NO841627L - Fremgangsmaate for fremstilling av hydantoinderivater - Google Patents

Fremgangsmaate for fremstilling av hydantoinderivater

Info

Publication number
NO841627L
NO841627L NO841627A NO841627A NO841627L NO 841627 L NO841627 L NO 841627L NO 841627 A NO841627 A NO 841627A NO 841627 A NO841627 A NO 841627A NO 841627 L NO841627 L NO 841627L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
spiro
fluoro
dione
tritium
imidazolidine
Prior art date
Application number
NO841627A
Other languages
English (en)
Inventor
Reinhard Serges
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of NO841627L publication Critical patent/NO841627L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/96—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings spiro-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

Denne oppfinnelse gjelder fremstillingen av nye og nyttige optisk aktive hydantion-derivater innen området medisinsk kjemi. Mer spesielt gjelder den fremstillingen av visse nye 8-substituerte derivater av d-6-fluor-spiro-[kroman-4,4'-imidazolidin]-2',5'-dion som er av spesiell verdi med henblikk på deres tera-peutiske og fysisk-kjemiske egenskaper.
Tidligere er det gjort forskjellige forsøk av tallrike forrskere innen feltet organisk medisinsk kjemi for å finne nye og bedre orale antidiabetiske midler. For den største del har disse anstrengelser omfattet syntese og utprøving av forskjellige hittil nye og utilgjengelige organiske forbindelser, særlig i området sulfonylurinstoffer, i et forsøk på å bestemme deres evne til å senke blodsukker (dvs. glukose)-nivåene i en betrak-telig høyere grad når de gis ved oral administrering. Imidlertid, i letingen etter nye og enda mer effektive antidiabetiske midler, er lite kjent angående virkningen av andre organiske forbindelser når det gjelder å forhindre eller stanse visse kroniske komplikasjoner ved diabetes, såsom diabetisk katarakt, nevropati og retinopati osv. Ikke desto mindre, K. Sestanj et al i US-patent nr. 3.821.383 påviser et visse aldose-reduktase-inhibitorer som 1,3-dioksy-1H-benz[d,e]-isokinolin-2(3)-eddik-syre og andre nær beslektede derivater av denne er nyttige til disse formål, selv om disse spesielle forbindelser ikke vites å være hypoglykemiske. Disse spesielle aldose-reduktase-inhibitorer virker ved å hindre aktiviteten til enzymet aldose-reduktase, som er primært ansvarlig for å regulere reduksjonen av aldoser (som glukose og galaktose) til de korresponderende polyoler (såsom sorbitol og galaktitol) i menneskelegemet. På denne måten forhindres eller reduseres uønsket akkumulering av galaktitol i linsen til galaktosemiske individer og av sorbitol i linsen, perifere nervestreng eller nyrene til forskjellige diabetiske individer. Som følge av dette, er disse forbindelsene verdifulle som aldose-reduktase-inhibitorer når det gjelder å kontrollere visse kroniske komplikasjoner ved diabetes, inkludert de som har med øyet å gjøre, ettersom det allerede er kjent innen faget at tilstedeværelse av polyoler i øyelinsen fører til katarakt-dannelse sammen med et ledsagende tap av linseklarhet.
Nylig har R. Sarges i US-patent nr. 4.117.230 og 4.130.714 påvist en serie spiro-hydantoin-forbindelser som er nyttige som aldose-reduktase-inhibitorer når det gjelder å kontrollere visse kroniske komplikasjoner ved diabetes. Nøkkelforbindelsen som er angitt i US-patent nr. 4.117.230 er d1-6-fluor[kroman-4,4'-imidazolidin]] -2 ', 5 1 -dion, mens nøkkelf orbindelsen angitt i US-patent nr. 4.130.714 er den korresponderende høyredreiende isomere. Den siste forbindelsen, nemlig d-6-fluor-[kroman-4,41 - imidazolidin]-2',5'-dion eller sorbinil, er det mest foretrukne medlem av denne serien og har 4S-konfigurasjon. Den er særlig nyttig som en aldose-reduktase-inhibitor hos mennesker når det gjelder å forhindre eller dempe visse kroniske komplikasjoner i forbindelse med diabetes, inkludert de av øye- eller nerve-karakter (dvs. diabetisk katarakt, retinopati og nevropati osv.).
Den foreliggende oppfinnelse gjelder en fremgangsmåte for
å fremstille visse nye 8-substituerte derivater av sorbinil, såsom 8-deuterum, 8-tritium og 8-halogen-substituerte derivater av denne. Disse forbindelsene har alle 4S-konfigurasjon og er nyttige innen området medisinsk kjemi som aldose-reduktase-inhibitorer til kontroll av visse kroniske komplikasjoner ved diabetes. Mer spesielt, de nye forbindelsene fremstilt i henhold til denne oppfinnelsen, velges fra gruppen som består av 4S-isomerene av asymmetriske spiro-hydantoiner med formel:
