnosci w jednym lub kilku 20 nastepujacych standardowych testach biologicznych lub farmakologicznych: (1) test na zdolnosc ha¬ mowania aktywnosci enzymatycznej izolowanej reduktazy aldozowej; <2) test na zdolnosc reduko¬ wania lub hamowania akumulacji sorbitu w ner- 25 wie kulszowym szczurów z cukrzyca wywolywana podaniem streptozotocyny; <3) test na zdolnosc ob¬ nizania podwyzszonego poziomu sorbitu w nerwie kulszowym chronicznie cukrzycowych szczurów przez podawania streptozotocyny; (4) test na zdol- 30 nosc zapobiegania lufo hamowania tworzenia sie galaktykolu w soczewkach ostro galaktozemicz- nych szczurów; i (5) test na zdolnosc opózniania tworzenia sie zacmy i redukowania stopnia zmet¬ nienia siatkówki u chronicznie galaktozemicznych 35 szczurów.Asymetryczne spiro-hydantoiny z przykladów I i II testowano w stezeniu 10 ^6 mola na ich zdolnosc redukowania lufo hamowania aktywnosci enzymu reduktazy aldozowej, stosujac postepowa- 40 nie (Opisane przez S. Haymana i wsp. w Journal of Biological Chemistry, 240, 877 (1965), zmodyfi¬ kowane przez K. Sestanja i wsp. w opisie paten¬ towym St. Zjedn. Am. nr 3 821383. W kazdym przypadku, jako substrat stosowano czesciowo 45 oczyszczony enzym reduktaze aldozowa otrzymana z soczewek cielat.Uzyskane wyniki przedstawiono ponizej jako procent (°/o) hamowania aktywnosci enzymu, przy stosowaniu stezenia 10~6 mola.Produkt z przykladu I 1 II % hamowania w stezeniu 10-* mola 74 64 | Przyklad I. Roztwór 2,00 g (0,00847 mola/4S- -6-fluoi^jspiro-/chromano-4,4/-imidazolidyno/-2/,5/- -dionu otrzymanego sposobem wedlug opisu pa¬ tentowego St. Zjedn. Am. nr 4130 714, w 100 ml kwasu octowego lodowatego o pokojowej tempera¬ turze (okolo 20°C), umieszczono w odpowiednim naczyniu reakcyjnym wyposazonym w szklana pluczke zawierajaca etanolowy roztwór aniliny (10 :1 objetosciowo) i 10% wodny roztwór wodo-142', 759 1 X.otlenktt 9(Miow«!gjp. Piszez, njoatwór przepuszczano w, ciagu 60. minut U&/* fluor w gazowym azocie {JAath& 1*6, gpdzia aaot i; mieszanine reakcyjna zatezono.Dtfd, zmnieiszonywL dwuteotoi© uriprapio, i odparowywano pod. zmniej¬ szonym* cfóniefUttn, z 100 ml porcjami heksanu.Bialkowaty osad. ucierano, z eterem, etylowym* L otaz^many staty brazowy produkt któny nastap^ roie rekrystaiizowano za swieze- przygotowanego, W/* wodnego/ soziworu, w^dicajosiarczaiiu sodowego...Otozymany* produkt oczyszczano za, pomoca, wy- stfkoxucaie*uowej cJtoamatografii. cieczowej na, sor- bjandWr % ftogrftaafr C-8, stosujac, do- elucji, mieszar- ndne 85:15 (objetosciowo) wody i aeetonitrylu..Odpowiednie, frakcje. Laczono ii odparowywano pod ZBUUeissonjjm ci&ueniem otrzymujac ciekly pro¬ dukt,, któx# na«$agmie aizeotoc^oiwano z, etanolem, doj czym* z octanem etylu* i. w, koncu z. oyklohekr sanem. i*Podutó. ^skrystalizowano, z*, wody. ii otrzy¬ mano 13r m& czystego^ 4S76,8rdwu£luor m«pftA^-imidA^i»lgriyno;^;5r-dioinu o, temperatuirze topnienia l£&r-2Q0°C Czysty produkt; analizowano, za? pomoce aojeJd^c^ilfio^ masowej, magnetycznego. rezo*wknm jatfruwego^ i, analizy elementarnej. Wid¬ ma* masowa;, mie 2&M&).F-rtzykla4k IL. Rraaz* roztwór, 1,1&1, g, (0,00465 n»la) 