og base-salter av disse med farmakologisk godtagbare kationer, der X er deuterium, tritium eller halogen (fluor, klor, brom eller jod). Disse nye forbindelsene er aldose-reduktase-inhibitorer og har derfor evnen til å hemme sorbitol-akkumulering i linsen og perifere nerver hos individer med diabetes. De merkede 8-deuterium og 8-tritium-derivater er også spesielt nyttige i farmakokinetiske metabolisme-studier og i bindingsundersøkelser med preparatet hos dyr og mennesker. 8-halogen-derivatene er nyttige som utgangsstoffer når det gjelder å fremstille de
merkede former av preparatet, i tillegge til at de er sterke aldose-reduktase-inhibitorer i seg selv.
Av særlig interesse i denne sammenheng, er slike typiske og foretrukne forbindelser som er fremstilt ifølge denne oppfinnelse, såsom 4S-6-fluor-8-deutenium-spiro-[kroman-4,4<1->imidazolidin]-2<1>,5<1->dion, 4S-6-fluor-8-tritium-spiro-[kroman-4,4'-imidazolidin]-2',5'-di on, 4S-6, 8-di f luor-spiro-{]kroman-4 , 4 ' - imidazolidin]] - 2<1>,5'-dion og 4S-6-fluor-8-klor-spiro-[kroman-4,4<1->imidazolidin]-2',5'-dion.
I samsvar med denne oppfinnelsens fremgangsmåte for å fremstille de nye forbindelser, blir det kjente 4S-6-fluor-spiro-[kroman-4,4'-imidazolidin}-2',5<1->dion (se US-patent nr. 4.130.714) (a) direkte halogenert på 8-posisjonen i molekylet og det resulterende 6-fluor-8-halogen-intermediatet blir deretter (b) over-ført til de tilsvarende 6-fluor-8-deuterium- eller 6-fluor-8-tritium-sluttprodukter ved hjelp av katalytiske reduksjonsprose-dyrer med enten deuterium eller tritium, alt ettersom. På denne måten overføres 4S-6-fluor-spiro-[kroman-4,41-imidazolidin} - 2',5'-dion via 4S-6-fluor-8-klor-spiro-[kroman-4,4'-imidazolidin] - 2',5'-dion til henholdsvis 4S-6-fluor-8-deuterium-spiro-[kroman-4,4<1->imidazolidin] -21 ,51dion og 4S-6-fluor-8-tritium-spiro-[]kroman-4 , 4 ' -imidazolidin] -2 1 , 5 ' -dion.
Halogeneringstrinnet i (a) utføres fortrinnsvis ved å følge vanlige fremgangsmåter, for eksempel ved å bruke elementær fluor-gass i nitrogen eller ved å bruke elementært klor eller brom, eventuelt i nærvær av en Friedel-Craft-katalysator, såsom jern-(Ill)klorid, jern(III)bromid eller jernpulver, ved en temperatur som vanligvis er i området fra rundt -50° til rundt 50°, i et egnet reaksjonsinert organisk oppløsningsmiddel såsom for eksempel klorform, nitrobenzen, dimetylformamid eller iseddik, osv. Alternativt kan klorering eller bromering utføres ved ganske enkelt å bruke sulfuryl-klorid eller -bromid, eventuelt i nærvær av jod som katalystor, ved en temperatur som vanligvis er i området som tidligere nevnt, og igjen i nærvær av et passende reaksjonsinert organisk oppløsningsmiddel, fortrinnsvis i iseddik eller kloroform. Når reaksjonen er fullstendig, samles det ønskede 6-fluor-8-halogen-intermediat opp på vanlig måte og fortrinnsvis ved å bruke kjente kromatografi-teknikker. Produktet, 6-fluor-8-halogen-intermediatet som fremkom i trinn (a), undergår deretter katalytisk reduksjon som vist i trinn (b) og dette utføres fortrinnsvis ved å bruke deuterium eller tritium sammen med en edelmetall-katalysator, såsom palladium, vanligvis suspendert på et egnet katalystaor-bærestoff, såsom karbon eller bariumsulfat osv. Det foretrukne oppløsnings-middel til denne reaksjonen er generelt en lavere alkanol som metanol eller etanol eller en cyklisk eter såsom dioksan eller tetrahydrofuran. Når reduksjonstrinnet er fullstendig, skilles katalysatoren lett fra reaksjonsblandingen ved filtrering, og oppløsningsmidlet fjernes deretter fra det resulterende filtrat ved hjelp av fordamping under redusert trykk. På denne måten fremkommer et gjenværende råprodukt som lett kan utsettes for slike standard renseteknikker som kolonne-kromatografering og lignende, for endelig å fremskaffe det ønskede sluttprodukt (dvs. den 8-merkede forbindelse) i omtrent ren form.
De kjemiske baser som brukes som reagens for å fremstille de farmasøytisk godtagbare basesalter, er de som danner ikke-giftige basesalter med de her beskrevne sure spiro-hydantoin-forbindelser. Disse spesielle ikke-giftige basesalter omfatter de som er avledet fra slike farmakologisk godtagbare kat-ioner som natrium, kalium, kalsium og magnesium osv. Disse saltene kan lett fremstilles ved simpelthen å behandle de tidligere nevnte sure spiro-hydantoin-forbindelser med en vandig oppløsning av det ønskede farmakologisk godtagbare kat-ion og deretter dampe inn den resulterende oppløsning til tørrhet mens den fortrinnsvis er plassert under redusert trykk. Alternativt kan de fremstilles ved å blande oppløsninger av de sure forbindelsene i lavere alkanol og det ønskede alkalimetallalkoksyd sammen og deretter dampe inn den resulterende oppløsning til tørrhet på den samme måte som før. I begge tilfeller brukes fortrinnsvis støkiometriske mengder av reaktantene for å sikre fullstendig reaksjon og maksimalt utbytte av det ønskede endelige produkt.
Som indikert tidligere, er de nye merkede 8-deuterium- og 8-tritium-sluttprodukter som fremstilles ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, såsom 4S-6-fluor-8-tritium-spiro-[kroman-4,4'-imidazolidin]-2',5<1->dion, spesielt brukbare i farmakokinetiske metabolisme-undersøkelser og i bindings-undersøkelser med medikamentet på dyr eller mennesker. De nye 8-halogen-derivater, på den annen side, såsom 4S-6-fluor-8-klor-spiro-[kroman-4,4'- imidazolidin}-25<1->dion, er nyttige utgangsstoffer når det gjelder å fremstille de merkede former av medikamentet, i tillegg til at de er sterke aldose-reduktase-inhibitorer i seg selv. Videre; forbindelsene fremstilt ifølge denne oppfinnelsen, som
er beskrevet her, kan administreres enten ved oral eller parenteral administreringsmåte. Generelt, administreres disse forbindelsene vanligvis i doser i området fra rundt 0,05 mg til rundt ca. 10 mg pr. kg kroppsvekt pr. dag, selv om det nødvendig-vis vil forekomme variasjoner abhengig av vekt og tilstand hos individet som blir behandlet, og den spesielle administreringsmåte som velges. Imidlertid, det må være klart at bruken av 8-tritium-derivatet nødvendigvis er begrenset til bruk på dyr eller for å spore mengder hos mennesker (i de før nevnte spor-studier) på grunn av dens readioaktivitet.
I forbindelse med bruken av asymmetriske spiro-hydantoin-forbindelser fremstilt i henhold til denne oppfinnelsen, til de nevnte formål, bør det legges merke til at disse forbindelsene kan enten administreres alene eller i forbindelse med farmasøy-tisk godtagbare bærestoffer på begge de måter som er indikert tidligere, og at slik administrering kan skje enten i enkle eller multiple doser. Mer spesielt, forbindelsen fremstilt ifølge denne oppfinnelsen kan administreres i en rekke forskjellige doseringsformer, dvs. de kan kombineres med forskjellige farmasøytisk godtagbare inerte bærestoffer i form av tabletter, kapsler, sugetabletter, pastiller, harde drops, pulvere, sprayer, vandige suspensjoner, oppløsninger til injeksjon, eliksirer, siruper og lignende. Slike bærestoffer omfatter faste fortynningsmidler eller fyllstoffer, sterile vandige media og forskjellige ikke-giftige organiske oppløsningsmidler. Generelt vil forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen, være tilstede i slike doseringsformer i konsentrasjonsnivåer som varierer fra rundt 0,5% til rundt ca. 90% av vekten av det totale preparat, for å
gi den ønskede doseringsenhet.
Når formålet er oral administrering, kan tabletter som inneholder forskjellige eksipienser, såsom natriumcitrat, kalsium-karbonat og kalsiumfosfat, brukes sammen med forskjellige spreng-stoffer såsom stivelse, og fortrinnsvis potet- eller tapioka-stivelse, alginsyre og visse komplekse silikater, sammen med bindemidler såsom polyvinylpyrrolidon, gelatin og akasie. I tillegg er smøremidler, såsom magnesiumstearat, natriumlauryl-sulfat og talk, ofte meget nyttige til tabletteringsformål. Faste preparater av en lignende type kan også benyttes som fyll-stoff i myke og harde fylte gelatinkapsler, foretrukne materia-ler i dnene sammenheng ville også omfatte polyetylenglykoler med høy molekylvekt. Når vandige suspensjoner og/eller eliksirer er ønsket til oral administrering, kan den vesentlige aktive ingrediens i disse kombineres med forskjellige søtnings- eller smaks-stoffer, fargestoffer av forskjellige typer, og om så ønsket, også emulgerings- og/eller suspensjonsmidler, sammen med slike fortynningsmidler som vann, etanol, propylenglykol, glycerol og forskjellige kombinasjoner av disse.
Når formålet er parenteral administrering, kan oppløsninger av disse asymmetriske spiro-hydantoinene i sesamolje eller pea-nøttolje eller i vandig propylenglykol ellerN,N-dimetylformamid brukes, så vel som sterile vandige oppløsninger av de tilsvarende vann-oppløselige alkalimetall- eller jordalkalimetall-saltene som er regnet opp tidligere. SLike vandige oppløsninger bør om nødvendig være passende bufret og det flytende fortynningsmiddel først gjort isotonisk med tilstrekkelig salt eller glukose. Disse spesielle vandige oppløsningene er spesielt egnet til intravenøse, intramuskulære, subkutante og intraperitonale injek-sjonsformål. I denne forbindelse er de sterile medier som benyttes, alle lette å fremskaffe ved standard-teknikker som er velkjente for de som har fagkunnskaper. I tillegg er det også mulig å administrere de tidligere nevnte spiro-hydantoin-forbindelser topisk via en passende øye-oppløsning som påføres dråpe-vis i øyet.