4S^^Uw*fl*^im-tehijpm^ nojn£,5'-dio*m w 10, ml, osuszanego nad, sitem mo- lekulajnjpnr dwaj«iet$lotoirnpniidu zawierajacego. sladowa ilosd, bwtwoo^eg^- chlorku zelazawegp,, p£reej*u*aozan« wr ciagu, 2 —40?C strwmoen gpgowageu chlona Calosc, nastep- nja*. miewano w ciagu^ Zt-2£. godzin, w tempera¬ turze —20°C, po czym w ciagu dwóch godzin, ogrzana, do, te#iperaifcux# pokojowej (okolo 20°C).CK) mieszaniny dodano, powol* 50, ml wody- i, incuifirawa staie w* pokojowej, temperaturze w. ciagu,. 1G godzw* Mieszanine, dodano do. 100. ml. ostaniu* ety^u, rozdzielano, fazy i wodna* ekstraho- wajao, 25 n&L srwtezego octaoou. etyku. Rolaozone efecfeakty- o&ganiczne, .przemyto dwukrotnie solan¬ ka iv suszono nad* heswodnym*siarczanem magne¬ zu*, poa ozym^ przesaczono, i* odparowano trozpusz- czalniterfl^d 7^TOfejfsrAiiyni cjsinieniem...Pozostaly zlotozólty oleisty produkt, ohromato- ggatfowaoo: na zelu., krzemionkowym o wielkosci QJDC$rr-0Jfr, mm "W, feplwmnie, o, wyjmiarach* 4,5 X X15,0 om, ekwijac octanem etyju,i.zbierajac.. frakT cje po 30 ml. Frakcje nr 7 zatezono i pozostaly bezbarwny olej krystalizowal. Otrzymano 0,251 g t4iaie0c^'Siale^ik'ipinEMiiuktU' o: teirnfperartiuirize topnienia 108—114°C. Frakcje nr 8 zatezono i otrzymany tjezbarwny oleisty produkt ucierano z eterem inaftowym, uzyskujac 0,196 g (15,4f/o) czystego 4S-6-fluoio-8^hloro-fi|piio-^^ nywis^Z,J^rcmmvivpsUfii bialtc^produktuio tem- peratwa^to||Biio^, cj^ nr i 9h zateson& i otrzymano przezroczysty olei, z; tatóffggo, po; utarciu z, pentanem uzyskano. bialy kzrjttfetirany' produkt, be^ajcy., takze czystym 4S76r n»Mf#^o»env a* tew»ocatuxze. topnienia. 100^- —Wftl ta/ BO^rtadea»).i. Wgdajposd. z<. tej frakcji.Czysty produkt z fuakcji. nr 8 poddano bada¬ niom za pomoca spektroskopii masowej, i magne¬ tycznego rezonansu jadrowega Widmo masowe:, m/e 272/270 (P+)» 5 Analiza elementarna^ obliczono^ dla CnHBClaFNaO^l/zH^ C — «i7o*. Hi — 3 lfl$13; znaleziionoj C. — 48,1«, H — 3,51,, N — 9<68?/o, Przyklad III. Do roztworu 60 mg: (00002& h mola); 4S^-fluo«j^H:hloro^piro-/chromano^4,4'-'iini. daBolidyine/r2',5'-dionul (frakcja nr 9nz iprzykladu. II) w 4~ ml etanohi^, umieszczonego w kolbie okraglo- dennej o pojemnosci 33 ml^, dodano) 0^5 ml troi- etyloaminR i 100 mg 1X10/*' palladu na weglu. Ca- L losc traktowano gazowym- deuterem. (D2) w atmo¬ sferycznym aparacie do wodorowania, podczas mie*- szania w ciaggai czterech ¦. godzin. Po uplywie tego czasu wylaczona mieszanie: ii calosc, pozostawiono w ciagu noejf w- temperaturze, (pokojowej, (okolo^ h 20?C). Zawartosc usunieto z aparatu do wodoro¬ wania; przesaczono- przez ziemie okraemkowa w celu^ oddzielenia^ katalizatora i przesacz zatezono pod zmniejszonym* cisniernem.Pozostaly zólty produkt odpompowywano' pod L wysoka^ próznia w. ciagu jednej- godziny i, otrzy¬ mano; bialy' osad. Produkt teny bedacy surowym * 4fivfluoro-8-dfi^tero*«Riro^cliromanoi4^'-imidazoli*- dyno^-2',^'-dionem^ chromatografowano w zawiesi¬ nie w^ octanie- et»tu na^ kolumnie z zelem, krze- w mionfeow^cm 0,062.—M4r mm^ (5 ¦ ml. z 10 ml pipety),, eiuujac 109°/or octanem etylu- i. zbierajac frakcje po.H5: ml: Stwierdzono, ze frakcje. 