Virkningen av forbindelsene fremstilt ifølge den foreliggende oppfinnelse, som midler til kontroll av kroniske komplikasjoner ved diabetes, bestemmes ved deres evne til, med godt resultat, å bestå én eller flere av de følgende biologiske eller farmakologiske prøver, nemlig (1) måling av deres evne til å forhindre enzymaktiviteten til isolert aldose-reduktase; (2) måling av deres evne til å redusere eller forhindre sorbitol-akkumulering i isjias-nerven på akutt streptozotocinerte (dvs. diabetiske) rotter; (3) måling av deres evne til å reversere allerede forhøyede sorbitolnivåer i isjias-nerven og linsen på kronisk streptozotocin-induserte diabetiske rotter; (4) måling av deres evne til å forhindre eller hemme galactitol-dannelse i linsen på akutt galaktosemiske rotter, og (5) måling av deres evne til å utsette katarakt-dannelse og redusere graden av linse-uklarhet hos kronisk galaktosemiske rotter.
EKSEMPEL 1
I et passende reaksjonskar ble det fylt 2,00 g (0,00847 mol) 4S-f luor-spiro-[_kroman-4, 4 ' -imidazolidin} -2 ' , 5 ' -dion ( fremstilt ifølge fremgangsmåten beskrevet i US-patent nr. 4.130.714) oppløst i 100 ml iseddik, ved romtemperatur (20°C). Reaksjons-karet ble deretter utstyrt med et vaskeapparat av glass som inneholdt en etanol-oppløsning av anilin (10:1 volum) og en 10% vandig natriumhydroksyd-oppløsning. En 10% gassoppløsning av fluor i nitrogen (Matheson) ble deretter boblet gjennom blandingen i 60 minutter. Etter nok 16 timers bobling med nitrogen, ble den resulterende reaksjonsblanding konsentrert i vakuum til en olje, og deretter trituert og til slutt vakuum-.inndampet med to 100 ml porsjoner heksan. Skummet som ble dannet på denne måten, ble deretter trituert med dietyleter og det ga et brunt, fast stoff. Dette siste faste stoffet ble deretter omkrystalli-sert fra nypreparert 10% vandig bisulfitt-oppløsning, og det resulterende produkt ble deretter kromatografert på en 8 Zorbax C-8 høytrykks væskekromatografi-kolonne, med bruk av en 85:15 (volum) vann-acetonitril-oppløsning som elueringsmiddel. De passende fraksjoner ble deretter samlet og senere konsentrert i vakuum, og dette ga en gjenværende væske som ble azeotrop-destillert med etanol, deretter med etylacetat og til slutt med cykloheksan, og endelig fikk man et hvitt pilveraktig stoff som det ønskede produkt. Omkrystalliseringen av det siste materialet fra vann, ga deretter 13 mg rent 4S-6,8-difluor-spiro -
[kroman-4,4<1->imidazolidin}-2',5<1->dion, smp. 198-200°C. Det rene produktet ble bestemt videre ved hjelp av massespektroskopi og kjernemagnetiske resonans-data, i tillegg til element-analyse. Massespekter: m/e, 254 (P).
EKSEMPEL 2
Til en opplsøning som består av 1,181 g (0,00465 mol) 4S-f luor-spiro-|_kroman-4 , 4 '-imidazolidin]-2 1 , 5 1 -dion oppløst i 10 ml dimetylformamid (siktetørt) og som inneholder spor av vannfritt jern(III)klorid, ble det ved -40°C tilsatt en strøm klorgass i løpet av 20 minutter. Oppløsningen som ble dannet, ble deretter rørt ved -20°C i et tidsrom på 2-2,5 timer og fikk deretter varmes sakte til romtemperatur (20°C) i nok to timer. På dette stadiet ble 50 ml vann sakte tilsatt til reaksjonsblandingen, som deretter ble rørt kraftig over natten ved romtemperatur i et tidsrom på ca. 16 timer. Da dette trinn var fullstendig, ble blandingen som var brukt, i neste trinn tilsatt til 100 ml etylacetat og den resulterende vannfase ble deretter ekstrahert med en ny porsjon etylacetat (25 ml). De samlede organiske ekstrakter ble deretter vasket to ganger med natrium-klorid-oppløsning og deretter tørret over vannfritt magnesium-sulfat. Etter at tørremidlet var fjernet ved filtrering og oppløsningsmidlet ved fordamping under redusert trykk, ble det til slutt oppnådd en gjenværende væske i form av en gyllen-gul olje. Denne siste oljen ble deretter kromatografert på en 230-400 mésh silikagel-kolonne (4,5 x 15,0 cm) og vasket ut med etylacetat i 30 ml fraksjoner. Fraksjon nr. 7 ble konsentrert til en fargeløs olje som til slutt krystalliserte til et hvitt fast stoff (utbytte 0,251 g), smp. 108-114°C. Fraksjon nr. 8 ble konsentrert til en fargeløs olje som, når den ble trituert med lettbensin, ga 0,196 g (15,4%) av rent 4S-6-fluor-8-klor-spiro- kroman-4,4<1->imidazolidin -2',5'-dion (som et hvitt fast stoff), smp. 99-102°C. (dekomp.). Fraksjon nr. 9 ble konsentrert til en klar olje som, når den ble trituert med pentan, ga et hvitt krystallinsk fast stoff som også besto av rent 4S-6-fluor-8-klor-spiro-[kroman-4,4'-imidazolidin]2',5'-dion, smp. 100-103°C (dekomp.); utbytte av rent produkt fra denne fraksjonen beløp seg til 0,257 g (20,2%). Det rene produkt fra fraksjon nr. 8 ble bestemt videre ved hjelp av massespektroskopi og kjernemagnetiske resonans-data i tillegg til element-analyse. Massespekter: m/e, 272/270 (P<+>).
Analyse beregnet for1HgCl2FN203.1/3 H20: C, 47,75;
H, 3,16 ; N, 10,13.
Funnet: C, 48,19; H, 3,51; N, 9,68.
EKSEMPEL 3
I en 35 ml reaksjonskolbe med rund bunn ble det fylt en oppløsning som besto av 60 mg (0,00022 mol) 4S-6-fluor-8-klor-spiro-[kroman-4,4'-imidazolidin]-2',5<1->dion (fraksjon nr. 9, fremstilt i eksempel 2) oppløst i 4 ml etanol. Til denne opp-løsningen ble det tilsatt 0,5 ml trietylamin og 100 mg 10% palladium-på-karbon-katalysator. Den resulterende blandingen ble deretter behandlet med deuterium (D^-gass i en atmosfærisk hydrogenator under røring i et tidsrom på fire timer. Ved slutten av dette tidsrom, ble røringen avsluttet og reaksjonsblandingen fikk stå over natten ved romtemperatur (20°C) i et tidsrom på omtrent 16 timer. Innholdet ble deretter fjernet fra hydrogenatoren, filtrert gjennom celite for å fjerne katalysatoren og deretter konsentrert i vakuum, og det ga et gjenværende fast, gult produkt som deretter ble pumpet under høyt vakuum i et tidsrom på én time, og ga et hvitt, fast stoff. Dette siste stoff som viste seg å være urent 4S-fluor-8-deuterium-spiro-[kroman-4,4'-imidazolidin}-2',5<1->dion, ble deretter kromatografert i form av en etylacetat-suspensjon på en 230-400 mesh silikagelkolonne (5 ml i en 10 ml pipette) og deretter vasket ut med 100% rent etylacetat, med oppsamling av 1,5 ml fraksjoner. Fraksjonene 5-9 ble funnet å inneholde rent produkt, og ble deretter forent og konsentrert i vakuum, etterfulgt av pumping under høyt vakuum for å fjerne overskudd av etylacetat, og det ga til slutt et hvitt, voksaktig, fast stoff. Omkrystallisering av det siste materialet fra etanol/dietyleter ga så rent 4S-6-fluor-8-deuterium-spiro-[kroman-4,4<1->imidazolidin]-2',5<1->dion, smp. 228-231°C. Det rene produkt ble bestemt videre ved hjelp av massespektroskopi, som ved sammenligning med en autentisk prøve av rent 4S-6-fluor-spiro-[kroman-4,4'-imidazolidin]-2' ,51 - dion, viste at 41% av sluttproduktet inneholder deuterium (dvs. 41%<2>H-opptak skjedde i deuterings-trinnet).
EKSEMPEL 4
En opplsøning som består av 60 mg (0,00022 mol) 4S-6-fluor-8-klor-spiro- [kroman-4,41-imidazolidin]-21,5'-dion (fraksjon nr. 8 fremstilt i eksempel 2) oppløst i 4,0 ml etanol som inneholdt 0,5 ml trietylamin, ble behandlet med 100 mg 10% palladium-på-karbon-katalysator og rørt i tritium-atmosfære, ved bruk av en atmosfærisk hydrogenator (atmosfæretrykk) ved romtemperatur (20°C) i et tidsrom på 18 timer. Ved slutten av dette tidsrom-met, ble innholdet fjernet fra hydrogenatoren, overskudd av tritium ble fjernet ved hjelp av en metanol-azeotrop og katalysatoren ble fjernet fra reaksjonsblandingen ved hjelp av filtrering. Det resulterende filtratet ble deretter konsentrert i vakuum og residuet oppløst påny i en blanding av 5 ml metanol og 5 ml benzen. På dette trinn, viste tynnskiktkromatografi-analyse (TLC) med 100% ren etylacetat som elueringsmiddel, at det ikke var tilstede noe utgangsmateriale. Den tidligere nevnte oppløsning som inneholder urent 4S-6-fluor-8-tritium-spiro-[kroman-4,4<1->imidazolidin]-2',5'-dion, ble deretter konsentrert i vakuum og deretter løst opp påny i 0,5 ml rent etylacetat og kromatografert på en 230-400 mesh silikagelkolonne (5 ml i en 10 ml pipette), ved å bruke 100% rent etylacetat til utvasking. Fraksjonene nr. 6 og 7 som inneholder materiale med en enkelt topp (bestemt ved radioscanning av TLC-plate), ble deretter samlet og så konsentrert i vakkum for til slutt å gi rent 4S-6-fluor-8-tritium-spiro-[kroman-4,4'-imidazolidin]-2',5'-dion. Det rene produkt ble funnet å inneholde 34,6% tritium ved sammenligning med en autentisk prøve av rent utgangsmateriale, via radiokjemisk analyse (dvs. 34,6% "^H-opptak skjedde i løpet av reaksjonstrinnet ovenfor).
EKSEMPEL 5
Overføring av 4S-6,8-difluor-spiro-[kroman-4,4'-imidazolidin] -21,51-dion til 4S-6-fluor-8-tritium-spiro-[kroman-4,4'-imidazolidin]-2',5<1->dion skjer også ved reduksjon over Raney-nikkel i vandig kaliumhydroksyd ved å bruke tritium-gass i henhold til fremgangsmåten til A.J. deKoning Org. Prep. Proceed. Int., 7, 31-4 (1970) . Rensing av det ønskede sluttprodukt oppnås deretter ved å bruke deb samme høytrykks-væskekromatografi-system (HPLC) som er brukt tidligere i eksempel 1, for å isolere det rene utgangsmateriale. I dette spesielle tilfelle er det'tilsvarende sluttprodukt som dannes, dvs. 4S-6-fluor-8-tritium-spiro-[kroman-4,4'-imidazolidin}-2',5'-dion, identisk i alle henseender med produktet fra eksempel 4.
EKSEMPEL 6
De følgende asymmetriske spiro-hydantion-forbindelser fra eksemplene 1 og 2, henholdsvis, ble undersøkt i et konsentra-sjonsnivå o på o 10 — 6M med hensyn på deres evner til å redusere eller forhindre aldose-reduktase-enzym-aktivitet, via fremgangsmåten til S. Hayman et al., som beskrevet i Journal of Biological Chemistry, Vol. 240, s. 877 (1965) og som modifisert av K.Sestanj. et al., i US-patent nr. 3.821.383. I begge tilfelle var sub-stratet som ble brukt, delvis renset aldose-reduktase-enzym som kom fra kalvelinser. Resultatene som ble oppnådd med begge forbindelser, er uttrykt nedenfor som deres prosentvise hindring av enzym-aktivitet (5) med henblikk på det spesielle konsentra-sjonsnivå som ble valgt (10 ):

Claims (10)

1. Fremgangsmåte for å fremstille en forbindelse valgt fra gruppen som består av de høyredreiede isomere av asymmetriske spiro-hydantoiner med formel:
og base-saltene av disse med farmakologisk godtagbare kationer, der X er deuterium, tritium eller halogen, karakterisert ved at (a) 4S-6-fluor-spiro-£kroman-4,4 <1-> imidazolidin]-2',5'-dion halogeneres i 8-stillin-gen på molekylet med elementært fluor, klor eller brom, slik at det adnnes det tilsvarende 6-fluor-8-halogen-derivat, og deretter (b) utsettes den siste forbindelse for katalytisk reduksjon med enten deuterium eller tritium slik at det dannes de ønskede 6-fluor-8-deuterium- eller 6-fluor-8-tritium-sluttprodukter, og om ønsket overføres den nevnte spiro-hydantoin-forbindelse med formel (I) til et farmakologisk godtagbart base-salt av disse.
2. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, karakterisert ved at halogenerinqsrej.ks j onen i trinn (a) utføres i et reaksjonsinert organisk oppløsnings-middel ved en temperatur som er i området fra rundt -50°C til rundt 50°C.
3. FRemgangsmåte i henhold til krav 2, karakterisert ved at det nevnte oppløsnings-middel er iseddik.
4. Fremgangsmåte i henhold til krav 2, karakterisert ved at det nevnte oppløsnings- middel er dimetylformamid.
5. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, karakterisert ved at den katalytiske reduksjons-reaksjon i trinn (b) foregår i et lavere alkanol-oppløsnings-middel i nærvær av en edelmetall-katalysator.
6. Fremgangsmåte i henhold til krav 5, karakterisert ved at den nevnte katalysator er palladium.
7. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, karakterisert ved at spiro-hydantoin-forbindelsen som fremstilles i trinn (A), er 4S-6,8-difluor-spiro-^kroman-4,4'-imidazolidin]-2',5'-dion.
8. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, karakterisert ved at spiro-hydantoin-forbindelsen som fremstilles i trinn (a), er 4S-6-fluor-8-klor-spiro-[kroman-4,4'-imidazolidin]-2',51-dion.
9. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, karakterisert ved at spiro-hydantoin-forbindelsen fremstilt i trinn (b), er 4S-6-fluor-8-deuterium-spiro-£kroman-4,41-imidazolidin]-21,5'-dion.
10. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, karakterisert ved atspiro-hydantoin-forbindelsen som fremstilles i trinn (b), er 4S-6-fluor-8-tritium-spiro-[kroman-4,4 <1-> imidazolidin]-2',5 <1-> dion.
NO841627A 1983-04-27 1984-04-25 Fremgangsmaate for fremstilling av hydantoinderivater NO841627L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/488,947 US4474967A (en) 1983-04-27 1983-04-27 8-Deutero and 8-tritio-substituted derivatives of D-4S-6-fluoro-spiro-[chroman-4,4'-imidazolidine]-2',5'-dione

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO841627L true NO841627L (no) 1984-10-29

Family

ID=23941785

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO841627A NO841627L (no) 1983-04-27 1984-04-25 Fremgangsmaate for fremstilling av hydantoinderivater

Country Status (22)

Country Link
US (1) US4474967A (no)
EP (1) EP0124327A3 (no)
JP (1) JPS59205384A (no)
KR (1) KR860000915B1 (no)
AU (1) AU542142B2 (no)
CA (1) CA1226866A (no)
CS (1) CS250661B2 (no)
DD (1) DD219772A5 (no)
DK (1) DK208284A (no)
ES (1) ES8607312A1 (no)
FI (1) FI841657A (no)
GR (1) GR81491B (no)
HU (1) HU191755B (no)
IL (1) IL71656A (no)
NO (1) NO841627L (no)
NZ (1) NZ207959A (no)
PH (1) PH22869A (no)
PL (1) PL142759B1 (no)
PT (1) PT78476B (no)
SU (1) SU1240362A3 (no)
YU (1) YU43358B (no)
ZA (1) ZA843091B (no)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3565105D1 (en) * 1984-08-20 1988-10-27 Pfizer Process for the production as asymmetric hydantoins
US4841079A (en) * 1987-08-07 1989-06-20 Pfizer, Inc. Process for the production of asymmetric hydantoins
US5059693A (en) * 1989-10-06 1991-10-22 Pfizer Inc. Process for making 3-aroyl-2-oxindole-1-carboxamides
GB9317764D0 (en) * 1993-08-26 1993-10-13 Pfizer Ltd Therapeutic compound
CN1295476A (zh) 1998-01-30 2001-05-16 株式会社·R-技术上野 眼用组合物

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3821383A (en) * 1972-07-10 1974-06-28 Ayerst Mckenna & Harrison Compositions for and a method of treating diabetic complications
CA1088945A (en) * 1976-10-18 1980-11-04 Pfizer Limited Hydantoin derivatives as therapeutic agents
US4117230A (en) * 1976-10-18 1978-09-26 Pfizer Inc. Hydantoin derivatives as therapeutic agents
US4130714A (en) * 1977-05-23 1978-12-19 Pfizer Inc. Hydantoin therapeutic agents
US4248882A (en) * 1980-02-12 1981-02-03 Pfizer Inc. Treating diabetes-associated complications with hydantoin amines
JPS5745185A (en) * 1980-07-21 1982-03-13 Eisai Co Ltd Hydantoin derivative and its preparation

Also Published As

Publication number Publication date
PH22869A (en) 1989-01-19
DK208284D0 (da) 1984-04-26
IL71656A (en) 1987-10-20
JPS59205384A (ja) 1984-11-20
SU1240362A3 (ru) 1986-06-23
ES531873A0 (es) 1986-06-01
NZ207959A (en) 1987-04-30
PT78476A (en) 1984-05-01
YU43358B (en) 1989-06-30
ES8607312A1 (es) 1986-06-01
PT78476B (en) 1986-08-28
KR860000915B1 (ko) 1986-07-18
HU191755B (en) 1987-04-28
FI841657A0 (fi) 1984-04-26
PL142759B1 (en) 1987-11-30
HUT34197A (en) 1985-02-28
AU542142B2 (en) 1985-02-07
EP0124327A2 (en) 1984-11-07
EP0124327A3 (en) 1985-07-31
AU2726384A (en) 1984-11-01
PL247379A1 (en) 1985-03-26
US4474967A (en) 1984-10-02
YU74184A (en) 1986-10-31
DK208284A (da) 1984-10-28
DD219772A5 (de) 1985-03-13
IL71656A0 (en) 1984-07-31
GR81491B (no) 1984-12-11
FI841657A (fi) 1984-10-28
CS250661B2 (en) 1987-05-14
ZA843091B (en) 1985-12-24
CA1226866A (en) 1987-09-15
KR840008355A (ko) 1984-12-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA1088073A (en) Hydantoin therapeutic agents
FI82689C (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefull 2-etoxi-4-/n-(1-(2-piperidino-fenyl)-3-metyl -1-butyl)-aminokarbonylmetyl/-benzoesyras b- och c-form.
NO167947B (no) Lagringsanordning for baand- eller plate-registreringsmedier
EP0034063B1 (en) Hydantoin amines and pharmaceutical compositions thereof
Deliwala et al. Further studies in substituted 4H-1, 2, 4-triazoles for possible hypoglycemic activity
JPH0825877B2 (ja) 眼科治療用組成物
NO841627L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av hydantoinderivater
NO773300L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av nye eddiksyrederivater
EP0127412B1 (en) Imidazolidinedione derivatives
US5120759A (en) Tetrahydronaphthalene derivatives for improving short-term memory
EP0028485B1 (en) Spiro-imidazolones for alleviating diabetes-associated conditions, processes for preparing them, and pharmaceutical compositions containing them
NO169771B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av polycykliske forbindelser med biocid aktivitet
NZ192650A (en) Spiro-quinolylhydantoins;anti-diabetic agents
NO309563B1 (no) Benzensulfonamidforbindelser, deres fremstilling samt medikament og farmasöytisk preparat inneholdende disse
US4177282A (en) Hydantoin therapeutic agents
EP0168181B1 (en) Cyclic amides
US4730059A (en) 6&#39;-thiomethylsubstituted spectinomycins
NO169588B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye, terapeutiskaktive aryloxycycloalkanol-aminoalkylenarylketoner
AU594686B2 (en) Process for the preparation of 2-halonicergoline derivatives and their acid addition salts and new 2-halonicergolines
CS273186B2 (en) Method of spiroimidazolidinedione production
Evidente et al. Spectrophotometric determination of fusicoccin
KR820001929B1 (ko) 프탈라진-4-일아세트산의 제조방법
KR820001930B1 (ko) 프탈라진-4-일아세트산 유도체의 제조방법
NO152750B (no) Fremgangsmaate for fremstilling av nitrogen brohode-kondenserte pyrimidinforbindelser
JPH04217684A (ja) アルド−ス還元酵素阻害物質