5-^9 zawieralyy czy¬ sty produkt.Frakcje-te polaczono,-, zatezano pod zmntiejszonym 1,1 cisnienietn i odpeimpowywano pod wyisokar próz^- nda) w celu* usuniecia nadmiaru^ octanu etylu* Otrzymany bialy/ wosfeowaty osad rekryfitalizowa- no z mieszaniny etanolu i eteru etylowego. Otrzy¬ mano czysty 4Si^^uaro-8^deotero-spiix^/chroma- ^ no^4'-imidazoM-dyno/^2',5'-dioji o.- temperaturze r toipnienia: 228^-231 °G^ 'który^ chanrakteryzowano za^ pcmocar SipektrojkouiiA masowej. Stwierdzono,; w p«równaniu zi autentyczna* próbka? czystego 4S-6- -fluoro-p(spiro-/ctoomano^^'HkQidazoUdyno^2^ ' -dioini^ ze- 45f/r koncowego produktu zawiera de- uter^. tó znaczy pockzaa deuterowania^ uzyskano 41f/« ipodstarwiatiia \ tHi Przykladl IV: Do- roztworu; 6(V mg (0,00022. molaO 4S-ft*^kKiT0^8^h]ioro«^3|^o^/chromano^^ ' dazolidj^io/^2',5^dioriu (frakcja^nr^ 8 e przykladu II) w* 4^) ml. et»nolu. zawierajacego 0^r5 ml trójetylo- aniiriy,' dodam©. lOft; rng; 10i/tn palladu. na. weglu i calosc mieszano * w atmosfecze^taytu, pod ^ cisnie¬ niem; atmoslerycznymy w temcjearturze pokojowej ' (odcolor 2f)PC; wv cd-agu. 18 godzin- Mieszanmet usu¬ nieto) ze aparatu? ctó. wodórawania? nadffaiar. trytu usurneto. za^ pomoca azeotroppwania z metanolem i otisainzDn©! katalizator.. Przesacz: zatezono pod- zmnóejszonymn cisnienierair i ij pozostalosc rozpusz^ * CTJdilo w imesaamnie 5^ml metanoto i 5 ml ben™ zennzi GhromatogKafiaf cienkowaarstwowa ¦ z- elucja- 100°/o octanem etylu wykazala nieobecnosc wyjscie-* wego: zwiazku^, Powyzszy roztwór zawierajacy st*- rawyy S^-fluorc^vttytcvspiroWcbroonano«4j4Vkaida^ '* zeikiy[no^2',5'^Iwmi rzatezono- pod.. zmndejsaonym -cii*142 759 9 naeniem i pozostalosc rozpuszczono w 0,5 ml czys¬ tego octanu etylu, a nastepnie chromatografowa- no na kolumnie z zelem krzemionkowym 0,062— —0,04 mm (5 ml w 10 ml pipecie), stosujac do elucji 1006/* czysty octan etylu. Frakcje nr 6 i nr 7 zawierajace jeden zwiazek (jak stwierdzono na podstawie radi graificznych) polaczono i zatezono pod zmniejszo¬ nym cisnieniem, otrzymujac czysty 4S-6-fluoro-8- -try^^spiro-Zchroman-o^^^imida^olidyno/z^S^dion.Stwierdzono, ze czysty produkt zawiera 34,6°/o trytu w porównaniu z autentyczna próbka czys¬ tego wyjsciowego zwiazku, co oznaczono metoda analizy radiochemicznej. Oznacza to, ze uzyska¬ no 34,6*/» podstawienia 3H.Przyklad V. Konwersje 4S-6,8-dwufluoro-spi- ro-/chromano^,4/niniidazoMdyno/-2/,5/Hdionu w 4S- -6nfluoro-8Hlffy1x)Hspdro-/chromano^,4/-imidazolidy- no/-2',5'-dion przeprowadzono takze droga redukcji nad niklem Raneya w wodnym roztworze wodo¬ rotlenku potasowego, stosujac gazowy tryt, zgod¬ nie z metoda podana przez A. J. de Koninga w Org. Pirep. Proceed. Int., 7, 31—4(1970). Oczysz¬ czanie pozadanego produktu koncowego prowadzo¬ no stosujac wysokocisnieniowa chromatografie cie¬ czowa opisana w przykladzie I i taki sam uklad do rozwijania. W ten sposób otrzymano odpowiedni produkt, to znaczy 4S-6-fluoro-8-tryto-spiro-/chro- mano-4,4'-imidazolidyno/-2',5'-dion, identyczny pod kazdym wzgledem z produktem z przykladu IV. PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL